Активность ферментов метаболизма эстрогенов и распределение мутантных аллелей их генов при миоме матки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, кандидат медицинских наук Почос, Елена Витольдовна

• Почос, Елена Витольдовна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Почос, Елена Витольдовна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Современное представление о патогенезе миомы матки.

111. Факторы риска развития миомы.

1.1.2. Особенности гормонального статуса при миоме.

1.1.3. Роль эстрогенов и прогестерона.

1.2. Метаболизм эстрогенов.

1.2.1. Синтез эстрогенов. Роль ароматазы.

1.2.2. Окисление эстрогенов цитохромом Р450.

1.2.3. Инактивация окисленных метаболитов эстрогенов. Роль сульфатаз и сульфотрансфераз.

1.3. Современные представления о механизмах возникновения гормонозависимых опухолей человека.

1.3.1. Рецептор-опосредованный механизм возникновения гормонозависимых опухолей.

1.3.2. Механизм возникновения гормонозависимых опухолей, обусловленный метаболической активацией эстрогенов.

1.3.3. Факторы, способствующие патогенному эффекту эстрогенов.

1.4. Генетический полиморфизм ферментов метаболизма эстрогенов и гормонозависимые опухоли.

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика клинического материала.

2.1.1. Исследование генетического полиморфизма ферментов метаболизма эстрогенов.

2.1.2. Тсофиллиновый тест.

2.1.3. Лечение больных миомой.

2.1.4. КВЧ-терапия.

2.1.5. Фитотерапия.

2.2. Материалы исследования.

2.3. Методы исследования.

2.3.1. Ульгразвуковое исследование орунов малого таза.

2.3.2. Определение уровня эсградиола (Е2) и прогестерона.

2.3.3. Хроматография тсофиллина и его метаболитов.

2.3.4. Оценка фармакокинетики теофиллина.

2.3.5. Определение теофиллина в слюне.

2.3.6. Генотипирование.

2.3.7. Выделение геномной ДНК.

2.3.8. Амплификация фрагментов геномной ДНК.

2.3.9. Гидролиз ДНК эндонуклеазами рестрикции.

2.3.10. Анализ продуктов рестрикции.

2.3.11. Методы статистической обработки данных.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Клиническая характеристика больных и показатели отношения шансов, основных факторов риска развития миомы матки.

3.2. Содержание гормонов прогестерона и эстрадиола (Е2) у больных миомой матки.

3.3. Анализ аллельных вариантов генов цитохромов Р450 CYP1A1.

CYP1A2, CYP19 и сульфотрансферазы SULT1AI у больных с миомой матки

3.4. Активность цитохрома Р450 1А2 у здоровых и больных с миомой матки.

3.5. Клинические и гормональные изменения при применения КВЧ- и фитопрепарата в комплексном лечении больных с миомой матки.

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Активность ферментов метаболизма эстрогенов и распределение мутантных аллелей их генов при миоме матки»

Актуальность темы. Миома матки является сложным, в большинстве случаев полифакторным заболеванием, в развитии которого наряду с генетической предрасположенностью существенную роль играют эндокринные нарушения, психо-эмоциональный стресс, а также воздействие факторов внешней среды (Стрижаков А.Н., 2000).

Миома матки оказывает значительное влияние на состояние здоровья женщины и качество ее жизни. Несмотря на то, что миома матки является доброкачественной опухолью. 8-9 из 10 больных, подвергаются радикальным операциям на матке. Радикальные операции производятся и у совсем юных женщин, не успевших реализовать свою детородную функцию (Стрижаков А.Н., 2000, Velebil P. et. al., 1995).

В настоящее время нет цельного представления о факторах риска развития миомы матки. Однако для миомы матки, как и для других заболеваний женской половой сферы, одним из основных факторов в этиологии заболевания предполагается нарушение баланса половых гормонов (Савицкий А.Г. и Савицкий Г.А., 2000). При этом традиционное мнение о ведущей роли эстрогенов в патогенезе миомы матки подтверждается данными многочисленных исследований (Вихляева Е.М., 1987). В частности показано, что содержание рецепторов эстрадиола и прогестерона в ткани миомы выше, чем в неизмененном миометрии (Савицкий А.Г. и Савицкий Г.А., 2000). Однако вопрос о причинах, ведущих к изменению гормонального баланса, остается открытым. Известно, что биосинтез эстрогенов из андро-генов катализируется ароматазой или цитохромом Р450 19 (CYP19). Увеличение локальной концентрации 17Р-эстрадиола, обусловленное повышенной экспрессией CYP19 в тканях-мишенях, является одним из наиболее важных факторов для усиления клеточной пролиферации (Yamazaki Н. and Shaw P.M., 1998).

Существенную роль в балансе эстрогенов играют ферменты, окисляющие эстрогены, а также ферменты, обеспечивающие дальнейшее увеличение гидрофильности метаболитов эстрогенов, что способствует их выведению из организма. К первой группе относятся ферменты 1-й фазы метаболизма ксенобиотиков, такие как цитохромы Р450 1-го семейства: CYP1A1. CYP1A2 и CYP1B1. Ко второй группе ферментов катаболизма эстрогенов относятся ферменты 2-й фазы метаболизма ксенобиотиков - ци-тозольные трансферазы, катализирующие перенос функциональных групп на молекулу эстрадиола, что способствует повышению водорастворимости гормонов. Ключевую роль в этом процессе играет сульфотрансфераза 1А1 (SULT1AI) (Antilla S. et al 1992, Lin P. et al, 2000). Любое нарушение в одной из этих систем вызывает изменение в содержании эстрогенов, что может быть одной их главных причин возникновения гормонозависимых опухолей. Одним из подходов, позволяющих выяснить вклад тех или иных ферментов в патогенез заболевания, является исследование их генетических вариантов. Многочисленные исследования генетического полиморфизма позволили установить взаимосвязь между многими заболеваниями и аллельными вариантами генов.

Вопрос о существовании взаимосвязи между особенностями метаболизма эстрогенов и риском возникновения миомы матки все еще остается слабо изученным. В связи с этим представляет значительный интерес исследование активности ферментов метаболизма эстрогенов при миоме матки. Выявление нарушений в метаболизме эстрогенов, приводящее к возникновению этой патологии, позволит не только установить их роль в этом процессе, но и найти подходы к лечению.

Цель работы - исследование роли ферментов метаболизма эстрогенов, распределения мутантных аллелей генов CYP1A1. CYP1A2. CYP19, суль-фотрансферазы SULT1A1 в связи с фенотипом больных миомой матки. Для достижения цели были поставлены следующие задачи: 1. Провести анализ распределения аллелей генов ферментов метаболизма эстрогенов (цитохром Р450 CYP1A1. CYP1A2. CYP19 и сульфотрансфераза SULT1A1) и фенотип больных миомой матки.

2. Изучить активность цитохрома Р450 1А2 у здоровых и больных миомой матки с помощью теофиллинового теста.

3. Исследовать уровень эстрадиола и прогестерона в сыворотке крови до и после лечения КВЧ и фитопрепаратом больных с миомой матки.

Научная новизна исследования.

На основании молекулярно-генетического исследования у женщин больных миомой матки впервые выявлено увеличение частоты встречаемости мутантного аллеля сульфотрансферазы (SULT1A1) и комбинаций генотипов CYP1A2*IA и SULT1A1*2 аллелей. Такая комбинация генотипов может отражать генетическую предрасположенность к развитию миомы матки.

У женщин с миомой матки впервые установлена низкая активность цитохрома Р450 1А2, свидетельством которой является средняя и медленная теофиллин-метаболизирующая способность и, возможно, высокий уровень эстрадиола на разных фазах менструального цикла.

Впервые показано, что комплексное лечение КВЧ и фитопрепаратом больных миомой матки приводит к нормализации у них уровня прогестерона и эстрадиола в сыворотке крови.

Научно-практическая значимость работы.

Полученные результаты позволяют расширить представление о роли ферментов метаболизма и катаболизма эстрогенов в патогенезе миомы матки. Определение активности ферментов метаболизма эстрогенов - цитохрома Р450, анализ аллельных вариантов генов CYP1A1. CYP1A2. CYP19 и сульфотрансферазы могут быть использованы в качестве диагностического маркера риска миомы матки. Включение в схему терапии сочетания КВЧ - и фитопрепарата позволяет повысить эффективность лечения больных миомой матки, приводящий к стабилизации роста миоматозных узлов и уменьшению их размеров, а также нормолизации концентрации прогестерона и эстрадиола в сыворотке крови.

Практические и теоретические аспекты, разработанные в диссертации, внедряются в практику на базе клиники ГУ НЦКЭМ, в лаборатории молекулярных механизмов канцерогенеза НИИ молекулярной биологии и биофизики. Материалы используются в лекциях на медицинском факультете НГУ « Молекулярные основы патологии» профессора Гуляевой Л.Ф.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. У больных миомой матки выявили высокую частоту встречаемости мутантного аллеля сулфотрансферазы (SULT1A1) и комбинаций генотипов CYP1A2*1A и SULT1A1*2 аллелей, преимущественно среднюю и медленную способность метаболизировать теофиллин, что свидетельствует о низкой активности цитохрома Р450 1А2 у больных женщин.

2. Применение КВЧ и фитотерапии в комплексном лечении больных миомой матки приводит к нормализации уровней прогестерона и эстра-диола в сыворотке крови, что позволяет избежать оперативного лечения.

Апробация работы

Основные результаты работы доложены на научно-практической конференции врачей, Новосибирск, 19-20 сентября 2001г.; региональной научно-практической конференции НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН, Томск, 19 -20 сентября 2002 г; научно-практической межрегиональной конференции «Медицина в Кузбассе» г. Кемерово, 2 декабря 2004 года; 6-й научно-практической конференции врачей СО РАН ЦКБ «О некоторых вопросах эпидемиологии, патогенеза и лечения, больных миомой матки» Новосибирск, 29 сентября 2005г; 6-й научно-практической конференции врачей «Современные лечебные и диагностические методы в медицинской практике» Новосибирск, 28-29 сентября 2005г; 10-й Российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» г. Кемерово, 20-21 апреля 2006 г.

Публикации.

Материал диссертации представлен в 9 публикациях, в том числе в 3 статьях в отечественных рецензируемых журналах.

Благодарности.

Автор выражает сердечную благодарность научному руководителю д.б.н., профессору Гуляевой Л.Ф. за постоянную помощь при выполнении работы, а также зав. лабораторией метаболизма лекарств и фармакокине-тики НИИ МББ СО РАМН д.м.н. Вавилину В.А. и с.н.с., к.б.н. Макаровой С.И. за помощь в выполнении теофиллинового теста; зам. директора ИЦиГ СО РАН д.б.н. Закияну С.М. за моральную поддержку и помощь в организации экспериментов; зав. физиотерапевтическим отделением клиники Научного центра клинической и экспериментальной медицины СО РАМН Богданкевич Н.В. за помощь в лечении больных КВЧ-терапией. Автор также благодарит всех сотрудников лаборатории молекулярных механизмов канцерогенеза НИИ МББ СО РАМН за постоянную поддержку и интерес к выполняемой работе.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Почос, Елена Витольдовна

ВЫВОДЫ

1, У больных миомой матки выявлены достоверное увеличение частоты встречаемости мутантных аллелей генов ферментов метаболизма четрогенов SULTIAI*2 (ОШ = 1,88), CYPIA2VA/IF+ SULTIAI*2 (ОШ = 1.88) и фенотнлнческая обусловленность уменьшения концентрации прогестерона и эстрадиола в сыворотке крови.

2, У больных миомой матки обнаружено сннжснкс активности цито-хрома Р450 CYPIA2 . определяющего уровень метаболизма эстрогенов, о чем свидетельствует снижение клиренса и константы элиминации тео-филлнна.

3, Миома матки у больных женщин ассоциирована с увеличением частоты встречаемости пониженной скорости метаболизма теофнллина {в 1,5 раза выше), чем у здоровых (50% против 34% в контроле).

Комплексное лечение больных миомой матки КВЧ - и фитопрепаратами в значительной степени нормализует уровни прогестерона и эстрадиола в сыворотке крови, стабилизирует размеры матки н миоматозных узлов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Оценка активности ферментов метаболизма эстрогенов цитохрома Р450 и анализ аллельных вариантов генов CYPIAI, CYPIA2, CYPI9 и сульфотрансферазы у больных миомой матки с определением солержання прогестерона и эстрогенов целесообразно использовать в качестве дополнительного и объективного диагностического маркера активности роста миомы матки и опенки вероятности злокачественной трансформации доброкачественного новообразования.

2. Для повышения эффективности .печения больных миомой матки рекомендуется включить в схему лечения сочетание КВЧ - н фитотерапии настойкой листьев боровой матки.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Почос, Елена Витольдовна, 2006 год

1. Ада «я и Л.В., Кулаков В.И-, Аекольская С.И. И Эндоскопия в гинекологии М , 1999,- С.I35-N8.2, Бохман Я.В. Руководство но оикогинеколопш. Л.: Медицина. - 1989. -302 с.

2. Безнусенко ГЛ. Гладкие мнодиш миометрия в периоды его ускорен кого роста в прсиатальном онтогенезе, при беременности н миоме маткн: Дисс каид ыед.маук. -Иваново, 1997 -175с.

3. Внхляеил ЕМ. Консервативное лечение миомы маткн. И А куш. и гннекол 1987 -.№11-е. 63-67

4. Вихляева ti.M. Руководство но диагностике и лечению деЙомномм матки, М,: МЕДпресс-ниформ - 2004. - 400 с

5. Вихляева Е М , Железное В,И., Запорожан В Н. и др. Руководство но эндокринной гинекологии М Меднцннское информационное агентство -2000, - 768 с

6. Внхяясна ЕМ, Пиишднн ГА Патогенез, клиника и лечение миомы маткн- Кишинев, 1982, 300 с,

7. Гадиева Ф Г Взаимосвязь иммунной и эндокринной систем у жен шин репродуктивного возраста I/ Акут, в гннекол.- 2001- Jfel- C.I 1-13.

8. Гарновекаи М Н , Думлер ИЛ., Савннкнй Г А. Влияние 17-эстрадиолп на 3,5-АМФ-фосфоднэстсраэу тканей маткн при миомах // А куш. И гннекол. 1986,- J&2 .-С. 17-20.

9. Нваноьа СВ., Бочкарева Н.В. Ароматазная активное?!, прн гнперплаети-чееких процессах и раке эндометрия // Бюллетень СО РАМН 2003. V. 1(107). Р. 24-27,

10. Kumynai ЛМ . Акнсимова СА,. Бреусснко В.Г. Красно польская К,В Отдаленные результаты трансцервнкальной мномтктомнн у пациенток репродуктивного возраста // Акуш. и гннскол.- 2001- №2- С .4450.

11. Козачснко А,В,. Ланлеховскнй Ю.Д,, Конлриков Н И. и др, Особенности состояния рецепторов эстрогенов и прогестерона в мноме маткн н мнометрим U Акуш. И гкнекоя, 1995.-.№б.-С.34-36,

12. Кондрнков Н И Концепция метоплвстнческого происхождения эндо-метрноз: современные аспекты И Акуш. и гннехол.- 1999,- №4 С. 1013.

13. Корепанов С.В Лица растении. Растительный мир глазами врача / Барнаул 200. C.S5-86.1.. Ланлеховскнй Ю.Д Гормональная герання и состояние стероидных ре-цеп юрой магкм прн мноме. Н Акушерство и гинекология. 1986. - № 2. -С. 10-17.

14. Лысенко ОН., Стрижом Н.В. iycua Е.А. н соавт Клнннко-морфологическос значение влияния «-интерферона на рецепторы половых гормонов у больных желез исто-киетозной гиперплазией эндометрия it Акуш. и гннскол 2000 - №4.- С-33-37

15. Прилепская ВН. Кузсмин А.А,, Назарова Н.М. // Гинекология, -М.Медицина. 1999. 435 с

16. Розен В Б Основы эндокринологии: Учебник. 3-е изд., перераб, и доп. М Изд-во МГУ, 1994 384 с

17. Савицкий Г.А. Миома матки ,1 Г.А.Савицкий, А Г.Савин.кий СП6.2000. 236 с.

18. Савицкий ПА , Иванова Р.Д, и др. Роль локальной гнпсргормонемнн в патогенезе темпа прироста массы опухолевых узлов при миоме матки. К Акушерство и гинекология. 1983 - S* 4. - С, 13- .6

19. Садонниа Ю-Б., Мартулева Т.Н. И Фибромиомы матки с дистрофическим полиморфизмом i1' Резервы здоровья человека н эффективность лечения. С-Петербург, 1998, - .44 с

20. Серебренникова К Г Днсгормональная патология эндометрия в периоде нремснопаузы: Антореф дне. докт. мед. наук Ижевск. 1992.32 с,

21. Ссрои ВВ. Журавлева Т.Б ., Василевская Л.Н. Морфогенез мной матки. // Акушерство и гинекология. 1973. - № 7. - С. 3 - 8.

22. Сидорова ИС Миома матки / М- 2003.256 с,

23. Сметик В.П., Тумнлович Л.Г, U Неоперативная гинекология / Руководство для врачей М.: МИ А. 1999 - 591 с

24. Стрижахов А Н Избранные лекции по акушерству н гинекологии / Ростов н/Д.2000, 512 с.

25. Тихомиров АЛ. Патогенетическое обоснование ранней диагностики, лечения и профилактики мномы матки: Днсе.Д-ра мел наук.-М., 1998

26. Ушаков А. А. Руководство по практической фитотерапии, / М 1996

27. Уварова Е,М Сочетанная доброкачественная патология зндо и мномет-рия у больных репродуктн иного возраста (вопросы патогенеза, днагностн-кн и лечения): Днсс. д-ра мед-Наук- M-.I993

28. Хмельницкий O.K. // Патоморфологичсская диагностика гинекологических заболеваний. М. 'Сибирь, 1994 - 480 с

29. Яковлева НА,, Кукутэ Б.Г Вопросы морфологии и классификации мном матки Н Фибромиома матки.- К.1997. с. 36-41.

30. Adesanyt G.Zhou УНУ Clin Endocrinplpgy Melabolizm. 1996 V 81 .№5 P 1967-74.

31. Ahsan H . Whittcmorc A S, Chen Yu . Seme RT, Hamilton S P., Wang Q. Gumch L, Sanlella R M Variants in estrogen-biosynlhesis genes CYPI7 and

32. CYP19 and breast cancer risk: a family-based genetic association study // Breast Cancer Res 2005 - Vol, 7 - P. 71- 81

33. Bergeron C„ Ferenczy A,, Shyamala G. H Cancer Res 199S - Vol 58, № - P 338-345.

34. Berstein L.M. tmyanitov EN., Suspitsin E,N. ct al CYP19 gene polymorphism in endometrial cancer patients it J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2001, V, 127. P 135-138.

35. Bulun S.E., Simpson E R , Word R.A. Expresssion of the CYI9gene and its product aromutasc cytochrome* P450 in human uterine leiomyoma tissius and cells in culture. // Clin. Endocrinol. Mctab. 1994 - Vol 78. - Ns 3. - P 736 -743.

36. Doisticau-Sixoul S. F, Sergio. C M , CairoJI J.S., Hull R, Musgrove EA,, Sutherland R.L. Estrogen and antiestrogen regulation of cell cycle progression in breast cancer cells // Endocrine-Related Cancer. 2003. - Vol. 10-179-186.

37. Fields K.R.,Ncin$tein LS. Uterine myomas in adolescents, case reports and a review of literature.// J.Pedialr Adolcsc Gynecol. -1996 -Vol.9- J64 -P.195-198

38. Falany C.N. Enzymology of human cytosolic sulfotransfcrases // FASEB J. 1997 V. 11(4). P 206-16,

39. Fujij S, Uterine leiomyoma: pathogenesis and treatment. If Nippon Sanka Fu-jinka Gakkai Zasshi. 1992 - Vol 44 - Jfe 8. - P 994 - 999

40. Mannaecio M .Reshkiu S . Pinto V et al. The estimation of LHRH receptor* in the tissue of human leiomyoma, myometrium and endometrium .'/ Minerva Ginekol -1994 -Vol 46 № 10 P 519-526

41. Garzetti G.G., Ctavallini A., Provinciali M-, Amati M , Muzzioli M Gov-crna M Decrease in peripheral blood polymorphonuclear leukocyte chc-motaclie index in endometriosis' role of prostaglandin E2 release It Obstct. Gynecol 1998 - Vol.91, №1 - P25-29.

42. Goodman M.T. McDuffic K., Koloncl L.N. ct al Case-control study of ovarian cancer and polymorphisms in genes involved in catecholestrogen formation and metabolism//Cancer Epidemiol Biomutkers Prev. 2001 V, 10<3). P 209-216

43. Gucngcrich F.P. Role of cytochrome P-450 enzymes in chemical carcinogenesis and cancer chemotherapy //Cancer Res. 1988,-Vol.48.-P 2946-2954

44. Han D.F , Zhou X , Hu M B., et al Sulfotransfcrasc 1AI (SULTIA1) polymorphism and breast cancer risk in Chinese women fl Toxicol. Lett- 2004. V. 150(2) P 167-77

45. Harada N . Ogawa H., Shozu M., Yamada K. Genetic studies la characterize the origin of Lbc mutation in placental aronwtase deficiency // Am J Hum. Genet 1992. V 51 P 666-671

46. Hatagima A. Genetic polymorphisms and metabolism of endocrine disruptorx m cancer susceptibility // Cad Saude Publics 2002. V 18(2). P 357-377.

47. Hrycck A., Cuzytek A., Tustanowski J. Immunological disorders in patients with uterine myomas. (Article in Polish) U Wiad. Lck 2000,- Vol.53, №5,-6 - P-271-176.

48. Hu Y F , Lau K M., Ho S.M., Russo J. Increased expression of estrogen receptor ft in chemically transformed human breast epithelial cells И Int. J. Oncol, 1998 V. 12. P. 1225-5228.

49. Huang J.R., Bellino F,L . Osawa Y., Tseng L. Immunologic identification of the aromatiM enzyme system m human endometrium. J. Swtoid Biochcm . 19K9. v.33t p 1043-1047

50. Ito Y„ Fisher C.R., Conle F A. et al Molecular basis of aromatase deficiency in an adult female with sexual infantilism and polycystic ovaries И Proc. Natl Acad. Sei, USA, 1993, V 90, P 11673-11677

51. Kamal A., Hinshclwood M.M., Murry B,A,, Mendelson C.R. Mechanisms in tissue-specific regulation of estrogen biosynthesis in humans // Trends Kridocn-nol Metab, 2002 V 13 J&3. P 122-128

52. Kinzler К W. Nulbert M.C., Vogelstem B. et al. Idcmifikation of a gene loka-led at chromosome 5g 21 that is mutated in colorectal cancers Science, 1991, v. 251 ,p. 1366-70.

53. Lamminen S. Rantala I,, Tuunala R Preparation of microsome fraction of human endometrium. A comparison of three methods Clin.Clum.Acia, 1993. v.214,p 93-6.

54. Lc Bail J.C , Allen K., Nicolas J.C„ Habrioux G Dehydrocpsandrostcrone sulfate estrogenic action at its physiological plasma concentration in human breast cancer cell lines//Anticancer Res, 1998 V. 18(3A), P. 1683-8,

55. Lee A J. Cai M X., Thomas P.E. Conney A.H., Zhu B.T, Characterization of the oxidative metabolites of 17(3-estradiol and estrone formed by 15 selectivelyexpressed human cytochrome P450 isoforms // Endocrinology 2003. V. 144 P 3382-3398.

56. Lichr j,G., Ulubelen A.A., Strobel H.W. Cytochrome Р-450-mediated redox cycling of estrogens H J. Biol. Chem 1986, V 261 P. 16865-70.

57. Lin P. el al. Association of CYPIAl and microsomal epoxide hydrolase polymorphisms with lung squamous cell carcinoma H Br j Cancer. 2000, - Vol. 82 No 4 -P 852-857

58. Mannaccio M . Reshkin S., Pinto V. el a|. The estimation of LHRH receptors in the tissue of human leiomyoma, myometrium and endometrium. // Minerva Gi-neeol 1994 - Vol. 46, ■ № 10 - P 519 - 526.

59. Maheux R. Агоннст ГнРГ: альтернатива хирургическому лечению? /У Аналоги ГнРГ в репродуктивной медицине М„ «МелЛрссо*. 1997- с.49-59.

60. Michael M.D., Michael L.F., Simpson B R- A CRB-likc sequence dial binds CREB and eoniributes to cAMP-dependent regulation of the proximal promoter of the human aromatase P450 (CYP19) gene // Mol. Cell Endocrinol, 1997. V 134, P. 147-56.

61. Mikhailova Q.N. Ciulyaeva L.F., Prudnikov A.V,, Oerasimov A.V. Krasil-nikov S.E Estrogen-metabolizing gene polymorphisms in the assessment of female hormone-dependent cancer risk I! Pharmacogenomies j. 2006- January, published on line.

62. Miyoshi Y., Iwao K. Ikeda N. Egawa C, Nog«ehi S, Breast cancer nsk associated with polymorphism in CYP19 in japanese women /У Inl, J Cancer (Pred Oncol,) 2000 V 89. P. 325-328.

63. Modugno F-, Weissfcld J.L. Allelic variants of aromatase and the androgen and estrogen receptors toward a multigemc model of prostate cancer nsk H Clin. Cancer Res. V. 7. 2001. P- 3092-3096.

64. Nelson D R. Koymans I,, Kamataki T„ et al. P450 superramily Update on new sequences, gene mapping, accession numbers and nomenclature // Pharmacogenetics. 1996 V.6.P. 1-51.

65. Nelson D.R. Kamataki Т. Wax man DJ. ci al. The P450 superfamily update on new sequences, gene mapping, accession numbers, early trivia. names of enzymes, and nomenclature // DNA Cell Biol. 1993, V 12. P 1-5 L

66. Novak R A., Rein M.S., HcfTen LJ et al. Production of prolactin by smooth muscle cells cultured from human uterine fibroid tumors. U Clin. Endocrinol Metab. 1993. - Vol. 76. - № 5 - P. 1308 - 1313,

67. Ozisik Y.Y., Meloni A.M., Altungo* O. ct al. Translocation (6, 10) {p 21. g 22) in uterine leiomyomas // Cancer Genet Cytogenct -1995-Vol. 79.-№2- P. 136138.

68. Piva M . Flieger O., Rtdcr V Growth factor control of cultured rat ulcrine stromal cell proliferation in progesterone dependent Biol. Rcprod 1996 . v.55, p.l 333-42.

69. Raftogianis R.B . Wood T.C., Weinshilboum R M Human phenol sulfotransfcrases SULT1A2 and SULTIAI genetic polymorphisms, allozyme properties, and human liver gcnotypc-phenotype correlations . / Biochcm. Pharmacol. 1999. V. 58(4). P. 605-16.

70. Sasano H. Harada N. Intraiuniora. aromatase in human breast, endometrial and ovanan malignancies//Etldocr. Rev 1997 V. 19. P. 593-607

71. Schwarts A.C., Fairrnan D.K., Pashko L L. Biologiral Significance of debydro-cpiandrosterone. Biol. Role Dchydroeptandrosierone (DHEA).l990. p.7-12,

72. Sharara F.L, Nieman L.K Growth hormone receptor messenger ribonucleic acid expression in leiomyoma and surrounding myometrium. // Am. J. Obstct. Gynecol 1995 - Vol 173 -№3 - Pt I P 814 -819

73. Sica G., microsomes of 30 Japanese and 30 Caucasians // J Pharmacol Exp, Ther 1994. V Jaeopino F., Lama G. et al. // Gynecol Oncol 1993.- Vol 50, №.- P 185-190.

74. Siegelmann-Danteli N„ Buctow K.H. Constitutional genetic variation at the human aromatase gene (Cypl9) and breast cancer risk // Br, 3 Cancer 1999. V 79. P. 456-463.

75. Sterner M, Bastion M , Schul/ W.A., et al. Phenol sulphotransferasc SULTIAI polymorphism in prostate cancer: lack of association It Arch. Toxicol. 2000. V. 74(4-5). P. 222-5.

76. Stewart E.A., Nowak R A Leiomyoma-rclated bleeding: a classis hypolhesistbr the molecular era. /I Hum. Reprod. Update. 1996, - Vol. 2. - Nt 4 - P. 295 -306.

77. Strott C. A. Sulfonation and molecular action // Endoer. Rev 2002 - Vol. 23 -P. 703-732.

78. Takayama K., Zeitoun K, Gunby R T-, et al. Treatment of severe postmenopausal endometriosis with an aromatase inhibitor // Fcitil. Steril, 1998 V. 69(4). P. 709-13.

79. Tillman A.J. Smooth muse 1c neonplasms of the uterus, // Curr Opitv Obsttt Gynecol 1997 - Vol 9 № I - P 48 - 51

80. Vanni R, Marras S .Schoenmakcrs E.F. et al Molecular cytogenetic characterization of del {7g} in two uterine tciomyoina-derivcd cell lines.*' Genes Chromosomes Cancer 1997. Vol, 18.- Jfe 3 .p. 155 -161

81. Ob. Vikhtayeava E.M., Khodzhacva 2.S., Fantschenko N.D. Familial predisposition to ulenne leiomyomas. !t Int. J, Gynecol Obstet 1995. - Vol. 51, - № 2. - P 127-131

82. Velebil P , Wingo P A., Xia Z ci al. Rate of hospital izac ion for gynecologic disorders among reproductive-age women in the United Stales,// Obset. Gync-kol -1995 vol.86 5 p.764-769

83. Van de Ven W J.M Genetik basis of uterine temmioma involvement of high mobility group protein genes //EurJ.Obstret. Gynecol. Reprod Biol, 1998, Vol. 81-P,289-293

84. WatanabeJ,, Harada,N., Suemasu,K., et «I, Arginine-cystcme polymorphism at eodon 264 of (he human CYPI9 gene does not affect arumatase activity tt Pharmacogenetics 1997 V. 7. P 419-424.

85. ИЗ Yager J D, Liehr J.O, Molecular mechanisms of estrogen carcinogenesis // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 19*>&. V. 36. P. 203-232.

86. Yamazaki H. Shaw P.M. Roles of cytochrome P450 IA2 and 3A4 in the oxidation of estradiol and estrone in human liver microsomes, // Cliem. Res. Toxicol. 1998, №11, P. 4956-49

87. Yue W . Wang J P., Hamilton С J., Doners L.M-. Santcn RJ. In situ aromali-zation enhances breast tumor estradiol levels and cellular proliferation // Cancer Res, 1998. V. 58. P 927-32.

88. Zhang Z,, Vamashita H , Toyama T„ el al Quantitative determination, by realtime reverse transcription polymerase chain reaction, of aromatase mRNA in invasive ductal carcinoma of the breast И Breast Cancer Res. 2003. V. 5(6). P 250-6.

89. Zsindely A., Endcs M. Nuclekacids IV. Comparison of the nucleic acids of normal human uterus tissue and myoinas. Magy Onkal. 1963, v,7, p.241-4