Задержка роста плода: патогенетическое и диагностическое значение GLP-1 сигнального пути тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Борисова Анастасия Геннадьевна

• Борисова Анастасия Геннадьевна
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Борисова Анастасия Геннадьевна

Введение

Глава 1. Современные представления о задержке роста плода (обзор литературы)

1.1. Определение, эпидемиология, классификация задержки роста

плода

1.2. Этиология и патогенез задержки роста плода

1.3. Диагностика и профилактика задержки роста плода

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Материалы исследования

2.2. Методы исследования

Результаты собственных исследований

Глава 3. Исходная клинико-анамнестическая характеристика

беременных в исследуемых группах

Глава 4. Диагностические критерии задержки роста плода на основании изучения GLP-1 сигнального пути

4.1. Изучение влияния синтетического аналога GLP-1 (лираглутида) на

мононуклеарные клетки крови беременных

4.1.1. Изучение относительного содержания и уровня экспрессии

CD4+, CD8+ лимфоцитов

4.1.2 Изучение относительного содержания и уровня экспрессии CD86+, CD163+

4.2. Определение относительного содержания и уровня экспрессии CD4+, CD8+ лимфоцитов и CD86+ и CD163+ в периферической крови

беременных

4.2.1. Изучение содержания CD4+, CD8+ лимфоцитов и уровня экспрессии лимфоцитами CD4, CD8 в периферической крови беременных

4.2.2. Изучение содержания CD86+ и CD163+ моноцитов и уровня экспрессии моноцитами CD86, CD163 в периферической крови беременных

4.3. Сравнение относительного содержания CD4+, CD8+ лимфоцитов, CD86+ и CD163+ моноцитов и уровня экспрессии лимфоцитами CD4, CD8 и моноцитами CD86, CD163 в периферической крови беременных

с ранней и поздней задержкой роста плода

4.3.1. Изучение относительного содержания и уровня экспрессии CD4+, CD8+ лимфоцитов в периферической крови беременных с ранней и поздней задержкой роста плода

4.3.2. Изучение относительного содержания и уровня экспрессии CD86+ и CD163+ моноцитов в периферической крови беременных с ранней и поздней задержкой роста плода

4.4. Изучение экспрессии гена, вызываемой ядерной транслокации Р-

катенина: MMP-9 в периферической крови беременных

Глава 5. Обсуждение полученных результатов

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Список литературы

Введение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Задержка роста плода: патогенетическое и диагностическое значение GLP-1 сигнального пути»

Актуальность проблемы

Задержка роста плода (ЗРП) является одним из наиболее распространенных акушерских осложнений, приводящих к значительной перинатальной заболеваемости [Тимохина Е.В. и соавт., 2022; Байбарина Е.Н. и соавт., 2024; Morris R.K. et al., 2024]. В настоящее время, по данным российских и зарубежных авторов, частота ЗРП составляет 5-17,6% [Martins J.G. et al., 2021, Серов В.Н. и соавт., 2023; Малышкина А.И. и соавт., 2024; Dudink I. et al., 2025].

Данное осложнение беременности характеризуется неспособностью плода реализовать свой потенциал роста в результате воздействия патологического фактора, чаще всего плацентарной недостаточности, которая возникает вторично из-за снижения маточно-плацентарной перфузии, аномальной плацентации, нарушения инвазии трофобласта и ремоделирования спиральных артерий, что приводит к нарушению транспорта питательных веществ и кислорода [Briana D. et al., 2022; Ходжаева З.С. и соавт., 2024; Баранов А.Н. и соавт., 2025; Тютюнник В.Л. и соавт., 2025].

Риск перинатальной смертности у доношенных новорожденных с ЗРП в 510 раз выше, чем у новорожденных, без данного осложнения [ACOG Practice Bulletin, Number 227, 2021; Игнатко И.В. и соавт., 2023]. У недоношенных детей с задержкой внутриутробного развития повышается вероятность развития определённых осложнений, связанных с преждевременными родами, таких как респираторные заболевания, внутрижелудочковые кровоизлияния, некротизирующий энтероколит и нарушения обмена веществ [Sherin U Devaskar, Kalpashri Kesavan,2019; Тютюнник В.Л. и соавт., 2024].

На сегодняшний день важным клиническим аспектом является разделение задержки роста плода на раннюю (до 32-й недели беременности) и позднюю (после 32-й недели).

Рост плода регулируется сложным взаимодействием материнских, плацентарных и внутриутробных факторов [Dumolt J.H. et al., 2021; Сухих Г.Т. и соавт., 2024]. Плацентарная регуляция роста плода включает интеграцию гормональных, воспалительных факторов и сигнальных путей, чувствительных к питательным веществам, кислороду и глюкозе, которые модулируют множество функций плаценты, включая транспорт питательных веществ [Yao Q. et al., 2023; Сухих Г.Т. и соавт., 2025].

Известно, что биологические эффекты реализуются посредством сигнальных путей. Зарубежными авторами описано более 300 видов сигнальных путей, являющихся каскадом цепных реакций, с помощью которых сигнал, поступающий на поверхность клетки, преобразуется в конкретный клеточный ответ. [Красный А.М. и соавт., 2024; Dilawar M. et al., 2025].

Несмотря на такое разнообразие сигнальных путей, в основе их лежат единые механизмы передачи сигнала: прием, трансдукция и ответная реакция [Красный А.М. и соавт., 2020, Zihao Huang, Shuangbo Huang, Tongxing Song,Yulong Yin, Chengquan Tan, 2021].

В ряде исследований показано, что изменения в активности метаболических путей способствуют поддержанию защитных и воспалительных функций Т-клеток, обеспечивая их необходимой энергией и предшественниками для реализации эффекторных функций, а также посредством прямого влияния метаболических ферментов на сигнальные системы и механизмы транскрипции. [Huang Z. et a!., 2022; Kakadia J. et al., 2022; Сидорова И.С. и соавт., 2025]. В настоящее время описано большое количество гормонов, которые участвуют в регуляции энергетического метаболизма. Однако роль этих гормонов в активации и регуляции сигнальных путей при задержке роста плода до конца не изучена [Hedley P.L. et al., 2022; Гусар В.А. и соавт., 2024; Innocenti F. et al., 2025].

Вышеизложенное обусловливает перспективность изучения сигнальных путей и провоспалительных маркеров для прогнозирования развития задержки роста плода.

Степень разработанности темы

Несмотря на то, что задержка роста плода является достаточно частым осложнением беременности и изучается уже длительное время, до сих пор не разработаны точные подходы для ее прогнозирования и диагностики. Это обуславливает необходимость поиска новых специфических маркеров, обеспечивающих раннее выявление данного осложнения. Молекулярно-генетические механизмы, системный воспалительный ответ и другие иммунные механизмы, которые лежат в основе развитии задержки роста плода достаточно подробно описаны в литературе (Панова И.А. и соавт., 2024; Brooker I.A. et al., 2024; Тютюнник В.Л. и соавт., 2025). В ранее проведенных работах и исследованиях была показана роль факторов энергетического метаболизма, а именно глюкогоноподобного петида-1 (GLP-1), при задержке роста плода (Miller R.A. et al., 2022; Кан Н.Е. и соавт., 2024; Adam-Raileanu A. et al., 2025). Известно, что любой клеточный ответ реализуется посредством сигнальных путей. Однако роль сигнальных путей, связанных непосредственно с гормонами энергетического метаболизма, при задержке роста плода недостаточна изучена.

Вышеизложенное подтверждает актуальность темы исследования, а также перспективу использования полученных результатов для диагностики задержки роста плода в клинической практике.

Цель исследования

Оптимизация диагностики задержки роста плода на основании изучения GLP-1 сигнального пути для улучшения перинатальных исходов.

Задачи исследования

1. Представить клинико-анамнестическую характеристику, особенности течения беременности и родов, послеродового периода, состояния плода и новорожденного при задержке роста плода.

2. Оценить диагностическую значимость определения уровня глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1) в крови беременных при задержке роста плода.

3. Изучить фенотипические особенности иммунной активности клеток под воздействием синтетического аналога глюкагоноподобного пептида-1 in vitro (GLP-1 сигнальный путь).

4. Определить относительное содержание и уровни экспрессии поверхностных антигенных маркеров CD8, CD4, CD86, CD163 мононуклеарных клеток в периферической крови беременных при задержке роста плода.

Разработать алгоритм диагностики задержки роста плода на основании выявленных предикторов для улучшения перинатальных исходов.

Научная новизна

Выявлено, что оценка клинико-анамнестических факторов с помощью разработанной модели, с учетом привычного невынашивания, тромбофилий низкого риска, хронической артериальной гипертензии позволяет выделить группу беременных высокого риска по развитию задержки роста плода.

Впервые в эксперименте in vitro было изучено влияние синтетического аналога глюкагоноподобного пептида (Лираглутида) на фенотип мононуклеарных клеток крови путем определения относительного содержания и экспрессии CD4, CD8, CD86, CD163, CD16, CD14 мононуклеарных клеток, что указывает на вовлеченность GLP-1 сигнального пути в патогенез развития задержки роста плода. Установлено статистически значимое снижение относительного содержания и уровня экспрессии CD8 лимфоцитов и повышение уровня экспрессии CD163 моноцитов под воздействием GLP-1.

Доказано, что задержка роста плода сопровождается статистически значимыми изменениями относительного содержания CD4+, CD8+ лимфоцитов, CD163+ моноцитов и изменением уровня экспрессии CD86, CD163 моноцитов в периферической крови беременных.

Показано статистически значимое различие относительного содержания CD8+ лимфоцитов при ранней и поздней задержке роста плода в периферической крови, что обосновывает выбор данного маркера в качестве потенциально критерия для дифференциальной диагностики данных форм.

Теоретическая и практическая значимость

Разработана модель, включающая клинико-анамнестические факторы, такие как привычное невынашивание, тромбофилии низкого риска и хроническую

артериальную гипертензию, которая позволяет прогнозировать задержку роста плода с чувствительностью 73% и специфичностью 71%.

Установлено пороговое значение относительного содержания CD163+ моноцитов 40,7%, которое позволяет диагностировать задержку роста плода.

Показано, что относительное содержание CD8+ лимфоцитов в периферической крови беременных более 30,9% обеспечивает дифференциальную диагностику ранней и поздней задержки роста плода.

Использование разработанного алгоритма, включающего оценку относительного содержания CD163+ моноцитов, CD8+ лимфоцитов в периферической крови, вовлеченных в GLP-1 сигнальный путь, позволяет оптимизировать диагностику задержки роста плода и улучшить перинатальные исходы.

Методы исследования

С 1 ноября 2022 года по 1 июля 2025 года проводилось научное исследование с участием 205 беременных женщин, отобранных в соответствии с установленными критериями включения и исключения. Пациенты были разделены на основную группу (89 женщин), в которую вошли беременные с задержкой роста плода, и группу сравнения (116 женщин). На данном этапе отбор в основную группу осуществлялся на основе оценки критериев задержки роста плода в соответствии с международным консенсусом Delphi.

После родоразрешения группы были пересмотрены на основании оценки массо-ростовых показателей новорожденных по перцентильной шкале Intergrowth-21. В результате в основную исследовательскую группу вошли 64 беременные, у которых после родов была диагностирована задержка

внутриутробного развития у новорождённых. Эта группа была разделена на две подгруппы в зависимости от времени возникновения данного осложнения: с ранней задержкой роста — до 32-й недели беременности и с поздней — после 32-й недели. Контрольная группа состояла из 86 беременных женщин, и для сопоставимости сроков она также была разделена на две подгруппы в зависимости от срока беременности на момент взятия образцов: до 32-й недели и после 32-й недели. С целью проведения валидации литературных данных в рамках нашей работы был изучен уровень GLP-1 в плазме крови беременных и пуповинной крови новорожденных в вышеуказанных группах.

С целью выявления новых маркеров для диагностики задержки роста плода была выполнена лабораторная часть исследования, включающая в себя два этапа. Для первого этапа in vitro были отобраны 20 беременных. На втором этапе в основную группу вошли 64 пациентки с задержкой роста плода, а группу сравнения - 86 пациенток, у которых беременность протекала без данного осложнения беременности.

Всеми пациентами были подписаны информированные согласия на участие в исследовании после разъяснения целей и методов данного исследования.

Научная работа производилась в ФГБУ «НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России (директор - академик РАН Г.Т. Сухих). Клиническая часть работы была выполнена на базе акушерских отделений Центра (первое и второе родильные отделения, акушерское отделение, первое и второе отделения патологии беременности), а также на базе клинико-диагностического центра. Лабораторные методы исследования производились в лаборатории цитологии (заведующий - к.б.н. А.М. Красный).

Антенатально диагноз задержки роста плода был установлен на основании Дельфийских критериев ранней и поздней ЗРП согласно международному консенсусу, проведенному в 2016г.

Диагноз задержки роста плода после родов был установлен при значениях массы и длины дела меньше 3-го процентиля. Оценка массо-ростовых

характеристик новорожденных проводилась с использованием шкалы Intergrowth-21.

Всем пациенткам, включенным в исследование, было выполнено стандартное обследование согласно приказу Министерства здравоохранения Российской Федерации от 01 ноября 2012 года № 572н «Об утверждении порядка оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология» и клиническим рекомендациям «Нормальная беременность» и «Недостаточный рост плода, требующий предоставления медицинской помощи матери (задержка роста плода)».

Сроки беременности в изучаемых группах, на момент забора материала, были сопоставимы.

Специальные методы исследования включали: определение уровня GLP-1 в плазме крови с использованием Elise- kit стандартной тест-системы, выделение мононуклеарных клеток с помощью центрифугирования, гейтирование лейкоцитов и оценку относительного содержания и экспрессии CD86, CD163, CD4, CD8, CD16, CD14 мононуклеарных клеток в периферической крови беременных с использованием проточного цитофлоуриметра «BD FACSCalibur» (USA), а также изучение уровня микро РНК гена MMP-9 методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (ПЦР-РВ) с использованием специфических праймеров и зондов к исследуемым участкам генов на приборе CFX-96 («Bio-Rad», США). Исследования проводились в лаборатории цитологии (заведующий - к.б.н. А.М. Красный).

Статистическая обработка полученных результатов была произведена с использованием R (версия 4.0.2, Вена, Австрия), OriginPro 8.5 (США) и Microsoft Excel. Для проверки гипотезы о нормальном распределении использовался критерий Шапиро-Уилка (при числе наблюдений менее 50). Для сравнения двух групп по количественным показателям с ненормальным распределением применяли U-критерий Манна-Уитни. Описание данных проводилось в виде медианы (Me), нижнего и верхнего квартилей (Q1;Q3). Сравнение качественных параметров проводилось с использованием точного критерия Фишера.

Качественные характеристики представлены в виде: абсолютных значений и процентных долей (количество образцов/общее количество образцов, %). Для анализа связанных выборок использовался критерий знаковых рангов Вилкоксона. Оценка диагностической ценности полученных маркеров проводилась с помощью ROC-анализа, а также расчета чувствительности и специфичности при пороговом значении.

Положения, выносимые на защиту

1. К факторам риска задержки роста плода относятся: наследственные тромбофилии низкого риска, хроническая артериальная гипертензия, привычное невынашивание беременности в анамнезе. Разработанная модель позволяет верифицировать задержку роста плода с чувствительностью 73% и специфичностью 71%.

2. Установленные фенотипические особенности иммунной активности клеток под влиянием глюкагоноподобного пептида-1 при задержке роста плода отражают вовлеченность GLP-1 сигнального пути в патогенез данного осложнения беременности.

3. Диагностическими критериями задержки роста плода являются повышение уровня CD163+ моноцитов более 40,7%. Определение относительного содержания CD8+ лимфоцитов обеспечивает дифференциальную диагностику ранней и поздней форм задержки роста плода с чувствительностью 98% и специфичностью 75%.

Личный вклад автора

Автором был установлен дизайн исследования, сформулированы цели и задачи научной работы на основании изучения и обобщения литературных данных по теме диссертации.

Исследователем осуществлялось ведение беременных женщин и их родоразрешение, забор биологического материала и участие в лабораторных исследованиях. Диссертантом были проанализированы клинико-анамнестические данные, была проведена статистическая полученных результатов.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют коду специальности 3.1.4. - «акушерство и гинекология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 1, 2, 3 и 4 паспорта «акушерство и гинекология».

Апробация результатов работы

Основные положения работы представлены на: XXIX, XXXI Всероссийских конгрессах с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая помощь в эпицентре женского здоровья от менархе до менопаузы» (Москва, 2023, 2025), XVI и XVШ Региональных научно-образовательных форумах «Мать и Дитя» и

Пленумах правления РОАГ (Санкт-Петербург, 2023, 2025), XXIV, XXV и XXVI Всероссийских научно-образовательных форумах «Мать и Дитя» (Москва, 2023, 2024, 2025), XVII Региональном научно-образовательном форуме «Мать и Дитя» и Пленуме правления РОАГ (Волгоград, 2024).

Работа обсуждена на заседании апробационной комиссии ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России (17 ноября 2025 года, протокол № 15).

Внедрение результатов исследования

Практические рекомендации, полученные в результате исследования, используются в работе акушерских отделений ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России. Материалы и результаты, полученные в ходе исследования, используются в образовательном процессе в форме практических занятий и лекций для клинических ординаторов, аспирантов и врачей из различных регионов России, работающих в системе специализированной акушерско-гинекологической помощи.

Публикации результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, в том числе 3 статьи в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации

Диссертация представлена на 130 страницах компьютерного текста. Работа состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 19 таблицами и 37 рисунками. Библиографический указатель включает 150 работ цитируемых авторов.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ЗАДЕРЖКЕ РОСТА ПЛОДА (обзор литературы)

1.1. Определение, эпидемиология, классификация задержки роста плода

Задержка роста плода является одной из наиболее значимых проблем в акушерстве. Патологический рост плода является хорошо известным фактором, приводящим не только к внутриутробной гибели плода в третьем триместре, но и к заболеваемости и неблагоприятным исходам развития детей, включая отдаленные последствия, такие как нарушения обмена веществ, сахарный диабет или гипертония [1, 44, 46, 52, 59, 100]. Задержка роста плода (ЗРП) представляет собой патологическое состояние, возникающее во время беременности, при котором плод не достигает своего естественного потенциала роста [2,3,4,74].

Задержка роста плода является частым осложнением беременности и затрагивает около 3-9% всех беременностей [5,6,97]. Частота распространенности ЗРП в разных странах варьирует и зависит от диагностических возможностей и ресурсов, находясь в прямой зависимости от последних, так в развивающихся странах она составляет 23%. В относительно развитых странах ЗРП поражает 510% беременностей и является причиной 30% случаев гибели плода [7]. В 2017г в Российской Федерации задержка роста плода встречалась в 5-18% [8]. По данным, полученным в 2022г Chao Xiao и соавт., примерно 10-15% всех беременностей во всем мире осложняется ЗРП.Также было отмечено, что данное осложнение связано не только с мертворождением и смертью новорожденных, но и с задержкой когнитивных функций в детстве и развитием метаболических и сосудистых нарушений во взрослом возрасте [9].

Классификация синдрома задержки роста плода основана на пропорциональности соответствия сроку гестации нескольких антропометрических параметров плода [48, 98]. Таким образом выделяют: асимметричный, симметричный и смешанный тип ЗРП. Асимметричный тип является наиболее распространенным и составляет около 70-80% случаев ЗРП. Наиболее часто данный вид задержки роста плода реализуется в третьем триместре. Маточно-плацентарная недостаточность является самой распространенной причиной развития данного типа задержки роста плода. Плоды с ассиметричным типом ЗРП имеют нормальную динамику роста до третьего триместра, после чего происходит ее замедление. К ультразвуковым признакам асимметричной задержки роста плода относятся уменьшение окружности живота при сохранении в пределах нормы бипариетального размера и окружности головки, соответствующих сроку беременности, а также длины бедренной кости. Симметричный тип встречается в 20-30% случаев среди общего числа ЗРП, при нем отмечается снижение всех антропометрических параметров плода. В отношении прогноза смертности и заболеваемости важно отметить, что асимметричная форма имеет более благоприятный прогноз по сравнению с аналогичными показателями при симметричной ЗРП. Смешанный тип сочетает в себе клинические признаки как симметричной, так и асимметричной формы ЗРП. Преимущественно данный тип встречается у плодов с ранней задержкой роста, которые впоследствии подвергались воздействию плацентарных факторов на поздних стадиях беременности. При данном типе ЗРП отмечается отставание более чем на 2 недели размеров окружности живота и отставание других фетометрических показателей в переделах 10-25 процентиля [4].

Важно отметить, что ранее понятия «малый для гестационного возраста» (МГВ) и задержка роста плода описывали расчетную массу плода/массу при рождении <10 процентилей, что совершенно не отражало патогенетические аспекты дынных состояний [79,106]. При ЗРП рост плода патологически ограничен, наблюдается снижение траектории роста по мере нарастания плацентарной недостаточности. Понятие «малый для гестационного возраста»

описывает маленький плод, но с нормальной траекторией роста и нормальными допплерометрическими показателями в пупочной артерии, что позволяет сделать выводы о том, что плод МГВ становится конституционально маленьким по своему генетически детерминированному размеру [10,50,108].

С клинической позиции в акушерстве наиболее оптимальным и практичным является применение классификации задержки роста плода, связанной с гестационным сроком манифестации данного состояния [71]. В соответствии с данной классификацией задержка роста плода, возникшая до 32 недель относится к ранней, после 32 недель - к поздней. Основной проблемой при ранней ЗРП является выбор срока родоразрешения, определение оптимального баланса между рисками мертворождения и недоношенностью. Распространенность поздней задержки роста составляет 5-10% от всех беременностей и встречается чаще чем ранняя ЗРП. Поздняя ЗРП характеризуется более легким течением, реже ассоциируется с преэклампсией и чаще наблюдается при нормальной допплерографией артерии пуповины. Также важно отметить, что основной проблемой в отношении поздней ЗРП является диагностика, так как несвоевременное выявление данного состояния повышает риск внезапной декомпенсации состояния плода [4,11,98,107].

Питание матери, плацентарная недостаточность и генетические факторы могут являться одними из значимых причин ЗРП. Накопленные данные свидетельствуют о том, что около 40% ЗРП являются идиопатическими случаями с неизвестными причинами, и патологической основой этой части ЗРП в основном является дисфункция плаценты. Однако молекулярные механизмы, вызывающие дисфункцию плаценты при ЗРП остаются неясными [7,92,109,150].

1.2. Этиология и патогенез задержки роста плода

Патогенез задержки роста плода до конца не изучен, в настоящее время выделяют множество факторов, участвующих в развитии данного патологического состояния. В первую очередь следует рассмотреть такие факторы как наследственность, генетическую предрасположенность и материнские факторы риска. Материнские клинические факторы риска ЗРП включают отсутствие беременностей в анамнезе, поздний репродуктивный возраст матери, этническую принадлежность (афроамериканцы и представители Южной Азии) и крайние значения индекса массы тела. Вредные привычки, такие как употребление матерью алкоголя, курение также увеличивают риск развития данного осложнения беременности [90,91,110,142]. Некоторые лекарственные средства (противосудорожные, противоопухулевые препараты) также могут влиять на развитие ЗРП. В глобальном масштабе недостаток питания у матери может быть причиной до 40% случаев ЗРП. Этот вклад особенно распространен в развивающихся странах и иллюстрируется проектом INTERGROWTH-21, который продемонстрировал, что при оптимальных материнских условиях плоды развиваются одинаково в разных частях мира. Наконец, использование процедур эктракорпорального оплодотворения (ЭКО), многоплодная беременность (особенно монохориальные двойни, у которых наблюдается фето-фетальный трансфузионный синдром) подвержены более высокому риску развития ЗРП. Факторы риска со стороны плода, способствующие задержке роста плода, включают: генетические синдромы и хромосомные анеуплоидии (особенно триплоидия и трисомии по 18 и 9 хромосомам, на которые может приходиться более 10% случаев ранней ЗРП), некоторые формы врожденных пороков сердца, генетические эффекты кровного родства, врожденные нарушения метаболизма и ряд вертикально передающихся материнских заболеваний, включая инфекции TОRCH ( токсоплазмоз, краснуха, цитомегаловирусная инфекция, герпес-вирус),

сифилис, ветряная оспа, парвовирус. Однако наиболее частой причиной развития ЗРП является аномальная функция плаценты, часто описываемая как «плацентарная недостаточность» [5,11,42,49,68,72,112,141,143].

В основе процесса плацентации лежит миграция трофобластических клеток, которые проникая в стенки спиральных артерий, преобразуют их из сосудов малого калибра с высокой резистентностью в сосуды большого калибра с низкой резистентностью, в результате чего появляется возможность доставки крови при низком давлении в межворсинчатое пространство. Нарушение процесса трансформации спиральных артерий приводит к недостаточному развитию маточно-плацентарного кровообращения и приводит к развитию преэклампсии и ЗРП [11,39,70,84,116]. Важно отметить, что патогенез развития ранней и поздней задержки роста плода существенно различается [83,111,114,138,139]. Развитие ранней задержки роста плода наиболее часто связано со сниженной перфузией сосудов плаценты у матери, характеризующейся нарушенной трансформацией спиральных артерий, патологическими изменениями ворсинок плаценты и мультифокальным инфарктом. В результате чего возникает плацентарная недостаточность, которая и является наиболее частой причиной задержки роста плода, опосредованной плацентой. Сниженный или нестабильный маточно-плацентарный кровоток может вызвать гипоксически-реперфузионное повреждение ворсинок плаценты, что часто также способствует развитию преэклампсии. Затем плацентарные ворсинки нарушают свое нормальное развитие, образуя синцитиальные узлы, которые нарушают секрецию проангиогенного фактора роста плаценты (PlGF) и усиливают секрецию антиангиогенного фактора роста ^Н-1), что приводит к повышенному соотношению sFlt-1 / PlGF, что типично для ранней [5,11,12,77,80,113,137,140].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Борисова Анастасия Геннадьевна, 2026 год

Источник кривой

-С 08

0.2 0,4 0.6 0,8

1 - Специфичность

1 .о

Рисунок 32 - ROC-кривая диагностики ранней и поздней задержки роста плода на основании определения относительного содержания CD8+ лимфоцитов периферической крови исследуемых женщин

4.4. Изучение экспрессии гена, вызываемой ядерной транслокации р-катенина: ММР -9 в периферической крови беременных женщин.

Одним из факторов активности иммунной системы также является матриксная металлопротеиназа-9 (ММР-9). Важно отметить, что GLP-1 опосредованно через STAT-3 влияет на ядерную транслокацию в-катенина, в результате чего оказывает воздействие на экспрессию ММР-9 в сторону ее увеличения (рисунок 33). Поэтому с целью расширения лабораторной диагностики ЗРП, было решено изучить уровень экспрессии ММР-9 в периферической крови методом ПЦР.

Рисунок 33 - Участие GLP-1 сигнального пути в патогенезе задержки роста

плода

Было установлено, что уровень экспрессии гена ММР-9 в периферической крови беременных женщин с ЗРП был статистически значимо ниже чем у женщин, беременность которых протекала физиологично. Данные представлены на рисунке № 34.

Для оценки диагностической значимости экспрессии гена ММР-9 в периферической крови беременных был проведен ROC-анализ.

Было установлено, что площадь под ROC-кривой экспрессии ММР-9 составила 0,71 (95% ДИ: 0,66 - 0,81) с пороговым значением 0,59, для которого чувствительность составила 80% и специфичность 56%. Данные представлены на рисунке 35.

0}

гтГ

сг га

I 1—

О

ММР-9

Основная гру ппа

Гру ппа сравнения

Рисунок 34- Экспрессия гена ММР -9 в исследуемых группах

1.0

0.8

0,6

х

л

0.4

0,2

0.0

0.0

0,2

0.4

0,6

0,8

1 - Специфичность

ИСТОЧНИК кривой

■ -ММРЗ

1.0

Рисунок 35 - ROC-кривая диагностики задержки роста плода на основании определения уровня экспрессии ММР9 в периферической крови исследуемых женщин.

С целью определения точности антенатальной диагностики задержки роста плода были изучены беременные основной группы. Было установлено, что только в 72 % случаев данный диагноз был подтвержден постнатально, основываясь на оценке массо-ростовых показателей новорожденных согласно перцентильной шкале INTERGROWTH-21. Что подтверждает необходимость изучения новых диагностических маркеров ЗРП.

Была проведена оценка корреляционной связи между содержанием и экспрессией CD8, CD4, CD86, CD163 мононуклеарных клеток и допплерометрическими показателями фетоплацентарного кровотока. Повышение экспрессии CD86 и CD163 сопровождается ростом показателей ПИ в маточных артериях и пуповинной артерии. Более высокие уровни CD86, CD163 соответствуют снижению ПИ в СМА и уменьшению ЦПО.

Установлено, что повышение экспрессии и относительного содержания CD8+ клеток ассоциировано с умеренным снижением ПИ в СМА и уменьшением ЦПО. Данные представлены в таблице 18 и рисунке 36.

Таблица 18- Оценка корреляционной связи между содержанием и экспрессией CD8, CD4, CD86, CD163 мононуклеарных клеток и допплерометрическими показателями у беременных основной группы_

Показатель СБ-маркер Корреляционная

допплерометрии связь, г

ПИ в МА справа CD163 Fl 0.72

ПИ в ПА CD163 Fl 0.63

ПИ в МА слева CD163 Fl 0.61

ПИ в СМА CD163 Fl -0.63

ЦПО CD163 Fl -0.55

% ПИ в МА справа CD163 Fl 0.44

% ПИ в СМА CD8 Fl -0.49

ПИ в ПА CD86 % 0.54

ЦПО CD8 Fl -0.52

Рисунок 36 - Треугольная корреляционная матрица между относительным содержанием и экспрессией CD8, CD4, CD86, CD163 мононуклеарных клеток и допплерометрическими показателями у беременных основной группы

Была проведена оценка корреляционной связи между содержанием и

экспрессией CD8, CD4, CD86, CD163 мононуклеарных клеток и неонатальными осложнениями. Выявлены корреляционные связи между иммунологическими параметрами и неонатальными осложнениями. Наиболее выраженные связи установлены для экспрессии CD86, которая значимо коррелирует с развитием асфиксии при рождении (г = 0.70), внутрижелудочковых кровоизлияний (г = 0.70), синдрома мышечной дистонии (г = 0.68), респираторного дистресс-синдрома (г = 0.67), ДВС-синдрома (г = 0.64) и желудочно-кишечных кровотечений (г = 0.53).

Экспрессия CD163, характеризующая макрофагально-воспалительный ответ, также демонстрирует значимые корреляции с ключевыми неонатальными осложнениями: асфиксией (г = 0.67), внутрижелудочковыми кровоизлияниями (г = 0.61), некротизирующим энтероколитом (г = 0.59) и повышением ИР в передней мозговой артерии у новорождённых (г = 0.62).

Следует отметить, что у ряда пациенток (п=12), исследование маркеров проводилось в динамике, на момент манифестации задержки роста плода и перед родоразрешением. Несмотря на отсутствие статистической значимости ввиду небольшой выборки, у пациенток с наиболее неблагоприятными перинатальными исходами, в виде асфиксии тяжелой степени и внутрижелудочковых кровоизлияний 2 степени у новорожденных, отмечалась тенденция к увеличению относительного содержания CD163 моноцитов. Данные представлены в таблице 19 и рисунке 37.

Таблица 19 - Оценка корреляционной связи между содержанием и экспрессией CD8, CD4, CD86, CD163 мононуклеарных клеток и неонатальными осложнениями в основной группе

Неонатальные СБ-маркер Корреляционная связь,

осложнения г

Асфиксия CD86 Fl 0.70

Асфиксия CD163 Fl 0.67

ВЖК CD86 Fl 0.70

ВЖК CD163 Fl 0.61

Синдром мышечной CD86 Fl 0.68

дистонии

РДС CD86 Fl 0.67

Повышение ИР в ПМА CD163 Fl 0.62

ЖКТ-кровотечения CD86 Fl 0.53

ДВС-синдром CD86 Fl 0.64

НЭК CD163 Fl 0.59

Рисунок 37 - Треугольная корреляционная матрица между относительным содержанием и экспрессией CD8, CD4, CD86, CD163 мононуклеарных клеток и неонатальными осложнениями в основной группе

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

В настоящее время задержка роста плода продолжает оставаться одним из наиболее актуальных патологических состояний беременности в акушерстве. Задержка роста плода, являясь одним из наиболее распространенных акушерских осложнений, приводит к значительной перинатальной заболеваемости [Yang, et al. 2020; Lager and Powell 2022; Серов В.Н. и соавт., 2025]. По данным российских и зарубежных авторов, частота ЗРП составляет 5-17,6% [Martins J.G. et al., 2020; Савельева Г.М. и соавт., 2009; Долгушина Н.В. и соавт., 2022]. Данное патологическое состояние определяется как неспособность плода реализовать свой потенциал роста из-за патологического фактора, чаще всего плацентарной недостаточности, которая возникает вторично из-за снижения маточно-плацентарной перфузии, аномальной плацентации, нарушения инвазии трофобласта и ремоделирования спиральных артерий, что приводит к нарушению транспорта питательных веществ и кислорода [Zhao X. et al., 2020; Игнатко И.В. и соавт., 2022]. Риск перинатальной смертности у доношенных новорожденных с ЗРП в 5-10 раз выше, чем у новорожденных, без данного осложнения [ACOG Practice Bulletin, Number 227, 2021].

В литературе описывается множество факторов, лежащих в основе этиологии данного патологического состояния. Обобщая можно их разделить на внешние факторы окружающей среды, которые воздействуют на плод и генетические обусловленные причины. В виду большой многофакторности и сложности этиологических причин глубинные механизмы патогенеза недостаточно изучены. Плацентарная регуляция роста плода включает интеграцию гормональных, воспалительных и сигнальных путей, чувствительных к питательным веществам, кислороду и энергии, которые модулируют множество функций плаценты, включая транспорт питательных веществ [Huang Z. et al., 2022; Kakadia J. et al., 2022; Сидорова И.С. и соавт., 2025].

Изучению и описанию данной проблемы посвящено множество работ. В настоящее время, действительно, уже используются диагностические критерии на антенатальном этапе для установки диагноза задержки роста плода. Несмотря на это, окончательный диагноз ЗРП может быть установлен только после родоразрешения. Это обуславливает необходимость дальнейшего поиска новых маркеров, которые позволили бы наиболее точно диагностировать ЗРП еще на антенатальном этапе.

В наше исследование были включены беременные в возрасте от 20 до 43 лет, в основной группе составил 33( 30; 37) и 34 ( 27,5; 36) в группе сравнения.

Статистически значимой разницы в антропометрических показателях, кроме роста беременных, включенных в исследование, получено не было. Так рост пациентов в основной группе составил 1,57м (1,52-1,61), а в группе сравнения- 1,65 (1.63; 1,70), р 0,004. Остальные антропометрические показатели не показали статистической значимости. Исходная масса тела в группе с ЗРП составляла 57,85кг (53,75-63,77), в то время как в группе сравнения — 58кг (5465,12 кг). Масса тела пациенток при вступлении в беременность составила 57.85 (53,75; 63,77) кг в основной группе и 58 (54,00; 65.12) кг, р 0,656. Исходный ИМТ также статистически не различался в данных группах и составил в основной группе 21,93 (20,04; 23,97) и в группе сравнения 21.11 (19.96; 23,07), р 0,338.

При изучении семейного анамнеза в основной группе сахарный диабет встречался в 32,8% и статистически значимо был выше чем в группе сравнения, где его частота составила 18,6%, р 0,046.

В когорте пациентов основной группы отмечалась более высокая частота привычного невынашивания беременности и самопроизвольного выкидыша в анамнезе. Так частота самопроизвольного выкидыша в анамнезе у беременных с ЗРП составила 15,6%, а в группе сравнения 3,5%, р 0,016%. В свою очередь частота привычного невынашивания составила 10,95% и 2,3% в основной группе и группе сравнения соответственно, р 0.038. Хотя по данным других авторов чаще выделяются такие факторы как, наличие высокого риска ЗРП в предыдущие беременности и рождение детей с ЗРП в анамнезе. Полученные нами результаты

можно объяснить тем, что у данных пациентов, видимо, при вступлении в беременность имелись нарушения инвазии трофобласта, которые являются основополагающими для формирования задержки роста плода. Этим же можно объяснить более высокий уровень гиперплазии в анамнезе у пациентов в основной группе, где ее частота составила 17,2%, в то время как в группе сравнения данный показатель был 2,3%, р 0,002.

Среди соматических заболеваний статистически значимая разница была выявлена только по хронической артериальной гипертензии, частота которой у пациенток основной группы составила 17,2% и в группе сравнения 2,3%, р 0,002.

При анализе течения данной беременности была отмечена высокая частота рвоты беременных, так в основной группе она составила 84,4%, однако статистически значимой разницы с группой сравнения получено не было, р 0,22. Интересно отметить, что угроза прерывания беременности чаще встречалась в группе сравнения, частота угрожающего выкидыша в первом триместре в данной группе составила 18,6%, в основной же группе 6,2% (р 0,030), что не совсем соотносится с литературным данными и ранее проведенными исследованиями, где данное осложнение достаточно часто встречалось у женщин с задержкой роста плода.

В основной группе риск развития ЗРП и преэклампсии по данным первого скрининга был статистически выше чем в группе сравнения и составил 29,7% и 35,9% соответсвтенно, р< 0,001.

Важно отметить высокую частоту терапии низкомолекулярных гепаринов во втором ( 28,1%, р< 0,001) и третьем триместрах ( 47,6%, р< 0,001) у когорты пациентов с задержкой роста плода.

Срок родоразрешения в основной группе был меньше чем в группе сравнения и составил 37,30 [34,27; 38,23] и 38,00 [36,32; 39,20] соответственно, р 0,016.

При сравнении методов родоразрешения показатель доли оперативных родов с помощью кесарева сечения в основной группе оказался статистически значимо выше по сравнению с группой контроля и составил 65,6%,

р<0,001. В то же время доля самостоятельных родов в данной когорте достигла 34,4%, р<0,001.

По данным перцентильных шкал INTERGROWTH-21 была проведена оценка массо-ростовых характеристик новорожденных в исследуемых группах. Выявлена статистически значимая разница в массе тела, длине и процентиле массы тела, р<0,001. Масса тела новорожденных в основной группе была ниже и составляла 2070 (1490; 2260) г, тогда как в группе сравнения — 2840 (2480; 3030) г. Процентиль массы тела в основной группе также был ниже и составил 2,37 (0,73; 3,86), а в группе контроля — 31,56 (18,46; 55,84).Оценка состояния новорожденных по шкале Апгар в основной группе на 1 минуте составила 5( 4; 8) и на 5 минуте 8( 7; 8) баллов.

Как ранее отмечалось, у новорожденных в основной группе наблюдались меньшие массо-ростовые параметры при рождении, что связано с критериями отбора участников исследования. Однако важно подчеркнуть, что у этих детей также зафиксирована более высокая частота заболеваний и осложнений в раннем неонатальном периоде по сравнению с группой контроля. Так в структуре заболеваний детей с задержкой роста плода чаще отмечались респираторный дистресс-синдром 24,2%( р 0,01), асфиксия 14,5%( р 0,04), тромбоцитопения 11,3% (р 0,002), желудочное кровотечение 11,3% ( р 0,01), некротизирующий колит 8,1% (р 0,29), и транзиторная лактазная недостаточность 11,3% ( 0,036). Также в основной группе часто встречалась гипербилирубинемия недоношенных 21%( р 0,19) и врожденная пневмония 27,4%( р 0,11), однако разница с группой сравнения оказалась статистически не значима.

При изучении веса плаценты с помощью морфометрического исследования была установлена статистически значимая разница между исследуемыми группами, так вес плаценты в основной группе составил 271,00 (224,00; 350,00)г, а в группе сравнения 360,00 ( 300,50; 410,00)г, р<0,001.

В результате проведенной работы можно сделать заключение, что пациентки, беременность которых осложнялась задержкой роста плода, чаще имели в анамнезе привычное невынашивание беременности, врожденные

тромбофилии низкого риска, страдали хронической и гестационной артериальной гипертензией, имели высокий риск развития ЗРП и преэклампсии по данным первого скрининга, а также значительно чаще получали терапию низкомолекулярными гепаринами в течение данной беременности. Также важно отметить, что пациентки данной группы были родоразрешены раньше положенного срока в связи с ухудшениями состояния плода по данным функциональных методов исследования и процент оперативного родоразрешения был значительно выше, чем в группе сравнения.

Проведенное исследование позволило оценить вклад соматической и гинекологической заболеваемости, особенностей акушерского анамнеза в развитие задержки роста плода, однако для уточнения патогенетических механизмов и разработки новых критериев диагностики ЗРП следующим этапом являлось проведение молекулярно-биологических методов исследования.

По данным ряда авторов показана роль микро РНК в возникновении патологии беременности и развития плода. В ряде исследований отмечалась роль экспрессии шести микро РНК в кластере генов С19МС (т^-517-5р, т^-518^5р, miR-519a, mLR-519d, т^-520а-5р и т^-525) при ЗРП. Однако профиль экспрессии микро РНК и роль наиболее аберрантно экспрессируемой микро РНК в ЗРП все еще неизвестны [7]. Также в литературе описывается роль оксидативного стресса и синдрома системного воспалительного ответа в развитии ЗРП. Описано влияние окислительного стресса на развитие плацентарной недостаточности посредством воздействия на пролиферацию и апоптоз трофобластов. [13].

Результаты одного биоинформатического анализа показали, что miR-1227-3р была вовлечена в ряд важных путей, таких как сигнальный путь инсулина, взаимодействие цитокин-цитокиновый рецептор, передача сигналов JAK-STAT и МАРК. В последние годы сигнальный путь инсулина привлекает большое внимание из-за его важной роли в развитии ЗРП. Снижение уровня р53 значительно снижало резистентность к инсулину у мышей с ЗРП за счет

активации передачи сигналов инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1)/АКТ.Также показано ингибирующее действие IGF-2 на апоптоз плаценты человека. Учитывая ключевую роль этих путей в развитии ЗРП, предполагается, что miR-1227-3p может играть решающую роль в развитии ЗРП, воздействуя на эти пути. Учитывая важный эффект сигнального пути инсулина при ЗРП, было показано, что ключевые гены-мишени miR-1227-3p в сигнальном пути инсулина были аберрантно экспрессированы в ткани плаценты [7].

Ключевую роль в патогенезе задержки внутриутробного роста играет недостаточный транспорт питательных веществ и кислорода из материнской крови к плоду, что необходимо для его нормального роста и развития. Потребности плода в питании и кислороде варьируют в течение беременности и значительно возрастают к концу гестации. В ответ на увеличение объема необходимых питательных веществ необходима адекватная ответная реакция плаценты. Данный механизм регулируется посредством сигнальных путей, связанных с гормонами энергетического метаболизма. Сами сигнальные пути представляют собой каскад реакций, с помощью которых сигнал на поверхности клетки от клеточного рецептора преобразуется в специфический клеточный ответ. Одними из основных сигнальных путей, которые участвуют в плацентарной регуляции транспорта глюкозы и аминокислот, являются mTOR и OGT. Сигнальные пути mTOR регулируют клеточную пролиферацию, метаболизм и синтез белка. Активность mTOR регулируется сигнальным путем PI3K / Akt и отвечает за стимуляцию клеточного роста. Активность mTOR контролируется концентрациями аминокислот, глюкозы, инсулина и инсулиноподобных факторов роста (IGF-1 и IGF-2). Аналогичным образом, сигнальный путь OGT играет важную роль в клеточном метаболизме. [14].

В литературе описано множество факторов, участвующих в регуляции энергетического метаболизма. Однако их непосредственная роль в развитии задержки роста плода до конца не изучена. Одним из ключевых регуляторов ЗРП может являться GLP-1. В литературе описаны исследования, проведенные на

животных моделях ЗРП, где была выявлена роль GLP-1 в регуляции данного состояния [19]. Недавно проведенные исследования в НМИЦ АГП имени В.И. Кулакова показали, что у беременных женщин с ЗРП уровень GLP-1 был повышен в течение всей беременности и может являться информативным маркером для прогнозирования и диагностики данного патологического состояния. Также есть исследования, которые показывают, что активация рецептора GLP-1R модулирует клетки врожденного иммунитета [33]. Описано, что аналог GLP-1, Эксенатид, может влиять на фенотип макрофагов. Исследования показывают, что GLP-1 и его аналоги могут действовать непосредственно на макрофаги и поляризовать макрофаги в направлении фенотипа М2. Некоторые другие исследования показали, что GLP-1 и его аналоги также могут косвенно способствовать поляризации М2, подавляя М1 и усиливая регуляторные Т-клетки. [33]. В настоящее время считается, что GLP-1R преимущественно передает сигналы через Gas/cAMP-путь; однако есть данные, свидетельствующие о взаимодействии GLP-1R с Gaq и прочими G-белками [20]. Действительно, некоторые молекулярные провоспалительные факторы, такие как глюкотоксичность, окислительный стресс, рекрутирование иммунных клеток, выработка цитокинов и липотоксичность, модулируются GLP-1R [35]. Учитывая роль воспаления и окислительного стресса в патогенезе задержки роста плода, данный механизм воздействия GLP-1 на фенотип иммунных клеток представляет наибольший интерес.

Факторы, регулирующие энергетический метаболизм, различаются у пациенток с ЗРП и пациенток с физиологически протекающей беременностью. Более того данные факторы, как показали выше упомянутые исследования, могут являться и определяющими и приводить к задержке роста плода. Поэтому одной из целей нашей работы являлось создание тест-системы для диагностики и прогнозирования ЗРП, основанной на изучении сигнальных путей, связанных с гормонами энергетического метаболизма. Опираясь на ранее проведенное исследование в рамках диссертационной работы Е.Е. Солдатовой, наиболее

интересным фактором для создания потенциальной модели прогнозирования ЗРП явился глюкогоноподобный пептид, так как он имел наиболее достоверные различия и во время беременности и во время родов между пациентками с ЗРП и пациентками, у которых данное осложнение не наблюдалось. Как описывалось ранее, GLP-1 может воздействовать на мононуклеарные клетки беременных женщин. Как известно, активация рецептора GLP-1 оказывает антивоспалительное влияние на лейкоциты. Учитывая, что уровень GLP-1 относительно повышен при задержке роста плода, мы решили продолжить исследование и изучить могут ли клетки иммунной системы, которые можно получить из венозной крови беременных, являться потенциальными маркерами ЗРП, исходя из того, что измененный уровень GLP-1 может приводит к разной активации факторов на поверхности этих клеток.

Первой задачей нашего исследования было понять, какое влияние может оказывать GLP-1 на лейкоциты крови беременных женщин, как будут изменяться провоспалительные и противовоспалительные маркеры лимфоцитов и моноцитов. С этой целью был проведен этап исследования in vitro с использованием аналога GLP-1, Лираглутида (Виктоза), который обладает теми же свойствами, что и GLP-1, однако является более устойчивым и имеет долговременный срок жизни в отличие от GLP-1, который разрушается в течение 2 мин, находясь в исследуемых жидкостях. На данном этапе после выделения мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC) и добавления к ним Лираглутида была проведена оценка изменения уровня относительного содержания CD4+, CD8+ лимфоцитов и CD86+, CD163+ моноцитов и уровня экспрессии CD4, CD8 лимфоцитами и CD86, CD163 моноцитами при помощи проточной цитофлуориметрии по сравнению с контрольной группой (без лираглутида).

Было выявлено изменение относительного содержания CD4+ лимфоцитов 1,50% (0,25; 3,50) (р=0,07) и относительного содержания CD8+ лимфоцитов (Д(виктоза-контроль)) -4,50% (-6,50; -3,25) (р=0,03). При этом изменение относительной экспрессии (Д(виктоза-контроль)) CD4 в лимфоцитах CD4+ оказалось статистически не значимым, р=0,75 в отличие от изменения

относительной экспрессии (А(виктоза-контроль)) CD8 в лимфоцитах CD8+ которое составило -433,00 (-648,75; -390,50) отн. ед. р=0,03. При исследовании фенотипического профили лимфоцитов, было установлено статистически значимое изменение относительного содержания CD163+ лимфоцитов (А(виктоза-контроль)) составило 11,95 (3,43; 17,20) % (р=0,08), при этом изменение относительной экспрессии (А(виктоза-контроль)) CD163 в лимфоцитах CD163+ составило -33,80 (19,75; 36,90) отн. ед. р=0,05. Отмечалось также изменение относительного содержания CD86+ лимфоцитов (А(виктоза-контроль)), которое составило -2,37 (-3,28; -0,24) % (р=0,12), при этом изменение относительной экспрессии CD86 оказалось статистически незначимым, р=0,60.

После первого этапа исследования было подтверждено, что GLP-1, действительно, воздействует на мононуклеарные клетки крови и способен менять их фенотип. Также была выявлена тенденция на провоспалительные изменения как в лимфоцитах, так и в моноцитах при добавлении к ним Лираглутида ( аналога GLP-1). Так как были отмечены статистически значимые изменения CD8+ лимфоцитов и CD163+ моноцитов под воздействием GLP-1, нами было сделано предположение, что данные маркеры будет возможно использовать в качестве диагностических критериев ЗРП на антенатальном этапе.

Это послужило основанием для дальнейшего изучения данных маркеров, так как мы можем ожидать, что у женщин с ЗРП, в крови которых отмечается повышенный уровень GLP-1, будут повышаться провоспалительные маркеры и снижаться противовоспалительные, а именно будет отмечаться повышение CD163 моноцитов и снижение CD8 лимфоцитов в крови. Вторым этапом было проведено изучение потенциальных маркеров (CD163, CD86, CD8, CD4) в крови беременных женщин. Для этого была проведена оценка уровня относительного содержания и экспрессии данных маркеров в крови беременных женщин с ЗРП (основная группа) и беременных с физиологически протекающей беременностью (контрольная группа).

При исследовании мононуклеарных клеток крови беременных женщин с ЗРП был установлен статистически значимый более высокий уровень

относительного содержание CD4+ (р=0,02) лимфоцитов 67,25% (62,77; 68,63), в отличие от контрольной группы, где данный показатель составил 57,85% (56,00; 67,00). Также был отмечен более низкий уровень относительного содержания CD8+ лимфоцитов 27,60% (24,65; 31,93) р=0,006, тогда как их уровень у женщин с нормально протекающей беременностью соответствовал 37,05% (32,00; 38,00). Интересно, что уровень экспрессии CD4 и CD8 моноцитами в исследуемых группах не показал статистически значимых различий. Изучая уровень экспрессии CD86 моноцитами было отмечено статистически значимое снижение его в основной группе 35,9 (26,4; 151,0) отн.ед., а в группе сравнения данный показатель был 153,95 (147,00; 168,00) отн.ед. (p=0,02). Но при изучении относительного содержания CD86+ моноцитов статистически значимых различий между группами исследования не зарегистрировано (р=1,00). Наиболее статистически значимая разница между исследуемыми группами была зафиксирована при изучении относительного содержания CD163+ моноцитов и уровня экспрессии CD163. Отмечался высокий уровень экспрессии CD163 в основной группе, который составил 124,0 (25,2; 148,0) отн.ед., а в группе сравнения- 25,2 (24,8; 29,0) отн.ед. (р=0,02). Подобное увеличении можно было заметить и при изучении относительного содержания CD163+ моноцитов в крови беременных женщин. Относительное содержание CD163+ в основной группе составило 66,0 % (47,1; 74,0) и 37,8% (36,8; 45,8) в группе сравнения (р=0,001). Было установлено, что площадь под ROC-кривой относительного содержания CD163+моноцитов составила 0,83 (95% ДИ: 0,68 - 0,99) с пороговым значением 40,7%, для которого чувствительность составила 100% и специфичность 77%. Прогностическая ценность положительного результата составила 78,3% (95% ДИ: 61,4 - 95,1), отрицательного результата - 100,0% (95% ДИ: 100 - 100).

В результате второго этапа исследования было установлено, что определение относительного содержания CD163+ моноцитов в периферической крови женщин с задержкой роста плода обладает «очень хорошей» диагностической ценностью, и дает возможность рассматривать относительное

содержание CD163+ моноцитов в качестве потенциального маркера в диагностике задержки роста плода на антенатальном этапе.

Важно отметить, что в основе патогенеза ранней и поздней ЗРП лежат разные механизмы. Так развитие ранней задержки роста плода наиболее часто связано с плацентарной недостаточностью: сниженной перфузией сосудов плаценты, нарушенной трансформацией спиральных артерий, патологическими изменениями ворсинок. [5,11, 12]. При развитии поздней задержки роста плода большая роль в патогенезе отводится так называемому оксидативному стрессу и синдрому системного воспалительного ответа. Чрезмерный окислительный стресс влияет на пролиферацию и апоптоз трофобластов и приводит также к плацентарной недостаточности. [13].

Принимая во внимание сложность верификации формы задержки роста плода после 32-й недели гестации, нами проведено сравнительное исследование уровней данных маркеров в материнской крови в основной группе в период с 32 по 39 недель беременности, с учетом срока проявления ЗРП (до 32 недель и после 32 недель гестации). В результате были выделены две подгруппы: ранняя ЗРП и поздняя ЗРП.

Так в группе ранней ЗРП зарегистрировано более высокое относительное содержание CD86+ моноцитов 64,00% (59,00; 69,00), в отличие от группы поздней ЗРП, где оно составило 58,25% (50,93; 61,55), р=0,039. Статистически значимой разницы в относительном содержании CD163+ моноцитов в периферической крови женщин с ранней и поздней ЗРП не было выявлено (р=0,630). При исследовании экспрессии CD86+ моноцитами в периферической крови женщин с ранней и поздней ЗРП обнаружена статистически значимая разница в уровне экспрессии этого маркера (р=0,001). У женщин с ранней ЗРП зарегистрирован более высокий уровень экспрессии CD86+ моноцитами — 28,35% (23,95; 33,43), тогда как у женщин с поздней ЗРП отмечен более низкий уровень — 21,55% (20,36; 23,48). Было отмечено, что уровень экспрессии CD163 моноцитами в исследуемых группах не показал статистически значимых различий, р=0,630.

В результате сравнения относительного содержания CD4+ и CD8+ лимфоцитов периферической крови была отмечена статистически значимая разница в обоих случаях. Так у женщин с поздней ЗРП зарегистрировано более высокое относительное содержания CD4+ лимфоцитов 63,2% (60,4; 67,1), в то время как у женщин с ранней ЗРП отмечалось более низкое относительное содержание CD4+ лимфоцитов 59,25% (53,6; 61,95), р=0,039. Необходимо заметить, что уровень экспрессии CD4 и CD8 лимфоцитами в исследуемых группах не показал статистически значимых различий (р=0,319, р=0,128). Однако наиболее значимые результаты были получены при оценке относительного содержания CD8+ лимфоцитов (р=0,001) в периферической крови женщин с ранней и поздней ЗРП. Было отмечено более высокое относительное содержание CD8+ лимфоцитов у женщин с ранней ЗРП 37,18% (34,77; 42,43) и более низкое относительное содержание CD8+ лимфоцитов у женщин с поздней ЗРП 27,37% (23,84; 30,63).

Это дало возможность выбрать данный фактор в качестве потенциально возможного маркера для дифференцировки ранней и поздней задержки роста плода. Для оценки диагностической значимости относительного содержания CD8+ лимфоцитов периферической крови был проведен ROC-анализ. Площадь под ROC-кривой относительного содержания CD8+лимфоцитов составила 0,94 (95% ДИ: 0,87 - 1,00) с пороговым значением 30,95%, для которого чувствительность составила 98% и специфичность 75%.

Основываясь на экспертную шкалу определение относительного содержания CD8+ лимфоцитов в периферической крови женщин с задержкой роста плода обладает «очень хорошей» диагностической ценностью, и дает возможность рассматривать относительное содержание CD8+ лимфоцитов в качестве потенциального критерия для диагностики ранней и поздней задержки роста плода на антенатальном этапе.

Из данных литературы известно, что активация STAT3 при воздействии GLP-1 на иммунные клетки может непосредственно влиять на WNT-сигнальный

путь. Также важно отметить, что STAT3 и WNT - сигнальные пути, которые обладает перекрестными связями (https://doi.org/10.1073/pnas.2020100118). Описано, что STAT3 способен подавлять Wnt/p-катенин сигнальный путь.

Опираясь на вышеизложенные данные, представленные в литературе, было решено изучить экспрессию гена ММР-9, вызываемой ядерной транслокации Р-катенина. Было обнаружено, что уровень экспрессии гена ММР-9 в периферической крови беременных женщин с ЗРП был статистически значимо ниже чем у женщин, беременность которых протекала физиологично и составил 0,55 (0,13; 1,4) отн.ед. и 1,22 (0,70; 2,51) отн.ед соответственно (р=0,001).

Это обосновывает возможность использования данных маркеров в качестве критериев диагностики ЗРП.

При изучении корреляционных связей между полученными маркерами и показателями доплерометрии, было показано, что иммунологические показатели, характеризующие как экспрессию CD86 и CD163, так и относительное содержание соответствующих субпопуляций (CD86%, CD163%), демонстрируют выраженную ассоциацию с параметрами маточно-плацентарного и фетального кровотока. Повышение экспрессии CD86 и CD163, отражающее активацию антиген-представляющих клеток и макрофагально-воспалительного компонента, сопровождается ростом показателей ПИ в маточных артериях и пуповинной артерии, что указывает на усиление сосудистого сопротивления в маточно-плацентарном комплексе.

Одновременно выявлены обратные корреляции как между экспрессией и относительным содержанием CD86, CD163 с ПИ в средней мозговой артерии и церебро-плацентарным отношением (ЦПО): более высокие уровни указанных иммунологических маркеров соответствуют снижению ПИ в СМА и уменьшению ЦПО. Эта комбинация изменений отражает формирование более выраженной централизации кровотока плода, проявляющейся мозговой вазодилатацией на фоне усугубляющейся плацентарной недостаточности.

Экспрессия CD8 демонстрирует аналогичную направленность, хотя и менее выраженную: повышение экспрессии и относительного содержания CD8+ клеток ассоциировано с умеренным снижением ПИ в СМА и уменьшением ЦПО, что также согласуется с феноменом централизации кровотока. Эти данные указывают на вовлечение цитотоксического звена Т-клеточного иммунитета в формирование системного ответного паттерна при плацентарной недостаточности и хронической гипоксии плода.

При изучении корреляционной связи между содержанием и экспрессией CD8, CD4, CD86, CD163 мононуклеарных клеток и неонатальными осложнениями выявлена корреляционная связь между экспрессией CD86 и развитием асфиксии при рождении (г = 0.70), внутрижелудочковыми кровоизлияниями (г = 0.70), синдромом мышечной дистонии (г = 0.68), респираторным дистресс-синдрома (г = 0.67), ДВС-синдромом (г = 0.64) и желудочно-кишечными кровотечениями (г = 0.53), а также между экспрессией CD163 и асфиксией (г = 0.67), внутрижелудочковыми кровоизлияниями (г = 0.61), некротизирующим энтероколитом (г = 0.59). Полученные корреляционные связи отражают возможность их использования для прогнозирования неонатальных осложнений. Выявленная тенденция к увеличению относительного содержания CD163 моноцитов в течение беременности у пациенток с наиболее неблагоприятными перинатальными исходами, в виде асфиксии тяжелой степени и внутрижелудочковых кровоизлияний 2 степени у новорожденных обосновывает изучение данного маркера в динамике, а также дают основание для изменения тактики ведения беременности в пользу более раннего родоразрешения при повышении относительного содержания CD163 в сочетании с нарушениями доплерометрии.

Полученные данные позволяют рассматривать активацию иммунологических маркеров (CD8, CD4, CD86, CD163) как часть единого регуляторного каскада, согласующегося с участием GLP-1-сигнального пути в патогенезе плацентарной недостаточности и гипоксии плода. GLP-1, помимо хорошо изученной метаболической функции, обладает выраженными анти-

воспалительными, эндотелиопротективными и иммуномодулирующими свойствами, опосредованными через рецептор GLP-1R, экспрессируемый клетками эндотелия, трофобластом, макрофагами и Т-лимфоцитами. Нарушение GLP-1R-зависимой сигнализации при хронической плацентарной гипоперфузии приводит к дисбалансу провоспалительных и противовоспалительных механизмов, что согласуется с выявленным повышением экспрессии CD86 (активация антиген-представляющих клеток) и CD163 (макрофагальный стресс-ответ).

Заключение

Таким образом проведенное нами исследование уточнило вклад соматической, гинекологической заболеваемости в развитие ЗРП, а также в особенностях течения беременности и состояние новорожденных, а полученные нами новые молекулярно-генетические критерии в результате проведения патогенетически обоснованных исследований позволило выявить новые неинвазивные маркеры диагностики ЗРП, указывающих на вовлеченность GLP-1сигнального пути.

ВЫВОДЫ

1. Разработанная модель, включающая клинико-анамнестические факторы риска: привычное невынашивание, тромбофилии низкого риска, гестационную и хроническую артериальную гипертензию, позволяет прогнозировать задержку роста плода с чувствительностью 73% и специфичностью 71%.

2. У беременных с задержкой роста плода чаще отмечается высокий риск данного осложнения по пренатальному скринингу I триместра (29,7%), угрожающий выкидыш (18,6%) и гестационная артериальная гипертензия (6,4%) (р<0,05).

3. Задержка роста плода ассоциирована с высокой частотой перинатальных осложнений в виде респираторного дистресс-синдрома (24,2%), асфиксии (14,5%), желудочного кровотечения (11,3%), транзиторной лактазной недостаточности (11,3%), тромбоцитопении (11,3%) и некротизирующего энтероколита (8,1%) (р<0,05).

4. Содержание глюкагоноподобного пептида-1 в периферической крови беременных более 195,7 пг/мл является значимым при диагностике задержки роста плода.

5. Снижение относительного содержания и экспрессии CD8 лимфоцитов и повышение уровня экспрессии CD163 моноцитов под воздействием GLP-1 в периферической крови указывает на вовлеченность GLP-1 сигнального пути в патогенез данного осложнения беременности.

6. Задержка роста плода сопровождается повышением относительного содержания CD163+ моноцитов (66,0% (47,1; 74,0), р<0,05), что обосновывает его использование в качестве диагностического маркера задержки роста плода с чувствительностью 97% и специфичностью 77%.

7. Ранняя задержка роста плода сопровождается повышением, а поздняя - снижением относительного содержания CD8+ лимфоцитов, что обосновывает

использование его порогового значения - 30,9% для дифференциальной диагностики данных форм с чувствительностью 98% и специфичностью 75%.

8. Выявлена взаимосвязь между относительным содержанием и уровнем экспрессии CD86 и CD163 с развитием асфиксии при рождении (г=0,70), внутрижелудочковых кровоизлияний (г=0,70) и желудочно-кишечных кровотечений (г=0,53).

9. Применение разработанного алгоритма диагностики задержки роста плода, включающего оценку относительного содержания CD163+ моноцитов и CD8+ лимфоцитов, вовлеченных в GLP-1 сигнальный путь, в периферической крови беременных, позволит оптимизировать диагностику задержку роста плода и улучшить перинатальные исходы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для прогнозирования задержки роста плода обосновано использование модели, включающей клинико-анамнестические факторы риска: привычное невынашивание, тромбофилии низкого риска, хроническую артериальную гипертензию.

2. У беременных высокого риска по развитию задержки роста плода целесообразно определение относительного содержания CD163+ моноцитов в периферической крови для верификации данного осложнения беременности.

3. Для дифференциальной диагностики ранней и поздней задержки роста плода рекомендовано определение относительного содержания CD8+ лимфоцитов в периферической крови.

4. Применение разработанного алгоритма диагностики задержки роста плода, включающего оценку относительного содержания CD163+ моноцитов и CD8+ лимфоцитов в периферической крови беременных, позволит улучшить перинатальные исходы.

Алгоритм диагностики задержки роста плода

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АФС антифосфолипидный синдром

вфДНК внеклеточная фетальная ДНК

ДИ доверительный интервал

ДНК дезоксирибонуклеиновая кислота

ЗРП задержка роста плода

ИМТ индекс массы тела

ОЖ окружность живота

ПИ пульсационный индекс

ПМП предполагаемая масса плода

РДС респираторный дистресс-синдром

УЗИ ультразвуковое исследование

ЦПО церебро-плацентарное отношение

ACOG Американский колледж акушеров и гинекологов

miR малые некодирующие РНК

ММР-9 матриксная металлопротеиназа-9

Р-ХГЧ бета-хорионический гонадотропин человека

РАРР-А ассоциированный с беременностью протеин А плазмы

PlGF

плацентарный фактор роста

sFLt-1

растворимая fms-подобная тирозинкиназа-1

SOGC

Канадское общество акушеров и гинекологов

RA GLP-1 Агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1

GLP-1R Рецептор глюкагоноподобного пептида-1

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Genetic Background of Fetal Growth Restriction / B. A. Nowakowska, K. Pankiewicz, U. Nowacka [ et al.] // International Journal of Molecular Sciences. -2021. - Vol. 23, N1. - P. 36.

2. Fetal growth restriction: underdiagnosed condition with non-optimal screening /Atallah, A., Butin, M., Moret, S. [ et al.] // The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine. - Vol.35, N 25.- P. 8237-8244.

3. Postnatal growth during the first five years of life in SGA and AGA neonates with reduced fetal growth / M. L. E. Hendrix, S. M. J. van Kuijk, S. E. el Bahaey [ et al.] // Early Human Development. - 2020. - Vol. 151. - P. 105199.

4. Fetal growth restriction: current knowledge / L. M. M. Nardozza, A. C. R. Caetano, A. C. P. Zamarian[ et al.] // Archives of Gynecology and Obstetrics. - 2017. - Vol. 295, N5.- P. 1061-1077.

5. M. C. Audette. Screening for fetal growth restriction and placental insufficiency / M. C. Audette // Seminars in Fetal and Neonatal Medicine. - 2018. - Vol. 23, N2.-P. 119-125.

6. Altered trajectory of neurodevelopment associated with fetal growth restriction / I. Dudink, P. S. Hüppi, S. v. Sizonenko[ et al.] // Experimental Neurology. - 2022. -Vol. 347.- P. 113885.

7. miR-1227-3p participates in the development of fetal growth restriction via regulating trophoblast cell proliferation and apoptosis / J. Cui, X. Kang, Y. Shan[ et al.] // Scientific Reports. - 2022. - Vol. 12, N1.- P. 6374.

8. Pregnancy management complicated by intrauterine growth restriction / M. B. Ganichkina, N. E. Kan[ et al.] // Akusherstvo i Ginekologiia. - 2017. - Vol. 10.-P.5-11.

9. Bioinformatics Analysis Identifies Potential Related Genes in the Pathogenesis of Intrauterine Fetal Growth Retardation / C. Xiao, Y. Wang, Y. Fan [ et al.] // Evolutionary Bioinformatics. - 2022. - Vol. 18.- P. 11769.

10.Causes and consequences of intrauterine growth restriction / I. Bendix, S. L. Miller, E. Winterhager [ et al.] // Frontiers in Endocrinology. - 2020. - Vol. 11.- P. 356359

11.Predictive factors for intrauterine growth restriction / A. R. Albu, A. F. Anca, V. v Horhoianu [ et al.] // Journal of Medicine and Life. - 2014. - Vol. 7, N2.- P. 165171.

12.ISUOG Practice Guidelines: diagnosis and management of small-for-gestational-age fetus and fetal growth restriction / C. C. Lees, T. Stampalija, A. A. Baschat, [ et al.] // Ultrasound in Obstetrics & Gynecology. - 2020. - Vol. 56, N2.- P. 298312.

13.Identification and Characterization of Extrachromosomal Circular DNA in Human Placentas With Fetal Growth Restriction / H. Yang, J. He, S. Huang[ et al.] // Frontiers in Immunology. - 2021. - Vol. 12. - P. 168-174

14.Nutrient sensor signaling pathways and cellular stress in fetal growth restriction / B. Hart, E. Morgan, E. U. Alejandro [ et al.] // Journal of Molecular Endocrinology. - 2019. - Vol. 62, N2.- P. 155-165.

15.PID: the Pathway Interaction Database / C. F. Schaefer, K. Anthony, S. Krupa[ et al.] // Nucleic Acids Research. - 2009. - Vol. 37, N1.- P. 674-679.

16.Placental Angiogenesis in Mammals: A Review of the Regulatory Effects of Signaling Pathways and Functional Nutrients / Z. Huang, S. Huang, T. Song[ et al.] // Advances in Nutrition. - 2021. - Vol. 12, N6.- P. 2415-2434.

17.L. Birnbaumer.Expansion of signal transduction by G proteins / L. Birnbaumer // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes. - 2007. - Vol. 1768, N4.-P. 772-793.

18.Control of T Cell Metabolism by Cytokines and Hormones / E. L. Bishop, N. Gudgeon, S. Dimeloe [ et al.] // Frontiers in Immunology. - 2021. - Vol. 12. .- P. 436-440.

19.Maternal antagonism of Glpl reverses the adverse outcomes of sleeve gastrectomy on mouse offspring / L. Hefetz, R. Ben-Haroush Schyr, M. Bergel, [ et al.] // JCI Insight. - 2022. - Vol. 7, N7.- P. 301-306.

20.GLP-1R Signaling and Functional Molecules in Incretin Therapy / W. Wan, Q. Qin, L. Xie[ et al.] // Molecules. - 2023. - Vol.28, N 2. - P. 751.

21.The role of E-cadherin in the formation of intrauterine growth restriction / A. M. Krasnyi, A. A. Khachaturyan, N. E. Kan [ et al.] // Akusherstvo i Ginekologiia. -2023. - Vol.6.- P. 44.

22.Role of the Wnt signalling pathway in the development of endothelial disorders in response to hyperglycaemia / M. Durak-Kozica, E. Paszek, E. L. Stçpien [ et al.] // Expert Reviews in Molecular Medicine. - 2019. - Vol. 21. - P. 7.

23.WNT5A, ß catenin and SUFU expression patterns, and the significance of microRNA deregulation in placentas with intrauterine growth restriction / I. Sola, V. Karin Kujundzic, F. Paic [ et al.] // Molecular Medicine Reports. - 2022. - Vol. 27, N2. - P. 28.

24.Increase in ADAR1p110 activates the canonical Wnt signaling pathway associated with aggressive phenotype in triple negative breast cancer cells / F. Morales, P. Pérez, J. C. Tapia[ et al.] // Gene. - 2022. - Vol. 819. - P. 146246.

25.Comparison between Protocols for Management of Fetal Growth Restriction / C. R. V. Leal, K. P. Rezende, E. do C. P. de Macedo[ et al.] // Revista Brasileira de Ginecologia e Obstetricia / RBGO Gynecology and Obstetrics. - 2023. - Vol. 45, N 2. - P. 096-103.

26.The diagnosis and management of suspected fetal growth restriction: an evidence-based approach / C. C. Lees, R. Romero, T. Stampalija[ et al.] // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2022. - Vol. 226, N 3. - P. 366-378.

27.Fetal growth restriction and the risk of perinatal mortality-case studies from the multicentre PORTO study / J. Unterscheider, K. O'Donoghue, S. Daly[ et al.] // BMC Pregnancy and Childbirth. - 2014. - Vol. 14, N1.- P. 63.

28.Consensus definition of fetal growth restriction: a Delphi procedure / S. J. Gordijn, I. M. Beune, B. Thilaganathan[ et al.] // Ultrasound in Obstetrics & Gynecology. -2016. - Vol. 48,N3.- P. 333-339.

29.Oxidative stress biomarkers in fetal growth restriction with and without preeclampsia / M. H. Schoots, M. F. Bourgonje, A. R. Bourgonje[ et al.] // Placenta. - 2021. - Vol. 115.- P. 87-96.

30.The sFlt1/PlGF ratio predicts faster fetal deterioration in early fetal growth restriction: A historical cohort study / C. R. Palma dos Reis, S. Bras, T. Meneses[ et al.] // Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica. - 2023. - Vol. 102,N5.- P. 635-643.

31.Aspirin for prevention of preeclampsia and fetal growth restriction / L. Loussert, F. Vidal, O. Parant [ et al.] // Prenatal Diagnosis. - 2020. - Vol. 40,N5.- P. 519-527.

32.K. M. Groom. The role of aspirin, heparin, and other interventions in the prevention and treatment of fetal growth restriction / K. M. Groom, A. L. David // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2018. - Vol. 218,N2.- P. S829-S840.

33.GLP-1 receptor agonist as a modulator of innate immunity / J. Chen, A. Mei, Y. Wei [ et al.] // Frontiers in Immunology. - 2022. - Vol. 13. - P.345

34.Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and the regulation of human invariant natural killer T cells: lessons from obesity, diabetes and psoriasis / A. E. Hogan, A. M. Tobin, T. Ahern [ et al.] // Diabetologia. - 2011. - Vol. 54,N11.- P. 2745-2754.

35.The anti-inflammatory and immunological properties of GLP-1 Receptor Agonists / G. Bendotti, L. Montefusco, M. E. Lunati[ et al.] // Pharmacological Research. -2022. - Vol. 182.- P. 106320.

36.Stat3 loss in mesenchymal progenitors causes Job syndrome-like skeletal defects by reducing Wnt/ß-catenin signaling / P. S. Yadav, S. Feng, Q. Cong[ et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2021. - Vol. 118, N26.- P.567

37.STAT3 suppresses Wnt/ß-catenin signaling during the induction phase of primary Myf5+ brown adipogenesis / M. T. Cantwell, J. S. Farrar, J. C. Lownik [ et al.] // Cytokine. - 2018. - Vol. 111.- P. 434-444.

38.K. H. Biswas. Molecular Mobility-Mediated Regulation of E-Cadherin Adhesion / K. H. Biswas // Trends in Biochemical Sciences. - 2020. - Vol. 45,N2.- P. 163173.

39.Systemic and placental hemodynamics in preeclampsia / V. F. Dolgushina, E. G. Syundyukova, V. S. Chulkov[ et al.] // Akusherstvo i Ginekologiia. - 2024. - Vol. 9.- P. 63-72.

40.The Role of MMP-9 and MMP-9 Inhibition in Different Types of Thyroid Carcinoma / Z. Li, J. Wei, B. Chen [ et al.] // Molecules. - 2023. - Vol. 28,N9.- P. 3705.

41.Cyclin D1 extensively reprograms metabolism to support biosynthetic pathways in hepatocytes / H. Wu, B. T. Kren, A. N. Lane [ et al.] // Journal of Biological Chemistry. - 2023. - Vol. 299,N12.- P. 105407.

42.Placental pathology is necessary to understand common pregnancy complications and achieve an improved taxonomy of obstetrical disease / R. W. Redline, D. J. Roberts, M. M. Parast [ et al.] // Am J Obstet Gynecol. - 2023. - Vol. 228,N2.- P. 187-202.

43.ISUOG Practice Guidelines: ultrasound assessment of fetal biometry and growth / L. J. Salomon, T. K. Morgan, M. F. Greene [ et al.] // Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. - 2019. - Vol. 53,N6.- P. 715-723.

44.T.Y. Lei. Perinatal outcome of late-onset fetal growth restriction: etiology matters / T.Y. Lei // Ultrasound in Obstetrics & Gynecology. - 2022. - Vol. 60,N5.- P. 707708.

45.N. Melamed.FIGO initiative on fetal growth: best practice advice for screening, diagnosis, and management / N. Melamed// International Journal of Gynecology and Obstetrics. - 2021. - Vol. 152, N1.- P. 3-57.

46.Недостаточный рост плода, требующий предоставления медицинской помощи матери (задержка рост.а плода). Клинические рекомендации (протокол лечения) / МЗ РФ. - 2022. - P. 71.

47.J. Zhang. Low-dose aspirin prevents LPS-induced preeclampsia-like phenotype via AQP-1 and the MAPK/ERK 1/2 pathway / J. Zhang// Placenta. - 2022. - Vol. 121.-P. 61-69.

48.Задержка роста плода: современные подходы к диагностике и ведению беременности / М. Е. Железова, Т. П. Зефирова, С. С. Канюков[ et al.] // Практическая медицина. - 2019. - Т. 17,N4.- P 8-14.

49.L. Yang. Maternal Factors for Intrauterine Growth Retardation: Systematic Review and Meta-Analysis / L. Yang// Reproductive Sciences. - 2023. - Vol. 30,N6.- P. 1737-1745.

50.Современные представления о маловесном плоде и замедлении роста плода / О. В. Яковлева, И. Е. Рогожина, Т. Н. Глухова [ et al.] // Казанский медицинский журнал. - 2021. - Т. 102,N3.- P. 347-354.

51.S. L. Oke. The Role of Cellular Stress in Intrauterine Growth Restriction and Postnatal Dysmetabolism / S. L. Oke, D. B. Hardy // Int J Mol Sci. - 2021. - Vol. 22,N13.- P. 6986.

52.C. N. Hales. The thrifty phenotype hypothesis / C. N. Hales, D. J. Barker // Br Med Bull. - 2001. - Vol. 60.- P. 5-20.

53.Факторы энергетического метаболизма при задержке роста плода / Н. Е. Кан, Е. Е. Солдатова, В. Л. Тютюнник [ et al.] // Акушерство и гинекология. - 2024. - Vol. 5.- P. 44-52.

54.L.L. Baggio.Biology of Incretins: GLP-1 and GIP / L.L. Baggio, D. J. Drucker // Gastroenterology. - 2007.- P. 2131-2157.

55.GLP-1: Molecular mechanisms and outcomes of a complex signaling system / N. K. Smith, T. A. Hackett, A. Galli [ et al.] // Neurochem Int. - 2019. - Vol. 128.- P. 94-105.

56.Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) induces M2 polarization of human macrophages via STAT3 activation / D. Shiraishi, Y. Fujiwara, Y. Komohara, H[ et al.] // Biochem Biophys Res Commun. - 2012. - Vol. 425,N2.- P. 304-8.

57.Macrophage activation switching: an asset for the resolution of inflammation / F. Porcheray, S. Viaud, A. C. Rimaniol[ et al.] // Clin Exp Immunol. - 2005. - Vol. 142,N3.- P. 481-9.

58.GLP-1 Receptor Agonists for the Reduction of Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Patients with Type 2 Diabetes / N. Marx, M. Husain, M. Lehrke[ et al.] // Circulation. - 2022. - Vol. 146,N24.- P. 1882-1894.

59.Использование международных стандартов роста для оценки физического развития новорожденных и недоношенных детей / И. И. Рюмина, Е. Н. Байбарина, М. В. Нароган[ et al.] // Неонатология: Новости. Мнения. Обучение. - 2023. -N 2.- P. -52.

60.Диагностическая значимость определения экспрессии генов энергетического метаболизма при задержке роста плода / Н. Е. Кан, Е. Е. Солдатова, В. Л. Тютюнник[ et al.] // Акушерство и гинекология. - 2023. - Vol. 8.- P. 48-55.

61.Y. S. Lee. Anti-Inflammatory Effects of GLP-1-Based Therapies beyond Glucose Control / Y. S. Lee, H. S. Jun // Mediators Inflamm. - 2016. - Vol. 2016.- P. 3094642.

62.B. R. Insuela. Glucagon and glucagon-like peptide-1 as novel anti-inflammatory and immunomodulatory compounds /B. R. Insuela, V. F. Carvalho // Eur J Pharmacol. - 2017. - Vol. 812.- P. 64-72.

63.Glucagon-like peptide-1: a multi-faceted anti-inflammatory agent / S. F. Mehdi, S. Pusapati, M. S. Anwar [ et al.] // Front Immunol. - 2023. .- Vol. 14.- P. 1148209.

64.The metabolite GLP-1 (9-36) is neuroprotective and anti-inflammatory in cellular models of neurodegeneration / Y. Li, E. J. Glotfelty, T. Karlsson [ et al.] // J Neurochem. - 2021. - Vol. 159,N5.- P. 867-86.

65.Exendin-4, a GLP-1 receptor agonist, directly induces adiponectin expression through protein kinase A pathway and prevents inflammatory adipokine expression / C. le T. Kim, T. Hosaka, M. Yoshida[ et al.] // Biochem Biophys Res Commun. -2009. - Vol. 390,N3.- P. 613-8.

66.Decreased STAT3 in human idiopathic fetal growth restriction contributes to trophoblast dysfunction / A. J. Borg, H. E. Yong, M. Lappas[ et al.] // Reproduction. - 2015. - Vol. 149,N5.- P. 523-532.

67.Wnt/p-catenin signaling regulates lipopolysaccharide-altered polarizations of RAW264.7 cells and alveolar macrophages in mouse lungs / J. Yang, Y. Wang, D. Yang [ et al.] // European Journal of Inflammation. - 2021. - Vol. 19.- P.456

68.Z. Yang.Contribution of maternal overweight and obesity to the occurrence of adverse pregnancy outcomes / Z. Yang// Australian and New Zealand Journal of Obstetrics and Gynaecology. - 2019. - Vol. 59,N3.- P. 367-374.

69.Y. Xu.Hypoxic effects on the mitochondrial content and functions of the placenta in fetal growth restriction / Y. Xu// Placenta. - 2021. - Vol. 114.- P. 100-107.

70.M. Knöfler. Human placenta and trophoblast development: key molecular mechanisms and model systems / M. Knöfler // Cellular and Molecular Life Sciences. - 2019. - Vol. 76,N18.- P. 3479-3496.

71.И. С. Липатов.Клинико-патогенетические варианты задержки роста плода с различными сроками манифестации / И. С. Липатов // Вестник РГМУ. - 2021.

- N3.- P. 54-65.

72.B. Vasapollo. Maternal peripheral vascular resistance at mid gestation in chronic hypertension as a predictor of fetal growth restriction / B. Vasapollo// The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine. - 2024. - Vol. 35,N25.- P. 9834-9836.

73.The new old CD8+ T cells in the immune paradox of pregnancy / L. Hardardottir, M. V. Bazzano, L. Glau [ et al.] // Front Immunol. - 2021. - Vol. 12.- P. 765730.

74.Investigation and Care of a Small-for-Gestational-Age Fetus and a Growth Restricted Fetus (Green-top Guideline No. 31) / R. K. Morris, E. Johnstone, C. Lees [ et al.] // BJOG. - 2024. - Vol. 131,N9.- P. 31-80.

75.Метилирование генов в плаценте при задержке роста плода / З. В. Хачатрян, Н. Е. Кан, А. М. Красный [ et al.] // Акушерство и гинекология. - 2019. - Т. 12.- P. 54-58.

76.Umbilical Cord Blood Adiponectin, Leptin, Insulin, and Ghrelin in Premature Infants and Their Association With Birth Outcomes / L. Han, B. Li, X. Xu [ et al.] // Front Endocrinol (Lausanne). - 2021. - Vol. 12.- P. 738964.

77.Роль дисбаланса сосудистых факторов роста в развитии осложнений беременности / О. В. Макаров, П. В. Козлов, П. А. Кузнецов [ et al.] // Вестник РГМУ. - 2014. - N4.- P. 34-37.

78.J. Kingdom.Guideline No. 442: Fetal Growth Restriction: Screening, Diagnosis, and Management in Singleton Pregnancies / J. Kingdom // J Obstet Gynaecol Can.

- 2023. - Vol. 45,N10.- P. 102154.

79.Insufficient fetal growth: fetal growth restriction or small for gestational age fetus? / Y. E. Dobrokhotova, P. A. Kuznetsov, L. S. Dzhokhadze [ et al.] // Gynecology.

- 2022. - Vol. 24,N1.- P. 24-29.

80.Current views on the pathogenesis of fetal growth restriction / M. Volochaeva, O. R. Baev, N.E. Kan// Akusherstvo i Ginekologiia. - 2021. - Vol. 8.- P. 13-17.

81.Analytical review of the national and international clinical guidelines for the management of pregnancies complicated by fetal growth restriction / K. Z. S. Kholinaeva, S. E. V. Stolyarova, K. A. M. Kholin, [ et al.] // Akusherstvo i Ginekologiia. - 2024. - Vol. 8.- P. 5-13.

82.Клинико-анамнестические факторы в прогнозировании и диагностике задержки роста плода / М. В. Волочаева, Н. Е. Кан, В. Л. Тютюнник [ et al.] // Акушерство и гинекология. - 2023. - Vol. 9.- P. 82-90.

83.Association Between Placental Pathology and Early-Onset Fetal Growth Restriction / B. Pinheiro, I. Sarmento-Gonçalves, C. Ramalho [ et al.] // Fetal Pediatr Pathol. - 2025. - Vol. 44,N1.- P. 40-52.

84.Predictive value of critical disturbances in fetoplacental circulation in intrauterine growth restriction pregnancies / K. N. B. Kuznetsova, B. I. Bushtyrova, Z. E. A. Zabanova [ et al.] // Akusherstvo i Ginekologiia. - 2020. - Vol. 6.- P. 59-64.

85.Акушерство: Национальное руководство / под ред. Г. М. Савельевой, Г. Т. Сухих, В. Н. Серова, В. Е. Радзинского. - 2-е изд., перераб. и доп. - Москва: «ГЭОТАР-Медиа», 2022.- P. 1080.

86.The role of umbilical vein blood flow assessment in the prediction of fetal growth velocity and adverse outcome / D. Farsetti, M. Barbieri, E. Magni [ et al.] // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2025. - Vol. 233, N. 1.- P. 114.

87.Fetal Growth Restriction: A Comprehensive Review of Major Guidelines / S. Giouleka, I. Tsakiridis, A. Mamopoulos[ et al.] // Obstetrics & Gynecology Survey.

- 2023. - Vol. 78, N. 11.- P. 690-708.

88.The diagnosis and management of suspected fetal growth restriction: an evidence-based approach / C. C. Lees, R. Romero, T. Stampalija [ et al.] // American Journal of Obstetrics & Gynecology. - 2022. - Vol. 226, N. 3.- P. 366-378.

89.Fetal Growth Restriction: ACOG Practice Bulletin, Number 227 / Obstet Gynecol. - 2021. - Vol. 137,N2.- P. 16-28.

90.Smoking influence on early and late fetal growth / B. Fernandez-Rodriguez, A. R. Gomez, B. S. Jimenez Moreno[ et al.] // J Perinat Med. - 2021. - Vol. 50, N2. - P. 200-206.

91.I. Yoon. Radiation exposure in pregnancy / I. Yoon, T. L. Slesinger // StatPearls. -2020. - P. 1-10.

92.Causes and Consequences of Intrauterine Growth Restriction / I. Bendix, S. L. Miller, E. Winterhager [ et al.] // Front Endocrinol (Lausanne). - 2020. - Vol. 11. -P. 205.

93.Resistin induces cardiac fibroblast-myofibroblast differentiation / R. Singh, R. K. Kaundal, B. Zhao[ et al.] // Pharmacol Res. - 2021. - Vol. 167. - P. 105414.

94.Effect of Lifestyle Interventions during Pregnancy on Maternal Leptin, Resistin and Offspring Weight / N. Ferrari, N. Schmidt, L. Schmidt [ et al.] // Biomedicines. -2023. - Vol. 11, N2. - P. 447.

95.Serum GIP and GLP-1 in association with the risk of gestational diabetes / M. Mosavat, S. Z. Omar, S. Jamalpour [ et al.] // J Diabetes Res. - 2020. - P. 1-12.

96.Диагностическая значимость определения экспрессии генов энергетического метаболизма при задержке роста плода / Н. Е. Кан, Е. Е. Солдатова, В. Л. Тютюнник[ et al.] // Акушерство и гинекология. - 2023. - Vol. 8, N1. - P. 4855.

97.Fetal Growth Restriction / L. C. Chew, O. O. Osuchukwu, D. J. Reed [ et al.] // StatPearls. - 2024. - P. 1-15.

98.Fetal Growth Restriction: A Pragmatic Approach / A. Nadel, M. Prabhu, A. Kaimal [ et al.] // American Journal of Perinatology. - 2025. - Vol. 42, N. 9. - Vol. 12231228.

99.Monitoring and timing of delivery in suspected late fetal growth restriction at term / P. Athauda, Z. Li, R. MacSwan [ et al.] // American Journal of Obstetrics & Gynecology. - 2025. - Vol. 233, N. 4. - P. 1-13.

100. Fetal Growth Restriction and Its Metabolism-Related Long-Term Outcomes / A. Adam-Raileanu, I. Miron, A. Lupu[ et al.] // Nutrients. - 2025. - Vol. 17, N. - P. 3555.

101. Fetal growth restriction as the disease of the placenta / B. Gérecz, Z. Belics, G. Molnár[ et al.] // Orvosi Hetilap. - 2025. - Vol. 166, N. 9. - P. 331-340.

102. Screening and diagnosis of fetal growth restriction: an expert review / C. Villalaín, I. Herraiz, R. Akolekar [ et al.] // Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine. - 2025. - Vol. 38, N. 1. - P. 2526108.

103. Clinical practice guidance for the management of fetal growth restriction: an expert review / C. Villalaín, I. Herraiz, R. Akolekar[ et al.] // Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine. - 2025. - Vol. 38, N. 1, . - P. 2526111.

104. Oxidative stress biomarkers in fetal growth restriction: a systematic review and meta-analysis / L. Li, L. Zhou, W. Li [ et al.] // Archives of Gynecology and Obstetrics. - 2025. - Vol. 312, N. 4. - P. 1063-1084.

105. Understanding the impact of placental oxidative and nitrative stress in pregnancies complicated by fetal growth restriction / I. A. Brooker, J. J. Fisher, J. M. Sutherland[ et al.] // Placenta. - 2024. - Vol. 158. - P. 318-328.

106. Клиническая значимость оценки уровня аутоантител в диагностике задержки роста плода на ранних и поздних сроках / И.В. Игнатко, Д.И. Якубова, А.Д. Меграбян [и др.] // Акушерство, гинекология и репродукция. -2022. - Т. 16, № 4. - С. 450-462.

107. Хроническая плацентарная недостаточность. Задержка роста плода / Р.В. Капустин, Е.В. Коптеева, О.Н. Аржанова [и др.] // Беременность и сахарный диабет : руководство для врачей. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2023. - С. 120-126.

108. Недостаточный рост плода: задержка роста или малый для данного гестационного срока? Что известно о диагностике, профилактике и лечении / Ю.Э. Доброхотова, П.А. Кузнецов, Л.С. Джохадзе [и др.] // Гинекология. - 2022. - Т. 24, № 1. - С. 24-29.

109. Administration of antenatal corticosteroid is associated with reduced fetal growth velocity: a longitudinal study / G. Rizzo, I. Mappa, V. Bitsadze [et al.] // J. Matern. Fetal Neonatal Med. - 2022. - Vol. 35, № 14. - P. 2775-2780.

110. Фенотип детей, родившихся с экстремально низкой массой тела, при достижении ими постконцептуального возраста, соответствующего сроку доношенной беременности (38-40 нед) / М.В. Нароган, И.И. Рюмина, М.М. Маркелова [и др.] // Неонатология: новости, мнения, обучение. - 2024. -Т. 12, № 1. - С. 10-17.

111. Doppler abnormalities and perinatal outcomes in pregnant women with early-onset fetal growth restriction / C.S. Muniz, B.F. Dias, P.V.P. Motoyama [et al.] // J. Matern. Fetal Neonatal Med. - 2022. - Vol. 35, № 25. - P. 72767279.

112. Аналитический обзор национальных и международных клинических рекомендаций по ведению беременности, осложненной задержкой роста плода / З.С. Ходжаева, Е.В. Столярова, А.М. Холин [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2024. - № 8. - С. 5-13.

113. Dumolt, J.H. Placental Function and the Development of Fetal Overgrowth and Fetal Growth Restriction / J.H. Dumolt, T.L. Powell, T. Jansson // Obstet. Gynecol. Clin. North Am. - 2021. - Vol. 48, № 2. - P. 247-266.

114. Особенности постнатального развития детей с задержкой роста (катамнестическое исследование) / М.В. Волочаева, Н.Е. Кан, В.Л. Тютюнник [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2025. - № 3. - С. 65-71.

115. Risk factors for mortality and severe morbidity in fetuses with normal late third-trimester scan: population-based cohort study / E. D'Alberti, S. Dockree, M. Garbagnati [et al.] // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2025. - Vol. 66, № 1. -P. 56-64.

116. Maternal factors and perinatal outcomes associated with early-onset versus late-onset fetal growth restriction: a meta-analysis / C.P. Tedyanto, F.O.H. Prasetyadi, S. Dewi [et al.] // J. Matern. Fetal Neonatal Med. - 2025. - Vol. 38, № 1. - P. 2505774.

117. Physiopathology of late-onset fetal growth restriction / E. Araujo Júnior, A.C. Zamarian, A.C. Caetano [et al.] // Minerva Obstet. Gynecol. - 2021. - Vol. 73, № 4. - P. 392-408.

118. Maternal hemodynamic profile during pregnancy and in the post-partum in hypertensive disorders of pregnancy and fetal growth restriction / D.D. Di Martino, T. Stampalija, S. Zullino [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. MFM. -2023. - Vol. 5, № 3. - P. 100841.

119. Mardy, A.H. Maternal genetic disorders and fetal development / A.H. Mardy, S.P. Chetty, M.E. Norton // Prenat. Diagn. - 2020. - Vol. 40, № 9. - P. 1056- 1065.

120. Early onset fetal growth restriction / A. Dall'Asta, V. Brunelli, F. Prefumo [et al.] // Matern. Health Neonatol. Perinatol. - 2017. - Vol. 3. - P. 2.

121. Fetal Growth and Neonatal Outcomes in Pregestational Diabetes Mellitus in a Population with a High Prevalence of Diabetes / G. Capobianco, A. Gulotta, G. Tupponi [et al.] // J. Pers. Med. - 2022. - Vol. 12, № 8. - P. 1320.

122. Fetal Growth Restriction: A Comprehensive Review of Major Guidelines / S. Giouleka, I. Tsakiridis, A. Mamopoulos [et al.] // Obstet. Gynecol. Surv. -2023. - Vol. 78, № 11. - P. 690-708.

123. Hypoxia and oxidative stress induce sterile placental inflammation in vitro / B.C. Baker, A.E.P. Heazell, C. Sibley [et al.] // Sci. Rep. - 2021. - Vol. 11, № 1. - P. 7281.

124. Fetal growth restriction, low birth weight, and preterm birth: Effects of active or passive smoking evaluated by maternal expired CO at delivery, impacts of cessation at different trimesters / C. Delcroix-Gomez, M.H. Delcroix, A. Jamee [et al.] // Tob. Induc. Dis. - 2022. - Vol. 20. - P. 70.

125. Genetic causes of isolated and severe fetal growth restriction in normal chromosomal microarray analysis / H. Zhou, F. Fu, Y. Wang [et al.] // Int. J. Gynaecol. Obstet. - 2023. - Vol. 161, № 3. - P. 1004-1011.

126. Bendix, I. Editorial: Causes and Consequences of Intrauterine Growth Restriction / I. Bendix, S.L. Miller, E. Winterhager // Front. Endocrinol. (Lausanne). - 2020. - Vol. 11. - P. 205.

127. Cornish, E.F. Chronic Inflammatory Placental Disorders Associated With Recurrent Adverse Pregnancy Outcome / E.F. Cornish, T. McDonnell, D.J. Williams // Front. Immunol. - 2022. - Vol. 13. - P. 825075.

128. MR Imaging Measurements of Altered Placental Oxygenation in Pregnancies Complicated by Fetal Growth Restriction / E. Ingram, D. Morris, J. Naish [et al.] // Radiology. - 2017. - Vol. 285, № 3. - P. 953-960.

129. Role of Doppler ultrasound at time of diagnosis of late-onset fetal growth restriction in predicting adverse perinatal outcome: prospective cohort study /

G. Rizzo, I. Mappa, V. Bitsadze [et al.] // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2020. - Vol. 55, № 6. - P. 793-798.

130. Srirambhatla, A. Efficacy of Pulsatility Index of Fetal Vessels in Predicting Adverse Perinatal Outcomes in Fetuses with Growth Restriction - Differences in Earlyand Late-Onset Fetal Growth Restriction / A. Srirambhatla, S. Mittal,

H. Vedantham // Maedica. - 2022. - Vol. 17, № 1

131. Perinatal risk assessment in pregnancies complicated by early-onset fetal growth restriction: development and internal validation of a prediction model for composite adverse perinatal outcome / M. van de Meent, E.W. Bel, W. Ganzevoort [et al.] // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2025. - Vol. 66, № 2. - P. 175-185.

132. Consensus definition of fetal growth restriction: a Delphi procedure / S.J. Gordijn, I.M. Beune, B. Thilaganathan [et al.] // Ultrasound Obstet. Gynecol. -2016. - Vol. 48, № 3. - P. 333-339.

133. Ultrasound Measurements of Intracranial Structures in Growth-Restricted Neonates with Fetal Blood Flow Redistribution: A Pilot Observational Study / P. Pharande, M. Krishnamurthy, G. Whiteley [et al.] // Neonatology. - 2020. -Vol. 117, № 4. - P. 446-452.

134. Roufaeil, C. Cranial Ultrasound Abnormalities in Small for Gestational Age or Growth-Restricted Infants Born over 32 Weeks Gestation: A Systematic Review and Meta-Analysis / C. Roufaeil, A. Razak, A. Malhotra // Brain Sci. -2022. - Vol. 12, № 12. - P. 1713.

135. Cognitive Outcomes of Children with Very Low Birth Weight at 3 to 5 Years of Age / H.S. Kim, E. Kim, H.-K. Park [et al.] // J. Korean Med. Sci. -2020. - Vol. 35. - P. e4.

136. Плацентарные причины задержки роста плода и методы лечения / А.А. Блаженко, О.В. Пачулия, О.Н. Беспалова [и др.] // Психофармакология и биологическая наркология. - 2024. - Т. 15, № 4. -С. 275-286.

137. Особенности экспрессии плацентарных микроРНК у пациенток с преэклампсией и задержкой роста плода / Н.А. Никитина, И.С. Сидорова, М.П. Райгородская [и др.] // Рос. вестн. акушера-гинеколога. - 2024. - Т. 24, № 6. - С. 14-25.

138. Effects of fetal growth restriction on the perinatal neurovascular unit and possible treatment targets / B.A. Wu, K.K. Chand, A. Bell [et al.] // Pediatr. Res. - 2024. - Vol. 95, № 1. - P. 59-69.

139. Diagnosis, Classification, and Management of Fetal Growth Restriction: A Practice Update / A. Weinstein, K. Cruz, M. Alvarez [et al.] // Top. Obstet. Gynecol. - 2024. - Vol. 44, № 4. - P. 1-5.

140. Синдром задержки внутриутробного роста плода: современное состояние проблемы / Е.Н. Зарубина, А.Л. Семенова, Н.Д. Ильина [и др.]

// Кремлевская медицина. Клинический вестник. - 2020. - № 2. - С. 134136.

141. Kesavan, K. Intrauterine Growth Restriction: Postnatal Monitoring and Outcomes / K. Kesavan, S.U. Devaskar // Pediatr. Clin. North Am. - 2019. -Vol. 66, № 2. - P. 403-423.

142. Клинико-патогенетические варианты задержки роста плода различных сроков манифестации / И.С. Липатов, Ю.В. Тезиков, М.С. Амосов [и др.] // Медицинский Совет. - 2021. - № 3. - С. 54-65.

143. Intrauterine growth restriction: Clinical consequences on health and disease at adulthood / J.B. Armengaud, C. Yzydorczyk, B. Siddeek [et al.] // Reprod. Toxicol. - 2021. - Vol. 99. - P. 168-176.

144. Oke, S.L. The role of cellular stress in intrauterine growth restriction and postnatal dysmetabolism / S.L. Oke, D.B. Hardy // Int. J. Mol. Sci. - 2021. -Vol. 22, № 13. - P. 6986.

145. Adaptations of the human placenta to hypoxia: opportunities for interventions in fetal growth restriction / A. Colson, P. Sonveaux, F. Debieve [et al.] // Hum. Reprod. Update. - 2021. - Vol. 27, № 3. - P. 531-569.

146. Роль ультразвуковых показателей и клинико-анамнестических данных при поздней задержке роста плода как потенциальных факторов риска госпитализации новорожденных в ОРИТ / Щербакова Е.А., Истомина Н.Г., Баранов А.Н. [et al.] // Journal of Siberian Medical Sciences.

- 2025. - Vol. 92. - P. 32-43.

147. Antenatal identification of early- and late-onset fetal growth restriction and the possible impact of the introduction of cerebroplacental ratio: Effect on perinatal and childhood outcome / E. Hertting, L. Herling, P.G. Lindqvist [et al.] // PLoS One. - 2025. - Vol. 20, № 6. - P. e0325906.

148. Association of Intrauterine Growth Restriction and Small for Gestational Age Status With Childhood Cognitive Outcomes: A Systematic Review and Metaanalysis / C. Sacchi, C. Marino, C. Nosarti [et al.] // JAMA Pediatr. - 2020.

- Vol. 174, № 8. - P. 772-781.

149. Detailed statistical analysis plan for the Dutch STRIDER (Sildenafil TheRapy In Dismal prognosis Early-onset fetal growth restriction) randomised clinical trial on sildenafil versus placebo for pregnant women with severe early onset fetal growth restriction / A. Pels, J.C. Jakobsen, W. Ganzevoort [et al.] // Trials. - 2019. - Vol. 20, № 1. - P. 42.

150. Ранняя задержка роста плода: новый подход к выбору тактики ведения. /Тимохина Е.В., Стрижаков А.Н., Зафириди Н.В [et al.] Акушерство и гинекология. - 2021. - Vol. 9. - P. 42-49.