" Тромбоз ретинальных вен: особенности патогенеза, профилактика осложнений" тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.07, кандидат наук Цихончук Татьяна Вячеславовна

• Цихончук Татьяна Вячеславовна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Цихончук Татьяна Вячеславовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология и патогенез окклюзии ретинальных вен

1.2 Роль системы гемостаза в патогенезе тромбоза ретинальных вен

1.3 Исследование слезной жидкости

1.3.1 Характеристика слезной жидкости

1.3.2 Антикоагуляционная и фибринолитическая активность слезной жидкости

1.4 Неоваскулярные осложнения окклюзии ретинальных вен

1.5 Изменения макулярной области при тромбозе ретинальных вен

1.5.1 Лечение макулярного отека вследствие тромбоза ретинальных вен

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Клиническая характеристика пациентов

2.2 Распределение пациентов основной группы на подгруппы

2.3 Клинические и специальные методы исследования

2.4 Лабораторные методы исследования

2.5 Статистические методы обработки материалов

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Изучение системы гемостаза у пациентов с тромбозом вен сетчатки

Клинический пример №1

3.2 Частота осложнений тромбоза ретинальных вен

3.3 Морфологические признаки различных типов макулярного отека

3.4 Характеристика различных типов макулярного отека

3.5. Результаты лечения пациентов основной группы

3.6 Алгоритм лечения пациентов с тромбозом ретинальных вен

Клинический пример №2

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД- артериальное давление АДФ- аденозиндифосфат

АЧТВ- активированное частичное тромбопластиновое время

ВАК- высшая аттестационная комиссия

ВГД - внутриглазное давление

ВМД- возрастная макулярная дегенерация

ДЗН - диск зрительного нерва

ИБС- ишемическая болезнь сердца

ИВВ- интравитреальное введение

ЛК- лазеркоагуляция

МКОЗ- максимально-коррегированная острота зрения

МНО- международное нормализованное отношение

МО - макулярный отек

ОВС - окклюзия вен сетчатки

ОКТ- оптическая когерентная томография

ПЛК - панретинальная лазеркоагуляция

ПОУГ- первичная открытоугольная глаукома

СЖ - слезная жидкость

ТВС- тромбоз вен сетчатки

УПК - угол передней камеры

ФАГ- флуоресцентная ангиография

ЦАС- центральная артерия сетчатки

ЦВС- центральная вена сетчатки

ЭКГ- электрокардиография

ЭРГ- электроретинография

ЭФИ- электрофизиологические исследования

CVO- центральная венозная окклюзия (central venous occlusion)

DEX- дексаметазон

PAI-I- ингибитор тканевого активатора плазминогена pH- параметр кислотно-щелочного равновесия крови tPA-тканевой активатор плазминогена

VEGF - сосудистый эндотелиальный фактор роста (vascular endothelial growth factor)

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы диссертации

Проблемы диагностики и лечения заболеваний сетчатки, характеризующихся острым нарушением кровообращения в ретинальных сосудах, являются одними из наиболее актуальных в современной офтальмологии. Тромбоз вен сетчатки (ТВС) -это распространенное сосудистое заболевание, сопровождающееся нарушением кровоснабжения сетчатки глаза и высоким риском последующей потери зрения из-за отека сетчатки в макулярной области, массивных ретинальных геморрагий и развития неоваскулярных осложнений на фоне ишемии. Разнообразное клиническое течение тромбоза ретинальных вен и различные факторы риска пациента, такие как артериальная гипертония, дислипидемия и сахарный диабет, заставляют врача разрабатывать междисциплинарный индивидуальный подход к его терапии.

Распространенность ТВС варьирует по данным различных авторов от 0,7% до 1,6% [Klein R, 2000; Mitchell P, 1996]. Вторичная неоваскулярная глаукома и стойкий макулярный отек - главные осложнения ТВС, приводящие к инвалидизации не только пожилых людей, но и молодого, трудоспособного населения. По данным авторов, от 5 до 41% острых нарушений кровообращения в ветви центральной вены сетчатки приводят к формированию макулярного отека, который в 15% случаев сохраняется до 1 года и более [Бойко Э.В., 2013.]. Не смотря на существующие в настоящее время методы лечения ТВС не всегда удается добиться полной ремиссии заболевания с сохранением зрительных функций и избежать посттромботических осложнений.

Лечение ТВС и его последствий, вызванных заболеванием, требует значительных средств и является серьезной социально-экономической проблемой. Условно все методы лечения ТВС можно подразделить на две группы: борьба с главной причиной основных клинических проявлений- окклюзией вены и воздействие непосредственно на основной симптом- макулярный отек.

Масштабные клинические испытания показали эффективность интравитреальных инъекций ингибитора фактора роста эндотелия сосудов (анти-VEGF) и кортикостероидов в лечении макулярного отека, связанного с тромбозом ретинальных вен [Boyer D, 2012; Haller JA, 2010; Brown DM, Campochiaro PA, Singh RP, 2010; Holz FG, Roider J, Ogura Y, 2013]. В связи с ведущей ролью гиперпродукции VEGF в развитии отечной макулопатии и неоваскуляризации при постокклюзионной ретинопатии, антиангиогенная терапия в настоящее время является патогенетически направленным и широко распространенным методом лечения [Бойко Э.В., 2013]. Однако, остается неясным, когда необходимо начинать лечение анти-VEGF препаратами и стоит ли дополнять его проведением лазерной коагуляции сетчатки. Требует изучения длительность лечения ингибиторами ангиогенеза, интервалы между лечением и количество необходимых инъекций.

Степень разработанности проблемы

Несмотря на то, что впервые клиническая картина «ретинальной апоплексии» была описана ещё в 1854 году, до сих пор патогенез ТВС остается не до конца изученным [Karagiannis D, 2015]. Аномальные артериовенозные перекресты, приводящие к сдавлению вены, дегенеративные изменения стенок сосудов, а также различные гематологические факторы представляют собой основные механизмы окклюзии сосудов [Rehak J, Rehak M. 2008]. Однако такие особенности патогенеза, как изменения в различных звеньях системы гемостаза плазмы крови при тромбозе ретинальных вен, в частности роль изменений в системе фибринолиза, в современной литературе недостаточно освещены [Тульцева С.Н.,2009, Rehak J, 2010, Sofi F. 2007]. Требует дальнейшего изучения также необходимость их коррекции при назначении медикаментозного лечения.

Исход ТВС и профилактика осложнений главным образом определяются ранней диагностикой и своевременно начатым лечением. В настоящее время для диагностики различных заболеваний глаз, помимо инструментальных способов, используют слезную жидкость (СЖ) как информативную биологическую среду, профиль изменения биохимических показателей которой имеет часто более выраженный характер по сравнению с сывороткой крови.

Известно, что СЖ продуцируется главным образом добавочными слезными железами и слезной железой, которая кровоснабжается слезной артерией, являющейся ветвью глазной артерии. Это дает основание полагать, что состав СЖ отражает процессы, протекающие в сосудистой системе глаза. Слеза -единственная доступная жидкость, которая может дать прижизненную информацию о состоянии локальных систем, в частности коагуляционного и фибринолитического звена, поэтому исследование фибринолитической и коагуляционной активности СЖ является наиболее информативным у пациентов с острой сосудистой патологией сетчатки в отличие от анализа крови из локтевой вены [Мошетова Л.К, Яценко О.Ю., Яровая Г.А., Нешкова Е.А. 2004].

В литературе описаны немногочисленные попытки разработать способы определения фибринолитической активности в СЖ, но все они имели недостатки и применения в лабораторной практике не получили. [Кацнельсон Л.А., Форофонова Т.М., А.Я. Бунин. 1990; Мошетова Л.К, Яценко О.Ю., Яровая Г.А., Нешкова Е.А. 2004]. К настоящему времени функциональная оценка системы фибринолиза слезной жидкости остается нерешенной проблемой. Поэтому разработка простого и точного способа, позволяющего быстро и своевременно дать представление о локальной активности системы фибринолиза СЖ, является актуальной задачей.

В связи с вышеизложенным, изучение особенностей патогенеза ТВС и профилактика его осложнений являются актуальными задачами, а разработка оптимального патогенетически обоснованного алгоритма лечения позволит в дальнейшем реабилитировать пациента в максимально короткие сроки с сохранением зрительных функций и будет способствововать снижению частоты посттромботических осложнений и инвалидизации пациентов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «" Тромбоз ретинальных вен: особенности патогенеза, профилактика осложнений"»

Цель работы

Повышение эффективности лечения и профилактика осложнений тромбоза ретинальных вен на основе изучения особенностей патогенеза заболевания.

Задачи исследования

1. Уточнить степень нарушений активности системы фибринолиза плазмы крови и слезной жидкости, как факторов, способствующих тромбозу, и оценить их роль в патогенезе окклюзии ретинальных вен.

2. Оценить частоту и характер основных осложнений тромбоза ретинальных вен за трехлетний период.

3. Выявить значимость морфологических признаков макулярного отека при различных типах тромбоза ретинальных вен.

4. Оценить клиническую эффективность интравитреального введения препарата, ингибирующего фактор роста эндотелия сосудов, для лечения различных типов посттромботического макулярного отека в ранние и отдаленные сроки.

5. Разработать алгоритм патогенетически обоснованного способа профилактики осложнений тромбоза вен сетчатки, основанного на лечении пациентов в зависимости от клинико-морфологической картины заболевания и показателей системы гемостаза крови и слезы.

Материал и методы исследования

В данной работе представлены данные клинического обследования и лечения 120 пациентов, из которых 80 пациентов имели тромбоз центральной вены сетчатки или ее ветвей, 40 пациентов не имели острых сосудистых патологий сетчатки (контрольная группа). Был проведен также ретроспективный анализ 506 историй болезней за 2013-2016 гг.

Работа проведена в период с 2013 по 2016 гг. на кафедре офтальмологии Федерального Государственного бюджетного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Работа выполнена на клинической базе кафедры офтальмологии: ГБУЗ "Городская клиническая больница им. С.П. Боткина ДЗМ" Филиал № 1. Лабораторные исследования выполнялись на базе кафедры биохимии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава РФ.

Всем пациентам проводилось общеклиническое обследование, направленное на выявление сопутствующей патологии, сбор анамнеза, изучение факторов риска, а также стандартное офтальмологическое обследование, включающее визометрию, биомикроскопию переднего отрезка и угла передней камеры, обратную офтальмоскопию, периметрию, тонометрию, ультразвуковую эхографию. При показаниях выполнялась флуоресцентная ангиография и оптическая когерентная томография сетчатки.

Биохимический анализ включал определение уровня Д-димера в слезной жидкости пораженного и парного глаза с помощью метода реакции агглютинации с латексным реагентом, содержащим мышиные моноклональные антитела к Д-димеру, а также исследование системы гемостаза плазмы крови пациентов с тромбозом вен сетчатки.

Научная новизна

1. Впервые с помощью изучения изменений в системе гемостаза плазмы крови и слезной жидкости у пациентов, имеющих ТВС, определены основные особенности патогенеза заболевания, имеющие наибольшее отражение в системе фибринолиза слезной жидкости.

2. Разработан метод оценки активности фибринолитической системы слезной жидкости на основании полуколичественного определения уровня Д-димера в слезе (Заявка на патент № 2015155328/15(085368) «Способ определения фибринолитической активности слезной жидкости»), позволяющий в короткие сроки выявить эффективность лечения пациентов с острой венозной окклюзией сетчатки, обеспечивая, таким образом, профилактику посттромботических осложнений.

3. Установлены характерные изменения уровня Д-димера в слезной жидкости у пациентов с ТВС. Показана диагностическая значимость данного метода для дифференциальной диагностики тромбоза на ранних сроках заболевания и для контроля эффективности фибринолитической и антикоагулянтной терапии.

4. Представлена характеристика основных морфологических признаков различных видов МО, сопровождающих ТВС.

5. Разработан алгоритм профилактики осложнений ТВС на основе патогенетически обоснованного лечения пациентов с тромбозом ретинальных вен в зависимости от клинико-морфологической картины и показателей системы гемостаза крови и СЖ.

Практическая значимость

1. В соответствие с установленными особенностями патогенеза ТВС разработан эффективный, простой и точный метод оценки активности фибринолитической активности СЖ, позволяющий производить мониторинг изменений системы фибринолиза СЖ, в том числе на фоне лечения пациентов с ТВС антикоагулянтными и фибринолитическими препаратами, а также обеспечивающий патогенетически обоснованную профилактику посттромботических осложнений на основе ранней диагностики заболевания и назначения своевременного лечения.

2. Методика полуколичественного определения Д-димера в слезе достаточно проста и доступна для использования в офтальмологических поликлиниках и стационарах.

3. Разработанный алгоритм ведения пациентов с тромбозом вен сетчатки позволяет улучшить зрительные функции в максимально короткие сроки, а также способствует уменьшению частоты посттромботических осложнений и инвалидизации пациентов.

Положения, выносимые на защиту

1. Предложен метод определения уровня Д-димера в СЖ у пациентов с ТВС, позволяющий судить о патогенезе заболевания и использовать этот метод как маркёр для диагностики ТВС в острой стадии заболевания. Повышение уровня Д-димера выше физиологической нормы (1380 нг/мл) свидетельствует о повышении активности системы фибринолиза СЖ у пациентов с ТВС, а уровень Д-димера выше 2236 нг/мл указывает на остроту и тяжесть ТВС, что требует назначения фибринолитических и антикоагулянтных препаратов. Снижение уровня Д-димера в

слезной жидкости на 50% от исходного уровня и более свидетельствует об эффективности терапии и является критерием для отмены фибринолитической и антикоагулянтной терапии, позволяя таким образом проводить контроль за назначением указанных групп препаратов.

2. Разработан патогенетически обоснованный алгоритм профилактики осложнений ТВС, основанный на лечении пациентов в зависимости от клинико-морфологической картины заболевания и показателей системы гемостаза крови и слезы. Алгоритм включает определение уровня Д-димера в СЖ до назначения фибринолитической и антикоагулянтной терапии, а также проведение ОКТ для установления типа МО у пациентов с ТВС, что позволяет сохранить и/или улучшить зрительные функции пациентов при одновременном снижении повторных интравитреальных инъекций анти-VEGF препарата.

Апробация работы Апробация диссертации состоялась на расширенном заседании кафедры офтальмологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России 11 мая 2017 года.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на V и VI Конференциях молодых ученых РМАПО с международным участием «Актуальные вопросы фундаментальной и клинической медицины» (Москва 2014 и 2015 гг.) - доклад в 2014 году удостоен I премии; на XXI Всероссийской научно-практической конференции «Качество лабораторных исследований - условие безопасности пациентов» (Москва, 2016 г.); на XXII Офтальмологическом Конгрессе «БЕЛЫЕ НОЧИ» (Санкт-Петербург, 2016 г.).

Внедрение результатов исследования в практику Результаты диссертационной работы внедрены в клиническую практику ГБУЗ "Городская клиническая больница им. С.П. Боткина ДЗМ" Филиал № 1 (Акт внедрения от «16» января 2017).

Результаты научных исследований включены в соответствующие разделы Основной профессиональной образовательной программы высшего образования-подготовка кадров высшей квалификации в ординатуре по специальности «Офтальмология»; включены в учебные планы циклов повышения квалификации

врачей-офтальмологов кафедры офтальмологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава РФ.

Личный вклад автора в проведенное исследование

Автором проведен анализ отечественной и зарубежной литературы по изучаемой теме, обоснована степень разработанности проблемы, в соответствие с чем сформулированы цель и задачи исследования. Автором лично разработан дизайн исследования, проведено обследование, лечение и наблюдение за пациентами. Самостоятельно проведен анализ полученных результатов и их статистическая обработка, на основании чего были сформулированы положения, выносимые на защиту, выводы и практические рекомендации.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности В соответствии с формулой специальности 14.01.07 - «Глазные болезни (медицинские науки)», охватывающей болезни, врожденную, посттравматическую и прочую патологию глаза, зрительного нерва, орбиты, век и слезных органов, разрабатывающей методы их диагностики, лечения и профилактики, а также методы коррекции оптики глаза с помощью оптических средств (очки, контактные линзы), хирургических и энергетических воздействий (диатермия, ультразвук, лазеры), диссертационная работа включает оценку изменений показателей фибринолитической системы крови и слезной жидкости у пациентов с тромбозом вен сетчатки на фоне консервативного лечения, а также разработку алгоритма лечения пациентов с тромбозом вен сетчатки в зависимости от клинической картины заболевания, результатов оптической когерентной томографии, флуоресцентной ангиографии и показателей системы гемостаза крови и слезы, что позволяет улучшить зрительные функции в максимально короткие сроки, а также способствует уменьшению частоты посттромботических осложнений и инвалидизации пациентов, что соответствует паспорту специальности 14.01.07-глазные болезни и областям исследования : п. №1 «Разработка новых и усовершенствование известных методов обследования органа зрения и его придатков, методов диагностики различных заболеваний» и п. № 4 « Изучение влияния консервативной терапии на орган зрения, совершенствование методик».

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, из них 3 в изданиях, научных рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК РФ. Подана заявка на получение патента (Заявка № 2015155328/15(085368) «Способ определения фибринолитической активности слезной жидкости»).

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 123 страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, собственных материалов и методов исследования, результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 18 таблицами, 45 рисунками и фотографиями.

Список литературы содержит 123 источника (49 отечественных и 74 иностранных авторов).

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология и патогенез окклюзии ретинальных вен

Окклюзия вен сетчатки (ОВС) представляет собой тяжелое сосудистое заболевание сетчатки, характеризующееся нарушением кровотока в венозном русле в результате эмболии или тромбоза. Это заболевание по сегодняшний день сохраняет одно из лидирующих мест среди причин слепоты и слабовидения, что обусловлено тяжестью поражения сетчатки и зрительного нерва, вследствие развития грубых структурных изменений глазного дна [5; 38].

В последнее время отмечается рост сердечно-сосудистых заболеваний, что приводит к увеличению количества больных с нарушениями кровообращения в сетчатке, в том числе с окклюзиями ретинальных вен [36].

Окклюзия вен сетчатки впервые была описана более 150 лет назад. Однако, несмотря на несомненные успехи, достигнутые в последние два десятилетия в лечении сосудистой патологии глаза, число больных с поражением сетчатки продолжает увеличиваться. Это связано с ростом случаев гипертонической болезни, атеросклероза и сахарного диабета, которые практически не излечиваются [3; 17]. Rogers S с соавт. провели анализ на основе обследования населения Соединенных Штатов Америки, Европы, Азии и Австралии, и выявили, что более 16 миллионов человек имеют тромбоз центральной вены сетчатки (ЦВС), по крайней мере, одного глаза. Среди них у 2,5 млн имеется тромбоз ЦВС, 13,9 млн человек имеет поражение ветвей ЦВС [112]. По данным S.S. Hayreh (2012), заболеванию подвержена любая возрастная группа, и в молодом возрасте ОВС развивается в 23% случаев. Наличие ОВС у лиц в возрасте от 43 до 69 лет является показателем повышения риска смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в два раза [53;72].

Острая социальная значимость проблемы обусловлена возможностью инвалидизации пациентов в результате этой патологии. В Российской Федерации инвалидизация как результат острых нарушений кровообращения в магистральных сосудах глазного дна происходит в 51,5% случаев, среди которых на долю ОВС приходится 60% [7].

ОВС существенно различаются по степени тяжести, и офтальмоскопическая картина может варьировать от нескольких геморрагий с незначительными сосудистыми изменениями до обширных сливных интраретинальных кровоизлияний с отеком диска зрительного нерва (ДЗН) и макулярной области. Диапазон этих изменений соответствует разнообразной клинической симптоматике, возникающей в начале заболевания, и возможным его исходам. Особенностью ОВС является длительность заболевания, локализация тромбоза и степень закупорки сосуда [118]. В связи с тем, что в области аркад, а также в области ДЗН (за решетчатой пластинкой) артерия и вена сетчатки имеют общую адвентициальную оболочку, утолщение и гипертрофия артерии, очевидно, могут приводить к сдавлению и уменьшению диаметра вены [92; 36]. Это в свою очередь ведет к потере эндотелиоцитов, тромбообразованию и возникновению окклюзии, которая вызывает повышение давления в венах и капиллярах с замедлением в них кровотока, и как следствие - гипоксию сетчатки, повреждение эндотелия, и выход компонентов крови за пределы сосудистой стенки. Тканевое давление повышается и способствует дальнейшему замедлению гемоциркуляции и гипоксии, замыкая, таким образом, патологический порочный круг.

В 1983 г. S.S.Hayreh разделил окклюзию ЦВС на два типа: ишемический тип (геморрагическая ретинопатия) и неишемический тип (ретинопатия венозного стаза). Тип клинического течения окклюзий вен сетчатки определяется степенью окклюзии капилляров, электроретинографической (ЭРГ) и ангиографической картинами. Неишемический тип венозной окклюзии сетчатки встречается в 4 раза чаще, чем ишемический [112]. При неишемическом тромбозе происходит неполная облитерация венозного русла, что приводит к увеличению внутрисосудистого давления и транссудации компонентов крови в сетчатку по закону Старлинга. Это,

в свою очередь, ведет к интерстициальному отеку ретинальной ткани и увеличению онкотического давления, что затрудняет адекватное капиллярное кровоснабжение сетчатки и приводит в конечном счете к ишемии. Таким образом, ОВС, классифицированные как неишемический тип имеют различную степень ишемии сетчатки [64]. Пациенты с неишемическим типом ретинальной окклюзии имеют большую вероятностью реканализации просвета сосуда с восстановлением ретинальной перфузии. При ишемическом тромбозе, когда происходит тотальная обтурация просвета вены и полное прекращение ретинальной перфузии, развивается выраженная ишемия сетчатки. При этом значительно (до 70-90%) повышается вероятность развития постокклюзионной ретинопатии и увеличивается выраженность ее симптомов [112]. В 21% всех случаев тромбоза ветви ЦВС через 15 месяцев от момента окклюзии выявляется неоваскуляризация различных отделов глаза, причем при ишемическом тромбозе новообразованные сосуды встречаются в 12,5 раз чаще, чем при неишемическом (92% и 7,4% соответственно). В подавляющем большинстве неоваскуляризация локализуется в заднем сегменте глазного яблока (96,3%) [32].

Заболевание носит односторонний характер, однако в 7 % случаев в течение 5 лет возможно развитие заболевания на парном глазу [87; 112].

Одной из особенностей течения окклюзии центральной вены сетчатки является длительность обратного развития симптомов венозного застоя. В данный период, который может длиться до года, пациенты нуждаются в постоянном наблюдении, так как офтальмоскопическая картина постоянно меняется, вследствие нестабильной гемодинамики и нарушения трофики сетчатки. В ряде случаев, явления венозной декомпенсации, приводящие к отеку ткани сетчатки, сохраняются годами, что обуславливает развитие дистрофических изменений сетчатки, зрительного нерва и хориоидеи [36].

В настоящее время основные механизмы патогенеза тромбообразования достаточно хорошо изучены. Многочисленные научные исследования доказали, что среди факторов риска в патогенезе ТВС наибольшее значение имеют изменения гемодинамических факторов и реологических свойств крови [67; 117],

местные локальные повреждения сосудистой стенки, приводящие к нарушению физико-химических свойств интимы и изменяющие местный коагуляционный потенциал [44; 89], а также наследственные и приобретенные тромбофилии [3].

Система гемостаза, являясь многокомпонентным комплексом, представлена сложными взаимодействиями 3-х систем: сосудистой, тромбоцитарной и плазменной. Это взаимодействие реализуется через прокоагулянтную, тромбоцитарную, фибринолитическую активность крови, а также через контроль ингибиторами свертывания крови и фибринолиза, что обеспечивает, с одной стороны, сохранение крови в жидком состоянии, а с другой - остановку кровотечения. Детальное изучение изменений в каждом звене гемостаза при тромбозе вен сетчатки позволит понять патогенез тромбоза в каждом конкретном случае и оптимизировать таким образом лечение.

1.2 Роль системы гемостаза в патогенезе тромбоза ретинальных

вен

Гемостаз - физиологический процесс, включает ряд реакций, которые обеспечивают быструю остановку кровотечения при повреждении сосудистой стенки, восстановление целостности кровеносных сосудов и утилизацию сгустков крови, а также сохранение крови в жидком состоянии в сосудистом русле [31; 67;117]. В реакциях гемостаза участвует три основные системы: сосудистая, свертывающая, противосвертывающая. Реактивность сосудистой системы определяется состоянием клеток и компонентов стенки сосуда. За функции свертывающей системы отвечают клетки крови, прежде всего тромбоциты (кровяные пластинки), плазменные факторы свертывания и их ингибиторы. Противосвертывающая система объединяет активаторы и ингибиторы фибринолиза (механизм лизиса сгустка фибрина) и компоненты системы протеина С, которая тормозит процесс свертывания крови.

Все системы гемостаза тесно связаны друг с другом. Жидкое состояние циркулирующей крови и ее свертывание обеспечивается функциональным взаимодействием всех трех систем. Врожденные или приобретенные нарушения

структуры и функций компонентов систем, входящих в гемостаз, нарушения регуляции гемостаза приводят к его патологии. Патология гемостаза проявляется в тромбозах, прижизненном свертывании крови в сосудах, в геморрагиях, кровоточивости [31;71;111;117].

В процессе гемостаза выделяют два основных многоступенчатых этапа: первичный и вторичный. Первичный гемостаз, называемый тромбоцитарно-сосудистым, - многостадийный процесс, начинается в первые секунды после повреждения сосуда с рефлекторного сужения сосуда и активации тромбоцитов. Вторичный гемостаз, собственно свертывание крови, начинается на поверхности активированных тромбоцитов, моноцитов, поврежденного сосуда и завершается образованием вторичной гемостатической пробки - сгустка фибрина, основы тромба. Далее происходит активация фибринолитической системы, которая обеспечивает растворение сгустка фибрина [31;122].

Свертывание крови в участке повреждения сопряжено с другим физиологическим ответом - воспалением. Процесс воспаления - первая стадия механизма репарации поврежденной ткани и заживления сосуда и раны. В начальной фазе воспалительного ответа активируются процессы свертывания крови, которые, при истощении или недостаточности регуляторных механизмов, стимулируют реакции воспаления, переводя их в хроническую форму. Таким образом формируется порочный круг воспаление-свертывание-воспаление, способный привести к гибели глаза как органа [31 ;67; 111 ;117].

Нередко проявлением изменений в плазменно-коагуляционном и тромбоцитарном звеньях системы гемостаза является наследственная или приобретенная тромбофилия. [2; 37].

Так известно, что наследственная тромбофилия может быть результатом мутации V фактора свертывания крови (мутация Лейдена), которая была обнаружена у 24,1% пациентов с окклюзиями вен сетчатки, не имеющих таких приобретенных факторов риска, как артериальная гипертензия, сахарный диабет и гиперлипидемия [111]. Эти данные свидетельствуют о патогенетической связи ТВС и наследственной тромбофилии у соматически неотягощенных пациентов.

Согласно исследованиям КиЪЛ С. и др. наследственный дефицит XII фактора свертывания наиболее часто наблюдается у пациентов моложе 45 лет, перенесших ТВС [98]. У пациентов старше 45 лет, перенесших окклюзию ЦВС, распространенность дефицита XII фактора свертывания не отличалась от нормы. Можно предположить, что наличие окклюзии вены сетчатки у молодых пациентов может быть ассоциировано с дефицитом XII фактора свертывания крови.

По мнению ряда авторов, существенное повышение уровня VIII фактора свертывания крови у пациентов с тромбозом ЦВС указывает на наличие ишемического типа ретинальной окклюзии и острую стадию заболевания [34; 76; 81; 116].

J. Lahey показал, что гиперкоагуляция может играть роль в развитии тромбоза центральной вены сетчатки у пациентов моложе 56 лет. Среди возможных причин гиперкоагуляции были исследованы уровень гомоцистеина, активность протеина С и S, антифосфолипидных и антикардиолипиновых антител [99].

Сердечно-сосудистые заболевания, как правило, сопровождаются изменениями в фибринолитической системе и, как следствие, нарушением кровотока в сосудах. Плазминоген - является проферментом фибринолитической системы, активация молекулы которого тканевым активатором плазминогена или активатором урокиназного типа ведет к образованию плазмина. Основной физиологической функцией плазмина является протеолиз фибрина, в результате чего образуются продукты его деградации разной молекулярной массы, в том числе Д-димер. Поскольку D-димер является уникальным маркером деградации фибрина, в последние годы определение его содержания в плазме крови становится важным диагностическим и прогностическим тестом диагностики и мониторинга тромбозов различной этиологии [15].

В литературе широко обсуждаются данные, свидетельствующие о связи артериальной гипертонии и атеросклероза, которые сопровождаются нарушениями функций фибринолитической системы крови на фоне дисфункции эндотелия [16;26;27;29]. Имеются сведения об изменении концентрации тканевого

активатора плазминогена и его ингибитора у пациентов с окклюзиями ретинальных вен. Было показано снижение концентрации тканевого активатора плазминогена у 28,4 % пациентов с тромбозом вен сетчатки [32]. Другие авторы обнаружили достоверное повышение активности ингибитора активатора плазминогена у пациентов как с ишемическим так и неишемическим типом ТВС [39]. При оценке фибринолитической активности крови и уровня фибриногена у пациентов с острой окклюзией центральной артерии сетчатки, с тромбозом ЦВС и с ишемической нейропатией было установлено снижение активности фибринолиза и повышение уровня фибриногена.

Таким образом, развитие ТВС сопряжено с изменениями в плазменно-коагуляционном и фибринолитическом звеньях системы гемостаза.

Есть основание полагать, что своевременное предупреждение развития тромбофилии возможно при раннем выявлении лиц с предрасположенностью к образованию тромбов, а медикаментозная коррекция с использованием тромболитиков и рекомбинантных активаторов плазминогена способствует снижению локальных проявлений окклюзии вен сетчатки.

В сосудистой стенке осуществляется синтез ряда факторов, поддерживающих циркулирующую кровь в жидком состоянии, а также факторов, обеспечивающих образование гемостатического тромба у места повреждения сосуда в результате активации системы гемостаза. К основным тканевым факторам относят тромбоксан А2, простациклин, АДФ, тканевой фибринстабилизирующий фактор, тромбомодулин и протеин S, а к плазменным -антитромбин III, VII фактор, а2- макроглобулин, протеин C и другие [40]. Интактный эндотелий обладает выраженной антитромбогенной активностью, что обеспечивается в основном синтезом простациклина, который препятствует адгезии и агрегации тромбоцитов [1]. Тромбин-связывающая активность эндотелия обусловлена главным образом тромбомодулином, при взаимодействии с которым проявляется антикоагулянтный эффект тромбина за счет активации системы протеина С.

При тромбозе вен сетчатки обнаружено снижение уровня таких плазменных факторов, как антитромбин III и протеин С, что свидетельствует о снижении активности антикоагулянтной системы гемостаза [43; 122].

В патогенезе окклюзий вен сетчатки ведущую роль играют наследственные или приобретенные факторы риска, связанные с гиперкоагуляцией, гипофибринолизом, нарушением функциональной активности тромбоцитов и морфо-функциональными изменениями эндотелия сосудов [2; 37].

Установлено, что у 53,2% пациентов с окклюзией ЦВС значительно повышается уровень фактора Виллебранда, при этом самые высокие показатели наблюдали в группах с ишемическим тромбозом ЦВС и ее ветвей [2; 43].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Цихончук Татьяна Вячеславовна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Альфонсов В.В. Роль сосудистой стенки в механизмах тромбоза при ацидозе/ В.В. Альфонсов, Н.В. Альфонсова//Атеротромбоз- пробл. соврем.: Тезисы докладов- М., 2001.- 62с.

2. Астахов Ю.С. Тромбофилии в патогенезе тромбоза ретинальных вен/ Ю.С. Астахов, Н.Н. Петрищев, Т.С. Варганова, С.Н. Тульцева//Вестник офтальмологии.- 2008.- №3- С. 56-58.

3. Астахов Ю.С., Петрищев Н.Н., Тульцева С.Н. Тромбоз вен сетчатки (этиология, патогенез, клиника, лечение): пособие для врачей- интернов и клинических ординаторо/ Ю.С. Астахов, Н.Н. Петрищев, С.Н. Тульцева.- Спб., 2005.- 59с.

4. Белязо О.Е. Нарушение системы гемостаза и особенности антиагрегантной терапии при тромбозах различной локализации: автореф. дис. ...д-ра мед. наук 14.00.22/Белязо Ольга Евгеньевна- Спб., 2000.-24с.

5. Бойко Э.В. Антиангиогенная терапия в офтальмологии/ Э.В. Бойко, С.В. Сосновский//-СПб:ВМА, 2013. - С.250-261.

6. Будзинская М.В. Алгоритм ведения пациентов с ретинальными венозными окклюзиями. Сообщение 1. Классификация, диагностика и лечение пациентов в острый период/ М.В. Будзинская, Н.К. Мазурина, А.Е. Егоров и др.// Вестник офтальмологии.- 2015.-№ 6.-С.51-56.

7. Будзинская М.В. Алгоритм ведения пациентов с ретинальными венозными окклюзиями. Сообщение 3. Неоваскулярные осложнения/ М.В. Будзинская, Н.К. Мазурина, А.Е. Егоров и др.// Вестник офтальмологии.- 2015.-№ 6.-С.67-75.

8. Будзинская М.В. Алгоритм ведения пациентов с ретинальными венозными окклюзиями. Сообщение 2. Макулярный отек/ М.В. Будзинская, Н.К. Мазурина, А.Е. Егоров и др.// Вестник офтальмологии.- 2015.-№ 6.-С.57-66.

9. Бунин А.Я. Патогенетические факторы тромбоза центральной вены сетчатки/А.Я. Бунин, А.И. Муха, Н.Г. Давыдова//Вестн. офтальмол. -1989.- №6.- С. 50-53.

10. Волкович Т.К. Защитные факторы слезной жидкости и их значение в диагностике заболеваний глаз/Т.К. Волкович// Вестник ВГМУ.- 2008.- №3.- С. 104109.

11. Епихин А.Н. Современные представления о биохимическом составе слезной жидкости и ее диагностической ценности/ А.Н. Епихин, Т.С. Колмакова, И.Х. Хаммами//Валеология.-2012.- № 4.-С.48-50.

12. Зубаиров Д.М. Молекулярные основы свертывания крови и тромбообразования/Д.М. Зубаиров// - Казань: ФЭН, 2000.-364 с.

13. Кацнельсон Л.А. Сосудистые заболевания глаза/Л.А. Кацнельсон, Т.М. Форофонова, А.Я. Бунин//- М.: Мед, 1990.- 272 с.

14. Лоскутов И.А. Венозный тромбоз в офтальмологической практике/ И.А. Лоскутов// РМЖ.- 1998.-№16.-С.1052-1054.

15. Мамаев А.Н. Коагулопатии: руководство/А.Н.Мамаев// - Москва, 2012.-

264с.

16. Михайлова М. А. Патогенез ретинальных венозных окклюзий/М.А. Михайлова, М.В. Сизова, А.В. Шеланкова //Вестник офтальмологии.- 2014.- №2: С.88-92.

17. Мошетова Л.К. Применение фраксипарина в лечении острой непроходимости центральной артерии сетчатки и ишемической нейропатии/Л.К. Мошетова, О.Ю. Яценко, А.П. Мизгирева, Г.А. Яровая Г.А., Е.А. Нешкова, И.Ф. Борисенко//Российские медицинские вести.-2004.- №3.-С50-56.

18. Мошетова Л.К. Роль слезной жидкости в диагностике острой сосудистой патологии сетчатки и зрительного нерва/Л.К. Мошетова, О.Ю. Яценко, Г.А. Яровая, Е.А. Нешкова//Росс. мед. Вести.- 2004.-№4.-С. 50-53.

19. Мошетова Л.К. Современная фармакотерапия острой непроходимости сосудов сетчатки и зрительного нерва/Л.К. Мошетова, О.Ю. Яценко, А.П.

Мизгирева, И.Ф. Борисенко//Вестник Оренбургского государственного университета.- 2004.-№5.- С.170-171.

20. Мошетова Л.К.Современное представление о слезной жидкости, значение ее в диагностике/ Л.К. Мошетова, О.А. Волков//Клиническая офтальмология.-2004.- № 4.- С. 138-139.

21. Муха А.Л. О клиническом значении определения некоторых гемостатических показателей в слезной жидкости больных с сосудистыми заболеваниями сетчатки/ А.Л. Муха, О.А. Маркова//Вестн. офтальмол. -1994.- №1.-С. 19-20.

22. Нероев В.В. Влияние лечения воспалительных окклюзий вен сетчатки на содержание активатора плазминогена урокиназного типа и плазминогена в сыворотке крови и слезной жидкости/В.В. Нероев, Н.Б. Чеснокова, В.Э. Танковский, А.В. Григорьев, Т.А. Павленко, Н.А. Уракова//Сб. науч. трудов VI Российского общенационального офтальмологического форума. Том 2. - М., 2013. - С. 537-541.

23. Никольская В. В. Патогенез, клиника и лечение гипертонических тромбозов вен сетчатки : дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.08/ М., 1986- 378 с.

24. Пальцев М.А. Межклеточные взаимодействия/ М.А. Пальцев, А.А. Иванов А.А., С.Е. Северин// - М.: Медицина, 2003.- 288 с.

25. Первушин Ю.В. Лабораторные методы исследования системы гемостаза и диагностика нарушений системы гемокоагуляции/ Ю.В. Первушин, С.Ш. Рогова, Н.И. Ковалевич//Учебное пособие: Ставрополь-Москва, 2009.- С. 7-32.

26. Петрищев Н. Н. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция/Н.Н. Петрищев// СПб.: СПбГМУ, 2003. - С. 4 - 38.

27. Петрищев Н.Н. Типовые формы дисфункции эндотелия/ Н.Н. Петрищев, Л.В. Васина., Т.Д. Власов Т.Д. и др.// Клинико-лабораторный консилиум.- 2007. -№ 18. - С. 31-35.

28. Рыжакова О.С. Некоторые биохимические показатели при ожогах глаз/О.С. Рыжакова, Т.А. Гуреева, А.Н. Агеев и др.//Медицинский алфавит.-2012.-№18.-С.38-43.

29. Сидоренко Б.А. Дисфункция эндотелия в патогенезе атеросклероза и его осложнений/Б.А. Сидоренко, Д.А. Затейщиков//Кремлевская медицина. Клинический вестник.- 1999.- №2.- С. 51-54.

30. Сомов Е.Е. Коагуляционная и фибринолитическая активность слезной жидкости у здоровых людей и при острых нарушениях кровообращения в глазу/Е.Е. Сомов, В.В. Бржеский//Вестн. офтальмол. - 1992.-№3. - С. 38-41.

31. Струкова С.М. Основы физиологии гемостаза/С.М. Струкова// МГУ Москва, 2012. —130 с.

32. Танковский В.Э. Тромбозы вен сетчатки/В.Э. Танковский//М.: Воениздат, 2000. -262 с.

33. Терехина И.А. Влияние вирусной инфекции на белковый и минеральный состав слезной жидкости/ И.А. Терехина, С.Э. Реук, Ю.А. Петрович//Клин. лаб. диагн.- 2007.-№9.- С.75.

34. Тульцева С.Н. Значимость полиморфизмов генов тромбоцитарных гликопротеиновых рецепторов в патогенезе тромбоза вен сетчатки/С.Н. Тульцева// Офтальмол. ведомост.-2008.-№4.- С. 5-12.

35. Тульцева С.Н. Клиническая значимость исследования тромбоцитарного звена гемостаза у больных с окклюзией вен сетчатки/С.Н. Тульцева// РООФ: Сб. науч. Трудов.- М.,2009.-Т.1.- С. 139-144.

36. Тульцева С.Н. Окклюзии вен сетчатки (этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение)/С.Н. Тульцева, Ю.С. Астахов//Спб.: «Издательство Н-Л», 2010.- 112с.

37. Тульцева С.Н. Плазмокоагуляционная тромбофилия и ее роль в развитии окклюзии вен сетчатки/С.Н. Тульцева// Современная оптометрия.-2012.-№1.-С.27-32.

38. Тульцева С.Н. Роль воспаления в патогенезе посттромботического макулярного отека, современные направления медикаментозного лечения/С.Н. Тульцева, Ю.С. Астахов//Офтальмологические ведомости.-2012.- №4. -С.35-42.

39. Тульцева С.Н. Роль гипофибринолиза в развитии тромбоза вен сетчатки/ С.Н. Тульцева// Региональное кровообращение и микроциркуляция. - 2009. -№2.-С. 4-10.

40. Уразгильдиева С.А. Уровень антикардиолипина и агрегационная активность тромбоцитов у больных ишемической болезнью сердца с тромбогенными осложнениями/С.А. Уразгильдиева, Л.В. Шатилова, В.И. Иванов//Тромбоз, гемостаз и реология.- 2001.- №4.- С. 28-31.

41. Уракова Н.А. Комплексное лечение воспалительных окклюзий вен сетчатки и его влияние на компоненты гемостаза: дис....к.м.н.: 14.01.07/Уракова Наталья Александровна - Москва,2013.-С. 12-41.

42. Чеснокова Н.Б. Гидролитические ферменты слезной жидкости в норме и при патологии/Н.Б. Чеснокова ,О.В. Безнос//Российский офт.журнал.-2012.-№4.-С.107-111.

43. Шелковникова Т.В. Система гемостаза у пациентов с сосудистой патологией сетчатки/ Т.В. Шелковникова, В.Г. Вавин, Ю.Л. Кацадзе//Кубанский науч. мед. вестник.- 2013.- №2. - С. 62-65.

44. Шестакова М.В. Дисфункция эндотелия- причина или следствие метаболического синдрома/ М.В. Шестакова//Российский мед.журнал.-2001.-№2.-С.88.

45. Шитикова А.С. Тромбоцитарный гемостаз/А.С. Шитикова// СПб., 2000.-

227с.

46. Шитикова А.С. Тромбоцитопатии, врожденные и приобретенные/ А.С. Шитикова//СПб.: ИИЦ ВМА, 2008.-320с.

47. Шиффман Ф.Д. Патофизиология крови: пер. с англ.- СПб.: БИНОМ: Невский диалект, 2000.-448с.

48. Яровая Г.А. Калликреин-кининовая система как возможная мишень в терапии диабетической ретинопатии/Г.А. Яровая, Е.А. Нешкова, Т.Б. Блохина//Вестн. Офтальмол.- 2012.- №4.- С.78-81.

49. Яровая Г.А. Контактная активация протеолитических систем плазмы крови. Новые концепции о механизмах активации и биорегулирующих функциях/

Г.А. Яровая, Т.Б. Блохина, Е.А. Нешкова//Лабораторная медицина.- 2008. -№ 9.- С. 19-26.

50. Anitua E.I. Autologous platelets as a source of proteins for healing and tissues regeneration/ E.I. Anitua, B. Andia, P. Ardanza et al.// Thromb. Haemost.- 2004.-V.91.-№№1.-P.4-15.

51. Azad R. Ranibizumab as an adjunct to laser for macular edema secondary to branch retinal vein occlusion/ R.Azad, K.Vivek, Y. Sharma et al.//Indian Journal of Ophthalmology. -2012.-V.60. -№4 .-Р.263-266.

52. Bartz-Schmidt U. Stellungnahme der Retinologischen Gesellschaft, der Deutschen Ophthalmologischen Gesellschaft und des Berufsverbands der Augenärzte Deutschlands zu aktuellen therapeutischen Möglichkeiten bei der neovaskulären altersabhängigen Makuladegeneration/ U. Bartz-Schmidt, B. Bertram, N. Bornfeld et al.//Klin Monatsbl Augenheilkd.-2007.-V. 224.-№7.-Р. 559-566.

53. Bertelsen M. Mortality in patients with central retinal vein occlusion/ M. Bertelsen, A. Linneberg , N. Christoffersen // Ophthalmology.-2014.-V.121.-N°3.- Р.637-642.

54. Beutel Julia. The Bevacizumab Study Group and Salvatore Grisantil Bevacizumab as adjuvant for neovascular glaucoma/ Julia Beutel, Swaantje Peters, Matthias Lüke et al.//Acta Ophthalmologics- 2010.- V.88.- №1.- P.103-109.

55. Boyd S.R. Correlation of increased vascular endothelial growth factor with neovascularization and permeability in ischemic central vein occlusion/ S.R. Boyd, I. Zachary, U. Chakravarthy et al.// Arch.Ophtalmol. -2002.- V.120.- P.1644-1645.

56. Boyer D. Vascular endothelial growth factor Trap-Eye for macular edema secondary to central retinal vein occlusion: six-month results of the phase 3 COPERNICUS study/ D. Boyer, J. Heier, D.M. Brown et al.//Ophthalmology.-2012.-V. 119.-№5.-Р.1024-1032.

57. Branch Vein Occlusion Study Group: Argon laser scatter photocoagulation for prevention of neovascularization and vitreous hemorrhage in branch vein occlusion: а randomized clinical trial/Arch Ophthalmol.- 1986.-V.104-№1.-P.34-41.

58. Brown D. M. Intravitreal aflibercept injection for macular edema secondary to central retinal vein occlusion: 1-year results from the phase 3 COPERNICUS study/ D.M. Brown, J.S. Heier, W.L. Clark et al.// The American Journal of Ophthalmology.-2013.-V.155.-№3.-P. 429-437.

59. Brown D.M. CRUISE Investigators. Ranibizumab for macular edema following central retinal vein occlusion: six -month primary end point of a phase III study/D.M. Brown, P.A. Campochiaro, R.P. Singh et al.//Ophthalmology.- 2010.-V.117.-№6.-P. 1124-1133.

60. Brown D.M. Ranibizumab in preproliferative (ischemic) central retinal vein occlusion: The Rubeosis Anti-VEGF (RAVE) Trial/ D.M. Brown, C.C. Wykoff, T.P. Wong et al.//Retina.-2014.-V.34.-№9.-P.1728-1735.

61. Browning D.J.Comparison of the clinical diagnosis of diabetic macular edema with diagnosis by optical coherence tomography/ D.J. Browning, M.D. McOwen, Jr R.M. Bowen et al.//Üphtalmology.-2004.-№111.-P.712-715.

62. Browning David J. Retinal Vein Occlusions: Evidence-Based Management/ David J. Browning//2012.-P. 265-275.

63. Campochiaro P.A. for the RETAIN Study Group. Long-term outcomes in patients with retinal vein occlusion treated with Ranibizumab. The RETAIN Study/ P.A. Campochiaro, Sophie Raafay, Joel Pearlman at al.// Ophthalmology. -2014.-V.12.-№1.-P.209-221.

64. Campochiaro P.A. Ranibizumab for macular edema due to retinal vein occlusion: implication of VEGF as a critical stimulator/ P.A. Campochiaro, G. Hafiz, S.M. Shah et al.// Mol Ther.- 2008.- №16.- P.791-799.

65. Campochiaro P.A. Sustained benefits from ranibizumab for macular edema following central retinal vein occlusion: twelve-month outcomes of a phase III study/ P.A. Campochiaro, D.M. Brown, C.C. Awh et al. //Ophtalmology.- 2011.-V.118.-№10.-P.2041-2049.

66. Carlo La Spina Practical management of retinal vein occlusions/Carlo La Spina Umberto De Benedetto, Maurizio Battaglia et al.// Parodi Ophthalmology and Therapy.-2012.-V.1.-№1.-P.3.

67. Cecchi E. Role of hyperviscosity in cardiovascular and microvascular diseases E.Cecchi, L. Mannini, R. Abbate//G Ital Nefrol.- 2009.-№46.-P.20-29.

68. Central Vein Occlusion Study Group. Central vein occlusion study of photocoagulation therapy: Baseline findings// Online J Curr Clin Trials.-1993.-Doc № 95.

69. Central Vein Occlusion Study Group: A randomized clinical trial of early panretinal photocoagulation for ischermic central vein occlusion: the Central Vein Occlusion Study Group N Report//Ophtalmology.-1995.-№102.-P.1434-1444.

70. Channa R. Treatment of macular edema due to retinal vein occlusions/R. Channa, M. Smith, P.A. Campochiaro//Clin Üphthalmol.-2011.-№5.-P.705-713.

71. Colman R.W. Are hemostasis and thrombosis two sides of the same coin?/ R.W. Colman// J Exp Med.- 2006.-V.203.-№3.-P.493-495.

72. Cugati S.I. Retinal vein occlusion and vascular mortality: pooled data analysis of 2 population-based cohorts/ S.I.Cugati, Wang JJ, Knudtson MD et al.//Ophthalmology.- 2007.-V.114.-№3.-P.520-524.

73. Ecker S.M. Aqueous cytokine and growth factor levels do not reliably reflect those levels found in the vitreous/ S.M. Ecker, J.C. Hines, S.M. Pfahler et al.//Mol Vis.-2011.-№17.- P. 2856-2863.

74. Engelmann B. Intravascular tissue factor pathway- a model for rapid initiation of coagulation within the blood vessel/B. Engelmann, T. Luther, I. Muller//Thromb. Haemost.- 2003.- V.89.- №1.-P.3-8.

75. Epstein D.L. Benefit from Bevacizumab for Macular Edema in Central Retinal Vein Occlusion: Twelve-Month Results of a Prospective, Randomized Study/D.L. Epstein, P.V. Algvere, Gunvor von Wendt et al.//Ophtalmology.- 2012.-V.119-№12.-P.2587-2591.

76. Faude F. Factor VIII activity in patients with central retinal vein occlusion in comparison to patients with a history of pelvic and lower limb venous thrombosis and a healthy control group/F. Faude, S.Faude, A. Siegemund et al.//Klin. monbl. augenheilkd. - 2004. - Vol. 221.- № 10. - P. 862-866.

77. Ferrara N. Development of ranibizumab, an anti-vascular endothelial growth factor antigen binding fragment, as therapy for neovascular age-related macular degeneration/N. Ferrara, L. Damico, N. Shams et al.//Retina.-2006.-V. 26.-№8.-P. 859870.

78. Funk C.D. Platelet eicosanoids Hemostasis and thrombosis: basic principles and clinical practice// Fourth ed., Philadelphia, Balthimor, New York.- 2001.-P. 533-539.

79. Gabriel Coscas Management of Retinal Vein Occlusion- Consensus Document/ Gabriel Coscas, Anat Loewenstein, Albert Augustin et al.//Ophtalmologica.- 2011.-V.226.-№1.-P. 4-28.

80. Gaudreault J. Preclinical pharmacokinetics of ranibizumab (rhuFabV2) after a single intravitreal administration/J. Gaudreault, D. Fei, J. Rusit et al.// Invest Ophthalmol Vis Sci.-2005.-V.46.-№2.-P.726-733.

81. Glueck C.J. Associations of thrombophilia, hypofibrinolysis, and retinal vein occlusion/ C.J. Glueck, P.Wang, H. Bell//Clin Appl Thromb Hemost. -2005.-V.11.-№4.-P.375-389.

82. Grus F.H. Proteomics in ocular fluids/F.H.Grus, S.C. Joachim, N. Pfeiffer//Proteomics Clin Appl.- 2007.- V.1.-№8.-P.876-888.

83. Hahn P. Best practices for treatment of retinal vein occlusion/ P. Hahn, S. Fekrat//Curr Opin Ophtalmol. 2012.-V.23.-№3.-P.175-181.

84. Haller J.A. Randomized, sham-controlled trial of dexamethasone intravitreal implant in patients with macular edema due to retinal vein occlusion/J.A. Haller, F. Bandello, R. Belfort et al.//Ophthalmology.-2010.-V.117.-№6.-P.1134-1146.

85. Hayreh S.S. Ocular neovascularization associated with central and hemicentral retinal vein occlusion/ S.S. Hayreh, M.B. Zimmerman//Retina.-2012.-V.32.-№8.-P.1553-1565.

86. Hayreh S.S. Ocular neovascularization with retinal vascular occlusion 3. Incidence of ocular neovascularization with retinal vein occlusion/ S.S. Hayreh, P. Rojas, P.Podhajsky et al.// Ophtalmology.- 1983.-№90.-P.488-506.

87. Hayreh S.S. Retinal vein occlusion/S.S. Hayreh//Indian J. Ophtalmol.- 1994.-V.42.-№3.-P.109-132.

88. Heier J.S. Ranibizumab for macular edema due to retinal vein occlusions: long-term follow-up in the HORIZON trial/J.S. Heier, P.A. Campochiaro, L. Yau et al.// Ophtalmology.- 2012.-V. 119.-№4.-P.802-809.

89. Hofman P. Endothelial cell hypertrophy induced by vascular endothelial growth in the retina: new insights into the pathogenesis of capillary nonperfusion/P. Hofman, B. C. van Blijswijk, P. J. Gaillard//Arch. Ophthalmol.- 2001.-V.119.-№6.-P.861-866.

90. Holz F. G. Intravitrial aflibercept injection for macular edema in central retinal vein occlusion: 1-year results of the phase 3 GALILEO study/ F. G. Holz, Y. Ogura, J. Roider et al.// Ophthalmology.- 2014.- V.121.-№1.-P.202-208.

91. Holz F. G. VEGF Trap-Eye for macular oedema secondary to central retinal vein occlusion: 6-month results of the phase III GALILEO study/ F. G. Holz, J. Roider, Y. Ogura et al.// Br. J. Ophthalmol.- 2013.- V.97.-№3.-P.278-284.

92. Hsu J. Intravitreal Bevacizumab (Avastin) in Central Retinal Vein Occlusion/ J. Hsu, R.S. Kaiser, A. Sivalingam et al.// Retina.- 2007.-№27.-P. 1013-1019.

93. Hwang H. B. Beneficial effects of adjuvant intravitreal bevacizumab injection on outcomes of Ahmed glaucoma valve implantation in patients with neovascular glaucoma: systematic literature review/ H. B. Hwang, J. W. Han, H. B. Yim et al.// Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics.- 2015.-V.31.-№4.-P.198-203.

94. Ip M.S. A randomized trial comparing the efficacy and safety of intravitreal triamcinolone with observation to treat vision loss associated with macular edema secondary to central retinal vein occlusion. The SCORE Study Research Group/ M.S. Ip et al.//Arch. Ophthalmol.- 2009.- V.127.- №9.-P.1101-1114.

95. Karagiannis D. Central retinal vein occlusion and pseudoexfoliation syndrome/ D. Karagiannis, G. A. Kontadakis, N.E. Klados et al.//Clin. Interv. Aging.- 2015.- V.20.-№10.- P.879-883.

96. Karia N. Retinal vein occlusion: pathophysiology and treatment options/ N. Karia// Clin. Ophthalmol.- 2010.- №4.- P.809-816.

97. Klein R. The epidemiology of retinal vein occlusion: The Beaver Dam Eye Study/ R. Klein, B.E. Klein, S.E. Moss et al.//Trans Am Ophthalmol Soc.- 2000.- №98.-P. 133—141.

98. Kuhli C. Factor XII deficiency: a thrombophilic risk factor for retinal vein occlusion/C. Kuhli, I. Scharrer, F. Koch et al.//Am J 0phthalmol.-2004.- V.137.-№№3.-Р.459-464.

99. Lahey J.M. Laboratory evaluation of hypercoagulable states in patients with central retinal vein occlusion who are less than 56 years of age/J. M. Lahey, M. Tunc, J. Kearney et al.//0phthalmology. -2002.-V.109.-№1.-P.126-131.

100. Lüke J. Ranibizumab as adjuvant in the treatment of rubeosis iridis and neovascular glaucoma- results from a prospective interventional case series/J. Lüke, K. Nassar, M. Lüke et al.//Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology.-2013.-V.251.-№10.-P. 2403-2413.

101. Mannini L. Clinical haemorheology and microcirculation/L. Mannini, E.Cecchi, C. Fatini et al.//Ann Ist Super Sanita. 2007.-V.43.-№2.-P. 144-155.

102. McIntosh R.L. Natural history of central retinal vein occlusion: an evidence-based systematic rewiew/R.L. McIntosh, S.L. Rogers, L. Lim et al.// Ophtalmology. -2010.-V. 117.-№6.-P. 1113-1123.

103. Mitchell P. Prevalence and associations of retinal vein occlusion in Australia. The Blue Mountains Eye Study/P. Mitchell, W. Smith, A. Chang//Arch Ophthalmol. -1996. -№ 114.-Р.1243-1247.

104. Noma H. Aqueous humor levels of vasoactive molecules correlate with vitreous levels and macular edema in central retinal vein occlusion/H. Noma, H. Funatsu, T. Mimura et al.//Eur J Ophthalmol.-2010.-V.20.-№2.-P.402-409.

105. Noma H. Aqueous humour levels of cytokines are correlated to vitreous levels and severity of macular oedema in branch retinal vein occlusion/H. Noma, H. Funatsu, M. Yamasaki et al.// Eye (Lond).- 2008.-№22.-Р.42-48.

106. Noma H. Intravitreal levels of vascular endothelial growth factor and interleukin-6 are correlated with macular edema in branch retinal vein occlusion/H.

Noma, A. Minamoto, H. Funatsu et al.//Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol.-2006.-№244.-Р .309-315.

107. Pai S.A. Clinical, anatomic, and electrophysiologic evaluation following intravitreal bevacizumab for macular edema in retinal vein occlusion/S.A. Pai, R. Shetty, P.B. Vijayan et al.//Am. J. Üphthalmol.-2007.-V.143.-№4.-P.601-606.

108. Papadopoulos N. Binding and neutralization of vascular endothelial growth factor (VEGF) and related ligands by VEGF Trap, ranibizumab and bevacizumab/N. Papadopoulos, J. Martin,Q. Ruan et al.//Angiogenesis.-2012.-V.15.-№2.-Р.171-185.

109. Park S.P. Aqueous vascular endothelial growth factor levels are associated with serous macular detachment secondary to branch retinal vein occlusion/S.P. Park, J.K.Ahn, G.H. Mun//Retina.-2010.-V.30.-№2.-P.281-286.

110. Rehak J. Branch retinal vein occlusion: pathogenesis, visual prognosis, and treatment modalities/J. Rehak, M. Rehak//Curr Eye Res.- 2008.-V.33.-№2.-P.111-131.

111. Rehak M. The role of thrombophilia in patients with retinal vein occlusion and no systemic risk factors/M. Rehak, V. Krcova, L. Slavik et al.//Can J Ophthalmol.-2010.- V.45.-№2.-P.171-175.

112. Rogers S. The prevalence of retinal vein occlusion: pooled data from population studies from the United States, Europe, Asia and Australia/S. Rogers, R.L. McIntosh, N. Cheung et al.//Ophthalmology.- 2010.-V.117.-№2.-P.313-319.

113. Scholl S. Pathophysiology of macular edema/S. Scholl, J. Kirchhof, A.J. Augustin//Ophthalmologica. - 2010. - Vol. 224. - P. 8-15

114. Scott I.U. SCORE Study Investigator Group, SCORE Study report 1: baseline associations between central retinal thickness and visual acuity in patients with retinal vein occlusion/ I.U. Scott, P.C.VanVeldhuisen, N.L. Oden et al.//Ophthalmology.-2009.-V.116.- №3.-Р. 504-512.

115. Singer M. A. Effect of combination therapy with bevacizumab and dexamethasone intravitreal implant in patients with retinal vein occlusion/ M.A. Singer, D.J. Bell, P. Woods et al.// Retina.-2012.-V.32.-№7.-P. 1289-1294.

116. Sodi A. Atherosclerotic and thrombophilic risk factors in patients with ischemic central retinal vein occlusion/A. Sodi, B. Giambene, R. Marcucci et al.//Retina. -2011.-V.31.-№4.- Р.724-729.

117. Sofi F. Role of haemorheological factors in patients with retinal vein occlusion/F. Sofi, L. Mannini, R. Marcucci et al.//Thromb Haemost.-2007.- V.98.-№6.-Р.1215-1219.

118. Spalton D.J. Atlas of Clinical Ophtalmology/D.J. Spalton, A.H. Roger, A.H. Paul et al.//Elsevier Mosby.- 2005.-P.453-457.

119. Stewart M.W. Pharmacokinetic rationale for dosing every 2 weeks versus 4 weeks with intravitreal ranibizumab, bevacizumab, and aflibercept (vascular endothelial growth factor trap-eye)/M.W. Stewart, P.J. Rosenfeld, F.M. Penha et al.// Retina.-2012.- V. 32.-№3.-Р. 434-457.

120. Stewart M.W. The expanding role of vascular endothelial growth factor inhibitors in ophthalmology/M.W. Stewart//Mayo Clin Proc.-2012.-V.87.-№1.-P.77-88.

121. Weisel J.W. Fibrinogen and fibrin Advances in Protein Chemistry. /J.W. Weisel// Adv Protein Chem.- 2005.-V.70.-P.247-299.

122. Williamson T. Blood viscosity, coagulation, and activated protein C resistance in central retinal vein occlusion: a population controlled study/T. Williamson, A. Rumly, G. Lowe// Br. j. ophthalmol. - 1996. -V. 80. -№3.- P. 203-208.

123. Yoshimura T. Comprehensive analysis of inflammatory immune mediators in vitreoretinal diseases/T. Yoshimura, K.H. Sonoda, M. Sugahara et al.// PLoS ONE.- 2009.-V.4.-№12.-P. 8158.