Значение двухфотонной периферической рентгеновской абсорбциометрии и уровня эстроген-рецепторов в тканях-мишенях в определении патогенетического варианта постменопаузы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.19, кандидат медицинских наук Ивашина, Светлана Вячеславовна

• Ивашина, Светлана Вячеславовна
• кандидат медицинских наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ивашина, Светлана Вячеславовна

Введение

Глава I. Обзор литературы Современное состояние проблем, связанных с клиническими проявлениями, изменения гормонального фона, уровня эстроген-рецепторов, минеральной плотности кости у пациенток постменопаузального периода и обоснование необходимости применения заместительной гормональной терапии.

Глава II Материалы и методы

2.1 Общая клиническая характеристика обследованных больных.

2.2 Исследование эстроген-рецепторов.

2.3 Исследование минеральной плотности костной ткани.

2.4 Другие методы исследования.

2.5 Статистическая обработка данных ^

Глава III. Результаты собственных исследований 37 3.1. Результаты периферической остеоденситометрии у пациенток постменопаузального периода.

3.2 Эстроген-рецепторы (ER) в некоторых тканях-мишенях (молочная железа, вульва, эндометрий) у пациенток постменопаузального периода.

3.3 Минеральная плотность костной ткани, уровень эстроген-рецепторов в органах-мишенях (молочная железа, вульва, эндометрий) и индекс массы тела.

Глава IV. Обсуждение результатов исследования

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Значение двухфотонной периферической рентгеновской абсорбциометрии и уровня эстроген-рецепторов в тканях-мишенях в определении патогенетического варианта постменопаузы»

Актуальность проблемы.

Постменопауза - один из важнейших этапов в онтогенетическом цикле женщины. Именно в процессе постменопаузы реализуются различные заболевания, патогенетические механизмы которых формировались или в течение предшествующих менопаузе лет, или же стали выражением стойких гомеостатических нарушений на период установления менопаузы. Логическим выражением постменопаузы является угасание циклической функции яичников, потеря выработки яичниковой тканью классических эстрогенов и формирования состояния, соответствующего абсолютному дефициту эстрогенов.

В целом, определяя общую тенденцию формирования постменопаузы, можно дифференцировать как бы два противоположных направления гомеостаза в популяции женщин этого периода:

- при первом (гипо - или анэстрогенном ) I типе - формируются состояния инволютивного характера- урогенитальная атрофия, остеопороз;

- при втором (гиперэстрогенном) II типе - формируются гиперпластические процессы в тканях с высоким уровнем онкологической заболеваемости (В.П. Харченко с соавт., 1995, JI.A. Ашрафян с соавт., 1996)

В определенном смысле эта точка зрения стала продолжением концепции Я.В. Бохмана (1968,1972) о двух патогенетических вариантах рака тела матки.

Исходя из этой модели, вполне резонно предположить, что при первом типе постменопаузы в популяции не должны встречаться гормонально-зависимые опухоли (рак молочной железы, рак эндометрия), в то время как при втором типе должно быть исключено развитие инволютивно-атрофических процессов (урогенитальная атрофия, крауроз вульвы, остеопороз). Однако практика свидетельствует о значительном разнообразии сочетаний конституционального типа и заболеваний, ассоциируемых с постменопаузой, что исключает возможность подобного четкого деления. Вероятно, оценка только гормонального статуса не в состоянии дать полную информацию о возможных тенденциях развития патологических процессов в этом периоде

Для адекватной реализации гормонального эффекта равносильное значение имеет и достаточный уровень в тканях-мишенях специфических рецепторов (В.Б. Розен, А.И. Смирнов, 1981, JI.C. Бассалык, 1987). Действительно, так уж сложилось, что, характеризуя тот или иной гормональный эффект, исходят обычно из информации о количественном уровне гормона в периферической крови. Вместе с тем, равнозначная роль в этом процессе отведена специфическим рецепторам, информация о которых чаще всего игнорируется и отсутствует. Если для репродуктивного периода жизни сведения о рецепторном статусе не столь актуальны, то в постменопаузе вопрос этот гораздо более значим вследствие частой неэффективности гормональной терапии. Кроме того, возможны и весьма нежелательные последствия на органы-мишени (выраженная пролиферация, злокачественная трансформация) в результате необоснованного или неконтролируемого гормонального лечения. С этих позиций, установление вероятного патогенетического варианта постменопаузы во многом позволит предусмотреть отрицательные стороны, связанные с гормональным лечением в постменопаузе. Все вышесказанное предопределило основную цель исследования: обосновать принципы профилактического обследования пациенток постменопаузального периода.

Реализации этой цели потребовало решения следующих задач:

1. изучить уровень минерализации костной ткани у пациенток постменопаузального периода по данным периферической двухфогонной абсорбциометрии;

2. изучить характер формирования эстроген-рецепторов в тканях-мишенях (молочная железа, вульва, эндометрий) у пациенток постменопаузального периода;

3. определить диагностический комплекс, позволяющий дифференцировать патогенетические варианты постменопаузы.

Положения выносимые на защиту

1. Высокие показатели минерализации кости в сочетании с высоким уровнем эстроген-рецепторов в органах-мишенях и повышенным индексом массы тела определяет высокий риск гормонозависимых опухолей органов репродуктивной системы.

2. Вероятная модель постменопаузы формируется сочетанием гормонального фона (гипо- и гиперэстрогения) и уровня эстроген-рецепторов в органах-мишенях, что предопределяет 4 его варианта:

I вариант - гипоэстрогения в сочетании с низким уровнем ЭР в органах-мишенях.

И вариант - гипоэстрогения в сочетании с высоким уровнем ЭР в органах-мишенях.

III вариант - гиперэстрогения в сочетании с низким уровнем ЭР в органах-мишенях.

IV вариант - гиперэстрогения в сочетании с высоким уровнем ЭР в органах-мишенях.

Научная новизна.

В работе впервые изучены уровни эстроген-рецепторов в нормальной ткани молочной железы, вульвы и эндометрия у пациенток постменопаузального периода. Изучен характер минерализации кости в различные сроки постменопаузы. Показана необходимость' учета индекса массы 1ела, данных денситометрии и результатов исследования уровня эстроген-рецепторов в тканях- мишенях при определении варианта постменопаузы. Определены четыре патогенетических варианта постменопаузы:

1) гипоэстрогения и высокий уровень эстроген-рецепторов;

2) гипоэстрогения и низкий уровень (или отсутствие) рецепторов;

3) гиперэстрогения и высокий уровень эстроген-рецепторов;

4) гиперэстрогения и низкий уровень (или отсутствие) рецепторов;

Практическая значимость.

В работе показана возможность на основе индекса массы тела, данных денситометрии формировать показания для гормональной терапии в постменопаузе, прогнозировать вероятное развитие инволютивных или гиперпластических процессов в тканях-мишенях, формируя мероприятия по профилактике и динамическому мониторингу. Опираясь на положение о 4 патогенетических вариантах постменопаузы, целенаправленно и обоснованно пролонгировать или отменять гормональное лечение.

Объект исследования.

Изучение результатов комплексного обследования 876 пациенток постменопаузального периода, наблюдавшихся в Научном центре рентгенологии г. Москвы в периоде 1997 по 2001.

Область применения.

Результаты исследования внедрены в практику работы лаборатории комбинированных методов лечения гинекологических заболеваний

Российского Научного Центра рентгенорадиологии. Разработанный диагностический комплекс обследования пациенток постменопаузального периода рекомендуется для практики работы городских и областных гинекологических отделений, участковых и базовых женских консультаций.

Заключение диссертации по теме «Лучевая диагностика, лучевая терапия», Ивашина, Светлана Вячеславовна

Выводы

1. По данным двухфотонной периферической рентгеновской абсорбциометрии (денситометрии) состояние костной ткани в популяции женщин постменопаузального периода соответствует высокому уровню минерализации в 13% наблюдений, норме - 13,8%, остеопении - 38,3%, остеопорозу - 34,9% наблюдений.

2. Высокий уровень минерализации кости в постменопаузе по данным денситометрии в 62,1% наблюдений сочетается с превышением индекса массы тела (более 30 кг/м2), что свидетельствует о таком варианте метаболического синдрома, когда с наибольшей вероятностью можно говорить о гиперэстрогении.

Низкие показатели минерализации кости (остеопения - 75,5%, остеопороз - 81,7%) в постменопаузе сочетаются с низким или нормагьным индексом массы тела, что с высокой вероятностью указывает на эсгрогендефицитное состояние или гипоэстрогению.

3. С началом постменопаузы в состоянии рецепторного статуса в клетках органов-мишеней (молочная железа, вульва и эндометрий) можно дифференцировать два направления:

-при первом, происходит достаточно интенсивное снижение концентрации эстроген-рецепторов в среднем в течение первых 5-10 лет постменопаузы;

-при втором, вне зависимости от продолжительности постменопаузы в органах-мишенях сохраняется высокая концентрация эстроген-рецепторов.

4. Имеется определенный синергизм в темпах падения уровня эстроген-рецепторов в молочной железе и эндометрии, отличающийся в сравнении с теми же данными для вульвы, что свидетельствует о различном механизме потери эстроген-рецепторов для циклически и нециклически функционирующих органах-мишенях.

5. Высокий уровень эстроген-рецепторов в органах-мишенях (молочная железа, эндометрий, вульва) сочетается с повышенным индексом массы тела в 72,8% наблюдений для молочной железы, 78,6% -для эндометрия и 52,4% - для вульвы.

6. Наряду с этим, у определенной части пациенток при высоком уровне эстроген-рецепторов в органах-мишенях индекс массы тела не превышает границы нормальных величин, а там, где имеется ожирение, сохраняется процент наблюдений с низким уровнем рецепторов: при молочной железе - 32,1%, вульве - 20,9% и эндометрии - 28,0%.

7. При определении вероятной патогенетической модели постменопаузы необходимо учитывать не только индекс массы тела, данные денситометрии, но и уровень эстроген-рецепторов в органах-мишенях, что предопределяет 4 его варианта:

I вариант - гипоэстрогения в сочетании с низким уровнем ЭР органах-мишенях.

II вариант - гипоэстрогения в сочетании с высоким уровнем ЭР органах-мишенях.

III вариант - гиперэстрогения в сочетании с низким уровнем ЭР органах-мишенях.

IV вариант - гиперэстрогения в сочетании с высоким уровнем ЭР органах-мишенях.

Практические рекомендации.

1. Высокий уровень минерализации кости на фоне повышенного индекса массы тела в постменопаузе требует динамического диагностического контроля за состоянием органов-мишеней (молочная железа, эндометрий).

2. Индекс массы тела в сочетании с данными денситометрии дополняет показания для заместительной гормональной терапии в постменопаузе, позволяет прогнозировать вероятное развитие инволютивных или гиперпластических процессов в тканях-мишенях.

3. Дифференцирование 4 патогенетических вариантов постменопаузы позволяет целенаправленно и обоснованно пролонгировать или отменять гормональное лечение, планировать мероприятия по профилактике и динамическому мониторингу опухолей репродуктивных органов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ивашина, Светлана Вячеславовна, 2002 год

1. Ашрафян JI.A., Титова В.А., Харченко Н.В, Акопова Н.Б.,1. Ивашина С.В.

2. Ашрафян Л.А., Харченко Н.В., Акопова Н.Б., Новикова С.В., Карманова Е.П., Тарарашкина Т.В., Прокопьева Т.А.Результаты периферической денситометрии при популяционном обследовании женщин в постменопаузе.//Вопросы онкологии.-1999.-Т.45.-№1.-с.-49-5.

3. Ашрафян Л.А., Харченко Н.В., Борисов С.Н., Карманова Е.П.,

4. Ашрафян Л.А., Харченко Н.В., Акопова Н.Б., Ивашина С.В.

5. Четыре патогенетических варианта изменений в половых органах у женщин в менопаузе. // Климактерий №3 - 2001- с.7.

6. Алмазов В.А., Благосклонная Я.Б., Шляхто Е.В., Красильникова Е.И. Роль абдоминального ожирения в патогенезе синдрома инсулинорезистентности //Тер. Архив,-1999,-Ю.-с,-18-22.

7. Балан В.Е.Качество жизни у женщин с урогенитальными расстройствами в климактерии.// Тезизы 2-го Съезда Всероссийской ассоциации акушеров- гинекологов. «Гормонозаместительная терапия : за и против»,-М.-1997.-с.-10.

8. Балан В.Е.Муравьева В.К., Сметник В.П.//Урогенитальные расстройства в климактерии.//Проблемы репродукции.-1996.-№3.-с.50-54.

9. Берштейн J1.M. Гормональный канцерогенез.//Санкт-Пет.-2000.-с.133.138.

10. Берштейн Л.М.Внегонадная продукция эстрогенов.// СПб.-Наука,-1998.-172с.11 .Берштейн Л.М. Выделение классических эстрогенов и суммарных феностероидов у больных раком тела матки.//Автореф.дисс.канд.мед.наук.-Л.-1967.-18с

11. Берштейн Л.М. Эстрогены, старение и возрастная патология.//Усп. герант.-1998.-т.2.-с.-90-97.

12. Берштейн Л.М., Имянитов Е.Н.Полиморфизм генов ферментов стерондогенеза и риск развития злокачественных опухолей.//Вопросы онкологии .-1999.-T.-45.-c.-213-218.

13. Берштейн Л.М., Прохорова В.П., Конопля Е.Ф.// Рак и циклические нуклиотиды: механизмы опухолевого рои а, гормоночувствительность опухолевой ткани, проблемы клинической онкологии.//Минск: Наука и техника.-1993.-230с.

14. Болье Э.-Э.Рецепторы клеточных мембран для лекарств и гормонов. Междисциплинарный подход .-M.-1983.-c.142-165.

15. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии.// Л.-Медицина,-1989.-464C.

16. Бурдова М. Результаты заместительной гормональной терапии климонормом с учетом липидного метаболизма.-1999.-5.-С.61-62.

17. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению.//Русский мед.журн.-2001.-т.9.-№2.

18. Вихляева Е.М. Климактерический синдром.// Гинекологическая эндокринология./ Под ред. К.Н. Жмакина.-М.-1980.-С.-105-134.

19. Вихляева Е.М.Постменопаузальный синдром и стратегия заместительной гормональной терапии.//Акуш.и гин.-1997.-№5.-с.51-56.

20. Горбунов О.В.Клиническое значение рецепторов эстрогенов при раке желудка.// Автореф. дисс.канд.мед.наук.-М.-1999.32с.

21. Гудкова М.А.Кулаков В.И., Крымская М.Л.,

22. Соловьева А.Д.Клинико-физиологическая характеристика и гормонотерапия больных с типичной формой климактерического синдрома.//Акуш.и гин.-1994.-№6.-с.49-52.

23. Гуменюк Е.Г., Самородинов Л.А., Цырлина Е.В.Гормональный статус больных с гиперпластическими изменениями эндометрия и критерий выбора метода гормональной терапии дисфункциональных маточных кровотечений.// Вопросы онкологии.-1999.-45 ,-№2.-с.-147-152.

24. Дорохова И.И. , Зарубина Н.А., Родионова С.С. Содержание половых стероидов в сыворотке крови у женщин, страдающих постменопаузальным остеопорозом. //Проблемы эндокринологии-1989,-Т.45.-№6.-с.35-38.

25. Дрыжак В.ПКритерии гормоночувствительности рака молочной железы.//Вопросы онкологии.-1992.-38.-№2.-с.166-173.28,3айдиева Я.З. Гормонопрофилактика и коррекция системных нарушений у женщин в перименопаузе.//Автореф. дисс.доюг.мед.наук.-М.-1997.-36с.

26. Зайдиева Я.З.Гормональное лечение женщин в постменопаузе.Шроблемы репродукции.-1996.-№3.-с.38-43.

27. ЗО.Зубовский Г.А. и др. Современная диагностика остеопороза и изменений показателей минеральной насыщенности костной ткани.

28. Тезисы лекций и докладов первого Российского симпозиума по остеопорозу.-М.- 1995.С.120-121.

29. Иванов Ю.И., Погорелик О.Н.Статистическая обработка клинико-биологический исследований на микрокалькуляторах по программам.-М,-Медицина.-1990.-218с.

30. Исследование проблем менопаузы в 90-годах: Доклад науч.гр. ВОЗ:866.М.:Медицина, 1996.-72с.

31. Клименченко Н.И. Влияние заместительной гормональной терапии на сердечно-сосудистую систему у женщин в постменопаузе.//Акуш.и гин.-1995.-№3.-с.10-14.

32. Кушлинский Н.Е., Соловьев Ю.Н., Галкина Н.М.,Алиев М.Д.,Березов Т.Т., Трапезников Н.Н.Рецепторы эстрадиола 17-бета вцитозольной фракции хондросарком и прогноз заболевания.//Вестник ОНЦ .-1999.-№>4.-с.56-59.

33. Кушлинский Н.Е., Клименков А.А., Абрамов С.Б.и др. Конф. «Прогресс в лечении злокачественных новообразований» //Материалы,-Чимкент.-1991.-с. 198-200.

34. Кушлинский Н.Е., Герштейн Е.С., Деггярь В.Г., Ан Ф.Г., Давыдов М.И.Цитоплазматические рецепторы стероидных гормонов в опухолях пищевода.// Вестник ОНЦ АМН России ,-1996.-№3.-с.-42-46.

35. Липпманн М.Взаимодействие гормонов с рецепторами. -М.-1979.-с.213-234.

36. Марова Е.И. Классификация остеопороза./Юстеопороз и остеопатии .-1998.-Ш.-С.8-13.

37. Марченкова Л.А.Дифференциальный подход к гормональной терапии постменопаузального остеопороза. //Автореф.канд.мед.наук.-М., 1999.-22С.

38. Моисеев B.C., Ивлева А.Я., Кобалава Ж.Д. Гипертония , сахарный диабет, атеросклероз- клинические проявления метаболического синдрома X.// Вест.Росс.акад.мед.наук,-1995 .-5 .-с. 15-18.

39. Насонов Е.Л. Остеопороз и остеоартроз: Взаимоисключающие или взаимодополняющие болезниУ/СопвШит medicum.-2000.-T2.-№6.-c.248-252.

40. Попков С.А.ЗГТ в коррекции функциональных и метаболических нарушений у женщин с патологией сердца в климактерическом периоде.//Дисс.д.м.н.-М,-1997.-247с.

41. Рахманов А.С., Бакулин А.В.Костная денситометрия в диагностике остеопений .//Остеопороз и остеопатии,-1998.-№1.-с.28-33.

42. Рецепторы стероидных гормонов .//Под ред. Бассалык Л.С.~1. М.-1987.

43. Розен В.Б. Физиология гормональной рецепции.-Л.-1986.-с.5-33.

44. Розен В.Б., Смирнов А.И.Рецепторы и стероидные гормоны.-М.-1981.С.268-308.

45. Родионова С.С.Постменопаузальная форма ocTeonopo3a.//Materia medica, 1996.-11.-№3.-с.61-65.

46. Савельева Г.М., Бреусенко В.Г., Каппушева Л.М.Постменопауза. Физиология и патология.//Вест.акуш.и гин.- 1998.-№2-с.45-49.

47. Савельева Г.М., Сергеев П.В., Бреусенко В.Г. и др. Рецепторы эстрогенов плазматических мембран эндометрия при пролиферативных процессах в постменопаузе.// Акуш. и гин.-1989.-№12.-с.-60-63.

48. Савельева Г.М. Бреусенко В.П.Постменопауза. // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов.-1998.-№2.-с.45-49.

49. Сергеев П.В., Духанин А.Р.Плазматическая мембрана клетки-мишени и стероидные гормоны: начало спора или его завершение.//Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.-1995,-120.-№ 10.-С.342-348.

50. Серов В.П., Прилепская В.Н., Пшеничникова Т.Я. Практическое руководство по гинекологической эндокринологии.-М.-1995.-с.-168-198.

51. Серебренникова К.Г. Дисгормональная патология эндометрия в периоде постменопаузы (патогенез, клиника, диагностика, лечение),//Автореф.дисс.док.мед.наук.-С.-Петерб.-1992.

52. Сметник В.П. , Тумилович Л.Г.Неоперативная гинекология.-М,-1997.-210С.

53. Сметник В.П. ,Соловьева А.Д. , Татевосян А.Г.Коррекция психовегетативных расстройств у женщин с климактерическим синдромом в постменопаузе.//Климактерий и постменопауза.-1999.-№3.-с.5-7.

54. Сметник В.П. Лечение и профилактика климактерических расстройств.//Клин.фармаколог.-1997.-№6 (2).-с.86-91.

55. Сметник В.П. Состояние нейроэндокринной системы при синдроме истощения яичников и при климактерическом синдроме.//Автореф. Дисс.д.м.н -M.-1980.-37c.

56. Сметник В.П. Клинические аспекты климактерических расстройств .// Материалы конференции .-М.-1994.-С.-4-8.

57. Сметник В.П.Климактерические расстройства и принципы заместительной гормональной терапии.//Терапевт.архив .-1995,-67.-№10,-С70-74.

58. Сметник В.П. Принципы заместительной гормонопрофилактики и терапии климактерических расстройств// Проблемы пери- ипостменопаузального периода,- Материалы симпозиума .-М,-1996.-С.-72-75,

59. Сулейманов С.Ш., Богинская Л.Н., Денисов Ю.П., Сергеев П.В.06 эстрадиолсвязывающей способности плазматических мембран миометрия человека при различных заболеваниях.//Акуш.и гин.-1982.-№6.-с.-52-53.

60. Трапезников Н.Н., Кушлинский Н.Е.,Соловьев Ю.Н.и др. Рецепторы эстрадиола 17-бета в хонросаркомах.// Кремлевская медицина.-1999.-№1.-с.36-38.

61. Умаханова М.М. Патогенетическое обоснование диагностики и прогнозирования течения пролиферативных процессов эндометрия у больных в период пери- и постменопаузы.// Автореф.дисс.докт.мед.наук.,-М.-1997-52с.

62. Хаит О.В.Клинико-иммунологические аспекты комплексного лечебного воздействия при гиперпластических процессах эндо-и миометрия .//Автореф.док.мед.наук.-Харьков, 1990.-32с.

63. Хотченкова Н.Е., Кушлинский Н.Е.,Дегтярь В.Г.Денисов Л.Е.,Летягин В.П.Эндогенные стероиды в тканях молочной железы у больных в постменопаузе при раке молочной железы.//Вестник ОНЦ,-1995.-№4,- 34-39.

64. Шестакова М.В.Дисфункция эндотелия причина или следствие метаболического синдрома?.// Русский мед.журн.-2001.-т.9-№2.

65. Шварц Г.Я. Постменопаузальный остеопороз и его лечение .//Мед. Новости.-1997.-№2(31).-с.6.

66. Anderaaon В., Marin P., Lissner L.,// Diabetes Care.- 1994.-Vol.-17.-Р.405-410.

67. Angel A. Patophysiologic changes in obesity// Canad.Med.Ass. J., 1978, vol. 119,p. 1401 -1406.

68. Avogaro P. Crepaldi G.,Enzi G.Metabolis aspects of essential obesity//E patologia-1965-may-l l(3)-p.226-38.

69. Bachman G. A. Vasomotor flushes in menopausal women.// Am. J. Obstet Gynecol.-1999, Mar -V.180(3 Pt2) -P.-312-316.

70. Barlow D.H.Towards better recognition of urogenital ageing: Switzerland, 1995.-P.-15-18.

71. Barret- Connor E., Hormone replacement and cancer.//Brit.Med. Bull.-1992.-48.-P.345-355.

72. Barrett-Connor E.Acceptability and continuation of hormone replacement therapy.//Int. Symposium "HRT"s Impact on Menopausal Changes".-Copenhagen (Denmark).-1994.-P.l-9.

73. Barret -Connor E., Buch Т.,Estrogen and coronary heart disease in women.// JAMA .-1991.-265.-P. 1861-1864.

74. Bolt H.M Metabolism of estrogens-natural and synthetic.//Pharmacology and Therapeutics ,-1979.-12.p.-155-181.

75. Bone Markers: What,s Their Place? Special Report.//The Genesis Report.-1996.-Dx,Nov.,USA.

76. Brincat M., Moniz C.F., Magos A.,et.al.Skin collagen in postmenopausal women receiving different regimens of estrogen therapy .//Obstetr.and Gynecology.-l 987.-70.-p. 123-127.

77. Brinton L.A., Hoover R.N.Estrogen replacement therapy and endometrial cancer risk: unresolved issues .//Obstetr and Gynecol.-1993.-81.-265-271.

78. Bruning P.F., Bonfrer J.M.G.,van Noord P.A.H.,Nooijen W.J.Insulin resistance and breast cancer risk.//Int.J.Cancer.-1992.-vol.-52.-p.-511-516.

79. Bjorntorp P. Adipose tissue distribution and function// Int.J. Obes-1991-sep.-15(2).-p.67-81.

80. Bush T.L.,Barrett-Connor E.,Conner L.D.et.al.Cardiovascular mortality and morbidity in non-contraceptive use of estrogen in women.//Resu!ts from the lipid Research Clinics Program Follow-Up Study.Circulation .-1987.-75.-p.l 102-1109.

81. Callantine M.R., Martin P.L., Bolding O.T., Warner P.O.,Greaney M.O Jr.//Micronizet 17b -estradiol for oral estrogen therapy in menopausal women.//Obstetr.and Gynecology.-1975.-46.-37-41.

82. Camus J.Gout, diabetes .hyperlipemia a metabolic trisyndrome//Rev.Rhum Mai Osteoartic-1966-jan-feb.-33(l).-p.10-14.

83. Cardozo L.,Kellecher С.,// Modern Treatment of Menopause .,Perspectives on 21 Century / Eds B. G. Berg, M. Hammar .-New York; London, 1993 .-P.-187-210.

84. Cardozo L. Estrogen deficiency and urinary incontinence.// Proceeding of the International Menopause Society, Stockholm,-1993.

85. Critz-Silverstein D.,Barrett-Connor E.Long-term post-menopausal hormone use, obesity and fat distribution in older women.//JAMA .-1996.-275.-p.46-49.

86. Colditz G.A., Egan K.M., Stampfer M.J.Hormone replacement therapy and therisk of breast cancer; results from epidemiologic studies.// Am.J. Obstet.Gynaecol.-1993.-168.-P.-1473-1480.

87. Colditz G.A.,Hankinson S.E., Hunter D. J. et al. The use of estrogens and progestins and the risk of breast cancer in postmenopausal women.// N. Engl. J. Med.-1995.- 332.-P.-1589-1593.

88. Colditz G.A.et.al.The use estrogens and progestins and risk of breast cancer in postmenopausal years.//N.Engl.J.Med.-1995.-332.-P.1589-93.

89. Crodstein F.et.al.Postmenopausal hormone therapy and mortality.//N. Engl J. Med.1997.-336.-P. 1769-1775.

90. Cummings S.R., Black D.M.,Rubin S.M.// Lifetime risk of hip.Colics' or vertebral fracture and coronary heart disease among white postmenopausal women.//Arch Intern.Med.-1989.-149.-p.2445-8.

91. Cummings S.R.,Kes(ey J.L.,Nevit M.C.et al.//Epidemiology of osteoporosis and

92. Deeks A.A. ,Mc Cabe M.P. Body Image, Hormonal Replacement Therapy and Sexual Function among Postmenopausal women .// 8 th International Congress on the Menopause, Sidney, Australia.-1996.-P.83.

93. Devor M.,Barrett-Connor E., Renvall M.,Feigal D.,Ramstell J.Estrogen replacement therapy and risk of venosus thrombosis.// The Amer.J.of Med.-1992.-92.-p.275-182.

94. Eiken P.Continuous combined Hormone Replacement Therapy for osteoporosis 10 yeardataon Kliogest .//Eur. Menopause J.-1996.-3.-p. 141-146.

95. Enzi G.et al. Bone mineral density and body composition in underweight andnormal elderly subjests.//0steopor.lnt.-2000-ll(12).-p,1043-50.

96. Eriksen E.F., Colvard D.S., Berg N.J.et al. Evidence of estrogen receptor in normal human osteoblast-like cells.//Science.-1988.-p.241-84.

97. Fengler F., Franke J.,Runge H., Kramer B.Peripherer Knochenmineralgehalt, bestimmt mittels Photonenabsorptionsmessungen an einer Bevolkerungsgruppe des

98. Bezirkes Halle.//Beitr. Urthop. U. Traumatol.-28.-1981.-p.-408-417.

99. Finch C. The regulation of physiological changes during mammalian aging// Q. Rev. Biol.-1976.-51(l)-p.49-83.

100. Gamajunova V.B., Bobrov Ju.F.,Tsyrlina E.V.,Evtushenko T.P.,Berstein L.M.Comparative study of blood insulin levels in breast and endometrial cancer.// Neoplasma.-1997.-vol.-44.-p.-123-126.

101. Genazzani A.,Stomati M.,Spinetti C.et.al.Neuroendocrine aspects of menopause and hormonal replacement therapy. //J. Gynec. Endocrin.-1996.-10(4).-p. 19-20.

102. Grady D,Rubin S.M.,Petitti D.B. et al. Hormone therapy to prevent disease and prolong life in postmenopausal women.// Ann. Int.Med./-1992.-1I7.-P.-1016-1017.

103. Grey A.B.,Cundy T.F.,Reid I.R.,Continuous combined oestrogen/progestin therapy is well tolerated and increases bone density at the hip and spine in post-menopausal osteoporosis.//Clin.Endocr.Oxf.-1994.-May40(5).-p.-671-677.

104. Grossman I.,Runge H.,Fengler F.,Fichtner S.et al.J.DDR-Normwerte fur der absorptiometrish ermittelten Knochenmineralgehalt am Radius Radiol. Diagn.-1982.-23.-p.-l 11-120.

105. Haenggi W., Birkhaeuser M.H. A new peroral estrogen /progestin combination for posrmenopausal hormonal substitution : an open multicentric field study .//Maturitas.-1993.-16.-p.l 11-122.

106. Hammond C.B. Menopause and hormonal replacement therapy: the overview.//Obstet. Gynecol.-1996.-Febr.-V.87(2 Suppl.).-P.2-15

107. Haffner S., Valdez R.A.,Hazuda H. Et al.//Prospective analysis of the insulin -resistence syndrome (syndrome X)//Diabetes- 1992-41(6)-p.715-722

108. Hanefeld M. Metabolic syndrome//Internist (Beri.)-1997-37(7)-p,67980.

109. Hebert-Croteau N.A. A meta analysis of hormone replacement therapy and colon cancer in women .// Cancer Epidemiol. Biomark.and Prevent.-1998.-7.-p.653-660.

110. Heimer G.M.,Englund D.E.Effects of vaginally-administered oestriol on postmenopausal urogenital disorders : A cytohormonal study.//Maturitas .-1992.-3-p.171-179.

111. Hess G.,Roth G.S.Changes in mechanisms of hormone and neurotransmitter action during aging: current status of the role receptor and post -receptor alteration. Arevien.//Mech Ageing Dev.-1982.-nov.-20(3)-p.l75-194.

112. Henderson B.E. Predictors of total body bone mineral density in non corticosteroid -treated prepubertal children with juvenile rheumatoid arthritis.//Arthritis Rheum.-1997-40(1 l)-p. 1967-1975.

113. Jeng M.-H.-,Shupnik m.A.,Bender T.P.,Santen R.J.Estrogen receptor expression and function in long-term estrogen-deprived human breast cancer cells.//Endocrinology.-l 998.-vol. 139.-p.-4164-4174.

114. Jick H .Derby L.E.,Myers M.W.et.aLRisk of hospital admission for idiopathic venous thromboembolism among users of postmenopausal oestrogens.//Lancet.-l 996.-348.-p.981 -993.

115. Kaplan J.et al.Atherogenic and protective effects of sex steroids on the monkey cardiovascular system.//Post.Med.-1989.-69-73-discussion 89-90.

116. Kauffman R.F.Bryant H.U.Selective estrogen receptor modulators.//DN&P.-1995 .-8(9).-p.531-539.

117. Kauppila A.,Janne 0.,Stenbach F.,Vinko R. Cytosolic estrogen and progesteron receptor in human endometrium from different region of the uterus .//Gynec.Oncol.-1982.-14.(2).-p.225-229.

118. Kazer R.Insulin resistance ,insulin-like growth factor I and breast cancer: A hypothesis.//Int.J.Cancer ,-1995.-62.-p.403-406.

119. Khan S.A.,Rogers M.A.M.,Khurana K.K.,Meguid M.M.,Numann P.J.Estrogen receptor expression in bening breast epithelium and breast cancer risk.//J.Nat.Cancer Inst.-1998.-vol.90.-p.-37-42.

120. Komm B.S.,Tepening C.et al. Estrogen binding receptor,m RNA and biologic response in osteoblast-like cells.//Science.-1988.-V.241.-P.81-83.

121. Kuller L.H.,Cauley J.A., Lucas L., Cummings S., Browner W.S. Sex steroid hormones, bone mineral density and risk of breast cancer . Environ -Health- Perspect. 1997. Apl. 105.Suppi.3:593-9.

122. Lange C.A. Richer J.K., Horwitz K.B. Hipothesis: progesterone primes breast cancer cells for cross-talk with proliferative or antiproliferative signals.// Mol.Endocrinol.-1999.-13.-p.829-836.

123. Levy C.,Mortel R.,Eychenne B.,Robel P.,Bonlien E.E.,Unoccupide nuclear estradiol receptor sites in normal human endometrium.// Biochem.-1980.-185.-p.733-738.

124. Leugue E.,Dotzlaw H.,Watson P.H.,Murphy L.C.Expression of estrogen reseptors a and b in human breast tissue.//Cancer Res.-1999.-vol.59.-p.-1175-1179

125. Lobo R.A.Estrogen and risk coagulopathy.//The Amer.J.of Med.-1992.-92.-p.283-285.131 .Longscope C. Hunter R.,Franz C.Steroid secretion by the post-menooausal ovary.//Am.J .Obstet.Gynecol.-1980.-138.p.564-68.

126. Mehnert A. et al.Partia! inpatient oncologic rehabilitation -results of a model project// Rehabilit.-2000.-39(6).-p.363-72.

127. Mijatovic V.,Pines A. Menopause-induced changes in cardiovascular function and HRT.// Eur. Menopause Jornal.-1995.-2(l).-P.-4-9.

128. Modan M. Et.al.Hyperinsulinemia : A. link between hypertension obesity and glucose intolerance.//J. Clin.Invest.-1985.-75.p.809-817.

129. Newcomb P.A., Longnecker M.P.,Storer B.E. et al.//Long-term hormone replacement therapy and risk of breast cancer in postmenopausal women.//Am. J. Epidem.-1995.-142.-P.-788-795.

130. Notelovitz M. Urogenital atrophy and low-dose vaginal estrogen therapy .//Menopause ,-2000.-7(3)-p.l40-142.

131. Notelovitz M. Effects of estrogen/ androgen therapy on bone mineral density parametrs//J. Reprod. Med.-2001.-46(3).-p.325-31.

132. MO.Peck W.A.The pathogenesis of postmenopausal osteoporosis. In: H F.De Luca , R.B.Mazess(eds)' osteoporosis: Physiological basis, assesment and treatment NY,Amsterdam, London.Elsevier,1990,P.-3-6.

133. Persson I.et.al.Cancer incidence and mortality in women receiving estrogen and estrogen-progestin replacement therapy -long-term follow-up of a Swedish cohort.//Int.J. Cancer.-1996.-67.-p.327-332.

134. Pike M.C.Endogenous hormones.//Cancer risk and prevention.Oxford: Oxford Press.-1987.-p. 195-210.

135. Paganini-Hill A.,Henderson V. W.:Estrogen deficiency and risk of Alzheimer's disease in women .//Am.J.Emidemiol.-1994.-140.-p.256-261.

136. Psaty B.M.,Heckbert S.R.,Atkins D.et al.//The risk of myocardial infarction associated with the combined use of estrogens and progestins in postmenopausal women.// Arch.Intern.Med.-1994.-154.p.l333-1339.

137. Raz R., Stamm W.A controlled trial of intravaginal estriol in postmenopausal women with recurrent urinary tract infections .//N.EngU.Med.-1993.-329(1 l).-p.753-756.

138. Reaven G.M.Role of Insulin Resistance in Human Disease .//Diabetes.-1988.-3 7( 12).-p. 1595-1600.

139. ReavenG. Syndrome X, 10 years abter//Drups 1999.-58(l).-p. 19-20.

140. Reed M.J. In vivo conversion of norethisteron to ethynylostradid in perimenopausal women.// J. Steroid Biochem.Mol.Biol.-1990.-V.37.-N 2 .-P.-301-303.

141. Riggs B.L., Spelsberg T.C.Estrogen and bone osteoporosis : today and in the future (mini symposium).// 4"1 Intern.symposium on osteoporosis.-Hong Kong.-1993.-p.-8-13/

142. SO.Riggs B.L.,Melton L.J. The prevention and treatment of osteoporosis.// N. Engl.J. Med.-1992.-327.-P.-620-627.

143. Riggs B.L.,Melton L.J.,Wanner H.W.Heterogenity of involutional osteoposis: evidence for two distinct osteoporosis syndroms .In.: Frame B. Potts

144. Jr.T.(Eds.)Clinical Congress Series 617, Amsterdam ,Oxford,Princeton.-1983.-p.-173-177.

145. Samsioe G. ,et ail.Urogenital symptoms in women aged 50-59 years // Gyn Endocrin 1999; 3-Is 2(2): 113-7.

146. Samsioe G.,The menopause revisited (Review article)// Intern. J. Of Gyn. And Obs.-1995.-Oct. Vol.51 .№ 1 .-P. 1 -13.

147. Samsioe G.,Hormone replacement therapy and cardiovascular benefit and risk .-First in series on women health after menopause .-Oct.-Madrid- Spain-1992.-P.-22-25.

148. Sanada M.,Nakagava H.,Kodama I.,Sakasita Т.,The effect of hormone replasement therapy on metabolism of lipoprotein remnants in postmenopausal women./,/Maturitas.-2000.-S.34(l).-P.75-82.

149. Sarrel P.M. Now progestins compromise the cardioprotective effects of estrogens.//Menopause .-1995.-2.-p. 187-190.

150. Schairer C., Lubin J., Troisi 2000. Menopausal estrogen and estrogen-progestin replacement therapy and breast cancer risk// JAMA.-2000.-vol.-283.-p.485-491.

151. Silverman S.L.,Greenwald M.,Klein R.A.et.al.Effect of bone density information on decisions about hormone replacement therapy: A randomized trial .//Obstet.Gynecol.-1997.-89.p.321-325.

152. Scott Jr R.T., Hofmann G.E. Prognostic assessment of ovarian reserve.// Fertil Steril .-1995.-63.-P.-1-11.

153. Steinberg K.K. et.a!.A meta-analysis of the effect of estrogen replacement therapy on the risk of breast cancer.//JAMA .-1991.-265 .p.-1985-1990.

154. Stumpf P.G. Pharmacokinetics of estrogen.//Obstet.and Gynecology .-1990.-75.-p.9-14.

155. Tsai M.-J.,Clark J.,Schrader W.T.,0'Malley B.W.Mechanisms of action of hormones that act as transcription-regulatory factors.//Williams textbook of endocrinology./Ed.by J.D.Wilson etc.Philadelphia: W.B.Saunders Comp -1998.-p.55-87.

156. Tikkanen M.J.Mechanisms of cardiovascular protection by postmenopausal hormone replacement therapy.//Cardiovasc. Risk Factors.-1993.-3.-p.l38-143.

157. Woods S., Porte D.The central nervos system .pancreatic hormones,feeding and obesity.-In Advencer in metabolic disorder//Ed.R. Levin, R. Luft. New-York, 1978, vol.4. -p.-283-312.