Механизмы мобилизации клеток крови под действием гранулоцитарного колониестимулирующего фактора тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.29, кандидат медицинских наук Райкина, Елена Владимировна

• Райкина, Елена Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 0

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Райкина, Елена Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Глава 3. ИЗМЕНЕНИЕ КЛЕТОЧНОГО СОСТАВА ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ

КРОВИ НА ФОНЕ ПРИМЕНЕНИЯ Г-КСФ.

Глава 4. ЭКСПРЕССИЯ РЕЦЕПТОРОВ К Г-КСФ И ИЛ

НА КЛЕТКАХ КРОВИ В ДИНАМИКЕ ТЕРАПИИ Г-КСФ.

Глава 5. ВЛИЯНИЕ Г-КСФ НА КОНЦЕНТРАЦИЮ ЦИТОКИНОВ И

ФЕРМЕНТОВ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ.

Глава 6. ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Механизмы мобилизации клеток крови под действием гранулоцитарного колониестимулирующего фактора»

Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) уже почти 15 лет является одним из наиболее распространенных ростовых факторов, используемых в трансплантологии для мобилизации гемопоэтических стволовых клеток (CD34+), а также при лечении медикаментозной депрессии кроветворения у онкогематологических больных. Но, не смотря на столь широкое применение, механизм действия Г-КСФ остается до конца не изученным.

Многочисленными исследованиями показано, что рецептор к Г-КСФ имеется лишь у небольшого числа гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) костного мозга и периферической крови.[116,117]. Его плотность на CD34+ клетках очень низкая, увеличивается по мере созревания гранулоцитов, достигая максимума на зрелых нейтрофилах и моноцитах. Так, известно, что количество рецепторов на нормальных нейтрофилах возрастает соответственно с их степенью зрелости с 500 до 3000 на клетку. [49].

Действительно, наибольший эффект Г-КСФ отмечается при уровне нейтрофилов более 2000 клеток в 1 мкл и времени более 30 суток от окончания химиотерапии (в этот временной промежуток происходит репопуляция стволовой клетки).[10] В таком случае остается неясным мобилизирующий эффект Г-КСФ в условиях индуцированной гипоплазии кроветворения после химиотерапии, когда абсолютное число гранулоцитов в периферической крови менее 500 в 1 мкл.

Кроме того, анализ кинетического статуса циркулирующих CD34+ клеток показал, что CD34+ клетки, мобилизованные Г-КСФ, находятся в основном в G0/G1-фазе клеточного цикла, в то время как в костном мозге до назначения Г-КСФ большинство CD34+ клеток пребывают в 8+С2/М-фазе.[40]. Было доказано, что пролиферация CD34+ клеток в костном мозге при введении Г-КСФ не усиливается, наоборот, происходит снижение количества CD34+ клеток в периферической крови при повторных сеансах цитафереза.[10,63].

Таким образом, вопрос о непосредственном влиянии Г-КСФ на гемопоэтические стволовые клетки остается дискутабельным, в свете чего становится актуальным исследование, направленное на поиск факторов, способствующих мобилизующему действию Г-КСФ.

Цель и задачи исследования.

Целью работы явилось изучение механизмов мобилизации клеток крови под действием Г-КСФ при использовании его в клинической практике.

Для достижения этой цели поставлены следующие задачи:

1. Изучить зависимость эффективности мобилизации от клеточного состава крови перед началом применения Г-КСФ.

2. Определить уровень экспрессии рецептора к Г-КСФ и IL-8 на кроветворных клетках разных уровней дифференцировки в динамике терапии Г-КСФ.

3. Оценить уровень IL-8, ММР-9, ММР-2, TIMP-1, TIMP-2 в сыворотке больных в динамике терапии Г-КСФ.

4. Определить влияние сывороточных концентрации IL-8, ММР-9, ММР-2, TIMP-1, TIMP-2 на эффективность Г-КСФ индуцированной мобилизации ГСК.

5. Изучить пролиферацию клоногенных кроветворных предшественников при назначении Г-КСФ.

Научная новизна.

В работе впервые на клиническом материале изучен механизм мобилизующего эффекта Г-КСФ. Показано, что эффективность применения Г-КСФ при лечении медикаментозной цитопении, также как и при мобилизации ГСК, находится в прямой зависимости от количества гранулоцитов перед началом применения препарата. В настоящем исследовании также показано, что уровень экспрессии рецептора к Г-КСФ на поверхности СБ34+клеток минимален, а рецептор к IL-8 на поверхности СБ34+клеток не экспрессируется. Уровень экспрессии рецепторов к Г-КСФ и IL-8 максимален на поверхности зрелых гранулоцитов и моноцитов и в процессе применения Г-КСФ не увеличивается. Определены концентрации IL-8, матрикс металлопротеиназ (ММР-9 и ММР-2) и их естественных ингибиторов (TIMP-I, TIMP-II) у здоровых доноров и пациентов с онкогематологическими заболеваниями. Показано, что концентрация IL-8 и ММР-9 после применения Г-КСФ возрастает, а ММР-2, TIMP-I и TIMP-II не изменяется.

Практическое значение.

Практическое значение работы в том, что показана зависимость эффективности использования Г-КСФ от степени роста концентрации IL-8 и ММР-9 в сыворотке крови, который, в свою, очередь, зависит от количества эффекторных клеток — гранулоцитов и моноцитов, имеющих рецепторы к Г-КСФ и IL-8. Эффективность мобилизации ГСК также зависит от степени роста сывороточной концентрации IL-8 и ММР-9. Показана возможность использования уровня экспрессии CD114 и CD128 для прогнозирования эффективности мобилизации ГСК.

Работа выполнена в лаборатории регуляции кроветворения (зав. - д.б.н. Осипова Е.Ю.) отдела молекулярной гематологии (зав. - к.м.н. Румянцев С.А.) ФГУ ФНКЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии Росздрава (директор - член-корр. РАМН, д.м.н., профессор Румянцев А.Г.) на базе клинических отделений онкогематологии и полихимиотерапии (зав. - к.м.н. Литвинов Д.В.), общей гематологии (зав. - Масчан М.А.), трансплантации костного мозга (зав. - д.м.н. Скоробогатова Е.В.).

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Райкина, Елена Владимировна

выводы

1. Эффективность применения Г-КСФ при лечении медикаментозной цитопении находится в прямой зависимости от количества гранулоцитов перед началом применения препарата.

2. Доля СБ34+клеток, несущих рецептор к Г-КСФ, не превышает 5% и не изменяется в процессе применения Г-КСФ

3. Максимальный уровень экспрессии рецептора к Г-КСФ отмечается на поверхности гранулоцитов и моноцитов. Уровень экспрессии рецептора после применения Г-КСФ не увеличивается.

4. С034+клетки не экспрессируют рецептор к IL-8 (CD 128b) Максимальное количество клеток, экспрессирующих рецептор к IL-8, обнаруживается среди гранулоцитов и моноцитов.

5. Концентрация IL-8 в сыворотке крови максимальна у пациентов с медикаментозной цитопенией и минимальна у здоровых , доноров. Концентрация ММР-9 в сыворотке крови, напротив, максимальна у здоровых доноров и минимальна у пациентов с медикаментозной цитопенией. Концентрация IL-8 и ММР-9 после применения Г-КСФ значительно увеличивается во всех исследованных группах.

6. Концентрация ММР-2, TIMP-I и TIMP-II в сыворотке крови в ответ на применение Г-КСФ не изменяется.

7. Эффективность мобилизации ГСК зависит от степени роста концентрации IL-8 и ММР-9 в сыворотке крови.

8. Эффективность клонирования гранулоцитарно-макрофагальных предшественников в периферической крови после применения Г-КСФ возрастает и зависит от инициального количества гранулоцитов и степени роста сывороточной концентрации IL-8 .

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Количество гранулоцитов и моноцитов, экспрессирующих рецептор к Г-КСФ рекомендуется использовать в качестве прогностического фактора эффективности мобилизации ГСК при помощи Г-КСФ.

2. IL-8 и ММР-9 рекомендуется использовать в качестве мишеней для усовершенствования и разработки новых способов мобилизации ГСК.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Райкина, Елена Владимировна, 0 год

1. Владимирская Е.Б. Биологические основы противоопухолевой терапии. Москва 2001, с.108.

2. Владимирская Е.Б. Основы кроветворения и его регуляции. В кн. Практическое руководство по детским болезням. Москва 2004, том IV, с.791.

3. Владимирская Е.Б., Майорова О.А, Румянцев С.А. Румянцев А.Г. Биологические основы и перспективы терапии стволовыми клетками. Москва 2005, с.391.

4. Волкова М.А. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор граноцит и его клиническое применение. Тер. архив, 1998; 4: 80-84.

5. Лисовский М.Я. Продукция гранулоцитарного колониестимулирующего фактора стромальными популяциями костного мозга. Тер. архив, 1997; 11: 6570.

6. Масчан А.А., Самочатова Е.В. Применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в детской гематологии/онкологии (обзор литературы). Вопр. гематол./онкол. и иммунопатол. в педиатрии, 2006; 5(1): 3-9.

7. Подольцева Э.И. Колониестимулирующие факторы в онкологии. Практическая Онкология, 2001;1(5):21-24.

8. Птушкин В.В., Волкова М.А. Гемопоэтические факторы роста: биологические основы функционирования и клиническое применение.В кн. Клиническая онкогематология. Москва, 2001, с.567.

9. Румянцев А.Г., Масчан А.А. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей. Москва, 2003, с.909.

10. Румянцев С.А. Влияние Г-КСФ на клеточный состав крови и костного мозга человека. Автореф. дисс. Москва, 2002.

11. Фрегатова JI.M. Методы мобилизации аутологичных стволовых клеток периферической крови (СКПК) у онкологических больных. Вопр. онкол., 1999; 45(4): 380-383.

12. Ципори Д. Роль факторов стромальных клеток (рестриктинов) в микроорганизации кроветворной ткани. Пробл. гематол., 1996; 1: 55-57.

13. Avalos B.R. Molecular analysis of the granulocyte colony-stimulating factor receptor. Blood, 1996; 88: 761-777.

14. Avigdor A, Goichberg P, Shivtiel S. et al. CD44 and hyaluronic acid cooperate with SDF-1 in the trafficking of human CD34 stem/progenitor cells to bone marrow. Blood, 2004;103:2981-2989.

15. Basu S., Hodgson G., Zhang H.H. et al. "Emergency" granulopoiesis in G-CSF-deficient mice in response to Candida albicans infection. Blood, 2000; 95: 3725-3733.

16. Birkedal-Hansen H, Moore W.G., Bodden M.K., et al. Matrix metalloproteinases: a review. Crit Rev Oral Biol Med, 1993; 4:197.

17. Broxmeyer H.E. Primitive hematopoietic stem and progenitor cells in human umbilical cord blood: an alternative source of transplantable cells. Cancer Treat Res, 1996;84:139.

18. Broxmeyer H.E., Orschell C.M., Clapp D.W. et al. Rapid mobilization of murine and human hematopoietic stem and progenitor cells with AMD3100, a CXCR4 antagonist. J Exp Med, 2005;201:1307-1318.

19. Broudy V.C. Stem cell factor and hematopoiesis. Blood. 1997;90:1345-1364.

20. Bullard D.C., Kunkel E.J., Kubo H. et al. Infectious susceptibility and severe deficiency of leukocyte rolling and recruitment in E-selectin and P-selectin double mutant mice. J Exp Med, 1996;183:2329-2336.

21. Burger J.A., Kipps T.J. CXCR4: a key receptor in the crosstalk between tumor cells and their microenvironment. Blood,1 March 2006, V.107, № 5, p.1761-1767.)

22. Cao J., Rehemtulla A., Bahou W., Zucker S. Membrane type matrix metalloproteinase 1 activates рго-gelatinase A without furin cleavage of the N- terminal domain. J Biol Chem 1996;271:30174-30180.

23. Cashen A.F., Link D., Devine S., DiPersio J. Cytokines and stem cell mobilization for autologous and allogeneic transplantation. Curr Hematol Rep, 2004;3:406-412.

24. Cebon J., Layton J.E., Maher D., Morstyn G. Endogenous haemopoietic growth factors in neutropenia and infection. Br J Haematol, 1994;86:265-274.

25. Chakrabarti S., Patel K.D. Regulation of matrix metalloproteinase-9 release from IL-8-stimulated human neutrophils. Journal of Leukocyte Biology. 2005;78:279-288.

26. Christopherson K.W. II, Cooper S., Broxmeyer H.E. Cell surface peptidase CD26/DPPIV mediates G-CSF mobilization of mouse progenitor cells. Blood, 2003;101:4680-4686.

27. Christopherson K.W., Cooper S., Hangoc G., Broxmeyer H.E. CD26 is essential for progenitor cell mobilization as determined by CD26"/ normal G-CSF-induced mice. Exp Hematol, 2003;31:1126-1134.

28. Chute J.P. Stem cell homing. Current Opinion in Hematology, 2006; 13:399-406.

29. Danqing Min, Anthony G. Moore, Michael A. Bain et al. Activation of Macrophage Promatrix Metalloproteinase-9 by Lipopolysaccharide-Associated Proteinases. J Immunology, 2002; 168:2449-2455.

30. Domanovic D., Wozniak G., Cernelc P. et al. Matrix metalloproteinase-9 and cell kinetics during the collection of peripheral blood stem cells by leukapheresis. Transfusion and Apheresis Science, 2005; 33: 37-45.

31. Durig J.,Rosenthal C., Elmaagacli A. et al. Biological effects of stroma-derived factor 1- alpha on normal and CML CD 34+ haemopoietic cells. Leukemia, 2000; 14: 16521660.

32. Ebihara Y., Xu M.J., Manabe A. et al. Exclusive expression on G-CSF receptor on myeloid progenitors in bone marrow CD 34+ cells. Br J Haematol, 2000;109:153-161.

33. EdlingC. E., Hallberg B. c-Kit a hematopoietic cell essential receptor tyrosine kinase. International Journal of Biochemistry&Cell Biology, 2007;1:20-25.

34. Egeblad M., Werb Z. New functions for the matrix metalloproteinases in cancer progression. Nat Rev Cancer, 2002;2:161-174.

35. Emadi S., Clay D., Desterke C. et al. IL-8 and its CXCR1 and CSCR2 receptors participate in the control of megacariocytic proliferation, differentiation, and ploidy in myeloid metaplasia with myelofibrosis. Blood, 2005; 105:464-473.

36. Fibbe W.E., Pruijt J.F.M., Laterveer L. et al. Mechanisms of stem cell mobilization in mice. In Quesenberry PJ, ed. ISEH. Cannes: The International Society of Experimental Hematology, 1997: 729.

37. Frenette P.S., Mayadas T.N., Rayburn H. et al. Susceptibility to infection and altered hematopoiesis in mice deficient in both P- and E-selectins. Cell, 1996;84:563-574.

38. Frenette P.S., Subbarao S., Mazo I.B. et al. Endothelial selectins and vascular cell adhesion molecule-1 promote hematopoietic progenitor homing to bone marrow. Proc Natl Acad Sci USA, 1998;95:14423-14428.

39. Frenette P.S., Weiss L. Sulfated glycans induce rapid hematopoietic progenitor cell mobilization: Evidence for selectin-dependent and independent mechanisms. Blood, 2000;96:2460-2468.

40. Giavazzi R., Taraboletti G. Preclinical development of metalloproteinasis inhibitors in cancer therapy. Crit Rev Oncol Hematol, 2001;37:53-60.

41. Gluckman E. Current status of umbilical cord blood hematopoietic stem cell transplantation. Exp. Hematol., 2000; 28: 1197-205.

42. Gluckman E., Broxmeyer H.E. Hematopoietic stem-cell transplants using umbilical-cord blood .N. Engl. J. Med.,2001 ;344 (24): 1860-61.

43. Glynn P.C., Henney E.M., Hall LP. Peripheral blood neutrophils are hyperresponsive to IL-8 and GROa in cryptogenic fibrosing alveolitis. Eur. Respir.J. 2001;18:522-529.

44. Gomez D.E., Alonso D.F., Yoshiji H., Thorgeirsson U.P. Tissue inhibitors of metalloproteinases: structure, regulation and biological functions. Eur J Cell Biol, 1997; 74:111.

45. Goodman J.W., Hodgson G.S. Evidence for stem cells in the peripheral blood of mice. Blood, 1962;19:702-714.

46. Gyger M., Stuart R.K., Perreault C. Immunology og allogeneic peripheral blood mononuclear cells mobilized with granulocyte-colony stimulating factor. Bone Marrow Transplant, 2000; 26: 1-16.

47. Haas R., Mohle R., Pforsich M. et al. Blood-derived autografts collected during granulocyte colony-stimulating factor-enhanced recovery are enriched with Thy-1+ hematopoietic progenitor cells. Blood, 1995; 85: 1936-1943.

48. Hamblin A.S. Cytokines and Cytokine Receptors. 1993. P.89.

49. Heissig В., Hattori K., Dias S. et al. Recruitment of stem and progenitor cells from the bone marrow niche requires MMP-9 mediated release ofkit-ligand. Cell. 2002; 109: 625-637.

50. Henon P.R., Liang H., Beck-Wirth G. et al. Comparison of hematopoietic and immune recovery after autologous bone marrow or blood stem cell transplants. Bone Marrow Transplant 1992; 9: 285-291.

51. Holmes W.E., Lee J., Kuang W-J. et al. Structure and functional expression of a human Interleukin-8 receptor. Science 1991; 253: 1278-1280.

52. Imamura R., Miyamoto Т., Yoshimoto G. et al. Mobilization of human lymphoid progenitors after treatment with granulocyte colony-stimulating factor. J Immunol 2005;175:2647-2654.

53. Janowska-Wieczorek A., Marquez L.A., Nabholtz J.M., et al. Growth factors and cytokines upregulate gelatinase expression in bone marrow CD34(1) cells and their transmigration through reconstituted basement membrane. Blood, 1999; 93:3379.

54. Jilma В., Hergovich N., Homoncik M. et al. Granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) downregulates its receptor (CD 114) on neutrophils and induces gelatinase В release in humans. Br J Haematol 2000; 111: 314-320.

55. Johnatty R.N., Taub D.D., Reeder S.P. et al. Cytokine and chemokine regulation of proMMP-9 and TIMP-1 production by human peripheral blood lymphocytes. J Immunol, 1997;158:2327.

56. Kawabata K., Ujikawa M., Egawa T. et al. A cell-autonomous requirement for CXCR4 in longterm lymphoid and myeloid reconstitution. Proc Natl Acad Sci USA, 1999;96:5663-5667.

57. Kawakami M., Tsutsumi H., Kumakawa T. et al. Levels of serum granulocyte colony-stimulating factor in patients with infections. Blood, 1990;76:1962-1964.

58. Kessinger A., Armitage J.O., Landmark J.D., Weisenburger D.D. Reconstitution of human hematopoietic function with autologous cryopreserved circulating stem cells. Exp Hematol,1986;14:192-196.

59. Kiel M.J., Yilmaz O.H., Iwashita T. et al. SLAM family receptors distinguish hematopoietic stem and progenitor cells and reveal endothelial niches for stem cells. Cell, 2005;121:1109-1121.

60. Kinoshita Т., Sato H., Okada A. et al. TIMP-2 promotes activation of progelatinase A by membrane-type 1 matrix metalloproteinase immobilized on agarose beads. J Biol Chem 1998;273:16098-103.

61. Klein G., Yellenga E., Fraaije M.W. et al. The possible role of matrix metalloproteinase (MMP)-2 and MMP-9 in cancer, e.g. acute leukemia. Critical Revies in Oncology/Hematology, 2004;50: 87-100.

62. Kossakowska A.E., Edwards D.R., Prusinkiewicz C. et al. Interleukin-6 regulation of matrix metalloproteinase (MMP-2 and MMP-9) and tissue inhibitor of metalloproteinase (TIMP-1) expression in malignant non-Hodgkin's lymphomas. Blood, 1999: 94:2080.

63. Kronenwett R., Martin S., Haas R. The role of cytokines and adhesion molecules for mobilization of peripheral blood stem cells. Stem Cells, 2000; 18: 320-330.

64. Lapidot Т., Petit I. Current understanding of stem cell mobilization: The roles of chemokines, proteolytic enzymes, adgesion molecules, cytokines, and stromal cells. Exp Hematology, 2002; 30: 973-981.

65. Leitman S.T. Read E.J. Hematopoietic progenitor cells. Semin.//Hematol. 1996;33:341-358.

66. Levesque J.P., Hendy J., Takamatsu Y., et al. Mobilization by either cyclophosphamide or granulocyte colony-stimulating factor transforms the bone marrow into a highly proteolytic environment. Exp Hematol, 2002; 30:440-449.

67. Levesque J.P., Hendy J., Takamatsu Y. et al. Disruption of the CXCR4/CXCL12 chemotactic interaction during hematopoietic stem cell mobilization induced by GCSF or cyclophosphamide. J Clin Invest, 2003; 111:187—196.

68. Levesque J.P., Leavesley D.I., Niutta S. et al. Cytokines increase human hemopoietic cell adhesiveness by activation of very late antigene (VLA)-4 and VLA-5 integrines. J Exp Med. 1995; 181: 1805-1815.

69. Levesque J.P., Liu F., Simmons P.J. et al. Characterization of hematopoietic progenitor mobilization in protease-deficient mice. Blood, 2004;104:65-72.

70. Lieschke G.J., Grail D., Hodgson G. et al. Mice lacking granulocyte colony-stimulating factor have chronic neutropenia, granulocyte and macrophage progenitor cell deficiency, and impaired neutrophil mobilization. Blood 1994; 84: 1737-1746.

71. Liu F., Poursine-Laurent J. ,Link D.C. Expression of the G-CSF receptor on hematopoietic progenitor cells is not required for their mobilization by G-CSF. Blood, 2000;95:3025-3031.

72. Lohrmann H.P., Schreml W., Fliedner T.M., Heimpel H. Reaction of human granulopoiesis to high does cyclophosphamide therapy. Blood, 1979;38:9.

73. Lyman S.D., Jacobsen S.E. c-kit ligand and Flt3 ligand: stem/ progenitor cell factors with overlapping yet distinct activities. Blood, 1998; 91: 1101-1134.

74. Ma Q., Jones D., Springer T.A. The chemokine receptor CXCR4 is required for the retention of В lineage and granulocytic precursors within the bone marrow microenvironment. Immunity, 1999; 10:463-471.

75. Mannello F., Tonti G., Bagnara G., Papa S. Role and Function of Matrix Metalloproteinases in the Differentiation and Biological Characterization of Mezenchymal Stem Cells. Stem cells, 2006; 24: 475-481.

76. Matrisian L.M. Metalloproteinases and their inhibitors in matrix remodeling. Trends Genet. 1990; 6: 121-125.

77. Mazzieri R., Masiero L., Zanetta L. et al. Control of type IV collagenase activity by components of the urokinase-plasmin system: a regulatory mechanism with cell-bound reactants. EMBO J, 1997; 16:2319-2332.

78. McCredie K., Herch E.M., Freireich E.J. Cells capables of colong formation in the peripheral blood of man. Science, 1971;171:293-294.

79. Mohle R., Murea S., Kirsch M. Et al. Differential expression of L-selectin, VLA-4, and LFA-1 on CD 34+ progenitor cells from the bone marrow and peripheral blood during G-CSF-enhanced recovery. Exp Hematol, 1995; 23: 1535-1542.

80. Morgunova E., Tuuttila A., Bergmann U., et al. Structure of human pro-matrix metalloproteinase-2: activation mechanism revealed. Science, 1999; 284:1667.

81. Morrison S., UchidaN., Weissman I.L. The biology of hematopoietic stem cells. Annu Rev Cell Dev Biol, 1995; 11:35.

82. Murphy P.M. Neutrophil receptors for interleukin-8 and related CXC chemokines. Semin. Hematol., 1997; 34: 311-318.

83. Nagase H. Activation mechanisms of matrix metalloproteinases. J.Biol Chem., 1997; 378:151-160.

84. Nagase H., Woessner J.F.J. Matrix metalloproteinases. J Biol Chem, 1999;274:21491.

85. Nakamura Y., Tajima F., Ishiga K. et al. Soluble c-KIT receptor mobilizes hematopoietic stem cells to peripheral blood in mice. Exp. Hematol., 2004; 32: 390396.

86. Nervi B, Link D.C., DiPersio J.F. Cytokines and Hematopoietic Stem Cell Mobilization. J Cell Biochem, 2006; 99:690-705.

87. Nicola N. A., Metcalf D. Binding of 125 I-labeled granulocyte colony-stimulating factor to normal murine hemopoietic cells. J of Cell Physiology, 1985; 124: 313-321.

88. Overall C.M., Tarn E., McQuibban G.A. et al. Domain interactions in the gelatinase A TIMP-2 MT1-MMP activation complex. J Biol Chem ,2000;275:39497-506.

89. Palmqvist L., Glover C.H., Hsu L. et al. Correlation of murine embryonic stem cell gene expression profiles with functional measures of pluripotency. Stem Cells, 2005;23: 663-680.

90. Papayannopoulou T. Mechanisms of stem-/progenitor-cell mobilization: the anti-VLA-4 paradigm. Semin Hematol, 2000; 37:11.

91. Papayannopoulou Т., Craddock C., Nakamoto В., et al. The VLA4/VCAM-1 adhesion pathway defines contrasting mechanisms of lodgement of transplanted murine• hemopoietic progenitors between bone marrow and spleen. Proc Natl Acad Sci USA, 1995;92:9647-9651.

92. Papayannopoulou Т., Nakamoto B. Peripheralization of hemopoietic progenitors in primates treated with anti-VLA4 intergrin. Proc Natl Acad Sci USA ,1993;90:9374-9378.

93. Papayannopoulou Т., Priestley G.V., Nakamoto В., et al. Synergistic mobilization of hemopoietic progenitor cells using concurrent betal and beta2 integrin blockade or beta2- deficient mice. Blood, 2001;97:1282-1288.

94. Pelus L.M., Horowitz D., Cooper S.C., King A.G. Peripheral blood stem cell mobilization. A role for CXC chemokines. Crit Rev Oncol Hematol, 2002;43:257-275.

95. Petit I., Szyper-Kravitz M., Nagler A. et al. G-CSF induces stem cell mobilization by decreasing bone marrow SDF-1 and up-regulating CXCR4. Nat Immunol, 2002;3:687-694.

96. Pilarski L.M., Pruski E., Wizniak J. et al. Potential role for hyaluronan and the hyaluronan receptor RHAMM in mobilization and trafficking of hematopoietic progenitor cells. Blood, 1999;93:2918-2927.

97. Richman C.M., Weiner R.S., Yankee R.A. Increase in circulating stem cells following chemotherapy in man. Blood, 1976; 47: 1031.

98. Roberts A.W. G-CSF: A key regulator of neutrophil production, but that's not all! Growth Factors ,2005; 23(1): 33-41.

99. Roberts A.W., Metcalf D. Noncycling state of peripheral blood progenitor cells mobilized by granulocyte colony-stimulating factor and other cytokines. Blood, 1995; 86: 1600.

100. Roberts M.M., Swart B.W., Simmons P.J. et al. Prolonged release and с-kit expression of haemopoietic precursor cells mobilized by stem cell factor and granulocyte colony stimulating factor. Br J Haematol. 1999; 104: 778-784.

101. Roskoski RJr. Signaling by Kit protein-tyrosine kinase—-The stem cell factor receptor Biochemical and Biophysical Research Communications, 2005; 337: 1-13.

102. Scott L.M., Priestley G.V., Papayannopoulou T. Deletion of alpha4 integrins from adult hematopoietic cells reveals roles in homeostasis, regeneration, and homing. Mol Cell Biol, 2003;23:9349-9360.

103. Selleri С., Montuori N., Ricci P. et al. Involvement of the urokinase-type plasminogen activator receptor in hematopoietic stem cell mobilization. Blood, 2005;105:2198-2205.

104. Shimoda K., Okamura S., Harada N. et al. High-frequency granuloid colony-forming ability of G-CSF receptor possessing CD 34 antigen positive human umbilical cord blood hematopoietic progenitors. Exp Hematology, 1992; 23: 226-228.

105. Shinjo K., Takeshita A., Ohnishi K. et al. Granulocyte colony-stimulating factor receptor at a various differentiation stages of normal and leukemic hematopoietic cells. Leuk Lymphoma, 1997; 25: 37-46.

106. Simmons P.J., Leavesley D.I., Levesque J.P. et al. The mobilization of primitive hemopoietic progenitors into the peripheral blood. Stem Cells, 1994; 12: 187-201.

107. Schmits R., Filmus J., Gerwin N. et al. CD44 regulates hematopoietic progenitor distribution, granuloma formation, and tumorigenicity. Blood, 1997;90:2217-2233.

108. Schmitz N., Linch D.C., Dreger P. et al. Randomised trial of filgastrim-mobilised peripheral blood progenitor cell transplantation versus autologous bone-marrow transplantation in lymphoma patients. Lancet ,1996; 347: 353-357.

109. Starckx S., Van den Steen P.E., Wuyts A. et al. Neutrophil gelatinase В and chemokines in leukocytosis and stem cell mobilization. Leuk Lymphoma ,2002; 43(2): 233-241.

110. Steidl U., Kronenwett R., Rohr U-P. et al. Gene expression profiling identifies significant differences between the molecular phenotypes of bone marrow-derieved and circulating human CD34+ hematopoietic stem cells. Blood, 2002; 99: 2037.

111. Sternlicht M.D., Werb Z. How matrix metalloproteinases regulate cell behavior. Annu Rev Cell Dev Biol, 2001;17:463-516.

112. Stetler-Stevenson W.G., Hewitt R., Corcoran M. Matrix metalloproteinases and tumor invasion: from correlation and causality to the clinic. Semin Cancer Biol, 1996; 7:147.

113. Stroncek D.F., Clay M.E., Petzoldt M.L. et al. Treatment of normal individuals with G-CSF: Donor experiences and the effects on the peripheral blood CD34+cell counts and the collection of peripheral blood stem cells. Transfusion, 1996; 36: 601610.

114. Sweeney E.A., Priestley G.V., Nakamoto B. et al. Mobilization of stem/progenitor cells by sulfated polysaccharides does not require selectin presence. Proc Natl Acad Sci USA, 2000;97:6544-6549.

115. Takeyama K., Ohto H. PBSC mobilization. Transfusion and Apheresis Science 2004;31:233-243.

116. Tarella C., Benedetti G., Caracciolo D.et al. Boyh early and committed haematopoietic progenitors are more frequent in peripheral blood then in bone marrow during mobilization induced by high-dose chemotherapy + G-CSF. Br J Haematol, 1995;91:535-543.

117. Thomas J., Liu F., Link D.C. Mechanisms of mobilization of hematopoietic progenitors with granulocyte colony-stimulating factor. Current Opinion in Hematology,2002;9:183-189.

118. Tjwa M., Moons L., Theunissen K. et al. Role of plasmin and uPAR in bone marrow HSC/ HPC retention and mobilization. Blood, 2005; 106:142a.

119. To L.B., Haylock D.N., Simmons P.J., Juttner С.А. The biology and clinical uses of blood stem cells. Blood , 1997; 89:2233.

120. Tsuji K., Ebihara Y. Expression of G-CSF receptor on myeloid progenitors. Leuk Lymphoma, 2001; 42: 1351-1357.

121. Van Pel M., Van Os R., Velders GA. et al. Serpina 1 is a potent inhibitor of IL-8 induced hematopoietic stem cell mobilization. PNAS, 2006; 103(5):1469-1474.

122. Vermeulen M., Le Pesteur F., Gagnerault M.C. et al. Role of adhesion molecules in the homing and mobilization of murine hematopoietic stem and progenitor cells. Blood, 1998; 92: 894-900.'

123. Wang Z., Juttermann R., Soloway P.D. TIMP-2 is required for efficient activation of proMMP-2 in vivo. J Biol Chem, 2000; 275: 26411-5.

124. Watanabe Т., Kawano Y., Kanamaru S. et al. Endogenous interleukin-8 (IL-8) surge in granulocyte colony stimulating factor- induced peripheral blood stem cell mobilization. Blood, 1999; 93(4): 1157-1163.

125. Welte K., Platzer E., Lu L. et al. Purification and biochemical characterization of human pluripotent hematopoietic colony-stimulating factor. Proc Natl Acad Sci USA, 1985;82:1526-1530.

126. Will H., Atkinson S.J., Butler G.S. et al. The soluble catalytic domain of mebrane type 1 matrix metalloproteinase cleaves the propeptide of progelatinase A and initiates autoproteolytic activation. J Biol Chem, 1996; 271: 17119-23.

127. Wilgelm S.M., Collier I.E., Marmer B.L. et al. SV40-transformed Human Lung Fibroblasts Secrete a 92-kDa Type IV Collagenase Which is Identical to That Secreted by Normal Human Macrophages. J.Biol Chem, 1989; 264:17213-17221.

128. Winkler I.G., Hendy J., Coughlin P. et al. Serine protease inhibitors serpinal and serpina3 are down-regulated in bone marrow during hematopoietic progenitor mobilization. J Exp Med, 2005;201:1077-1088.

129. Wuyts A., Van Osselaer N., Haelens A. et al. Characterization of synthetic human granulocyte chemotactic protein 2: usage of chemokine receptors CXCRl and CXCR2 and in vivo inflammatory properties. Biochemistry, 1997; 36: 2716-2723.

130. Xia M., Leppert D., Hauser S.L. et al. Stimulus specificity of matrix metalloproteinase dependence of human T cell migration through a model basement membrane. J Immunol, 1996; 156:160.

131. Zucker S., Drews M., Conner C. et al. Tissue inhibitor of metalloproteinase-2 (TIMP-2) binds to the catalyic domain of the cell surface receptor, membrane type 1-matrix metalloproteinase l(MTl-MMP). J Biol Chem, 2001;273:1216-22.

132. Wolf M., Delgado M.B., Jones S.A. et al. Granulocyte chemotactic protein 2

133. S+G2/M phases of the cell cycle. Blood, 1998; 92: 842-848.

134. Young S.M., Cambareri A.c., Ashman L.K. Role of c-KIT expression level