ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ РОЗАЦЕА ШИРОКОПОЛОСНЫМ ИМПУЛЬСНЫМ СВЕТОМ С ДИАПАЗОНОМ ДЛИН ВОЛН 500-670 НМ и 870-1200 НМ С УЧЕТОМ КЛИНИЧЕСКОЙ КАРТИНЫ И ОЦЕНКИ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КОМПЛЕКСА НЕИНВАЗИВНЫХ МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ\r\n тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.10, кандидат наук Махакова Юлия Буяндылгеровна

• Махакова Юлия Буяндылгеровна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Махакова Юлия Буяндылгеровна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о патогенезе розацеа

1.2. Классификация и клиническая картина розацеа

1.3. Неинвазивные методы диагностики розацеа

1.4. Современные подходы к терапии розацеа

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Определение степени тяжести заболевания по шкале диагностической оценки розацеа

2.2. Определение фототипа кожи у больных розацеа

2.3. Неинвазивные методы исследования состояния сосудов кожи у больных розацеа

2.3.1 Оценка состояния сосудов в очаге поражения методом дерматоскопии

2.3.2. Изучение состояния микроциркуляции кожи в очагах поражения методом лазерной допплеровской флоуметрии

2.3.3. Исследование морфологических изменений эпидермиса и дермы в очагах поражения методом конфокальной лазерной сканирующей in vivo микроскопии

2.4. Гистологическое исследование кожи у больных розацеа

2.5. Метод широкополосного импульсного светового излучения в терапии

больных розацеа

2.5. Методы статистической обработки полученных данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Клиническая характеристика больных с различными субтипами розацеа

3.2. Разработка комплекса методов неинвазивной и инструментальной диагностики патологических процессов в коже больных розацеа

3.2.1. Изучение морфологических изменений в коже больных различными клиническими субтипами розацеа методом визуальной оценки пораженной кожи с использованием оптических линз с 10-кратным увеличением (дерматоскопия) до лечения

3.2.2. Изучение микрогемодинамики пораженных участков кожи лица у

больных различными клиническими субтипами розацеа методом

лазерной допплеровской флоуметрии до лечения

3.2.3. Исследование строения структур (морфологии) кожи у больных различными клиническими субтипами розацеа методом конфокальной лазерной сканирующей in vivo микроскопии в режиме реального времени до лечения

3.3. Гистологическое исследование очагов поражения больных различными субтипами розацеа

3.4. Анализ сопоставимости результатов исследования морфологии кожи, полученных неинвазивным (КЛСМ) и гистологическим методами у больных розацеа

3.5. Разработка показаний и параметров светового излучения у больных розацеа с учетом клинической картины заболевания и характера морфологических изменений патологического кожного процесса

3.6. Оценка эффективности разработанного метода лечения широкополосным импульсным световым излучением с диапазоном длин

волн от 500-670 нм и 870-1200 нм по динамике показателей клинической картины и характеру морфологических изменений в очагах поражения

больных розацеа

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Одним из наиболее распространенных дерматозов является розацеа — мультифакториальное заболевание, характеризующееся хроническим рецидивирующим течением, локализующееся преимущественно на коже лица и сопровождающееся возникновением транзиторной, либо стойкой эритемы, телеангиэктазий, папуло-пустулёзных элементов и узлов [Владимиров В.В., Сирмайс Н.С., 2011; Перламутров Ю.Н., Сайдалиева

B.Ш., Ольховская К.Б., 2011; Адаскевич В.П., 2003; Eckel R., 2014; Zouboulis

C. et. al., 2014; Steinhoff M. еt al., 2013].

В России, согласно литературным данным, на долю розовых угрей приходится около 5% всех дерматологических диагнозов. По данным литературы, в современном мире распространенность розацеа составляет 10% среди всего населения [Gupta A.K., 2005].

К основным патогенетическим факторам развития розацеа относят дисфункцию эндокринной и нервной систем [Schwab V.D., Sulk M. еt al., 2011], нарушение иммунной системы [Бутов Ю.С., 2006; Адаскевич В.П., 2003; Del Rosso J.Q., Gallo R.L., 2012], заболевания желудочно-кишечного тракта, ассоциированные с Helicobacter pylori [Boixeda de Miquel D., 2006; Herr H. et. al., 2000], присутствие в коже клеща Demodex folliculorum [Курдина М.И., 1998; Jarmuda S., O'Reilly N., Zaba R., 2012], а также патологические сосудистые реакции [Бутов Ю.С. и др., 2006; Wilkin J., 2008].

Существенную роль в патогенезе розацеа большинство исследователей отводят сосудистым нарушениям [Aroni K, Tsagroni E. et. al., 2008]. В последнее десятилетие активно исследуются функция и экспрессия в норме и при патологии TLR (Toll-like receptors) — сигнальных паттерн-распознающих рецепторов, присутствующих на поверхности кератиноцитов [Valins W. et. al., 2010; Takeda К. et al., 2003].

Установлено, что ключевую роль в кожном воспалительном процессе при розацеа играет TLR2, который вызывает синтез молекул кателицидина,

калликреина, матриксных металлопротеиназ, активных форм кислорода, окиси азота, цитокинов и хемокинов, вызывающих изменение структуры сосудов, дегенерацию коллагена, клеточную инфильтрацию и воспаление [Давыдова А.В. et al., 2013; Yamasaki K. et. al., 2007; Yamasaki K. et. al., 2006].

В коже больных розацеа преобладающим типом кателицидина является кателицидин LL-37, который взаимодействует с клетками эндотелия, повышает продукцию хемокинов клетками дермы (лейкоцитами, гистиоцитами, тучными клетками), вызывает хемотаксис иммунных клеток в очаг воспаления, стимулирует ангиогенез, а также модулирует экспрессию фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor, VEGF) [Олисова О.Ю., 2011; Steinhoff M. et. al., 2013; Antal A.S. et. al., 2011; Jones D.A., 2009].

Также указывается на роль вазоактивных пептидов желудочно -кишечного тракта (пентагастрина, вазоактивного кишечного пептида — VIP), простагландина Е2, компонентов калликреин-кининовой системы, а также ряда медиаторных веществ, таких как эндорфины, брадикинин, серотонин, гистамин и субстанция Р в механизме повышения проницаемости каппиляров, развитии эритемы и изменения тонуса сосудов, в том числе в зоне иннервации тройничного нерва [Давыдова А.В. и др., 2013; Слесаренко Н.А. и др., 2012; Zouboulis C. et. al., 2014].

Особое значение в патогенезе розацеа отдается нарушению регуляции кровотока по лицевой вене. Замедление перераспределения кровотока и венозный стаз в области оттока лицевой вены соответствует наиболее частой топографии розацеа [Соркина И.Л., 2014; Адаскевич В.П., 2003].

Многие авторы указывают на то, что под воздействием нейрогуморальных механизмов происходит активация кровоснабжения кожи лица, а регулярное появление эритемы к дилатации капилляров кожи и лимфатических сосудов [Diamantis S. et. al., 2006; Buechner S.A., 2005; Wilkin J.K. 1988].

Лечение больных розацеа представляет собой трудную задачу, многочисленные способы лечения розацеа определяются многообразием этиологических и патогенетических факторов дерматоза, его стадией и клинической формой [Барабанов Л.Г., 2009; Курдина М.И., 1998; Jansen T., 2008].

Изучена эффективность применения различных антибактериальных и антипротозойных фармацевтических препаратов, широко использующихся при лечении розацеа: антибиотики тетрациклинового ряда, макролиды, метронидазол, ароматические ретиноиды [Сайдалиева В.Ш., Перламутров Ю.Н., 2012; Сирмайс Н.С., Владимиров В.В., 2012; Bhatia N.D. et. al., 2012; Van Zuuren E.J. et. al., 2011; Del Rosso J.Q. et. al., 2007; Sanchez J. et. al., 2005]. В наружной терапии используются препараты, содержащие метронидазол и азелаиновую кислоту, сульфацетамид натрия с добавлением серы, клиндамицин и др. [Перламутров Ю.Н., Ольховская К.Б., 2009; Elewski B.E. et. al., 2011].

Несмотря на широкий спектр фармакологических средств, они не всегда приводят к необходимому терапевтическому эффекту, нерациональная и недостаточная терапия и вовсе может приводить к хронизации заболевания и психосоциальной дезадаптации больных [Матушевская Е.В., Свиршевская Е.В., 2014; Перламутров Ю.Н., Ольховская К.Б., Ляпон А.О., 2013; Сирмайс Н.С., 2012; Утц С.Р., Моррисон А.В., Давыдова А.В., 2012]. Дальнейшее изучение патогенеза розацеа, разработка и внедрение инновационных методов лечения является актуальным направлением современной дерматологии [Баткаев Э.А., Верхогляд И.В., Бишарова А.С., 2009; Дубровина А.А., 2011].

Рядом авторов была продемонстрирована эффективность применения широкополосного импульсного светового излучения (Intense Pulsed Light, IPL) при лечении больных с эритематозным и папуло-пустулезным субтипами розацеа [Круглова Л.С.и др., 2014; Ковальчук Л.А. и др., 2012; Галкина О.А., 2007; Papageorgiou P. et. al., 2008; Kawana S. et. al., 2007].

Системы IPL представляют собой источник широкополосного полихроматического некогерентного света различного спектра в диапазоне от видимого до инфракрасного излучения. Принцип биологического воздействия IPL на структуры кожи заключается в абсорбции фотонов эндогенными или экзогенными хромофорами, располагающимися в различных слоях кожи, что приводит к локальному подъему температуры и деструкции структур, содержащих хромофоры. Свойствами хромофора обладает гемоглобин эритроцитов, присутствующий в сосудах кожи [Schoenewolf N.L. et. al., 2011; Babilas P. et. al., 2010].

Несмотря на широкую распространенность метода, наряду с известными данными о клинической эффективности метода в доступной литературе отсутствуют сведения о характере изменений, происходящих в структурах кожи под воздействием IPL на очаги поражения у больных розацеа.

Цель исследования — разработать метод лечения больных с эритематозно-телеангиэктатическим и папуло-пустулезным субтипами розацеа широкополосным импульсным световым излучением с диапазоном длин волн 500-670 и 870-1200 нм.

Задачи исследования

1. Оценить вариабельность клинических проявлений в очагах поражения у больных различными субтипами розацеа, изучить долю заболеваемости розацеа в общей структуре дерматологической заболеваемости.

2. Разработать комплекс неинвазивных (дерматоскопия и дерматоскопия и конфокальная лазерная сканирующая микроскопия in vivo in vivo) и инструментальных методов (лазерная допплеровская флоуметрия) для оценки патоморфологических изменений в очагах поражения у больных с различными клиническими субтипами розацеа.

3. Определить показания к применению и эффективные параметры широкополосного импульсного светового излучения с диапазоном длин волн

500-670 нм и 870-1200 нм у больных розацеа с учетом клинической картины заболевания и характера морфологических изменений в очагах поражения.

4. Изучить эффективность разработанного метода лечения широкополосным импульсным световым излучением с диапазоном длин волн 500-670 нм и 870-1200 нм по динамике клинической картины и характеру морфологических изменений в очагах поражения больных розацеа.

Научная новизна

Впервые с помощью разработанного комплекса неинвазивных методов диагностики в режиме реального времени установлены особенности патологических процессов в очагах поражения больных эритематозно-телеангиэктатическим и папуло-пустулезным субтипами розацеа: выявлено увеличение количества и диаметра сосудов, определено функциональное состояние микроциркуляторного русла, получены данные о глубине залегания патологических сосудов и характере морфологических изменений кожи.

Разработанный комплекс неинвазивных методов исследования позволяет оценить эффективность проводимой терапии розацеа, в том числе широкополосным импульсным световым излучением.

Практическая значимость

Разработан метод лечения больных эритематозно-телеангиэктатическим и папуло-пустулезным субтипами розацеа широкополосным импульсным световым излучением с диапазоном длин волн 500-670 и 870-1200 нм, установлена высокая клиническая эффективность и безопасность метода.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Широкополосное импульсное световое излучение с диапазоном длин волн 500-670 и 870-1200 нм является высокоэффективным методом лечения больных розацеа.

2. Комплекс неинвазивных методов исследования: конфокальная лазерная сканирующая in vivo микроскопия, дерматоскопия и лазерная

допплеровская флоуметрия позволяет оценивать динамику патологического процесса в коже больного розацеа в режиме реального времени, получать объективную информацию об эффективности терапии.

3. Разработанный комплекс неинвазивных методов исследования в совокупности с классическим гистологическим исследованием улучшает качество визуализации патологических изменений, характерных для очага поражения у больных розацеа, в том числе изменений сосудов поверхностного сосудистого сплетения за счет возможности их исследования при сохраненном кровотоке.

Внедрение результатов в практику

Разработанный метод лечения больных с эритематозно-телеангиэктатическим и папуло-пустулезным субтипами розацеа широкополосным импульсным световым излучением с диапазоном длин волн от 500-670 нм и 870-1200 нм внедрен в практическую деятельность консультативно-диагностического центра ФГБУ «ГНЦДК» Минздрава России, ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России и ФГБУ «Поликлиника №1» Управления делами Президента Российской Федерации.

Результаты проведенного исследования внедрены в программу обучения студентов, ординаторов и аспирантов на кафедре дерматовенерологии лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России и используются в учебном процессе при подготовке клинических ординаторов в ФГБУ «ГНЦДК» Минздрава России.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ РОЗАЦЕА ШИРОКОПОЛОСНЫМ ИМПУЛЬСНЫМ СВЕТОМ С ДИАПАЗОНОМ ДЛИН ВОЛН 500-670 НМ и 870-1200 НМ С УЧЕТОМ КЛИНИЧЕСКОЙ КАРТИНЫ И ОЦЕНКИ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КОМПЛЕКСА НЕИНВАЗИВНЫХ МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ\r\n»

Апробация работы

Результаты диссертационного исследования доложены на: XIV Всероссийском съезде дерматовенерологов и косметологов (Москва, июнь, 2014 г.); XV Всероссийском съезде дерматовенерологов и косметологов (Москва, июнь, 2015 г.); IV Конференции дерматовенерологов и косметологов Приволжского федерального округа. Заседании профильной

комиссии Экспертного совета в сфере здравоохранения Минздрава России по дерматовенерологии и косметологии (Казань, октябрь, 2014 г.); V Конференции дерматовенерологов и косметологов Южного федерального округа. Заседании профильной комиссии Экспертного совета в сфере здравоохранения Минздрава России по дерматовенерологии и косметологии (Краснодар, апрель, 2015 г.); V Конференции дерматовенерологов и косметологов Сибирского федерального округа (Новосибирск, октябрь, 2015 г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, 5 из них в научных изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации.

Структура и объем диссертации

Работа изложена на 128 страницах машинописного текста и состоит из обзора литературы, раздела материалов и методов, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Список литературы содержит 202 источника, в том числе 67 отечественных и 135 зарубежных. Текст иллюстрирован 22 рисунками и 11 таблицами.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о патогенезе розацеа

Одной из актуальных проблем современной дерматологии является розацеа — мультифакториальное заболевание с хроническим рецидивирующим характером течения, преимущественно поражающее кожу лица [Eckel R., 2014; Zouboulis C., Katsambas A., Kligman A., 2014; Steinhoff M., Schauber J., Leyden J.J., 2013].

Принято считать, что розацеа впервые была описана французским доктором Guy de Chauliac в XIV веке, который назвал заболевание "goutterose" («розовая капля»). Также использовался термин "Pustule de vin" («прыщи от вина»), так как на тот момент причиной заболевания считалось злоупотребление алкогольными напитками. В 1812 году в медицинской англоязычной литературе впервые использовался термин «акне розацеа» доктором Thomas Bateman. В современной дерматологической практике общепринятым является термин «розацеа» (от латинского rosaceus — розовый) [Барабанов Л.Г., Музыченко А.П., 2010; Заславский Д.В., 2009].

Розацеа относится к распространенным воспалительным дерматозам, поражающим кожу лица. По российским данным, розацеа имеет наибольший удельный вес в структуре акнеподобных дерматозов (36%). Стоит отметить, что с 2005 года этот показатель имеет стойкую тенденцию к снижению. Среди населения Российской Федерации на розацеа приходится около 5% всех дерматологических диагнозов [Кубанова А.А., 2010, Юцковская Я.А.и

др., 2010].

Показано, что наиболее высокая заболеваемость розацеа фиксируется среди индоевропейских народов [Wollina U., Verma S.B., 2009].

Самая высокая заболеваемость розацеа отмечается в США и странах Европы. В США доля розацеа среди дерматозов составляет 8-9%, в Скандинавских странах и в Германии — 7-10% [Tan J., Berg М., 2013].

В Германии розацеа диагностируется у 2,2% населения, в Швеции - у 10%, в Эстонии — у 22% [Abram K., Silm H., Oona M., 2010; Schaefer I. et al. 2008]. В Эстонии у 22% из 348 случайно выбранных человек присутствовал хотя бы один признак розацеа.

Отмечается более высокая заболеваемость розацеа среди людей со светлой кожей (I и II фототипы по Фитцпатрику), в то время как низкая встречаемость заболевания наблюдается среди пациентов азиатского и африканского происхождения [Abram K. et al., 2010].

Кроме того, у большинства чернокожих больных розацеа имеются предки североевропейского происхождения [Steinhoff M. et al., 2011]. Показано, что лишь 4% всех больных розацеа имеют азиатское, африканское или латиноамериканское происхождение. Тем не менее, розацеа является относительно распространенным заболеванием и в популяциях с преимущественно IV и V фототипами кожи по Фитцпатрику, например, в Тунисе [Khaled A. et al., 2010].

Существуют данные как о равном распределении розацеа по полу, так и о преобладании заболевания среди женщин. Так, среди 60000 пациентов в исследовании, проведенном в Великобритании, большую часть составляли женщины (62%) [Spoendlin J. et al., 2012].

По некоторым данным тяжелые формы, например, различные фимы, встречаются в подавляющем большинстве случаев у мужского населения.

Женщины начинают болеть розацеа в более молодом возрасте, чем мужчины [Abram K., Silm H., Oona M., 2010]. Однако на основании масштабного исследования, проведенного в Греции K.P. Kyriakis, установлено, что мужчины и женщины страдают данным заболеванием в равной степени [Kyriakis K.P. et al., 2005].

Примерно у 80% пациентов розацеа впервые диагностируется в возрасте 30 лет и старше.У женщин заболевание начинается, как правило после 35 лет, а самая большая заболеваемость приходится на возраст 61-65 лет.

Среди мужского населения заболевание возникает, преимущественно, в возрасте старше 50 лет, а пик приходится на 76-80 лет [Reinholz M. et al., 2013].

У 6-50% больных розацеа регистрируется поражение органа зрения. Клинически офтальморозацеа проявляется в виде блефарита, конъюнктивита, халязиона, ирита, иридоциклита, кератита. [Bohm D. et al., 2014; Spoendlin J. et al., 2012].

Заболеваемость розацеа не определяется повсеместно. Так, в Великобритании было проведено уникальное широкомасштабное исследование 60042 больных, согласно которому цифра заболеваемости розацеа составила 1,65 на 1000 населения. 80% больных составляли люди старше 30 лет, у 21% участников регистрировались указанные выше офтальмологические симптомы розацеа [Spoendlin J. et al., 2012].

Следует помнить о возможности недостоверности эпидемиологических данных по розацеа. Показатели распространенности заболевания тесно коррелируют с качеством ранней диагностики розацеа. В странах с низким уровнем развития медицинского обеспечения вероятность достоверности данных о распространенности заболевания низкая, что связано с поздней диагностикой или ее отсутствием. В странах с более высоким уровнем медицинской помощи чаще всего пациенты обращаются к врачу при развитии папуло-пустулезной и более тяжелых стадий розацеа, поэтому с учетом эритематозно-телеангиэктатической стадии распространенность розацеа будет значительно выше [Музыченко А.П., 2012; Кузина З.А. и др., 2011].

Данное заболевание преимущественно поражает взрослых в возрасте 30-50 лет. Нередки случаи возникновения розацеа у людей старше 70 лет [Давыдова А.В., Бакулев А.Л., 2014; Goldberg D.J., Berlin A., 2011]. По некоторым данным, первые признаки заболевания в виде гиперемии кожи лица встречаются у 1,65% лиц уже в 12-20 лет [Zhang H. et al., 2008]. Описаны случаи диагностики розацеа в детском возрасте. По мнению ряда

исследователей, распространенность розацеа в детском возрасте недооценивается, так как подавляющее большинство исследований включает лишь взрослых больных [Tan J., Berg M., 2013; Kroshinsky D., Glick S.A., 2006; Lacz N.L., Schwartz R.A., 2004]. Согласно статистическим данным дерматологической клиники в Греции, возраст 4% больных розацеа не превышает 20 лет [Kyriakis K.P. et al., 2005].

Установлено множество факторов, повышающих риск развития розацеа. К ним относятся возраст, фототип кожи, воздействие ультрафиолетового излучения, частые стрессы, длительное пребывание в условиях высоких и низких температур, острая и горячая пища, косметика, физические упражнения и другие [Tan J., Berg M., 2013; Odom R. et al., 2009; Lehmann P., 2005].

Случаи данного заболевания в семье встречаются у 30-40% больных розацеа [Jansen T., 2011].

В середине XX века было распространено мнение, в том числе и в медицинском сообществе, что розацеа, в особенности ринофима, возникает вследствие злоупотребления алкоголем, что стало причиной социальной стигматизации заболевания [Powell F.C., 2005, Rolleston J.D., 1933]. На данный момент не установлено, что алкоголь может быть провоцирующим фактором заболевания, однако есть данные о том, что он усугубляет течение розацеа [Spoendlin J., 2013].

Патогенетические аспекты и гистологическая картина розацеа

В патофизиологической картине розацеа принято выделять несколько ключевых звеньев, к которым относится реализация врожденного иммунитета, опосредованную активацией TLR (Toll-like receptors), патология сосудов кожи лица и нарушение кожного барьера [Аравийская Е.Р., Соколовский Е.В., 2011].

В последнее десятилетие интенсивно исследуются функции и экспрессия в норме и при патологии TLR — наиболее важных

представителей семейства сигнальных паттерн-распознающих рецепторов, присутствующих на поверхности кератиноцитов. Кроме кератиноцитов полным спектром TLR обладают такие клетки дермы, как макрофаги. Первым был открыт TLR4, затем последовало открытие и других TLR у млекопитающих и у человека. В настоящее время известно 13 TLR, из них у человека изучено 10 TLR [Takeda К. et al., 2003].

Специфическое взаимодействие TLR с их лигандами активирует сигнальные пути адапторных белков, протеинкиназ, транскрипционных факторов, воздействуя на экспрессию ряда генов, в частности, генов провоспалительных цитокинов - интерлейкинов (IL-1, IL-2, IL-4, IL- 6, IL-8, IL-10, IL-12), фактора некроза опухоли-а (TNF-а), интерферона-у (IFN-y) и ряда других, инициирующих развитие воспалительного процесса [Valins W., Amini S., Berman B., 2010].

TLR2 играет ключевую роль в кожном воспалительном процессе при розацеа. TLR2 вызывает синтез молекул кателицидина, калликреина, матриксных металлопротеиназ, активных форм кислорода, окиси азота, цитокинов и хемокинов. Указанные факторы изменяют структуру сосудов, способствуют дегенерации коллагена, вызывают клеточную инфильтрацию и воспаление [Давыдова А.В. и др., 2013; Олисова О.Ю., Додина М.И., 2010; Yamasaki K. et al., 2007; Yamasaki K. et al., 2006].

TLR2 могут активироваться физическими факторами (ультрафиолетовым излучением, высокими и низкими температурами), рядом антигенов (хитиновой оболочкой Demodex folliculorum, гликопротеидами Bacillus oleronius), нейропептидами при стрессе (нейроиммунными механизмами) или формировании висцеро-кутанных рефлексов. Считается, что одним из триггеров активации TLR2 является хитин клещей Demodex folliculorum, обнаружение которых прямо пропорционально коррелирует с воспалением на коже [Хайрутдинов В.Р., 2014; Сирмайс Н.С., Устинов М.В., 2011; Peric M. et al., 2008].

Воздействие указанных факторов на TLR кожи здоровых людей приводит к контролируемому подъему уровней цитокинов и веществ с антимикробной активностью. К последним относится кателицидин, пептид с антимикробной активностью, который был впервые открыт в коже млекопитающих. Кателицидин в незначительном количестве обнаруживается в эпидермисе нормальной кожи, однако он содержится в большом количестве в области различных механических травм и инфекционных процессов на коже. Некоторые типы кателицидина обладают как вазоактивным, так и провоспалительным действием, что позволяет им играть значительную роль в патогенезе розацеа. По данным Yamasaki et al., в коже больных розацеа указанные типы кателицидина обнаруживаются в значительном количестве, при этом найденные пептиды характеризуются молекулярной массой, отличной от стандартной для кателицидинов. Патологические типы кателицидина стимулируют и регулируют хемотаксис лейкоцитов, ангиогенез и экспрессию внеклеточных компонентов матрикса, когда как кателицидины в здоровой коже обладают лишь антибактериальной и незначительной провоспалительной активностью [Reinholz M., Ruzicka T., Schauber J., 2012; Yamasaki K., Gallo R.L., 2011].

В коже больных розацеа преобладающим типом кателицидина является кателицидин LL-37. В настоящее время ряд исследователей сходится во мнении о значительной роли кателицидина LL-37 в развитии розацеа. Кателицидин LL-37 представляет собой антимикробный полипептид, состоящий из 37 аминокислот. Показано, что стимулирующим эффектом на продукцию кателицидина LL-37 обладает ультрафиолетовое излучение (за счет синтеза витамина D в кератиноцитах с последующей экспрессией кателицидина LL-37) [Хайрутдинов В.Р., 2014].

В норме кателицидин LL-37 обнаруживается в нейтрофилах, которые мигрируют в места травм или инфекций кожи. У больных розацеа кателицидин образуется в эпидермисе вследствие патологической активности сериновых протеаз. При экспериментах на животных

кателицидин LL-37 действует как потенциальный фактор ангиогенеза, приводя к неоваскуляризации ишемизированной конечности на модели кролика [Reinholz M., Ruzicka T., Schauber J., 2012; Koczulla R. et al. 2003].

По данным B.E. Elewski et al., в коже лица больных розацеа наблюдается повышение образования калликреина-5 в 1000 раз, а кателицидина LL-37 — в 100 раз. Таким образом, повышается уровень фрагментов кателицидина LL-37, которые вызывают воспалительную реакцию в коже [Elewski B.E. et al., 2011; Chen X. et al., 2006].

Кателицидин LL-37, обнаруживаемый у пациентов с розацеа, имеет отличную структуру от того же полипептида здоровых людей. Он взаимодействует с клетками эндотелия, повышает продукцию хемокинов клетками дермы (лейкоцитами, гистиоцитами, тучными клетками), вызывает хемотаксис иммунных клеток в очаг воспаления, стимулирует ангиогенез, а также модулирует экспрессию фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor , VEGF) [Прохоренков В.И., Михель Д.В., Гузей Т.Н., 2015; Steinhoff M., Schauber J., Leyden J.J., 2013; Antal A.S. et al., 2011; Jones D.A., 2009]. Показано, что введение этого фермента и кателицидина LL-37 в кожу животных приводит к развитию розацеаподобного дерматита у мышей [Laquer V. et al., 2009]. Однако изолированное повышение активности сериновых протеаз кателицидина не вызывает клинически выраженных воспалительных изменений на коже. По мнению ряда авторов, кателицидин является одним из факторов неоангиогенеза при розацеа [Давыдова А.В, 2013].

Таким образом, через TLR2 кератиноцитов реализуются защитные свойства врожденного иммунитета под влиянием повышенного количества в тканях больных розацеа кателицидина и калликреина-5 [Palatsi R., Kelhälä H.-L., Hägg P., 2012; Yamasaki K. et al., 2011].

Существенная роль в патогенезе розацеа отводится изменению тонуса поверхностных артериальных сосудов кожи в зоне иннервации тройничного нерва, что является следствием воздействия ряда экзогенных (инсоляция,

воздействие высоких и низких температур) и эндогенных факторов (патология эндокринной системы, системы гемостаза, желудочно-кишечного тракта, иммунитета и др.) [Сайдалиева В.Ш., Перламутров Ю.Н., Ольховская К.Б., 2012; Обгольц И.А., Немчанинова О.Б., 2010]. Исследование патологии кровообращения как причины розацеа имеет долгую историю [Flint I.D., Wilkin J.K., 1994]. Патология капилляров кожи может быть вызвана рядом факторов, которые приводят к стойкому расширению сосудов кожи и в последующем стазу крови. Клинически это проявляется эритемой и телеангиэктазиями. Показано, что провоспалительные факторы (метаболиты триптофана, протеазы, адренергические рецепторы и другие), играют существенную роль в нарушении сосудистой регуляции, взаимодействуя с эндотелием сосудов. Кроме того, ряд факторов обусловливает нейрогенное воспаление при розацеа (TRPV1, полипептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза). Указанные патофизиологические изменения могут обнаруживаться уже на ранних стадиях розацеа, в том числе до манифестации клинических признаков [Steinhoff M. et al., 2011].

Особое значение в патогенезе розацеа отдается нарушению регуляции кровотока по лицевой вене. Замедление перераспределения кровотока и венозный стаз в области оттока лицевой вены соответствует наиболее частой топографии розацеа. В область оттока лицевой вены включается также конъюнктива, что может объяснять частое вовлечение органа зрения при этом заболевании [Соркина И.Л., 2014].

Широко обсуждается роль вазоактивных пептидов и медиаторов в механизме возникновения розацеа. Считается, что наиболее значимым пептидом в патогенезе розацеа является VEGF. Активация VEGF может быть вызвана как экзогенными, так и эндогенными факторами (эндокринными нарушениями). В исследовании A.H. Gomaa et al. было показано, что экспрессия VEGF в патологически измененной дерме больных розацеа увеличивается с 55,6% до 88,9% по сравнению со здоровой кожей [Gomaa A.H.A. et al., 2007].

Кроме того, в механизме изменения тонуса сосудов, повышения проницаемости капилляров, развития эритемы показана роль вазоактивных пептидов желудочно-кишечного тракта (пентагастрина, вазоактивного кишечного пептида — VIP), простагландина Е2, компонентов калликреин-кининовой системы, а также ряда медиаторных веществ, таких как эндорфины, брадикинин, серотонин, гистамин и субстанция Р. При этом степень активации калликреин-кининовой системы четко коррелирует с тяжестью клинической картины [Давыдова А.В. и др., 2013; Олисова О.Ю., Додина М.И., Кушлинский Н.Е., 2012; Пашинян А.Г. и др., 2012; Zouboulis C., Katsambas A., Kligman A., 2014].

Показано, что под воздействием нейрогуморальных механизмов происходит активация кровоснабжения кожи лица. Участки эритемы располагаются преимущественно в центральной части лица, что связано с большим количеством капилляров в этой области и с их более поверхностным расположением по сравнению с другими участками. Регулярное появление эритемы приводит к потере сосудистого тонуса, а в дальнейшем — к дилатации капилляров кожи и лимфатических сосудов [Diamantis S., Waldorf H.A., 2006; Buechner S.A., 2005].

Выявлена взаимосвязь развития розацеа и нарушения барьерной функции кожи. Среди причин последнего выделяют увеличение трансэпидермальной потери влаги (ТЭПВ), низкий уровень влажности рогового слоя, генетическую предрасположенность, воздействие ультрафиолетового излучения и клещей рода Demodex. Примечательно, что нарушение кожного барьера при розацеа ограничивается кожей лица. Повышенный ТЭПВ активирует ряд эпидермальных протеаз, в том числе сериновую протеазу калликреин-5 (трипсиноподобный фермент рогового слоя), который участвует в активации и расщеплении кателицидина LL-37 [Darlenski R. et al., 2013; Meyer-Hoffert U., Schröder J.-M., 2011; Wollina U., Verma S.B., 2009; Voegeli R. et al., 2008].

Обсуждается значение клещей рода Demodex в патогенезе розацеа. Согласно исследованиям, клинически и лабораторно частота встречаемости клещей у больных розацеа составляет 60% и 80% соответственно, при этом чаще всего выявляется клещ Demodex folliculorum [Rios-Yuil J.M., Mercadillo-Perez P., 2013]. На поверхности клещей Demodex обнаружены микроорганизмы B. oleronius, способные стимулировать воспалительную реакцию и рост бактерий Streptococcus и Staphylococcus, запуская тем самым процесс воспаления и создавая благоприятные условия для размножения клеща. Таким образом, клещи рода Demodex при наличии различных триггерных факторов активно размножаются, разрушая эпителий фолликулов и проникая в дерму, чем вызывают воспалительную реакцию и усугубляют течение дерматозов, их клиническую картину и субъективные ощущения у пациентов [Соркина И.Л., 2014; Halder R.M., Brooks H.L., Callender V.D., 2003]. Большинство авторов сходится во мнении, что данный фактор усугубляет течение заболевания, однако не вызывает его [Wollina U., 2014; Holmes A.D., 2013].

Ряд авторов отдают главную роль в патофизиологическом механизме розацеа патологии желудочно-кишечного тракта, в частности, наличию Helicobacter pylori [Слесаренко Н. А., 2012; Boixeda de Miquel D. et al., 2006; Herr H., You C.H., 2000].

В нескольких исследованиях была выявлена четкая связь розацеа и мигрени, что подтверждает роль сосудистой патологии в патогенезе данного заболевания [Spoendlin J. et al., 2013; Spoendlin J. et al., 2011]. Мигрень встречается в 2-3 раза чаще у пациентов с розацеа, в частности, среди женщин в состоянии перименопаузы, однако причины данного феномена на настоящий день не ясны [Berg M., Liden S., 1996].

По данным масшатбного исследования M.A. Gupta et al., обнаружена связь между розацеа и депрессией. На основании исследования амбулаторных пациентов в США за 1995-2002 гг. выявлено, что

соотношение шансов депрессии у пациентов с розацеа составляет 4,81 (p=0,013) [Gupta M.A. et al., 2005].

Гистологические особенности кожи при розацеа

Гистологическая картина розацеа четко коррелирует с клиническим типом заболевания. Так, при эритематозно-телеангиэктатическом субтипе, специфические гистологические признаки не выражены, однако наблюдаются расширенные капилляры и венулы, которые располагаются в верхних слоях дермы и часто имеют причудливую форму, и трудно различимые клетки эндотелия. При помощи иммуногистохимии показан повышенный уровень молекул PECAM-1 (platelet/endothelial cell adhesion molecule 1, CD31) в клетках эндотелия. В большинстве случаев удавалось обнаружить клещей рода Demodex. Кроме того, почти всегда микроскопически можно увидеть слабую лимфоцитарную инфильтрацию и умеренно выраженный отек. Лимфоцитарный инфильтрат преимущественно представлен CD3+ Т-лимфоцитами (70-80%) и CD20 В-лимфоцитами (1020%). Количество тучных клеток несколько повышено [Cribier B., 2013; Cribier B., 2011; Aroni K. et al., 2008].

Гистологически папуло-пустулезный субтип розацеа характеризуется наличием смешанной воспалительной инфильтрации с большим количеством плазматических клеток, нейтрофилов, и, в некоторых случаях, эозинофилов [Aroni K. et al., 2004]. Воспаление при этом субтипе розацеа наиболее выражено, и его признаки обнаруживаются как поверхностных, так и глубоких слоях кожи. Отличить данную картину розацеа от акне позволяет отсутствие ретенционных элементов, то есть комедонов и эпидермальных кист. Преимущественно встречаются фолликулярные пустулы, однако возможно и обнаружение пустул, не связанных с волосяными фолликулами. Типичным признаком папуло-пустулезной формы розацеа является солнечный эластоз, что позволяет судить о возможной роли ультрафиолетового излучения и повреждения клеток свободными радикалами в патогенезе розацеа [Cribier B., 2013; Cribier B., 2011; Aroni K.

et al., 2008]. Некоторые авторы полагают, что розацеа обусловлена воздействием ультрафиолетового облучения, которое вызывает отек в дерме в сочетании с солнечным эластозом, появлением небольших периваскулярных лимфоцитарных инфильтратов и расширением лимфатических сосудов в дерме. Таким образом, розацеа начинается как актиническая васкулопатия лимфатической системы [Давыдова А.В. и др., 2013].

Гистологическими признаками ринофимы являются гиперплазия сальных желез и фиброз. Сальные железы при фиматозных образованиях напоминают таковые при старческой гиперплазии сальных желез, однако их нормальная структура сохранена. Нередко наблюдаются эпидермальные кисты, которые могут травмироваться и вызывать воспаление. Инфильтрат при ринофиме состоит преимущественно из лимфоцитов и нейтрофилов и локализуется, главным образом, вокруг гипертрофированных фолликулов. В последних скапливается кератин, продукты распада эозинофилов, клещи рода Demodex [Zouboulis C., Katsambas A., Kligman A., 2014; Cribier B., 2011; Aloi F. et al., 2000; Tope W.D., Sangueza O.P., 1994].

В гистологической картине гранулематозного варианта розацеа превалируют крупные гранулемы, которые обнаруживаются в поверхностных и средних слоях кожи. Гранулема представляет собой скопление нейтрофилов, гистиоцитов и лимфоцитов, в центре которого находится пустое пространство. В большинстве случаев при гистологическом исследовании обнаруживаются клещи рода Demodex [Batra M., Bansal C., Tulsyan S., 2011].

Согласно Е.С. Панкиной, при розацеа наблюдаются следующие изменения в гистологии капилляров: утолщение эндотелия, разрывы базальной мембраны, нарушение межклеточной адгезии эндотелиальных клеток [Панкина Е.С. и др., 2008].

1.2. Классификация и клиническая картина розацеа

Корректное установление клинического типа розацеа является одним из определяющих факторов выбора терапии. В 2002 году 17 экспертов из Национального общества розацеа США утвердили ряд стандартных диагностических критериев, которые делятся на первичные и вторичные [Wilkin J. et al., 2002]. Так, постановка диагноза «розацеа» возможна при наличии следующих первичных признаков: транзиторная (периодическая) или персистирующая эритема, телеангиоэктазии, папулы и пустулы. Наличия одного и более указанных симптомов в центральных участках кожи лица достаточно для установления диагноза заболевания. При этом персистирующей считается эритема, которая длится более 3-х месяцев [Аравийская Е.Р., Соколовский Е.В., Соколов Г.Н., 2003; Jansen T., 2011; Crawford G.H., Pelle M.T., James W.D., 2004]. Перечисленные критерии в совокупности встречаются лишь в классических случаях розацеа, в то время как существует ряд нетипичных клинических форм данного заболевания. Некоторые авторы утверждают, что для выставления диагноза «розацеа» достаточно лишь персистирующей эритемы в центральной зоне лица, тогда как остальные признаки являются лишь вспомогательными [Crawford G.H., Pelle M.T., James W.D., 2004].

Патологические элементы при розацеа располагаются, главным образом, симметрично, однако возможно полное или преимущественное формирование элементов лишь на одной половине лица [Jansen T., 2011].

Кроме того, выделяют вторичные критерии розацеа, к которым относятся жжение, отек, сухость кожи, шелушение, бляшки, офтальмологические признаки, поражение периферических участков лица и кожи за пределами лица, фиматозные образования [Jansen T., 2011].

Большинство авторов выделяют 4 субтипа розацеа: эритематозно-телеангиэктатический, папуло-пустулезный, фиматозный и

офтальмологический. К признакам первого субтипа относят периодическую и персистирующую эритему и телеангиэктазии, которые проявляются, преимущественно, на центральных участках кожи лица. При папуло-пустулезном субтипе к перечисленным признакам добавляются папулы и пустулы. Фиматозный субтип характеризуется утолщением кожи, образованием узлов неправильной формы [Jansen T., 2011].

В классификации, предложенной Национальным обществом розацеа США, выделяются следующие стадии:

• прерозацеа — транзиторная эритема;

• стадия I — персистирующая эритема и телеангиэктазии;

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Махакова Юлия Буяндылгеровна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адаскевич В. П. Акне и розацеа. — СПб.: Изд-во «Ольга», 2000. — 130 с.

2. Адаскевич В.П. Акне вульгарные и розовые. — М.: Медицинская книга, Н. Новгород: Издательство НГМА, 2003. — 160 с.

3. Аравийская Е.Р., Соколовский Е.В. Современные представления о барьерных свойствах кожи. Новые средства для базового ухода при хронических дерматозах // Дерматология. Приложение к журналу Consilium medicum. — 2011. — №1. — С. 36-40.

4. Аравийская Е.Р., Соколовский Е.В., Соколов Г.Н. Эритема лица, особенности диагностики и ухода за кожей // Клиническая дерматология и венерология. — 2003. — №3. — С. 69.

5. Барабанов Л.Г., Музыченко А.П. Современный взгляд на этиопатогенез розацеа // ARS MEDICA. — 2010. — №8. — С. 124-128.

6. Баткаев Э.А., Верхогляд И.В., Бишарова А.С. Использование световой энергии в комплексной терапии розацеа // Экспериментальная и клиническая дерматокосметология: Научно-практический журнал. — 2009. —№2. — С. 38-44.

7. Безуглый А.П. и др. Ультразвуковое исследование кожи в практике врача-косметолога // Вестник дерматологии и венерологии. — 2011. — №3. — С. 142-145.

8. Бутов Ю.С., Васенова В.Ю., Школьников М.М. К вопросу о патогенезе, клинике и терапии розацеа // Клиническая дерматология и венерология. — 2006. — №2. — С. 53-57.

9. Верхогляд И.В., Пинсон И.Я., Олисова О.Ю. Влияние эксимерного лазера на микроциркуляцию кожи головы // Экспериментальная и клиническая дерматокосметология. — 2010. — №2. — С. 38-41.

10. Владимиров В.В. Роль классификации фототипов кожи при выборе рациональной фототерапии // Вестник дерматологии и венерологии. — 2009. — №4. — С. 65-68.

11. Владимиров В.В., Сирмайс Н.С. Новые возможности применения в медицинской практике видимого и инфракрасного спектров электромагнитного излучения, прошедших фильтрацию через воду // Клиническая дерматология и венерология: Научно-практический журнал. — 2011. — №6. — С. 97-102.

12. Галкина О.А. Применение широкополосного интенсивного импульсного светового излучения при лечении пациентов с розацеа: Дисс. ... канд. мед. наук: 14.00.11. — Москва, 2007. — 121 с.

13. Давыдова А.В., Бакулев А.Л. Исследование личностных особенностей пациентов с розацеа // Саратовский научно-медицинский журнал. — 2014. — Т. 10. — №3. — С. 560-564.

14. Давыдова А.В, Бакулев А.Л., Моррисон А.В., Леонова М.А. Молекулярные механизмы патогенеза розацеа // Саратовский научно-медицинский журнал. — 2013. — Т. 9. —№3. —С. 561-565.

15. Давыдова А.В., Моррисон А.В., Утц С.Р., Меглинский И.В., Лычагов В.В. Оценка состояния микроциркуляторного русла кожи лица методом лазерной допплеровской флоуметрии // Саратовский научно-медицинский журнал. — 2012. — Т. 8. — №2. — С. 615-621.

16. Дерматология. Клинические рекомендации // под ред. Кубановой А.А. — М.: ДЭКС-Пресс, 2010. — 428 с.

17. Додина М.И. Клинические, иммунологические и морфологические взаимосвязи у больных розацеа на фоне лечения пимекролимусом: Дисс. ... канд. мед. наук: 14.01.10. — Москва, 2011. — 116 с.

18. Дорофеева Т.Г., Скомаровский В.С. Технологии на основе световых, радиочастотных и плазменных воздействий в эстетической медицине // Альманах клинической медицины. — 2008. —№17. —С. 184-185.

19. Дубровина А. А. Коррекция гемодинамических нарушений при розацеа высокоинтенсивным лазерным излучением. Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. — СПб, 2011. — 20 с.

20. Заславский Д.В., Егорова Ю.С., Оловянишников О.В., Волкова Н.С. К вопросу об истории и комплексном лечении розацеа // Клиническая дерматология и венерология. — 2009. — №3. — С. 80-84.

21. Индилова Н.И. Конфокальная лазерная сканирующая микроскопия в дерматологии. Часть I // Пластическая хирургия и косметология. — 2012. — №1. — С. 78-81.

22. Ковальчук Л.А., Гончарук В.Ю. Опыт лечения больных розацеа / Инновационные технологии в диагностике и лечении кожных заболеваний и инфекций урогенитального тракта.Региональная научно-практическая конференция с международным участием. — Гродно, 2012. — С. 64-67.

23. Круглова Л.С., Котенко К.В., Орлова Е.Н. Лазеротерапия и ультразвуковая терапия в лечении больных розацеа // Вестник новых медицинских технологий. — 2014. — №1. — С. 12-16.

24. Кубанова А. А., В.В. Чикин, Ю.Ю. Штиршнайдер, О.Р. Катунина. Конфокальная лазерная сканирующая микроскопия in vivo в диагностике меланоцитарных новообразований кожи // Вестник дерматологии и венерологии. — 2014. — №3. — С. 85-94.

25. Кузина З.А., Данилевская Р.С., Смолина О.С., Колоева М.А. Усовершенствование этиотропной и патогенетической терапии розацеа // Казанская наука. — 2011. — №1. — С. 389-391.

26. Кузнецов А.В., Аравийская Е.Р., Соколов Г.Н. К вопросу о лазерных технологиях в лечении розацеа / Тезисы 2НПК ФМБА. — Москва, 2010. — С. 14.

27. Курдина М.И., Потекаев Н.Н., Самгин М.А. Розацеа. Учебное пособие. Мед. центр УД Президента РФ, 1999. — 23с.

28. Кутасевич Я.Ф., Маштакова И.А., Олейник И.А. Место системных ретиноидов в лечении розацеа // Украинский журнал дерматологии, венерологии и косметологии. — 2013. — №1 (48). — С. 113-117.

29. Маврова Д.И. Опыт применения лазерного облучения в комплексной терапии больных розацеа // Украинский журнал дерматологии, венерологии и косметологии. — 2009. — №3. — С. 30-31.

30. Мареева Е.Б., Шкребец С.В., Фирсова Д.Е. Розамет в комплексной терапии розацеа // Вестник дерматолгии и венерологии. — 2006. — №3. — С. 46-48.

31. Махсон А.Н. и др. История развития метода поверхностной эпилюминесцентной микроскопии (дерматоскопии) кожи // Клиническая дерматология и венерология. — 2009. — №9. — С. 11-14.

32. Мимов А.В., Котенко К.В., Круглова Л.С. Комбинированное применение импульсного лазерного излучения и ультразвукового воздействия в лечении больных розацеа // Вестник новых медицинских технологий. — 2013. — №1. — С. 215.

33. Моргулис Ю.А., Потекаев Н.Н., Корсунская И.М. Неинвазивные методы исследования кожи у женщин в менопаузе и возможности заместительной гормонотерапии // Клиническая дерматология и венерология. — 2009. — №5. — С. 13-18.

34. Музыченко А.П. Патогенетические особенности и современные способы лечения розацеа // Рецепт. — 2012. — №1. — С. 114-121.

35. Обгольц И.А., Немчанинова О.Б. Новые подходы к терапии розацеа // Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии. — 2010. — №4. — С. 15-19.

36. Олисова, О.Ю. Патогенетические подходы в лечении стероидной розацеа // Экспериментальная и клиническая дерматокосметология. — 2008. — №5. — С. 44-48.

37. Олисова О.Ю., Додина М.И., Кушлинский Н.Е. Роль фактора роста сосудистого эндотелия в патогенезе розацеа и его медикаментозная коррекция // Клиническая дерматология и венерология. — 2012. — №1. — С. 49-55.

38. Олисова О.Ю., Додина М.И. Современные представления о патогенезе розацеа // Экспериментальная и клиническая дерматокосметология. — 2010. — №6. — С. 18-22.

39. Олисова О. Ю., Егорова К. Эстетическая медицина, 2015. №2. С. 279284 Новое в патогенезе и лечении розацеа.

40. Панкина Е.С. Нарушения микроциркуляции кожи лица при розацеа и методы их коррекции: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. — СПб., 2008. — 20 с.

41. Панкина Е.С., Аравийская Е.Р., Соколовский Е.В., Меншутина М.А., Петрищев Н.Н. Сравнительная характеристика двух методов лечения, направленных на сосудистый компонент патогенеза розацеа / Тезисы II Форума НАДК. — Ростов-на-Дону, 2008. — С. 16.

42. Панкина Е.С., Аравийская Е.Р., Соколовский Е.В., Меншутина М.А. Особенности микроциркуляции кожи лица у пациентов с розацеа / Тезисы II НПК Санкт-Петербургские Дерматологические чтения. — СПб., 2008. — С. 22.

43. Пашинян А.Г., Шаповал Е.С., Джаваева Д.Г., Арутюнян Г.Б. Принципы ухода за кожей пациентов с розацеа // Вестник дерматологии и венерологии. — №2. — 2012. — С. 84-86.

44. Перламутров Ю.Н., Ольховская К.Б. Дифференциальная диагностика и терапия розацеа // Эстетическая медицина. — 2009. —Т. 8. — №2. — С. 55-62.

45. Перламутров Ю.Н., Ольховская К.Б., Задионченко Е.В., Ляпон А.О. Крем Розекс (0,75% метронидазол) при лечении больных розацеа // Клиническая дерматология и венерология. — 2009. — №4. — С. 49-53.

46. Перламутров Ю.Н., Ольховская К.Б., Ляпон А.О. Совершенствование терапии распространенных дерматозов у больных с нарушениями в психоэмоциональной сфере // Клиническая дерматология и венерология. — 2013. — №6. — С. — 119-124.

47. Перламутров Ю.Н., Ольховская К.Б. Современные аспекты лечения больных розацеа // Пластическая хирургия и косметология. — 2014. — №3. — С. 430-433.

48. Перламутров Ю.Н., Сайдалиева В.Ш., Ольховская К.Б. Сравнительная оценка эффективности различных методов терапии розацеа // Вестник дерматологии и венерологии. — 2011. — №3. — С. 73-79.

49. Пинсон И.Я., Верхогляд И.В., Семочкин А.В. Современные методы лечения розацеа // Лечащий врач. 2012. №10. С. 10.

50. Пинсон И.Я., Верхогляд И.В., Семочкин А.В. Современные представления об этиологии и патогенезе розацеа // Экспериментальная и клиническая дерматокосметология. — 2012. — №5. — С. 21-24.

51. Прохоренков В.И., Михель Д.В., Гузей Т.Н. Розацеа: современные аспекты этиологии и патогенеза // Клиническая дерматология и венерология. — 2015. — Т. 15. — №1. — С. 4-11.

52. Разумов А.Н., Васильев Е.С. Современные методы диагностики и физиотерапевтической коррекции возрастных изменений кожи // Новые медицинские технологии / Новое медицинское оборудование. — 2010. — №11. — С. 14-21.

53. Сайдалиева В.Ш., Перламутров Ю.Н., Ольховская К.Б. Сравнительная характеристика противовоспалительной активности различных методов лечения розацеа // Клиническая дерматология и венерология. — 2012. — №3. — С. 4.

54. Сайдалиева В.Ш., Перламутров Ю.Н. Эффективность низких доз изотретиноина при лечении больных папулопустулезным подтипом розацеа // Лечебное дело. — 2012. — №2. — С. 88-92.

55. Самцов А.В., Горбунов Ю.Г. Изотретиноин в лечении розацеа // Вестник дерматологии и венерологии. — 2012. — №4. — С. 102-104.

56. Самцов А.В. Акне и акнеформные дерматозы: монография // J. Cosmet. Dermatological Sci. Appl. — Москва: ЮТКОМ, 2009. — С. 287.

57. Сирмайс Н.С. Оптимизация терапии больных с торпидно протекающими формами розацеа. Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. — Москва, 2012. — 24 с.

58. Сирмайс Н.С., Устинов М.В. Клиническая эффективность геля «Демотен» в комплексном лечении и профилактике демодикоза и розацеа // Вестник дерматологии и венерологии. — 2011. — №6. — С. 24-31.

59. Слесаренко Н. А., Леонова М. А., Бакулев А.Л., Давыдова А.В., Слесаренко Н.С., Каткова И.О. Роль Helicobacter pylori как триггерного фактора в развитии розацеа и влияние ее эрадикации на течение дерматоза // Вестник дерматологии и венерологии. — 2012. — №2. — С. 33-39.

60. Слесаренко Н. А., Леонова М. А., Захарова Н. Б. и др. Роль сосудистых нарушений в возникновении и поддержании воспаления в патогенезе розацеа // Саратовский научно-медицинский журнал. — 2012. — Т. 8. — С. 650-653.

61. Соловьев А.М., Ольховская К.Б. Применение лазера в дерматологии и косметологии // Лечащий врач. — 2005. — №6. — С. 73-78.

62. Соркина И.Л. Рациональная фармакотерапия розацеа с учетом микроциркуляции кожи и микробного пейзажа. — Москва, 2014. — 116 с.

63. Соркина И.Л., Корсунская И.М. Новое в комбинированной терапии розацеа // Клиническая дерматология и венерология. — 2013. — Т. 11. — №5. — С. 110-112.

64. Утц С.Р., Моррисон А.В., Давыдова А.В. Оценка психосоматических изменений и изучение состояниявегетативной нервной системы у больных розацеа // Саратовский научно-медицинский журнал. — 2012. — Т. 8. — №2. — С. 664-667.

65. Федотова М.А., Самцов А.В., Белоусова И.Э. Описание случая болезни Морбигана // Вестник дерматологии и венерологии. — 2010. — №1. — С. 109-111.

66. Хайрутдинов В.Р. Розацеа: современные представления о патогенезе, клинической картине и лечении // Эффективная фармакотерапия. — 2014. — №3. — С. 32-37.

67. Юцковская Я.А., Н.В. Кусая, Ключник С.Б. Обоснование патогенетической терапии при акнеподобных дерматозах, осложненных клещевой инвазией Demodex folHculorum // Клиническая дерматология и венерология. — 2010. — №3. — P. 60-63.

68. Abram K. et al. Risk factors associated with rosacea. // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. — 2010. — Vol. 24. — №5. — P. 565-571.

69. Abram K., Silm H., Oona M. Prevalence of rosacea in an Estonian working population using a standard classification. // Acta Derm. Venereol. — 2010. — Vol. 90. — №3. — P. 269-273.

70. Adams A.K. et al. What is your diagnosis? Granulomatous rosacea (Lupus miliaris disseminatus faciei, acne agminata). // Cutis. — 2008. — Vol. 82. — №2. — P. 103, 111-112.

71. Adatto M.A., Luc-Levy J., Mordon S. Efficacy of a novel intense pulsed light system for the treatment of port wine stains. // J. Cosmet. Laser Ther. — 2010. — Vol. 12. — №2. — P. 54-60.

72. Aloi F. et al. The clinicopathologic spectrum of rhinophyma. // J. Am. Acad. Dermatol. — 2000. — Vol. 42. — P. 468-472.

73. Antal A.S. et al. Impact of vitamin D3 on cutaneous immunity and antimicrobial peptide expression // Dermatoendocrinol. — 2011. — Vol. 3. — P. 18-22.

74. Aroni K. et al. A study of the pathogenesis of Rosacea: How angiogenesis and mast cells may participate in a complex multifactorial process // Arch. Dermatol. Res. — 2008. — Vol. 300. — P. 125-131.

75. Aroni K. et al. Rosacea: A clinicopathological approach // Dermatology. — 2004. — Vol. 209. — P. 177-182.

76. Babilas P. et al. Intense pulsed light (IPL): a review. // Lasers Surg. Med. — 2010. — Vol. 42. — №2. P. 93-104.

77. Bakar O., Demirfay Z., Gürbüz O. Therapeutic potential of azithromycin in rosacea. // Int. J. Dermatol. — 2004. — Vol. 43. — №2. — P. 151-154.

78. Batra M., Bansal C., Tulsyan S. Granulomatous rosacea: Unusual presentation as solitary plaque // Dermatol. Online J. — 2011. — Vol. 17. — №2. — P. 127-130.

79. Berg M., Liden S. An epidemiological study of rosacea // Acta Derm. Venereol. — 1989. — Vol. 69. — P. 419-423.

80. Berg M., Lidén S. Postmenopausal female rosacea patients are more disposed to react with migraine // Dermatology. — 1996. — Vol. 193. — №1. — P. 73-74.

81. Bhat Y.J., Manzoor S., Qayoom S. Steroid-induced rosacea: a clinical study of 200 patients // Indian J. Dermatol. — 2011. — Vol. 56. — P. 30-32.

82. Bhatia N.D., Del Rosso J.Q. Optimal management of papulopustular rosacea: rationale for combination therapy // J. Drugs Dermatol. — 2012. — Vol. 11. — №7. — P. 838-844.

83. Böhm D. et al. Symptom severity and psychological sequelae in rosacea: results of a survey // Psychol. Health Med. 2014. Vol. 19, №5. P. 586-591.

84. Boixeda de Miquel D. et al. Effect of Helicobacter pylori eradication therapy in rosacea patients // Rev. Esp. Enferm. Dig. 2006. Vol. 98. P. 501-509.

85. Breneman D. et al. Double-blind, randomized, vehicle-controlled clinical trial of once-daily benzoyl peroxide/clindamycin topical gel in the treatment of patients with moderate to severe rosacea // Int. J. Dermatol. — 2004. — Vol. 43. — №5. — P. 381-387.

86. Buechner S.A. Rosacea: An update // Dermatology. — 2005. — Vol. 210. — P. 100-108.

87. Chamaillard M. et al. Cutaneous and ocular signs of childhood rosacea // Arch. Dermatol. — 2008. — Vol. 144. — P. 167-171.

88. Chen X. et al. Human cathelicidin LL-37 increases vascular permeability in the skin via mast cell activation, and phosphorylates MAP kinases p38 and ERK in mast cells // J. Dermatol. Sci. — 2006. — Vol. 43. — №1. — P. 6366.

89. Crawford G.H., Pelle M.T., James W.D. Rosacea: I. Etiology, pathogenesis, and subtype classification // J. Am. Acad. Dermatol. — 2004. — Vol. 51. — P. 327-341.

90. Cribier B. Pathophysiology of rosacea: Redness, telangiectasia, and rosacea // Ann. Dermatol. Venereol. — 2011. — Vol. 138. — P. 117-121.

91. Cribier B. Rosacea under the microscope: Characteristic histological findings // J. Eur. Acad. Dermatology Venereol. 2013. Vol. 27. P. 13361343.

92. Darlenski R. et al. Acute irritant threshold correlates with barrier function, skin hydration and contact hypersensitivity in atopic dermatitis and rosacea // Exp. Dermatol. — 2013. — Vol. 22. — P. 752-753.

93. Del Rosso J.Q. et al. Azelaic acid gel 15%: Clinical versatility in the treatment of rosacea // Cutis. — 2006. — Vol. 78. — P. 6-19.

94. Del Rosso J.Q. et al. — Two randomized phase III clinical trials evaluating anti-inflammatory dose doxycycline (40-mg doxycycline, USP capsules) administered once daily for treatment of rosacea. // J. Am. Acad. Dermatol. — 2007. — Vol. 56. — №5. — P. 791-802.

95. Diamantis S., Waldorf H.A. Rosacea: clinical presentation and pathophysiology. // J. Drugs Dermatol. — 2006. — Vol. 5. — P. 8-12.

96. Drummond P.D., Su D. Blushing in rosacea sufferers. // J. Psychosom. Res. — 2012. — Vol. 72. — №2. — P. 153-158.

97. Eckel R. Rosacea: the strawberry fields of dermatology. — London: Informa Healthcare, 2014. — 326 p.

98. Ehmann L.M., Meller S., Homey B. Successful treatment of granulomatous rosacea with dapsone // Hautarzt. — 2013. — Vol. 64. — P. 226-228.

99. Elewski B.E. et al. Rosacea — global diversity and optimized outcome: proposed international consensus from the Rosacea International Expert Group // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. — 2011. — Vol. 25. — №2. — P. 188-200.

100. Elewski B.E., Fleischer A.B., Pariser D.M. A comparison of 15% azelaic acid gel and 0.75% metronidazole gel in the topical treatment of papulopustular rosacea: results of a randomized trial // Arch. Dermatol. — 2003. — Vol. 139. — P. 1444-1450.

101. Faurschou A. et al. Pulsed dye laser vs. intense pulsed light for port-wine stains: a randomized side-by-side trial with blinded response evaluation // Br. J. Dermatol. — 2009. — Vol. 160. — №2. — P. 359-364.

102. Flint I.D., Wilkin J.K. Acquired persistent erythematous patch on the neck. Acquired nevus flammeus // Arch. Dermatol. — 1994. — Vol. 130. — №4. — P. 509-512.

103. Gerger A. et al. Diagnostic applicability of in vivo confocal laser scanning microscopy in melanocytic skin tumors // J. Invest. Dermatol. — 2005. — Vol. 124. — №3. — P. 493-498.

104. Gold M. et al. Use of benzoyl peroxide/clindamycin gel in the once-daily treatment of moderate rosacea // J. Am. Acad. Dermatol. Elsevier. — 2005 — Vol. 52. — №3. — P. 25.

105. Goldberg D.J. Current trends in intense pulsed light. // J. Clin. Aesthet. Dermatol. — 2012. — Vol. 5. — №6. — P. 45-53.

106. Goldberg D.J., Berlin A. Acne and Rosacea: Epidemiology, Diagnosis and Treatment. — CRC Press, 2011. —96 p.

107. Goldman M.P. Treatment of benign vascular lesions with the Photoderm VL high-intensity pulsed light source. // Adv. Dermatol. — 1997. — Vol. 13. — P. 503-521.

108. Gomaa A.H.A. et al. Lymphangiogenesis and angiogenesis in non-phymatous rosacea. // J. Cutan. Pathol. — 2007. — Vol. 34. — №10. — P. 748-753.

109. González S. Clinical applications of reflectance confocal microscopy in the management of cutaneous tumors // Actas Dermosifiliogr. — 2008. — Vol. 99. — №7. — P. 528-531.

110. Greaves M.W., Burova E.P. Flushing: causes, investigation and clinical consequences // J. Eur. Acad. Dermatology Venereol. — 1997. — Vol. 8. — №2. — P. 91-100.

111. Greenwald R.A. et al. Tetracyclines suppress matrix metalloproteinase activity in adjuvant arthritis and in combination with flurbiprofen, ameliorate bone damage // J. Rheumatol. — 1992. — Vol. 19. — №6. — P. 927-938.

112. Gupta A.K., Chaudhry M.M. Rosacea and its management: an overview // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. — 2005. —Vol. 19. — P. 273-285.

113. Gupta M.A. et al. Comorbidity of rosacea and depression: an analysis of the National Ambulatory Medical Care Survey and National Hospital Ambulatory Care Survey-Outpatient Department data collected by the U.S. National Center for Health Statistics from 1995 to 2002 // Br. J. Dermatol — 2005. — Vol. 153. — №6. — P. 1176-1181.

114. Haak C.S. et al. Hair removal in hirsute women with normal testosterone levels: a randomized controlled trial of long-pulsed diode laser vs. intense

pulsed light // Br. J. Dermatol. — 2010. — Vol. 163. — №5. — P. 10071013.

115. Herr H., You C.H. Relationship between Helicobacter pylori and rosaceaD: It may be a myth // J. Korean Med. Sci. — 2000. — Vol. 15. — P. 551-554.

116. Holmes A.D. Potential role of microorganisms in the pathogenesis of rosacea // J. Am. Acad. Dermatol. — 2013. — Vol. 69. — P. 1025-1032.

117. Hong E., Fischer G. Childhood ocular rosacea: Considerations for diagnosis and treatment // Australas. J. Dermatol. — 2009. — Vol. 50. — P. 272-275.

118. Huzaira M. et al. Topographic variations in normal skin, as viewed by in vivo reflectance confocal microscopy // J. Invest. Dermatol. — 2001. — Vol. 116. — P. 846-852.

119. Ibrahim O.M.A. et al. The efficacy, sensitivity, and specificity of in vivo laser confocal microscopy in the diagnosis of meibomian gland dysfunction. // Ophthalmology. — 2010. — Vol. 117. — №4. — P. 665672.

120. Jansen T. Clinical presentations and classification of rosacea. // Ann. Dermatol. Venereol. — 2011. — Vol. 138. — Supp. l. — P. s192-s200.

121. Jansen T., Plewig G. Rosacea: classification and treatment. // J. R. Soc. Med. — 1997. — Vol. 90. — №3. — P. 144-150.

122. Jones D.A. Rosacea, reactive oxygen species, and azelaic acid // J. Clin. Aesthet. Dermatol. — 2009. — Vol. 2. — P. 26-30.

123. Kawana S., Ochiai H., Tachihara R. Objective evaluation of the effect of intense pulsed light on rosacea and solar lentigines by spectrophotometric analysis of skin color // Dermatol. Surg. — 2007. — Vol. 33. — №4. — P. 449-454.

124. Khaled A. et al. Rosacea: 244 Tunisian cases // Tunis. Med. — 2010. — Vol. 88. — №8. — P. 597-601.

125. Koczulla R. et al. An angiogenic role for the human peptide antibiotic LL-37/hCAP-18 // J. Clin. Invest. — 2003. — Vol. 111. — №11. — P. 16651672.

126. Kojima T. et al. In vivo evaluation of ocular demodicosis using laser scanning confocal microscopy // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. — 2011. — Vol. 52. — №1. — P. 565-569.

127. Körting H.C., Schöllmann C. Current topical and systemic approaches to treatment of rosacea // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. — 2009. — Vol. 23. —№8. — P. 876-882.

128. Kroshinsky D., Glick S.A. Pediatric rosacea // Dermatol. Ther. — 2006. — Vol. 19. — P. 196-201.

129. Kyriakis K.P. et al. Epidemiologic aspects of rosacea // J. Am. Acad. Dermatol. — 2005. — Vol. 53. — №5. — P. 918-919.

130. Lacz N.L., Schwartz R.A. Rosacea in the pediatric population // Cutis. — 2004. — Vol. 74. — P. 99-103.

131. Lallas A. et al. Dermoscopic patterns of common facial inflammatory skin diseases // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. — 2014. — Vol. 28. — №5. — P. 609-614.

132. Lallas A. et al. Polygonal vessels of rosacea are highlighted by dermoscopy // Int. J. Dermatol. — 2014. — Vol. 53. — №5. — P. e325-e327.

133. Laquer V. et al. Angiogenesis in cutaneous disease: Part II // J. Am. Acad. Dermatol. — 2009. — Vol. 61. — P. 945-958.

134. Lazaridou E. et al. Clinical and laboratory study of ocular rosacea in northern Greece // J. Eur. Acad. Dermatology Venereol. — 2011. — Vol. 25. — P. 1428-1431.

135. Lehmann P. Rosacea: Clinical features and classification // Hautarzt. — 2013. — Vol. 64. — P. 489-493.

136. Lehmann P. Rosacea. Clinical features, pathogenesis and therapy // Hautarzt. — 2005. — Vol. 56. — P. 871-885.

137. Matsumoto Y. et al. The application of in vivo laser confocal microscopy to the diagnosis and evaluation of meibomian gland dysfunction // Mol. Vis. — 2008. — Vol. 14. — P. 1263-1271.

138. McMeekin T. et al. Randomized study of intense pulsed light and pulsed dye laser in the treatment of facial telangiectasia. the American Society for Laser Surgery and Medicine, 2008. — 424p.

139. Messikh R. et al. Efficacy of diuretics in the treatment of Morbihan's disease: three cases // Ann. Dermatol. Venereol. — 2012. — Vol. 139. — P. 559-563.

140. Meyer-Hoffert U., Schröder J.-M. Epidermal Proteases in the Pathogenesis of Rosacea // J. Investig. Dermatology Symp. Proc. — 2011. — Vol. 15. — P. 16-23.

141. Mills O.H. et al. Rosacea: Alternative approaches to research and therapy // Clin. Pharmacol. Ther. — 2003. — Vol. 73. — №2. — P. p4-p4.

142. Nehal K.S., Gareau D., Rajadhyaksha M. Skin imaging with reflectance confocal microscopy // Semin. Cutan. Med. Surg. — 2008. — Vol. 27. — №1. — P. 37-43.

143. Nielsen P.G. Treatment of rosacea with i% metronidazole cream. A doubleblind study // Br. J. Dermatol. — 1983. — Vol. 108. — №3. — P. 327-332.

144. Odom R. et al. Standard management options for rosacea, part 1: Overview and broad spectrum of care // Cutis. — 2009. — Vol. 84. — P. 43-47.

145. Oltz M., Check J. Rosacea and its ocular manifestations // Optometry. — 2011. — Vol. 82. — P. 92-103.

146. Palatsi R., Kelhälä H.-L., Hägg P. New insights in the pathogenesis and treatment of rosacea // Duodecim. — 2012. — Vol. 128. — P. 2327-2335.

147. Papageorgiou P. et al. Treatment of rosacea with intense pulsed light: significant improvement and long-lasting results. // Br. J. Dermatol. — 2008. — Vol. 159. — №3. — P. 628-632.

148. Pereira T.M., Vieira A.P., Basto A.S. Rosacea with extensive extrafacial lesions // Int. J. Dermatol. 2008. — Vol. 47. — P. 52-55.

149. Peric M. et al. IL-17A enhances vitamin D3-induced expression of cathelicidin antimicrobial peptide in human keratinocytes // J. Immunol. — 2008. — Vol. 181. — P. 8504-8512.

150. Plewig G., Kligman A.M. ACNE and ROSACEA. — Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg, 1993. — 246 p.

151. Powell F.C. Clinical practice. Rosacea // N. Engl. J. Med. — 2005. — Vol. 352. — №8. — P. 793-803.

152. Pye R.J., Burton J.L. Treatment of rosacea by metronidazole // Lancet. — 1976. — Vol. 1. — №7971. — P. 1211-1212.

153. Rajadhyaksha M. et al. In vivo confocal scanning laser microscopy of human skin: melanin provides strong contrast // J. Invest. Dermatol. — 1995. — Vol. 104. — №6. — P. 946-952.

154. Ranu H., Lee J., Hee T.H. Successful treatment of Morbihan's disease with oral prednisolone and doxycycline // Dermatol. Ther. — 2010. — Vol. 23. — P. 682-685.

155. Reinholz M. et al. Rosacea — S1 guideline. // J. Dtsch. Dermatol. Ges. — 2013. — Vol. 11. — №8. — P. 768-780.

156. Reinholz M., Ruzicka T., Schauber J. Cathelicidin LL-37: an antimicrobial peptide with a role in inflammatory skin disease // Ann. Dermatol. — 2012. — Vol. 24. — №2. — P. 126-135.

157. Rios-Yuil J.M., Mercadillo-Perez P. Evaluation of Demodex folliculorum as a Risk Factor for the Diagnosis of Rosacea In Skin Biopsies. Mexico's General Hospital (1975-2010) // Indian J. Dermatol. — 2013. — Vol. 58. — P. 157.

158. Roh M. et al. Sebum output as a factor contributing to the size of facial pores // Br. J. Dermatol. — 2006. — Vol. 155. — P. 890-894.

159. Rolleston J.D. A Note on the Early History of Rosacea // Proc. R. Soc. Med. — 1933. — Vol. 26. — №4. — P. 327-329.

160. Sanchez J. et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of the combined effect of doxycycline hyclate 20-mg tablets and metronidazole 0.75% topical lotion in the treatment of rosacea // J. Am. Acad. Dermatol. — 2005. — Vol. 53. — №5. — P. 791-797.

161. Sattler E.C. et al. Noninvasive in vivo detection and quantification of Demodex mites by confocal laser scanning microscopy // Br. J. Dermatol. — 2012. — Vol. 167. — №5. — P. 1042-1047.

162. Sauder D. et al. The treatment of rosacea: the safety and efficacy of sodium sulfacetamide 10% and sulfur 5% lotion (Novacet) is demonstrated in a double-blind study. — Informa UK Ltd UK, 2009.

163. Schoenewolf N.L., Barysch M.J., Dummer R. Basics in Dermatological Laser Applications // Curr. Probl. Dermatol. / ed. Bogdan-Allemann I., Goldberg D.J. — Basel: KARGER, 2011. — Vol. 42. — P. 166-172.

164. Schroeter C.A., Haaf-von Below S., Neumann H.A.M. Effective treatment of rosacea using intense pulsed light systems // Dermatol. Surg. — 2005 — Vol. 31. — №10. — P. 1285-1289.

165. Spoendlin J. A study on the epidemiology of rosacea. — University of Basel, 2013. — P. 143.

166. Spoendlin J. et al. A study on the epidemiology of rosacea in the U.K. // Br. J. Dermatol. — 2012. — Vol. 167. — P. 598-605.

167. Spoendlin J. et al. Migraine in patients with rosacea // Pharmacoepidemiol. Drug Saf. — 2011. — Vol. 20. — P. s199-s200.

168. Spoendlin J. et al. Migraine, triptans, and the risk of developing rosacea: A population-based study within the United Kingdom // J. Am. Acad. Dermatol. — 2013. — Vol. 69. — P. 399-406.

169. Steinhoff M. et al. Clinical, cellular, and molecular aspects in the pathophysiology of rosacea // J. Investig. Dermatol. Symp. Proc. — 2011. — Vol. 15. — №1. — P. 2-11.

170. Steinhoff M., Schauber J., Leyden J.J. New insights into rosacea pathophysiology: a review of recent findings // J. Am. Acad. Dermatol. Elsevier. — 2013. — Vol. 69. — №6. — Suppl 1. — P. s15-s26.

171. Takeda K., T. Kaisho, S. Akira. Toll-like receptors // Ann. Rev. Immunol. — 2003. — Vol. 21. — P. 335-376.

172. Tan C.Y. et al. Skin thickness measurement by pulsed ultrasound: its reproducibility, validation and variability // Br. J. Dermatol. — 1982. — Vol. 106. — №6. — P. 657-667.

173. Tan J., Berg M. Rosacea: Current state of epidemiology // J. Am. Acad. Dermatol. — 2013. — Vol. 69. — P. 124-126.

174. Tan S.R., Tope W.D. Pulsed dye laser treatment of rosacea improves erythema, symptomatology, and quality of life // J. Am. Acad. Dermatol. — 2004. — Vol. 51. — №4. — P. 592-599.

175. Tanghetti E. et al. Consensus recommendations from the American acne & rosacea society on the management of rosacea, part 4: a status report on physical modalities and devices // Cutis. — 2014. — Vol. 93. — №2. — P. 71-76.

176. Taub A.F. Treatment of rosacea with intense pulsed light // J. Drugs Dermatol. — 2003. — Vol. 2. — №3. — P. 254-259.

177. Thiboutot D., Thieroff-Ekerdt R., Graupe K. Efficacy and safety of azelaic acid (15%) gel as a new treatment for papulopustular rosacea: results from two vehicle-controlled, randomized phase III studies // J. Am. Acad. Dermatol. — 2003. — Vol. 48. — №6. — P. 836-845.

178. Tong L.X., Moore A.Y. Brimonidine tartrate for the treatment of facial flushing and erythema in rosacea. // Expert Rev. Clin. Pharmacol. — 2014. — Vol. 7. — №5. — P. 567-577.

179. Tope W.D., Sangueza O.P. Rhinophyma's fibrous variant. Histopathology and immunohistochemistry // Am. J. Dermatopathol. — 1994. — Vol. 16. — P. 307-310.

180. Torresani C. Clarithromycin: a new perspective in rosacea treatment // Int. J. Dermatol. — 1998. — Vol. 37. — №5. — P. 347-349.

181. Turnbull D.H. et al. A 40-100 MHz B-scan ultrasound backscatter microscope for skin imaging // Ultrasound Med. Biol. Elsevier. —1995. — Vol. 21. —№1. — P. 79-88.

182. Tüzün Y. et al. Rosacea and rhinophyma // Clin. Dermatol. — 2014. — Vol. 32. — №1. — P. 35-46.

183. Valins W., Amini S., Berman B. The Expression of Toll-like Receptors in Dermatological Diseases and the Therapeutic Effect of Current and Newer Topical Toll-like Receptor Modulators // J. Clin. Aesthet. Dermatol. — 2010. — Vol. 3. — №9. — P. 20-29.

184. Van Zuuren E.J. et al. Interventions for rosacea // Cochrane database Syst. Rev. — 2011. — №3. — Art. CD003262.

185. Van Zuuren E.J. et al. Systematic review of rosacea treatments // J. Am. Acad. Dermatol. — 2007. — Vol. 56. — P. 107-115.

186. Vieira A.C., Mannis M.J. Ocular rosacea: Common and commonly missed // J. Am. Acad. Dermatol. — 2013. — Vol. 69. — P. 245-250.

187. Voegeli R. et al. Increased basal transepidermal water loss leads to elevation of some but not all stratum corneum serine proteases // Int. J. Cosmet. Sci. — 2008. — Vol. 30. — P. 435-442.

188. Wilkin J. et al. Standard classification of rosacea: Report of the National Rosacea Society Expert Committee on the Classification and Staging of Rosacea // J. Am. Acad. Dermatol. — 2002. — Vol. 4. — №4. — P. 584587.

189. Wilkin J. et al. Standard grading system for rosacea: report of the National Rosacea Society Expert Committee on the classification and staging of

rosacea // J. Am. Acad. Dermatol. — 2004. — Vol. 50. — №6. — P. 907912.

190. Wilkin J.K. Flushing reactions: Consequences and mechanisms // Ann. Intern. Med. — 1981. — Vol. 95. — P. 468-476.

191. Wilkin J.K. Rosacea. Pathophysiology and treatment // Arch. Dermatol. 1994. — Vol. 130. — №3. — P. 359-362.

192. Wilkin J.K., DeWitt S. Treatment of rosacea: topical clindamycin versus oral tetracycline // Int. J. Dermatol. — 1993. — Vol. 32. — №1. — P. 6567.

193. Wolf J.E., Kerrouche N., Arsonnaud S. Efficacy and safety of once-daily metronidazole 1% gel compared with twice-daily azelaic acid 15% gel in the treatment of rosacea // Cutis. — 2006. — Vol. 77. — P. 3-11.

194. Wollina U. Recent advances in the understanding and management of rosacea // F1000Prime Rep. — 2014. — Vol. 6. — P. 50.

195. Wollina U., Verma S.B. Rosacea and rhinophyma: not curse of the Celts but Indo Eurasians // J. Cosmet. Dermatol. — 2009. — Vol. 8. — №3. — P. 234-235.

196. Yamasaki K. et al. Increased serine protease activity and cathelicidin promotes skin inflammation in rosacea // Nat. Med. — 2007. — Vol. 13. — P. 975-980.

197. Yamasaki K. et al. Kallikrein-mediated proteolysis regulates the antimicrobial effects of cathelicidins in skin // FASEB J. — 2006. — Vol. 20. — P. 2068-2080.

198. Yamasaki K. et al. TLR2 expression is increased in rosacea and stimulates enhanced serine protease production by keratinocytes // J. Invest. Dermatol. — 2011. — Vol. 131. — №3. — P. 688-697.

199. Yamasaki K., Gallo R.L. Rosacea as a disease of cathelicidins and skin innate immunity // J. Investig. Dermatol. Symp. Proc. — 2011. — Vol. 5. — №1. — P. 12-15.

200. Yoo J., Reid D.C., Kimball A.B. Metronidazole in the treatment of rosacea: do formulation, dosing, and concentration matter? // J. Drugs Dermatol. — 2006. — Vol. 5. — №4. — P. 317-319.

201. Zhang H. et al. Risk factors for sebaceous gland diseases and their relationship to gastrointestinal dysfunction in Han adolescents // J. Dermatol. — 2008. — Vol. 35. — P. 555-561.

202. Zouboulis C., Katsambas A., Kligman A. Pathogenesis and Treatment of Acne and Rosacea / ed. Zouboulis C.C., Katsambas A.D., Kligman A.M. — Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg, 2014. — 514 p.