Клинико-диагностическое значение ароматических метаболитов при осложненном течении пневмонии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.20, кандидат наук Саршор Юлия Николаевна

• Саршор Юлия Николаевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Саршор Юлия Николаевна

Список сокращений

Введение

Глава 1. Диагностика осложнений внебольничной пневмонии (Обзор литературы)

1.1 Этиология, распространенность и осложнения

внебольничной пневмонии

1.2 Методы оценки выраженности бактериальной нагрузки при пневмонии

Глава 2. Характеристика клинических наблюдений и методов исследования

2.1 Характеристика пациентов

2.2 Методы лабораторных исследований

2.3 Статистический анализ

Глава 3. Результаты собственных исследований и обсуждение

3.1 Связь концентрации ароматических метаболитов с тяжестью состояния у пациентов с внебольничной пневмонией при поступлении в отделение реанимации

3.2 Прогноз течения критических состояний у пациентов с внебольничной пневмонией

3.2.1 Прогностическое значение ароматических метаболитов в отношении развития легочных осложнений

3.2.2 Особенности профиля ароматических метаболитов у пациентов с различным исходом критических состояний

3.2.3 Прогностическая значимость повышения в крови уровня ароматических метаболитов в отношении развития неблагоприятного исхода

3.3. Исследование взаимосвязи ароматических метаболитов с биомаркерами сепсиса (PCT), дисфункции миокарда (NT-proBNP) и гормонами стресса (АКТГ, кортизолом) у пациентов с внебольничной пневмонией

3.4 Ароматические метаболиты у пациентов с внебольничной пневмонией при развитии септического шока

3.5 Исследование способности клинически значимых микроорганизмов к продукции и/или утилизации ароматических метаболитов in vitro

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

Список сокращений

3,4-диГМК - 3,4 дигидроксиминдальная кислота 3,4-диГФУК - 3,4 дигидроксифенилуксусная кислота АД ср - артериальное давление среднее. АММ - ароматические микробные метаболиты АСТ - аспартат аминотрансфераза АЛТ - аланин аминотрансфераза ВП - внебольничная пневмония ГВК - гомованилиновая кислота ГХ-МС - газовая хроматография-масс-спектрометрия ГХ-ПИД - газовая хроматография с пламенно-ионизационным детектированием

ИБС - ишемическая болезнь сердца. ИВЛ - искусственная вентиляция легких. ИО-РаО2/БЮ2- индекс оксигенации ЛПС - липополисахарид ОИМ — острый инфаркт миокарда ОР - отделение реанимации ОРДС - острый респираторный дистресс-синдром ППК (англ. AUC — area under ROC- curve) — площадь под ROC-кривой

ПОН — полиорганная недостаточность

п-ГФМК - пара-гидроксифенилмолочная кислота

п-ГФУК - пара-гидроксифенилуксусная кислота

ФАН - фагоцитарная активность нейтрофилов

ФКК - фенилкарбоновые кислоты

Х3ФКК - сумма трех ФКК (ФМК, п-ГФМК, п-ГФУК)

ФМК - фенилмолочная кислота

ХПН — хроническая почечная недостаточность

ХСН — хроническая сердечная недостаточность

3

ЦВД - центральное венозное давление ЧСС - частота сердечных сокращений ШКГ - шкала комы Глазго

APACHE II - Acute Physiology And Chronic Health Evaluation (шкала оценки острых и хронических функциональных изменений) BH4 - тетрагидробиоптерин

CURB-65 - community acquired pneumonia severity score (шкала оценки тяжести и прогноза внебольничной пневмонии)

DAMP - ассоциированные с повреждением молекулярные паттерны NO - оксид азота

NT-proBNP - N-терминальная часть неактивного предшественника натрийуретического пептида B-типа.

PAMP - патоген-ассоциированные молекулярные паттерны РСТ - прокальцитонин

SOFA (Sequential Organ Failure Assessment) — система последовательной оценки органной недостаточности

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-диагностическое значение ароматических метаболитов при осложненном течении пневмонии»

Введение Актуальность темы исследования

Пневмония является одной из сложных проблем современной медицины, которая определяется большим количеством пациентов, часто длительным и дорогостоящим лечением [23, 33]. Несмотря на совершенствование медицинской помощи, во всем мире сохраняется весомая доля пациентов с пневмонией, протекающей с осложнениями, среди которых лидирующими являются острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), сепсис, полиорганная недостаточность [7, 14, 72, 141]. Легочные и внелегочные осложнения ассоциированы с развитием органной дисфункции, продленной госпитализацией, более интенсивным лечением и высокой летальностью [77, 121, 133, 153, 162].

Прогрессирование пневмонии и развитие осложнений часто связаны с

высокой бактериальной нагрузкой. Единого критерия бактериальной

нагрузки не найдено. Часто ее связывают с бактериемией, высоким уровнем

биомаркеров (интерлейкина-6, прокальцитонина (РСТ), С-реактивного белка

и др.), с избытком компонентов клеточной стенки грамотрицательных

бактерий (липополисахаридом и др.) и грамположительных бактерий

(тейхоевыми кислотами и др.). Поиск объективных критериев бактериальной

нагрузки не приостанавливается. В качестве ее интегрального показателя

предложено использовать ароматические метаболиты - фенилкарбоновые

кислоты (фенилмолочная (ФМК), гидроксифенилуксусная (п-ГФУК) и

гидроксифенилмолочная (п-ГФМК) кислоты). В экспериментальных

исследованиях доказано их бактериальное происхождение [2, 3]: они

продуцируются многими бактериями из состава микробиоты человека и

основными возбудителями гнойно-воспалительных заболеваний

(Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumonia, Acinetobacter baumanii,

Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli и др.). Согласно исследованиям

последних лет, уровень фенилкарбоновых кислот (ФКК) отражает тяжесть

бактериального воспалительного процесса. Наиболее высокие цифры

5

ароматических микробных метаболитов регистрируются в крови у пациентов с сепсисом и полиорганной недостаточностью [4, 6]. Суммарный уровень ароматических метаболитов объективно отражает тяжесть состояния пациента, динамику течения болезни, коррелирует с летальность [6, 132].

Биологические свойства ароматических метаболитов разнообразны. Показано, что ФКК могут вступать во взаимодействие с клетками и внеклеточными структурами больного организма, усугубляя метаболические нарушения и дисфункцию органов. ФКК могут вносить вклад в развитие оксидативного стресса, влияя на продукцию активных форм кислорода [48, 144], приводить к дисфункции митохондрий [25, 26, 44, 75] и влиять на фагоцитарную активность нейтрофилов [43] - ключевые механизмы прогрессирования инфекции, развития органной дисфункции и сепсиса. Начиная с конца 70-х годов ХХ века в экспериментальных работах исследовалось и было доказано влияние ФКК на синтез катехоламинов [36, 64, 97, 116, 128, 130, 142, 147] и оксида азота [88, 120] - универсальных регуляторов многих физиологических и метаболических процессов в организме человека. Имеются экспериментальные данные о гипотензивном эффекте ФКК, который реализуется путем влияния на активность симпатического и парасимпатического отделов нервной системы [49]. В исследовании V. Lam и соавт. выявлена связь ароматических микробных метаболитов с тяжестью инфаркта миокарда [106], что открывает возможности для новых диагностических тестов и мероприятий по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Изложенные факты свидетельствуют о высокой собственной биологической активности ароматических метаболитов и обосновывают, почему, накапливаясь в организме человека, они могут приводить к органной дисфункции и участвовать в танатогенезе. Метаболический профиль ФКК дает представление о степени вмешательства метаболизма микробиоты в гомеостаз человека [1].

Диагностическая ценность ФКК обоснована у пациентов с осложнённым течением послеоперационного периода после плановых кардиохирургических операций, у пострадавших с черепно-мозговой травмой при разных вариантах исхода, у пациентов с острыми хирургическими заболеваниями органов брюшной полости, осложненных перфорацией и острой непроходимостью кишечника [3, 20, 19, 47]. Отдельных исследований по изучению диагностической ценности ФКК у пациентов с пневмонией в доступных источниках литературы не обнаружено.

Цель исследования:

Улучшить диагностику и прогнозирование осложнений у пациентов с пневмонией путем разработки и внедрения в клиническую практику определения концентрации ароматических метаболитов.

Задачи исследования:

1. Выявить связь тяжести состояния с концентрацией ароматических метаболитов в сыворотке крови.

2. Оценить прогностическую значимость ароматических метаболитов (ФМК, ГФМК и ГФУК) при сравнении с многопараметрическими шкалами APACHE II, SOFA и CURB-65, определить наиболее прогностически значимый ароматический метаболит.

3. Оценить взаимосвязь концентрации ароматических метаболитов с биомаркерами сепсиса (РСТ), дисфункции миокарда (NT-proBNP) и гормонами стресса (АКТГ, кортизолом).

4. Определить концентрации ароматических метаболитов у пациентов с септическим шоком, осложнившим течение внебольничной пневмонии, и оценить их патогенетическое значение в развитии гемодинамических нарушений.

Научная новизна

Установлено, что у пациентов с пневмонией, нуждающихся в интенсивной терапии, уровень ароматических метаболитов в сыворотке крови отражает тяжесть состояния и является значимым предиктором летального исхода.

Показано, что ароматические метаболиты могут быть ассоциированы с развитием вторичной дисфункции миокарда, что подтверждается прямой корреляцией их уровня с NT-proBNP.

Предложена гипотеза о влиянии п-ГФУК, п-ГФМК и ФМК на развитие сердечно-сосудистой недостаточности посредством участия в метаболическом пути синтеза катехоламинов через воздействие на активность тирозингидроксилазы (ключевого фермента синтеза катехоламинов). В основе гипотезы - выявленные высокие концентрации ФКК у пациентов с септическим шоком и тесная прямая корреляция ФКК с гомованилиновой кислотой (конечным метаболитом дофамина -потенциальным ингибитором тирозингидроксилазы по принципу отрицательной обратной связи).

Практическая значимость

У пациентов с пневмонией предложен лабораторный критерий оценки тяжести состояния и риска летального исхода по уровню ФМК при поступлении в отделение реанимации. Разработанный метод в сравнении с клиническими шкалами CURB-65, APACHE II и SOFA является менее трудоемким и экономичным.

Для наиболее точного прогнозирования исхода критических состояний разработаны прогностические модели, включающие бальную оценку шкалы CURB-65 или SOFA и концентрацию ФМК в сыворотке крови.

Показано, что у пациентов с пневмонией динамика концентраций ароматических метаболитов за одни сутки лечения отражает динамику состояния за этот промежуток времени.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У пациентов с пневмонией, поступающих в отделение реанимации, уровень ароматических метаболитов в сыворотке крови является объективным критерием тяжести состояния.

2. Ароматические метаболиты (ФМК, п-ГФМК и п-ГФУК) являются независимыми предикторами летального исхода, сопоставимыми по прогностической значимости многопараметрическим шкалам APACHE II, SOFA и CURB-65.

3. Ароматические метаболиты имеют патогенетическое значение в развитии гемодинамических нарушений.

Апробация работы

Работа выполнена в соответствии с планом НИР в ФГБНУ «ФНКЦ РР». Тема диссертации утверждена на заседании Ученого совета ФГБНУ «НИИОР» от 25 ноября 2014 г. (Протокол №16). Регистрационный номер НИОКР 115033040003.

Результаты работы были представлены на открытом заседании Ученого совета в «Научно-исследовательском институте общей реаниматологии имени В. А. Неговского» Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Федеральный научно-клинический центр реаниматологии и реабилитологии» 15 мая 2018 г. (Протокол № 6).

Результаты диссертационного исследования были доложены в виде устных и постерных докладов на следующих научных мероприятиях: 1) Fifth Congress of the European Shock Society ESS-2013, Вена, Австрия, 1214 сентября 2013г, стендовый доклад.

2) 36thThe International Symposium on Intensive Care and Emergency Medicine, стендовый доклад, Belgium, Brussels, 18-21 Mar, 2014

3) 24th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, Барселона, Испания,10-13 мая 2014 г, стендовый доклад.

4) Международная конференция Sepsis Update 2015 - The 7th Weimar Sepsis Congress of the German Sepsis Society, стендовый доклад, Веймар, Германия, 9-11 сентября 2015 г.

5) XVI Congress of the European Shock Society ESS-2015, Кельн, Германия, 24-27 сентября 2015 г, стендовый доклад.

6) XVIII Всероссийская конференция с международным участием «Жизнеобеспечение при критических состояниях», устный доклад, Москва, Россия, 1-2 декабря 2016 г.

7) The 8th Congress of the International Federation of Shock Societies, Стендовый доклад, Токио, Япония, 3-5 октября 2016 г.

8) XII Всероссийская ежегодная конференция с международным участием «Проблема инфекции при критических состояниях», устный доклад, Москва, Россия, 1 - 2 июня 2016 г.

9) XXIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», 1 доклад, Россия, Москва, 11-14 апреля 2016 г.

10) «36thThe International Symposium on Intensive Care and Emergency Medicine»,«Disbalance of microbial metabolites of aromatic acids affects the severity in critically ill patients» стендовый доклад, Belgium, Brussels, 15-18 Mar, 2016

11) Международный конгресс «CRITICARE 2016 - INDIA International Sepsis Forum», стендовый доклад, India, Agra, 5th -7th Feb, 2016, «High Levels of Phenylcarboxylic Acids Reflect the Severity in ICU Patients and Affect Phagocytic Activity of Neutrophils» -Стендовый доклад.

12) Международный симпозиум «37th International Symposium on Intensive

Care and Emergency Medicine» Belgium, Brussels 21-24 марта 2017.

Стендовый доклад «The assessment of bacterial load in ICU nosocomial

10

pneumonia» E. Chernevskaya, N. Beloborodova, A. Bedova, Y. Sarshor, A. Pautova, V. Gusarov

13) XIII Всероссийская ежегодная конференция с международным участием «Проблема инфекции при критических состояниях», Россия, Москва, 1-2 июня 2017 г. Устный доклад «Роль ароматических микробных метаболитов в механизмах развития артериальной гипотензии и септического шока» Саршор Ю.Н.

14) XIX Всероссийская Конференция с международным участием «Жизнеобеспечение при критических состояниях» 19-20 октября 2017, Москва. Устный доклад «Прогностическое значение ароматических микробных метаболитов у пациентов в критическом состоянии». Саршор Ю.Н., Белобородова Н.В.

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 26 научных работ, из них 6 статей в профильных рецензируемых журналах, включенных в перечень ВАК, 3 Патента на изобретение, 1 методические рекомендации.

Внедрение результатов исследования в практику

С целью широкого внедрения разработаны и изданы методические рекомендации:

• Мороз В.В., Белобородова Н.В., Оленин А.Ю., Черневская Е.А., Бедова А.Ю., Паутова А.К., Саршор Ю.Н. Количественное определение ароматических микробных метаболитов в сыворотке крови в анестезиологии-реаниматологии методами газовой хроматографии и масс-спектрометрии. Методич. рекомендации НИИОР им. В.А. Неговского от 25.10.2016. Москва, 2017. ISBN 978-5-9906781-3-2

Результаты исследования внедрены в практическую работу отделения

реаниматологии ГКБ им. В.В. Вересаева ДЗ г. Москва и включены в курсы

лекций для ординаторов и врачей циклов усовершенствования в «Научно-

11

исследовательском институте общей реаниматологии имени В. А. Неговского» Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Федеральный научно-клинический центр реаниматологии и реабилитологии».

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы, представляющей материалы и методы исследования, главы с изложением и обсуждением результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 27 таблицами и 14 рисунками. Список литературы включает 166 источников.

Глава 1. Диагностика осложнений внебольничной пневмонии (Обзор

литературы) 1.1 Этиология, распространенность и осложнения внебольничной пневмонии

Внебольничная пневмония - широко распространенное заболевание, которое встречается в амбулаторных и стационарных условиях, и является ведущей причиной смерти среди инфекционных заболеваний. Несмотря на значительные успехи в области исследования этиологии, появление новых антимикробных препаратов, совершенствования медицинской помощи, пневмония остается в десятке первопричин летального исхода среди пациентов всех возрастных групп [23,30,31]. В 2013 г в США пневмония оказалась на 6 месте среди причин летального исхода у лиц старше 65 лет и самой частой причиной летального исхода, ассоциированного с инфекцией [163].

Пневмония является одной из наиболее распространенных причин госпитализации в отделение реанимации и часто сопровождается органной дисфункцией, которая приводит к неблагоприятному течению заболевания, включая потребность в искусственной вентиляции легких и вазопрессорной поддержке [77,121,153]. Несмотря на совершенствование за последние десятилетия медицинской помощи, во всем мире сохраняется весомая доля пациентов с внебольничной пневмонией (ВП), умирающих из-за осложнений. Легочные и внелегочные осложнения ассоциированы не только со смертностью, но также с развитием органной дисфункции, потребностью в более интенсивном лечении и с продленной госпитализацией [77,121,133,153,162]. Развитие внелегочных осложнений встречается в 39% случаев [72,141]. Среди осложнений пневмонии могут быть ОРДС, сепсис, септический шок, полиорганная недостаточность [7, 72]. При развитии системных осложнений ВП существенно повышается риск неблагоприятного исхода.

Обширная коморбидная патология, иммуносупрессия у пациентов предрасполагает к более тяжелому течению заболевания [76,78,138]. Дополнительный фактор, который может также предрасполагать к развитию потенциально опасных для жизни инфекционных осложнений у реаниматологических больных - назначение лекарств, например, вазопрессоров и инотропов. Многие исследования показывают, что эти лекарства способны заметно увеличить рост и вирулентность патогенных и комменсальных бактерий [154,102]. Другие факторы, приводящие к повышенному риску инфекционных осложнений в отделении реанимации, возникают вследствие применения большого количества инвазивных лечебных процедур, особенно использования эндотрахеальных трубок, мочевых катетеров, хирургических дренажей и внутрисосудистых катетеров. Все вышеперечисленные факторы способствуют колонизации и транслокации бактерий, и в итоге ранее локальный инфекционный процесс может привести к генерализации инфекции и развитию сепсиса.

До 20 % летальных исходов у пациентов с пневмонией связано с дисфункцией сердечно-сосудистой системы [70]. Подсчитано, что сердечнососудистые осложнения могут развиться у одной трети пациентов с ВП: во время острого периода болезни или после выписки из больницы [68]. Сердечно-сосудистые осложнений при ВП обычно связаны с аритмиями, развившимися de novo. Фибрилляция предсердий является наиболее частым нарушением ритма [150], но также известно, что пациенты с ВП имеют более высокий риск развития острого коронарного синдрома (ОКС), сердечной недостаточности и инфарктов [62]. Кроме того, пациенты, имеющие сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе, более склонны к развитию острой декомпенсации [70]. Частота сердечно-сосудистых осложнений варьирует в зависимости от сопутствующей патологии и изучаемой когорты пациентов [152]. Наибольший риск возникновения сердечно-сосудистых осложнений наблюдается в первые 30 дней госпитализации, но повышенный

риск сохраняется в течение 10 лет [136]. Несколько исследований сообщают

14

о частоте развития сердечно-сосудистых осложнения во время госпитализации пациентов с ВП: частота развития сердечной недостаточности - от 10 до 18%, острого коронарного синдрома - от 5 до 11%, аритмий- от 2 до 6% [105, 136]. Кроме того, у пациентов с сердечнососудистыми осложнениями выявлен повышенный риск летальных исходов, в 2 раза более высокий, чем у пациентов с ВП без осложнений [37]. Тяжелое течение пневмонии, пожилой возраст, гиперлипидемия и наличие сердечной недостаточности в анамнезе были определены как сильные предикторы развития неблагоприятных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы у пациентов с ВП [136].

Развитие сердечно-сосудистых осложнений можно рассматривать с

точки зрения организма-хозяина и как явление, обусловленное

микроорганизмами. Ясно, что эти осложнения являются результатом

сложных взаимодействий между возбудителями инфекции, системным

воспалением, эндотелиальной дисфункцией, коагулопатией, увеличенной

потребностью миокарда в кислороде и низкой оксигенацией крови, что

создает значительную нагрузку на сердце [62]. Накопление липидных

продуктов в эндотелиальных слоях артериальных сосудов (атеросклероз) -

хроническое воспалительное заболевание, которое часто протекает

бессимптомно, но во время системного воспаления, как это происходит при

ВП, может привести к эндотелиальной дисфункции и острому коронарному

синдрому (ОКС) [37]. Кроме того, эндотелиальная дисфункция и воспаление

способствуют активации и агрегации тромбоцитов, т.е. способствуют

реализации механизма для развития ОКС [37]. Наконец, высокие уровни

медиаторов воспаления, таких как фактор некроза опухоли-а, интерлейкин-6

и эндотелин-1, оказывают прямое негативное воздействие на

кардиомиоциты, подавляя их функцию и вызывая гибель клеток [129].

Развитие сердечно-сосудистых осложнений объясняется как процесс, в

который вовлечена в основном последовательность реакций организма-

хозяина на инфекцию. В настоящее время особое внимание уделяется

15

изучению осложнений, связанных с пневмококковой инфекцией. Некоторые

исследователи установили, что S. Pneumoniae, наиболее частый возбудитель

у пациентов с ВП [125], обладает прямым кардиотоксическим действием,

внедряясь в миокард и создавая микроповреждения, и прямым

цитотоксическим эффектом, обусловленным работой вирулентных факторов

микроорганизма, таких как пневмолизин и клеточная стенка [52]. A.O. Brown

и соавт. представили доказательства того, что пневмококк способен

проникать в ткань сердца и создавать микроповреждения, полные живых

бактерий, и индуцируя апоптоз кардиомиоцитов [52]. С помощью этого

механизма, пневмококки способны доставлять пневмолизин и другие

вирулентные факторы непосредственно в ткань сердца. Кроме того, в

эксперименте присутствие этих микроповреждений было ассоциировано с

повышенным уровнем тропонина Т и электрокардиографическими

аномалиями у мышей [53]. Пневмолизин обладает провоспалительными

эффектами: активирует классический каскад комплемента, который

активирует инфламасомы в клетках, и повышает продукцию активных форм

кислорода нейтрофилами и макрофагами [84]. Пневмолизин влияет на

гомеостаз кальция в кардиомиоцитах [33], что связывают с аберрантным

потоком ионов (калия, натрия, магния); это способствует аритмии, остановке

сердца и сердечной недостаточности [109]. В отличие от эффектов на

миокард, описанных при пневмококковой инфекции, другие патогены

связывают с развитием воспалительного процесса в сердце. Mycoplasma

pneumonia - возбудитель атипичной пневмонии, способна достигать сердца и

вызывать перикардит или миоперикардит у взрослых и детей с пневмонией

[55]. Также существуют данные, что Chlamydophila pneumoniae способствует

развитию инфекции внутри атеросклеротической бляшки, что приводит к

воспалительной реакции внутри артериальных сосудов, что может привести

к ОКС [55,123]. Развитие кардиальных осложнений при ВП -сложный

процесс, который подразумевает реакцию организма-хозяина на инфекцию и,

возможно, некоторые особенности инфекционного возбудителя. Дальнейшие

16

исследования, направленные на выявление молекулярных механизмов, участвующих в кардиальных эффектах при ВП, необходимы для определения потенциальных терапевтических мишеней.

Инфекция дыхательных путей является наиболее частой причиной развития сепсиса в отделениях реанимации [21,159]. По данным J.L. Vincent и соавт. (2006г) доля пациентов с сепсисом в отделении реанимации превышает 35%, при этом летальность составляет 27%. В случае развития септического шока летальность увеличивалась до 50%. Инфекционный очаг в легких становится причиной развития сепсиса в 68% случаев, при этом брюшная полость становиться источником сепсиса в 22% случаев, кровь -в 20%, инфекция мочевыводящих путей - в 14% [159]. По данным F.B. Mayr и соавт., инфекция дыхательных путей также явилась наиболее частой причиной развития сепсиса - в 44% случаев, с частотой летальных исходов в 32,9% [113]. У пациентов с ВП распространенность тяжелого сепсиса может достигать 48% [72, 141]. Наличие тяжелого сепсиса и септического шока наблюдается почти у всех пациентов, умерших в результате тяжелой внебольничной пневмонии. Рост частоты септического шока связывают с необоснованным или нерациональным применением антибиотиков, стероидов, иммунодепрессантов, использованием большого количества инвазивных лечебных процедур, концентрацией большого числа больных в реанимационных отделениях с устойчивыми инфекциями, расширением показаний к оперативным вмешательствам у больных с высокой степенью операционного риска, повышением числа случаев тяжелой политравмы. Помимо микробного фактора в патогенезе септического шока большое значение имеет гиповолемия как следствие чрезмерной перспирации, рвоты и т.д. и задержки жидкости в тканях (в так называемом «третьем пространстве»). Развитие септического шока сопровождается тяжелыми гемодинамическими, реоволемическими и метаболическими расстройствами [18].

пневмонии

Тяжесть пневмонии и риск развития осложнений определяется уровнем бактериальной нагрузки, что является объектом исследования в качестве диагностического критерия и для оценки прогноза. Высокая степень бактериальной нагрузки является предвестником летального исхода. С тяжестью состояния связывают повышенные уровни интерлейкинов 1, 6, 8, 10, фактора некроза опухолей а, интерферона у [42,126]. Повышенные уровни интерлейкина 6 и фактора некроза опухолей а при поступлении связывают с высоким риском смерти, более частой потребностью в механической вентиляции легких, и с развитием острой почечной недостаточности [42].

При избыточной бактериальной нагрузке происходят сложные

взаимодействия между инфекционными патогенными агентами и иммунной

системой человека. Недавние исследования в молекулярной биологии

показали, что иммунная система человека распознает инфекцию посредством

узнавания патоген-ассоциированных молекулярных паттернов (PAMP), таких

как липополисахарид (ЛПС), липотейхоевая кислота, флагеллин и ДНК у

бактерий, маннан у грибов, и моно - или биспиральная РНК у вирусов. Эти

медиаторы связываются с рецепторами распознавания паттернов, такими как

Toll -подобные рецепторы, которые вырабатываются на поверхности клеток

организма- хозяина. Эти патоген распознающие рецепторы необходимы для

инициирования иммунной защиты против внедрившихся инфекционных

патогенов и являются посредниками узнавания PAMP. Они также служат

рецепторами для эндогенных сигналов опасности, идентифицируя различные

ассоциированные с повреждением молекулярные паттерны (DAMP) как

мощные активаторы врожденной иммунной системы [34,57,137].

Провоспалительная реакция, вызванная инфекцией, обычно

уравновешивается противовоспалительными цитокинами. Однако при

развитии сепсиса обычно эффективный воспалительный ответ на инфекцию

18

становится разрегулированным из-за значительно нарушенного баланса цитокинов, называемого цитокиновым штормом. Десять Toll - подобных рецепторов были определены в геноме человека [35], и взаимодействия между Toll - подобными рецепторами и PAMP активируют внутриклеточные сигнальные пути, что приводит к увеличенной транскрипции воспалительных медиаторов. Среди них провоспалительные цитокины, такие как фактор некроза опухоли альфа (TNF-a), интерлейкин-1-бета (IL-1Р) и хемокины играют главные роли в воспалительном процессе [32]. На начальные воспалительные эффекты высвобожденных цитокинов реагируют нейтрофилы и макрофаги, что приводит к высвобождению вторичных медиаторов воспаления, липидных факторов, реактивных форм кислорода и азота. Супероксид-анион, оксид азота и пероксинитрит вызывают повреждение тканей и усиленную воспалительную реакцию. DAMP, высвобождаемые во время повреждения тканей, включают белки теплового шока, гистоны и окисленные липопротеины. Повышенное образование DAMP может активировать воспаление, создать порочный круг, и наконец способствовать развитию полиорганной недостаточности и возможного летального исхода. Прервать распространение системного воспаления и улучшить исход заболевания возможно путем назначения своевременной и корректной антибактериальной терапии. При обследовании больных с септическим шоком (n=2731) 14 отделений реанимации Канады и США с 1989 по 2004гг [93] показано, что назначение эмпирической антибактериальной терапии в первые часы гипотензии предотвращает вторичную органную дисфункцию и повышает выживаемость. Эти данные указывают на важную роль бактериальной нагрузки в развитии гемодинамических нарушений, органной дисфункции и исходе заболевания в отделении реанимации.

Единого критерия бактериальной нагрузки не найдено. Под

бактериальной нагрузкой обычно понимают некую количественную

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Саршор Юлия Николаевна, 2018 год

Список литературы

1) Бедова А.Ю. Фенилкарбоновые кислоты при бактериальных воспалительных процессах. Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук. 14.03.03 / А. Ю. Бедова. - Москва, 2015.

2) Белобородова Н. В., Ходакова А. С., Байрамов И. Т., Оленин А. Ю. Микробный путь образования фенилкарбоновых кислот в организме человека. Биохимия. 2009; 74 (12): 1657—1663.

3) Белобородова Н.В, Оленин А.Ю., Ходакова А.С., Черневская Е.А, Хабиб О.Н. Происхождение и клиническое значение низкомолекулярных фенольных метаболитов в сыворотке крови человека. Анестезиология и реаниматология 2012, 5, 65-72.

4) Белобородова Н.В., Архипова А.С., Белобородов Д.М., Бойко Н.Б., Мелько А.И., Оленин А.Ю. Хромато-масс-спектрометрическое определение низкомолекулярных ароматических соединений микробного происхождения в сыворотке крови пациентов сепсисом // Клиническая лабораторная диагностика. - 2006. - №2. - С. 3-6

5) Белобородова Н.В., Мороз В.В., Осипов А.А., Бедова А.Ю., Оленин А.Ю., Гецина М.Л., Карпова О.В., Оленина Е.Г. Нормальный уровень сепсис -ассоциированных фенилкарбоновых кислот в сыворотке крови человека. Биохимия, 2015, том 80, вып. 3, с. 449 - 455

6) Белобородова Н.В., Мороз В.В., Бедова А.Ю., Осипов А.А., Саршор Ю.Н., Черневская Е.А. Участие ароматических микробных метаболитов в развитии тяжелой инфекции и сепсиса. Анестезиология и реаниматология 2016, 61 (3), 202-208.

7) Голубев А. М., Мороз В. В., Сундуков Д. В. Патогенез острого респираторного дистресс-синдрома. Общая реаниматология. - 2012. -Т. 8. - № 4. - С.13-21.

8) Горрен, А.К.Ф., Б. Майер Универсальная и комплексная энзимология синтазы оксида азота. Биохимия. — 1998. — Вып. 7.

9) Грицан А.И., Колесниченко А.П., Власенко А.В. Протокол ведения больных. Диагностика и интенсивная терапия синдрома острого повреждения легких и острого респираторного дистресс-синдрома. Санкт-Петербург, 2006г.

10) Зильбер А.П. Медицина критических состояний. Общие проблемы. 1995 г.

11) Истратов В. Г., Кулешов С. С., Макарова А. В. Хромато-масс-спектрометрическое исследование токсических метаболитов анаэробов при неклостридиальной анаэробной инфекции. В кн.: Раны и раневая инфекция. М.; 1988. 223—224.

12) Кцоян Ж. А., Осипов Г. А., Саркисян Н. Н., Карагезян К. Г.. Спектр и уровень содержания низкомолекулярных соединений микробного происхождения при периодической болезни. Вестн. РАНМ 2002; 2: 41—45.

13) Мечников И.И. «Продолжение жизни. Оптимистичные исследования», 1908г.

14) Мороз В. В., Власенко А. В., Яковлев В. Н., Алексеев В. Г. Оптимизация ПДКВ у пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом, вызванным прямыми и непрямыми повреждающими факторами / Общая реаниматология. - 2012. - Т. 8. - № 3. - С. 5-13.

15) Мороз В.В., Белобородова Н.В., Оленин А.Ю., Черневская Е.А., Бедова А.Ю., Паутова А.К., Саршор Ю.Н. Количественное определение ароматических микробных метаболитов в сыворотке крови в анестезиологии-реаниматологии методами газовой хроматографии и масс-спектрометрии. Методич. рекомендации НИИОР им. В. А. Неговского от 25.10.2016. Москва, 2017. ISBN 978-5-9906781-3-2

16) Мороз В.В., Белобородова Н.В., Бедова А.Ю., Ревельский А.И., Гецина М.Л., Осипов А.А. и др. Разработка и адаптация к условиям клинической лаборатории методик газохроматографического определения фенилкарбоновых кислот в сыворотке крови. 2015 Журнал аналитической химии, том 70, № 4, с. 418-425

17) Мороз В.В., Белобородова Н.В., Хорошилов С.Е., Никулин А.В., Бедова А.Ю., Осипов А.А., Гецина М.Л., Саршор Ю.Н. Способ оценки эффективности диализнофильтрационной очистки крови. Патент РФ на изобретение №2423704.

18) Мороз В.В., Бобринская И.Г., Васильев В.Ю. Шок. Учебно-методическое пособие для студентов, ординаторов, аспирантов и врачей, 2011

19) Осипов А. А., Власенко А. В., Черневская Е. А. Участие метаболитов микробиоты в развитии критического состояния у пострадавших с черепно-мозговой травмой. Медицинский алфавит. Неотложная медицина. - 2013. -Т. 4. - № 26. - С. 12-15.

20) Осипов А.А. Оценка тяжести состояния и эффективности интенсивного лечения пациентов с острыми хирургическими заболеваниями органов брюшной полости. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва 2016. -43 с.

21) Рябов Г. А. Синдромы критических состояния / Г. А. Рябов - М.: Медицина, 1994. - 368 с

22) Сайфутдинов Р.Г. Роль оксида азота при заболеваниях внутренних органов (обзор литературы). Вестник современной клинической медицины 2009 том 2, вып.3 с.48-53

23) Синопальников А.И. Внебольничные инфекции дыхательных путей: диагностика и лечение: руководство для врачей / А.И. Синопальников, P.C. Козлов.- М.: ООО Издат. дом «М-Вести», 2008. — 272 е.- (Прил. к журн.:Воен. мед. журн. - 2008. - Т. CCCXXIX).

24) Стокле Ж.-К., Мюлле Б., Андрианцитохайна Р., Клещев А. Гиперпродукция оксида азота в патофизиологии кровеносных сосудов // Биохимия. 1998. Т. 63. № 7. С. 976-983.

25) Федотчева Н.И., Литвинова Е.Г., Осипов А. А. и соавт. Влияние микробных метаболитов фенольной природы на активность митохондриальных ферментов. Биофизика. - 2015, Т. 60 - № 6 - С. 1118-1124.

26) Федотчева Н. И., Теплова В. В., Белобородова Н. В. Участие фенольных кислот микробного происхождения в дисфункции митохондрий при сепсисе. Биологические мембраны, 2010, том 27, № 1, с. 60-66

27) Хорошилов С.Е., Белобородова Н.В., Никулин А.В. Влияние экстракорпоральной детоксикации на уровень ароматических микробных метаболитов в сыворотке крови при инфекционных осложнениях. Общая реаниматология. 10/2015; 11(5): стр. 6-14.

28) Хорошилов С.Е., Белобородова Н.В., Никулин А.В., Бедова А.Ю., Осипов А. А., Гецина М.Л. Элиминация низкомолекулярных ароматических метаболитов во время экстракорпоральной детоксикации у пациентов ОПН при сепсисе. Материалы Девятой Междунар. конф. Актуальные аспекты экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии». М.; 2014: 44-45.

29) Черневская, Е. А. Роль биохимических маркеров в периоперационном мониторинге инфекции у кардиохирургических пациентов : диссертация кандидата биологических наук : 03.00.04 / -Москва, 2008. - 114 с. : ил.Биохимия

30) Чучалин А.Г. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. пособие для врачей. Москва, 2010г.

31) Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Козлов Р.С. Клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике тяжелой внебольничной пневмонии у взрослых. Москва, 2014г.

32) Adib-Conquy M, Cavaillon JM. Host inflammatory and antiinflammatory response during sepsis. Pathol Biol (Paris) 2012;60:306-13. doi: 10.1016/j .patbio.2012.03.011

33) Alhamdi Y, Neill DR, Abrams ST, et al. Circulating pneumolysin is a potent inducer of cardiac injury during pneumococcal infection. PLoS Pathog 2015;11(5):e1004836

34) Akira S, Uematsu S, Takeuchi O. Pathogen recognition and innate immunity. Cell. 2006;124:783-801. doi: 10.1016/j .cell.2006.02.015.

35) Akira S, Takeda K. Toll-like receptor signalling. Nat Rev Immunol. 2004;4:499-511.

36) Alonso J M, Garrido-Pertierra A. Carboxymethylhydroxymuconic semialdehyde dehydrogenase in the 4-hydroxyphenylacetate catabolic pathway of Pseudomonas putida. Biochem Cell Biol.1986;64:1288-1293

37) Aliberti S, Ramirez JA. Cardiac diseases complicating community acquired pneumonia. Curr Opin Infect Dis 2014;27(3):295-301

38) Anitra C. Carr, Geoffrey M. Shaw, Alpha A. Fowler, Ramesh Natarajan. Ascorbate-dependent vasopressor synthesis: a rationale for vitamin C administration in severe sepsis and septic shock? Crit Care. 2015; 19: 418.

39) Azzazy HM, Christenson RH. B-type natriuretic peptide: physiologic role and assay characteristics. Heart Fail Rev 2003; 8:315-320.

40) Natalia V Beloborodova, Yulia N Sarshor, Aleksandra Yu Bedova, Ekaterina A Chernevskaya, Alisa K Pautova. Involvement of Aromatic Metabolites in the Pathogenesis of Septic Shock. Shock 2017 Nov 15. Epub 2017 Nov 15. (DOI: 10.1097/SHK.0000000000001064)

41) Bailliena M., Foidarta A., Balthazarta J., Regional distribution and control of tyrosine hydroxylase activity in the quail brain. Brain Research Bulletin. Volume 48, Issue 1, 1 January 1999, Pages 31-37

42) Bacci MR, Leme RCP, Zing NP, et al. IL-6 and TNF-a serum levels are associated with early death in community-acquired pneumonia patients. Braz J Med Biol Res 2015; 48:427-432.

43) Beloborodova N., Moroz V., Bedova A., Sarshor Y., Osipov A., Chernevskaya K. High levels of phenylcarboxylic acids reflect the severity in ICU patients and affect phagocytic activity of neutrophils. Critical Care 2016, 20(Suppl 1): P3. DOI 10.1186/s13054-016-1204-x

44) Beloborodova N.V., Olenin A.Y., Fedotcheva N.I.. Effect of phenolic acids originating from microbes on mitochondria and neutrophils. Critical Care 2012, 16(Suppl 3):P26

45) Beloborodova N.V., Olenin A.Yu., Khodakova S.S., Chernevskaya E.A., Khabib O.N. The origin and clinical value of low molecular weight phenolic metabolites in human serum // Anesteziologiya i Reanimatologiya. - 2012. - №5. - C.37—41

46) Beloborodova N, Moroz V. Poster presentation. Tyrosine metabolism disorder and the potential capability of anaerobic microbiota to decrease the value of aromatic metabolites in critically ill patients. Critical Care 2014, 18(Suppl 2):P60

47) Beloborodova N V, Moroz V V, Osipov A A, Vlasenko A V, Fateev K M, Sarshor Yu N, Pautova A K, Bedova A Yu. Out-3: prognostic value of phenyl carboxylic acids level in patient serum with acute abdomen. Sep 2015. Shock (Augusta, Ga) 44 Suppl 2:13

48) Natalia Beloborodova, Iskander Bairamov, Andrei Olenin, Victoria Shubina, Vera Teplova, Nadezhda Fedotcheva. Effect of phenolic acids of microbial origin on production of reactive oxygen species in mitochondria and neutrophils Journal of Biomedical Science 2012, 19:89

49) Beppu, Y. Medicinal composition, food or drink having effect on enhahcing parasympathetic nervous activity: Patent US 8492442 B2 United States / Beppu Y, Tsuruoka N, Komura H, Nagai K. Suntory Holdings Limited. - № PCT/JP2008/056076, filed: Mar. 28, 2008, published: Jul. 23, 2013.

50) Beloborodova N. V., Osipov G. A. Small molecules originating from microbes (SMOM) and their role in microbes-host relationship. Microb.Ecol. Hlth. Dis. 2000; 12: 12—21.

51) Bakkeren, J. A. Organic aciduria in hypoxic premature newborns simulating an inborn error of metabolism / J. A. Bakkeren, R. C. Sengers, J. M. Trijbels, P. H. Engels // Eur. J. Pediatr. - 1977. - Vol. 127. - № 1. - P. 41-47.

52) Brown AO, Mann B, Gao G, et al. Streptococcus pneumoniae translocates into the myocardium and forms unique microlesions that disrupt cardiac function. PLoS Pathog 2014;10(9):e1004383

53) Brown AO, Millett ER, Quint JK, Orihuela CJ. Cardiotoxicity during invasive pneumococcal disease. Am J Respir Crit Care Med 2015; 191(7):739-745

54) Brown AO, Orihuela CJ. Visualization of Streptococcus pneumonia within cardiac microlesions and subsequent cardiac remodeling. J Vis Exp 2015;(98):

55) Blasi F, Tarsia P, Aliberti S, Cosentini R, Allegra L. Chlamydia pneumoniae and Mycoplasma pneumoniae. Semin Respir Crit Care Med 2005;26(6):617-624

56) Brueckmann M, Huhle G, Lang S. Prognostic value of plasma N-terminal pro-brain natriuretic peptide in patients with severe sepsis. Circulation 2005; 112:527-534

57) Bianchi ME. DAMPs, PAMPs and alarmins: all we need to know about danger. J Leukoc Biol.2007;81:1-5. doi: 10.1189/jlb.0306164.

58) Biteker FS, Yildmm B. Biomarkers in community-acquired pneumonia.J Infect. 2015 Dec;71(6):695-6. doi: 10.1016/j.jinf.2015.08.004. Epub 2015 Aug 15.

59) Boonen E, Vervenne H, Meersseman P, et al. Reduced Cortisol Metabolism during Critical Illness. The New England journal of medicine. 2013;368(16):1477-1488.

60) Brogly N, Devos P, Boussekey N, Georges H, Chiche A, Leroy O. Impact of thrombocytopenia on outcome of patients admitted to ICU for severe community-acquired pneumonia. J Infect 2007; 55(2):136-140

61) Bordon JM, Fernandez-Botran R, Wiemken TL, et al. Bacteremic pneumococcal pneumonia: clinical outcomes and preliminary results of inflammatory response. Infection 2015; 43:729-738.

62) Corrales-Medina VF, Musher DM, Shachkina S, Chirinos JA. Acute pneumonia and the cardiovascular system. Lancet 2013; 81(9865):496-505

63) Cowie MR. BNP: soon to become a routine measure in the care of patients with heart failure? Heart 2000; 83:617-618.

64) Cuskey SM, Olsen R. Catabolism of aromatic biogenic amines by Pseudomonas aeruginosa PAO1 via meta cleavage of homoprotocatechuic acid. / J Bacteriol. 1988 Jan; 170(1):393-9

65) Cooper MS and Stewart PM. Adrenal insufficiency in critical illness. 2007 J Intensive Care Med 22: 348-362

66) Chang CL, Mills GD, Karalus NC, Jennings LC, Laing R, Murdoch DR, Chambers ST, Vettise D, Tuffery CM, Hancox RJ. Biomarkers of cardiac dysfunction and mortality from community-acquired pneumonia in adults. PLoS One. 2013 May 7;8(5):e62612. doi: 10.1371/journal.pone.0062612

67) Christie IM. Bacteraemia in lobar pneumonia. Lancet 1933; 2:804805.

68) Corrales-Medina VF, Taljaard M, Yende S, et al. Intermediate and long-term risk of new-onset heart failure after hospitalization for pneumonia in elderly adults. Am Heart J 2015;170(2):306-312

69) S. Colette Daubner, Tiffany Le, and Shanzhi Wang. Tyrosine Hydroxylase and Regulation of Dopamine Synthesis. Archives of Biochemistry and Biophysics 508 (2011) 1-12

70) Corrales-Medina VF, Alvarez KN, Weissfeld LA, et al. Association between hospitalization for pneumonia and subsequent risk of cardiovascular disease. JAMA 2015;313(3):264-274

71) Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, Annane D, Gerlach H, Opal SM, et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2012. Crit Care Med. 2013; 41(2):580-637 doi: 10.1097/CCM.0b013e31827e83af PMID: 23353941

72) Dremsizov T, Clermont G, Kellum JA, Kalassian KG, Fine MJ, Angus DC. Severe sepsis in community-acquired pneumonia: when does it happen, and do systemic inflammatory response syndrome criteria help predict course? Chest 2006; 129: 968-78.

73) Diaz E., Ferrandez A., Prieto M. A. Biodegradation of aromatic compounds by Escherichia coli. Microbiol. Mol. Boil. Rev. 2001; 65 (4): 523—569

74) Eberhard OK, Haubitz M, Brunkhorst FM, Kliem V, Koch KM, Brunkhorst R: Usefulness of procalcitonin for differentiation between activity of systemic autoimmune disease (systemic lupus erythematosus/systemic antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis) and invasive bacterial infection. Arthritis Rheum 40:1250-6, 1997.

75) Fedotcheva N.I., Kazakov R.E., Kondrashova M.N., Beloborodova N.V.. Toxic effects of microbial phenolic acids on the functions of mitochondria // Toxicol. Lett. 2008. V. 180. P. 182-188.

76) Faverio P, Aliberti S, Bellelli G, et al. The management of community- acquired pneumonia in the elderly. Eur J Intern Med 2014; 25(4):312-319

77) Fernandez JF, Sibila O, Restrepo MI. Predicting ICU admission in community-acquired pneumonia: clinical scores and biomarkers.Expert Rev Clin Pharmacol 2012;5(4):445-458

78) Fine MJ, Auble TE, Yealy DM, et al. A prediction rule to identify low risk patients with community-acquired pneumonia. N Engl J Med 1997;336(4):243-250

79) Frenzen FS, Kutschan U, Meiswinkel N, et al. Admission lactate predicts poor prognosis independently of the CRB/CURB-65 scores in community-acquired pneumonia. Clin Microbiol Infect 2017; doi: 10.1016/ j.cmi.2017.07.007. [Epub ahead of print]

80) Freestone, P. P., Haigh, R. D., Williams, P. H., and Lyte, M. 1999. Stimulation of bacterial growth by heat-stable, norepinephrine-induced autoinducers. FEMS Microbiol. Lett. 172:53-60

81) Freestone, P. P., Williams, P. H., Haigh, R. D., Maggs, A. F., Neal, C. P., and Lyte, M. 2002. Growth stimulation of intestinal commensal Escherichia coli by catecholamines: a possible contributory factor in trauma-induced sepsis. Shock 18:465-470.

82) Goei D, Schouten O, Boersma E. Influence of renal function on the usefulness of N-terminal pro-B-type natriuretic peptide as a prognostic cardiac risk marker in patients undergoing noncardiac vascular surgery. Am J Cardiol 2008; 101:122-126.

83) Goldstein DS1, Eisenhofer G, Kopin IJ. Sources and significance of plasma levels of catechols and their metabolites in humans. 2003 Jun;305(3):800-11. Epub 2003 Mar 20.

84) Gonzalez-Juarbe N, Gilley RP, Hinojosa CA, et al. Pore-forming toxins induce macrophage necroptosis during acute bacterial pneumonia. PLoS Pathog 2015;11(12):e1005337

85) Hellyer T., Morris A., McAuley D., et al. Diagnostic accuracy of pulmonary host inflammatory mediators in the exclusion of ventilator-acquired pneumonia. // Thorax. 2015. - t. 70. - №1. - C. 41-47

86) Jain S, Self WH, Wunderink RG, et al; CDC EPIC Study Team. Community-acquired pneumonia requiring hospitalization among U.S. adults. N Engl J Med 2015;373(5):415-427

87) Jain S, Williams DJ, Arnold SR, et al. Community-acquired pneumonia requiring hospitalization among U.S. children. N Engl J Med 2015; 372:835-845.

88) Jankowski J, van der Giet M, Jankowski V, et al. Increased plasma phenylacetic acid in patients with end-stage renal failure inhibits iNOS expression. J Clin Invest. 2003 Jul;112(2):256-64.

89) Jenner A.M., Rafter J., Halliwell B. Human fecal water content of phenolics: The extent of colonic exposure to phenolic compounds. Free Radic. Biol. Med. 2005.V. 38. P. 763-772

90) Javed A, Guirgis FW, Sterling SA, Puskarich MA, Bowman J, Robinson T, Jones AE. Clinical predictors of early death from sepsis. J Crit Care. 2017 Dec; 42:30-34. doi: 10.1016/j.jcrc.2017.06.024. Epub 2017 Jun 23

91) Kuo, W.N., Kocis, J.M., Guruvadoo, L.K., 2003. Modifications of tyrosine and catecholamines by peroxynitrite, nitrite and nitrate. Front Biosciences 8, A139 -A142.

92) Kim B, Choi J, Kim K, et al. Bacteremia prediction model for communityacquired pneumonia: external validation in a multicentre retrospective cohort. Acad Emerg Med 2017; 24:1226-1234.

93) Kumar A, Roberts D, Wood KE et al. Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock. Crit Care Med 2006; 34:1589-96.

94) Klouche K, Cristol JP, Devin J, et al. Diagnostic and prognostic value of soluble CD14 subtype (Presepsin) for sepsis and community-acquired pneumonia in ICU patients. Ann Intensive Care 2016; 6:59.

95) Kopple, J.D. Phenylalanine and Tyrosine Metabolism in Chronic Kidney Failure / J.D. Kopple // Journal of Nutrition. - 2007. - Vol 137. -№6. - P. 1586S- 1590S.

96) Kotanidou, P. Karsaliakos, M. Tzanela, I. Mavrou et al. Prognostic importance of increased plasma amino-terminal pro-brain natriuretic peptide levels in a large noncardiac, general intensive care unit population. SHOCK, Vol. 31, No. 4, pp. 342Y347, 2009

97) Kevin E. O'Connor, Bernard Witholt, Wouter Duetz. p-Hydroxyphenylacetic Acid Metabolism in Pseudomonas putida F6.J Bacteriol. 2001 Feb; 183(3): 928-933

98) Khodakova, A., and Beloborodova, N. (2007) Microbial metabolites in the blood of patients with sepsis, Crit. Care, 11 (Suppl 4), 5

99) Laschinski, G., Kittner, B., Brautigam, M., 1986. Direct inhibition of tyrosine hydroxylase from PC12 cells by catechol derivaties. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 3324, 346-350.

100) Lyte, M., Arulanandam, B. P. and Frank, C. D. 1996. Production of Shiga-like toxins by Escherichia coli O157:H7 can be influenced by the neuroendocrine hormone norepinephrine. J. Lab. Clin. Med. 128:392-398.

101) Lina De Geer, Mats Fredrikson and Anna Oscarsson. Amino-terminal pro-brain natriuretic peptide as a predictor of outcome in patients admitted to intensive care. A prospective observational study. European Journal of Anesthesiology 2012, Vol 29 No 6

102) Lyte, M., Freestone, P. P., Neal, C. P., Olson, B. A., Haigh, R. D., Bayston, R., and Williams, P. H. 2003. Stimulation of Staphylococcus epidermidis growth and biofilm formation by catecholamine inotropes. Lancet 361, 130-135.

103) I.Lamensdorf, Le-Ping He, A. Nechushtan, J. Harvey-White, et al. Effect of glipizide on dopamine synthesis, release and metabolism in PC12 cells. 28 January 2000, 147-154

104) Landsman JB. Bacteriaemia and prognosis in lobar pneumonia: the results of quantitative blood culture in pneumococcus pneumonia. Glasgow Med J 1952; 33:33-45.

105) Musher DM, Rueda AM, Kaka AS, Mapara SM. The association between pneumococcal pneumonia and acute cardiac events. Clin Infect Dis 2007;45(2):158-165

106) Vy Lam, Jidong Su, Anna Hsu, Garrett J. Gross, Nita H. Salzman, ohn E. Baker. Intestinal Microbial Metabolites Are Linked to Severity of Myocardial Infarction in Rats. PLOS one. August 9, 2016.

107) Manna, S.K. UPLC-MS-based urine metabolomics reveals indole-3-lactic acid and phenyllactic acid as conserved biomarkers for alcohol-induced liver disease in the Ppara-null mouse model / S.K. Manna, A.D. Patterson, Q. Yang et al. // J. Proteome Res. - 2011. - Vol 10. - №9. - P. 4120-33.

108) Martin C, Boisson C, Haccoun M, Thomachot L, Mege JL: Patterns of cytokine evolution (tumor necrosis factor-alpha and interleukin-6) after septic shock, hemorrhagic shock, and severe trauma. Crit Care Med 25:1813-9, 1997.

109) Maciejewski P, Bednarz B, Chamiec T, Gorecki A, Lukaszewicz R, Ceremuzynski L. Acute coronary syndrome: potassium, magnesium and cardiac arrhythmia. Kardiol Pol 2003;59(11):402-407

110) Mickiewicz B, Tam P, Jenne CN, Leger C, et al.: Integration of metabolic and inflammatory mediator profiles as a potential prognostic approach for septic shock in the intensive care unit. Crit Care:19:11. 2015.

111) McNeilly AD, Macfarlane DP, O'Flaherty E, et al. Bile acids modulate glucocorticoid metabolism and the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in obstructive jaundice. J Hepatol. 2010;52:705-11.

112) Mesotten D, Vanhorebeek I, Van den Berghe G. The altered adrenal axis and treatment with glucocorticoids during critical illness. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2008; 4:496-505.

113) Mayr FB, Yende S, Angus DC. Epidemiology of severe sepsis // Virulence. 2014;5(1):4-11.

114) Meyer B, Huelsmann M, Wexberg P. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide is an independent predictor of outcome in an unselected cohort of critically ill patients. Crit Care Med 2007; 35:2268-2273.

115) Martin GS, Mannino DM, Eaton S, Moss M. The epidemiology of sepsis in the United States from 1979 through 2000. N Engl J Med. 2003; 348:1546-1554.

116) Martin M, Gibello A, Fernöndez J, Ferrer E, Garrido-Pertierra A. Catabolism of 3- and 4-hydroxyphenylacetic acid by Klebsiella pneumoniae.

1991 Mar;137(3):621-8.

117) Neal, C. P., Freestone, P. P. E., Maggs, A. F., Haigh, R. D., Williams, P. H., and Lyte, M. 2001. Catecholamine inotropes as growth factors for Staphylococcus epidermidis and other coagulase- negative staphylococci. FEMS Microbiol. Lett. 194:163-169.

118) Nobre V, Harbarth S, Graf JD, Rohner P, Pugin J: Use of procalcitonin to shorten antibiotic treatment duration in septic patients. Am J Respir Crit Care Med 177:498-505, 2008.

119) Nikfardjam M, Mullner M, Schreiber W, Oschatz E, Exner M, Domanovits H, Laggner AN, Huber K: The association between C-reactive

protein on admission and mortality in patients with acute myocardial infarction. J Intern Med 247:341-5, 2000.

120) Ogiwara T, Satoh K, Negoro T, Okayasu H, Sakagami H, Fujisawa S. Inhibition of NO production by activated macrophages by phenol-carboxylic acid monomers and polymers with radical scavenging activity. Anticancer Res. 2003; 23: 1317-1323.

121) Prina E, Ranzani OT, Torres A. Community-acquired pneumonia. Lancet 2015;386(9998):1097-1108

122) Paddock CD, Liu L, Denison AM, et al. Myocardial injury and bacterial pneumonia contribute to the pathogenesis of fatal influenza B virus infection. J Infect Dis 2012;205(6):895-905

123) Pigarevskii PV, Mal'tseva SV, Snegova VA, Davydova NG, Guseva VA. Chlamydia pneumoniae and immunoinflammatory reactions in an unstable atherosclerotic plaque in humans. Bull Exp BiolMed 2015;159(2):278-281

124) Ploder, M., Serum phenylalanine in patients post trauma and with sepsis correlate to neopterin concentrations / M. Ploder, G. Neurauter, A. Spittler, K. Schroecksnadel, E. Roth, D. Fuchs // Amino Acids. - 2008. -Vol. 35 -№ 2 - P. 303-307

125) Pletz MW, Rohde GG, Welte T, Kolditz M, Ott S, Advances in the prevention, management, and treatment of community-acquired pneumonia. F1000Res 2016;5.

126) Paats MS, Bergen IM, Hanselaar WE, et al. Local and systemic cytokine profiles in nonsevere and severe community-acquired pneumonia. Eur Respir J 2013; 41:1378-1385

127) Pometto AL, Crawford DL. L-Phenylalanine and L-tyrosine catabolism by selected Streptomyces species. Appl Environ Microbiol. 1985 Mar; 49(3):727-9

128) Prieto MA, Garcia JL. Identification of a novel positive regulator of the 4-hydroxyphenylacetate catabolic pathway of Escherichia coli.. Biochem Biophys Res Commun. 1997 Mar 27; 232(3):759-65

129) Ponce NE, Cano RC, Carrera-Silva EA, Lima AP, Gea S, AokiMP. Toll like receptor-2 and interleukin-6 mediate cardiomyocyte protection from apoptosis during Trypanosoma cruzi murine infection. Med Microbiol Immunol (Berl) 2012;201(2):145-155

130) Que L Jr, Widom J, Crawford RL. 3,4-Dihydroxyphenylacetate 2,3-dioxygenase. A manganese (II) dioxygenase from Bacillus brevis. J Biol Chem. 1981 Nov 10; 256(21):10941-4.

131) Renwick A. G. Gut bacteria and the metabolism of aromatic amino acids. In: Hill M. J., el. Microbial metabolism in the digestive tract. New York: Academic Press; 1986: 108—119

132) Rogers AJ, McGeachie M, Baron RM, Gazourian L, Haspel JA, et al. (2014) Metabolomic Derangements Are Associated with Mortality in Critically Ill Adult Patients. PLoS ONE 9(1): e87538.

133) Restrepo MI, Bienen T, Mortensen EM, et al; Chest Infections Network. Evaluation of ICU admission criteria and diagnostic methods for patients with severe community-acquired pneumonia: current practice survey. Chest 2008;133(3):828-829

134) Rudiger A, Gasser S, Fischler M. Comparable increase of B-type natriuretic peptide and amino-terminal pro-B-type natriuretic peptide levels in patients with severe sepsis, septic shock, and acute heart failure. Crit Care Med 2006; 34:2140-2144

135) Rudiger, M. Fischler, P.Harpes, S. Gasser, et al. In critically ill patients, B-type natriuretic peptide (BNP) and N-terminal pro-BNP levels correlate with C-reactive protein values and leukocyte counts. International Journal of Cardiology 126 (2008) 28-31

136) Rae N, Finch S, Chalmers JD. Cardiovascular disease as a complication of community-acquired pneumonia. Curr Opin Pulm Med 2016;22(3):212-218

137) Russell JA, Boyd J, Nakada T, Thair S, Walley KR. Molecular mechanisms of sepsis. Contrib Microbiol.2011;17:48-85.

138) Restrepo MI, Faverio P, Anzueto A. Long-term prognosis in community- acquired pneumonia. Curr Opin Infect Dis 2013;26(2): 151-158

139) Rangel-Frausto MS, Pittet D, Costigan M, Hwang T, Davis CS, Wenzel RP: The natural history of the systemic inflammatory response syndrome (SIRS). A prospective study. JAMA 273:117-23, 1995.

140) Remme W.J., Swedberg K., European Society of Cardiology. Comprehensive guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure. Task force for the diagnosis and treatment of chronic heart failure of the European Society of Cardiology. Eur J Heart Fail. 2002 Jan; 4 (1): 1122.

141) Rello J. Demographics, guidelines, and clinical experience in severe community-acquired pneumonia. Critical Care 2008, 12(Suppl 6):S2 (doi: 10.1186/cc7025)

142) Rong-Sen Shen. Potent inhibitory effects of tyrosine metabolites on dihydropteridine reductase from human and sheep liver. , 1984, Pages 181185/

143) Y Sarshor, N Beloborodova, V Moroz, A Osipov, A Bedova, E Chernevskaya, M Getsina. Value of microbial metabolites in blood serum as criteria for bacterial load in the pathogenesis of hemodynamic disorders in critically ill patients. Crit Care. 2014; 18(Suppl 1): P208.

144) Schmidt S., Westhoff T.H., Krauser P., Zidek W.,van der Giet M.. The uraemic toxin phenylacetic acid increases the formation of reactive oxygen species in vascular smooth muscle cells // Neprol. Dial. Transplant. 2008. V. 23. P. 65-71.

145) K. Schmidt, Ph. J. Cowen, C. J. Harmer, et al. Prebiotic intake reduces the waking cortisol response and alters emotional bias in healthy volunteers. Psychopharmacology (Berl). 2015; 232(10): 1793-1801. Published online 2014 Dec 3. doi: 10.1007/s00213-014-3810-0

146) Stimson RH, Andersson J, Andrew R, et al. Cortisol release from adipose tissue by 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 in humans. Diabetes. 2009; 58:46-53.

147) Sparnins VL, Chapman PJ, Dagley S. Bacterial degradation of 4-hydroxyphenylacetic acid and homoprotocatechuic acid. J Bacteriol. 1974 Oct; 120(1):159-67

148) Santosham M, Moxon ER. Detection and quantitation of bacteremia in childhood. J Pediatr 1977; 91:719-721.

149) Shelkovnikov, S., Merlic, C., Gonick, H.C., 2004. Influence of nitric oxide donors and peroxynitrite on the contractile effect and concentration of norepinephrine. Life Sciences. 2004 Oct 22;75(23):2765-73.

150) Soto-Gomez N, Anzueto A, Waterer GW, Restrepo MI, Mortensen EM. Pneumonia: an arrhythmogenic disease? Am J Med 2013,126(1):43-48.

151) Suberviola B, Castellanos-Ortega A, Llorca J, et al. Prognostic value of proadrenomedullin in severe sepsis and septic shock patients with community-acquired pneumonia. Swiss Med Wkly 2012; 142:w13542.

152) Singanayagam A, Elder DH, Chalmers JD. Is community-acquired pneumonia an independent risk factor for cardiovascular disease? Eur Respir J 2012;39(1):187-196

153) Sibila O, Meduri GU, Mortensen EM, et al. Improving the 2007 Infectious Disease Society of America/American Thoracic Society severe community-acquired pneumonia criteria to predict intensive care unit admission. J Crit Care 2013;28(3):284-290

154) Smythe, M. A., Melendy, S., Jahns, B., and Dmuchowski, C. 1993. An exploratory analysis of medication utilization in a medical intensive care unit. Crit Care Med 21, 1319-1323.

155) Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, Shankar-Hari M, et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3).JAMA. 2016 Feb 23;315(8):801-10. doi: 10.1001/jama.2016.0287

156) Takakura K, Xiaohong W, Takeuchi K, Yasuda Y, Fukuda S. Deactiv ation of norepinephrine by peroxynitrite as a new pathogenesis in the hypotension of septic shock. Anesthesiology 2003;98:928-934

157) Vanuytsel T., van Wanrooy S., Vanheel H. et al. Psychological stress and corticotropin-releasing hormone increase intestinal permeability in humans by a mast cell-dependent mechanism. Gut. 2014 Aug; 63(8):1293-9. doi: 10.1136/gutjnl-2013-305690. Epub 2013 Oct 23.

158) Vente, J. P. Plasma-amino acid profiles in sepsis and stress / J. P. Vente, M. F. von Meyenfeldt, H. M. van Eijk, C. L. van Berlo, D.J. Gouma, C. J. van der Linden, and P. B. Soeters // Ann Surg. - 1989. - Vol. 209 - № 1 - P. 57-62.

159) Jean-Louis Vincent, Yasser Sakr, Charles L. Sprung, Marco Ranieri, et al. Sepsis in European intensive care units: Results of the SOAP study. Crit Care Med 2006 Vol. 34, No. 2

160) Witthaut R, Busch C, Fraunberger P. Plasma atrial natriuretic peptide and brain natriuretic peptide are increased in septic shock: Impact of interleukin-6 and sepsis associated left ventricular dysfunction. Intensive Care Med 2003; 29:1696-1702

161) Wu CW, Wu JY, Chen CK, Huang SL, Hsu SC, Lee MT, Chang SS, Lee CC: Does procalcitonin, C-reactive protein, or interleukin-6 test have a role in the diagnosis of severe infection in patients with febrile neutropenia?

A systematic review and meta-analysis. Support Care Cancer 23(10):2863-72, 2015.

162) Wunderink RG, Waterer GW. Clinical practice. Community-acquired pneumonia. N Engl J Med 2014;370(6):543-551

163) Xu J, Murphy SL, Kochanek KD, Bastian BA. Deaths: Final Data for 2013. National Vital Statistics Reports 2016;64(2): 1-119.

164) Yin Li. Guoping Li. Is Vitamin C Beneficial to Patients with CAP? Curr Infect Dis Rep (2016) 18:24 DOI 10.1007/s11908-016-0530-0

165) Zabet MH, Mohammadi M, Ramezani M, Khalili H. Effect of highdose Ascorbic acid on vasopressors requirement in septic shock. J Res Pharm Pract 2016;5:94-100.

166) Zweig, M. H. Receiver-operating characteristic (ROC) plots: a fundamental evaluation tool in clinical medicine / Zweig M. H., Campbell G. // Clin Chem. - 1993. - Vol. 39 - № 4 - P. 561-577.