Оптимизация лазерных технологий при эритематозно-телеангиэктатическом подтипе розацеа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.11, кандидат наук Софинская Галина Викторовна

• Софинская Галина Викторовна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Софинская Галина Викторовна

ВВЕДЕНИЕ

3

ГЛАВА 1. НАУЧНЫЙ ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Этиология и патогенез розацеа - современные представления

1.2. Клиническая картина и классификация розацеа

1.3. Терапия больных розацеа: современные методы с патогенетическим обоснованием

1.4. Физиотерапевтические воздействия при розацеа

1.5. Лазерные технологии в лечении розацеа: обоснование и сравнительная характеристика эффективности

1.6. Использование низкоинтенсивного лазерного излучения в клинической медицине

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ДИССЕРТАЦИОННОГО

ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клинические и анамнестические данные пациентов с розацеа

2.2. Критерии включения/невключения в исследование

2.3. Распределение пациентов по группам исследования

2.4. Методы терапии

2.4.1. Терапия с помощью неодимового лазера

2.4.2. Терапия с помощью импульсного лазера на красителях

2.4.3. Терапия низкоинтенсивным лазером

2.4.4. Базовая терапия пациентов

2.5. Клинические методы исследования, использованные в работе

2.5.1. Исследование основных клинических симптомов на основании индекса дерматологического статуса

2.5.2. Исследование показателей качества жизни

2.5.3. Показатели эффективности, оцениваемые исследователем/пациентом

2.6. Специальные методы исследования

2.6.1. Лазерная доплеровская флоуметрия

2.6.2. Показатели оксидативного стресса

2.6.3. Дерматоскопия

2.6.4. Фотографирование

2.6.5. 3Э - визиосканирование

2.7. Методы статистического анализа

III ГЛАВА. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ: СПЕЦИАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ

3.1. Сравнительные результаты 30-визиосканирования у пациентов с эритемато-телеангиэктатическим подтипом розацеа до и после различных видов лазеротерапии

3.2. Сравнительная оценка эффективности лазерных технологии на основании дерматоскопической картины

3.3. Сравнительный анализ данных изучения показателей оксидативного стресса и антиоксидантной системы до и после различных видов лазеротерапии

3.4. Сравнительный анализ данных лазерной флоуметрии у пациентов с эритемато-телеангиэктатическим подтипом розацеа до и после различных видов лазеротерапии

IV ГЛАВА. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ: КЛИНИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ

4.1. Сравнительная оценка эффективности лазерных технологий на основании динамики индекса дерматологического статуса

4.2. Сравнительная оценка эффективности лазерных технологий на основании динамики индексов IGA/PGA

4.3. Сравнительные данные динамики индекса качества жизни

4.4. Глобальная оценка эффективности разработанных методов

4.5. Отдаленные результаты исследования

4.6. Алгоритм дифференцированного применения лазерных технологий при эритемато-телеангиэктатическом подтипе розацеа

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

С П И С О К С О К Р А Щ Е Н И Й

ДИКЖ дерматологический индекс качества жизни

ИБС ишемическая болезнь сердца

ИЛК импульсный лазер на красителях

ИЭМ интегральный показатель эффективности микроциркуляции

ЛДФ лазерная допплеровская флоуметрия

ЛИ лазерное излучение

ЛТ лазеротерапия

МЦ микроциркуляция

НЛОК надвенное лазерное облучение крови

ОАА общая антиоксидантная активность крови

ООС общая окислительная способность крови

ПМ показатель микроциркуляции

ПОЛ перекисное окисление липидов

папуло-пустулезный подтип розацеа

СКО среднее квадратичное отклонение

СОД супероксиддисмутаза

ФПР фиматозный подтип розацеа

ШДОР шкала диагностической оценки розацеа

ЭТПР эритематозно-телеангиэктатический подтип розацеа

GSS индекс глобальной терапевтической эффективности проводимого

лечения

IGA Investigators Global Assessment

Nd-YAG неодимовый лазер

PGA Patient Global Assessment

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация лазерных технологий при эритематозно-телеангиэктатическом подтипе розацеа»

Актуальность и степень разработанности проблемы

Розацеа - хронический воспалительный дерматоз, характеризующийся центрофациальной эритемой, в ряде случаев воспалительными элементами папулами и пустулами, фиматозными изменениями и глазными симптомами [Перламутров Ю.Н., Сайдалиева В.Ш., Ольховская К.Б., 2011; Del Rosso JQ. 2012; Reinholz M, Tietze JK, Kilian K, et al., 2013]. Распространенность розацеа составляет до 10% населения в странах Западной Европы [Berg M, Liden S. 1988; Abram K, Silm H, Oona M., 2010]. В России по данным исследования RISE заболеваемость отмечается в пределах 5% [J. Tan, H. Schofer, E. Araviiskaia, et. al., 2015].

Заболевания фациальной локализации являются актуальной проблемой современной медицинской науки из-за выраженного отрицательного влияния на качество жизни. Для большинства пациентов с розацеа характерно снижение качества жизни с разной степенью нарушений психоэмоционально статуса, а также депрессивно - тревожные тенденции [Del Rosso JQ, Thiboutot D, Gallo R, et al., 2013; Tan J, Almeida L, Bewley A, et al., 2017.]. Большинство пациентов отмечают чувство неуверенности в себе, снижение настроения, эмоциональную лабильность, подавленность, плаксивость,

раздражительность, «избегающее поведение», сложности в межличностном общении [Aksoy B, Altaykan-Hapa A, Egeman D, et al. 2010; Su D, 2012].

Основными факторами в развитии дерматоза являются генетически детерминированные сосудистые изменения и иммунная реактивность кожи. У пациентов с розацеа имеются аномальные уровни различных протеинов, которые под действием экзогенных и эндогенных триггерных факторов активируют провоспалительные механизмы и вызывают сосудистые реакции

[Steinhoff M, Schauber J, Leyden JJ. 2013; Two AM, Wu W, Gallo RL, Hata TR. 2015]. При розацеа отмечается повышение активности клеточных образ-распознающих рецепторов (PRRs), Толл-подобных рецепторов типа 2 (TLR2), сверхпродукция калликреина сериновых протеаз (KLK54), аномальные формы кателицидина (LL-37). Цитокины и хемокины, связанные с этими протеазами, в том числе цитокины и хемокины семейства ФНО-а и ИЛ-1, участвуют в патогенезе розацеа. Повышенная активность нейрососудистых рецепторов (например, TRPV) и высвобождение нейромедиаторов приводят в свою очередь к сосудистым изменениям.

Активация и вовлечение иммунной системы были продемонстрированы при всех кожных подтипах розацеа, включая ЭТПР, который ранее считался обусловленным исключительно сосудистой дилатацией [Buhl T, Sulk M, Nowak P, et al. 2015]. При розацеа наблюдается повышенная экспрессия как пропептида, так и 37-аминокислотного кателицидина, LL -37, а также фермента KLK 5, который катализирует превращение пропептида в LL-37 [Yamasaki K, Di Nardo A, Bardan A, et al. 2007]. Последнее может быть вызвано увеличением экспрессии TLR-2 кератиноцитов. TLR, или Toll-подобные рецепторы, являются молекулами чувствительными к различным патогенам, которые действуют, чтобы обнаруживать и сигнализировать о наличии микробных структур. Потенциальные триггеры для TLR-2 при розацеа включают сапрофитный клещ Demodex folHculorum, бактерии, такие как Bacillus oleronius и Staphylococcus epidermidis [Two AM, Wu W, Gallo RL, Hata TR. 2015].

TLR также могут быть активированы продуктами перекисного

окисления, возникающими в результате неблагоприятного воздействия

внешних факторов, в частности, ультрафиолетового облучения.

Реакционноспособные молекулы кислорода стимулируют нейрогенные

рецепторы, такие как потенциальные каналы транзиторного рецептора (TRP),

которые экспрессируются на нервных клетках, кератиноцитах и

эндотелиальных клетках [Graepel R, Fernandes ES, Aubdool AA, Andersson

7

DA, Bevan S, Brain SD. 2011]. TRPV1 может быть активирован теплом, этанолом или острой пищей, а TRPA1 может быть активированным холодом, формалином или другими химикатами. TRP стимулируют высвобождение вещества P и пептида, связанного с геном кальцитонина, что приводит к боли / отеку и вазодилатации [Graepel R, Fernandes ES, Aubdool AA, Andersson DA, Bevan S, Brain SD. 2011]. Повышенная активность сериновой протеазы может активировать TRP и протеазо-активированные рецепторы, что приводит к снижению барьерной функции, наблюдаемой при розацеа [Ткаченко С.Б., Потекаев Н.Н. 2003; Dirschka T, Tronnier H, Folster-Holst R, 2004]. Таким образом, оксидативный стресс играет ведущую роль в реализации патогенеза розацеа.

Розацеа считается хроническим ограниченным кожей воспалительным заболеванием. Однако, как и при других дерматологических воспалительных заболеваниях, розацеа может усилить или инициировать системный воспалительный процесс. Исследования, проведенные в этом направлении, подтверждают данную гипотезу. В одном исследовании с включением 45 пациентам с розацеа и контрольной группы из 100 человек, было обнаружено, что в группе розацеа чаще встречается полиморфизм гена GST (глутатион S-трансферазы). Известно, что эта генетическая модификация связана с повышенной активностью активных форм кислорода [Yazici AC, Tamer L, Ikizoglu G, Kaya TI, et al. 2013]. Согласно Baz K et al. высокий уровень реактивных видов кислорода указывает на то, что розацеа является заболеванием, связанным с окислительным стрессом и системным воспалением. Это же исследование показывает, что антиоксидантная активность снижается при розацеа, независимо от подтипа [Baz K, Cimen MY, Kokturk A, et al. 2003; Kota SK, Meher LK, Kota SK, 2013]. Однако публикации носят единичный характер и требуют дальнейшего изучения, что обуславливает актуальность настоящего исследования.

В 2002 году Национальное общество по изучению розацеа на

основании существующих данных о патогенезе, специфики клинической

8

картины и мнении ведущих специалистов разработало актуальную классификацию розацеа, что в значительной степени улучшило не только диагностику, но и подходы к лечению [Gallo R, Granstein R, Kang S, Mannis M, Steinhoff M, Tan J, Thiboutot D., 2017]. Новая классификация унифицировала терминологию для обеспечения четкой коммуникации между специалистами и стандартизации терапевтических подходов [Wilkin J, Dahl M, Detmar M, et al. 2002].

За 15 лет, прошедших с момента разработки классификации, научные

исследования расширили наше представление о патогенезе и патофизиологии

розацеа, в тоже время клинический опыт показал необходимость в

обновленном подходе к диагностике, классификации и лечению [Del Rosso

JQ, Gallo RL, Tanghetti E, et al. 2013; Del Rosso JQ, Thiboutot D, Gallo R, et al.

2013]. Так в клиническом течении розацеа помимо подтипов целесообразно

выделять стойкие клинические признаки, которые присутствуют с различной

степенью выраженности постоянно (эритема, телеангиэктазии, фиматозные

изменения) и периодически возникающие симптомы (эритема, папулы,

пустулы). Эти параметры крайне важны при выборе тактики ведения

пациентов в плане достижения конечной цели и длительного контроля над

заболеванием. Поэтому в настоящее время актуальным остается вопрос

клинической классификации [Tan J, Almeida L, Bewley A, et al. 2017]. Кроме

того, новые научные данные показали, что разнообразные особенности

розацеа могут носить стадийный характер или быть частью системного

воспаления, которое может не проявиться клинически, но обнаруживается

при специальных методах исследования [Schwab VD, Sulk M, Seeliger S, et al.

2011; Seeliger S, Buddenkotte J, Schmidt-Choudhury A, et al., 2010; Sulk M,

Seeliger S, Aubert J, et al., 2012; Wladis EJ, Iglesias BV, Adam AP, et al., 2012].

Это говорит о том, что фиксированная центрофациальная эритема может

прогрессировать с развитием воспалительных элементов - папул и пустул и

потенциально привести (в небольшом проценте случаев) к последующему

развитию фимы [Tan J, Blume-Peytavi U, Ortonne JP, et al., 2013]. Это

9

подтверждается и наблюдениями, что у пациентов, которые успешно прошли лечении в отношении воспалительных элементов эритема имела тенденцию к купированию [Holmes AD, Steinhoff M., 2017.].

Розацеа относится к хроническим заболеваниям, поэтому основными целями терапии являются уменьшение выраженности или полное купирование симптомов и долгосрочный контроль над заболеванием. В рекомендациях по терапии больных розацеа имеются данные по использованию широкополосных импульсных источников и импульсного лазера на красителях [Аравийская Е.А., 2017; Tan J, Almeida L, Bewley A, et al., 2017.]. Преимущества этих лазерных технологий основываются, прежде всего, на эффективности и безопасности. В последние годы приоритетным стало использование комбинированных и сочетанных методов, действие которых носит разноплановый характер и по эффектам дополняет друг друга.

В тоже время, несмотря на достигнутые успехи в изучении механизмов

развития розацеа, на сегодняшний день недостаточно разработанными

остаются подходы к применению лазерной терапии в зависимости от

преобладания клинических симптомов. Существующие клинические

рекомендации и отдельные единичные исследования применения лазерной

терапии при эритематозно-телеангиэктатическом подтипе розацеа

основываются на воздействии в основном на сосудистый компонент без

уточнения преобладающей симптоматики (эритема, телеангиэктазии),

наличия воспаления и значимости оксидативного стресса при данном

подтипе. Вместе с тем, при применении медикаментозного лечения не

обеспечивается в полной мере коррекция процессов липидной

пероксидации, хронического субклинического воспаления. В связи с этим,

вопросы комплексной терапии больных с эритематозно-

телеангиэктатическим подтипом розацеа в настоящее время представляют

трудности, окончательно не разработаны и требуют дальнейшего изучения.

Данная проблема может получить положительное решение только при

10

разработке новых патогенетически обоснованных комплексных подходов к лечению этой категории больных.

Рядом авторов была продемонстрирована эффективность применения высокоинтенсивной лазеротерапии при розацеа. В настоящее время изучаются различные типы лазерной терапии [Lee JH, Na SY, Choi M, Park HS, Cho S., 2012]. Прогресс лазерной терапии привел к изменению парадигмы в мире лечения эритемы и телеангиэктазии, связанной с розацеа, а импульсный лазер на красителях (ИЛК) рассматривается как золотой стандарт лазерной терапии телеангиэктазий [Weinkle AP, Doktor V, Emer J., 2015]. Другие варианты включают интенсивный импульсный свет (IPL), калий-титанилфосфатный (КТП) лазер, длинноимпульсный лазер с неодимом: иттрий-алюминий-гранат (Nd: YAG), CO2-лазер и эрбий-иттрий-алюминий-гранатовый лазер [Jasim ZF, Woo WK, Handley JM., 2004; Schroeter CA, Haaf-Von Below S, Neumann HA., 2005; Madan V, Ferguson J., 2010; Say EM, Okan G, Gökdemir G., 2015]. Многие исследования подтвердили эффективность этих методов лечения при розацеа [Pelle MT, Crawford GH, James WD., 2004; Neuhaus IM, Zane LT, Tope WD., 2009; Lee JH, Kim M, Bae JM, 2015; Baek JO, Hur H, Ryu HR, 2016]. Несколько недавних исследований показывают, что длинноимпульсный Nd: YAG-лазер (LPNY) - это не только безопасное и эффективное лечение сосудистых и воспалительных поражений розацеа, но также эффективно для телеангиэктазий, резистентных к другим типам лазера [Bernstein EF, Kligman A. 2008; Salem SA, Abdel Fattah NS, 2013],

Однако данные носят единичный характер и не учитывают специфику сосудистых нарушений при розацеа (эритема, телеангиэктазии). Вместе с этим теоретические предпосылки для включения в терапевтический комплекс с учетом имеющихся данных имеют лазерные технологии для которых целевым хромофором является оксигемоглобин (ИЛК) и воспалительный инфильтрат (неодимовый лазер), характерный для субклинического воспаления.

В последние десятилетия внимание исследователей привлечено к изучению эффективности низкоэнергетического лазерного излучения красного диапазона в методе надвенного облучения при различных соматических заболеваниях и дерматозах [Корчажкина Н.Б., 2012; Кончугова Т.В., 2015; Карпова Е.И., 2016; Круглова Л.С., 2017]. Поскольку данный вид излучения обладает широким спектром лечебных эффектов и прежде всего - противовоспалительным и антиоксидантным, это может служить основанием для включения его в терапевтический комплекс у пациентов с розацеа.

Все вышеизложенное определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования:

Разработать и дать научное обоснование алгоритма дифференцированного применения неодимового лазера с длиной волны 1064 нм и импульсного лазера на красителях с длиной волны 595 нм в комбинации с надвенным лазерным облучением (гелий-неоновый лазер 630 нм) у пациентов с телеангиэктатическим подтипом розацеа в зависимости от преобладающих клинических симптомов дерматоза, показателей лазерной флоуметрии и оксидативного стресса.

Задачи исследования:

1. Провести сравнительный анализ влияния комбинированного применения лазеротерапии и лазерной монотерапии на клинические симптомы розацеа по данным дерматологического индекса шкалы симптомов с учетом дерматоскопической картины и 3D визиосканирования.

2. По данным лазерной флоуметрии выявить особенности влияния комбинированных методов лазеротерапии и монотерапии с применением различных лазерных технологий на состояние активных и пассивных механизмов регуляции гемодинамики микроцироциркуляторного русла.

3. В сравнительном аспекте оценить влияние комбинированных методов лазеротерапии и монотерапии с применением различных лазерных технологий на показатели системы перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты организма у больных с эритематозно-телеангиэктатическим подтипом розацеа.

4. Оценить влияние различных методов лазерной терапии на психо -эмоциональный статус пациентов с эритематозно-телеангиэктатическим подтипом розацеа.

5. Изучить терапевтическую эффективность комбинированных методов лазеротерапии и отдельных методов лазерной монотерапии у пациентов с эритематозно-телеангиэктатическим подтипом розацеа с учетом индексов IGA и PGA.

Научная новизна

Впервые в работе предложен комплексный патогенетически обоснованный подход к дифференцированному применению комбинированных физиотерапевтических технологий, включающих неодимовый лазер и надвенное облучение крови при преобладании в клинической картине эритемы, воспаления и различные по размеру телеангиэктазии, импульсный лазер на красителях, в том числе в комбинации с НЛОК при преобладании в клинической картине телеангиэктазий размером до 0,3мм у пациентов с эритематозно-телеангиэктатическим подтипом розацеа.

Выявлены особенности клинического течения при данном подтипе

розацеа, так преобладание в клинической картине стойкой центрофациальной

диффузной с индуративным компонентом эритемы и отягощенным

анамнезом по развитию папуло-пустулезного подтипа розацеа у пациентов

отмечается большая выраженность оксидативного стресса и недостаточность

антиоксидантной защиты (показатель ООС у данной категории пациентов

был повышен на 11,4% больше, оказатель ОАА сыворотки крови был снижен

13

на 11,3% по сравнению с пациентами с ЭТПР без анамнеза по ПППР, количество СОД исходно различалось на 19,1%) что приводит к развитию стойкого субклинического воспаления и выраженной сосудистой патологии.

Высокий терапевтический эффект комбинированной терапии, выраженный в большей степени при применении неодимового лазера способствует снижению активности компонентов системы перекисного окисления липидов (общей окислительной способности крови и концентрации окисленных липопротеинов низкой плотности), а также повышению антиоксидантных защитных механизмов организма, на что указывает повышение общей антиоксидантной активности сыворотки крови и повышение уровня ключевого фермента данной системы -супероксиддисмутазы.

Изучение средне-квадратичных (СКО) отклонений от показателей ЛДФ, характеризующих артериолярный, венулярный и капилярный отделы МЦ позволило выделить два типа нарушений микроциркуляции при ЭТПР: спастически - застойный тип (снижение сердечной и дыхательной составляющих флаксомоций), характерный в большей степени для ЭТПР и атонически-застойный тип МЦ (снижение нейрогенной и миогенной составляющих флаксомоций), характерный в большей степени для ЭТПР с отягощенным анамнезом по ПППР. Установлено, что эффективность неодимового лазера и его комбинированного применения с НЛОК, в меньшей степени комбинированной терапии ИЛК и НЛОК способствует нивелированию исходных нарушений гемодинамики в очагах поражения, что подтверждалось улучшением показателей активного кровотока (ALF/CKО, АОТ/СКО, AСF/CKO) и пассивного кровотока (ALF/CKОх100%, АНР/СК0х100%, AСF/CKOх100%). После применения моно терапии более значимые результаты были отмечены в группе пациентов получавших терапию неодимовым лазером по сравнению с ИЛК.

Впервые доказано, что при преобладании в клинической картине

телеангиэктазий размером до 0,3мм отмечается сопоставимая эффективность

14

монотерапии импульсным лазером на красителях и комбинации с надвенным облучением крови, а также умеренная эффективность при эритематозных очагах у пациентов после разрешения воспалительных элементов (ПППР). Эффективность ИЛК базируется на положительном влияние на процессы гемодинамики микроциркуляторного русла и по-видимому на состояние эндотелиальной дисфункции.

В работе доказана высокая эффективность разработанных методов, как по оценке исследователем (IGA), так и по оценке самими пациентами (PGA). При этом сопоставимая эффективность отмечалась при комбинированных методах во 2 и 4 группах - 91,4%/87,5% и 81,1%/73,2% соответственно, в то время как моно терапия неодимовым лазером (82,9%/76,9%) превосходила по эффективности терапию с помощью ИЛК (58,8%/51,3%).

Результатами исследования продемонстрировано более выраженное положительное влияние комбинированной лазеротерапии на психоэмоциональный статус и качество жизни пациентов с различными клиническими проявлениями ЭТПР, что подтверждалось более значимой редукцией индекса ДИКЖ в группе пациентов получавших терапию с помощью неодимового лазера и надвенное облучение крови - 88,6%, ИЛК и надвенное лазерное облучение - 85,3%. При применении моно лазеротерапии вне зависимости от клинической картины большую эффективность показал неодимовый лазер - редукция индекса составила 77,2%, после применения ИЛК ДИКЖ снизился лишь на 58,6%.

Теоретическая и практическая значимость

Теоретическое значение исследования заключается в расширении представления о патогенетических механизмах развития клинических симптомов розацеа при эритематозно-телеангиэктатическом подтипе, когда при стойкой макулярной эритеме одним из ведущих звеньев является недостаточность антиоксидантной системы, а при телеангиэктазиях -

нарушение регуляции активных и пассивных механизмов вазомоций на уровне микроциркуляторного русла.

В работе дано научное обоснование целесообразности дифференцированного применения методов лазерной терапии при данной патологии, раскрыты механизмы действия лазеротерапии, участвующие реализации терапевтического эффекта при ЭТПР. Разработаны и апробированы методики патогенетически обоснованного комбинированного лечебного воздействия с применением различных лазерных технологий при эритематозно-телеангиэктатическом подтипе розацеа.

Практическому здравоохранению предложен алгоритм дифференцированного применения неодимового лазера с длиной волны 1064 нм и импульсного лазера на красителях с длиной волны 595 нм в комбинации с надвенным лазерным облучением (гелий-неоновый лазер 630 нм) у пациентов с эритематозно-телеангиэктатическим подтипом розацеа, который позволяет добиться значимого клинически эффекта за счет комплексного воздействия на основные патогенетические звенья розацеа. В работе установлена высокая клиническая эффективность и безопасность методов. Разработанные методы неинвазивны, достаточно просты в осуществлении, что позволяет рекомендовать их для широкого применения в различных лечебно-профилактических учреждениях дерматологического,

косметологического и физиотерапевтического профиля.

Методология и методы диссертационного исследования.

В диссертационном исследовании был использован клинико-

диагностический комплекс с применением дерматологических индексов

ДИШС, IGA, PGA, качества жизни пациентов ДИКЖ, а также включающий

специальные методы: исследование микроциркуляторных процессов с

помощью лазерной флоуметрии, перекисного окисления липидов и

антиоксидантной системы, дерматоскопию и фотодокументирование.

Использованная методология позволила не только определять исходные

16

клинические и морфофункциональные особенности при эритематозно-телеангиэктатическом подтипе розацеа, но и дифференцированно подобрать оптимальные методы лазерной терапии.

Положения, выносимые на защиту

1. Эритематозно-телеангиэктатический подтип розацеа клинически проявляется следующими симптомами: эритема различной степени тяжести (от транзиторной до стойкой макулярной) и телеангиэктазиями (различной глубины залегания и диаметром сосудов). В поддержании стойкой эритемы и субклинического воспаления помимо нарушений вазомоций на уровне артериол и венул одним из основных факторов можно считать оксидативный стресс. В развитии телеангиэктазий основную роль играют нарушения микроциркуляции. Данные клинические симптомы по-разному поддаются коррекции с применением лазерной терапии.

2. Комбинированное применение неодимового лазера с длиной волны 1064 нм и надвенного лазерного облучения (гелий-неоновый лазер 630 нм) у пациентов с эритематозно-телеангиэктатическим подтипом розацеа с преобладанием в клинической картине стойкой макулярной эритемы (в том числе после терапии ПППР), субклинического воспаления и различного диаметра телеангиэктазий вызывает купирование проявлений оксидативного стресса и улучшение микроциркуляции, что сопровождается регрессом клинических симптомов, положительной динамикой дерматологических индексов и качества жизни.

3. Ведущее значение в формировании высокого клинического эффекта применения импульсного лазера на красителях при эритеме и телеангиэктазиях имеет коррекция исходных микроциркуляторных нарушений, затрагивающих как активные механизмы гемодинамики, так и пассивные преимущественно на уровне артериол и капиллярной сети, при

этом высокая эффективность отмечается при телеангиэктазиях размером до 0,3мм в диаметре и не воспалительной эритеме.

4. Разработан алгоритм дифференцированного применения неодимового лазера с длиной волны 1064 нм и импульсного лазера на красителях с длиной волны 595 нм в комбинации с надвенным лазерным облучением (гелий-неоновый лазер 630 нм) у пациентов с эритематозно-телеангиэктатическим подтипом розацеа. Дифференцированный подход к применению лазерных технологий при эритемотозно-телеангиэктатическом подтипе розацеа позволяет улучшить клинический результат терапии и в значительной степени способствует повышению качества жизни пациентов.

Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности результатов диссертационного исследования основывается на репрезентативной выборке пациентов, корректности методов исследования, использовании апробированного научно-методического подхода в обработке, анализе (в том числе статистическом) и интерпретации полученных данных.

Основные положения диссертационной работы были представлены на:

- IX Международном Форуме дерматовенерологов и косметологов. -Москва. - 2016;

- VI Межрегиональном форуме «Дерматовенерология и косметология: синтез науки и практики». - Москва. - 2016;

- X Международном Форуме дерматовенерологов и косметологов. -Москва. - 2017;

- I Научно-практической конференции «Фундаментальные и прикладные исследования в дерматологии и косметологии». - Москва. -2017;

- II Научно-практической конференции «Фундаментальные и прикладные исследования в дерматологии и косметологии». - Москва. -2018.

Апробация диссертации была проведена 18 июня 2018г (протокол №6) на заседании кафедры восстановительной медицины и медицинской реабилитации с курсами педиатрии, сестринского дела, клинической психологии и педагогики ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» Управления делами Президента Российской Федерации.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ, 4 из которых в журналах, рекомендованных ВАК, 3 учебных пособия.

Внедрение результатов исследования

Результаты диссертационной работы используются в образовательном процессе кафедры восстановительной медицины и медицинской реабилитации с курсами педиатрии, сестринского дела, клинической психологии и педагогики ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» Управления делами Президента Российской Федерации, кафедры дерматовенерологии и косметологии ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» Управления делами Президента Российской Федерации, в практической деятельности отделения дерматовенерологии и косметологии АО «Институт пластической хирургии и косметологии», г. Москва.

Личный вклад автора

В процессе написания работы автором обоснована актуальность

диссертации и подготовлен обзор литературы по теме исследования в

котором проанализированы современные публикации применительно к

19

тематике. Сформулированы цель и задачи исследования в соответствие с которым автором самостоятельно был проведен набор пациентов, проанализированы клинико-анамнестические данные, проведены клинические и специальные методы исследования, непосредственно лечение пациентов, включая процедуры лазеротерапии. Результаты исследования были самостоятельно проанализированы с использованием статистических программ, что позволило сформулировать выводы, практические рекомендации и определить перспективы дальнейшей разработки темы. По результатам проведенного исследования написаны научные статьи, а основные материалы доложены на международных и российских конференциях. В работах, выполненных в соавторстве, доля личного участия автора составляет не менее 90%.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Софинская Галина Викторовна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адаскевич В. П. Актуальная дерматология. Н.-Новгород: Изд-во

НГМА.-2000.-306 с.

2. Адаскевич В.П. Диагностические индексы в дерматологии.: Н. Новгород: Медицинская книга, 2004 .- С.118-120.

3. Адаскевич, В.П. Акне вульгарные и розовые.- М.: Медицинская книга, Н. Новгород: Изд-во НГМА, 2003.-160 с.

4. Азизов Г.А. Опыт широкого использования лазерного излучения в городской поликлинике.// Лазерная медицина. - 2003.-Т.7, вып.2.-С.35-36.

5. Байбеков Н.М., Касымов А.Х., Козлов В.И. Морфологические основы низкоинтенсивной лазеротерапии. - Ташкент, 1991. - 223с.

6. Васильева Л.В., Полетаева И.А. Низкоинтенсивное лазерное излучение в комплексном лечении заболеваний, обусловленных атеросклерозом. // Системный анализ и управление в биомедицинских системах: журнал практической и теоретической биологии и медицины. 2008.-Т. 7, № 4.-С.872-874.

7. Веремейчик А.П. Влияние низкоинтенсивного лазерного излучения и витамина Е на процессы перекисного окисления липидов и антиоксидантную систему при аллергических дерматозах: Автореф. дисс.... канд. биол. наук. -Гродно, 2004. - 25с.

8. Владимиров В.В., Сирмайс Н.С. Новые возможности применения в медицинской практике видимого и инфракрасного спектров электромагнитного излучения, прошедших фильтрацию через воду // Клиническая дерматология и венерология: Научно-практический журнал.-2011.-№6.- С. 97-102.

9. Волкова Е. Н., Осипова Н. К., Родина Ю. А., Григорьева А. А. Розацеа: новые подходы к старым проблемам // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2010.- № 2.- С. 33-39.

10. Волнухин В.А., Утц С.Р. Дерматология. Низкоинтенсивная лазерная терапия. Под редакцией С.В. Москвина и В.А Буйлина. - М.: Техника, 2000. -С. 359-405.

11. Галкина О.А. Применение широкополосного интенсивного импульсного светового излучения при лечении пациентов с розацеа: Дисс. ... канд. мед. наук: 14.00.11.-Москва, 2007.-121 с.

12. Гамалея Н.Ф., Рудых З.М., Стадник В.Я. Лазеры в медицине. - Киев: Здоровья, 1988.-48с.

13. Гацура С.В., Гладких С.П., Титов М.Н. Влияние низкоинтенсивного лазерного излучения на размеры экспериментального инфаркта миокарда, ПОЛ и сродство гемоглобина к кислороду // Общая патология и патологическая физиология. - 2004. - № 4. - С. 403-405.

14. Гейниц А.В. Внутривенное лазерное облучение крови / А.В. Гейниц, С.В. Москвин, А.А. Ачилов. - Москва ; Тверь : Изд-во «Триада», 2008.-144 с.

15. Гейниц А.В. Внутривенное лазерное облучение крови / А. В. Гейниц.-Тверь : Триада, 2006. - 29 с.

16. Гейниц А.В., Москвин С.В. Новые технологии внутривенного лазерного облучения крови : «ВЛОК+УФОК» и «ВЛ0К-405». - Москва; Тверь : Изд-во «Триада», 2009. - 40 с.

17. Герцен А.В., Васина Т.Ф., Белопольский А.А. Лазерная терапия. -Москва, 2002. - 189 с.

18. Гоголева Н.Н. Применение лазеров в науке, технике, медицине. -Санкт-Петербург : Издательство СПбГЭТУ «ЛЭТИ», 2007.-78 с.

19. Голдберг Д.Д. Лазеро- и светолечение. - М.: Рид Элсивер, 2010. - 187с.

20. Горбатенкова Е.А., Азизова О.А., Владимиров Ю.А. Реактивация супероксиддисмутазы излучением гелий-неонового лазера. // Биофизика. -1988. - № 33. - С. 717-718.

21. ГОСТ 24469-80. Средства измерения параметров лазерного излучения. Общие технические требования. - М.: Издательство стандартов, 1988. - 21с.

22. Давыдова А.В., Моррисон А.В., Утц С.Р., Меглинский И.В., Лычагов В.В. Оценка состояния микроциркуляторного русла кожи лица методом лазерной допплеровской флоуметрии // Саратовский научно-медицинский журнал.-2012.-Т. 8.-№2.-С. 615-621.

23. Додина М. И. Клинические, иммунологические и морфологические взаимосвязи у больных розацеа на фоне лечения пимекроклимусом // Автореф. ... канд. мед. наук. - М., 2011.- 25 с.

24. Дорофеева Т.Г., Скомаровский В.С. Технологии на основе световых, радиочастотных и плазменных воздействий в эстетической медицине // Альманах клинической медицины.-2008.-№17.-С.184-185.

25. Дубровина А. А. Коррекция гемодинамических нарушений при розацеа высокоинтенсивным лазерным излучением. Автореф. на соиск. канд. мед. наук. СПб.-2011.-20 с.

26. Европейское руководство по лечению дерматологических заболеваний/Под ред. А. Д. Кацамбаса, Т. М. Лотти. М.: МЕДпресс-информ, -2008.-736 с.

27. Клинические рекомендации. Дерматовенерология / Под ред. А. А. Кубановой. М.: ДЭКС-Пресс, -2007.-300 с.

28. Кончугова Т. В. Оптимизированные лазерные воздействия в повышении функциональных резервов организма при стрессогенной дизадаптации. Автореф. дисс. докт. мед. наук. - М., 2008. - 46с.

29. Круглова Л.С., Котенко К.В., Корчажкина Н.Б., Турбовская С.Н. Физиотерапия в дерматологии.-Москва.- ГЭОТАР.-2016.-304с.

30. Круглова Л.С., Котенко К.В., Корчажкина Н.Б., Турбовская С.Н. Физиотерапия в детской дерматологии.-Москва.- ГЭОТАР.-2017.-308с.

31. Круглова Л.С., Талыбова А.П., Котенко К.В., Корчажкина Н.Б.,

Софинская Г.В., Кручинская М.Г., Юсова Ж.Ю. Основные принципы и

138

биологические механизмы воздействия лазерного излучения на кожу. -Учебное пособие. -Москва. -2016.- 17с.

32. Кузина З.А., Данилевская Р.С., Смолина О.С., Колоева М.А. Усовершенствование этиотропной и патогенетической терапии розацеа // Казанская наука. - 2011. -№1. -С.389-391.

33. Кузнецов А.В., Аравийская Е.Р., Соколов Г.Н. К вопросу о лазерных технологиях в лечении розацеа / Тезисы 2НПК ФМБА.-Москва, 2010.-С.14.

34. Курдина М.И. Розацеа (этиология, патогенез, клиника, лечение) // Эстетическая медицина.- 2005.- N.3.- Р.55-57.

35. Курдина М.И., Потекаев Н.Н., Самгин М.А. Розацеа (учебное пособие). М., 1999; 24 с.

36. Кутасевич Я.Ф., Маштакова И.А., Олейник И.А. Место системных ретиноидов в лечении розацеа // Украинский журнал дерматологии, венерологии и косметологии.-2013.-№1 (48).-С. 113-117.

37. Левкович А.В., Мельник В.С. Аппаратная косметология. М., 2007. - с. 55-67.

38. Леонтьева Н.В., Ефименко В.Т. Возможности сканирующей лазеротерапии и её место в комплексном лечении больных. // Лазерная медицина. - 2005. - Т. 9, № 2. - С. 7-12.

39. Махакова Ю.Б. Лечение больных розацеа широкополосным импульсным светом с диапозоном дли волн 500-670 нм и 870-1200 нм с учетом клинической картины и оценки показателей комплекса неинвазивных методов исследования.- Москва.-2015. - Автореф... канд. Диссерт.-24с.

40. Мимов А.В., Котенко К.В., Круглова Л.С. Комбинированное применение импульсного лазерного излучения и ультразвукового воздействия в лечении больных розацеа // Вестник новых медицинских технологий.-2013.-№1.-С. 215.

41. Москвин С.В. Анализ возможных путей оптимизации параметров лазерного излучения (мощности и длины волны) для повышения

эффективности внутривенного лазерного облучения крови/ // Вестник новых медицинских технологий. - 2008. - Т. XL, №12/1. - С. 172-173.

42. Москвин С.В., Азизов Г.А. Внутривенное лазерное облучение крови.-Москва : НИЦ «Матрикс», 2004. - 32с.

43. Москвин С.В., Ачилов А.А. Основы лазерной терапии. - М. - Тверь: Триада, 2008.-256с.

44. Москвин С.В., Буйлин В.А. Основы лазерной терапии.- Москва ; Тверь : Триада, 2014. - 256 с.

45. Неворотин А.И. Введение в лазерную хирургию: Учеб. пособие. - Спб.: СпецЛит.-2000.-175с.

46. Олисова О. Ю., Егорова К. Новое в патогенезе и лечении розацеа. Эстетическая медицина, 2015. №2. С. 279-284.

47. Олисова О.Ю., Додина М.И., Кушлинский Н.Е. Роль фактора роста сосудистого эндотелия в патогенезе розацеа и его медикаментозная коррекция // Клиническая дерматология и венерология. — 2012.-№1.-С. 4955.

48. Орехова Э.М., Васильева М.С., Кончугова Т.В. Современные аспекты восстановительной медицины и медицинской реабилитации в косметологии. // Курортные ведомости. - 2005. - №1(28). - С.241-242.

49. Панкина Е.С., Аравийская Е.Р., Соколовский Е.В., Меншутина М.А. Особенности микроциркуляции кожи лица у пациентов с розацеа / Тезисы II Научно-практической конференции «Санкт-Петербургские Дерматологические чтения.» -СПб., 2008.-С. 22.

50. Перламутров Ю. Н., Сайдалиева В. Ш., Ольховская К. Б. Сравнительная оценка эффективности различных методов терапии розацеа // Вестник дерматологии и венерологии. 2011, № 3. С. 73-79.

51. Перламутров Ю.Н., Ольховская К.Б. Дифференциальная диагностика и терапия розацеа // Эстетическая медицина.-2009.-Т. 8.-№2.-С. 55-62.

52. Перламутров Ю.Н., Ольховская К.Б. Современные аспекты лечения больных розацеа // Пластическая хирургия и косметология.-2014.-№3.-С.430-433.

53. Перламутров Ю.Н., Сайдалиева В.Ш., Ольховская К.Б. Сравнительная оценка эффективности различных методов терапии розацеа // Вестник дерматологии и венерологии.-2011.-№3.-С. 73-79.

54. Пинсон И.Я., Верхогляд И.В., Семочкин А.В. Современные методы лечения розацеа // Лечащий врач.-2012.-№10.-С. 10-18.

55. Попов К.В. О механизмах реализации клинических эффектов низкоинтенсивной лазерной терапии при ишемической болезни сердца // Бюллетень СО РАМН. - 2005. - № 3 (117). - С. 21-25.

56. Потекаев Н. Н. Розацеа. М.-СПб: ЗАЩ «Издательство БИНОМ», «Невский диалект».- 2000. -144 С. 202.

57. Потекаев Н.Н., Круглова Л.С. Лазер в дерматологии и косметологии. -Москва.-МДВ.-2012.-280с.

58. Потекаев Н.Н., Круглова Л.С. Лазер в дерматологии и косметологии. -Москва.-«Capital Press»-2015.-289с.

59. Разумов А.Н., Васильев Е.С. Современные методы диагностики и физиотерапевтической коррекции возрастных изменений кожи // Новые медицинские технологии / Новое медицинское оборудование. — 2010.-№11.-С.14-21.

60. Разумов А.Н., Орехова Э.М. Современные аспекты применения методов аппаратной физиотерапии в косметологии. // Эксперим. и клинич. дерматокосметология.- 2003. - №1. - с. 24-26.

61. Руководство по дерматокосметологии / Под ред. Е. Р. Аравийской и Е. В. Соколовского. СПб: ООО «Издательство Фолиант».- 2008.- 632 с.

62. Сайдалиева В.Ш., Перламутров Ю.Н., Ольховская К.Б. Сравнительная характеристика противовоспалительной активности различных методов лечения розацеа // Клиническая дерматология и венерология.-2012.-№3.-С.4-11.

63. Самцов А.В. Акне и акнеформные дерматозы: монография.-Москва: ЮТКОМ.-2009.-287с.

64. Самцов А.В., Горбунов Ю.Г. Изотретиноин в лечении розацеа // Вестник дерматологии и венерологии.-2012.-№4.-С. 102-104.

65. Сидоркина ЗИ, Сидоркина И.В., Ефремова Е.В., Жигульцова Т.И., Бурылина О.М. Применение жидкого азота в дерматологии и косметологии // Рег. уд. Росздравнадзора № ФС-2006/082-У от 10 мая 2006 г. 26.

66. Сирмайс Н.С. Оптимизация терапии больных с торпидно протекающими формами розацеа. Автореф. дисс. ... канд. мед. наук.-Москва, 2012.-24 с.

67. Соловьев А.М., Ольховская К.Б. Применение лазера в дерматологии и косметологии // Лечащий врач.-2005.-№6.-С. 73-78.

68. Соркина И.Л. Рациональная фармакотерапия розацеа с учетом микроциркуляции кожи и микробного пейзажа.-Москва, 2014.-116 с.

69. Соркина И.Л., Корсунская И.М. Новое в комбинированной терапии розацеа // Клиническая дерматология и венерология.-2013.-Т.11.-№5.-С. 110112.

70. Стенько А.Г., Талыбова А.П., Круглова Л.С., Корчажкина Н.Б., Турбовская С.Н., Шматова А.А. Криотерапия патологических рубцовых деформаций. Учебное пособие.-Москва.-2016.-17с.

71. Техника и методики физиотерапевтических процедур (справочник). Под ред. В.М. Боголюбова. Тверь: Губернская медицина, 2002. - 408с.

72. Ткаченко С.Б., Потекаев Н.Н. Старение кожи. Теория свободных радикалов.// Клин. дерматол. и венерол. - 2003.- №4.- С. 85-88.

73. Утц С.Р., Волнухин В.А. Низкоинтенсивная лазерная терапия в дерматологии. - Саратов: Изд-во Саратовского ун-та, 1998. - 93с.

74. Хайрутдинов В.Р. Розацеа: современные представления о патогенезе, клинической картине и лечении // Эффективная фармакотерапия.-2014.-№3.-С. 32-37.

75. Цепколенко В.А. Лазерные технологии в эстетической медицине. -Киев.-Издат.«Эстет».-2009.-191с.

76. Эрнандес Е.И. Микротоки в косметологии. М., «Косметика и медицина».-1988.-№4.-С.53-56.

77. Эрнандес Е.И., Губанова Е.И., Парсагашвили Е.З., Пономарев И.В., Ключарева С.В. Методы эстетической медицины в косметологии. М.: ИД «Косметика и медицина». - 2010. - 299с.

78.. Bewley A, Fowler J, Schoffer H, et al. Erythema of rosacea impairs health-related quality of life: results of a meta-analysis. Dermatol Ther. 2016;6:237-247.

79. Abram K, Silm H, Oona M. Prevalence of rosacea in an Estonian working population using a standard classification. Acta Dermatovenereol. 2010;90(3):269-273.

80. Adams A.K. et al. What is your diagnosis? Granulomatous rosacea (Lupus miliaris disseminatus faciei, acne agminata). // Cutis.-2008.-Vol. 82.-№2.-P. 103, 111-112.

81. Aksoy B, Altaykan-Hapa A, Egeman D, et al. The impact of rosacea on quality of life: effects of demographic and clinical characteristics and various treatment modalities. Br J Dermatol. 2010;163:719-725.

82. Al-Balbeesi AO. Rosacea and chronic rhinosinusitis: a case-controlled study. Med Princ Pract. 2014;23(6):511-6.

83. Aubdool AA, Brain SD. Neurovascular aspects of skin neurogenic inflammation. J Invest Dermatol Symp Proc.2011;15:33-39.

84. Baek JO, Hur H, Ryu HR, Kim JS, Lee KR, Kim YR, Choi KH. Treatment of erythematotelangiectatic rosacea with the fractionation of high-fluence, long-pulsed 595-nm pulsed dye laser. J Cosmet Dermatol. 2016 Oct 20. doi: 10.1111/jocd.12284.

85. Bakar O., Demirfay Z., Gürbüz O. Therapeutic potential of azithromycin in rosacea. // Int. J. Dermatol.-2004.-Vol. 43.-№2.-P. 151-154.

86. Baxter G.D., Bell A.J., Allen J.M. et al. Low Level Laser Therapy: Current Clinical Practice in Northern Ireland. Physiotherapy. - 1991. - Vol. 77 (3). - P.171-178.

87. Baz K, Cimen MY, Kokturk A, Aslan G, Ikizoglu G, Demirseren DD, et James JA, et al. Development of autoantibodies before the clinical al. Plasma reactive oxygen species activity and antioxidant potential onset of systemic lupus erythematosus. N Engl J Med. 2003 Oct levels in rosacea patients: correlation with seropositivity to 16;349(16):1526-33.

88. Berg M, Liden S. An epidemiological study of rosacea. Acta Dermatovenereol. 1988;69(5):419-423.

89. Bernstein EF, Kligman A. Rosacea treatment using the newgeneration, high-energy, 595 nm, long pulse-duration pulseddye laser. Lasers Surg Med. 2008 Apr;40(4):233-39.

90. Bhat Y.J., Manzoor S., Qayoom S. Steroid-induced rosacea: a clinical study of 200 patients // Indian J. Dermatol.-2011.-Vol. 56.-P. 30-32.

91. Bhatia N.D., Del Rosso J.Q. Optimal management of papulopustular rosacea: rationale for combination therapy // J. Drugs Dermatol.-2012.-Vol.11.-№7.-P. 838-844.

92. Bikovwski J.B., Goldman M.P. Rosacea: where are we now? // J Drugs dermatol.- 2004.- N.3.- P.251-261.

93. Brunner R. Application of laser light of low power density. Experimental and clinical investigations. Curr. Probl. Dermatol. -1998 .-№15.-P.111-116.

94. Buhl T, Sulk M, Nowak P, et al. Molecular and morphological characterization of inflammatory infiltrate in rosacea reveals activation of Th1/Th17 pathways. J Invest Dermatol 2015;135:2198-2208.

95. Candelli M, Carloni E, Nista EC, Cazzato IA, Pignataro G, Rigante D, et al. Helicobacter pylori eradication and acne rosacea resolution: Andreea Merticariu et al cause-effect or coincidence? Dig Liver Dis. 2004 Feb;36(2): 163.

96. Chang AL, Raber I, Xu J, et al. Assessment of the genetic basis of rosacea by genome-wide association study. J Invest Dermatol 2015;135:1548-1555.

97. Clement R. M., Kiernan M. N., Donne K. Treatment of vascular lessions, US Patent.-2002.- 6398801.

98. Crochet J. J., Gnyawali S. C., Lemley Y. C. E. C., and et al. Temperature distribution in selective laser-tissue interaction. Journal of Biomedical Optics.-2006.-11(3).

99. Dahan S. Laser and intense pulsed light management of couperose and rosacea // Ann Dermatol Venereol. 2011; 138, Suppl 3: S219-222.

100. Del Rosso JQ, Gallo RL, Tanghetti E, et al. An evaluation of potential correlations between pathophysiologic mechanisms, clinical manifestations, and management of rosacea. Cutis. 2013;91(suppl3,5):1-8/234-240.

101. Del Rosso JQ, Thiboutot D, Gallo R, et al. Consensus recommendations from the American Acne and Rosacea Society on the management of rosacea, part 1: a status report on the disease state, general measures, and adjunctive skin care. Cutis. 2013 ;92(5):234-240.

102. Del Rosso JQ, Hiboutot D, Gallo R, Webster G, Tanghetti E, Eichenfield LF, Stein-Gold L, Berson D, Zaenglein A. Consensus recommendations from the American Acne & Rosacea Society on the management of rosacea, part 3: a status report on systemic therapies. Cutis. 2014;93:134-38.

103. Del Rosso JQ. Advances in understanding and managing rosacea: part 1: connecting the dots between pathophysiological mechanisms and common clinical features of rosacea with emphasis on vascular changes and facial erythema. J Clin Aesthetic Dermatol. 2012;5(3):16.

104. Del Rosso JQ., Thiboutot D., Gallo R., Webster G., Tanghetti E., Eichenfield L., Stein-Gold L., Berson D., Zaenglein A. Consensus recommendations from the American Acne & Rosacea Society on the management of rosacea, part 2: a status report on topical agents. Cutis. 2013;92:277-84.

105. Detmar M. The role of VEGF and trombospodins in skin angiogenesis // J Dermatol.- 2000.- Vol.24.- P.78-84.

106. Dirschka T, Tronnier H, Fölster-Holst R. Epithelial barrier function and atopic diathesis in rosacea and perioral dermatitis. Br J Dermatol. 2004; 150(6): 1136-1141.

107. Djukic K. Recidivans Rosacea papulo pustulosa due to recidivans H. pylori. 9 th EADV Spring Symposium, Verona, Italy. 2012, P. 183.

108. Drummond P.D., Su D. Blushing in rosacea sufferers. // J. Psychosom. Res.-2012.-Vol. 72.-№2.-P. 153-158.

109. Duman N, Ersoy Evans S, Atakan N. Rosacea and cardiovascular risk factors: a case control study. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2014;28:1165-11.

110. Ekiz O, Balta I, Sen BB, Dikilita§ MC, Ozuguz P, Rifaioglu EN. Vitamin D status in patients with rosacea. Cutan Ocul Toxicol. 2014 Mar;33(1):60-2.

111. Elewski BE. Results of a national rosacea patient survey: common issues that concern rosacea sufferers. J Drugs Dermatol. 2009;8:120-123.

112. El-Khalawany M, Mahmoud A, Mosbeh AS, A B D Alsalam F, Ghonaim N, Abou-Bakr A. Role of Helicobacter pylori in common rosacea subtypes: a genotypic comparative study of Egyptian patients. J Dermatol. 2012 Dec;39(12):989-95.

113. Emotional toll of facial redness equal to bumps, pimples: survey. Rosacea Review. Available at: 2013;fall:2 https://www. rosacea.org/rr/2013/fall/article_3.php. Accessed March 1, 2017.

114. Farago K. Low power laser in dermatology. Laser Therapy. - 1994,-Vol. 6(1).-P.43.

115. Gallo R, Granstein R, Kang S, Mannis M, Steinhoff M, Tan J, Thiboutot D. Standard classification and pathophysiology of rosacea: The 2017 update by the National Rosacea Society Expert Committee. J Am Acad Dermatol. 2017;46:584-587.

116. Gedik GK, Karaduman A, Sivri B, Caner B. Has Helicobacter pylori eradication therapy any effect on severity of rosacea symptoms? J Eur Acad Dermatol Venereol. 2005 May;19(3):398-9.

117. Glassberg E., Lask G., Uito J. Biological effects of low energy laser irradiation. Laser Surg. And Med.-1988.-№8.-P.186.

118. Goldberg D. J. Lasers and light sources for rosacea // Cutis. 2005; 75 (3 Suppl): 22-26; discussion 33-36.

119. Graepel R, Fernandes ES, Aubdool AA, Andersson DA, Bevan S, Brain SD. 4-oxo-2-nonenal (4-ONE): evidence of transient receptor potential ankyrin 1-dependent and-independent nociceptive and vasoactive responses in vivo. J Pharmacol Exp Ther. 2011;337(1):117-124.

120. Gravina A, Federico A, Ruocco E, Lo Schiavo A, Masarone M, Tuccillo C, et al. Helicobacter pylori infection but not small intestinal bacterial overgrowth may play a pathogenic role in rosacea. United European Gastroenterol J.-2015 Feb;3(1):17-24.

121. Gupta A.K., Chaudhry M.M. Rosacea and its management: an overview // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol.-2005.-Vol. 19.-P. 273-285.

122. Haliou B, Cribier B, Frey M, et al. Feelings of stigmatization in patients with rosacea. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2017;31: 163-168

123. Helfrich YR, Maier LE, Cui Y, et al. Clinical, histologic, and molecular analysis of differences between erythematotelangiectatic rosacea and telangiectatic photoaging. JAMA Dermatol. 2015;151:825-836.

124. Herr H, You CH. Relationship between Helicobacter pylori and rosacea: it may be a myth. J Korean Med Sci. 2000 Oct;15(5):551-4.

125. Holmes AD, Steinhoff M. Integrative concepts of rosacea pathophysiology, clinical presentation and new therapeutics. Exp Dermatol. 2017;26:659-667.

126. Hopkinson D, Tuchayi SM, Alinia H, Feldman SR. Assessment of rosacea severity: a review of evaluation methods used in clinical trials. J Am Acad Dermatol. 2015;73(1):138-143.

127. Hua TC, Chung PI, Chen YJ, Wu LC, Chen YD, Hwang CY, et al. Cardiovascular comorbidities in patients with rosacea: A nationwide case-control study from Taiwan. J Am Acad Dermatol. 2015 Aug;73(2):249-54.

128. J. Del Rosso. Розацеа кожи: патогенез, клинические проявления, современные рекомендации по тактике ведения пациентов. Вестник дерматологии. - №2 .-2016.-С.23-33.

129. Jansen T. Clinical presentations and classification of rosacea. // Ann. Dermatol. Venereol.-2011.-Vol. 138.-Supp. l.-P.192-200.

130. Jasim ZF, Woo WK, Handley JM. Long-pulsed (6-ms) pulsed dye laser treatment of rosacea-associated telangiectasia using subpurpuric clinical threshold. Dermatol Surg. 2004 Jan;30(1):37-40.

131. J0rgensen G.F., Lene Hedelund L., Hadersdal M., et al. Long-pulsed dye laser versus intense pulsed light for photodamaged skin: A randomized split-face trial with blinded response evaluation. Lasers in Surgery and Medicine. Volume 40, Issue 5, p.293-299, July, 2008.

132. Karu T., Smolyaninova N., Zelenin A. Long-term and Short-term Responses of human Lymphocytes to HeNe Laser Irradiation. // Laser in Life Sci. - 1991. -Vol. 4, № 3. - P. 167-178.

133. Karu T.J. Photobiology of low-power laser therapy. Harward Acad. Publishers.- 1989.-18p.

134. Kennedy Carney C., Cantrell W., Elewski B. E. Rosacea: a review of current topical, systemic and light-based therapies // G Ital Dermatol Venereol. 2009; 144 (6): 673-688.

135. Klienkori J.A. Laser: a preliminary report on its use in physical therapy. // Clin. Manag. Phys. Ther. - 1992. - Vol. 2. - P. 30-32.

136. Korting H.C., Schollmann C. Current topical and systemic approaches to treatment of rosacea // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol.-2009.-Vol. 23.-№8.-P. 876-882.

137. Kota SK, Meher LK, Kota SK, Jammula S, Krishna SV, Modi KD. Implications of serum paraoxonase activity in obesity, diabetes mellitus, and dyslipidemia. Indian J Endocrinol Metabo. 2013;17:402-412.

138. Lallas A. et al. Dermoscopic patterns of common facial inflammatory skin diseases // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol.-2014. -Vol. 28..-№5.-P. 609-614.

139. Lallas A. et al. Polygonal vessels of rosacea are highlighted by dermoscopy // Int. J. Dermatol.- 2014.-Vol. 53.-№5.-P. e325- e327.

140. Lee JH, Kim M, Bae JM, Cho BK, Park HJ. Efficacy of the longpulsed 1064-nm neodymium: yttrium-aluminum-garnetlaser (LPNY) (rejuvenation mode) in the treatment of papulopustular rosacea (PPR): A pilot study of clinical outcomes and patient satisfaction in 30 cases. J Am Acad Dermatol. 2015 Aug;73 (2):333-36.

141. Lee JH, Na SY, Choi M, Park HS, Cho S. Long-pulsed Nd: YAG laser: does it give clinical benefit on the treatment of resistant telangiectasia? J Eur Acad Dermatol Venereol. 2012 Oct;26 (10):1280-84.

142. Lehmann P. Rosacea: Clinical features and classification // Hautarzt.-2013.-Vol.64.-P. 489-493.

143. Madan V, Ferguson J. Using the ultra-long pulse width pulsed dye laser and elliptical spot to treat resistant nasal telangiectasia. Lasers Med Sci. 2010 Jan;25(1):151-54.

144. Messikh R. et al. Efficacy of diuretics in the treatment of Morbihan's disease: three cases // Ann. Dermatol. Venereol.-2012.- Vol. 139.-P. 559-563.

145. Mills O.H. et al. Rosacea: Alternative approaches to research and therapy // Clin. Pharmacol. Ther.-2003.-Vol. 73.- №2.-P. 64-74.

146. Muto Y, Wang Z, Vanderberghe M, et al. Mast cells are key mediators of cathelicidin-initiated skin inflammation in rosacea. J Invest Dermatol. 2014;134:2728-2736.

147. Neuhaus IM, Zane LT, Tope WD. Comparative efficacy of nonpurpuragenic pulsed dye laser and intense pulsed light for erythematotelangiectatic rosacea. Dermatol Surg. 2009 Jun;35(6):920-28.

148. Nevoralova Z. A patient with steroid-induced rosacea, colitis ulcerosa and polymyositis successfully treated by peroral isotretinoin- a case report. 9 th EADV Spring Symposium, Verona, Italy. - 2012.- P. 179.

149. Odom R, Dahl M, Dover J, Draelos Z. et al. Standard management options

for rosacea, part 1: overview and broad spectrum of care. Cutis 2009;84(1):43-7.

149

150. Olesen JB, Lip GY, Hansen ML, et al. Validation of risk stratification schemes for predicting stroke and thromboembolism in patients with atrial fibrillation: nationwide cohort study. BMJ 2011; 342:d124.

151. Parodi A, Paolino S, Greco A, Drago F, Mansi C, Rebora A, et al. Small intestinal bacterial overgrowth in rosacea: clinical effectiveness of its eradication. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008 Jul;6(7):759-64.

152. Pelle MT, Crawford GH, James WD. Rosacea: II. Therapy. J Am Acad Dermatol. 2004 Oct;51(4):499-512.

153. Railan D, Parlette EC, Uebelhoer NS et al. Laser treatment of vascular lesions. Clin Dermatol 2006; 24: 8-15.

154. Ranu H., Lee J., Hee T.H. Successful treatment of Morbihan's disease with oral prednisolone and doxycycline // Dermatol. Ther. - 2010.- Vol. 23.- P. 682685.

155. Reinholz M, Tietze JK, Kilian K, et al. Rosacea-S1 guideline. J Dtsch Dermatol Ges. 2013;11(8):768-780.

156. Robledo MA, Orduz M. Hypothesis of demodicidosis rosacea flushing etiopathogenesis. Med Hypotheses. 2015 Apr;84(4):408-12.

157. Romiti R, Jansen T, Heldwein W, Plewig G. Rosacea fulminans in a patient with Crohn's disease: a case report and review of the literature. Acta Derm Venereol. 2000 Mar-Apr;80(2):127-9.

158. Rosacea can affect workplace interactions, survey reveals. Rosacea Review. Available at: 2015;fall:2 https://www. rosacea.org/rr/2015/fall/article_3.php. Accessed March 1, 2017.

159. Rosacea patients feel effects of their condition in patient setting. Rosacea Review. Available at: 2012;fall:2 https:// www.rosacea.org/rr/2012/fall/article_3.php. Accessed March 1, 2017.

160. Salem SA, Abdel Fattah NS, Tantawy SM, El-Badawy NM, Abd El-Aziz

YA. Neodymium-yttrium aluminum garnet laser versus pulsed dye laser in

erythemato-telangiectatic rosacea: comparison of clinical efficacy and effect on

cutaneous substance (P) expression. J Cosmet Dermatol. 2013 Sep;12 (3):187-94.

150

161. Say EM, Okan G, Gökdemir G. Treatment outcomes of longpulsed Nd: YAG laser for two different subtypes of rosacea. J Clin Aesthet Dermatol. 2015 Sep;8(9):16-20.

162. Schroeter CA, Haaf-Von Below S, Neumann HA. Effective treatment of rosacea using intense pulsed light systems. Dermatol Surg. 2005 Oct;31(10):1285-89.

163. Schwab VD, Sulk M, Seeliger S, et al. Neurovascular and neuroimmune aspects in the pathophysiology of rosacea. J Invest Dermatol Symp Proc. 2011;15:53-62.

164. Seeliger S, Buddenkotte J, Schmidt-Choudhury A, et al. Pituitary adenylate cyclase activating polypeptide: an important vascular regulator in human skin in vivo. Am J Pathol. 2010;177:2563-2575.

165. Simmer S., Braksma Y., Kleinman Y. Low power laser therapy in cutaneous immunological disorders. Laser Therapy. - 1996. - Vol. 8 (1).69-70.

166. Spoendlin J, Bichsel F, Voegel JJ, Jick SS, Meier CR. The association between psychiatric diseases, psychotropic drugs and the risk of incident rosacea. Br J Dermatol. 2014 Apr;170(4):878-83.

167. Stein Gold L. et al. Efficacy and Safety of Ivermectin 1% Cream in Treatment of Papulopustular Rosacea: Results of Two Randomized, Double-Blind, Vehicle-Controlled Pivotal Studies. JDD, 2014;13(3):316-323.

168. Steinhoff M, Schauber J, Leyden JJ. New insights into rosacea pathophysiology: a review of recent findings. J Am Acad Dermatol. 2013;69(6):S15-S26.

169. Steinhoff M, von Mentzer B, Geppetti P, et al. Tachykinins and their receptors: contributions to physiological control and the mechanisms of disease. Physiol Rev. 2014;94:265-301.

170. Su D, Drummond PD. Blushing propensity and psychological distress in people with rosacea. Clin Psychol Psychother. 2012; 19:488-495.

171. Sulk M, Seeliger S, Aubert J, et al. Distribution and expression of nonneuronal transient receptor potential (TRPV) ion channels in rosacea. J Invest Dermatol. 2012;132:1253-1262.

172. Taieb A., J.P. Ortonne T. Ruzicka J. Roszkiewicz J. Berth-Jones M.H. Peirone J. Jacovella Superiority of ivermectin 1% cream over metronidazole 0*75% cream in treating inflammatory lesions of rosacea: a randomized, investigator-blinded trial. Brit J Dermatol., 2015;172(4): 1103-1110

173. Tan J, Almeida L, Bewley A, et al. Updating the diagnosis, classification and assessment of rosacea: recommendations from the global ROSacea Consensus (ROSCO) panel. Br J Dermatol. 2017;176:431-438.

174. Tan J, Blume-Peytavi U, Ortonne JP, et al. An observational cross-sectional survey of rosacea: clinical associations and progression between subtypes. Br J Dermatol. 2013;169: 555-562.

175. Tan J, Leoni M. Erythema of rosacea: validation of patient's self-assessment grading scale. J Drugs Dermatol. 2015;14(8):841-844.

176. Tan J, Liu H, Leyden JJ, Leoni MJ. Reliability of clinician erythema assessment grading scale. J Am Acad Dermatol. 2014;71(4):760-763.

177. Tan J, Schofer H, Araviiskaia E, et. al. Prevalence of rosacea in the general population of Germany and Russia - the RISE study. JEADV, 2015.-ec335621.

178. Tan SR, Tope WD. Pulsed dye laser treatment of rosacea improves erythema, symptomatology, and quality of life. J Am Acad Dermatol 2004; 51: 592-599.

179. Thiboutot D., Thieroff-Ekerdt R., Graupe K. Efficacy and safety of azelaic acid (15%) gel as a new treatment for papulopustular rosacea: results from two vehicle-controlled, randomized phase III studies // J. Am. Acad. Dermatol.-2003.-Vol. 48.-№6.-P. 836-845.

180. Tong L.X., Moore A.Y. Brimonidine tartrate for the treatment of facial flushing and erythema in rosacea. // Expert Rev. Clin. Pharmacol. 2014.-Vol.7.-№5.-P.567-577.

181. Trivedi NR, Gilliland KL, Zhao W, et al. Gene array expression profiling in acne lesions reveals marked upregulation of genes involved in inflammation and matrix remodeling. J Invest Dermatol. 2006;126:1071-1079.

182. Two AM, Wu W, Gallo RL, Hata TR. Rosacea: Part II. Topical and systemic therapies in the treatment of rosacea. J Am Acad Dermatol 2015;72:761-770.

183. Two AM, Wu W, Gallo RL, Hata TR. Rosacea: Part I: introduction, categorization, histology, pathogenesis, and risk factors. J Am Acad Dermatol. 2015;72(5):749-758.

184. Van Zuuren E.J. et al. Interventions for rosacea // Cochrane database Syst. Rev.-2011.-№3.- Art. CD003262.

185. Verdile G, Fuller SJ, Martins RN. The role of type 2 diabetes in neurodegeneration. Neurobiol Dis 2015;84:22-38.

186. Wang XX, Tan MS, Yu JT, Tan L. Matrix metalloproteinases and their multiple roles in Alzheimer's disease. Biomed Res Int 2014; 2014:908636.

187. Weinkle AP, Doktor V, Emer J. Update on the management of rosacea. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2015 Apr;7(8): 159-77.

188. Wilkin J, Dahl M, Detmar M, et al. Standard classification of rosacea: report of the National Rosacea Society Expert Committee on the Classification and Staging of Rosacea. J Am Acad Dermatol. 2002;46:584-587.

189. Williams WM, Torres S, Siedlak SL, et al. Antimicrobial peptide beta-defensin-1 expression is upregulated in Alzheimer's brain. J Neuroinflammation 2013;10:127.

190. Wladis EJ, Iglesias BV, Adam AP, et al. Molecular biologic assessment of cutaneous specimens of ocular rosacea. Ophthal Plast Reconstr Surg. 2012;28:246-250.

191. Yamasaki K, Di Nardo A, Bardan A, et al. Increased serine protease activity and cathelicidin promotes skin inflammation in rosacea. Nat Med. 2007;13(8):975-980.

192. Yamasaki K, Kanada K, Macleod DT, et al. TLR2 expression is increased in rosacea and stimulates enhanced serine protease production by keratinocytes. J Invest Dermatol. 2011;131:688-697.

193. Yazici AC, Tamer L, Ikizoglu G, Kaya TI, Api H, Yildirim H, et al. GSTM1 Antinuclear antibodies in rosacea patients. Postepy Dermatol Alergol. and GSTT1 null genotypes as possible heritable factors of rosacea. 2013 Feb;30(1): 1-5.

194. Zuuren E. J., Kramer S., Carter B., Graber M. A.. Fedorowicz Z. Interventions for rosacea // Cochrane Database Syst Rev. 2011; (3): CD003262.