Взаимосвязь нарушений феррокинетики и метаболических изменений при сахарном диабете тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Мусина Надежда Нурлановна

• Мусина Надежда Нурлановна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Мусина Надежда Нурлановна

ВВЕДЕНИЕ

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Распространенность нарушений феррокинетики у пациентов с сахарным диабетом

1.2 Механизмы нарушения регуляции феррокинетики при сахарном диабете

1.3 Сахарный диабет и хроническое воспаление

1.4 Современное состояние проблемы диагностики нарушений обмена железа

у пациентов с сахарным диабетом

2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика групп пациентов

2.2 Методы исследования

2.2.1 Клинический осмотр с антропометрией

2.2.2 Лабораторное исследование

2.3 Статистическая обработка данных

3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Клиническая и лабораторная характеристика пациентов, включенных в исследование

3.2 Сравнительная характеристика состояния обмена железа и параметров хронического воспаления в исследуемых группах

3.3 Структура нарушений обмена железа среди обследованных пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа

3.4 Сравнительная характеристика параметров воспаления и гепсидина, а также параметров метаболического контроля у пациентов в зависимости от состояния обмена железа

3.5 Сравнительная характеристика параметров воспалительного статуса и показателей обмена железа у пациентов с различным липидным профилем

3.6 Взаимосвязь между параметрами метаболического контроля, показателями обмена железа и маркерами хронического воспаления

3.7 Информативность классических диагностических параметров, а также маркеров хронического воспаления и гепсидина в диагностике нарушения феррокинетики

при сахарном диабете

4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

4.1 Обсуждение частоты и структуры анемического синдрома у пациентов

с сахарным диабетом

4.2 Фенотипы хронического низкоинтенсивного воспаления у пациентов с сахарным

диабетом

4.3 Обсуждение механизмов дизрегуляции феррокинетики у пациентов с сахарным диабетом

4.4 Обсуждение информативности классических и возможности применения новых маркеров дифференциальной диагностики анемического синдрома у пациентов

с сахарным диабетом

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Взаимосвязь нарушений феррокинетики и метаболических изменений при сахарном диабете»

Актуальность исследования.

Сахарный диабет является одним из общепризнанных неинфекционных заболеваний, имеющих эпидемический характер роста. Так, по данным Международной Диабетической Федерации, в 2019 году число больных сахарным диабетом в мире составило 463 миллиона человек. Согласно прогнозам, к 2045 году популяция больных диабетом может увеличиться на 51 % и достигнуть 700 миллионов, что предполагает наличие сахарного диабета у каждого десятого взрослого человека в мире [1]. Еще одной всемирной медико-социальной проблемой является анемия - по данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), частота ее выявления достигает 24,8 % среди населения планеты [2; 3]. Одной из ведущих причин развития анемии в мире считается дефицит железа в организме, связанный преимущественно с несбалансированным питанием, а также - с хронической кровопотерей различных локализаций [4]. Кроме того, многие хронические заболевания сопровождаются так называемой «анемией хронического заболевания», патогенез которой связан с иммуновоспалительными процессами, влияющими на эритропоэз [5]. К таким нозологиям относится и сахарный диабет. Известно, что наличие самого сахарного диабета является одним из ведущих факторов риска развития анемии даже при отсутствии почечной патологии [6; 7], при этом присоединение поражения почек становится дополнительной причиной учащения развития анемии и приводит к усилению степени ее тяжести [8]. Классическими проявлениями анемии являются слабость, быстрая утомляемость, одышка, ухудшение аппетита, снижение толерантности физической нагрузки и качества жизни. При этом у больных сахарным диабетом неблагоприятные последствия анемии выходят за рамки ее хорошо известных симптомов. В последние годы накоплено достаточно данных, указывающих на связь анемии с прогрессированием микрососудистых осложнений, в том числе и диабетической нефропатии, а также обсуждается роль анемии в развитии сердечнососудистых заболеваний у больных сахарным диабетом [9; 10]. Помимо анемии сахарный диабет может сопровождаться противоположным нарушением феррокинетики - синдромом перегрузки железом. Так, было показано, что перегрузка железом часто приводит к состоянию инсулинорезистентности и предрасполагает к развитию сахарного диабета 2 типа, в то время как терапевтическое вмешательство, направленное на снижение запасов железа, улучшает чувствительность тканей к инсулину [11].

Степень разработанности темы диссертации.

В настоящее время данные о распространенности, механизмах развития и прогрессирования анемии у лиц с сахарным диабетом немногочисленны, неоднозначны и в основном сводятся к изучению нефрогенного генеза анемии. Согласно данным литературы, распространенность анемического синдрома у лиц с нарушениями углеводного обмена значительно варьирует, что связано, как правило, с неоднородностью обследованных групп пациентов (по типу сахарного диабета, наличию и стадии хронической болезни почек (ХБП)), а также применением различных критериев диагностики анемии. Существуют сложные патогенетические взаимосвязи между метаболическими параметрами и состоянием обмена железа при сахарном диабете, при этом работ, посвященных данной проблеме крайне недостаточно.

Цель исследования - установить взаимосвязь метаболических изменений и воспалительного статуса с частотой и структурой нарушений феррокинетики при сахарном диабете 1 и 2 типов для оптимизации алгоритма дифференциальной диагностики патологии обмена железа (анемия хронических заболеваний, сидеропеническая анемия, синдром дисметаболической перегрузки железом) при сахарном диабете.

Задачи исследования:

1. Установить частоту и структуру нарушений феррокинетики у пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа (синдром перегрузки железом, анемия хронических заболеваний (АХЗ), железодефицитная анемия (ЖДА)).

2. Определить характер влияния параметров системного воспалительного ответа (фактор некроза опухолей-а (ФНО-а), высокочувствительный С-реактивный белок ^СРБ), скорость оседания эритроцитов (СОЭ), количество лейкоцитов) при сахарном диабете на частоту и характер нарушений феррокинетики.

3. Исследовать характер изменений в обмене железа в зависимости от метаболического контроля и наличия специфических осложнений сахарного диабета (диабетическая нефропатия).

4. Установить информативность классических параметров диагностики анемического синдрома при сахарном диабете, а также предложить новые маркёры для дифференциальной диагностики АХЗ и ЖДА у пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типов.

Научная новизна:

1. Впервые проведена комплексная оценка состояния обмена железа у пациентов сахарным диабетом - изучены основные гематологические и биохимические показатели феррокинетики, такие как: количество эритроцитов, ретикулоцитов, концентрация гемоглобина,

уровень гематокрита, содержание сывороточного железа, ферритина, трансферрина, растворимых рецепторов трансферрина (рТФР) и гепсидина. В результате данной оценки установлены общие и специфические в зависимости от типа сахарного диабета изменения обмена железа, а также впервые в сравнительном аспекте установлены особенности частоты и структуры нарушений феррокинетики у пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа.

2. В сравнительном аспекте исследовано состояние параметров воспаления, таких как: СОЭ, высокочувствительный СРБ, ФНО-а и количество лейкоцитов у пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа, которое впервые позволило установить фенотипы воспалительного ответа, ассоциированные с типом сахарного диабета.

3. Впервые дана оценка информативности классических параметров дифференциальной диагностики ЖДА и АХЗ для когорты пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа. Предложены новые перспективные маркеры дифференциальной диагностики типов анемии у пациентов с сахарным диабетом.

Теоретическая и практическая значимость работы:

1. Установлено взаимоотягощающее влияние метаболических нарушений, хронического субклинического воспаления и анемического синдрома у лиц с сахарным диабетом 1 и 2 типов.

2. Результаты исследования позволяют выделить ведущие механизмы, такие как развитие ХБП и диабетической нефропатии, формирование неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБ) и прогрессирование хронического воспаления, как наиболее значимые факторы риска развития нарушений феррокинетики. Сложный характер выявленных взаимосвязей затрудняет дифференциальную диагностику между АХЗ и ЖДА и требует использования дополнительных параметров.

3. В ходе исследования установлена высокая информативность определения таких параметров, как СОЭ, количество лейкоцитов и МАУ в дифференциальной диагностике АХЗ и ЖДА при сахарном диабете 1 и 2 типов. Установлены новые пороговые значения уровня рТФР и индекса рТФР/log Ферритин для дифференциальной диагностики типов анемического синдрома в когорте пациентов с сахарным диабетом. Данные маркеры наряду с классическим диагностическим параметром, ферритином, могут быть включены в алгоритм дифференциальной диагностики анемического синдрома у пациентов с сахарным диабетом.

Методология и методы исследования.

На основании анализа мировой литературы сформулирована гипотеза «Метаболические нарушения, развивающиеся с течением длительности диабета, а также хроническое субклиническое воспаление вносят вклад в развитие различных нарушений феррокинетики у лиц с патологией углеводного обмена». На основании данной гипотезы сформулированы цель и задачи исследования, определены дизайн и методы исследования. Исследование включало 2 этапа - скрининговый и основной этапы. Из методов использовались: сбор анамнеза, физикальные и лабораторные методы исследований, а также методы статистической обработки результатов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типов развитие нарушений обмена железа (АХЗ, ЖДА, латентный дефицит железа (ЛДЖ), синдром перегрузки железом) регистрируется с высокой, но сопоставимой частотой: в 54,9 % и 51,2 % случаев соответственно. В структуре нарушений обмена железа при сахарном диабете преобладает ЛДЖ (28,1 %), с меньшей частотой встречается анемия (21,5 %), значительно реже - синдром дисметаболической перегрузки железом (3,0 %). Существенных различий в структуре нарушений обмена железа при сахарном диабете 1 и 2 типов не выявляется.

2. Значимое влияние на развитие нарушения обмена железа и его тип при сахарном диабете оказывают тип воспалительного ответа, тип дислипидемии и развитие диабетической нефропатии (альбуминурии и снижения СКФ).

3. Общепринятые параметры для дифференциальной диагностики анемии (железо сыворотки, ферритин сыворотки, НТЖ и средний объем эритроцитов (MCV)) обладают низкой информативностью в когорте пациентов с сахарным диабетом. Высокую точность в дифференциальной диагностике ЖДА и АХЗ при сахарном диабете 1 и 2 типа имеют такие классические параметры как содержание рТФР и индекс рТФР/log Ферритин, а также СОЭ, количество лейкоцитов и МАУ. Данные параметры могут быть предложены в качестве дополнительных маркеров дифференциальной диагностики анемического синдрома при сахарном диабете.

Степень достоверности и апробация результатов.

Достоверность результатов диссертационного исследования подтверждается достаточным количеством наблюдений, использованием современных количественных и качественных методов исследования, доказательным дизайном работы. Научные положения, выводы и рекомендации, сформулированные в диссертации, полностью основаны на фактических данных, полученных в исследовании. Статистический анализ и интерпретация

полученных результатов проведены с использованием современных методов обработки информации.

Основные положения научно-квалификационной работы представлены в виде публикаций:

1. Особенности параметров обмена железа и воспалительного статуса у пациентов с сахарным диабетом и дислипидемией / Н.Н. Мусина, Т.В. Саприна, Т.С. Прохоренко, А.П. Зима // Ожирение и метаболизм. - 2020. - Т. 17, N 3. - С. 269-282. - DOI 10.14341/omet12497.

2. Особенности параметров воспаления, феррокинетики и структуры анемического синдрома у пациентов с сахарным диабетом / Н.Н. Мусина, Т.В. Саприна, Т.С. Прохоренко [и др.] // Профилактическая медицина. - 2020. - Т. 3, N 6. - С. 59-68. -DOI 10.17116/profmed20202306259.

3. Correlations between Iron Metabolism Parameters, Inflammatory Markers and Lipid Profile Indicators in Patients with Type 1 and Type 2 Diabetes Mellitus / N.N. Musina, T.V. Saprina, TS. Prokhorenko [et al.] // Journal of Personalized Medicine. - 2020. - Vol. 10, N 3. - P. 70. -DOI 10.3390/jpm10030070.

4. Поиск дополнительных маркеров нарушения феррокинетики при сахарном диабете / Н.Н. Мусина, Т.В. Саприна, Т.С. Прохоренко, А.П. Зима // Проблемы эндокринологии. - 2020. - Т. 66, N 2. - С. 59-68. - DOI 10.14341/probl12277.

5. Клинический случай фульминантного течения сахарного диабета на фоне энтеровирусной инфекции / Т.В. Саприна, Н.Н. Мусина, С.В. Вторушин [и др.] // Российский медицинский журнал. - 2020. - Т. 26, N 2. - С. 125-132. - DOI 10.18821/0869-2106-2020-26-2-125132.

6. Патогенетические аспекты нарушения метаболизма гепсидина и феррокинетики при патологии углеводного обмена / Т.В. Саприна, А.П. Зима, Н.Н. Мусина [и др.] // Сахарный диабет. - 2018. - Т. 21, N 6. - С. 506-512.

7. Поиск дополнительных факторов риска нарушения феррокинетики при сахарном диабете / Н.Н. Мусина, Т.В. Саприна, А.П. Зима, Т.С. Прохоренко // Персонализированная медицина и практическое здравоохранение : сборник тезисов VIII (XXVI) Национального конгресса эндокринологов с международным участием. - Москва, 2019. - С. 676-677. - ISBN 978-5-91487-134-2.

Основные положения научно-квалификационной работы представлены в виде докладов:

1. VIII (XXVI) национальный конгресс эндокринологов с международным участием "Персонализированная медицина и практическое здравоохранение", 2019 г. - постерный доклад «Поиск дополнительных факторов риска нарушения феррокинетики при сахарном диабете».

2. Всероссийская конференция «Фундаментальные исследования в эндокринологии: современная стратегия развития и технологии персонализированной медицины», 2020 г. -устный доклад «Структура нарушений феррокинетики и анемии при сахарном диабете, особенности дифференциально-диагностического алгоритма».

3. Всероссийская конференция «Фундаментальные исследования в эндокринологии: современная стратегия развития и технологии персонализированной медицины», 2020 г. -устный доклад «Особенности феррокинетики и воспалительного статуса у пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа и дислипидемией».

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Диссертационное исследование проведено в соответствии с формулой специальности 3.1.19 - «Эндокринология (медицинские науки)». Соответствует пункту 2 и пункту 4 специальности «Эндокринология» 3.1.19.

Декларация личного участия автора. Личный вклад соискателя заключался в подготовке заявки на грант РФФИ «Аспиранты» № 19-315-90061, непосредственном включении пациентов в исследование, клинико-инструментальном обследовании участников исследования, участии в проведении лабораторных исследований, выполнении статистического анализа, а также подготовке публикаций по теме и результатам выполненного исследования и представлении полученных результатов на конференциях.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 147 страницах печатного текста, включает введение, обзор литературы, главу, описывающую материалы и методы исследования, главы собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы. Текст иллюстрирован 53 таблицами, 33 рисунками. Список литературы включает 185 источников, в том числе 39 российских и 146 иностранных.

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Распространенность нарушений феррокинетики у пациентов с сахарным диабетом

Согласно данным литературы, распространенность анемического синдрома у лиц с нарушениями углеводного обмена значительно варьирует, что связано, как правило, с неоднородностью обследованных групп пациентов (по типу сахарного диабета, наличию и стадии ХБП), а также применением различных критериев диагностики и дифференциальной диагностики анемии.

Так, по результатам исследования, проведенного в 2010 г. в республике Татарстан, частота развития анемического синдрома у пациентов с сахарным диабетом 1 типа составила 34 %, при этом вид анемии зависел от наличия и выраженности диабетической нефропатии. У пациентов с сохраненной функцией почек и без клинических проявлений диабетической нефропатии преобладала ЖДА: она встречалась в 64 % случаев, тогда как АХЗ - в 30 %; у лиц со сниженной функцией почек чаще диагностировалась АХЗ - 56 % в сравнении с частотой выявления ЖДА 36 %. Кроме того, в данном исследовании, также имела место диссоциация параметров дифференциальной диагностики, а практически каждый третий случай анемии был расценен как сочетание АХЗ и истинного железодефицита [12].

Теми же авторами в 2011 г. опубликовано еще одно исследование, направленное на оценку состояния функции почек у больных сахарным диабетом 1 типа с различными видами анемии [13]. В результате обследования 93 больных сахарным диабетом 1 типа и анемией, - 29 пациентов с АХЗ и 51 - с ЖДА, - было показано, что уровень СКФ у больных АХЗ значимо ниже, чем у пациентов с ЖДА и ниже, чем у лиц с сахарным диабетом без анемии. Авторами установлено повышение уровня экскреции аминного азота у пациентов с АХЗ относительно пациентов с ЖДА. Указанные результаты позволили авторам сделать следующее заключение: у больных АХЗ имеется поражение клубочкового аппарата почек и признаки дефекта люминальной мембраны клеток проксимального отдела канальцев почек, которые у больных сахарным диабетом и ЖДА выражены значимо меньше или отсутствуют [13].

Согласно результатам опубликованного в 2013 г. исследования, проводимого в когорте мужчин с сахарным диабетом 1 типа, частота анемического синдрома составила 41,6 %. При этом утяжеление стадии диабетической нефропатии сопровождалось прогрессивным увеличением частоты анемии: при ХБП 1, 2 и 3 стадиях - 4,5 %, 33,3 % и 58,8 % соответственно, а при 4 и 5 стадиях ХБП частота выявления анемии достигала 100 % [14]. Стоит отметить, что автором исследования структура анемического синдрома не изучалась, однако в показателях гемограммы

обращает внимание, значимое повышение уровня ферритина у больных с ХБП 3 и 4 стадий относительно такового у лиц с ХБП стадий 1 и 2, а также нормальное содержание железа сыворотки при ХБП 3 стадии [14], что, с учетом действующих клинических рекомендации [4; 5] указывает на высокую вероятность наличия именно АХЗ в данной подгруппе пациентов.

Масштабное исследование, проведенное в 2015 г. на базе «Мобильного Диабет-центра» в рамках «Федеральной целевой программы «Сахарный диабет» также показало, что распространенность анемии была выше в группах пациентов с ХБП и составила 38,8 % и 22,6 % соответственно у пациентов с 1 и 2 типами сахарного диабета. Изучение структуры анемического синдрома при этом не являлось целью работы, а исследовалась зависимость частоты и тяжести анемии от наличия и стадии ХБП, в том числе - от МАУ. Показано, что у больных с диабетическим поражением почек частота выявления анемии превышает таковую у больных с недиабетической почечной патологией без различия в степени ее тяжести [15].

По данным опубликованного в 2019 г. исследования, проведенного на базе БУЗ ВО «ВГКБСМП № 10» г. Воронеж, частота встречаемости анемии в когорте пациентов с сахарным диабетом 2 типа составила 28,2 %, структура анемического синдрома при этом также не изучалась, но было отмечено, что у пациентов с ХБП 1 -3 стадии частота анемии была несколько выше, чем у больных с сохранной функцией почек, и составляла 30,7 % [16].

В 2006 г. были опубликованы результаты пятилетнего когортного наблюдательного исследования, проводимого M.C. Thomas и соавторами в Австралии. Исследование проводилось среди пациентов с сахарным диабетом 2 типа (n = 503), имевших СКФ по формуле MDRD более 30 мл/мин. Согласно результатам, на этапе включения в исследование анемия была выявлена у 12,7 % пациентов, а за период наблюдения была диагностирована еще у 12,5 %. При этом наиболее высокий темп снижения содержания гемоглобина отмечался у лиц с более низкой СКФ, с МАУ и макрососудистыми осложнениями [17]. Структура анемии в данном исследовании также не изучалась.

В 2016 г. были опубликованы результаты исследования распространенности анемии среди пациентов с сахарным диабетом 2 типа, проводимого учеными Университета Ганы - S. Antwi-Bafour и соавторами. В исследование вошли 50 пациентов с сахарным диабетом 2 типа и 50 здоровых добровольцев, составивших группу контроля. Согласно результатам данного исследования, частота выявления анемии у пациентов с сахарным диабетом среди мужчин составила 86,7 %, среди женщин - 82,9 % и значимо превышала частоту анемии в группе здорового контроля - 7,1 % среди мужчин и 19,4 % среди женщин. Авторами исследования не представлены результаты изучения структуры анемического синдрома, однако отмечается, что были выявлены три типа анемии: гипохромная микроцитарная (MCV (средний объем

эритроцита) < 80 фл), нормохромная нормоцитарная (MCV 80-95 фл) и нормохромная макроцитарная (MCV > 95 фл). Кроме того, авторы исследования установили, что у 73,8 % пациентов с сахарным диабетом и анемией имело место снижение СКФ ниже 60 мл/мин, анемия при этом была нормохромной нормоцитарной; у остальных 26,2 % пациентов с сахарным диабетом и анемией СКФ превышала 60 мл/мин, анемия при этом была гипохромной микроцитарной (19,1 %) или нормохромной макроцитарной (7,1 %). Таким образом, в данном исследовании пациенты с сахарным диабетом и сниженной функцией почек, вероятно, страдали АХЗ, тогда как у пациентов с сахарным диабетом и СКФ выше 60 мл/мин, согласно предположению авторов, имели место ЖДА и В-12-дефицитная анемия [18].

Аналогичное исследование частоты анемии у пациентов с сахарным диабетом проведено в Кувейте и опубликовано в 2017 г. [19]. В исследование вошли 1 580 человек с сахарным диабетом 1 и 2 типа. Согласно результатам исследования, частота анемии у пациентов с сахарным диабетом составила 28,5 % и была выше среди женщин (35,8 %), чем у мужчин (21,3 %). В целом отмечалась явная тенденция увеличения частоты встречаемости анемического синдрома с возрастом пациентов - как среди мужчин, так и среди женщин, при этом чаще всего анемия диагностировалась в группе лиц женского пола старше 64 лет - 43,4 %. В указанном исследовании частота развития анемии коррелировала с уровнями МАУ и креатинина, и не зависела от гликемического контроля [19].

Взаимосвязь частоты развития анемии с возрастом больных сахарным диабетом была также отмечена в ходе исследования Y.H. Wee и M. Anpalahan опубликованного в 2019 г. В исследование вошли 203 пациента мужского и женского пола, страдавшие сахарным диабетом 2 типа. Стоит отметить, что в исследование не включались лица, имевшие ЖДА, анемию, ассоциированную с дефицитом витамина В12 или фолиевой кислоты, а также пациенты с аутоиммунными и ревматоидными заболеваниями, пациенты с хронической почечной недостаточностью (ХПН). Таким образом, в ходе исследования уточнялась частота развития нормоцитарной анемии - АХЗ, развившейся на фоне сахарного диабета 2 типа, ассоциированной или не связанной с ХБП. Данный вид анемии был диагностирован в 24 % случаев и встречался примерно с одинаковой частотой у мужчин (55,1 %) и женщин (44,9 %). В ходе исследования отмечено, что значимо чаще нормоцитарная анемия развивалась у пациентов старшей возрастной группы (более 60 % всех случаев анемии были диагностированы у пациентов старше 70 лет) с продолжительностью заболевания более 5 лет (79,6 % всех выявленных случаев анемии) [20].

Частота развития анемии изучалась в работе, опубликованной в 2020 г. M.M. Taderegew и соавторами. Исследование проводилось в Эфиопии, включало 249 пациентов с сахарным диабетом 2 типа и показало, что у каждого пятого пациента с сахарным диабетом 2 типа (20,1 %)

имеет место снижение гемоглобина ниже нормальных значений, а риск развития анемии ассоциирован с плохим гликемическим контролем, снижением СКФ, увеличением длительности сахарного диабета, а также возрастом старше 60 лет [21]. Аналогичное исследование было также проведено в Эфиопии и опубликовано годом ранее - в 2019 г. [22]. Согласно результатам данной работы, анемия у пациентов с сахарным диабетом 2 типа выявлялась несколько чаще - в 34,8 % случаев, и также была ассоциирована с наличием нефропатии, плохим гликемическим контролем и длительностью сахарного диабета более 5 лет.

В целом, стоит отметить, что в настоящее время как в России, так и за рубежом несмотря на большое количество работ, направленных на установление частоты развития анемического синдрома у лиц с сахарным диабетом, практически не изучалась структура анемии. Малоизученным остается вопрос преобладания конкретного вида анемии - сидеропенической (железодефицитной) или хронических заболеваний - в когорте пациентов с сахарным диабетом в целом и в зависимости от типа диабета. В большинстве представленных работ анемия рассматривается как следствие ХБП, снижения СКФ и продукции эритропоэтина, при этом недостаточно внимания уделено зависимости частоты развития анемического синдрома от наличия и степени прогрессирования других осложнений сахарного диабета, а также - от степени гликемического контроля.

Несмотря на то, что роль перегрузки железом в развитии нарушений углеводного обмена была неоднократно отмечена исследователями [11; 23], распространенность дисметаболической перегрузки железом у пациентов с сахарным диабетом практически не изучалась.

В работе, опубликованной И.В. Пальцевым и соавторами в 2016 г., было установлено, что сывороточный ферритин имеет достаточно высокую чувствительность и специфичность как предиктор сахарного диабета 2 типа у пациентов с хроническим гепатитом (как вирусной, так и неуточненной этиологии), что позволяет использовать его в качестве дополнительного критерия для выявления нарушений углеводного обмена при наличии хронической патологии печени [24]. При этом у пациентов с гиперферритинемией сахарный диабет 2 типа был обнаружен в 34,8 % случаев, тогда как у пациентов с нормальным уровнем ферритина распространенность диабета была значимо ниже - 10 случаев (10,3 %) [24]. Аналогичные результаты, подтверждающие взаимосвязь перегрузки железом с развитием метаболического синдрома и сахарного диабета, были получены еще в нескольких отечественных и зарубежных исследованиях [25; 26; 27].

В то же время на сегодняшний день в российской литературе не опубликовано ни одной работы, направленной на установление частоты встречаемости синдрома дисметаболической перегрузки железом у пациентов с сахарным диабетом. В зарубежной литературе представлены довольно многочисленные данные оценки риска развития сахарного диабета у лиц с

гиперферритинемией и другими компонентами синдрома дисметаболической перегрузки железом. Одна из первых подобных работ была опубликована в 1998 г. T. Salonen Jukka и соавторами [28]. Согласно результатам исследования, риск развития сахарного диабета у мужчин с высоким содержанием железа (оцениваемого с использованием показателя sTfR/ферритин) был в 2,4 раза выше, чем у мужчин с относительно низким уровнем депонированного и функционального железа [28]. Аналогичные результаты были представлены R. Jiang в 2004 г. [29], M.L. Jehn и соавторами в 2007 г. [30] - риск развития сахарного диабета прогрессивно возрастает с увеличением содержания ферритина сыворотки в когортах лиц, сопоставимых по полу, возрасту и наличию других факторов риска нарушения углеводного обмена.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мусина Надежда Нурлановна, 2021 год

- - - - -

Отрицат ельная - - железо - -

Отрицат ельная - - - - -

- - - - -

СОЭ Положи тельная Стаж диабета - Стаж диабета - -

ИМТ - - - -

HbA1c HbA1c - - -

о.холестерин о.холестерин - - -

ЛПНП - - - -

ЛПОНП ЛПОНП - - -

ТГ ТГ - - -

коэфф. атерогенн. - - - -

рТФР - рТФР - -

рТФР/^Фер ритин - - - -

- МАУ - - -

Отрицат ельная СКФ СКФ СКФ

ЛПВП - - - -

№ ИЬ ИЬ № -

эритроциты эритроциты эритроциты - -

ж Ж Ж Ж -

железо - железо - -

- - АЛТ - -

Л.ц. Положи тельная ИМТ - - ИМТ -

HbA1c - - - -

- МАУ - - -

ЛПОНП ЛПОНП - - -

ТГ ТГ - - -

коэфф. атерогенн. коэфф. атерогенн. - - -

рТФР - рТФР - -

- - рТФР/^Фер ритин - -

Отрицат ельная АСТ - АСТ - -

ЛПВП ЛПВП - ЛПВП ЛПВП

- - - о.холестерин

- - - эритроциты трансферрин

Гепсидин Положи тельная стаж диабета - стаж диабета - -

Ферритин Положи тельная ИМТ - - - -

АСТ АСТ АСТ - -

АЛТ АЛТ АЛТ - -

- о. холестерин - - -

ЛПОНП - - - ЛПОНП

ТГ ТГ ТГ - ТГ

коэфф. атерогенн. - коэфф. атерогенн. - коэфф. атерогенн.

СРБ СРБ - - -

Отрицат ельная ЛПВП - - - -

Резюмируя результаты данного раздела исследования, можно отметить, что у пациентов с сахарным диабетом с увеличением активности воспаления и повышением продукции ФНО-а, СРБ, СОЭ и количества лейкоцитов происходит снижение уровней гемоглобина, гематокрита, количества эритроцитов и повышение концентрации рТФР, а также индекса рТФР/1о§Ферритин, что свидетельствует о прогрессировании дефицита железа. Кроме того, установлено, что повышение СОЭ ассоциировано с увеличением длительности сахарного диабета (преимущественно за счет когорты больных сахарным диабетом 2 типа) и худшим гликемическим контролем (преимущественно в когорте больных сахарным диабетом 1 типа), а также - с прогрессированием хронической болезни почек и снижением СКФ. При этом стоит отметить, что в группе пациентов с ожирением положительной корреляции маркеров воспаления ни с ИМТ, ни с рТФР не отмечалось, что позволяет предположить более значительный вклад дисгликемии в развитие и прогрессирование железодефицита в когорте обследованных больных. Установлено, что повышение концентрации параметров воспалительного ответа - СРБ, СОЭ, количества лейкоцитов - ассоциировано с увеличением содержания атерогенных компонентов липидного спектра и снижением содержания ЛПВП, причем преимущественно в когорте больных сахарным диабетом 1 типа. Выявлена стойкая положительная корреляционная связь

содержания ферритина с уровнем трансаминаз и такими параметрами липидного спектра, как триглицериды и коэффициент атерогенности - как в основных группах, так и в группе здорового контроля. Данные корреляционные связи указывают на роль жировой ткани в повышении продукции свободных жирных кислот, формировании стеатогепатоза и усилении мезенхимальной воспалительной реакции печени с повышением риска развития гиперферретинемии и скрытой дисметаболической перегрузки железом. Гиперферретинемия и перегрузка железом, в свою очередь, приводят к активации печеночных макрофагов и звездчатых клеток, генерации оксидативного стресса и повышении регуляции биосинтеза холестерина.

3.7 Информативность классических диагностических параметров, а также маркеров хронического воспаления и гепсидина в диагностике нарушения феррокинетики при сахарном

диабете

ЯОС-анализ в общей выборке пациентов с сахарным диабетом (п = 135) показал, что в диагностике АХЗ классический диагностический параметр ферритин - имеет хорошую чувствительность 93 %, но невысокую специфичность 34 % при диагностическом пороге 38,4 нг/мл (площадь под кривой 0,574; р = 0,375), при этом статистическая значимость результата не была достигнута. Содержание железа сыворотки у пациентов с сахарным диабетом, согласно результатам ЯОС-анализа, также может быть расценено как неинформативный параметр в диагностике АХЗ: чувствительность 64 %, специфичность 21 % при диагностическом пороге 8,5 мкмоль/л (площадь под кривой 0,265; р = 0,004) в соответствии с рисунком 11.

РОС Кривые

Железо сыворотки ~ Ферритин сыворотки Опорная линия

1.0

Источник кривой

1 - Специфичность

Диагональные сегменты, сгенерированные связями

Рисунок 11 - Информативность определения ферритина и железа сыворотки в диагностике АХЗ

при сахарном диабете

В общей группе пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа ЯОС-анализ показал высокую информативность таких параметров, как СОЭ - чувствительность 92 %, специфичность 85 % при диагностическом пороге 26,5 мм/час (площадь под кривой 0,943; р < 0,0001), количество лейкоцитов - чувствительность 69 %, специфичность 64 % при диагностическом пороге 7,50 х 109/л (площадь под кривой 0,727; р = 0,007), а также уровень МАУ - чувствительность 71 %, специфичность 72 % при диагностическом пороге 29,5 мг/л (площадь под кривой 0,744; р = 0,003) в соответствии с рисунком 12.

Рисунок 12 - Информативность СОЭ, количества лейкоцитов и МАУ сыворотки в диагностике

АХЗ при сахарном диабете

Другие исследуемые маркеры хронического воспаления - ФНО-а (площадь под кривой 0,574; р = 0,527 в соответствии с рисунком 13 и СРБ (площадь под кривой 0,248; р = 0,029), а также гепсидин (площадь под кривой 0,664; р = 0,157) не показали значимой информативности в диагностике АХЗ у лиц с сахарным диабетом в соответствии с рисунком 14.

КОС Кривые

О.О-Г--1-1-1---1-

0 0 0.2 0.4 0.6 0 Л 1.0

1 • Специфичность

Рисунок 13 - Информативность определения ФНО-а в диагностике АХЗ при сахарном диабете

Рисунок 14 - Информативность определения СРБ и гепсидина сыворотки в диагностике АХЗ

при сахарном диабете

В выборке пациентов с сахарным диабетом (независимо от его типа) был также проведен ROC-анализ с целью уточнения информативности таких параметров обмена железа, как рТФР и индекс рТФР/logФерритин в диагностике ЖДА. Установлено, что оба параметра обладают достаточной чувствительностью и специфичностью, но при диагностическом пороге, отличном от такового для общей популяции. Чувствительность рТФР составила 71 %, специфичность - 71 % при диагностическом пороге 1419,55 пг/мл (1,42 нг/мл в сравнении с 2,9 нг/мл для общей популяции) (площадь под кривой 0,765; р = 0,024). Чувствительность индекса рТФР/ logФерритин составила 100 %, специфичность - 97 % при диагностическом пороге 1,48 (в сравнении с 2,0 для общей популяции) (площадь под кривой 0,983; р = 0,024). Стоит отметить, что использование диагностического порога индекса рТФР/^Ферритин, используемого в общей популяции, снижало чувствительность данного параметра у пациентов с сахарным диабетом до 50 % в соответствии с рисунком 15.

ROC Кривые

0.6-

0,40.20.04" 11111

0.0 0.2 0.4 0,6 0.8 1,0

1 ■ Специфичность

Рисунок 15 - Информативность определения рТФР и индекса рТФР/logФерритин в диагностике

ЖДА при сахарном диабете

В группе пациентов с сахарным диабетом 1 типа по результатам ROC-анализа, как и в общей выборке пациентов с диабетом, классические диагностические параметры - ферритин (чувствительность 67 %, специфичность 53 % при диагностическом пороге 44,48 нг/мл; площадь под кривой 0,667; р = 0,200) и железо сыворотки (чувствительность 67 %, специфичность 30 % при диагностическом пороге 8,5 мкмоль/л; площадь под кривой 0,319; р = 0,156) - не показали значмой информативности в диагностике АХЗ в соответствии с рисунком 16.

Источник кривой

-рТФР

рТФР.ЮдФерришн Опорная линия

Рисунок 1 6 - Информативность определения ферритина и железа сыворотки в диагностике АХЗ

при сахарном диабете 1 типа

В группе пациентов с сахарным диабетом 1 типа ROC-анализ показал высокую информативность таких параметров, как СОЭ - чувствительность 83 %, специфичность 98 % при диагностическом пороге 35,0 мм/час (площадь под кривой 0,947; р < 0,0001), количество лейкоцитов - чувствительность 83 %, специфичность 91 % при диагностическом пороге 8,44х109/л (площадь под кривой 0,898; р = 0,002), уровень МАУ - чувствительность 83 %, специфичность 86 % при диагностическом пороге 41,0 мг/л (площадь под кривой 0,794; р = 0,021) в соответствии с рисунком 17.

Рисунок 17 - Информативность СОЭ, количества лейкоцитов и МАУ сыворотки в диагностике

АХЗ при сахарном диабете 1 типа

Кроме того, для пациентов с сахарным диабетом 1 типа в результате ЯОС-анализа была выявлена высокая информативность в диагностике АХЗ таких параметров липидного спектра, как содержание ЛПОНП-холестерина чувствительность 80 %, специфичность 90 % при диагностическом пороге 0,75 ммоль/л (площадь под кривой 0,810; р = 0,028) и триглицеридов сыворотки чувствительность 83 %, специфичность 86 % при диагностическом пороге 1,65 ммоль/л (площадь под кривой 0,815; р = 0,013) в соответствии с рисунком 18.

Рисунок 18 - Информативность определения ЛПОНП-холестерина и триглицеридов сыворотки

в диагностике АХЗ при сахарном диабете 1 типа

Другие исследуемые маркеры воспаления - ФНО-а (площадь под кривой 0,476; р = 0,894, в соответствии с рисунком 19, и СРБ (площадь под кривой 0,225; р = 0,186), а также гепсидин (площадь под кривой 0,604; р = 0,576) - не показали значимой информативности в диагностике АХЗ у лиц с сахарным диабетом 1 типа в соответствии с рисунком 20.

Рисунок 19 - Информативность определения ФНО-а в диагностике АХЗ при сахарном диабете

1 типа

Рисунок 20 - Информативность определения СРБ и гепсидина сыворотки в диагностике АХЗ

при сахарном диабете 1 типа

В выборке пациентов с сахарным диабетом 1 типа был также проведен ROC-анализ с целью уточнения информативности таких параметров обмена железа, как рТФР и индекс рТФР/^Ферритин в диагностике ЖДА. Установлено, что индекс рТФР/^Ферритин обладает достаточной чувствительностью и специфичностью, но при диагностическом пороге, отличном от такового для общей популяции. Чувствительность индекса рТФР/ logФерритин составила 100 %, специфичность - 94 % при диагностическом пороге 1,48 (в сравнении с 2,0 для общей популяции) (площадь под кривой 0,969; р = 0,035). Стоит отметит, что использование

диагностического порога индекса рТФР/logФерритин, используемого в общей популяции, снижало чувствительность данного параметра у пациентов с сахарным диабетом до 50 % в соответствии с рисунком 21.

Рисунок 21 - Информативность определения индекса рТФР/logФерритин в диагностике ЖДА

при сахарном диабете 1 типа

В группе пациентов с сахарным диабетом 2 типа по результатам ROC-анализа, как и в основной группе 1, ив общей выборке пациентов с сахарным диабетом, классические диагностические параметры - ферритин (чувствительность 63 %, специфичность 28 % при диагностическом пороге 61,07 нг/мл; площадь под кривой 0,529; р = 0,790) и железо сыворотки (чувствительность 63 %, специфичность 20 % при диагностическом пороге 9,5 мкмоль/л; площадь под кривой 0,248; р = 0,020) - не показали значимой информативности в диагностике АХЗ в соответствии с рисунком 22.

Рисунок 22 - Информативность определения ферритина и железа сыворотки в диагностике АХЗ

при сахарном диабете 2 типа

В группе пациентов с сахарным диабетом 2 типа ЯОС-анализ показал высокую информативность таких параметров, как СОЭ - чувствительность 86 %, специфичность 90 % при диагностическом пороге 30,5 мм/час (площадь под кривой 0,942; р < 0,0001), уровень МАУ -чувствительность 63 %, специфичность 76 % при диагностическом пороге 28,4 мг/л (площадь под кривой 0,725; р = 0,038) в соответствии с рисунком 23.

Рисунок 23 - Информативность СОЭ и МАУ в диагностике АХЗ при сахарном диабете 2 типа

Кроме того, для пациентов с сахарным диабетом 2 типа в результате ЯОС-анализа была выявлена хорошая информативность в диагностике АХЗ такого параметра липидного спектра, как содержание ЛПНП-холестерина чувствительность 86 %, специфичность 58 % при диагностическом пороге 3,40 ммоль/л (площадь под кривой 0,739; р = 0,037) в соответствии с рисунком 24.

Рисунок 24 - Информативность определения ЛПНП-холестерина в диагностике АХЗ при

сахарном диабете 2 типа

Другие исследуемые маркеры воспаления - ФНО-а (площадь под кривой 0,795; р = 0,065 в соответствии с рисунком 25 и СРБ (площадь под кривой 0,296; р = 0,178), а также гепсидин (площадь под кривой 0,658; р = 0,297) - не показали значимой информативности в диагностике АХЗ у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в соответствии с рисунком 26.

Рисунок 25 - Информативность определения ФНО-а в диагностике АХЗ при сахарном диабете

2 типа

Рисунок 26 - Информативность определения СРБ и гепсидина в диагностике АХЗ при сахарном

диабете 2 типа

В выборке пациентов с сахарным диабетом 2 типа был также проведен ROC-анализ с целью уточнения информативности таких параметров обмена железа, как рТФР и индекс рТФР/^Ферритин в диагностике ЖДА. Установлено, что содержание рТФР обладает достаточной чувствительностью и специфичностью, но при диагностическом пороге, отличном от такового для общей популяции. Чувствительность данного параметра составила 100 %,

специфичность - 87 % при диагностическом пороге 1469,05 пг/мл (1,47 нг/мл в сравнении с 2,9 нг/мл для общей популяции) (площадь под кривой 0,913; р = 0,047) в соответствии с рисунком 27.

Рисунок 27 - Информативность определения рТФР в диагностике ЖДА при сахарном диабете 2

типа

Таким образом, у пациентов с сахарным диабетом, как 1, так и 2 типа классические диагностические маркеры - железо и ферритин сыворотки - показали низкую информативность в диагностике АХЗ, что может быть обусловлено сложным характером регуляции данных параметров феррокинетики у лиц с нарушением углеводного обмена и хроническим воспалением низкой интенсивности. Высокую диагностическую ценность, согласно результатам проведенного исследования, в диагностике АХЗ при сахарном диабете имеют СОЭ, количество лейкоцитов и уровень МАУ, что позволяет предложить их в качестве дополнительных маркеров в дифференциальной диагностике анемического синдрома у пациентов с патологией углеводного обмена. Такие параметры обмена железа, как рТФР и индекс рТФР/1о§Ферритин обладают высокой информативностью в диагностике сидеропенической анемии, но в когорте лиц с сахарным диабетом требуют использования диагностического порога, отличного от такового, принятого для общей популяции.

4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ 4.1 Обсуждение частоты и структуры анемического синдрома у пациентов с сахарным диабетом

Как уже отмечалось, несмотря на то что частота развития анемии у лиц с патологией углеводного обмена достаточно активно изучается [12-22], исследований, направленных на уточнение структуры анемического синдрома в данной когорте больных, фактически не проводилось, что обуславливает научную новизну полученных нами данных.

Установлено, что среди обследованных пациентов сахарный диабет, как 1, так и 2 типа более, чем в 50 % случаев (54,9 % и 51,2 % соответственно) сопровождается развитием нарушений обмена железа, в структуре которых преобладает латентный дефицит железа (25,5 % и 29,8 % у лиц с сахарным диабетом 1 и 2 типа соответственно). В выборке пациентов данного исследования частота развития анемии (ЖДА + АХЗ) для пациентов с сахарным диабетом, независимо от его типа, составила 21,5 %. При этом частота сидеропенической анемии и анемии воспаления была практически сопоставимой - 11,1 % и 10,4 % соответственно. Частота развития анемии воспаления (АХЗ) регистрировалась с одинаковой частотой среди пациентов с СД 1 и 2 типов (11,8 % и 9,5 % соответственно), ЖДА при СД 1 типа встречалась практически в 2 раза чаще (15,7 %), нежели у пациентов с СД 2 типа (8,3 %), однако статистически значимые различия между частотами достигнуты не были.

Стоит отметить, что установленная в ходе собственного исследования частота развития анемии (21,5 %), вне зависимости от ее типа, была несколько ниже таковой по данным российской и мировой литературы. В уже упомянутых работах отечественных авторов анемия, независимо от ее типа, у пациентов с сахарным диабетом выявлялась с частотой от 22,6 % до 41,6 % [12-16]. В работах зарубежных коллег частота анемии значительно варьировала от 20,1 % до 82,0 % [17-22]. При этом практически все исследования были проведены в когортах пациентов, страдающих либо 1, либо 2 типами сахарного диабета, и не позволяли оценить частоту анемического синдрома в сравнительном аспекте.

Структура анемии у пациентов с сахарным диабетом изучалась только в одной из опубликованных в России работ [12]: коллегами из республики Татарстан была отмечена зависимость частоты развития АХЗ и ЖДА от наличия ХБП. Стоит отметить, в что исследование включены были только больные сахарным диабетом 1 типа. При анализе причин анемического синдрома у пациентов с сохранной функцией почек и без клинических проявлений диабетической нефропатии преобладала железодефицитная анемия: она встречалась в 64 % случаев, тогда как анемия хронических заболеваний - в 30 %; у лиц со сниженной функцией

почек чаще диагностировалась АХЗ - 56 % в сравнении с частотой выявления сидеропенической анемии 36 % [12]. Частота выявления анемии в данной работе была выше, чем в среднем в популяции больных сахарным диабетом. Как уже было отмечено, в ходе собственного исследования мы показали, что частота развития АХЗ нарастает по мере прогрессирования нефропатии, достигая 45,5 % при протеинурии и 75 % при снижении СКФ ниже 30 мл/мин (ХБП С4). Полученные данные соотносятся и с результатами, представленными в мировой литературе [14; 15; 22; 130; 131].

В ходе собственного исследования были выявлены значимые различия в частоте и структуре нарушений обмена железа в зависимости от пола. У женщин ЖДА и латентный дефицит железа диагностировались значимо чаще, чем у мужчин, тогда как АХЗ у мужчин и женщин встречалась с практически равной частотой. Стоит отметить, что ни в отечественной, ни в зарубежной литературе не удалось найти исследований, направленных на оценку структуры анемического синдрома при сахарном диабете в зависимости от пола. Тем не менее, большинство опубликованных данных относительно частоты развития анемии соотносятся с данными, полученными нами, и свидетельствуют о более высокой распространенности анемического синдрома среди женщин в когорте больных сахарным диабетом [19; 132; 133]. Однако имеются и работы, показавшие большую распространенность анемии при сахарном диабете именно среди лиц мужского пола [18; 20; 134].

4.2 Фенотипы хронического низкоинтенсивного воспаления у пациентов с сахарным диабетом

Результаты собственного исследования указывают на то, что сахарный диабет характеризуется наличием хронического низкоинтенсивного воспаления, в развитие которого вносят вклад ожирение, гипергликемия, дислипидемия и нефропатия. Роль избыточной жировой ткани и ее дисфункции в формировании хронического воспаления подтверждается данными сравнительного анализа между параметрами воспалительного статуса у больных с ожирением и без него, вне зависимости от наличия НУО: пациенты, страдающие ожирением, имеют более высокие концентрацию СРБ, СОЭ и количество лейкоцитов в сравнении с лицами с нормальной или избыточной массой тела. Полученные положительные корреляционные связи между ИМТ и уровнем СРБ, СОЭ и количеством лейкоцитов также указывают на провоспалительную активность избыточной жировой ткани и ее роль в развитии и прогрессировании воспаления при сахарном диабете. Более высокие значения СОЭ и содержание гепсидина у пациентов с сахарным диабетом в сравнении с таковыми у лиц без НУО, а также положительные корреляционные связи между уровнем гликированного гемоглобина и такими показателями, как СОЭ и количество

лейкоцитов, выявленные в ходе собственного исследования, подтверждают роль гипергликемии в формировании воспалительного фенотипа. Дислипидемия в когорте обследованных нами больных сахарным диабетом характеризуется увеличением таких маркеров, как СОЭ, концентрация СРБ и содержание ферритина, причем их уровень значимо выше при более атерогенном IIb типе дислипидемии. Результат суб-анализа параметров воспалительного ответа в подгруппах: 1) сахарный диабет 1 типа в сочетании с IIb дислипидемией; 2) сахарный диабет 2 типа в сочетании с Па дислипидемией - указывает на более существенный вклад атерогенной дислипидемии в повышение СОЭ и ферритина, нежели - типа сахарного диабета. В то же время, данные суб-анализа свидетельствуют о более значимой ассоциации содержания ФНО-а с 1 типом сахарного диабета, а не с наличием и типом дислипидемии. Вклад нефропатии в формирование провоспалительного фенотипа у больных сахарным диабетом подтверждается значительным нарастанием СОЭ - практически в пять раз по мере прогрессирования ХБП от С1 к С4 стадии.

Полученные результаты, свидетельствующие о мультифакториальном генезе хронического низкоинтенсивного воспаления при сахарном диабете, в целом согласуются с данными российской и зарубежной литературы.

Наличие избыточной жировой ткани рассматривается в качестве главного источника продукции цитокинов у пациентов с сахарным диабетом 2 типа [79-82; 99; 100]. При этом регуляция секреции медиаторов воспаления осуществляется не только адипоцитами, но и макрофагами, инфильтрирующими в большом количестве жировую ткань. Рядом работ установлена положительная корреляция между количеством макрофагов и степенью ожирения [135; 136; 137]: у лиц с морбидным ожирением макрофаги могут составлять до 40 % всех клеток жировой ткани. Инфильтрация макрофагами происходит в период быстрого повышения массы тела с накоплением жира и провоцируется хронической и острой перегрузкой липидами. Снижение массы тела, напротив, коррелирует с уменьшением инфильтрации макрофагами, сопровождается снижением системной инсулинорезистентности и выраженности метаболических нарушений, а также способствует подавлению активности локального воспаления в жировой ткани. Имеются данные о том, что именно макрофаги становятся ключевыми эффекторными клетками, участвующими в воспалении жировой ткани [138], а инфильтрация жировой ткани макрофагами, в свою очередь, является обязательным звеном в механизмах нарушения обмена веществ [139]. Как адипоциты, так и активированные макрофаги ответственны за синтез таких цитокинов, как ФНО-а, IL-1, IL-6 и MCP-1, содержание которых значительно возрастает при ожирении. Избыточная продукция MCP-1 стимулирует инфильтрацию макрофагов в жировую ткань, создавая таким образом порочный круг, а также непосредственно вызывает инсулинорезистентность в скелетных мышцах и в печени.

Роль гипергликемии в прогрессировании системного воспаления в настоящее время активно изучается. Цитокины, как уже было отмечено, участвуют в индукции апоптоза Р-клеток и способны приводить к нарушению функции поджелудочной железы, при этом апоптотические клетки, в свою очередь, могут активировать иммунную систему, а гипергликемия -стимулировать продукцию провоспалительных маркеров Р-клетками [140]. Более того, состояние гипергликемии приводит к активному синтезу продуктов конечного гликирования (AGE), которые активируют макрофаги, усиливают окислительный стресс и продукцию интерлейкинов (IL-1, IL-6), ФНО-а и СРБ [36,140]. В исследовании, опубликованном Н. Bashir и соавторами, изучалась продукция провоспалительных маркеров в сравнительном аспекте у лиц с сахарным диабетом 2 типа и здоровых добровольцев, было установлено, что уровни ФНО-а, СРБ и количество лейкоцитов достоверно выше при сахарном диабете. Логично предположить, что данные различия обусловлены более высоким ИМТ в группе больных сахарным диабетом, однако полученные в данном исследовании положительные корреляционные связи концентрации ФНО-а с уровнем гликированного гемоглобина, как в основной, так и в контрольной группах, свидетельствуют о непосредственном вкладе хронической гипергликемии в развитие низкоинтенсивного воспаления [141].

Наличие хронического низкоинтенсивного воспаления отмечается не только при ожирении, инсулинорезистентности и гипергликемии, но и имеет место даже на ранних стадиях атеросклероза [100; 142], что позволяет рассматривать воспаление в качестве связующего звена между жировой тканью, метаболическими нарушениями и сосудистыми заболеваниями [14 3]. Цитокины способны вызывать окислительный стресс и эндотелиальную дисфункцию, приводя к ускорению атеросклеротического процесса [101], а также подавлять дифференцировку клеток предшественников адипоцитов, индуцируя воспалительный их фенотип, что, в свою очередь, приводит к привлечению воспалительных клеток в жировую ткань [99]. ФНО-а стимулирует липолиз, повышая уровень свободных жирных кислот (СЖК), что благоприятствует как инсулинорезистентности, так и формированию атерогенного липидного профиля. ФНО-а также приводит к увеличению адгезии лейкоцитов к эндотелию, повышению экспрессии адгезивных молекул и эндотелина-1, экспрессии матричных металлопротеиназ и подавлению экспрессии оксида азота, угнетая дилатацию сосудов и реализуя таким образом свою роль в патогенезе эндотелиальной дисфункции при сахарном диабете 2 типа [90; 144]. Механизм атерогенного влияния СРБ, как и ФНО-а, заключается в подавлении эндотелиального синтеза оксида азота, стимуляции образования сосудосуживающего эндотелина-1 и IL-6, а также повышении экспрессии молекул адгезии и MCP-1 [94]. Установлено, что СРБ является независимым предиктором сердечно-сосудистых исходов [94; 145]: повышенный уровень данного цитокина

ассоциирован не только с риском развития сахарного диабета, артериальной гипертонии и наличием атеросклероза, но и позволяет предсказать развитие основных сердечно-сосудистых событий и смерти, тогда как снижение концентрации СРБ сопровождается уменьшением риска по шкале Framingham. Авторами российских и зарубежных исследований отмечается, что повышение уровней СРБ и таких провоспалительных цитокинов, как IL-1, IL-6 и ФНОа указывает на наличие воспалительного процесса в сосудах и может являться одной из причин формирования атеросклероза [146-149]. Стоит отметить, что гиполипидемическая терапия оказывает влияние не только на липидный профиль, но и на параметры хронического воспаления у пациентов с сахарным диабетом. Так, в исследовании CARE было впервые показано, что терапия статинами вызывает снижение не только уровня холестерина ЛИНИ, но и СРБ: через 5 лет от начала лечения правастатином уровень СРБ снизился на 35 % по сравнению с плацебо [150]. Согласно результатам исследования PRINCE, прием правастатина приводил к снижению уровня СРБ на 15 % уже через 12 недель после начала терапии [151]. В исследовании Ж.Д. Кобалава и соавторов, монотерапия флувастатином в течение 8 недель у пациентов с артериальной гипертензией и дислипидемией сопровождалась улучшением липидного спектра и снижением содержания таких воспалительных маркеров, как количество лейкоцитов, СРБ, ФНО-а, IL-1 ß и IL-6 [152]. Более того, показано, что применение инфликсимаба (антитела к ФНО-а) у больных ревматоидным артритом способствует уменьшению концентрации параметров воспаления и эндотелиальной дисфункции [153]. В российской литературе представлены только единичные работы, направленные на сравнительный анализ состояния параметров воспаления в зависимости от типа дислипидемии. Ж.Д. Кобалава и соавторами [100] в когорте больных сахарным диабетом были получены данные, свидетельствующие о провоспалительном фенотипе IIb и Ш-типов дислипидемии относительно менее атерогенного IIa-типа. Иричем более атерогенные типы дислипидемии характеризовались повышением именно ФНО-а, уровень которого, согласно результатам нашего исследования, был значимо выше при дислипидемии IIa. Данные расхождения обусловлены тем, что в исследование российских коллег вошли пациенты, страдавшие только сахарным диабетом 2 типа. Тогда как в ходе собственного исследования нами было показано, что продукция ФНО-а более значимо ассоциирована с типом сахарного диабета, нежели типом дислипидемии и отражает фенотип аутоиммунного, генетически детерминированного воспалительного ответа у пациентов с сахарным диабетом 1 типа.

Согласно классическим представлениям, патогенез диабетической нефропатии первостепенно связан с гемодинамическими факторами, обусловленными избыточной активацией ренин-ангиотензиновой системы и метаболическими нарушениями -гипергликемией и дислипидемией [154; 155]. В то же время, у значительной части пациентов,

несмотря на достижение адекватного гликемического контроля и проводимую терапию ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) или блокаторами рецептора АТ II (сартаны), наблюдается неуклонное прогрессирование ХБП, что свидетельствует в пользу наличия других, не менее важных патогенетических факторов. Исследования последних лет показывают, что самостоятельное значение в развитии диабетической нефропатии имеет локальное и системное воспаление низкой интенсивности [156-159]. Механизмы неблагоприятного влияния ФНО-а на почки различны и включают: дисбаланс медиаторов с вазоконстрикторным и вазодилатирующим действием, приводящий к нарушению кровотока в сосудах клубочков; индукцию образования реактивных форм кислорода в мезангиальных клетках; увеличение продукции клетками мезангия хемоатрактантов макрофагов и нейтрофилов, поддерживающее воспалительную инфильтрацию клубочков, а также индукцию апоптоза и некроза почечных клеток [160-163]. Кроме того, имеются данные о том, что высокие концентрации ФНО-а способствуют увеличению реабсорбции натрия и жидкости в проксимальных канальцах почек, приводя таким образом к внутриклубочковой гипертензии [163]. Значение воспалительных процессов в развитии и прогрессировании диабетической нефропатии подтверждается недавно полученными данными о значении полиморфизма генов провоспалительных цитокинов. В частности, были идентифицированы динуклеотидные повторы в гене ФНО-а, наличие которых ассоциировано с повышением риска поражения почек при сахарном диабете [161]. Стоит отметить, что системное воспаление оказывает также и опосредованное влияние на почки, в том числе за счет инициации атеросклеротических процессов и дестабилизации атеросклеротических бляшек. Мезангиальные клетки клубочков, как и гладкомышечные клетки, имеют на своей поверхности рецепторы к ЛПНП и в условиях гиперлипидемии способны захватывать и накапливать ЛПНП, в том числе их окисленную форму. Наличие окисленных ЛПНП вызывает инфильтрацию мезангия мононуклеарами и макрофагами, продуцирующими цитокины и ростовые факторы. Окисленные ЛПНП, ростовые факторы и цитокины вызывают увеличение синтеза компонентов мезангиального матрикса и веществ базальной мембраны клубочка, ускоряя склерозирование гломерул. Кроме того, липопротеины могут стимулировать активацию пути трансформирующего фактора роста в (ТРФ-в), который, в свою очередь, способствует выработке активных форм кислорода и приводит к повреждению клубочков. В дополнение к пути ТРФ-в ЛПНП могут активировать моноциты и разрушать клеточный гликокаликс, вызывая повышенную проницаемость клубочков [164; 165]. В свою очередь, присоединение диабетической нефропатии не только усугубляет атерогенную дислипидемию при сахарном диабете, но и ускоряет эндотелиальную дисфункцию. По мере снижения функции почек параллельно снижается синтез АпоА-1 в печени, основного компонента

ЛПВП, что приводит к уменьшению плазменного уровня холестерина ЛПВП. АпоА-1 является также важным активатором лецитин-холестерин ацилтрансферазы - фермента, необходимого для преобразования ЛПВП-3 в богатый холестерином ЛПВП-2. Воспаление сосудистой стенки в дальнейшем может стать причиной структурных и функциональных нарушений ЛПВП. Таким образом, в условиях нефропатии важнейшие антиатерогенные функции ЛПВП нарушаются, что в свою очередь приводит к предрасположенности сосудов к оксидативному повреждению [166].

Полученные в ходе собственного исследования результаты соотносятся с данными мировой литературы и подтверждают сложный, мультифакториальный генез хронического низкоинтенсивного воспаления при сахарном диабете, а также его участие в развитии «порочного круга» осложнений - гипергликемия-диабетическая нефропатия-дислипидемия-воспаление.

В то же время, полученные результаты являются уникальными, поскольку впервые указывают на наличие различных фенотипов хронического воспаления у пациентов с разными типами сахарного диабета. Установлено, что для сахарного диабета 2 типа характерен фенотип локальной воспалительной мезенхимальной реакции печени с повышением острофазных белков, имеющих преимущественно печеночное происхождение (СРБ, ферритин), а для сахарного диабета 1 типа - фенотип аутоиммунного, генетически детерминированного воспалительного ответа.

4.3 Обсуждение механизмов дизрегуляции феррокинетики у пациентов с сахарным диабетом

В ходе собственного исследования были получены данные, свидетельствующие в пользу явной ассоциации между наличием и прогрессированием диабетической нефропатии и развитием АХЗ. Так, было установлено, что пациенты с сахарным диабетом и АХЗ имеют значимо более высокую МАУ и более низкую СКФ, как в сравнении с лицами без анемии, так и в сравнении с пациентами с латентным дефицитом железа и пациентами с ЖДА. Более того, анализ структуры нарушений обмена железа в зависимости от наличия и стадии ХБП показал, что частота АХЗ нарастает по мере прогрессирования МАУ и достигает 45,5 % у пациентов с протеинурией. Прогрессивное снижение СКФ также сопровождается увеличением частоты АХЗ, которая при СКФ ниже 30 мл/мин (по CKD-EPI, ХБП С4) достигает 75 %. Стоит отметить, что на взаимосвязь между АХЗ и диабетической нефропатией указывает и явная тенденция к нарастанию концентраций гепсидина и ферритина сыворотки по мере утяжеления ХБП, а также -статистически значимые различия между СОЭ у пациентов на разных стадиях нефропатии. У пациентов с сахарным диабетом уровень данного параметра воспаления повышается уже при ХБП С2 и превышает таковой у пациентов с нормальной СКФ. СОЭ нарастает с

прогрессированием ХБП и при ХБП С4 оказывается максимальной значимо выше, чем при ХБП С1, ХБП С2 и ХБП С3. При этом АХЗ, как в общей выборке всех включённых в исследование лиц, так и в когорте больных сахарным диабетом, сама по себе ассоциирована с максимальной СОЭ - относительно случаев отсутствия анемии, латентного дефицита железа и ЖДА.

Кроме того, было установлено, что АХЗ относительно ЖДА характеризуется более высоким содержанием общего холестерина и триглицеридов, и в целом более атерогенным по классификации Фредриксона, IIb типом дислипидемии. В то же время, IIb-дислипидемия сопровождается повышением характерных для АХЗ маркеров воспаления - СОЭ и ферритина.

Полученные результаты указывают на то, что системное воспаление, дислипидемия, диабетическая нефропатия и АХЗ являются звеньями одного патогенетического процесса. Как уже отмечалось, гиперпродукция цитокинов способствует воспалительной инфильтрации клубочков, индуцирует апоптоз и некроз почечных клеток, повышает реабсорбцию натрия и жидкости в проксимальных канальцах почек, приводя к внутриклубочковой гипертензии. ФНО -а в высоких концентрациях стимулирует липолиз, повышая уровень СЖК, что благоприятствует формированию атерогенного липидного профиля. СРБ и ФНО-а также повышают адгезию лейкоцитов к эндотелию и подавляют синтез оксида азота, угнетая дилатацию сосудов и провоцируя, таким образом, формирование эндотелиальной дисфункции. Мезангиальные клетки клубочков в условиях гиперлипидемии накапливают окисленную форму ЛПНП, что вызывает инфильтрацию мезангия мононуклеарами и макрофагами, продуцирующими цитокины и ростовые факторы. В результате ускоряется склерозирование гломерул, развивается и прогрессирует диабетическая нефропатия. Деструкция канальцев, формирование интерстициального фиброза, снижение числа перитубулярных капилляров и увеличение количества экстрацеллюлярного матрикса приводят к нарушению продукции перитубулярными клетками ЭПО. Снижение синтеза ЭПО у пациентов с сахарным диабетом обусловлено также прямым влиянием ФНО-а и IL-1 [37; 38] и нарушением функциональной активности основного регулятора транскрипции гена ЭПО - HIF-1a в условиях хронических гипергликемии и воспаления. Провоспалительные цитокины обеспечивают повышающую регуляцию в отношении гена гепсидина HAMP, что, в свою очередь, приводит к секвестрации железа в ретикулоэндотелиальной системе. Дефект продукции ЭПО и гипергепсидинемия приводят к развитию АХЗ. Гипоксия, обусловленная анемией, способствует стимуляции активности симпатической нервной системы, почечной вазоконстрикции, активации ренин-ангиотензиновой системы, задержке натрия и жидкости в организме, ускоряя в итоге прогрессирование диабетической нефропатии.

Результаты корреляционного анализа, проведенного в ходе собственного исследования, подтверждают механизм формирования «порочного круга» - воспаление-гипергликемия-дислипидемия-диабетическая нефропатия-анемия. Так, было установлено, что повышение СОЭ ассоциировано с увеличением длительности сахарного диабета и худшим гликемическим контролем, а также со снижением СКФ в рамках прогрессирования нефропатии и уменьшением содержания гемоглобина, количества эритроцитов, гематокрита и содержания железа сыворотки. Показано, что повышение концентрации параметров воспалительного ответа - СРБ, СОЭ, количества лейкоцитов ассоциировано с увеличением содержания атерогенных компонентов липидного спектра и снижением содержания ЛПВП, причем преимущественно в когорте больных сахарным диабетом 1 типа.

Представляется интересным тот факт, что, в отличие от АХЗ, частота развития ЖДА в выборке нашего исследования никак не зависела от стадии МАУ и ХБП. Уровни МАУ и СКФ у пациентов с сахарным диабетом и ЖДА значимо не отличались от таковых у лиц с латентным дефицитом железа и лиц без анемии. Интересно отметить, что ЖДА характеризовалась менее атерогенным липидным профилем (IIa тип по Фредриксону) в сравнении с АХЗ, а также тот факт, что параметры обмена липидов у пациентов с ЖДА значимо не отличались от таковых у лиц с латентным дефицитом железа и лиц без анемии. ЖДА ожидаемо характеризовалась наименьшим уровнем ферритина - в сравнении с АХЗ, латентным дефицитом железа и случаями отсутствия анемического синдрома. Повышения концентрации маркеров воспаления при ЖДА выявлено не было. При этом в ходе корреляционного анализа содержание рТФР, являющихся маркером истинного дефицита железа, положительно коррелировало с концентрацией ФНО-а, СОЭ и количеством лейкоцитов, отражая прогрессирование дефицита железа в условиях хронического воспаления.

Среди включенных в исследование лиц, критерии синдрома дисметаболической перегрузки железом имели место только в 5 случаях наблюдения (3,1 %): в 3 случаях у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и по 1 случаю у пациентов с сахарным диабетом 1 типа и в группе сравнения. Все случаи дисметаболической перегрузки железом имели место у мужчин. В связи с малочисленностью нам не удалось выделить в отдельную группу нарушений феррокинетики синдром перегрузки железом. Тем не менее, стоит отметить и обсудить наличие прочной положительной корреляции содержания ферритина с уровнем трансаминаз и такими параметрами липидного спектра, как триглицериды и коэффициент атерогенности - как в основных группах, так и в группе здорового контроля. Полученные корреляционные связи между содержанием ферритина и параметрами обмена липидов отмечаются в зарубежной литературе [25; 26; 121; 122; 167; 168] и, с одной стороны, отражают роль гиперферретинемии и

дисметаболической перегрузки железом в активации печеночных макрофагов и звездчатых клеток, генерации оксидативного стресса и повышении регуляции биосинтеза холестерина, с другой стороны, могут быть обусловлены повышением функциональной активности жировой ткани с усилением продукции СЖК, развитием стеатогепатита и воспалительной мезенхимальной реакции печени. Результаты корреляционного анализа соотносятся с данными, полученными в результате сравнения параметров обмена железа у пациентов с различным липидным статусом: содержание ферритина было значимо выше при дислипидемии, особенно при ее более атерогенном типе IIb.

В целом, учитывая полученные в ходе собственного исследования результаты и опираясь на данные, представленные в мировой литературе, можно предположить, что нарушение феррокинетики у пациентов с сахарным диабетом является процессом, состоящим из нескольких последовательных стадий. Многими исследованиями показано наличие прямой причинно-следственной связи между повышенным содержанием железа сыворотки - как в условиях генетической предрасположенности у лиц с мутацией в HFE-гене, так и при избыточном его поступлении с пищей или в результате гемотрансфузий и риском развития сахарного диабета 2 типа. Данный риск обусловлен в первую очередь способностью железа в высоких концентрациях генерировать свободные радикалы кислорода из пероксида и ингибировать антиоксидантную защиту в том числе приводя к мутациям в генах, ее обеспечивающих, в частности - в гене супероксиддисмутазы 2 - SOD2 [169]. Особенно чувствительны к действию свободных радикалов кислорода и развитию оксидативного стресса ß-клетки поджелудочной железы, что связано с низким содержанием ферментов антиоксидантной защиты - SOD2 и каталазы. Под воздействием оксидативного стресса развивается и прогрессирует ß-клеточная дисфункция: свободные радикалы кислорода понижают регуляцию экспрессии гена инсулина, снижают экспрессию транскрипционных факторов, необходимых для дифференцировки ß-клеток, а также оказывают прямое повреждающее воздействие на циркулирующий инсулин путем гидроксилирования остатков фенилаланина, что приводит к нарушению связывания инсулина с его рецептором. В условиях оксидативного стресса происходит активация белка FOXO1 (forkhead box protein О-1), что приводит к повышению глюконеогенеза в печени, независимо от функционального состояния ß-клеток и чувствительности к инсулину [170]. Несмотря на явный токсический эффект избыточных концентраций железа в отношении ß-клетки, определенный уровень внутриклеточного железа является необходимым для распознавания уровня гликемии и осуществления реакции окисления глюкозы. Аналогично, несмотря на то что перегрузка железом сама по себе ассоциирована с повышением риска развития сахарного диабета, дефицит железа связан с другим доказанным фактором манифестации нарушений углеводного обмена -

ожирением. Фенотипы дисметаболической перегрузки железом и ожирения, не только не исключают друг друга, но и напротив, утяжеляют, способствуя прогрессированию инсулинорезистентности и инсулинопении, которые, как известно, вносят вклад в снижение уровня гепсидина [51,52,59]. Гипергликемия, нарушение обмена липидов и хроническое неспецифическое воспаление, прогрессирующие с развитием и течением сахарного диабета, неизменно ведут к формированию микрососудистых осложнений, в том числе обсуждаемой выше диабетической нефропатии, на фоне которых изменяется регуляция гепсидина в сторону повышающей и происходит секвестрация железа в клетках РЭС, в соответствии с рисунками 28 и 29.

Рисунок 28 - Формирование нарушений обмена железа при сахарном диабете 2 типа

Рисунок 29 - Формирование нарушений обмена железа при сахарном диабете 1 типа

4.4 Обсуждение информативности классических и возможности применения новых маркеров дифференциальной диагностики анемического синдрома у пациентов с сахарным диабетом

В ходе собственного исследования диагноз анемии и ее тип устанавливались на основании классических диагностических маркеров. Анемия устанавливалась в случае снижения гемоглобина у мужчин ниже 130 г/л, у женщин - ниже 120 г/л. В качестве классических маркеров дифференциальной диагностики вида анемии, согласно указанным выше рекомендациям [4; 113], использовались уровень железа сыворотки крови и содержание ферритина в сыворотке. ЖДА устанавливалась в случае снижения содержания железа сыворотки ниже 12,5 мкмоль/л и снижения уровня ферритина сыворотки ниже 30 нг/мл. АХЗ диагностировалась в случае снижения уровня гемоглобина в сочетании с нормальным (12,5 мкмоль/л и выше) или сниженным уровнем железа сыворотки (ниже 12,5 мкмоль/л) и нормальным или повышенным содержанием ферритина сыворотки (> 30 мкмоль/л).

В ходе собственного исследования мы не получили значимых различий таких классических параметров дифференциальной диагностики анемического синдрома, как средний объем эритроцитов (МСУ) и НТЖ у пациентов с сахарным диабетом в зависимости от типа анемии - АХЗ или ЖДА. Стоит отметить, что невысокая диагностическая ценность НТЖ [117;

АХЗ

23,8%

■КОД

118] и вариабельность MCV у пациентов с АХЗ [113; 117-120] уже отмечалась авторами российских и зарубежных исследований.

Нами была проведена оценка информативности наиболее часто используемых в дифференциальной диагностике АХЗ и ЖДА маркеров - железа и ферритина сыворотки. Оба маркера, согласно проведенному анализу, показали низкую диагностическую ценность в отношении АХЗ в когорте больных сахарным диабетом 1 и 2 типа. Подобный результат является ожидаемым, поскольку, как уже было отмечено, данный вид анемии может сопровождаться как сниженным, так и нормальным содержанием железа сыворотки [4; 5; 113], а ферритин не только отражает уровень тканевых запасов железа, но и является белком острой фазы [57; 171; 172].

Высокую информативность в отношении диагностики АХЗ в когорте больных сахарным диабетом, независимо от его типа, показали СОЭ, количество лейкоцитов и уровень МАУ. При этом диагностический порог для СОЭ в отношении АХЗ, согласно выполненному ROC-анализу, является достаточно невысоким - 35,0 мм/час у пациентов с сахарным диабетом 1 типа и 30,5 мм/час у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Интересно отметить, что диагностический порог для уровня МАУ в отношении АХЗ в когорте больных сахарным диабетом 2 типа не превышал нормальных значений - 28,4 мг/л, а в группе пациентов с сахарным диабетом 1 типа соответствовал стадии ХБП А2 - 41,0 мг/л. Данный результат указывает на возможность достаточно раннего, до формирования значимых нарушений функции почек и проявлений микроангиопатии, развития АХЗ. Как уже упоминалось, возможным механизмом раннего развития АХЗ, на доклинической стадии нефропатии, является влияние автономной нейропатии на возникновение относительного, функционального дефицита эритропоэтина [44 ; 173]. Стоит отметить, что определение СОЭ и исследование МАУ являются рутинными методами обследования пациентов сахарным диабетом, не требуют дорогостоящих тест-систем, в связи с чем могут быть широко использованы в клинической практике в качестве дополнительных маркеров дифференциальной диагностики анемического синдрома.

Важно также отметить, что в когорте больных сахарным диабетом достаточно высокую информативность в диагностике АХЗ показали атерогенные параметры липидного спектра. В группе пациентов, страдающих сахарным диабетом 1 типа высокую диагностическую ценность, согласно результатам проведенного ROC-анализа, имели ЛПОНП-холестерин и триглицериды сыворотки. При этом диагностический порог уровня триглицеридов в отношении АХЗ составил 1,65 ммоль/л, что фактически соответствует максимально допустимому целевому уровню, согласно действующим рекомендациям [128]. В группе пациентов с сахарным диабетом 2 типа информативным в отношении АХЗ являлся уровень ЛПНП-холестерина, равный или превышающий 3,4 ммоль/л. Данный уровень значительно выше целевого для групп высокого и

очень высокого риска сердечно-сосудистых событий, к которым относится большинство включенных в исследование пациентов. Высокая диагностическая ценность указанных параметров липидного спектра обусловлена непосредственной ролью дислипидемии в формировании диабетической нефропатии и развитии АХЗ.

Ни в российской, ни в зарубежной литературе не представлено аналогичных работ, направленных на оценку показателей метаболического контроля и маркеров хронического воспаления в качестве параметров дифференциальной диагностики анемического синдрома у лиц с сахарным диабетом, что обуславливает научную новизну полученных нами данных.

В последние годы большое внимание уделяется перспективному диагностическому маркеру ЖДА - уровню рТФР. Согласно действующим клиническим рекомендациям, концентрация рТФР в условиях дефицита железа увеличивается и составляет более 2,9 нг/мл (более 2900 пг/мл). Использование данного параметра в настоящее время ограничено как отсутствием стандартизации в педиатрической практике, так и отсутствием доступных коммерческих тест-систем [4; 113]. Кроме того, поиск литературы показал, что авторами опубликованных в России и за рубежом работ используются разные единицы измерения данного параметра - нг/мл (или кратные таковому мкг/мл и мг/л) и нмоль/л, в связи с чем адекватное сравнение полученных результатов работ не всегда представляется возможным. Исследований, направленных на оценку данного параметра у пациентов с сахарным диабетом в мировой литературе достаточно немного [174-176], а работ, целью которых было установление информативности определения рТФР в отношении диагностики ЖДА при сахарном диабете, не представлено вообще.

Как уже было отмечено, полученные средние значения, а также значения верхнего (75 -го) квартиля рТФР в нашем исследовании не превышали пороговый уровень для диагностики истинного дефицита железа (2,9 нг/мл) ни в одной из групп. Более того, концентрации рТФР у пациентов с АХЗ и пациентов с ЖДА значимо не различались, хотя и были выше, чем в группе лиц с ЛДЖ и в группе лиц без анемии. Проведенный ROC-анализ показал, что данный параметр в когорте больных сахарным диабетом обладает высокой информативностью в отношении ЖДА, но при диагностическом пороге, отличным от такового для общей популяции - 1,47 нг/мл в группе больных сахарным диабетом 2 типа и 1,42 нг/мл не зависимо от типа сахарного диабета.

В ходе исследования, проводимого в Бельгии и опубликованного в 2000 г., авторы использовали коммерческие тест-системы для определения уровня рТФР с пороговым значением в отношении диагностики ЖДА - 1,76 мг/л (= 1,76 мкг/мл) [175]. В ходе данной работы значимых различий между концентрациями рТФР у пациентов с сахарным диабетом 1 типа и лиц группы здорового контроля выявлено не было. При этом в случае сочетания сахарного диабета и ЖДА

средний уровень рТФР был значимо выше, чем в случае сахарного диабета без анемии и составлял 1,33 ± 0,43 мкг/мл, что также ниже диагностического порога. Чувствительность и специфичность данного параметра в диагностике ЖДА при сахарном диабете в ходе исследования не оценивалась.

В работе S. Shalitin и соавторов сравнительный анализ параметра воспаления ГЬ-6 и регуляторов обмена железа - гепсидина и рТФР - проводился в группе детей и подростков, страдающих сахарным диабетом 2 типа/НТГ и в группе пациентов, сопоставимых по возрасту, ИМТ, но не имеющих НУО. Концентрация рТФР оценивалась в нмоль/мл и значимо не различалась в зависимости от наличия и отсутствия НУО [177].

В исследовании, проводимом в Австралии и опубликованном группой авторов в 2013 г., оценка параметров обмена железа, в том числе уровня рТФР проводилась в когорте молодых женщин, страдающих избыточной массой тела или ожирением, но не имеющих НУО [1 78]. В качестве порогового в отношении ЖДА принимался уровень рТФР, равный 2,39 мг/л. Данные значения рТФР были получены в 6,1 % случаев, хотя ЖДА, с учетом других классических параметров, была диагностирована в 10 % случаев.

Данные литературы указывают на то, что имеет место разнородность отрезных значений содержания рТФР, используемых для диагностики ЖДА в общей популяции и в когорте пациентов с метаболическими нарушениями, в частности. Сложный механизм взаимной регуляции феррокинетики, углеводного обмена и параметров воспаления, имеющий место при сахарном диабете, требует установления диагностического порога уровня рТФР и уточнения информативности данного маркера, что и было сделано в результате собственного исследования.

С учетом имеющейся взаимной зависимости между двумя переменными, на которые влияет дефицит железа (увеличение содержания рТФР и снижение концентрации ферритина), в последние годы также обсуждается использование отношения рТФР/logФерритин, которое может повысить эффективность дифференциальной диагностики ЖДА от АХЗ, а также случаев сочетания ЖДА + АХЗ от АХЗ.

В 2012 г. были опубликованы результаты мета-анализа, посвященного изучению диагностической ценности параметров рТФР и индекса рТФР/logФерритин [179]. Авторами данной работы было отмечено, что как само содержание рТФР, так и индекс рТФР/logФерритин, являются информативными маркерами в отношении дифференциальной диагностики указанных видов анемии, но определение рТФР (OR (отношение шансов) = 22,9) представляется более эффективным, чем отношение рТФР/^Ферритин (OR = 9,5).

Стоит отметить, что, как и в случае с измерением концентрации рТФР, имеет место разнородность пороговых значений индекса рТФР/^Ферритин, используемых для диагностики

ЖДА и АХЗ. Большинство исследователей ориентируются на значение данного индекса равное или превышающее 2, что говорит о дефиците железа или сочетании дефицита железа и АХЗ, тогда как отношение рТФР/^Ферритин менее 1 свидетельствует об АХЗ [180-183]. В то же время, в результате исследования B.S. Skikne и соавторов, представленного в 2011 г., пороговое значение индекса рТФР/^Ферритин, позволявшее дифференцировать 80,7 % пациентов с ЖДА или сочетанием ЖДА и АХЗ, составило > 1,03 [184]. Кроме того, авторами работы было отмечено, что отношение рТФР/logФерритин превосходит по диагностической эффективности определение уровня рТФР (площадь под кривой 0,870 против 0,740 соответственно, p < 0,0001) [184]. В исследовании, опубликованном годом ранее S. Jain и соавторами, индекс рТФР/logФерритин был > 2,5 во всех случаях ЖДА; у пациентов с предполагаемым сочетанием ЖДА и АХЗ данный индекс находился в диапазоне от 1,5 до 2,55, в то время как во всех случаях «чистой» АХЗ и у лиц группы здорового контроля данный индекс был < 1,5 [185].

Важно отметить тот факт, что все приведенные выше работы [179-185] выполнены с участием пациентов, страдающих ЖДА и АХЗ, развившимися на фоне различных патологических состояний, включая ревматоидный артрит и хронические воспалительные заболевания кишечника, но не в когорте больных сахарным диабетом.

В ходе собственного исследования ROC-анализ подтвердил достаточную информативность индекса рТФР/logФерритин в диагностике ЖДА у пациентов, страдающих сахарным диабетом. В общей выборке больных сахарным диабетом, независимо от его типа, чувствительность данного параметра составила 100 %, специфичность - 97 % при диагностическом пороге 1,48 (площадь под кривой 0,983; р = 0,024), в группе пациентов с сахарным диабетом 1 типа при аналогичном диагностическом пороге чувствительность индекса рТФР/logФерритин также составляла 100 %, а специфичность была несколько ниже - 94 % (площадь под кривой 0,969; р = 0,035). У пациентов с сахарным диабетом 2 типа в ходе ROC-анализа не был достигнут уровень статистической значимости при определении информативности данного параметра.

Таким образом, в ходе собственного исследования показано, что у пациентов с сахарным диабетом, как 1, так и 2 типа классические диагностические маркеры - железо и ферритин сыворотки имеют низкую информативность в диагностике АХЗ, что обусловлено сложным характером регуляции данных параметров феррокинетики у лиц с нарушением углеводного обмена и хроническим воспалением низкой интенсивности. Впервые дана оценка информативности маркеров хронического низкоинтенсивного воспаления и параметров метаболического контроля сахарного диабета в дифференциальной диагностике анемического синдрома. Установлено, что в диагностике АХЗ при сахарном диабете высокую диагностическую

ценность имеют СОЭ, количество лейкоцитов и уровень МАУ, что позволяет предложить их в качестве дополнительных маркеров в дифференциальной диагностике анемического синдрома у пациентов с патологией углеводного обмена. Показано также, что такие параметры обмена железа, как рТФР и индекс рТФР/1о§Ферритин обладают высокой информативностью в диагностике ЖДА, но в когорте лиц с сахарным диабетом требуют использования диагностического порога отличного от принятого для общей популяции.

Таким образом, классический алгоритм дифференциальной диагностики ЖДА и АХЗ у пациентов с сахарным диабетом может быть модифицирован с учетом полученных в ходе собственного исследования результатов.

При сахарном диабете 1 типа в качестве дополнительных маркеров, свидетельствующих в пользу АХЗ могут быть использованы: СОЭ > 35 мм/час, количество лейкоцитов > 8,4 х109/л, уровень МАУ > 41,0 мг/л, содержание ЛПОНП-холестерина > 0,75 ммоль/л и триглицеридов > 1,65ммоль/л; за наличие ЖДА будет свидетельствовать индекс рТФР/logФерритин > 1,48, в соответствии с рисунком 30.

Рисунок 30 - Дополнительные параметры дифференциальной диагностики ЖДА и АХЗ у

пациентов с сахарным диабетом 1 типа

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа в качестве дополнительных маркеров, свидетельствующих в пользу АХЗ могут быть использованы: СОЭ > 30,5 мм/ч, уровень

МАУ > 28,4 мг/л и содержание ЛПНП > 3,4 ммоль/л, тогда как концентрация рТФР > 1,47 нг/мл будет являться маркером ЖДА в соответствии с рисунком 31.

Рисунок 31 - Дополнительные параметры дифференциальной диагностики ЖДА и АХЗ у

пациентов с сахарным диабетом 2 типа

Общий для пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа алгоритм дифференциальной диагностики ЖДА и АХЗ, с учетом установленных дополнительных маркеров представлен на рисунке 32.

Рисунок 32 - Модифицированный алгоритм дифференциальной диагностики ЖДА и АХЗ у

пациентов с сахарным диабетом

С помощью традиционных маркеров (содержание гемоглобина, количество эритроцитов, уровень гематокрита) и их пороговых значений, принятых для общей популяции, устанавливается диагноз анемии. У пациентов с сахарным диабетом при содержании железа менее 12,5 мкмоль/л и концентрации ферритина сыворотки ниже 30 нг/мл, как и в общей популяции, устанавливается диагноз ЖДА. В случаях нормального или повышенного содержания железа (> 12,5 мкмоль/л) в сочетании с нормальной или повышенной концентрацией ферритина сыворотки (> 30 нг/мл) может быть диагностирована АХЗ. В случаях снижения содержания железа в сыворотке менее 12,5 мкмоль/л в сочетании с нормальной или повышенной концентрацией ферритина (> 30 нг/мл) у пациентов с сахарным диабетом для дифференциальной диагностики ЖДА и АХЗ требуется использование дополнительных маркеров. В пользу АХЗ у пациентов с сахарным диабетом будут свидетельствовать повышение СОЭ > 26,5 мм/час, повышение количества лейкоцитов крови > 7,5 х 109/л, увеличение МАУ > 29,5 мг/л. В пользу ЖДА при сахарном диабете будут свидетельствовать повышение концентрации рТФР > 1,42 нг/мл и индекса рТФР/^Ферритин > 1,48. В случае диссоциации дополнительных маркеров и получения данных в пользу как АХЗ, так и ЖДА, целесообразно диагностировать анемию сложного генеза (ЖДА+АХЗ).

Таким образом, в ходе исследования установлены частота и структура нарушений обмена железа при сахарном диабете 1 и 2 типов, проведен анализ характера изменений феррокинетики в зависимости от воспалительного статуса, метаболического контроля и наличия специфических осложнений сахарного диабета (диабетическая нефропатия), дана оценка информативности классических параметров диагностики анемического синдрома при сахарном диабете, а также предложены дополнительные маркёры для дифференциальной диагностики АХЗ и ЖДА у пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типов.

ВЫВОДЫ

1. У пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типов развитие нарушений обмена железа регистрируется с высокой сопоставимой частотой: в 54,9 % и 51,2 % случаев соответственно. В структуре данных нарушений преобладает латентный дефицит железа, который выявляется у 25,5 % и 29,8 % лиц с сахарным диабетом 1 и 2 типа соответственно. Анемия (АХЗ + ЖДА) чаще развивается при сахарном диабете 1 типа: 27,5 % в сравнении с 17,8 % при сахарном диабете 2 типа, но данные различия статистически не значимы (х2 = 10,027; p = 0,614). В структуре анемического синдрома у пациентов с сахарным диабетом АХЗ и ЖДА встречаются с практически равной частотой: при сахарном диабете 1 типа АХЗ диагностируется с частотой 11,8 %, ЖДА - 15,7 %, при сахарном диабете 2 типа - АХЗ выявляется в 9,5 % случаев, ЖДА - в 8,3 %.

2. Фенотип воспалительной реакции имеет особенности в зависимости от типа сахарного диабета и типа дислипидемии. Для пациентов с сахарным диабетом 1 типа, имеющих менее атерогенный липидный профиль (IIa тип) характерен фенотип аутоиммунного, генетически детерминированного воспалительного ответа с повышением концентрации ФНО-а в сыворотке крови. Для лиц с сахарным диабетом 2 типа и более атерогенным профилем дислипидемии (IIb тип) характерен фенотип локальной воспалительной мезенхимальной реакции печени, с повышением острофазных белков, имеющих преимущественно печеночное происхождение (СРБ, ферритин), а также повышение неспецифических параметров воспаления (СОЭ и количества лейкоцитов).

3. Состояние железодефицита характеризуется повышением таких параметров неспецифического воспаления, как СОЭ и количество лейкоцитов, а также повышением уровня гепсидина. При этом наиболее высокая СОЭ отмечается у пациентов с АХЗ - как в сравнении с лицами без анемии, так и с пациентами с латентным дефицитом железа и с ЖДА. АХЗ также характеризуется увеличением количества лейкоцитов - относительно лиц без анемии и пациентов с латентным дефицитом железа. Уровень гепсидина при латентном дефиците железа и анемии (ЖДА и АХЗ), выше, чем в отсутствии анемического синдрома, но не различается в зависимости от типа анемии.

4. Ведущими механизмами развития нарушений феррокинетики при сахарном диабете независимо от его типа являются диабетической нефропатия (микроальбуминурия, снижение СКФ) и состояние хронического субклинического воспаления, что подтверждается результатами сравнительного анализа, а также наличием отрицательной корреляционной связи между параметрами воспаления (СОЭ, количество лейкоцитов) и СКФ, уровнями гемоглобина,

гематокрита и количеством эритроцитов крови. Сложный характер выявленных взаимосвязей затрудняет дифференциальную диагностику между АХЗ и ЖДА и требует использования дополнительных параметров.

5. Классические параметры дифференциальной диагностики анемического синдрома - содержание железа сыворотки и концентрация ферритина - обладают низкой информативностью у пациентов с сахарным диабетом. Такие параметры диагностики АХЗ и ЖДА, как содержание рТФР и индекс рТФР/1о§Ферритин обладают высокой чувствительностью и специфичностью в когорте больных сахарным диабетом, но при условии использования диагностического порога, отличного от такового для общей популяции: рТФР 1,42 нг/мл (в сравнении с 2,9 нг/мл для общей популяции), индекс рТФР/1о§Ферритин 1,48 (в сравнении с 2,0 для общей популяции). СОЭ, количество лейкоцитов и МАУ имеют высокую информативность в диагностике АХЗ при сахарном диабете 1 и 2 типа и могут предложены в качестве дополнительных параметров дифференциальной диагностики анемического синдрома при сахарном диабете.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Высокая частота нарушений обмена железа у пациентов с сахарным диабетом, сопоставимая частота АХЗ и ЖДА требуют применения расширенной панели параметров для своевременной и точной дифференциальной диагностики между ними с целью выбора правильной терапевтической тактики в отношении анемического синдрома.

2. В когорте пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа высокую диагностическую точность в отношении ЖДА имеют рТФР и индекс рТФР/logФерритин, но при использовании диагностических порогов, отличных от таковых для общей популяции. В отношении АХЗ высокой диагностической информативностью обладают СОЭ, количество лейкоцитов и уровень МАУ.

3. Предложенный дифференциально-диагностический алгоритм можно использовать для диагностики АХЗ и ЖДА у пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типов:

Рисунок 33 - Модифицированный алгоритм дифференциальной диагностики ЖДА и АХЗ у

пациентов с сахарным диабетом

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

CKD-EPI - Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration

G-CSF - колониестимулирующий фактор гранулоцитов

GM-CSF - колониестимулирующий фактор гранулоцитов и макрофагов

HAMP - hepcidin antimicrobial peptide

Hb - гемоглобин

HbA1c - гликированный гемоглобин HIF - фактор, индуцируемый гипоксией HLA - антигены гистосовместимости Ht - гематокрит

hСРБ -высокочувствительный С-реактивный белок

IL-1 - интерлейкин 1

IL-6 - интерлейкин 6

MCP-1 - фактор хемотаксиса моноцитов-1

M-CSF - колониестимулирующий фактор макрофагов

MCV - средний объем эритроцита

sICAM-1 - растворимые молекулы межклеточной адгезии

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АЛТ - аланинаминотрансфераза

АСТ - аспартатаминотрансфераза

АХЗ - анемия хронических заболеваний

ГБ - гипертоническая болезнь

ЖДА - железодефицитная анемия

иАПФ - ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента

ИМТ - индекс массы тела

ЛДЖ - латентный дефицит железа

ЛПВП - липопротеины высокой плотности

ЛПНП - липопротеины низкой плотности

ЛПОНП - липопротеины очень низкой плотности

МАУ - микроальбуминурия

НАЖБ - неалкогольная жировая болезнь печени

НТЖ - насыщение трансферрина железом

НУО - нарушения углеводного обмена

ОЖСС - общая железосвязывающая способность сыворотки

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

ПГТТ - пероральный глюкозотолерантный тест

ПССП - пероральные сахароснижающие препараты

рТФР - растворимый рецептор трансферрина

РЭС - ретикулоэндотелиальная система

СЖК - свободные жирные кислоты

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

СТТГ - стандартный тест толерантности к глюкозе

ТГ - триглицериды

ТФР-Р - трансформирующийся фактор роста-Р ФНО-а - фактор некроза опухолей-а ФРЭС - фактор роста эндотелия сосудов ХБП - хроническая болезнь почек ХПН - хроническая почечная недостаточность ЭПО - эритропоэтин

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. International Diabetes Federation Diabetes Atlas / eds. S. Karuranga, B. Malanda, P. Saeedi, P. Salpea. - 9th ed. - IDF, 2019. - URL: https://www.diabetesatlas.org/en/resources (дата обращения: 24.05.2021). - ISBN 978 2 930229 87 4.

2. Worldwide prevalence of anaemia 1993-2005 : WHO global database on anaemia / ed. B. de Benoist. - Geneva, 2008. - 41 p. - ISBN 978 92 4 159665 7.

3. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 328 diseases and injuries for 195 countries, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016 / T. Vos, A.A. Abajobir, K.H. Abate [et al.] // Lancet. - 2017. - Vol. 390, N 10100.

- P.1211-1259.

4. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению железодефицитной анемии / А.Г. Румянцев, А.А. Масчан, В.М. Чернов, И.С. Тарасова ; Национальное общество детских гематологов, онкологов. - Москва, 2015. - 44 с.

5. Рукавицын, О.А. Анемия хронических заболеваний: отдельные аспекты патогенеза и пути коррекции / О.А. Рукавицын // Онкогематология. - 2016. - Т. 11, N 1. - С. 37-46.

6. How should we manage anemia in patients with diabetes? / R. Dikow, V. Schwenger, M. Schomig, E. Ritz // Nephrol. Dial. Transplantat. - 2002. - N 17. - P. 67-72.

7. Anemia and diabetes in the absence of nephropathy / K.J. Craig, J.D. Williams, H. Smith [et al.] // Diabetes Care. - 2005. - Vol. 28, N 5. - P. 1118-1123.

8. Mehdi, U. Anemia, diabetes, and chronic kidney disease / U. Mehdi, R.D. Toto // Diabetes Care. - 2009. - Vol. 32, N 7. - P. 1320-1326.

9. Thomas, M. Anemia in diabetes: marker or mediator of microvascular disease? / M. Thomas // Nat. Clin. Pract. Nephrol. - 2007. - Vol. 3, N 1. - P. 20-30.

10. Анемия, микроангиопатия и макроангиопатия при сахарном диабете / М.В. Шестакова, Л.В. Козловская, С.А. Мартынов, С.В. Моисеев // Клиническая фармакология и терапия. - 2009. - Т. 18, N 2. - P. 83-87.

11. Simcox, J.A. Iron and diabetes risk. / J.A. Simcox, D.A. Mcclain // Cell Metab. - 2013.

- Vol. 17, N 3. - P. 329-341.

12. Куфелкина, Т.Ю. Анемия у больных сахарным диабетом 1 типа / Т.Ю. Куфелкина, Ф.В. Валеева // Сахарный диабет. - 2010. - N 4. - С. 49-53.

13. Куфелкина, Т.Ю. Состояние парциальных функций почек у больных сахарным диабетом 1qro типа с различными видами анемии / Т.Ю. Куфелкина, Ф.В. Валеева // Сибирский медицинский журнал. - 2011. - Т. 26, N 4-2. - С. 61-65.

14. Хантакова, Е.А. Анемический синдром у больных сахарным диабетом 1 типа при диабетической нефропатии / Е.А. Хантакова // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). -2013. - Т. 119, N 4. - С. 51-54.

15. Распространенность анемии у больных сахарным диабетом 1 и 2 типа с поражением почек / С.А. Мартынов, М.В. Шестакова, Е.М. Шилов [и др.] // Сахарный диабет. - 2017. - Т. 20, N 5. - С. 318-328.

16. Оценка распространенности анемии у больных с сахарным диабетом / А.Д. Семакова, Я.И. Брыкова, М.Н. Силина, А.П. Волынкина // Центральный научный вестник. -2019. - Т. 7, N 72. - С. 7-8.

17. The epidemiology of hemoglobin levels in patients with type 2 diabetes / M.C. Thomas, C. Tsalamandris, R.J. MacIsaac, G. Jerums // Am. J. Kidney Dis. - 2006. - Vol. 48, N 4. - P. 537-545.

18. A case-control study of prevalence of anemia among patients with type 2 diabetes / S. Antwi-Bafour, S. Hammond, J.K. Adjei [et al.] // J. Med. Case Reports. - 2016. - Vol. 10, N 1. -URL: https://doi.org/10.1186/s13256-016-0889-4 (дата обращения: 15.04.2021).

19. Anemia in diabetes: Experience of a single treatment center in Kuwait / F. Alsayegh, M. Waheedi, T. Bayoud [et. al.] // Prim. Care Diabetes. - 2017. - Vol. 11, N 4. - P. 383-388.

20. Wee, Y.H. The Role of Older Age in Normocytic Anaemia in Type 2 Diabetes Mellitus / Y.H. Wee, M. Anpalahan // Curr. Aging. Sci. - 2019. - Vol. 12, N 2. - P. 76-83.

21. Anemia and Its Associated Factors Among Type 2 Diabetes Mellitus Patients Attending Debre Berhan Referral Hospital, North-East Ethiopia: A Cross-Sectional Study / M.M. Taderegew, T. Gebremariam, A.A. Tareke, G.G. Woldeamanuel // J. Blood Med. - 2020. - Vol. 11, N 11. - P. 4758.

22. Anemia and associated factors among type-2 diabetes mellitus patients attending public hospitals in Harari Region, Eastern Ethiopia / A. Bekele, K.T. Roba, G. Egata, B. Gebremichael // PLoS One. - 2019. - Vol. 14, N 12. - URL: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0225725 (дата обращения: 15.04.2021).

23. Fernández-Real, J.M. Cross-talk between iron metabolism and diabetes / J.M. Fernández-Real, A. López-Bermejo, W. Ricart // Diabetes. - 2002. - Vol. 51, N 8. - P. 2348-2354.

24. Пальцев, И.В. Сывороточный ферритин-предиктор сахарного диабета 2 типа у пациентов с хроническими гепатитами / И.В. Пальцев, А.Л. Калинин, Е.Н. Сницаренко // Проблемы здоровья и экологии. - 2016. - N 2. - С. 65-68.

25. Одинец, Д.Ф. Синдром дисметаболической перегрузки железом у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени / Д.Ф. Одинец // Лечебное дело. - 2015. - N 2. - С. 6164.

26. Мехтиев, С.Н. Синдром перегрузки железом при хронических заболеваниях печени: фокус на неалкогольную жировую болезнь печени / С.Н. Мехтиев, О.А. Мехтиева // Лечащий врач. - 2017. - N 12. - С. 60-67.

27. Dysmetabolic Iron Overload in Metabolic Syndrome / A. Sachinidis, M. Doumas, K. Imprialos [et al.] // Curr. Pharm. Des. - 2020. - Vol. 26, N 10. - P. 1019-1024.

28. Relation between iron stores and non-insulin dependent diabetes in men: case-control study / J.T. Salonen, T.P. Tuomainen, K. Nyyssönen [et al.] // BMJ. - 1998. - Vol. 317. - P. 727.

29. Body iron stores in relation to risk of type 2 diabetes in apparently healthy women / R. Jiang, J.E. Manson, J.B. Meigs [et al.] // JAMA. - 2004. - Vol. 291, N 6. - P. 711-717.

30. A prospective study of plasma ferritin level and incident diabetes: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study / M L. Jehn, E. Guallar, J.M. Clark [et al.] // Am. J. Epidemiol. -2007. - Vol. 165, N 9. - P. 1047-1054.

31. RNA oxidation and iron levels in patients with diabetes / V. Cejvanovic, L.K. Kj^r, H.K. M0rup Berghold [et al.] // Free Radic. Biol. Med. - 2018. - Vol. 129. - P. 532-536.

32. The role of iron in type 2 diabetes in humans / S.N. Rajpathak, J.P. Crandall, J. Wylie-Rosett [et al.] // Biochim. Biophys. Acta. - 2009. - Vol. 1790, N 7. - P. 671-681.

33. Мартынов, С.А. Клинические и патофизиологические особенности анемии при диабетической нефропатии / С.А. Мартынов // Сахарный диабет. - 2008. - N 2. - С. 16-22.

34. Maxwell, P. HIF-1: an oxygen response system with special relevance to the kidney / P. Maxwell // J. Am. Soc. Nephrol. - 2003. - Vol. 14, N 11. - P. 2712-2722.

35. Hyperglycemia regulates hypoxia-inducible factor-1alpha protein stability and function / S.B. Catrina, K. Okamoto, T. Pereira [et al.] // Diabetes. - 2004. - Vol. 53, N 12. - P. 3226-3232.

36. Зуева, Т.В. Современный взгляд на патогенез и диагностику диабетической нефропатии при сахарном диабете 1 типа / Т.В. Зуева, Т.В. Жданова, С.Е. Уразлина // Уральский медицинский журнал. - 2012. - N 13. - С. 31-40.

37. Анемия хронических заболеваний / Л.В. Козловская, В.В. Рамеев, Н.В. Чеботарева [и др.] // Врач. - 2006. - N 4. - С. 17-20.

38. Валеева, В.Ф. Синтез эритропоэтина почками у больных сахарным диабетом 1-го типа с анемией / Ф.В. Валеева, Т.Ю. Куфелкина // Медицинский альманах. - 2011. - N 5. - С. 184-188.

39. Шестакова, М.В. Сахарный диабет и хроническая болезнь почек / М.В. Шестакова, И.И. Дедов. - Москва : МИА, 2009. - 482 с. - ISBN 978-5-8948-1747-7.

40. Erythropoietin response to anemia in type 2 diabetic nephropathy with varying degrees of renal dysfunction / M. Beg, A.R. Khan, P. Katyal [et al.] // Diabetes and Metabolic Syndrome. - 2008.

- N 2. - P. 266-272.

41. Unrecognized anemia in patients with diabetes: a cross-sectional survey / M.C. Thomas, R.J. MacIsaac, C. Tsalamandris [et al.] // Diabetes Care. - 2003. - Vol. 26, N 4. - P. 1164-1169.

42. Low erythropoietin levels predict faster renal function decline in diabetic patients with anemia: a prospective cohort study / Y. Fujita, Y. Doi, T. Hamano [et al.] // Sci. Rep. - 2019. - Vol. 9, N 1. - P. 14871.

43. Бондарь, И.А. Тубулоинтерстициальный фиброз при диабетической нефропатии: механизмы развития и подходы к лечению / И.А. Бондарь, В.В. Климонтов // Сахарный диабет.

- 2008. - Т. 11, N 2. - URL: https://doi.org/10.14341/2072-0351-5752 (дата обращения: 15.04.2021).

44. Erythropoietin response to hypoxia in patients with diabetic autonomic neuropathy and non-diabetic chronic renal failure / D.R. Bosman, C.A. Osborne, J.T. Marsden [et al.] // Diabet. Med. -2002. - Vol. 19, N 1. - P. 65-69.

45. Regulatory T cells in diabetes and gastritis / N. Alonso, B. Soldevila, A. Sanmarti [et al] // Autoimmun. Rev. - 2009. - Vol. 8, N 8. - P. 659-662.

46. Effects of hyperglycaemia and sorbitol accumulation on eryth. deformability in diab. mellitus / D. Bareford, P.E. Jennings, P.C. Stone [et al.] // J. Clin. Pathol. - 1986. - Vol. 39, N 7. - P. 722-727.

47. LEAP-1, a novel highly disulfi de-bonded human peptide, exhibits antimicrobial activity / A. Krause, S. Neitz, H-J. Mägert [et al.] // FEBS Lett. - 2000. - Vol. 480, N 2-3. - P. 147-150.

48. Hepcidin, a Urinary Antimicrobial Peptide Synthesized in the Liver / C.H. Park, E.V. Valore, A.J. Waring, T. Ganz // J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276, N 11. - P. 7806-7810.

49. Hepcidin regulation by innate immune and infectious stimuli / A.E. Armitage, L A. Eddowes, U. Gileadi [et al.] // Blood. - 2011. - Vol. 118, N 15. - P. 4129-4139.

50. Expression and localization of hepcidin in macrophages: a role in host defense against tuberculosis / F.B. Sow, W.C. Florence, A.R. Satoskar [et al.] // J. Leukoc. Biol. - 2007. - Vol. 82, N 4.

- P. 934-945.

51. Pancreatic beta-cells express hepcidin, an iron-uptake regulatory peptide / H. Kulaksiz, E. Fein, P. Redecker [et al.] // J. Endocrinol. - 2008. - Vol. 197, N 2. - P. 241-249.

52. The three isoforms of hepcidin in human serum and their processing determined by liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC-tandem MS) / L. Addo, K. Ikuta, H. Tanaka [et al.] // Int. J. Hematol. - 2016. - Vol. 103, N 1. - P. 34-43.

53. Positional cloning of zebrafish ferroportin1 identifies a conserved vertebrate iron exporter / A. Donovan, A. Brownlie, Y. Zhou [et al.] // Nature. - 2000. - Vol. 403, N 6771. - P. 776-781.

54. Sangkhae, V. Regulation of the Iron Homeostatic Hormone Hepcidin / V. Sangkhae, E. Nemeth // Adv. Nutr. - 2017. - Vol. 8, N 1. - P. 126-136.

55. Camaschella, C. Iron and hepcidin: a story of recycling and balance / C. Camaschella // Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. - 2013. - N 2013. - P. 1-8.

56. D'Angelo, G. Role of hepcidin in the pathophysiology and diagnosis of anemia // G. D'Angelo // Blood Res. - 2013. - Vol. 48, N 1. - P. 10-15.

57. Лукина, Е.А. Метаболизм железа в норме и при патологии / Е.А. Лукина, А.В. Деженкова // Клиническая онкогематология. - 2015. - Т. 8, N 4. - С. 355-361.

58. Hypoxia-inducible factor-2a mediates the adaptive increase of intestinal ferroportin during iron deficiency in mice / M. Taylor, A. Qu, E.R. Anderson [et al.] // Gastroenterology. - 2011. -Vol. 140, N 7. - P. 2044-2055.

59. Hepcidin mediates transcriptional changes that modulate acute cytokine-induced inflammatory responses in mice / I. De Domenico, T.Y. Zhang, C.L. Koening [et al.] // J. Clin. Invest. -2010. - Vol. 120, N 7. - P. 2395-2405.

60. Ganz, T. Hepcidin and iron regulation, 10 years later / T. Ganz // Blood. - 2011. - Vol. 117, N 17. - P. 4425-4433.

61. Prevalence of 25-hydroxyvitamin D deficiency in subgroups of elderly persons with anemia: association with anemia of inflammation / T.S. Perlstein, R. Pande, N. Berliner, G.J. Vanasse // Blood. - 2011. - Vol. 117, N 10. - P. 2800-2806.

62. Suppression of iron-regulatory hepcidin by vitamin D / J. Bacchetta, J.J. Zaritsky, J.L. Sea [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. - 2014. - Vol. 25, N 3. - P. 564-572.

63. The role of vitamin D in regulating the iron-hepcidin-ferroportin axis in monocytes / S.M. Zughaier, J.A. Alvarez, J.H. Sloan [et al.] // J. Clin. Transl. Endocrinol. - 2014. - Vol. 1, N 1. - P. 19-25.

64. Serum hepcidin concentrations and type 2 diabetes / A. Aregbesola, S. Voutilainen, J.K. Virtanen [et al.] // World J. Diabetes. - 2015. - Vol. 6, N 7. - P. 978-982.

65. Hepcidin levels in diabetes mellitus and polycystic ovary syndrome / A.H. Sam, M. Busbridge, A. Amin [et al.] // Diabet. Med. - 2013. - Vol. 30, N 12. - P. 1495-1499.

66. Hepcidin expression and iron parameters change in Type 2 diabetic patients / F. Jiang, Z.Z. Sun, Y.T. Tang [et al.] // Diabetes Res. Clin. Pract. - 2011. - Vol. 93, N 1. - P. 43-48.

67. Inadequate hepcidin serum concentrations predict incident type 2 diabetes mellitus / R. Pechlaner, G. Weiss, S. Bansal [et al.] // Diabetes Metab. Res. Rev. - 2016. - Vol. 32, N 2. - P. 187192.

68. Dietary iron overload induces visceral adipose tissue insulin resistance / P. Dongiovanni, M. Ruscica, R. Rametta [et al.] // Am. J. Pathol. - 2013. - Vol. 182, N 6. - P. 2254-2263.

69. Hepcidin is directly regulated by insulin and plays an important role in iron overload in streptozotocin-induced diabetic rats / H. Wang, H. Li, X. Jiang [et al.] // Diabetes. - 2014. - Vol. 63, N 5. - P. 1506-1518.

70. Study of iron metabolism disturbances in an animal model of insulin resistance / G. Le Guenno, E. Chanseaume, M. Ruivard [et al.] // Diabetes Res. Clin. Pract. - 2007. - Vol. 77, N 3.

- P. 363-370.

71. The Role of Insulin Therapy in Correcting Hepcidin Levels in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus / D. Vela, J. Leshoski, E S. Gjorgievska [et al.] // Oman Med. J. - 2017. - Vol. 32, N 3. - P. 195-200.

72. Ganz, T. Hepcidin and iron homeostasis / T. Ganz, E. Nemeth // Biochim. Biophys. Acta.

- 2012. - Vol. 1823, N 9. - P. 1434-1443.

73. Camaschella, C. Iron metabolism and iron disorders revisited in the hepcidin era / C. Camaschella, A. Nai, L. Silvestri // Haematologica. - 2020. - Vol. 105, N 2. - P. 260-272.

74. Reduced iron export associated with hepcidin resistance can explain the iron overload spectrum in ferroportin disease / A. Viveiros, M. Panzer, N. Baumgartner [et al.] // Liver Int. - 2020. -Vol. 40, N 8. - P. 1941-1951.

75. Hepcidin resistance in dysmetabolic iron overload / R. Rametta, P. Dongiovanni, S. Pelusi [et al.] // Liver Int. - 2016. - Vol. 36, N 10. - P. 1540-1548.

76. Rabinovitch, A. Roles of cytokines in the pathogenesis and therapy of type 1 diabetes / A. Rabinovitch, W.L. Suarez-Pinzon // Cell Biochem. Biophys. - 2007. - Vol. 48, N 2-3. - P. 159-163.

77. Compartmentalization of TNF receptor 1 signaling: internalized TNF receptosomes as death signaling vesicles / W. Schneider-Brachert, V. Tchikov, J. Neumeyer [et al.] // Immunity. - 2004.

- Vol. 21, N 3. - P. 415-428.

78. Macrophages and dendritic cells infiltrating islets with or without beta cells produce tumour necrosis factor-alpha in patients with recent-onset type 1 diabetes / S. Uno, A. Imagawa, K. Okita [et al.] // Diabetologia. - 2007. - Vol. 50, N 3. - P. 596-601.

79. Клинические и метаболические факторы, ассоциированные с хроническим воспалением низкой интенсивности, у больных сахарным диабетом 2 типа / В.В. Климонтов, Н.В.

Тян, ОН. Фазуллина [и др.] // Сахарный диабет. - 2016. - Т. 19, N 4. - URL: https://doi.org/10.14341/DM7928 (дата обращения: 15.04.2021).

80. Analysis of Inflammatory Mediators in Prediabetes and Newly Diagnosed Type 2 Diabetes Patients / Z. Wang, X-H. Shen, W-M. Feng [et al.] // J. Diabetes Res. - 2016. - Vol. 2016, N 4. - P. 1 -10.

81. Yamamoto, Y. RAGE-Mediated Inflammation, Type 2 Diabetes, and Diabetic Vascular Complication / Y. Yamamoto, H. Yamamoto // Front. Endocrinol (Lausanne). - 2013. - Vol. 4, N 4. -P. 1 -10.

82. Inflammation as a link between obesity, metabolic syndrome and type 2 diabetes / N. Esser, S. Legrand-Poels, J. Piette [et al.] // Diabetes Res. Clin. Pract. - 2014. - Vol. 105, N 2. - P. 141-150.

83. Kalliolias, G.D. TNF biology, pathogenic mechanisms and emerging therapeutic strategies / G.D. Kalliolias, L B. Ivashkiv // Nat. Rev. Rheumatol. - 2016. - Vol. 12, N 1. - P. 49-62.

84. Hotamisligil, G.S. Molecular mechanisms of insulin resistance and the role of the adipocyte / G.S. Hotamisligil // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. - 2000. - Vol. 24, Suppl. 4. - P. S23-27.

85. Effects of tumour necrosis factor alpha (TNF a) on glucose transport and lipid metabolism of newly-differentiated human fat cells in cell culture / H. Hauner, T. Petruschke, M. Russ [et al.] // Diabetologia. - 1995. - Vol. 38, N 7. - P. 764-771.

86. Aggarwal, B.B. Signalling pathways of the TNF superfamily: a double-edged sword / B.B. Aggarwal // Nat. Rev. Immunol. - 2003. - Vol. 3, N 9. - P. 745-756.

87. Крюков, Н.Н. Современный взгляд на роль асептического воспаления жировой ткани в генезе ожирения и метаболического синдрома / Н.Н. Крюков, М.М. Гинзбург, Е.В. Киселева // Артериальная гипертензия. - 2013. - Т. 9, N 4. - С. 305-310.

88. The correlation between adiposity and adiponectin, tumor necrosis factor alpha, interleukin-6 and high sensitivity C-reactive protein levels. Is adipocyte size associated with inflammation in adults? / M. Bahceci, D. Gokalp, S. Bahceci [et al.] // J. Endocrinol. Invest. - 2007. -Vol. 30, N 3. - P. 210-214.

89. Tumor necrosis factor alpha produces insulin resistance in skeletal muscle by activation of inhibitor kappaB kinase in a p38 MAPK-dependent manner / C. de Alvaro, T. Teruel, R. Hernandez, M. Lorenzo // J. Biol. Chem. - 2004. - Vol. 279, N 17. - P. 17070-17078.

90. Serum cytokine tumor necrosis factor-alpha and interleukin-6 associated with the severity of coronary artery disease: indicators of an active inflammatory burden? / I. Gotsman, A. Stabholz, D. Planer [et al.] // Isr. Med. Assoc. J. - 2008. - Vol. 10, N 7. - P. 494-498.

91. Diabetes-enhanced tumor necrosis factor-alpha production promotes apoptosis and the loss of retinal microvascular cells in type 1 and type 2 models of diabetic retinopathy / Y. Behl, P. Krothapalli, T. Desta [et al.] // Am. J. Pathol. - 2008. - Vol. 172, N 5. - P. 1411-1418.

92. No association found between the promoter variants of TNF-alpha and diabetic retinopathy in Chinese patients with type 2 diabetes / N. Wang, K. Huang, H. Zou [et al.] // Curr. Eye Res. - 2008. - Vol. 33, N 4. - P. 377-383.

93. Reactive Protein: An In-Depth Look into Structure, Function, and Regulation / J. Salazar, M.S. Martinez, M. Chavez-Castillo [et al.] // Int. Sch. Res. Notices. - 2014. - Vol. 2014. - URL: https://doi.org/10.1155/2014/653045 (дата обращения: 15.04.2021).

94. Соловьева, А.Е. Перспективы противовоспалительной терапии атеросклероза / А.Е. Соловьева, Ж.Д. Кобалава // Клиническая фармакология и терапия. - 2014. - Т. 23, N 3. - С. 28-38.

95. The impact of metabolic syndrome and CRP on vascular phenotype in type 2 diabetes mellitus / R.A. Dehnavi, E.D. Beishuizen, M.A. van de Ree [et al.] // Eur. J. Intern. Med. - 2008 - Vol. 19, N 2. - P. 115-121.

96. Association of glycemic variability and the presence and severity of coronary artery disease in patients with type 2 diabetes / G. Su, S. Mi, H. Tao [et al.] // Cardiovasc. Diabetol. - 2011. -Vol. 10, N 19. - URL: http://www.cardiab.com/content/10/1/19 (дата обращения: 15.04.2021).

97. The effects of glucose fluctuation on the severity of coronary artery disease in type 2 diabetes mellitus / X. Zhang, X. Xu, X. Jiao [et al.] // J. Diabetes Res. - 2013. - Vol. 2013. - URL: https://doi.org/10.1155/2013/576916 (дата обращения: 15.04.2021).

98. Association of C-reactive protein with cardiovascular disease mortality according to diabetes status: pooled analyses of 25,979 participants from four U.K. prospective cohort studies / A.P. Kengne, G.D. Batty, M. Hamer [et al.] // Diabetes Care. - 2012. - Vol. 35, N 2. - P. 396-403.

99. Murdolo, G. The dysregulated adipose tissue: a connecting link between insulin resistance, type 2 diabetes mellitus and atherosclerosis / G. Murdolo, U. Smith // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. - 2006. - Vol. 16, Suppl. 1. - P. 35-38.

100. Субклиническое воспаление и окислительный статус у больных с нелеченым сахарным диабетом 2 типа / Ж.Д. Кобалава, С.В. Виллевальде, Х.В. Исикова, Н.И. Гудгалис // Артериальная гипертензия. - 2008. - Т. 14, N 2. - С. 151-161.

101. The Potential Influence of Inflammation and Insulin Resistance on the Pathogenesis and Treatment of Atherosclerosis-Related Complications in Type 2 Diabetes / P. Dandona, A. Aljada, A. Chaudhuri, A. Bandyopadhyay // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2003. - Vol. 88, N 6. - P. 2422-2429.

102. Hyperglycemia-induced beta-cell apoptosis in pancreatic islets of Psammomys obesus during development of diabetes / M.Y. Donath, D.J. Gross, E. Cerasi, N. Kaiser // Diabetes. - 1999. -Vol. 48, N 4. - P. 738-744.

103. Association of subclinical inflammation with deterioration of glycaemia before the diagnosis of type 2 diabetes: the KORA S4/F4 study / B. Klüppelholz, B. Thorand, W. Koenig [et al.] // Diabetologia. - 2015. - Vol. 58, N 10. - P. 2269-2277.

104. Regulated production of type I collagen and inflammatory cytokines by peripheral blood fibrocytes / J. Chesney, C. Metz, A.B. Stavitsky [et al.] // J. Immunol. - 1998. - Vol. 160, N 1. - P. 419425.

105. Dandona, P. Inflammation: the link between insulin resistance, obesity and diabetes / P. Dandona, A. Aljada, A. Bandyopadhyay // Trends Immunol. - 2004. - Vol. 25, N 1. - P. 4-7.

106. Clinical validation of a link between TNF-alpha and the glycosylation enzyme core 2 GlcNAc-T and the relationship of this link to diabetic retinopathy / B.M. Ben-Mahmud, W.H. Chan, R.M. Abdulahad [et al.] // Diabetologia. - 2006. - Vol. 49, N 9. - P. 2185-2191.

107. Elevated serum levels of macrophage-derived cytokines precede and accompany the onset of IDDM / M.J. Hussain, M. Peakman, H. Gallati [et al.] // Diabetologia. - 1996. - Vol. 39, N 1.

- P. 60-69.

108. Система фактора некроза опухолей а в патогенезе аутоиммунного сахарного диабета / Т.С. Прохоренко, Т.В. Саприна, Ф.Э. Лазаренко [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. - 2011. - Т. 10, N 1. - URL: https://doi.org/10.20538/1682-0363-2011-1-64-69 (дата обращения: 15.04.2021).

109. Schütze, S. Regulation of TNFR1 and CD95 signalling by receptor compartmentalization / S. Schütze, V. Tchikov, W. Schneider-Brachert // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. - 2008. - Vol. 9, N 8. -P. 655-662.

110. Glucose-induced beta cell production of IL-1beta contributes to glucotoxicity in human pancreatic islets / K. Maedler, P. Sergeev, F. Ris [et al.] // J. Clin. Invest. - 2002. - Vol. 110, N 6. - P. 851-60.

111. Щербак, Е.Н. Роль провоспалительных цитокинов - интерлейкина-1 (ИЛ-1), фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а) и интерлейкина-6 (ИЛ-6) - в патогенезе диабетической ангиопатии / Е.Н. Щербак // Наука и современность. - 2011. - N 8-1. - С. 191-195.

112. Ganz, T. Anemia of Inflammation / T. Ganz // N. Engl. J. Med. - 2019. - Vol. 381, N 12.

- P.1148-1157.

113. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению анемии хронических болезней / В.Г. Демихов, Е.Ф. Морщакова, М.А. Лунякова, Н.В. Инякова ; Национальное общество детских гематологов, онкологов России. - Москва, 2014. - 9 с.

114. Assessing the Iron Status of populations : including literature reviews : report of a Joint World Health Organization / World Health Organiz. - 2-e ed. - Geneva, 2007. - URL: https://apps.who.int/iris/handle/10665/75368 (дата обращения: 19.04.2021).

115. Алиментарная анемия : доклад научной группы ВОЗ / под ред. Е.А. Тихомирова ; пер. с англ. Е.В. Капытина. - Москва : Медицина, 1970. - 43 с.

116. Haemoglobin concentrations for the diagnosis of anaemia and assessment of severity / World Health Organization. - Geneva, 2011. - URL: https://www.who.int/vmnis/indicators/haemoglobin/en/ (дата обращения: 15.04.2021).

117. Анемия хронических заболеваний: особенности патогенеза и возможности терапевтической коррекции (обзор литературы и результаты собственных исследований) / В.Т. Сахин, Е.Р. Маджанова, Е.В. Крюков [и др.] // Онкогематология. - 2018. - Т. 13, N 1. - URL: https://doi.org/10.17650/1818-8346-2018-13-1-45-53 (дата обращения: 15.04.2021).

118. Iron deficient erythropoiesis might play key role in development of anemia in cancer patients / S. Park, C. Jung, K. Kim [et al.] // Oncotarget. - 2015. - Vol. 6, N 40. - URL: https://doi.org/10.18632/oncotarget.5658 (дата обращения: 15.04.2021).

119. Панахова, Д.З. Анемия хронических заболеваний / Д.З. Панахова // Вестник гематологии. - 2017. - Т. 3, N 1. - С. 33-39.

120. Кулеш, П.А. Анемия хронических заболеваний / П.А. Кулеш, А.А. Багаева // Евразийское научное объединение. - 2019. - N 11-3. - С. 183-187.

121. A new syndrome of liver iron overload with normal transferrin saturation / R. Moirand, A.M. Mortaji, O. Loreal [et al.] // Lancet. - 1997. - Vol. 349, N 9045. - P. 95-97.

122. Pippard, M.J. Detection of iron overload / M.J. Pippard // Lancet. - 1997. - Vol. 349, N 9045. - P. 73-74.

123. Insulin resistance-associated hepatic iron overload / M.H. Mendler, B. Turlin, R. Moirand [et al.] // Gastroenterology. - 1999. - Vol. 117, N 5. - P. 1155-1163.

124. Перегрузка железом: диагностика и лечение : национальные клинические рекомендации / Национальный медицинский исследовательский центр гематологии. - Москва, 2018. - URL: https://blood.ru/clinic/praktikuyushchemu-vrachu/klinicheskie-rekomendatsii.html (дата обращения: 15.04.2021).

125. EASL clinical practice guidelines for HFE hemochromatosis / European Association For The Study Of The Liver // J. Hepatol. - 2010. - Vol. 53, N 1. - P. 3-22.

126. Serum ferritin concentrations for the assessment of iron status and iron deficiency in populations / World Health Organization. - Geneva, 2011. - URL: https://www.who.int/nutrition/publications/micronutrients/indicators_ferritin/en/ (дата обращения: 15.04.2021).

127. "Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом" под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова 9-й выпуск / И И. Дедов, М.В. Шестакова, А.Ю. Майоров [и др.] // Сахарный диабет. - 2019. - Т. 22, N S1-1. - С. 1-144.

128. Артериальная гипертензия у взрослых. Клинические рекомендации 2020 / Ж.Д. Кобалава, А.О. Конради, С.В. Недогода [и др.] // Российский кардиологический журнал. -2020. - T. 25, N 3. - URL: https://doi.org/10.15829/1560-4071-2020-3-3786 (дата обращения: 15.04.2021).

129. Fredrickson, D.S. A system for phenotyping hyperlipoproteinemia / D.S. Fredrickson, R.S. Lees // Circulation. - 1965. - N 31. - P. 321-327.

130. Anemia in type 2 diabetic patients and correlation with kidney function in a tertiary care sub-Saharan African hospital: a cross-sectional study / V.F. Feteh, S.P. Choukem, A.P. Kengne [et al.] // BMC Nephrol. - 2016. - Vol. 17, N 1. - P. 29.

131. Anaemia and type 2 diabetes: implications from a retrospectively studied primary care case series / C.X. Chen, Y.C. Li, S.L. Chan, K.H. Chan // Hong Kong Med. J. - 2013 - Vol. 19, N 3. -P. 214-221.

132. The prevalence of anemia in patients with chronic kidney disease / W. McClellan, S.L. Aronoff, W.K. Bolton [et al.] // Curr. Med. Res. Opin. - 2004. - Vol. 20, N 9. - P. 1501-1510.

133. Anemia and diabetic retinopathy in type 2 diabetes mellitus / P.K. Ranil, R. Raman, S R. Rachepalli [et al.] // J. Assoc. Physicians India. - 2010. - Vol. 58. - P. 91-94.

134. Higher prevalence of anemia with diabetes mellitus in moderate kidney insufficiency: The Kidney Early Evaluation Program / T.M. El-Achkar, S.E. Ohmit, P.A. McCullough [et al.] // Kidney Int. - 2005. - Vol. 67, N 4. - P. 1483-1488.

135. Adipose tissue remodeling as homeostatic inflammation / M. Itoh, T. Suganami, R. Hachiya, Y. Ogawa // Int. J. Inflam. - 2011. - Vol. 2011. - URL: https://doi.org/10.4061/2011/720926 (дата обращения: 15.04.2021).

136. Adipose tissue hypoxia in obesity and its impact on adipocytokine dysregulation / N. Hosogai, A. Fukuhara, K. Oshima [et al.] // Diabetes. - 2007. - Vol. 56, N 4. - P. 901-911.

137. Increased infiltration of macrophages in omental adipose tissue is associated with marked hepatic lesions in morbid human obesity / R. Cancello, J. Tordjman, C. Poitou [et al.] // Diabetes. -2006. - Vol. 55, N 6. - P. 1554-1561.

138. The NLRP3 inflammasome instigates obesity-induced inflammation and insulin resistance / B. Vandanmagsar, Y.H. Youm, A. Ravussin [et al.] // Nat. Med. - 2011. - Vol. 17, N 2. - P. 179-188.

139. Нарушения межклеточных взаимодействий в патогенезе воспаления жировой ткани при метаболическом синдроме / И.А. Осихов, И.Д. Беспалова, В.А. Бычков [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. - 2013. - Т. 12, N 6. - С. 144-153.

140. Inflammatory process in type 2 diabetes: The role of cytokines / K. Alexandraki, C. Piperi, C. Kalofoutis [et al.] // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2006. - Vol. 1084, N 1. - P. 89-117.

141. Role of inflammatory mediators (TNF-a, IL-6, CRP), biochemical and hematological parameters in type 2 diabetes mellitus patients of Kashmir, India / H. Bashir, S.A. Bhat, S. Majid [et al.] // Med. J. Islam Repub. Iran. - 2020. - Vol. 34. - P. 5.

142. Associations of C-reactive protein with measures of obesity, insulin resistance, and subclinical atherosclerosis in healthy, middle-aged women / A.E. Hak, C.D. Stehouwer, M.L. Bots [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 1999. - Vol. 19, N 8. - P. 1986-1991.

143. Chronic subclinical inflammation as part of the insulin resistance syndrome: the Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS) / A. Festa, R. D'Agostino, G. Howard [et al.] // Circulation. -2000. - Vol. 102, N 1. - P. 42-47.