КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ АНГИОГЕННЫХ ФАКТОРОВ ПРИ ПРИВЫЧНОМ НЕВЫНАШИВАНИИ БЕРЕМЕННОСТИ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат медицинских наук Мусиенко, Елена Валерьевна

• Мусиенко, Елена Валерьевна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Мусиенко, Елена Валерьевна

Введение

Глава I Роль ангиогенных факторов в этиологии и патогенезе ранних репродуктивных потерь

1.1. Ангиогенные факторы и их роль в становлении ранней беременности

1.2 Факторы, влияющие на ангиогенез эндометрия и ранней плаценты у женщин с привычным невынашиванием беременности в анамнезе 23

1.3 Медикаментозное воздействие на гемодинамику матки и ранней плаценты

Глава II Материалы и методы исследования

2.1 Дизайн исследования

2.2 Клинико-лабораторные методы обследования

2.3 Специальные методы исследования

2.4 Методы статистической обработки данных

Глава III Результаты собственных исследований

3.1 Клинико-лабораторная характеристика обследованных женщин

3.2 Результаты лабораторно-инструментальных методов исследования

3.3 Результаты специальных методов исследования в секреторную фазу менструального цикла

3.3.1 Характеристика ультразвуковых и допплерометрических показателей матки

3.3.2 Результаты исследования субпопуляционного состава лимфоцитов в периферической крови

3.3.3 Результаты исследования про- и антиангиогенных факторов

3.4. Результаты специальных методов исследования после проведения предгестационной подготовки

3.4. ¡Характеристика ультразвуковых и допплерометрических показателей матки

3.4.2 Результаты исследования субпопуляционного состава лимфоцитов в периферической крови

3.4.3 Результаты исследования про- и антиангиогенных факторов

3.5 Течение ранней беременности у пациенток с идиопатическим ПНБ в анамнезе в зависимости от особенностей предгестационной терапии

3.5.1 Результаты клинико-лабораторного обследования в 5 нед беременности

3.5.2 Результаты клинико-лабораторного обследования в 8 нед беременности

3.5.3 Результаты клинико-лабораторного обследования в 12 нед беременности

3.6 Результаты исследования про- и антиангиогенных факторов у пациенток с неразвивающейся беременностью и идиопатическим ПНБ в анамнезе

3.7 Течение и исходы беременностей и родов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ АНГИОГЕННЫХ ФАКТОРОВ ПРИ ПРИВЫЧНОМ НЕВЫНАШИВАНИИ БЕРЕМЕННОСТИ»

Актуальность проблемы

Невынашивание беременности остается одной из наиболее актуальных проблем в акушерстве.

Частота самопроизвольных выкидышей составляет от 15 до 20 % всех желанных беременностей [34] и, несмотря на прогресс медико-биологических исследований, остается стабильной, в первую очередь, вследствие многофакторности проблемы невынашивания беременности.

В последние годы доказано, что залогом благоприятного течения беременности является взаимодействие рецептивного эндометрия и полноценного эмбриона. У женщин с ПНБ различные патологические процессы, включая эндокринопатии, персистирующие бактериальные и вирусные инфекции, предшествующие неоднократные внутриматочные вмешательства могут приводить к нарушению динамики прироста толщины эндометрия, изменения его структуры и рецептивности [31, 112, 121]. В связи с этим, исключительно важным является неинвазивное исследование эндометрия . в период предполагаемой имплантации. Нарушение формирования сосудистой сети эндометрия приводит к таким его структурным изменениям, при которых условия имплантации значительно ухудшаются. Цветовое доплеровское картирование и допплерометрия являются методами выбора определения состояния гемодинамики в различных структурных компонентах матки и, особенно, в эндометрии [44, 45, 3].

Рост и «созревание» эндометрия обусловлены не только благоприятным гормональным фоном и адекватной перфузией субэндометриальных слоев. Важную роль при этом играют ростовые факторы, от экспрессии которых зависит формирование в период предполагаемой имплантации сосудистой сети эндометрия, необходимой для полноценной инвазии эмбриона и формирования хориона. Последнее десятилетие ознаменовано фундаментальными экспериментальными исследованиями, включающими изучение экспрессии генов ангиогенеза, блокировку генов факторов роста, интравитальную микроскопию, иммуногистохимию, РНК-анализ, свидетельствующими о том, что в трофобласте и лимфоцитах погибающих эмбрионов отсутствует экспрессия гена СЭФР - одного из основных триггеров ангиогенеза. Однако, большинство авторов уделяли мало внимания исследованию состояния ангиогенеза в цикле зачатия у женщин с отягощенным акушерским анамнезом, в том числе с привычным невынашиванием беременности [141]. Большинство исследований в этой области посвящено изучению особенностей секреции ангиогенных факторов в разные сроки беременности [15, 64, 65]. Это позволило выявить их предикторную роль в развитии таких акушерских осложнений, как преэклампсия, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, задержка внутриутробного развития плода. Вместе с тем, до настоящего времени остается неизученным ангиогенез предгравидарного эндометрия и ранней плаценты у женщин с ранними репродуктивными потерями в анамнезе.

Цель исследования - оптимизация тактики ведения пациенток с привычным невынашиванием беременности на основании изучения особенностей секреции про- и антиангиогенных факторов.

Задачи исследования:

1. Представить клинико-анамнестическую характеристику женщин с повторными ранними беременности.

2. Изучить состояние клеточного звена иммунитета, секрецию ангиогенных факторов и особенности гемодинамики матки, а также определить уровень секреции ангиогенных факторов в секреторную фазу менструального цикла у женщин с ПНБ ранних сроков.

3. Изучить особенности секреции аноиогенных факторов в течение трех основных волн инвазии хориона (5, 8 и 12 нед беременности) у беременных с ранними сроками ПНБ в зависимости от вида предгестационной терапии.

4. Оценить эффективность медикаментозной терапии на этапе подготовки к беременности на основании особенностей секреции про- и антиангиогенных факторов.

5. Изучить особенности течения и исходы беременности у обследованных женщин.

6. Определить уровень секреции про- и антиангиогенных факторов у пациенток с неразвивающейся беременностью и ранними сроками ПНБ.

7. На основании полученных данных обосновать дифференцированный подход к ведению женщин с ПНБ в анамнезе.

Научная новизна

Впервые у пациенток с привычным невынашиванием беременности проведено изучение особенностей ангиогенеза эндометрия на основании исследования уровня ангиогенных факторов в периферической крови, состояния эндометрия и кровоснабжения матки в период предполагаемой имплантации с помощью трансвагинальной эхографии с цветным доплеровским картированием.

Установлено, что у большинства пациенток с ранними потерями беременности в анамнезе, при отсутствии основных факторов риска невынашивания, имеется несоответсвие структуры эндометрия фазе менструального цикла, высокий индекс резистентности, пульсовой индекс и систоло-диастолическое соотношение в маточных и аркуатных артериях, а также низкая секреция проангиогенного фактора СЭФР на фоне высокого количества ЪИС- клеток с фенотипом СЭ56+ в фазу предполагаемой имплантации. Кроме того, обнаружена связь низкого уровня проангиогенного фактора СЭФР с высоким содержанием периферических №С-клеток с фенотипом СБ56+, а также с гипоплазией эндометрия и нарушением гемодинамики матки. Вместе с тем установлена прямая взаимосвязь толщины эндометрия с гемодинамикой матки. При проведении дифференцированной предгестационной подготовки выявлено положительное влияние имунофана и метилпреднизолона на уровень Т-лимфоцитов с фенотипом СБ56+, секрецию проангиогенного фактора СЭФР, толщину и структурность эндометрия, а также на гемодинамику матки.

Однако на фоне терапии метилпреднизолоном в значительно большей степени происходило снижение ИК-клеток с фенотипом СЭ56+ и усиление сереция СЭФР, в то время как при использовании имунофана отмечалась положительная динамика в уровне цитотоксичных СБ-56+ - клеток и значительное снижение количества клеток с фенотипом СО 19+5+, ответственных за аутоиммунные реакции. Терапия имунофаном также приводила к усилению секреции СЭФР, уровень которого оказался сопоставимым со значениями контрольной группы, тогда как после лечения метилпреднизолоном значения' СЭФР двукратно превышали результаты здоровых женщин. Наряду с обозначенными различиями в уровне проангиогенного фактора СЭФР в зависимости от вида предгестационной терапии у пациенток с ПНБ в анамнезе по сравнению со здоровыми женщинами, уровни антиангиогенных факторов (Р-1 и Р-2) практически не различались.

Выявлены особенности секреции про- и антиангиогенных факторов в течение трех волн инвазии хориона, а также их связь с его толщиной. Установлено, что с наступлением беременности уровень проангиогенного фактора СЭФР уменьшается при усилении секреции антиангиогенного фактора Р-1 у женщин с ПНБ в анамнезе. Кроме того, установлена неблагоприятная роль повышения антиангиогенного соотношения в период I волны инвазии хориона 5 нед беременности). Выявлена связь повышенной секреции Р-1 со структурными изменениями хориона (ретрохориальными гематомами). Вместе с тем в 12 нед беременности показано снижение СЭФР при отсутствии изменений в значениях Р-1 и ПФР, что свидетельствует о завершении процесса ангиогенеза ранней плаценты и начале функционирования плаценты как органа.

Показано влияние дифференцированной предгестационной терапии (имунофан/метилпреднизолон) на течение и исходы беременности у пациенток с ПНБ в анамнезе.

Практическая значимость

Установлена взаимосвязь между дисбалансом ангиогенных факторов и 8 нарушениями гемодинамики матки и структуры эндометрия. В соответствии с этим обследование данного контингента женщин целесообразно дополнить специальными исследованиями в секреторную фазу менструального цикла, а именно: исследованием иммунного статуса, секреции ангиогенных факторов, а также показателей кровотока в сосудах матки с помощью УЗ-допплерометрии.

В периоды имплантации и плацентации показана важность определения не только абсолютных значений про- и антиангиогенных факторов, а их соотношения. Так, установлена неблагоприятная роль повышения антиангиогенного соотношения в период I волны инвазии хориона 5 нед беременности) у пациенток с ПНБ в анамнезе. В этой связи для обеспечения адекватной плацентации у этой когорты пациенток необходим супрафизиологический уровень СЭФР на предимплантационном этапе, который способен обеспечить нормальную антиангиогенную активность в течение ранней беременности.

На основании изучения течения беременности, особенно в ранние сроки, и ее исходов, а также мониторинга уровней про- и антиангиогенных факторов в секреторную фазу менструального цикла и в течение трех волн инвазии хориона предложены оптимальные лечебно-диагностические мероприятия по ведению пациенток с ПНБ в анамнезе.

Положения, выносимые на защиту.

1. В периоде предполагаемой имплантации у женщин с ранними сроками ПНБ в анамнезе отмечаются взаимосвязанные нарушения: активация СБ 56+ клеток в периферической крови, низкая секреция проангиогенного фактора СЭФР и нарушение гемодинамики матки, которые, вероятно, играют решающую роль в патогенезе ранних потерь беременности.

2. Дисбаланс ангиогенных факторов у женщин с ранними сроками ПНБ в анамнезе характеризуется снижением уровня про-ангиогенных факторов (СЭФР и ПФР) на фоне повышенной секреции ингибитора ангиогенеза (Р-1) в течение трех волн инвазии хориона. При 9 неразвивающейся беременности отмечается чрезмерно выраженная антиангиогенная активность по сравнению с угрозой прерывания беременности (в 5 раз) и контролем (в 10 раз).

3. При выявлении нарушений ангиогенеза эндометрия в секреторной фазе менструального цикла женщинам с ПНБ в анамнезе патогенетически обосновано назначение в составе комплексной предгестационной подготовки, усиливающего секрецию СЭФР, который, при наступлении беременности, влияет на полноценное формирование хориона. Повышенная секреция Р-1 в процессе инвазии обусловливает возникновение структурных изменений ранней плаценты.

4. Применение метилпреднизолона в составе комплексной предгестационной подготовки значительно усиливает секрецию СЭФР на предимплантационном этапе, который подавляет гиперсекрецию Р-1 в течение трех волн инвазии хориона, что обеспечивает благоприятное течение беременности у 80 % женщин с ПНБ в анамнезе. Терапия имунофаном лишь нормализует секрецию СЭФР, которая в условиях активации секреции растворимого Р-1, недостаточна для адекватного ангиогенеза, что обусловило пролонгирование беременности у 62% женщин.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Мусиенко, Елена Валерьевна

Выводы.

1. У женщин с ранними сроками ПНБ в анамнезе в 6,5 % случаев имеет место отягощенная потерями беременности наследственность по материнской линии; в 92% случаев выявлено первичное привычное невынашивание беременности. В структуре исходов предыдущих беременностей частота неразвивающейся беременности составила 67,2 %. Частота ПНБ неясного генеза после тщательного клинико-лабораторного обследования составила 10,8%.

2. В середине секреторной фазы менструального цикла у женщин с ранними сроками ПНБ имеет место снижение уровня проангиогенного фактора СЭФР при нормальных значениях антиангиогенных факторов Р-1 и Р-2. Отмечена прямая корреляционная связь уровня СЭФР с толщиной эндометрия и гемодинамикой матки, а также обратная корреляционная связь уровня СЭФР с количеством МЕС-клеток (СЭ56+).

3. В периоде ранней плацентации (до 12 недель беременности) у женщин с ПНБ имеет место дисбаланс про- и антиангиогенных факторов в сторону повышения антиангиогенной активности, обусловливающей осложненное течение I триместра беременности. Отмечается прямая корреляционная связь проангиогенного СЭФР с толщиной хориона и антиангиогенного Р-1 со. структурными изменениями хориона. Завершение инвазии хориона характеризуется физиологическим снижением уровня проангиогенных факторов наряду с повышением секреции антиангиогенных факторов.

4. Комплексная предгестационная подготовка с использованием метилпреднизолона у пациенток с ранними сроками ПНБ в анамнезе (I подгруппа) приводит к выраженному повышению секреции СЭФР в предимплантационном периоде и снижению количества №С-клеток в периферической крови, что обеспечивает физиологическое антиангиогенное соотношение (Р-1/СЭФР) в течение ранней беременности и снижению частоты осложнений в процессе инвазии хориона. На фоне терапии имунофаном (II подгруппа) отмечается сопоставимая контрольной группе секреция СЭФР.

5. Анализ исходов ранней беременности выявил достоверно более высокую частоту неудач, а также осложненного течения I триместра беременности во II подгруппе, в которой физиологическая секреция СЭФР под влиянием имунофана является неадекватной для достижения баланса про- и антиангиогенных факторов.

6. При неразвивающейся беременности отмечается низкий уровень проангиогенных факторов (СЭФР и ПФР). Отмечается чрезмерно выраженная антиангиогенная активность по сравнению с угрозой прерывания беременности (в 5 раз) и контролем ( в 10 раз).

7. Исследование секреции СЭФР, Р-1, иммунного статуса и проведение УЗИ с цветным допплеровским картированием сосудов матки в секреторную фазу менструального цикла с проведенной предгестационной терапией способствует благоприятному исходу беременности у 73 % женщин с ПНБ в анамнезе. Применение метилпреднизолона оказывает выраженное стимулирующее влияние на ангиогенез. эндометрия и ранней плаценты, что способствует полноценной инвазии хориона, снижает частоту его структурных изменений и приводит к благоприятному течению и исходу беременности, при тщательном клинико-лабораторном мониторинге, у 80% женщин с ПНБ в анамнезе, в то же время, по-видимому, вследствие преобладания антиангиогенных факторов (Р-1) терапия имунофаном способствовала пролонгированию беременности у 62 % женщин.

Практические рекомендации.

1. Обследование женщин с ранними потерями беременности в анамнезе должно быть направлено на определение иммунного статуса, секреции ангиогенных факторов и УЗИ с исследованием гемодинамики матки в секреторную фазу менструального цикла при исключении генетических, анатомических, гормональных, тромбофилических, инфекционно-воспалительных нарушений.

2. УЗИ с определением структурности эндометрия необходимо проводить на 6-й день после овуляции (22-25 день менструального цикла). При исследовании гемодинамики матки особое внимание должно быть уделено измерению PI, RI, S/D в маточных и аркуатных артериях.

3. Исследование ангиогенных факторов должно включать определение уровня СЭФР и Р-1 методом ИФА («ELISA») в секреторную фазу менструального цикла с определением антиангиогенного соотношения (Р-1/СЭФР). В течение ранней беременности мониторинг уровня СЭФР, Р-1 и их соотношение (Р-1/СЭФР) целесообразно проводить в 5, 8 и 12 нед. согласно волнам инвазии хориона.

4. Пациенток с ранними потерями беременности в анамнезе, повышенны^ содержанием лимфоцитов с фенотипом CD 56+, низким уровнем СЭФР и; нарушением гемодинамики матки и структурности эндометрия ^ секреторную фазу менструального цикла необходимо отнести к группе высокого риска по неразвивающейся беременности.

5. Для коррекции выявленных сочетанных нарушений необходимо использовать глюкокортикоидную терапию (с 1 по 25 день менструального цикла), прогестагены (с 16 дня по 25 день менструального цикла) ц препараты, направленные на улучшение реологических свойств крови и микроциркуляции (с 6 по 20 день менструального цикла). Данную терапию рекомендуется проводить до нормализации состояния гемодинамики матки я эндометрия (в течение 2-3 менструальных циклов).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Мусиенко, Елена Валерьевна, 2011 год

1. Агаджанова А.А. Аитифосфолипидный синдром при привычном невынашивании беременности (профилактика и комплексное лечение с использованием плазмафереза): дис. . док.мед.наук. Москва, 1999. — 167 с.

2. Белоусов Д.М., Гус А.И., Побединский Н.М., Кирющенков П.А. Ультразвуковая оценка кровотока в матке при гипоплазии эндометрия у женщин с синдромом привычной потери плода // Тезисы конгресса «Мать и дитя». Москва, 2004. - С. 63

3. Белоусов Д.М., Кирющенков П.А. Ультразвуковая оценка эффективности применения вазоактивных препаратов при предгестационной подготовке женщин с синдромом привычной потери беременности в I триместре // Тезисы конгресса «Мать и дитя». 2005. - С. 30

4. Белоусов Д.М., Побединский Н.М. Значение нарушений гемодинамики в матке в генезе привычного невынашивания беременности I триместра // Акушерство и гинекология. 2006. - № 4. - С. 27-30.

5. П.Блинецкая C.JI. Основные наследственные тромбофилии и их роль припривычном невынашивании беременности: дис. канд.мед.наук. 1. Москва, 2009.- 178с.

6. Болтовская М.Н., Попов Г.Д., Калинина Е.А., Старостина Т. А. Альфа 2— микроглобулин фертильности (гликоделин) как маркер функциональной активности эндометрия (обзор литературы) // Проблемы репродукции. — 2000. т.6. - № 6. - С.6-10.

7. Бурлев В.А., Павлович C.B. Ангиогенез и ангиогенные факторы роста в регуляции репродуктивной системы у женщин. // Проблемы репродукции. 1999. - №5. - С. 6-13.

8. Бурлев В.А. Регуляция ангиогенеза гестационного периода (обзор литературы)/В.А. Бурлев, З.С. Зайдиева, H.A. Ильясова// Проблемы репродукции.-2008.-№3.-С.18-22.

9. Гуртовой Б.Л., Анкирская A.C., Ванько Л.В., Бубнова Н.И. Инфекция в акушерстве //Акушерство и гинекология. -1994. -№4 — С.20-26

10. Давтян Е.Л. Неразвивающаяся беременность I триместра: патогенез и профилактика: дис. .канд.мед.наук.-Москва, 2007. 183с.

11. Демидова Е.М. Патогенез привычного выкидыша: дис. . док.мед.наук. -Москва, 1993.- 185с.

12. Кира Е.Ф., Цвелев Ю.В., Беженарь В.Ф., Берлев И.В. Невынашивание беременности. СПб.: М.: Нева-Люкс, 1999. - 60 с.

13. Кирющенков П.А. Физиология системы гемостаза и ее особенности при неосложненной беременности // Эффективная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии. 2010. - №4. - С. 16-21.

14. Кирющенков П.А., Ходжаева З.С., Верясов В.Н., Сидельникова В.М., Сухих Г.Т. Хорионический гонадотропин человека: способы его регуляции и влияние на гестационный процесс // Проблемы беременности. 2001.-№3- С.6-8.

15. Козлова В.И., Пухнер А.Ф. Вирусные, хламидийные и микоплазменные заболевания гениталий. М.: Трида-Х, 2001 — 317с.

16. Кулаков В.И., Сидельникова В.М. К вопросу о патогенезе привычного невынашивания беременности. // Акушерство и гинекология. 1996. -№4. - С. 3-4.

17. Михнина Е.А. Гормональная функция яичников и рецепция эстрадиола и прогестерона эндометрием у женщин с невынашиванием беременности ранних сроков : автореф. дис. . канд. мед. наук Москва, 1995 г. -(22 стр 29)

18. Орлов A.B., Друккер H.A., Крукиер H.H. Роль факторов роста в патогенезе неразвивающейся беременности //Российский Вестник акушеров-гинекологов — 2005.-№ 3. — С. 7-9.

19. Побединский Н.М., Федорова Е.В., Хохлова И.Д., Липман А.Д. Цветовое допплеровское картирование и допплерометрия артерий миометрия и эндометрия // Ультразвуковая диагностика. 2000. - № 1. — С. 52-64.

20. Радзинский В.Е. Ранние сроки беременности /под ред. В.Е. Радзинского, A.A. Оразмурадова.-М.:МИА, 2005.-448с.

21. Серова О.Ф. Предгравидарная подготовка женщин с невынашиванием беременности: автореф. дис. . докт.мед.наук —Москва, 2000. —241с.

22. Сидельникова В. М. Гормональные аспекты в клинике невынашивания // Русский медицинский журнал. -2001. т. 9. — № 19. - С.817-819.

23. Сидельникова В.М. Неполноценная лютеиновая фаза тактика ведения пациенток с привычной потерей беременности // Гинекология. — 2002. -т.4. - №4. - С.154-155.

24. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности- М.: Триада-Х, 2002.

25. Сидельникова В.М. Применение дидрогестерона у пациенток с неполноценной лютеиновой фазой до и во время беременности // Гинекология. 2009. - т. 11. - №1. - С. 68-70.

26. Сидельникова В.М. Эндокринология беременности в норме и при патологии. -М.: МЕДпресс-информ, 2007. 375 с.

27. Сидельникова В.М., Кирющенков П.А. Гемостаз и беременность. — М.: Триада-Х, 2004. 208 с.

28. Сидельникова В.М., Сухих Г.Т. Иммунологические аспекты привычного невынашивания беременности // Иммунология и иммунопатология системы мать-плод-новорожденный М.:2001 — 104 с.

29. Сухих Г.Т., Ванько Л.В. Иммунология репродукции М.: РАМН, 2003. -400с.

30. Тетруашвили Н.К. Ранние потери беременности (иммунологические аспекты, пути профилактики и терапии): дис. .док.мед.наук. — Москва, ФГУ «НЦ АГ И П им. В.И.Кулакова» Минздравсоцразвития России, 2008. -217с.

31. Тетруашвили Н.К. Анализ причин привычных ранних потерь беременности // Врач.-2008.-№8.-С.54-57.

32. Ходжаева З.С. Наследственные тромбофилии: влияние на репродуктивную функцию и качество жизни женщины // Эффективная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии. 2010. - №4. - С.10-15.

33. Addison R.S., Maguire D.J., Mortimer R.H., Roberts M.S., Cannell G.R. Pathway and kinetics of prednisolone metabolism in the human placenta // J Steroid Biochem Mol Biol. -1993. Vol.44. - P.315-320.

34. Afuwape A.O., Ririakidis S., Paleolog E.M. The role of the angiogenic molecule VEGF in the pathogenesis of rheumatoid arthritis // Histol Histopathol. 2002. - Vol. 17(3). - P.961-972.

35. Ahmad S., Ahmed A. Antiangiogenic effect of soluble vascular endothelial growth factor receptor-1 in placental angiogenesis // Endothelium. -2005. — Vol.12.-P.89-95.

36. Applebaum M. The «steel» or «teflon» endometrium — ultrasound visualization of endometrial vascularity in IVE patients and outcome // Ultrasound Obstet. Gynecol. 1993. - Vol. 3. - 10 p.

37. Applebaum M. The uterine biophysical profile // Ultrasound Obstet. Gynecol. 1995.-Vol.5.-P.67-68.

38. Applebaum M. Ultrasound visualization of endometrial vascularity in normal premenopausal women // Book of Abstracts The III World Congress of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. 1993. - Vol.3. - 11 p.

39. Ashkar A.A., Di Santo J.P., Croy B.A. Interferon y-contributes to initiation of uterine vascular modification, decidual integrity, and uterine Natural Killer cell maturation during normal murine pregnancy // J Exp Med. 2000. - Vol.102. -P.259-269.

40. Athanassiades A., Lala P.K. Role of placenta growth factor (PIGF) in human extravillous trophoblast proliferation, migration and invasiveness // Placenta. — 1998. Vol. 19(7). - P.465-473.

41. Autiero M., Waltenberger J., Communi D., Kranz A. et al. Role of P1GF in the intra- and intermolecular cross talk between the VEGF receptors Fltl and Flkl // Nat Med. 2003. - Vol.9(7). - P.936-943.

42. Bassil S., Magritte J. p., Roth J. et al. Uterine vascularity during stimulation and its correlation with implantation in— vitro fertilization // Hum. Reprod. -1995.-Vol.6.-P. 1497-1501.

43. Beer A.E., Semprini A.E., Zhu X. Pregnancy outcome in human couples with recurrent spontaneous abortions. // Exp. Clin. Immunogenet. 1985. — Vol.2. — P.137-153.

44. Bigsby R.M. 1993 Progesterone and dexamethasone inhibition of estrogen-induced synthesis of DNA and complement in rat uterine epithelium: effects of antiprogesterone compounds // J Steroid Biochem Mol Biol. 1993. — Vol.45. - P.295-301.

45. Bilinski M.J., Thorne J.G., Oh M.J., Leonard S., Murrant C., Tayade C., Croy B.A. Uterine NK cells in murine pregnancy // Reprod Biomed Online. -2008. Vol. 16(2). - P.218-226.

46. Briggs G.G., Freeman R.K., Yaffe S.J. Drugs in pregnancy and lactation: a reference guide to fetal and neonatal risk. 6th ed. - Philadelphia: Pa: Lippincott Williams and Wilkins, 2002. - P.662-670.

47. Bulmer J.N., Lash G.E. Human uterine natural killer cells: a reappraisal // Mol Immunol. 2005. - Vol.42. - P.511-521.

48. Bulmer J.N., Morrison L., Longfellow M., Ritson A., Pace D. Granulated lymphocytes in human endometrium: histochemical and immunohistochemical studies // Hum Reprod. 1991. - Vol.6. - P.791-798.

49. Cacciatore B., Simberg N., Fusaro p. et al. Transvaginal Doppler study of uterine artery blood flow in vitro fertilizationembryo transfer cycles // Fertil. Steril. -1996. Vol. 66. - P. 130-134.

50. Cao R., Eriksson A., Kubo H., Alitalo K., Cao Y., Thyberg J. Comparative evaluation of FGF-2-, VEGF-A-, and VEGF-C-induced angiogenesis, lymphangiogenesis, vascular fenestrations, and permeability Circ // Res. -2004. Vol.94. - P.664-670.

51. Carp H.J., Torchinsky A., Fein A., Toder v. Hormones, cytokines and fetal anomalies in habitual abortion // Gynecol. Endocrinol. 2001. - Vol. 15(6). -P.472-483.

52. Charnock-Jones D.S., Kaufmann P., Mayhew T.M. Aspects of human fetoplacental vasculogenesis and angiogenesis. I. Molecular regulation // Placenta. 2004. - Vol.5. - P. 103-113.

53. Chrysoula Dosiou and Linda C. Giudice. Natural Killer Cells in Pregnancy and Recurrent Pregnancy Loss: Endocrine and Immunologic Perspectives // Endocrine Reviews. 2003. - Vol.26 (1). - P.44-62.

54. Clark D.E., Charnock-Jones D.S. Placental angiogenesis: the role of the VEGF family of proteins //Angiogenesis. -1998. Vol.2(4). - P.309-318.

55. Clifford K., Flanagan A.M., Regan L. Endometrial CD56+ natural killer cells in women with recurrent miscarriage: a histomorphometric study // Hum Reprod. 1999. - Vol.14. -P.2727-2730.

56. Coulam C.B., Clark D.A. Controversies in diagnosis and management of recurrent spontaneous bortion // Am J Reprod Immunol. 1997. - Vol.37(4). -P.279-282.

57. Croy B.A., Chantakru S., Esadeg S., Ashkar A.A., Wei Q. Decidual natural killer cells: key regulators of placental development // J Reprod Immunol. -2002.-Vol.57.-P.151-168.

58. Daya S., Gunby J., Clark D.A. Intravenous immunoglobulin therapy for recurrent spontaneous abortion: a meta-analysis // Am J Reprod Immunol. -1998. Vol.39(2). - P.69-76.

59. Demir R., Seval Y., Huppertz B. Vasculogenesis and angiogenesis in the early human placenta // Acta Histochem. 2007. -Vol.109. - P.257-265.

60. Dision Ch., Giudice L. Natural Killer Cells in pregnancy and recurrent pregnancy loss: Endocrine and Immunology perspectives // Endocrine Rev. -2004. Vol. 26 (1). - P.44-62.

61. Distler J.H., Hirth A., Kurowska-Stolarska M., Gay R.E., Gay S., Distler O. Angiogenic and angiostatic factors in the molecular control of angiogenesis // Q. J. Nucl. Med. 2003. - Vol.47(3). - P. 149-161.

62. Dosiou C., Giudice L.C. Natural killer cells in pregnancy and recurrent pregnancy loss: endocrine and immunologic perspectives // Endocr Rev. -2005. Vol.26. - P.44-62.

63. Drury J.A., Nik H., van Oppenraaij R., Turner M.A., Quenby S. Endometrial cell counts in recurrent miscarriage: a comparison of counting methods // Placenta. 2007. - Vol.28. - A36.

64. Dvorak H.F., Brown L.F., Detmar M., Dvorak A.M. Vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor, microvascular hyperpermeability, and angiogenesis //Am J Pathol. -1995. Vol. 146(5). - P. 1029-1039.

65. Espinoza J., Chaiworapongsa T., Romero R., Kim Y.M. et al. Unexplained fetal death: another anti-angiogenic state // J Matern Fetal Neonatal Med. -2007. Vol.20(7). - P.495-507.

66. Evans P.W., Wheeler T., Anthony F.W., Osmond C.A. Longitudinal study of maternal serum vascular endothelial growth factor in early pregnancy // Hum Reprod. 1998. - Vol.13. - P. 1057-1062.

67. Ferrara N. Vascular endothelial growth factor: basic science and clinical progress // Endocr. Rev. 2004. - Vol.25. - P.581-611.

68. Ferrara N. VEGF: an update on biological and therapeutic aspects //Curr Opin Biotechnol. -2000. Vol. 11(6). -P.617-624.

69. Girling J.E., Rogers P.A.W. Recent advances in endometrial angiogenesis research // Angiogenesis. 2005. - Vol.8. - P.89-99.

70. Goswamy R.K., Williams G., Steptoe P.C. Decreased uterine perfusion a cause of infertility // Hum Reprod. - 1988. - Vol.3. - P.955-959.

71. Gur C., Diav-Citrin O., Shechtman S., Arnon J., Ornoy A. Pregnancy outcome after first trimeter exposure to corticosteroids: a prospective controlled study // Reprod Toxicol. 2004. - Vol.18. - P.93-101.

72. Habara T., Nakatsuka M., Konishi H., Asagiri K., Noguchi S., Kudo T. Elevated blood flow resistance in uterine arteries of women with unexplained recurrent pregnancy loss// Hum Reprod. 2002. - Vol.17. - P. 190-194.

73. Hempstock J., Jauniaux E., Greenwold N., Burton G.J. The contribution of placental oxidative stress to early pregnancy failure // Hum Pathol. 2003. -Vol.34.-P.1265-1275.

74. Henderson T.A., Saunders P.T., Moffett-King A. Steroid receptor expression in uterine natural killer cells // J. Clin Endocrinol Metab. 2003. - Vol.88. -P.440-449.

75. Hill J. A., Choi B.C. Maternal immunological aspects of pregnancy success and failure // J. Reprod. and Fert. 2000. - Vol. 55. - P.91-97.

76. Hoffman L.H., Davenport G.R., Brash A.R. Endometrial prostaglandins and phospholipase activity related to implantation in rabbits: effects of dexamethasone // Biol Reprod. 1984. - Vol.30. - P.544-555.

77. Hung T.H., Skepper J.N., Burton G.J. In vitro ischemia-reperfusion injury in term human placenta as a model for oxidative stress in pathological pregnancies // Am J Pathol. 2001. - Vol.159. - P. 1031-1043.

78. Huppertz B., Peeters L.L. Vascular biology in implantation and placentation // Angiogenesis. 2005. - Vol.8. - P. 157-167.

79. Hustin J., Jauniaux E., Schaaps J.P. Histological study of the materno-embryonic interface in spontaneous abortion // Placenta. 1990. - Vol.11. -P.477-486.

80. Hustin J., Philippe E., Teisner B., Grudzincas J.G. Immunohistochemical localization of two endometrial proteins in the early days of human pregnancy // Placenta. 1994. - Vol.15. -№7. - P. 701-708.

81. Jauniaux E., Watson A.L., Hempstock J., Bao Y.P., Skepper J.N., Burton G.J. Onset of maternal arterial blood flow and placental oxidative stress: a possible factor in human early pregnancy failure // Am J Path. 2000. - Vol.157. -P.2111-2122.

82. Jauniaux E., Hempstock J., Greenwold N., Burton G.J. Trophoblastic oxidative stress in relation to temporal and regional differences in maternal placental blood flow in normal and abnormal early pregnancies // Am J Path. -2003. Vol.162. - P.l 15-125.

83. Kaufmann P., Mayhew T.M., Charnock-Jones D.S. Aspects of human fetoplacental vasculogenesis and angiogenesis. II. Changes during normal pregnancy // Placenta. 2004. - Vol. 25. - P.l 14-126.

84. Kupesic S., Kurjak A. Uterin and ovarian perfusion during the periovulatory period assessed by transvaginal color Doppler // Fertil. Steril. 1993. - Vol. 60.-P. 439-443.

85. Kupesic S., Kurjak A., Vujisic S., Petrovic Z. Luteal phase defect: comparison between Doppler velocimetry, histological and hormonal markers // Ultrasound Obstet. Gynecol. 1997. - Vol.9. - P. 105-112.

86. Lachapelle M.H., Miron P., Hemmings R., Roy D.C. Endometrial T, B, and NK cells in patients with recurrent spontaneous abortion. Altered profile and pregnancy outcome // J Immunol. 1996. - Vol.156. P.4027-4034.

87. Laird S.M., Tuckerman E., Prakash A., Ledger W., Li T.C. Endometrial CD56+ cells and implantation failure after IVF // Placenta. 2005. - Vol.26. -26 p.

88. Lash G.E., Naruse K., Innes B.A., Robson S.C., Searle R.F., Bulmer J.N. Secretion of Angiogenic Growth Factors by Villous Cytotrophoblast and Extravillous Trophoblast in Early Human Pregnancy Placenta. 2010. - P. 1-4.

89. Lash G.E., Schiessl B., Kirkley M., Innes B.A., Cooper A., Searle R.F., Robson S.C., Bulmer J.N. Expression of angiogenic growth factors by uterine natural killer cells during early pregnancy // J Leukoc Biol. 2006. - Vol.80. -P.572-580.

90. Le Bouteiller P., Tabiasco J. Killers become builders during pregnancy // Nat Med. 2006. - Vol.12. - P.991-992.

91. Li R.H., Zhuang L.Z. The effects of growth factors on human normal placental cytotrophoblast cell proliferation // Hum. Reprod. — 1997. -Vol. 12(4). -P.830-834.

92. Li T.C., Makris M., Tomsu M., Tuckerman E., Laird S. Recurrent miscarriage: aetiology, management and prognosis // Hum Reprod Update. -2002. Vol.8. - P.463-481.

93. Li X. F., Charnock-Jones D.S., Zhang E., Hiby S. et al. Angiogenic growth factor messenger ribonucleic acids in uterine natural killer cells // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. - Vol.86. - P. 1823-1834.

94. Longo L.D., Reynolds L.P. Some historical aspects of understanding placental development, structure, and function // Int. J. Dev. Biol. 2010. -Vol. 54.-P. 237-255.

95. Loureiro R.M., DAmore P.A. Transcriptional regulation of vascular endothelial growth factor in cancer //Cytokine Growth Factor Rev. 2005. -Vol.l6(l). - P.77-89.

96. Mandl M., Ghaffari-Tabrizi N., Haas J., Nohammer G., Desoye G. Differential glucocorticoid effects on proliferation and invasion of human trophoblast cell lines // Reproduction. 2006. - Vol.132. - P.159-167.

97. Marianne J. van den Heuvel I., Xuemei X., Chandrakant T. et al. A Review of Trafficking and Activation of Uterine Natural Killer Cells // American Journal Of Reproductive Immunology. — 2005. -Vol.54. 322p.

98. Maul H., Longo M., Saade G.R., Garfield R.E. Nitric oxide and its role during pregnancy: from ovulation to delivery // Curr Pharm Des. 2003. - Vol. 9.-P. 359-380.

99. Mayhew T.M., Charnock-Jones D.S., Kauftnann P. Aspects of human fetoplacental vasculogenesis and angiogenesis. III. Changes in complicated pregnancies // Placenta. 2004. Vol.25. - P.127-139.

100. Michael A.E., Papageorghiou A.T. Potential significance of physiological and pharmacological glucocorticoids in early pregnancy // Hum Reprod Update. -2008. Vol. 14(5). - P.497-517.

101. Miscarriages // AJRI. 2000. - Vol. 44. - P.253-255.

102. Moffett-King A. Natural killer cells and pregnancy // Nat Immunol. 2002. - Vol.3.-P.656-663.

103. Nagamatsu T., Barrier B.F., Schust D.J. The regulation of T-cell cytokine production by ICOS-B7H2 interactions at the human fetomaternal interface // Immunol Cell Biol. 2010.

104. Norjavaara E., De Verdier M.G. Normal pregnancy outcomes in a population-based study including 2,968 pregnant women exposed to budesonide // J Allergy Clin Immunol. 2003. - Vol.111. - P.736-742.

105. Obermair A., Preyer O., Leodolter S. Angiogenesis in gynecology and obstetrics. Wien Klin Wochenschr. -1999. Vol.111(7). - P.262-277. Review.

106. Ogasawara M., Aoki K. Successful uterine steroid therapy in a case with a history often miscarriages // American J of Reproductive Immunology.-2000.-Vol.44.-P. 253-255.

107. Ong S., Lash G., Baker P.N. Angiogenesis and placental growth in normal and compromised pregnancies // Baillieres Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2000. - Vol. 14(6). - P.969-980.

108. Hirano H., Imai Y., Ito H. Spiral artery of placenta: development and pathology-immunohistochemical, microscopical, and electron-microscopic study // Kobe J Med Sci. 2002. - Vol.48(l-2). - P. 13-23.

109. Oren D., Nulman I., Makhija M. Using corticosteroids during pregnancy. Are topical, inhaled, or systemic agents associated with risk? //MSC S. Ito, MD

110. Patan S. Vasculogenesis and angiogenesis // Cancer Treat Res. 2004. — Vol.117.-P.3-32.

111. Pijnenborg R., Vercruysse L., Hanssens M. The uterine spiral arteries in human pregnancy: Facts and controversies // Placenta. 2006. Vol.27. - P.939-958.

112. Porter T.F., La Coursiere Y., Scott J.R. Immunotherapy for recurrent miscarriage // Cochrane Database Syst Rev. 2006. - Vol.2. - CD000112.

113. Quenby S., Bates M., Doig T., Brewster J., Lewis-Jones D.I., Johnson P.M., Vince G. Pre-implantation endometrial leukocytes in women with recurrent miscarriage // Hum Reprod. 1999. - Vol.14. - P.2386-2391.

114. Quenby S., Farquharson R. Uterine natural killer cells, implantation failure and recurrent miscarriage // Reprod Biomed Online. 2006. - Vol.13. - P.24-28.

115. Quenby S., Farquharson R., Young M., Vince G. Successful pregnancy outcome following 19 consecutive miscarriages: case report // Hum Reprod. — 2003.-Vol.18.-P. 2562-2564.

116. Quenby S., Farquharson R.G. Predicting recurring miscarriage: what is important? // Obstet Gynecol. 1993. - Vol.82. - P.132-138.

117. Quenby S., Kalumbi C., Bates M., Farquharson R., Vince G. Prednisolone reduces preconceptual endometrial natural killer cells in women with recurrent miscarriage // Fertil Steril. 2005. - Vol.84. - P.980-984.

118. Raga F., Bonilla-Musoles F., Casan E.M. et al Assessment of endometrial volume by three-dimensional ultrasound prior to embryo transfer: clues to endometrial receptivity // Hum. Reprod. 1999. - Vol.14. - № 11. - P.2851-2854.

119. Rai R., Regan L. Recurrent miscarriage // Lancet. 2006. - Vol.368. -P.601-611.

120. Raine-Fenning N., Campbell B., Collier J., Brincat M., Johnson I. The reproducibility of endometrial volume acquisition and measurement with the VOCAL-imaging program. // Ultrasound Obstet Gynecol. 2002. - Vol. 19. -P.69-77.

121. Reynolds L.P., Redmer D.A. Minireview: Angiogenesis in the placenta // Biol Reprod. 2001. - Vol.64. - P. 1033-1040.

122. Reynolds L.P., Borowicz P.P., Vonnahme K.A., Johnson M.L., Grazulbilska A.T., Wallace J.M., Caton J.S., Redmer D.A. Animal models of placental angiogenesis // Placenta. 2005. - Vol.26. - P.689-708.

123. Reynolds L.P., Killilea S.D., Redmer D.A. Angiogenesis in the femalereproductive system // FASEB J. 1992. - Vol.6. - P.886-892.

124. Reynolds L.P., Redmer D.A. Uteroplacental vascular development and placental function // J Anim Sci. 1995.-Vol.73.-P. 1839-1851.

125. Ria R., Roccaro A.M., Merchionne F., Vacca A., Dammacco F., Ribatti D. Vascular endothelial growth factor and its receptors in multiple myeloma // Leukemia. 2003. - Vol. 17(10). - P. 1961-1966.

126. Richard J., Levine et al. Urinary Placental Growth Factor and Risk of Preeclampsia // JAMA. 2005. -Vol. 293. - №1. - P:

127. Risau V. Mechanisms of angiogenesis // Nature. 1997. - Vol.386. - P. 671-674.

128. Rodesch F., Simon P., Donner C., Jauniaux E. Oxygen measurements in endometrial and trophoblastic tissues during early pregnancy // Obstet Gynecol. 1992. - Vol.80. - P.283-285.

129. Rodriguez-Pinilla E., Martinez-Frias M.L. Corticosteroids during pregnancy and oral clefts: a case-control study // Teratology. 1998. - Vol.58. - P.2-5.

130. Rogers P.A., Abberton K.M. Endometrial arteriogenesis: vascular smooth muscle cell proliferation and differentiation during the menstrual cycle and changes associated with endometrial bleeding disorders // Microsc Res Tech. -2003. Vol.60. - P.412-419.

131. Rogers P.A.W. Structure and function of endometrial blood vessels // Hum Reprod Update. -996. Vol. 2. - P.57-62.

132. Selvaggi L., Ribatti D., Loverro G. et al. Angiogenesis in pre-eclampsia // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1995. - Vol. 59. - P. 83-89.

133. Senger D.R., Van de Water L., Brown L.F., Nagy J.A., Yeo K.T., Yeo T.K., Berse B., Jackman R.W., Dvorak A.M., Dvorak H.F. Vascular permeability factor (VPF, VEGF) in tumor biology // Cancer Metastasis Rev. -1993. -Vol.l2(3-4). — P.303-324.

134. Sher G., Fisch D. Vaginal sildenafil (Viagra): preliminary report of a novel method to improve uterine artery blood flow and endometrial development in patients undergoing IVF // Hum. Reprod. 2000. - Vol. 15. - №4. - P.806-809.

135. Siobhan Quenby, Helena Nik, Barbara Innes, Gendie Lash, Mark Turner, Jo Drury and Judith Bulmer. Uterine natural killer cells and angiogenesis in recurrent reproductive failure. // Human Reproduction 2009.- Vol. 24(1): P.45-54.

136. Steer C.V., Tan S.L., Mason B.A., Campbell S. Midluteal-phase vaginal color Doppler assessment of uterine artery impedance in a subfertile population // Fertil Steril. 1994. - Vol.61. - P.53-58.

137. Tammela T., Enholm B., Alitalo K., Paavonen K. The biology of vascular endothelial growth factors // Cardiovasc Res. 2005. - Vol.65. - P.550-563.

138. Tayade C., Hilchie D., He H., Fang Y., Moons L., Carmeliet P., Foster R.A., Croy B.A. Genetic deletion of placenta growth factor in mice alters uterine NK cells //J Immunol. 2007. - Vol. 178(7). - P.4267-4275.

139. Thrower S., Bulmer J.N., Griffin N.R., Wells M. Further studies of lectin binding by villous and extravillous trophoblast in normal and pathological pregnancy// Int J Gynecol Pathol. 1991. - Vol.1. -P.23 8-251.

140. Tomooka Y., Di Augustine R.P., McLachlan J.A. Proliferation of mouse uterine epithelial cells in vitro // Endocrinology. 1986. — Vol.118(3). -P.1011-1018.

141. Tony D.S. Proto-oncogenes and germ-cell differentiation // Am J. Reprod Immunol. 1992. - Vol.27(3-4). - P. 167-170.

142. Tony D.S., Wang H.-S., Wang T.-H. et al. Preeclampsia is associated with reduced serum levels of placenta growth factor // Am J Obstet Gynaecol. -1998. Vol. 179. - P. 1539-1544.

143. Tripathi R., Rath G., Ralhan R., Saxena S., Salhan S. Soluble and Membranous Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 in Pregnancies Complicated by Pre-Eclampsia // Yonsei Med J. 2009. - Vol.50(5). - P. 656666.

144. Tuckerman E., Laird S.M., Prakash A., Li T.C. Prognostic value of the measurement of uterine natural killer cells in the endometrium of women with recurrent miscarriage // Hum Reprod. 2007. - Vol.8. - P.2208-2213.

145. Widmer M., Villar J., Benigni A., Conde-Agudelo A., Karumanchi A., Lindheimer M. Mapping the Theories of Preeclampsia and the Role of Angiogenic Factors // A Systematic Review Obstetrics & Gynecology. 2007. -Vol.109.-P.168-180.

146. Zhou Y., Bellingard V., Feng K.T., McMaster M., Fisher S.J. Human cytotrophoblasts promote endothelial survival and vascular remodeling through secretion of Ang2, P1GF, and VEGF-C // Dev Biol. 2003. - Vol.263. -P.l 14-125.