клиническое значение динамики жировой ткани у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. пути коррекции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат медицинских наук Шавгулидзе, Кристина Бичиковна

• Шавгулидзе, Кристина Бичиковна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шавгулидзе, Кристина Бичиковна

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Определение и теории патогенеза ХСН.

1.2 Определение, особенности эмбриогенеза, функции жировой ткани.

1.3 Понятия ожирение, кахексия, конституциональная худоба, липодистрофия

1.4 Изменение жировой ткани при хронической сердечной недостаточности. Сердечная кахексия.

1.5 Способы измерения количества жировой ткани и состава тела.

1.6 Лекарственные препараты, влияющие на метаболизм жировой ткани.

1.7 Применение энтерального питания у пациентов с хронической сердечной недостаточностью.

Глава 2: Материалы и методы

2.1 Клиническая характеристика пациентов.

2.2 Лабораторные методы исследования.

2.2.1 Метод определения ИЛ-6.

2.2.2 Метод определения ФНО-альфа.

2.2.3 Метод определения СРП.

2.2.4 Метод определения ТМТ- ргоВ1ЧР

2.2.5 Метод определения адипонектина

2.2.6 Метод определения лептина

2.3. Гистологические и гистохимические методы исследования.

2.3.1 Метод гистологического исследования биоптатов.

2.4. Инструментальные методы исследования

2.4.1Метод определения каузального артериального давления

2.4.2 Методика проведения ЭХОКГ.

2.4.3 Методика проведения Калиперометрии

2.4.4 Методика проведения биоимпедансного анализа состава тела

2.5 Клинические методы исследования.

2.6 Характеристика питательной смеси Модулей и питательной смеси Пептамен.

2.7 Статистический анализ.

Глава 3: Изучение композиции тела, уровней лептина, адипонектина и провоспалительных цитокинов у пациентов с различными кассами ХСН.

3.1 Скрининг пациентов.

3.2. Клиническая характеристика пациентов.

3.3. Сравнение методов исследования композиции тела у пациентов с различными классами ХСН и у практически здоровых добровольцев.

3.4. Композиция тела у пациентов с различными классами

ХСН и у практически здоровых добровольцев.

3.5. Уровни лептина, адипонектина и провоспалительных цитокинов у пациентов с различными классами ХСН и у практически здоровых добровольцев.

3.6. Оценка нежелательных явлений у пациентов с различными классами ХСН и у практически здоровых добровольцев.

Глава 4: Изучение структуры висцеральной и подкожной жировой ткани у пациентов с различными кассами ХСН.

4.1 Скрининг пациентов

4.2. Клиническая характеристика пациентов.

4.3 Толщина подкожной жировой ткани и вес сальника у пациентов с ХСН различных функциональных классов.

4.4 Гистологическое исследование подкожной жировой ткани и жировой ткани сальника и перикарда у пациентов с ХСН различных функциональных классов.

Глава 5. Сопоставление эффективности применения Модулена и

Пептамена дополнительно к стандартной терапии у пациентов, страдающих ХСНIII-IV ФК по NYHA

5.1. Критерии включения и исключения пациентов.

5.2 Дизайн исследования.

5.3 Ход исследования

5.4 Расчет фактической потребности больного в энергии и Нутриентах 96 5.5. Клиническая характеристика пациентов, прошедших скрининг и включенных в исследование

5.6. Изучение динамики массы тела, ИМТ, ТМТ, жировой ткани, общего количества жидкости на фоне применения Модулена и Пептамена дополнительно к стандартной терапии у пациентов, страдающих ХСН III-IV ФК по NYHA.

5.7. Изучение динамики уровней NT-proBNP, адипонектина, лептина, СРБ, ИЛ-6, ФНО-а. на фоне применения Модулена и Пептамена дополнительно к стандартной терапии у пациентов, страдающих ХСН III-IV ФК по NYHA.

5.8. Изучение динамики клинического состояния по ШОКС и показателей 6-минутного теста на фоне применения Модулена и Пептамена дополнительно к стандартной терапии у пациентов, страдающих ХСН Ш-1У ФК по 1ЯУНА 101 5.9 Изучение нежелательных явлений у пациентов на фоне применения Модулена и Пептамена дополнительно к стандартной терапии у пациентов, страдающих ХСН Ш-1У ФК по КУНА.

5.10. Клинические примеры

Обсуяедение

Выводы

Список используемой литературы

Список сокращений

АРА антагонисты рецепторов к ангиотензину

ГЗТ гиперчувствительность замедленного типа

ГЛ генерализованной липодистрофии

ГПП-1 глюкагон-подобного пептида

ДКМП дилатационная кардиомиопатия

ЖМТ жировая масса тела и АИФ ингибиторы ангиотензинпревращающего фактора

ИБС ишемическая болезнь сердца

ИЛ интерлейкин

ИМТ индекс массы тела

ИПФ-1 инсулиноподобный фактор

ИФ интерферон

КТ компьютерная томография

ЛЖ левый желудочек лпнп липопротеиды низкой плотности

МРТ магнитно-резонансная томография

НА норадреналин ов общее количество воды оим острый инфаркт миокарда онмк острое нарушение мозгового кровообращения

РААС ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САС симпатоадреналовая система сд сахарный диабет

СРБ С-реактивный белок стг соматотропный гормон тмт тощая масса тела

ФВЛЖ фракция выброса левого желудочка

ФК функциональный класс

ФНО фактор некроза опухоли хсн хроническая сердечная недостаточность цАМФ циклический аденозинмонофосфат шоке шкала оценки клинического состояния эхо кг эхокардиография

КУНА Нью-Йоркская Ассоциация Сердца

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «клиническое значение динамики жировой ткани у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. пути коррекции»

Актуальность проблемы.

В настоящее время к проблеме ХСН приковано внимание кардиологов всего мира в связи с увеличением числа пациентов, высоким уровнем инвалидизации и высокой смертностью при этой патологии.

В 1999 году распространенность клинически выраженной ХСН составляла 1,8-2% [7] в популяции. По данным американских ученых в США на сегодняшний день ХСН страдает 2 млн. человек и ежегодно появляется 400 тыс. новых больных. Количество госпитализаций по поводу декомпенсации за последние 15 лет выросло втрое, а частота повторных госпитализаций составляет от 27 до 47% [7].

Согласно данным эпидемиологического исследования ЭПОХА-ХСН [19] выявлена высокая распространенность ХСН в Европейской части РФ, составившая 8,9 % случаев, а распространенность тяжелой ХСН Ш-ГУ ФК составила 1,3 %. Основную долю больных ХСН в Европейской части РФ составили лица в возрасте от 60 до 79 лет. По результатам другого эпидемиологического исследования ЭПОХА-О-ХСН [12] стало очевидным, что 63% всех обратившихся больных ХСН имели клинически выраженную декомпенсацию и требовали госпитализации и стационарного лечения. Частота повторных (в течение 1 месяца после выписки) госпитализаций больных с ХСН составляет 31%. Длительность койко-дня для лечения декомпенсации составляет 27 дней. В Европе аналогичные показатели - 16% и 10-12 койко-дней соответственно.

Основные причины развития ХСН в России - артериальная гипертония и ишемическая болезнь сердца. Например, известно, что Россия занимает одно из первых мест в мире по количеству больных с артериальной гипертонией.

Тяжелейшим осложнением хронической сердечной недостаточности является синдром сердечной кахексии. Одним из последних достижений в 9 области иммунологии является учение об активации системы цитокинов и ее роли в патогенезе хронической сердечной недостаточности и развитии сердечной кахексии. В настоящее время выделяют два основных класса цитокинов, принимающих участие в развитие сердечной недостаточности: вазоконстрикторные цитокины - эндотелии-1 и большой эндотелии, и вазодепрессорные цитокины - ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 [18]. Известно, что пациенты с признаками сердечной кахексии характеризуются более высоким уровнем показателей маркеров воспаления, чем пациенты с нормальной массой тела. [66, 111] При этом следует отметить, что жировая ткань является одним из источников цитокинов. Так, например, показано, что жировая ткань участвует не только в выработке лептина, адипонектина, но и таких цитокинов как ФНО-а, ИЛ-6 [113, 115, 140].

Мы предположили, что одним из способов снижения активности провоспалительных цитокинов является увеличение безводной массы тела (мышечной, жировой массы тела) [56]. Следовательно, одним из методов коррекции уровня маркеров воспаления у данной категории пациентов может рассматриваться нутритивная поддержка.

По нашему мнению возможны два подхода к попытке коррекции системного воспаления. Разработка методов воздействия жировую ткань приводящих к увеличению ее массы и непосредственное воздействие на синтез провоспалительных цитокинов.

Цель исследования

1. Выявить изменения массы и морфологии жировой ткани и влияние этих изменений на функцию жировой ткани и системное воспаление у пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза.

2. Разработать способ коррекции системного воспаления у пациентов с ХСН с учетом участия в его развитие жировой ткани.

Для достижения поставленных целей предполагалось решить следующие задачи.

Задачи:

• Изучить изменение массы жировой ткани у пациентов с ХСН в зависимости от ее тяжести

• Изучить морфологические особенности жировой ткани у пациентов с ХСН различных функциональных классов

• Изучить зависимость уровней адипонектина и лептина от количества жировой ткани у пациентов с ХСН различных функциональных классах

• Изучить взаимосвязь между выраженностью системного воспаления с одной стороны, массой и функциональной активностью жировой ткани с другой, у больных с ХСН различных функциональных классов

• Оценить влияние нутритивной поддержки питательной смесью Модулей на массу, структуру и функцию жировой ткани у пациентов с ХСН

• Изучить влияние питательной смеси Модулей на системное воспаление у пациентов с ХСН.

Научная новизна работы

Впервые изучены изменения массы жировой ткани у больных с ХСН по мере нарастания ее тяжести;

Впервые на основание анализа результатов исследования аутопсийного материала установлены особенности структуры жировой ткани у больных с ХСН различных функциональных классов;

Впервые изучена динамика изменений функциональной активности жировой ткани в зависимости от изменения ее массы и тяжести течения ХСН;

Впервые показано, что одним из факторов, определяющих выраженность системного воспаления при ХСН, является функциональная активность жировой ткани;

Впервые разработан метод коррекции массы жировой ткани и активности системного воспаления при ХСН основанный на применение питательной смеси Модулей. Практическая значимость

С целью оптимизации лечения пациентов с ХСН целесообразно использование динамического контроля за изменениями композиции тела: массой жировой ткани, тощей массы тела и количества общей воды, и уровня адипокинов и провоспалительных цитокинов в крови.

Полученные результаты позволяют рекомендовать применение питательной смеси Модулей в комплексной терапии больных с ХСН тяжелых функциональных классов(Ш-1У) в качестве препарата, корригирующего композицию тела и уменьшающего уровень системного воспаления.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Масса жировой ткани, преимущественно висцеральной у пациентов с ХСН уменьшается с увеличением функционального класса ХСН

2. Изменение массы и структуры жировой ткани у больных с ХСН сопровождаются нарушением ее функции и активацией системного воспаления

3. Применение питательной смеси Модулей в комплексной терапии ХСН позволяет корригировать массу жировой ткани, снизить уровень системного воспаления и улучшить течение заболевания.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Шавгулидзе, Кристина Бичиковна

Выводы:

• Масса жировой ткани у больных с ХСН уменьшается с увеличением функционального класса, в наибольшей степени у пациентов с кахексией: у пациентов с ХСН Ш-1У ФК без кахексии масса жировой ткани в 1,3 раза меньше, а с кахексией в 2 раза меньше, чем у пациентов с ХСН 1-П ФК.

С увеличением функционального класса ХСН увеличивается содержание фиброзной ткани в висцеральной жировой ткани от 5,1% при 1-Й ФК до 42,1% при Ш-ГУ ФК. У пациентов с кахексией количество фиброзной ткани составляет 53,4%.

• С увеличением функционального класса ХСН увеличивается уровень адипонектина и лептина в крови в 2,4 раза при Ш-ГУ ФК. У пациентов с кахексией уровень адипонектина в 3 раза выше, тогда как уровень лептина выше в 1,5 раза, чем у пациентов с ХСН 1-ПФК.

• С увеличением функционального класса ХСН увеличивается уровень ИЛ-6 и ФНОа в крови: у пациентов с ХСН Ш-1У ФК без кахексии уровень ИЛ-6 в 2,4раза, а уровень ФН® 1, 8 раз больше, чем у пациентов с ХСН 1-П ФК. У пациентов с ХСН Ш-ГУ ФК с кахексией уровень ИЛ-6 в 2,9 раз, а ФНОа в 1,9 раз больше исходного уровня.

• На фоне применения питательной смеси Модулей уменьшается количество провоспалительных цитокинов: уровень ИЛ-6 и ФНОа снизился в 2 раза, а уровень СРБ - в 1,9 раз в сравнение с исходными уровнями.

• На фоне применения питательной смеси Модулей было получено увеличение показателей физической активности и улучшение показателей качества жизни: увеличение показателей 6 минутного теста в среднем на 30 м, и показателей ШОКС в 1,7 раз.

Обсуждение

В настоящее время ХСН является одним из заболеваний, которое стало основной проблемой кардиологии 21 века, что связано с сохраняющейся высокой заболеваемостью и смертностью больных. Большая часть больных умирает в течение 6 лет с момента появления первых симптомов ХСН, причем примерно половина смертельных исходов приходится на первый год заболевания [4, 6]. Главные задачи лечения ХСН: устранение симптомов заболевания, защита от поражения органов-мишеней, улучшение качества жизни пациента, уменьшение количества госпитализаций, улучшение прогноза - продление жизни [22].

Одна из важнейших ролей в патогенезе ХСН отводится дисфункции эндотелия, участвующего в регуляции сосудистого тонуса, воспалительных реакциях, свертывании крови. В пролиферации клеток, в процессах ремоделирования миокарда и сосудов. Дисфункция эндотелия обусловлена повышенной активацией РААС и САС, повышенной продукцией провоспалительных цитокинов. [24] Увеличение продукции ФНОа приводит к угнетению экспрессии эндотелиальной Ж>синтетазы и снижение продукции вазодилятирующего фактора — оксида азота.

Огромное значение в патогенезе ХСН отводится повышенной продукции цитокинов, а именно ФНОа, ИЛ-1, ИЛ-6. Влияние ФНОа на прогрессирование ХСН с развитием синдрома сердечной кахексии реализуется путем прямого повреждающего действия на кардиомиоциты и периферические ткани организма человека, путем модулирования активности нейрогуморальной системы, оксида азота. Также ФНОа оказывает влияние на снижение аппетита и развитие кардиальной кахексии. Как и ФНОа ИЛ-1 обладает способностью нарушать функцию сердечной мышцы при сердечной недостаточности, способствовать ремоделированию левого желудочка, индуцировать апоптоз кардиомиоцитов. ИЛ-6 стимулирует образование Среактивного белка, оказывает прямое стимулирующее действие на

139 гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему. Нарушение кровообращенияттроявляются"застойными"явлениями по большому и малому кругу. Кроме внешних проявлений — увеличение массы тела, периферические отеки, нарушение кровообращения проявляется нарушением функции пищеварительной системы — снижение аппетита, тошнота, рвота; нарушением функционального состояния ЦНС - умственная утомляемость, раздражительность, расстройства сна, депрессия; происходит атрофия скелетной мускулатуры, снижение физической активности, трофические изменения кожи. По мере развития ХСН происходит снижение массы тела больного - у пациентов развивается сердечная кахексия.

Сердечная кахексия - наименее изученное осложнение, развивающееся на последних стадиях ХСН. О синдроме сердечной кахексии можно говорить при потере более 5% тощей массы тела, при отсутствии изменения или снижении жировой массы тела, при неэффективности стандартной нутритивной поддержки. Общепризнанными причинами снижения массы тела при ХСН являются: анорексия, дигиталисная интоксикация, неполноценная доставка нутриентов к клеткам, развитие стойкой мальабсорбции у этой группы пациентов, а также гиперметаболизм -неспецифическая системная ответная реакция организма на повреждение различной этиологии, характеризующая дисрегуляторными изменениями в системе "анаболизм-катаболизм", резким увеличением потребности в донаторах энергии и пластического материала, ростом реальной энергопотребности и параллельным развитием патологической толерантности организма к "обычным нутриентам".

Данная работа была проведена для выявления роли жировой ткани в прогрессирование хронической сердечной недостаточности.

Жировая ткань является источником не только цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-1,

ФНОа), но и биологически активных веществ (адипонектин, лептин), влияющих на выработку цитокинов и на развитие хронического воспаления у

140 пациентов с ХСН. ФНОа влияет на адипоциты и в целом на жировой обмен, играя~значительную"роль~~в~~сниженииобъема~ж массы жировой ткани приводит к увеличению выработки провоспалительных цитокинов и ФНОа, а также адипонектина, который у пациентов с сердечной кахексии не оказывает противовоспалительного и кардиопротективного действия и ухудшает прогноз заболевания. Таким образом, жировая ткань может оказывать влияние на прогрессирование хронического воспаления.

Прослежена динамика массы жировой ткани и уровня адипокинов у пациентов с ХСН с увеличением ее функционального класса. При исследовании пациентов с различными функциональными классами ХСН масса жировой ткани оказалась наиболее низкой у пациентов с ХСН III-1УФК достоверно отличаясь от массы жировой ткани у пациентов с ХСН 1-Й ФК и здоровых добровольцев, а наименьшая масса жировой ткани была у пациентов с кахексией. Уровни адипонектина и провоспалительных цитокинов у пациентов с ХСН Ш-1У ФК как с кахексией, так и без кахексии также было значимо выше, чем у пациентов с ХСН 1-П ФК и здоровых добровольцев. Наибольшая частота нежелательных явлений была выявлена у пациентов с низкой жировой массой тела, а также высоким уровнем ФНО, СРБ и адипонектина.

Признаки хронического воспаления и увеличение количества фиброзной ткани, характерные для хронической сердечной недостаточности, были выявлены и в жировой ткани, особенно в висцеральной. Одновременно с увеличением ФК ХСН и снижением массы мышечной и жировой ткани происходит повышение активности системного воспалении, в жировой ткани усиливается лимфоцитарная инфильтрация, а также увеличение количества фиброзной ткани, что приводит к возникновению гипоксии в тканях и усилению системного воспаления. Возникает «порочный круг». Причем нарастание лимфоцитарной инфильтрации и фиброзной ткани было выявлено больше в висцеральной жировой ткани, чем в подкожной жировой ткани, что можно объяснить лучшим кровоснабжением висцеральной жировой тканиГа таюкевьГсШой~актйвностью ее эндокринной функции по сравнению с подкожной жировой тканью. У умерших пациентов с кахексией было выявлено замещение жировой ткани фиброзной. В результате проведенного исследования можно утверждать, что при ХСН происходит морфологическая перестройка жировой ткани, особенно висцеральной, характеризующаяся количественными и морфометрическими изменениями адипоцитов и замещением ее фиброзной тканью. С увеличением тяжести течения и функционального класса ХСН прогрессирует степень этих изменений. Таким образом, нельзя недооценивать роль жировой ткани в патогенезе хронической сердечной недостаточности.

Для оптимального лечения пациентов с ХСН необходим динамический контроль трофологического статуса пациента.

Существует большое количество способов для контроля состава тела, а именно тощей массы тела, количества жидкости, массы жировой ткани. Одними из самых точных методов исследования состава тела являются методы на основе рентгеновского и радиоизотопного излучения: двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия - наиболее распространенный рентгенологический метод изучения состава тела [15]; компьютерная томография, с помощью которого можно оценить площадь поперечного сечения жировых, мышечных и костных тканей в любом участке тела [15, 124]; магнитно-резонансная томография, дающая высокую по точности оценку величин состава тела [15]. Но в связи с высокой лучевой нагрузкой первых двух методов и высокой стоимостью этих методов они не применимы для динамического наблюдения пациентов с ХСН.

Одним из легкодоступных методов измерения состава тела, является каллиперометрия, которая заключается в измерении толщины кожно-жировых складок на определенных участках тела при помощи каллиперов, и расчете состава тела по формулам. Этот метод субъективен и не дает точных результатов у пациентов с ХСН в стадии декомпенсации.

Еще одним методом исследования состава тела является биоимпедансный анализ состава тела, основанный на существенных различиях удельной электропроводности жировой ткани и тощей массы тела. Этот метод стал одним из доступных и точных методов исследования состава тела, что доказывают исследования по применению биоимпедансного анализа состава тела у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, для контроля динамики жидкости у пациентов с декомпенсацией ХСН на фоне терапии [77, 81, 87, 97]. С помощью биоимпедансного анализа состава тела мы смогли проследить динамику тощей массы тела, жировой массы тела и количества общей жидкости у пациентов с хронической сердечной недостаточности как в стадии декомпенсации ХСН, так и на фоне проведенной терапии. Биоимпедансный анализ состава тела можно использовать как скрининговый метод для раннего определения нарушений трофологического статуса, что необходимо для своевременного начала терапии пациентов. К тому же для этого обследования не требуется специального помещения, обучения медицинского персонала, обследование не имеет противопоказаний.

Изучение новых аспектов патогенеза хронической сердечной недостаточности позволяет искать новые способы коррекции состояния. Были доказаны влияние иАПФ на ослабление нейрогуморальных звеньев патогенеза ХСН, а именно замедление процессов ремоделирования миокарда, снижение преднагрузки и постнагрузки, нефропротективное действие, улучшение функции эндотелия и антиишемический эффект; антагонистов альдостерона, снижающих реабсорбцию натрия и препятствующих активации фибробластов и развитию фиброза; селективных бета-адреноблокаторов и альфа 1-бетаадреноблокаторов, улучшающих диастолическую функцию сердца, снижающих потребление миокардом кислорода, способствующих выходу части кардиомиоцитов из состояния гибернации; ингибиторы" вазопептидазы, ингибирующие нейтральную" эндопептидазу, которая разрушает предсердный натрийуретический гормон.

Одним из последних достижений в области иммунологии и молекулярной биологии является учение об активации системы цитокинов и ее роли в патогенезе кахексии у больных ХСН. Известно, что у пациентов с ХСН НЫУ ФК 1чПГНА с кахексией и без кахексии повышен уровень ФНОа, ИЛ-6 [59].

Были проведены исследования по снижению уровня системного воспаления путем влияния на количество эндотоксина грамотрицательных бактерий, входящих в состав микрофлоры толстой кишки путем селективной деконтаминации.

В последнее время рассматривалось применение препаратов, блокирующих сайты связывания ФНОа и ингибиторов ФНОа, для снижения прямого повреждающего действия ФНОа, но в связи с большим количеством побочных действий, а именно частые онкологические осложнения, данные препараты не в ходят в состав стандартной терапии ХСН.

Одним из способов снижения уровня системного воспаления может быть применение ТОР-Р2 - противовоспалительного цитокина, содержащегося в женском и коровьем молоке. ТОР-Р2 является фактором роста, участвующим в регуляции иммунной функции и репарации тканей, обладающим способностью ингибировать у-интерферон, который приводит к экспрессии генов класса II главного комплекса гистосовместимости, запускающих синтез провоспалительных цитокинов (ФНОа, ФНОР). Препараты, содержащие этот фактор роста, оказывают преимущественно местное действие.

Показано, что у пациентов с сердечной кахексией одним из способов снижения активности провоспалительных цитокинов является увеличение безводной массы тела (мышечной, жировой массы тела) [32, 128]. СледователБН070дним"из'методов^коррекций~уровня маркеров воспаления у данной категории пациентов может рассматриваться нутритивная поддержка. Особого внимания требует коррекция веса у пациентов с кардиальной кахексией. Известно, что свободные аминокислоты переносятся специфическими системами активного транспорта, в то время как пептиды всасываются либо через транспортные системы с участием молекул переносчиков, диффузно через липидные участки в мембранах и пиноцитоз. Таким образом, усваивание питательных смесей на основе полноценных белков или пептидов лучше, чем питательных смесей на основе аминокислот [26, 55]. Ранее были проведены исследования по применению питательных смесей у пациентов с ХСН. При коррекции веса у пациентов с ХСН и кардиальной кахексией особое внимание уделялось коррекции тощей массы тела, а именно мышечной массы. Например, в плацебо-контролируемом исследование Яоге^г}^ е! а1. [92] применение высококалорийного белкового питания у пациентов с ХСН и кахексией в течение 6 недель привело к значимому повышению веса, снижению уровня ФНОа, улучшению качества жизни и результатов 6-минутного теста. В проведенных исследованиях по применению питательной смеси Пептамен у пациентов с ХСН Ш-1У ФК через 8 недель было выявлено увеличение ТМТ и повышение толерантности к физической нагрузке [3].

В нашей работе в качестве дополнительной нутритивной поддержки были использованы две питательные смеси: Пептамен, белковый компонент которого представлен пептидами с длиной цепи до 40 аминокислот, жировой компонент на 70% представлен среднецепочечными триглицеридами, которые являются легкодоступным источником энергии, углеводы представлены мальтодекстрином, а также имеет соотношение белков жиров и углеводов - 16%, 33% и 51% соответственно, и Модулей - полноценная сбалансированная смесь на основе казеина, содержащая белки, жиры, представленные молочным жиром — 55,6%, кукурузным маслом — 13,9% и среднецепочечными~триглицеридами 26%, и углеводы в соотношении — 18%, 23%, 54% соответственно.

На фоне стандартной терапии без дополнительной нутритивной поддержки было выявлено значимое увеличение массы тела преимущественно за счет общего количества жидкости, при этом мышечная и жировая масса тела практически не менялась. За все время исследования сохранялись высокие уровни адипонектина, СРБ, ФНОа, ИЛ-6. У пациентов в этой группе было получено снижение показателей 6-минутного теста и качества жизни на 224 день исследования.

В группе получающей питательную смесь Пептамен было получено увеличение тощей массы тела за счет мышечной массы тела, тогда как масса жировой ткани практически не менялась. Это можно объяснить тем, что сывороточные пептиды, содержащиеся в питательной смеси Пептамен легко усваиваются, создавая пик концентрации в первые часы после применения[26]. Известно также, что сывороточные белки активируют анаболические процессы в организме, таким образом, при применении Пептамена преимущественно происходит увеличение мышечной массы. Среднецепочечные триглицериды, преимущественно содержащиеся в питательной смеси Пептамен, являются легкодоступным источником энергии, но не влияют на массу жировой ткани, при этом происходит увеличение качества жизни и повышается толерантность к физическим нагрузкам. Уровень адипонектина за все время терапии практически не менялся, это можно объяснить тем, что на фоне применения питательной смеси Пептамен масса жировой ткани практически не менялась. Также сохранялись повышенные уровни провоспалительных цитокинов.

В группе получающей Модулей увеличение массы тела происходило за счет, как тощей массы тела, так и жировой массы тела. Значимое увеличение

ТМТ и ЖМТ было получено уже на 112 день терапии. Полученные

146 результаты можно объяснить особенностями состава питательной смеси. В питател ь но й^смеси^Модулен"1"" бе л о к на осношГказеина. Казеин усваивается медленно, сохраняя длительное время постоянную концентрацию в крови. Известно, что под действием казеина жиры усваиваются быстрее [26, 55]. Жировой компонент питательной смеси Модулей преимущественно представлен молочным жиром, который легко усваивается, увеличивая жировую массу тела. Как и в питательной смеси Пептамен, в составе Модулена есть среднецепочечные триглицериды, которые являются источником энергии.

Также в группе, получающей питательную смесь Модулей, было выявлено снижение активности системного воспаления, а именно значимое снижение уровня высокочувствительного СРБ и ФНОа, что можно объяснить содержащимся в питательной смеси Модулей трансформирующего фактора роста (32 (ТОР-р2), противовоспалительного цитокина, оказывающего местное действие, уменьшая воспаление в стенке кишки, что приводит к улучшению всасывания питательных веществ, а также способностью ингибировать синтез провоспалительных цитокинов. Увеличение массы жировой ткани и снижение уровня адипонектина вероятно также повлияло на снижение активности системного воспаления. Снижение уровня ФНОа вероятно также повлияло на увеличение массы жировой ткани, т.к. снижаются патологические воздействия этого цитокина на адипоциты и в целом на жировой обмен, имеющие значительную роль в снижении объема жировой ткани, за счет торможения липогенеза. А также уменьшение количества ФНОа приводит к повышению аппетита и снижению уровня катаболических реакций.

Улучшение трофологического статуса и снижение активности хронического воспаления повлияло на улучшение показателей физической активности и уровень качества жизни. В группах получающих как Пептамен, так и Модулей было выявлено повышение показателей 6-минутного теста, но в группе получающей Модулей высокие показатели сохранялись на всем протяжении~исследования, что вероятнее всего было связано с воздействием Модулена, как на трофологический статус, так и на уровень системного воспаления. Уровень качества жизни также был выше у пациентов в группах, получающих дополнительную нутритивную поддержку. Улучшение качества жизни является одной из важнейших задач лечения в условиях современной медицины. Качество жизни можно рассматривать как самостоятельную характеристику самочувствия больного и эффективности терапии, дополняющую традиционный анализ объективных клинических и инструментальных данных.

Основными причинами госпитализации у пациентов с ХСН Ш-1У ФК декомпенсация недостаточности кровообращения, на 21 день терапии в условиях стационара все пациенты с ХСН находились в стабильном состоянии и состоянии компенсации ХСН. На фоне применения питательных смесей стабильное состояние сохранялось длительное время. В группах пациентов, получающих дополнительную нутритивную поддержку, были ниже количество госпитализаций в связи с декомпенсацией ХСН и количество летальных исходов, что наиболее выражено было в группе, получающих питательную смесь Модулей, что также говорит о необходимости контроля динамики состава тела и в частности жировой массы тела, а также коррекции не только тощей массы, но и жировой массы тела у пациентов с ХСН.

Применение дополнительной нутритивной поддержки необходимо начинать с ранних этапов развития нарушения трофологического статуса, так как в этом случае есть возможность избежать тяжелейших осложнений хронической сердечной недостаточности, в том числе и развития сердечной кахексии, при которой изменения, происходящие в организме - увеличение количества фиброзной ткани, трофические изменения тканей, атрофия мышц - становятся необратимыми. Выбор питательных смесей также имеет значение. Нутритивная поддержка должна приводить к увеличению не толБко~мышечной—массы~тела, но и жировой массы тела. Для этого необходимо не только оптимальное соотношение жиров белков и углеводов, но и, как показано в нашей работе, качественный состав этих веществ.

Таким образом, мы показали, что нарушение морфологии и функции жировой ткани может быть еще одним патогенетическим звеном в развитие хронической сердечной недостаточности, приводящее к ухудшению ее течения, и что коррекция массы жировой ткани приводящее к нормализации ее функций, а именно эндокринологической, приводит к снижению уровня системного воспаления у пациентов с ХСН, улучшая их общее состояние и качество жизни.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шавгулидзе, Кристина Бичиковна, 2011 год

1. Агаджанян Н.А., Власова И.Г., Ермакова Н.В., Торшин В.И. Основы физиологии человека.

2. Арутюнов Г.П. Кахексия у больных с хронической сердечной недостаточностью. Каков масштаб проблемы? Что мы знаем и что нам делать? // Сердечная недостаточность 2001;2(3): 101-104

3. Арутюнов Т.П., Костюкевич О.И., Хадышьян Г.Г. Немедикаментозные методы коррекции системного воспаления при заболеваниях сердечнососудистой системы. // Сердце 2005;4 (5):268-272

4. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Парадоксы сердечной недостаточности: взгляд на проблему на рубеже веков. // Ж. Сердечная недостаточность 2000;1(2):40-44

5. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Нейрогормоны и цитокины при сердечной недостаточности: новая теория старого заболевания. Сердечная недостаточность 2000;1(4):135-138

6. Беленков Ю.Н. ИБС как основная причина сердечной недостаточности. // Ж. Сердечная недостаточность 2005;2(2):77-79

7. Бугрова С.А., Дзгоева Ф.Х. Висцеральное ожирение ключевое звено метаболического синдрома. Ожирение и метаболизм 2004;1:10-16

8. Быков В. Л. Цитология и общая гистология

9. Васюк Ю.А., Школьник E.JL. Бета-блокаторы при артериальной гипертензии: конец эры всего класса или тень на плетень? Трудный пациент 2007;8:24-27

10. Ю.Волков В.И., Саламех Х.Н., Серик С.А. Про- и противовоспалительные цитокины при сердечной недостаточности. // Украинский кардиологический журнал 2002;2:42-44

11. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Романцова Т.И. Патогенетические аспекты ожирения. // Ожирение и метаболизм 2004;1:3-9

12. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Основы патохимии13.3алесский В.Н., Великая H.B. Апоптоз адипоцитов и механизмылептинзависимой—регуляции—ожирения и Избыточной массы тела (состояние, проблемы, перспективы).

13. Костюкевич О.И. Питание больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями // Сердце 2003; 2(4): 197-201

14. Костюкевич О.И., Хадышьян Г.Г. Коррекция системного воспаления методом нутритивной поддержки у пациентов с ХСН III-IV ФК. Сердечная недостаточность 2005; 6 (5); 186-190

15. Кушаковский М.С. Хроническая застойная сердечная недостаточность. //Санкт-Петербург 1998г; с. 1-216

16. Мартиросов Э.Г., Николаев Д.В., Руднев С.Г. Технологии и методы определения состава тела человека.

17. Насонов E.JI., Самсонов М.Ю. Новые аспекты патогенеза сердечной недостаточности: роль фактора некроза опухоли. // Сердечная недостаточность 2000; 1 (4): 139-143

18. Насонов E.JL, Самсонов М.Ю., Наумов В.Г., Беленков Ю.Н. Иммунопатология застойной сердечной недостаточности: роль цитокинов. //Кардиология. 1999;39 (3):66-73

19. Ольбинская Л.И., Игнатенко С.Б. Роль цитокиновой агрессии в патогенезе синдрома сердечной кахексии у больных с хронической сердечной недостаточность. // Сердечная недостаточность 2001; 2(3): 132-134

20. Старкова Н.Т., Летова Е.К. Генерализованная липодистрофия в клинической практике.

21. Ситникова М.Ю., Лелявина Т.А. Лечение хронической сердечной недостаточности. // «Медицинский совет» 2010;5(6):54 59.

22. Кардиологический~Журнал~2010;5:8г1Т~

23. Тюиле JL, Мур Н. Регионарный кровоток при застойной сердечной недостаточности. Сердечно-сосудистое ремоделирование. // Медикография фарм.группы «Сервье»Москва 2002; с. 112

24. Фомин И.В., Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Распространенность ХСН в Европейской части Российской Федерации — данные ЭПОХА-ХСН. // Сердечная недостаточность 2006; 1: 4-7

25. Цветков Д.С. Нутритивная поддержка у онкологических больных // Доступно на: http://www.icj.ru / 2008-01-02.html

26. Afshinnia F., Wilt Т. J., Duval S., Esmaeili A., Ibrahim H. N. Weight loss and proteinuria: systematic review of clinical trials and comparative cohorts. // Nephrol Dial Transplant 2010;25: 1173-1183

27. Alberti L., Gilardini L., Girola A., Moro M., Cavagnini F., Invitti C. Adiponectin receptors gene expression in lymphocytes of obese and anorexic patients. // Diabetes, Obesity and Metabolism 2007;9:344-349

28. Altman J. Weight in the balance. //Neuroendocrinology 2002;76:131-136.

29. Апкег S.D., Ponikowski P., Varney S. Wasting as independent risk factor for mortality in chronic heart failure. Lancet 1997; 349, 1050-1053

30. Araki K., Masaki Т., Katsuragi I., Tanaka K., Kakuma T. Telmisartan Prevents Obesity and Increases the Expression of Uncoupling Protein 1 in Diet-Induced Obese Mice. // Hypertension 2006;48:51-57

31. Barreto Silvia M.I., Avesani C.M., Vale В. Agreement between anthropometry and bioelectrical impedance for measuring body fat in nonobese and obese nondialyzed chronic kidney disease patients. Journal of renal nutrition 2008; 18(4): 355-362

32. Basile C., Vernaglione L., Bellizzi V., Lomonte C., Rubino A., D'Ambrosio N. Biagio Di Iorio. Total body water in health and disease: Haveanthropometric equations any meaning? // Nephrology Dialysis-—Transplantation-2008^3rl997=2002--

33. Bassand J.P., Dernard Y., Epidemiology of congestive heart failure. // J. Clin. Cardiol. 2000;46:9-23

34. Berger M.M., Chiolero R.L. Enteral Nutrition and Cardiovascular Failure: From Myths to Clinical Practice. Journal of Parenteral and Enteral Nutrition 2009; 33: 702

35. Bhaskar L.V., Thangaraj K., Pardhasaradhil G., Kumar K.P., Singh L., V.R. Rao. Neuropeptide Y gene polymorphisms are not associated with obesity in a South Indian population. European Journal of Clinical Nutrition 2010:1-5

36. Bjorge T., Engeland A., Tverdal A., Smith G.D. Body mass index in adolescence in relation to cause-specific mortality: a follow-up of of 230000 norwegian adolescents. // American journal of epidemiology 2008:168(1):30-37

37. Blatt S. L., R. A. sio Fock P, Beutler B., Tsujita J. P. M., Vidal de Barros F. E., Borelli P. Study of lymphocyte subpopulations in bone marrow in a model of protein-energy malnutrition. // Nutrition 2009:1-8

38. Bochud M., Marquant F., Marques-Vidal P-M. Association between C-reactive protein 1 and adiposity in women. // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 2009;94(10):3969-3977

39. Bouillanne O., Hay P., Liabaud B., Duche C., Cynober L., Aussel C. Evidence that albumin is not a suitable marker of body composition-related nutritional status in elderly patients. //Nutrition 2010; 1-5

40. Braclik M., Marcisz C., Giebel S., Orzel A. Serum leptin and grelin levels in prmenopausal women with stable body mass index during treatment of thyroid dysfunction. Thyroid 2008; 18(5) 545-550

41. Bredella M. A., Ghomi R. H., Thomas B. J., Torriani M., Brick D.J., Gerweck

42. A-V—Misra-M— eomparison-ofDX2^ran"deT~irî~tlîë—Assessment of Body"

43. Composition in Premenopausal Women With Obesity and Anorexia Nervosa. Obesity (2010) www.obesityiournal.org

44. Brilla C.G., Scheer C. Spironolactone: renaissance of anti-aldosterone therapy in heart failure? // Schweiz. Rundsch. Ved.Prax. 1997;86(14)

45. Cannon B, Nedergard J. Brown Adipose Tissue: Function and Physiological Significance. // Physiol Rev 2004;84(1): 277-359.

46. Chan C., Smith D., Spanel P., Mclntyre C. W., Davies S. J. A non-invasive, on-line deuterium dilution technique for the measurement of total body water in haemodialysis patients. // Nephrology Dialysis Transplantation 2008; 23: 2064-2070

47. Claycombe K., King L.E., Fraker P.J. A role of leptin in sustaining lymphopoiesis and myelopoiesis. PNAS 2008; 105(6):2017-2021

48. Costello-Boerrigter L.C., Burnett J.C. A New Role for the Natriuretic Peptides Metabolic Regulators of the Adipocyte. Journal of the American College of Cardiology 2009;53(22):2078-9

49. Cypess A. M., Lehman S., Williams G., Tal I., Rodman D., Goldfine A. B., Kuo F.C. Identification and Importance of Brown Adipose Tissue in Adult Humans. The new england journal of medicine 2009;360(15):1509-1517

50. Dekker J.M., Funahashi T., Nijpels G. Prognostic value of adiponectin for cardiovascular disease and mortality. J Clin Endocrin Metab. 2006; 91: 427786.

51. Dervisoglu E., Eraldemir C., Kalender B. Adipocytokines leptin andadiponectinT-and—measures-of~malnntri1ion=iiifl^ renal""failure: is there relationship. // Journal of renal nutrition 2008;18(4): 332-337.

52. Donnet-Hughes A., Schiffrin E. J., Hugget A. C. Expression of MHC antigens by intestinal epithelial cells. Effect of transforming growth factor-beta 2. Clin Exp Immunol 1995; 99:240-244.

53. Dunlay S.M., Weston S.A., Redfield M.M., Killian J.M. Tumor Necrosis Factor-a and Mortality in Heart Failure. // Circulation 2008; 625-631

54. E1-Bindary E. M., Darwish A. Z. New biochemical markers in CHF. Eastern Mediterranean Health Journal 2001:697-706

55. Endres S., Ghorbanu R. The effect of dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatti acids on the synthesis of IL-1 and TNF by mononuclear cells. N Engl j med 1989; 320: 265-271

56. Fasshauer M., Paschke R. Regulation of adipocytokines and insulin resistanc. // Diabetologia 2003;46:1594-1603

57. Festuccia W.T., Oztezcan S., Laplante M. PP Ally-mediated positive energy balance in the rat is associated with reduced sympathetic drive to adipose tissues and thyroid status. Endocrinology. 2008;149:2121-2130

58. Filippatos G. S., Tsilias K., Venetsanou K., Karambinos E., Manolatos D., Kranidis A. Leptin serum level in cachectic heart failure patients. Relationship with tumor necrosis factor-a system. // International Journal of cardiology 2000: 117-122

59. Filippatos G., Tsilias K., Baltopoulos G., Anthopoulos L. Serum leptin concentration in heart failure patients: does the literature reflect reality? // European Heart Journal 2000; 21: 334-337

60. Filippatos G., Tsilias K., Baltopoulos G., Anthopoulos L. Serum leptin concentration in heart failure patients: does the literature reflect reality? // European Heart Journal 2000;21:334-337

61. Francis G.S., Changing the remodeling process in heart failure: basic mechanism and laboratory results. // J. Curr. Opin. Cardiol. 1998; 13; 156-161

62. Frankel D. S., Vasan R. S., D'Agostino R. B. Resistin, Adiponectin, and Risk of Heart Failure The Framingham Offspring Study. // Journal of the American College of Cardiology 2009;53:754-62

63. Freedman J.E., Larson M.G., Tanriverdi K., O'Donnell C.J. Relation of Platelet and Leukocyte Inflammatory Transcripts to Body Mass Index in the Framingham Heart Study. // Circulation 2010; 122:119-129

64. Gaasch W.H., Delorey D.E., Kueffer F.J., Zile M.R. Distribution of Left Ventricular Ejection Fraction in Patients With Ischemic and Hypertensive Heart Disease and Chronic Heart Failure. // The American Journal of Cardiology 2009;104:1413-1415

65. Germain N., Galusca B., Roux C. W., Bossu C. Constitutional thinness and lean anorexia nervosa display opposite concentrations of peptide YY,glucagon-like peptide-1, greline and leptin. The American Journal of Clinical Nutrition, 2007;85:967-971

66. Giordano A., Centemeri C., Zingaretti M.C., Cinti S. Sibutramine-dependent brown fat activation in rats: an immunohistochemical study. International Journal of Obesity 2002;26:354-360

67. Gjedde S., Christian Gormsen L., Dalkjaer Riis A. L., Lunde Jorgensen J.O. Reduced Expression of Uncoupling Protein 2 in Adipose Tissue in Patients with Hypothyroidism. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2010; 95:0000-0000

68. Govindarajan G., Alpert M.A., Tejwant L. Endocrine and metabolic effects of fat: cardiovascular implications. // The American Journal of medicine 2008;121 (5):366-370

69. Guzik T.J.,. Mangalat D, Korbut R. Adipocytokines novel link between inflammation and vascular function? // Journal of physiology and pharmacology 2006;57(4): 505-528

70. Haehling S, Horwich T B, Fonarow G C, Anker S D. Heart Failure, Body Mass Index and Prognosis // Circulation 2007; 116(6):588-90

71. Halabi S., Ou S-S., Vogelzang N. J., Small E. J. Inverse correlation between body mass and clinical outcomes in men with advanced castration-reccurent prostate cancer. JAMA 1995; 273 (2): 129-35

72. Herrero L., Shapiro H., Nayer A., Lee J., Shoelson S. E. Inflammation and adipose tissue macrophages in lipodystrophic mice. PNAS 2010;107(1):240-245

73. Hiesmayr M., Schindler K., Pernicka E., Schuh C., Schoeniger-Hekele A., Bauer P., Laviano A., Lovell A.D. Decreased food intake is a risk factor formortality in hospitalised patients: The NutritionDay survey 2006q. Clinical Nutrition 2009;28:484-491

74. Holland D.J., Prasad S.B., Marwick T.H. Contribution of exercise echocardiography to the diagnosis of heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF). http.7/heart.bmj.com/cgi/reprintform

75. Holycross B. J., Radin M. J., Davis D. M. Cytokines in Heart Failure: Potential Interactions with Angiotensin 11 and leptin. // Molecular Interventions 2002; 424-427

76. Hopkins T.A., Ouchi N., Shibata R., Walsh K. Adiponectin actions in the cardiovascular system. Cardiovascular Research 2007;74:11-18

77. Horwich T.B., Leifer E.S., Brawner C.A., Fitz-Gerald M.B., Fonarow G.C. The relationship between body mass index and cardiopulmonary exercise testing in chronic systolic heart failure. Am Heart J 2009;158:S31-S36

78. Hu G.; Jousilahti P.; Antikainen R.; Katzmarzyk P. T.; Tuomilehto J. Joint Effects of Physical Activity, Body Mass Index, Waist Circumference, and Waist-to-Hip Ratio on the Risk of Heart Failure. // Circulation. 2010; 121:237244

79. Juge-Aubry C. E., Henrichot E., Meier C. A. Adipose tissue: a regulator of inflammation. // Best Practice and research Clinical Endocrinology and metabolism2005;4, 547-566

80. Karastergiou K., Evans I., Ogston N., Miheisi N., Nair D. Epicardial Adipokines in Obesity and Coronary Artery Disease Induce Atherogenic158

81. Changes in Monocytes and Endothelial Cells. Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology 2010;30:00-00

82. Kenchaiah S., Pocock S. J., Wang D., Finn P. V., Zornoff L.A.M. Body mass index and prognosis in patients with chronic heart failure. CHARM // Circulation. 2007; 116 (6):627-636.

83. Kim M.S., Yoon C.Y., Jang P.G. The Mitogenic and Antiapoptotic Actions of Ghrelin in 3T3-L1 Adipocytes. // Molecular Endocrinology, 2004; 18(9): 2291-2301

84. Kintscher U. Does adiponectin resistance exist in chronic heart failure? // European heart journal Advence Access published June 25, 2007 Dol: 10.1093/eurheartj7ehm233

85. Koh K.K., Park S.M., Quon M.J. Leptin and Cardiovascular Disease: Response to Therapeutic Interventions. // Circulation 2008; 117:3238-3249

86. Lam C. S. P. Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. Journal of the American College of Cardiology 2010;55(16):1711-1712

87. Lapice E., Maione S., Patti L. Abdominal adiposity is associated with elevated C-reactive protein independent of body mass index in healthy, non obese people. // Diabetes Care 2009;32: 1734-1736

88. Lapid M.I., Prom M.C., Burton M.C., McAlpine D.E., Sutor B., Rummans T.A. Eating disorders in the elderly. International Psychogeriatrics 2010;22(4): 523-536

89. Levine B., Kalman J., Nayer L., et al. Elevated circulation levels of tumor necrosos factor in severe heat failure. // N Engl J Med 1990; 323: 236-41

90. Liou J.M., Lin J.T., Lee W.J. The serial changes of grelin and leptin levels and their relations to weight loss after laparoscopic minigastric bypass surgery. Obes surg 2008;18:84-89

91. Lucas A. R., Beard C. M., Kurland L. T. 50-year trends in the incidence of anorexia nervosa in Rochester. // The American Journal of Psychiatry 1991;148:917-922

92. Maffei A, Vecchione C, Aretini A, Poulet R, Bettarini U, Gentile M T, Lembo G. Characterization of Nitric oxide release by Nebivalol and its metabolites. The American Journal of hypertension 2006;19:579-586

93. Maione A. Enteral Formula Selection: A Review of Selected Product Categories. // Practical gastroenterology 2005;28:44-74

94. Marso S.P., Mehta S.K., Frutkin A. Low Adiponectin Levels are Associated with Atherogenic Dyslipidemia and Lipid-Rich Plaque in Non-Diabetic Coronary Arteries. Diabetes Care 2008;31: 989-994

95. Mcmuray J., Abdullah I., Dargie H.J., Increased concentrations of TNF in "cachectic" patients with severe chronic heart failure. // Br Heart J 1991; 66:356-358

96. Meyer P., Filippatos G. S., Ahmed M. I., Iskandrian A. E., Bittner V., Perry G. J., White M. Effects of Right Ventricular Ejection Fraction on Outcomes in Chronic Systolic Heart Failure. // Circulation. 2010;121:252-258

97. Monteiro M.P., Ribeiro A.H., Nunes A.F. Increase in grelin levels after weight loss in obese zucker rats is prevented by gastric banding. Obes surg 2007;17: 1599-1607

98. Mori Y., Itoh Y., Tajima N. Angiotensin II Receptor Blockers Downsize Adipocytes in Spontaneously Type 2 Diabetic Rats With Visceral Fat Obesity Am J Hypertens 2007; 20: 431-436

99. Murphy R.A., Wilke M.S., Perrine M., Pawlowicz M., Mourtzakis M. Loss of adipose tissue and plasma phospholipids: Relationship to survival in advanced cancer patients. // Clinical Nutrition 2009; 1-6

100. Nagaya N., Uematsu M., Kojima M. Elevated Circulating Level of Ghrelin in Cachexia Associated With Chronic Heart Failure. // Circulation 2001; 104;2034-2038

101. Nergardh R., Ammar A., Brodin U., Bergstrom J., Scheurink A., Sodersten P. Neuropeptide Y facilitates activity-based-anorexia. // Psychoneuroendocrinology 2007;32:493-502

102. Oreopoulos A., Padwal R., Kalantar-Zadeh K., Fonarow G. C., Norris C. M. Body mass index and mortality in heart failure: A meta-analysis. // Am Heart J 2008;156:13-22

103. Otake H, Shite J, Shinke T. Relation between plasma adiponectin, High-sensitivity c-reactive protein, And coronary plaque components in patients with acute coronary syndrome. The American Journal of cardiology, 2008;101: 1—7

104. Otto B., Cuntz U., Otto C., Heldwein W., Riepl R. L., Tschop M. N. Peptide YY release in anorectic patients after liquid meal. // Appetite 2007;48:301-304

105. Pasarica M., Gowronska-Kozak B., Burk D., Remedios I., Hymel D. Adipose Tissue Collagen VI in Obesity. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2009;94: 0000-0000

106. Pascual-Figal D. A., Ordonez-Llanos J., Tornel P. L., Va'zquez R. Soluble ST2 for Predicting Sudden Cardiac Death in Patients With Chronic Heart Failure and Left Ventricular Systolic Dysfunction. // Biomarkers 2009;54:23

107. Perseghin G., Lattuada G., De Cobelli F. Serum Retinol-Binding Protein-4, Leptin, and Adiponectin Concentrations Are Related to Ectopic Fat Accumulation. // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 92(12):4883^888

108. Plaisance E.P., Grandjean P.W., Brunson B.L. Increased total and high-molecular weight adiponectin after extended niacin. // Metabolism Clinical and experimental 2008;57:404-409

109. Qasim A, Mehta N N, Tadesse M G Adipokines, insulin resistance and coronary artery calcification Biomarkers 2008; 52-3: 231-236

110. Qasim A., Mehta N. N., Tadesse M. G. Adipokines, insulin resistance and coronary artery calcification. // Biomarkers 2008;52(3):231-236

111. Reinehr T, Roth C L, Schernthaner G-H. Peptide YY and Glucagon-like peptide-1 in morbidly obese patients before and after surgically induced weight loss. Obes surg 2007; 17: 1571-1577

112. Rosen E.D., Spiegelman B.M. Molecular regulation of adipogenesis. // Ann.Rev.Dev.Biol, 2000;16:145-171

113. Rosenbaum M., Malbon C.C., Hirsch J., Leibel R.L. Lack of beta 3-adrenergic effect on lipolysis in human subcutaneous adipose tissue. // Laboratory of Human Behavior and Metabolism, J Clin Endocrinol Metab 1993;77:325-355

114. Sanches F.M.R., Avesani C. M., Kamimura M. A., Lemos M. M., Axelsson J. Waist Circumference and Visceral Fat in CKD: A Cross-sectional Study. // Am J Kidney Dis 2008;52:66-73.

115. Sanderson J.E. Heart failure with a normal ejection fraction. Heart 2007;93;155-158

116. Saremi A., Allison M., Ditomasso D., Ge L., Anderson R., Moritz T. E., Duckworth W. Preliminary report: Hepatic fat and inf lammation in type 2 diabetes mellitus. // Metabolism Clinical and Experimental 2010; 59:430432

117. Seale P., Lazar M. A. Brown Fat in Humans: Turning up the Heat on Obesity. Diabetes, 2009;58:1482-1484

118. Sennello J. A., Fayad R., Pini M. Interleukin-18, together with interleukin-12, induces severe acute pancreatitis in obese but not in nonobese leptin-deficient mice. // Medical Sciences (PNAS) 2008;105(23): 8085-8090

119. Shah A., Mehta N., Reilly M. P. Adipose Inflammation, Insulin Resistance, and Cardiovascular Disease. // Journal of Parenteral and Enteral Nutrition 2008; 32: 638

120. Shah A., Mehta N., Reilly M. P. Adipose Inflammation, Insulin Resistance, and Cardiovascular Disease. // Journal of Parenteral and Enteral Nutrition 2008; 32: 638

121. Sierra-Johnson J., Romero-Corral A., Lopes-Jimenez F., A. Suresh Gami. Relation of increased leptin concentration to history of miocardial infarction and stroke in United States population. The american Journal of cardiology 2007; 100: 234-239

122. Soderberg S., Stegmayr B., Stenlund H., Sjostrom L.G. Leptin, but not adiponectine, predicts stroke in males. Journal of Internal Medicine 2004;256;128-136

123. Springer J., Adams V., Anker S. D. Myostatin Regulator of Muscle Wasting in Heart Failure and Treatment Target for Cardiac Cachexia. // Circulation. 2010;121:354-356

124. Steinberge J. Cardiovascular risk at the extremes of body composition. // The Journal of Pediatrics 2006;149:739-740

125. Tilg H., Moschen A. R. Adipocytokines: mediators linking adipose tissue, inflammation and immunity. //Nature reviews. Immunology,2006;6:772-783

126. Torres D., Parrinello G., Paterna S. A new option in measuring bioimpedance in congestive heart failure. // Am Heart J 2009;158:el.

127. Unger R. H. Lipotoxic diseases. // Annu Rev Med 2002:53: 319-336

128. Van Elburg A.A., Kas M.J.H., Hillebrand J.J.G., Van Engeland H. The impact of hyperactivity and leptin on recovery from anorexia nervosa. Journal of Neural Transmission 2007; 114:1233-1237

129. Varady K.A., Tussing L., Bhutani S. Degree of weight loss required to improve adipokine concentrations and decrease fat cell size in severely obese women. // Metabolism Clinical and Experimental 2009;58:1096-1101.

130. Viikari L.A., Huupponen R.K., Viikari J.S.A. Relationship between Leptin and C-Reactive Protein in Young Finnish Adults. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 92(12):4753-4758

131. Waggoner A.D., L. de las Fuentes, B. Selma Mohammed, R. I. Stein. Effect of Moderate Diet-Induced Weight Loss and Weight Regain on Cardiovascular Structure and Function. // Journal of the American College of Cardiology 2009; 54:2376-81

132. Wannamethee S. G., Whinup P. H., Lennon L., Sattar N. Circulating Adiponectin Levels and Mortality in Elderly men with and without cardiovascular disease and heart failure. // American Medical Association 2007 1510-1517

133. Warne J.P. Tumour necrosis factor alpha: a key regulator of adipose tissue mass. // J Endocrinol 2003;177:351-355.

134. Wilson Tang W.H., Tong W. Measuring impedance in congestive heart failure: Current options and clinical applications. // Am Heart J 2009; 157:40211

135. Wolk R., Berger P., Lennon R. J., Brilakis E. S. Plasma leptin and prognosis in patients with established coronary atherosclerosis. // Journal of the American College of Cardiology 2004;44:1819-1824

136. Wu A. H., Eagle K. A., Montgomery D. G. Relation of Body Mass Index to Mortality After Development of Heart Failure Due to Acute Coronary Syndrome. The American Journal of Cardiology.2009;02(026): 1736-1740.

137. Yagi M., Taenaka N. Nutritional support in cardiac cachexia. Nippon Rinsho 2001; 59: 434-7

138. Yun J.E., Kimm H., Jo J., Jee S.H. Serum leptin is associated with metabolic syndrome in obese and nonobese Korean populations. Metabolism Clinical and Experimental 2010;59:424-429

139. Zeller M., Steg P. G., Ravisy J. Relation between body mass index, waist circumference, and death after acute myocardial infarction. // Circulation, 2008; 118:001-009

140. Zeng Q, Fu L, Takekoshi K. Effects of short-term exercise on adiponectin and adiponectin receptor levels in rats. Journal of atherosclerosis and thrombosis 14(5)

141. Zhang S., Liu X., Brickman W.J., Christoffel K.K., Zimmerman D. Association of Plasma Leptin Concentrations with Adiposity Measurements in Rural Chinese Adolescents. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2009;94: 3497-3504