Синтез и реакции гетероциклов с перфторалкильными группами на основе перфтор-2-метилпент-2-ена тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Рогоза, Андрей Викторович

• Рогоза, Андрей Викторович
• кандидат химических наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат химических наук Рогоза, Андрей Викторович

Список некоторых использованных сокращений.

Введение.

ГЛАВА 1.

1.1. Факторы, определяющие реакционную способность перфторолефинов.

1.1.1. Факторы, связанные с одноэлектронным переносом.

1.1.2. Структурно-стерические факторы.

1.2.Реакции интернальных перфторолефинов с нуклеофильными реагентами.

1.2.1. Реакции, включающие гидридный перенос.

1.2.2. Реакции с фторид-ионом.

1.2.3. Реакции с кислород- и азот-центрированными нуклеофилами.

1.2.3.1. Реакции N-нуклеофилов.

1.2.3.2. Реакции О-нуклеофилов.

1.2.4. Реакции с углерод-центрированными нуклеофилами.

1.2.5. Реакции с сера- и фосфор-центрированными нуклеофилами.

ГЛАВА 2. Реакции перфтор-2-метилпент-2-ена с гетероциклическими соединениями, имеющими два потенциальных нуклеофильных центра.

2.1. Реакция перфтор-2-метилпент-2-ена с бензоимидазолин-2-тионом.

2.2. Взаимодействие перфтор-2-метилпент-2-ена с урацилом и 5-фтор-урацилом.

ГЛАВА 3. Исследование процессов получения гетероциклических соединений на основе перфтор-3-изотиоцианато-2-метилпент-2-ена и перфтор-3изоцианато-2-метилпент-2-ена.

3.1. Реакции перфтор-3-изотиоцианато-2-метилпент-2-ена с нуклеофильными реагентами.

3.1.1. Реакции с S-нуклеофильными реагентами.

3.1.2. Особенности поведения фосфорсодержащих нуклеофильных реагентов в реакциях с перфтор-3-изотиоцианато-2-метилпент-2-еном.

3.1.3. Реакции с амбидентными N,0- и М,8-нуклеофилами.

3.1.4. Реакции с азотсодержащими нуклеофильными реагентами.

3.1.4.1. Реакции с азолами.

3.1.4.2. Синтез, свойства и молекулярная структура некоторых 2-замещенных производных перфтор-5,5-диметил-4-этилиден-4,5-дигидротиазола.

3.1.4.3. Реакции с вторичными аминами (4£)-2-(1Н-имидазол-1-ил)-4-(тетра-фторэтилиден)-5,5-бис(трифторметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазола.

3.1.4.4. Получение производных 6Н-[1,3]тиазина.ЮЗ

3.2. Реакции перфтор-3-изоцианато-2-метилпент-2-ена с нуклеофильными реагентами.

ГЛАВА 4. Перфтор-2-метилпент-2-ен в реакциях с азолами.

ГЛАВА 5. Экспериментальная часть.

5.1. Физико-химические методы анализа.

5.2. Синтез исходных соединений.

5.3. Данные рентгеноструктурного анализа.

5.4. Взаимодействие перфтор-2-метилпент-2-ена с бинуклеофильными агентами.

5.4.1. Взаимодействие перфтор-2-метилпент-2-ена с бензоимидазолин-2-тионом.

5.4.2. Взаимодействие перфтор-2-метилпент-2-ена с урацилами.

5.5. Взаимодействие перфтор-3-изотиоцианато-2-метилпент-2-ена с нуклеофильными реагентами.

5.5.1. Реакции с S-нуклеофильными реагентами.

5.5.2. Реакции с Р-нуклеофильными реагентами.

5.5.3. Реакции с амбидентными N,0- и М,8-нуклеофилами.

5.5.4. Реакции с азотсодержащими нуклеофилами.

5.6. Реакции (4£)-2-(1Н-имидазол-1-ил)-4-(тетрафторэтилиден)-5,5бис(трифторметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазола с аминами.

5.7. Реакции перфтор-3-изотиоцианато-2-метилпент-2-ена с нуклеофилами.

5.8. Реакции перфтор-3-изоцианато-2-метилпент-2-ена с нуклеофилами.

5.9. Реакции перфтор-2-метилпент-2-ена с азолами.

5.10. Перспективы применения и практические результаты испытаний полученных соединений.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и реакции гетероциклов с перфторалкильными группами на основе перфтор-2-метилпент-2-ена»

Разработка методов получения органических соединений определенной структуры со специфическими свойствами является одной из центральных проблем органической химии. Её решения позволяют выявлять взаимосвязи между структурой и свойствами органических веществ, которые, в отличие от метода сплошного скрининга, являются основой для рационального выбора при поиске новых соединений с улучшенными свойствами.

Известно, что введение атомов фтора и полифторированных остатков является одним из методов полезной модификации как известных соединений «углеводородного» ряда, так и поиска соединений с новым углеродным скелетом, и за прошедшие годы возросло понимание уникальности свойств соединений фтора и появились многие новые направления их использования [16]. Во многих случаях при введении фтора существенным образом увеличивается биологическая активность уже существующего препарата, чем и обусловлено внимание к исследованиям в этом направлении [7-10].

Фторорганические соединения, ошибочно включенные в обменные процессы организмом в результате эффекта маскировки, во многих случаях проявляют биологическую активность, заключающуюся в торможении различных стадий метаболизма. Примером может служить высокая фармакологическая активность фторсодержащих стероидов (противовоспалительное действие) и 5-фторурацила (канцеростатическое действие) [3,10].

Существенным известным фактором при модификации биоактивных молекул и функциональных материалов является высокая липофильность полифторированных (и особенно перфторированных) радикалов. Следует отметить, что введение в соединение атомов фтора не приводит автоматически к усилению полезных свойств, и даже не всегда позволяет их сохранить. И если некоторые свойства, такие, как эффект маскировки или проницаемость, могут быть зачастую предсказаны до синтеза, то часть результатов не может быть объяснена с помощью простых моделей по причине малости накопленных данных. Такая информация может быть получена только путём изучения новых соединений и исследования их биологических свойств.

С учётом того, что доля гетероциклических соединений составляет более половины известных биоактивных соединений, представляется вполне естественным сосредоточить исследование на методах получения гетероциклов с полифторированными остатками.

Гетероциклические молекулы, содержащие атомы фтора, могут быть получены принципиально двумя методами:

1. Прямое введение атомов фтора либо перфторалкильных остатков.

2. Использование для построения гетероциклической системы строительного блока, содержащего атомы фтора.

Первый метод, несмотря на кажущуюся простоту, дорог и иногда требует применения специальной аппаратуры; даже при дальнейшем развитии метода вряд ли будут в полной мере решены вопросы совместимости высокоэлектрофильных фторирующих и полифторалкилирующих реагентов с полифункциональными молекулами.

Второй метод, особенно с учётом широкого круга фторированных продуктов, производимых промышленностью, является более перспективным, так как во многих случаях позволяет использовать хорошо изученные методы органической химии и обычное оборудование.

Одним из доступных классов фторированных соединений являются перфторолефины, которые обладают широкими возможностями для химических трансформаций. Обзор литературных данных по реакциям интернальных перфторолефинов подробно рассмотрен в главе 1.

Анализ имеющихся данных показал, что получение гетероциклических соединений с использованием интернальных перфторолефинов изучено недостаточно.

Целью настоящего исследования являлось изучение подходов к синтезу гетероциклических соединений с перфторалкильными заместителями на основе реакций перфтор-2-метилпент-2-ена и его цианатного и изотиоцианатного производных с нуклеофильными реагентами, а также изучение особенностей химических свойств некоторых полученных соединений.

Перфтор-2-метилпент-2-ен легко доступен синтетически и производится промышленностью, что при положительном результате поисковых исследований позволит непосредственно перейти к экономически выгодному крупномасштабному производству полезных соединений.

В главах 2, 3 и 4 приведены данные собственного исследования, которые указывают на ключевую роль внутримолекулярной нуклеофильной циклизации с участием полифторалкилсодержащей ненасыщенной молекулы в построении гетероциклической системы.

Показано, что при взаимодействии бензимидазолин-2-тиона с перфтор-2-метилпент-2-еном в присутствии триэтиламина образуется (2Е)-2-(тетра-фторэтилиден)-3,3-бис-(трифторметил)-2,3-дигидро-[1,3]тиазоло-[3,2-а]-бензимидазол, а в случае реакции с урацилом и 5-фторурацилом получены продуктыы замещения атома фтора при двойной связи, которые при нагревании претерпевают внутримолекулярную циклизацию с образованием (3£)-6-(F или Н)-3-(тетрафторэтилиден)-2,2-бис(трифторметил)-2,3-дигидро-7Н-[1,3]-оксазоло-[3,2-а]пиримидин-7-она.

При взаимодействии перфтор-3-изотиоцианато-2-метилпент-2-ена с N,0- и К,8-амбидентными нуклеофилами (1,3-тиазолидин-2-тионом, пиридин-2(1 Катионом, пиридин-2(1Н)-оном, 1,3-бензотиазол-2(ЗН)-тионом, 1,3-бензоксазол-2(ЗН)-тионом, тетрагидропиримидин-2(1Н)-тионом) в присутствии триэтиламина образуются только 2-К-замещенные производные тиазолина.

Взаимодействие перфтор-3-изотиоцианато-2-метилпент-2-ена с S-нуклео-фильными реагентами (пентафтортиофенолом, изопропилмеркаптаном, бутилмеркаптаном, октилмеркаптаном, 1Ч,1Ч-диэтилдитиокарбаматом натрия и этилксантогенатом калия) приводит к образованию соответствующих 2-замещенных производных 4-(тетрафторэтилиден)-5,5-бис(трифторметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазола, а с бензимидазолин-2-тионом в присутствии триэтиламина - к 1-[(4£)-4-(тетрафторэтилиден)-5,5-бис(трифторметил)-4,5дигидро-1,3-тиазол-2-ил]-2-[(4Е)-4-(тетрафторэтилиден)-5,5-бис(трифтор-метил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-илтио]-1 Н-бензимидазолу.

Реакции перфтор-3-изотиоцианато-2-метилпент-2-ена с трифенилфосфином и трис(диэтиламино)фосфином в присутствии тетрафторбората натрия, иодида калия и тетрафенилбората натрия приводят к образованию фосфониевых солей с остатком (4£)-4-(тетрафторэтилиден)-5,5-бис(трифторметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазола; в случае реакции с триэтилфосфитом в присутствии триметилхлорсилана и с диметил(триметилсилил)фосфитом выделены соответственно диэтил- и диметил[(4£)-4-(тетрафторэтилиден)-5,5-бис(трифторметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]фосфонаты.

Взаимодействие перфтор-3-изотиоцианато-2-метилпент-2-ена с N-нуклеофилами (морфолином, дибутиламином, пиперидином) в ацетонитриле приводит к продуктам присоединения к изотиоцианатной группы - 1,1-дизамещенным 3-( 1 -пентафторэтил-3,3,3 -трифтор-2-трифторметилпропили-ден)тиомочевинам. Продуктом реакции с диэтиламином является 2-диэтиламино-4-пентафторэтил-5-трифторметил [ 1,3]-тиазин-6-он.

Полученные производные тиомочевины под действием оснований (поташ, триэтиламин) в ДМФА дают 2-диалкиламинопроизводные 6Н-[1,3]тиазина, а 6,6-дифтор-4-(пентафторэтил)-2-пиперидин-1-ил-5-(трифторметил)-6Н-1,3-тиазин легко гидролизуется, превращаясь в 4-(пентафторэтил)-2-пиперидин-1-ил-5-(трифторметил)-6Н-1,3-тиазин-6-он.

Перфтор-3-изотиоцианато-2-метилпент-2-ен реагирует с карбазолом и фенотиазином в присутствии триэтиламина и с 2-пирролидоном в отсутствие основания, давая 2-замещенные производные (4£)-4-(тетрафторэтилиден)-5,5-бис(трифторметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазола, тогда как с 2-пирролидоном в присутствии триэтиламина выделен и продукт замещения группы N=C=S на пирролидоновый фрагмент.

Перфтор-2-метилпент-2-ен с цианатом натрия дает продукт замещения атома фтора при двойной связи - перфтор-3-изоцианато-2-метилпент-2-ен, который при нагревании реагирует далее с образованием 1,3-бис[3,3,3-трифтор-1-(пентафторэтил)-2-(трифторметил)проп-1-енил]-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона.

При взаимодействии перфтор-3-изотиоцианато-2-метилпент-2-ена с азолами (имидазолом, пиразолом, 1,2,4-триазолом, бензотриазолом) в присутствии триэтиламина в среде ацетонитрила образуются (4£)-2-( 1 Н-азол-1 -ил)-4-(тетрафторэтилиден)-5,5-бис(трифторметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазолы, тогда как с пирролом - (4£)-4-(тетрафторэтилиден)-2-{1-[(4£')-4-(тетрафторэтилиден)-5,5-бис(трифторметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]-1Н-пиррол-2-ил}-5,5-бис(трифторметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол.

В реакциях (4£)-2-( 1 Н-имидазол-1 -ил)-4-(тетрафторэтилиден)-5,5-бис-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазола с аммиаком, метиламином, диэтиламином, дибутиламином, морфолином, пиперидином и азепаном в среде тетрагидрофурана выделены производные 2-аминозамещенных (4Е)-4-(тетрафторэтилиден)-5,5-бис(трифторметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазола, а с пиперазином - 1,4-бис[(4£Г)-4-(тетрафторэтилиден)-5,5-бис(трифторметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]-пиперазин.

При взаимодействии перфтор-2-метилпент-2-ена с пиразолом, имидазолом, 1,2,4-триазолом и бензо-1,2,3-триазолом в присутствии триэтиламина в ацетонитриле образуются продукты замещения атома фтора при двойной связи 1 -[3,3,3-трифтор-1 -(пентафторэтил)-2-(трифторметил)-проп-1 -енил]-1Н-пиразол, 1 - [3,3,3 -трифтор-1 -(пентафторэтил)-2-(трифторметил)-проп-1 -енил]-1 Н-имидазол, 1 - [3,3,3 -трифтор-1 -(пентафторэтил)-2-(трифторметил)проп-1 -енил]-1Н-1,2,4-триазол и 1 -[3,3,3-трифтор-1 -(пентафторэтил)-2-(трифтор-метил)-проп-1 -енил]-1Н-1,2,3-бензотриазол соответственно.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Рогоза, Андрей Викторович

выводы

1. Проведено систематическое изучение реакций перфтор-2-метилпент-2-ена, его изотиоцианатного и изоцианатного производных с моно- и бинуклеофилами. Показано, что данные реакции приводят к гетероциклическим соединениям с перфторалкильными группами рядов 1,3-тиазина, 1,3-тиазола, урацила и триазинантриона, а также к продуктам перфторвинилирования и конденсированным гетероциклам с перфторалкильными группами.

2. Установлено, что в реакциях перфтор-3-изотиоцианато-2-метилпент-2-ена со вторичными аминами образуются только производные перфторалкилированного 1,3-тиазина, а в реакциях с азолами и фосфорсодержащими нуклеофилами - перфторалкилированные производные 1,3-тиазола; взаимодействие с амбидентными N,S- и N,0-нуклеофилами приводит почти исключительно к N-замещённым перфторалкилированным 1,3-тиазолам.

3. При изучении реакций перфтор-3-изотиоцианато-2-метилпент-2-ена с рядом S-нуклеофилов найдены следующие закономерности: а) взаимодействие с меркаптанами в нейтральной форме приводит к продуктам присоединения без образования гетероцикла, тогда как с заряженными S-нуклеофилами - к 2-тиозамещенным 4,5-дигидро-1,3-тиазолам с перфторалкильными группами; б) реакции с меркаптанами в присутствии оснований могут протекать различным образом в зависимости от природы последних: при использовании триэтиламина образуются исключительно производные 2-замещенного 4,5-дигидро- 1,3-тиазола, а при использовании карбоната калия в диметилформамиде дополнительно выделен продукт замещения изотиоцианатной группы перфтор-3-изотиоцианато-2-метилпент-2-ена на алкилтио-группу.

-1594. Изучено взаимодействие перфторзамещенных 2-азолил-4,5-дигидро-1,3-тиазолов с аммиаком, метиламином, вторичными аминами. Установлено, что реакция протекает с переносом перфторалкилированного гетероцикла на атом азота аминов. Эта реакция предложена как удобный для применения в комбинаторной химии метод синтеза ранее неизвестных (4£)-4-(тетрафторэтилиден)-5,5-бис(трифторметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-аминов.

5. Разработан простой и эффективный способ получения 2-фосфорзамещённых производных (4£)-4-(тетрафторэтилиден)-5,5-бис(трифторметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазолов действием Р-нуклеофилов на перфтор-3-изотиоцианато-2-метилпент-2-ен; в найденных условиях синтеза не происходят типичное десульфирование или внутримолекулярное алкилирование и образование продуктов со связями P-F.

Заключение

Данные литературного обзора позволяют составить план собственных исследований. Исходя из химических свойств интернальных перфторолефинов, можно предположить, что синтез биоактивных веществ может быть осуществлён с использованием перфторолефинов, если получаемые соединения отвечают следующим структурным требованиям:

Фторированнная часть такого соединения будет представлять собой производное малореакционноспособного три- или тетразамещённого олефина, который достаточно метаболически устойчив и сможет достигнуть свою биологическую мишень, а нефторированная часть полученного биоактивного соединения представляет собой высокоспецифичный к мишени лиганд, который после образования комплекса лиганд-рецептор превращает фторированный фрагмент в высокореакционноспособный терминальный перфторолефин; последний, в результате реакции с нуклеофильными центрами фермента, может образовать ковалентные связи с нуклеофильными группами активного центра, приводя к ингибированию активности последнего.

ГЛАВА 2. Реакции перфтор-2-метилпент-2-еиа с гетероциклическими соединениями, имеющими два потенциальных нуклеофильных центра

Одним из методов получения гетероциклических соединений с перфторалкильными заместителями является действие бинуклеофильных реагентов на интернальные перфторолефины [145]. В случае нуклеофилов, имеющих два потенциальных нуклеофильных центра типа a-b-с с зарядом на атоме а и несвязующей электронной парой на атоме с, реакции внутримолекулярной нуклеофильной циклизации протекают в присутствии оснований, например, при действии на перфтор-2-метилпент-2-ен тиомочевины [146] , азида натрия [147] или на гексафторпропилен этилксантогената калия [148], образуются пятичленные гетероциклические соединения.

2.1. Реакция перфтор-2-метилпент-2-ена с бензоимидазолин-2-тионом

В рамках наших исследований, направленных на синтез потенциально биологически активных соединений, содержащих перфтор-5,5-диметил-4-этилиден-2-тиазолиновый фрагмент, нами показано, что при действии бензимидазолин-2-тиона на перфтор-2-метилпент-2-ен (2) в присутствии триэтиламина образуется [149*], схема 73:

20 (80%)

Схема 73.

Ранее подобная гетероциклическая система была получена действием 4,5-дифенилимидазолин-2-тиона и бензимидазолин-2-тиона на окись гексафторпропилена [150], а также взаимодействием бензимидазолин-2-тиона с дибромэтаном [151].

Нами отработаны оптимальные условия синтеза соединения 20. Можно предположить, что после добавления к соединению 2 бензимидазолин-2-тиона вначале образуется катион А, который затем депротонируется при добавлении триэтиламина, а возникший интермедиат претерпевает внутримолекулярную гетероциклизацию, приводящую к соединению 20 , как показано на схеме 74:

Схема 74.

Применение в качестве растворителя ацетонитрила позволяет получить сначала кинетический продукт А, (что, по-видимому, связано с малой склонностью MeCN к переносу протона и низкой растворимостью в нём соли А), а затем активировать второй нуклеофильный центр.

Структура соединения 20 подтверждена данными спектров ЯМР 'Н, 13С и l9F и рентгеноструктурного анализа.

Пространственная структура соединения 20 показана на рисунке 1.

Рисунок 1. Кристаллическая структура (2£)-2-(тетрафторэтилиден)-3,3-бис(трифторметил) -2,3-дигидро[1,3]тиазоло[3,2-а]- бензимидазола (20) по данным рентгеноструктурного анализа [149*].

По данным РСА, в кристалле соединения 20 две кристаллографически независимые молекулы соединения 20 и т.д. связаны в димеры с помощью сравнительно прочных вторичных связей, образованных атомами S и N (рис.1); сумма ван-дер-Ваальсовых радиусов серы и азота равна 3.32 А[152], то есть значительно больше имеющихся. Ранее подобное взаимодействие было обнаружено для 3-(1-имидазолил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола [153] и 2-метилизотиазоло-[5,4-Ь]пиридин-3(2#)-она [154], расстояния S-N в образующихся димерах показаны на схеме 75:

Схема 75.

Длины связей и валентные углы в двух независимых молекулах в пределах погрешности эксперимента практически совпадают со среднестатистическими [155]. Остов молекулы 20 близок к плоскому - среднее отклонение атомов остова (с учётом экзоциклической двойной связи) от среднеквадратичной плоскости составляет ±0.04А. В Кембриджском банке структурных данных [156] имеются данные о 2-(3-гидрокси-3-метил-2,3-дигидротиазоло[3,2-а]бензимидазолил)этил-М-(4-фторфенил)карбамате, имеющем сходный остов [157], длины связи в котором близки к геометрии соединения 20. Однако, в отличие от молекулы 20, тиазолидиновый фрагмент неплоский и имеет форму, промежуточную между твист и конвертом, что, по-видимому, вызвано отсутствием экзоциклической двойной связи.

Таким образом, осуществлен синтез конденсированного полициклического гетероциклического соединения 20 с использованием перфтор-2-метилпент-2-ена и амбидентного нуклеофила - бензимидазолин-2-тиона.

2.2. Взаимодействие перфтор-2-метилпент-2-ена с урацилом и 5-фтор-урацилом

Введение перфторалкенильной функции в амиды и имиды карбоновых кислот вместо углеводородных радикалов приводит к улучшению их смазывающих свойств, антикоррозионного воздействия и, что особенно актуально в задаче синтеза биоактивных соединений, к появлению противобактериальной активности [1].

Синтез подобных веществ был осуществлен взаимодействием интернальных перфторолефинов, например перфтор-2-метилпент-2-ена (2), с фталимидом, капролактамом, сукцинимидом и 2-пирролидоном в присутствии триэтиламина [100,158]. Поэтому можно было ожидать образование полициклического соединения при реакции перфтор-2-метилпент-2-ена (2) с урацилом и 5-фторурацилом, в скелете которых можно выделить как амидную, так и имидные группы, то есть, по крайней мере, два потенциальных нуклеофильных центра.

Действительно, нами показано [159*], что такой процесс реализуется при взаимодействии перфторолефина 2 с урацилом и 5-фторурацилом в ДМФА в присутствии поташа. При этом образуются продукты замещения атома фтора при двойной связи 21 и 22 соответственно. Повышение температуры реакции до 60°С и увеличение продолжительности до 4-5 ч приводит к исчезновению соединений 21 и 22 и к образованию продуктов внутримолекулярной нуклеофильной циклизации 23 и 24 соответственно, как приведено на схеме 76: о

Х=Н(21,70%), Х=Н(23,

F(22,61%) 64%), f(24, 53%)

Схема 76.

Вероятный путь реакции перфторолефина 2 с урацилами показан на схеме :

26 27

Схема 77.

Она начинается с атаки нуклеофила (урацила) по интернальной кратной связи с генерацией промежуточного аниона, стабилизация которого осуществляется элиминированием фторид-иона из фрагмента CF. Действие поташа на продукты енон-енольной изомеризации (например, таутомера 25), приводит к генерации О-нуклеофильного центра, ведущего внутримолекулярную нуклеофильную циклизацию через образование анионов 26 и 27; последний элиминирует фторид-ион из фрагмента CF2, что дает конечные продукты реакции 23 и 24. Элиминирование фторид-иона из фрагмента CF2 пентафторэтильной группы ранее постулировалось авторами работы [160].

Строение молекул 22 - 24 подтверждено данными спектроскопии ЯМР, которые интерпретированы с учетом имеющихся сведений для соединений подобного типа.

ГЛАВА 3. Исследование процессов получения гетероциклических соединений на основе перфтор-3-изотиоцианато-2-метилпент-2-ена и перфтор-3-изоцианато-2-метилпент-2-ена

3.1. Реакции перфтор-3-изотиоцианато-2-метилпент-2-ена с нуклеофильными реагентами

3.1.1. Реакции с S-нуклеофильными реагентами

Одним из перспективных направлений поиска препаратов, обладающих высокой биологической активностью, является синтез соединений, имеющих перфторалкильные группы. К таким классам соединений могут быть отнесены производные дитиоугольной кислоты и < гетероциклические соединения на их основе [161]. Гетероциклические соединения с перфторалкильными группами являются ключевыми моделями для определения влияния атомов фтора на биологическую активность [15]. Основные методы их синтеза базируются на реакциях внутримолекулярной нуклеофильной циклизации с затрагиванием орто-атомов фтора бензольного кольца и кратной связи перфторолефинов под действием гетеронуклеофилов [8]. При этом используются, как правило, амбидентные нуклеофильные реагенты. Наличие при кратной связи перфторолефина таких групп как SCN, N=C=S и др. позволяет получать гетероциклические соединения с использованием монофункциональных нуклеофилов.

В литературе описаны единичные случаи действия на перфтор-3-изотиоцианато-2-метилпент-2-ен (18) С-нуклеофилов [162, 163], при этом получены производные 4,5-дигидро-1,3-тиазола с заместителем в положении 2, а при действии диизопропиламина было выделено 2-диалкиламино-производное 6Н-1,3-тиазина [164*].

Нами исследовано действие нуклеофильных реагентов на соединение 18 с целью получения производных дигидро-1,3-тиазола, имеющих в положении 2 серусодержащие заместители [165*]. Для выявления факторов, влияющих на образование гетероциклов, были использованы S-нуклеофилы как в нейтральной форме (алкилмеркаптаны, пентафтортиофенол, бензимидазо-лин-2-тион), так и в заряженной (М,М-диэтилдитиокарбамат натрия, этил- и метилксантогенат калия), а также алкилмеркаптаны и пентафтортиофенол в присутствии оснований - триэтиламина и карбоната калия.

Соединение 18 гладко реагирует с изопропилмеркаптаном и пентафтор-тиофенолом в среде ацетонитрила при 40-50°С, образуя изопропиловый и пентафтортиофениловый эфиры Ы-(перфтор-2-метил-2Н-пент-3-илиден)-дитиокарбаминовой кислоты 28, 29. В случае реакции соединения 18 с изопропил-, бутил- и октилмеркаптаном в среде ацетонитрила в присутствии триэтиламина происходит образование 2-изопропил-, бутил- и октил- (4£)-4-(тетрафторэтилиден)-5,5-бис(трифтометил)-4,5-дигидро-1,3-тиазолов 30 ,31 и 33 соответственно.

В то же время в присутствии К2СО3 реакция соединения 18 с бутил-меркаптаном в диметилформамиде приводит к смеси 4,5-дигидро-1,3-тиазола 31 и 3-(бутилтио)-1,1,1,4,4,5,5,5-октафтор-2-(трифторметил)пент-2-ену 32, схема 78:

Nu= i-PrS (28,65%), C6F5S(29,35%)

Nu F

18

ДМФА

32 (50%)

SBu

31 (50%) F

BuS (31,90%) C8H17S (33,84%) C6F5S (34,82%)

Nu

Схема 78.

Соединение 32 может быть получено также из бутилмеркаптана и перфтор-2-метилпент-2-ена (2) в присутствии карбоната калия в среде ацетонитрила при 50°С в течение 5 ч. По схеме 78 соединение 32, вероятно, образуется при замещении S-нуклеофилом группы N=C=S.

Реакция соединения 18 с пентафтортиофенолом и с бензимидазолин-2-тионом в присутствии триэтиламина в ацетонитриле приводит к образованию соединений 34 и 35. Бензимидазолин-2-тион является полифункциональным нуклеофилом, что приводит к формированию двух дигидротиазольных циклов. Реакция протекает гладко при использовании двух эквивалентов соединения 18. В отличие от реакции с вторичными аминами [164*], соединение 18 под действием бензимидазолин-2-тиона образует 5-членный гетероцикл (образование 2-замещённого 4,5-дигидро-1,3-тиазола при реакции азолов с соединением 18 смотри [166*]), как показано на схеме 79:

8 С 9 Г V. Г н со

РзС^^СВД

F3C N=C=S 18

NEt3,MeCN N ч

SNa

MeCN

36 (56%)

Схема 79.

Заряженные S-нуклеофилы, в частности, Ы^-диэтилдитиокарбамат натрия и этилксантогенат калия при взаимодействии с соединением 18 образуют 2-тиозамещенные производные 4,5-дигидро1,3-тиазола 36 и 37. Соединение 37 термически неустойчиво, при повышенной температуре, например при нагревании реакционной смеси до 50°С или при перегонке, оно превращается в соединение 38 ( см. также [167]). При этом выделяется газ, ИК спектр которого идентичен ИК спектру сероокиси углерода (COS) [168].

Строение соединения 37 подтверждено данными спектров ЯМР ,9F и 13С. Оказалось, что на термическую стабильность группы S-C(S)OAlk в положении 2 дигидро-1,3-тиазола, оказывает влияние размер алкильной группы. Например, в случае реакции соединения 18 с метилксантогенатом калия (Alk = ОСН3) не удается в этих условиях выделить соответствующее производное дитиокарбонатное 4,5-дигидро-1,3-тиазола, а образуется только соединение 39. f

ЕЮС^

SK cf2cf3

FiC n—с—s

18

MeCN, 5-20°С, 8ч Т 0Et

SY s 37(71%) меос;

SK

Et

38 (66%)

50°C, 4ч

39 (81%) Схема 80.

Для реакций соединения 18 с S-нуклеофильными реагентами можно предположить пути протекания процесса, изображённые на схеме 81.

В отсутствие оснований алкилмеркаптан взаимодействует с соединением 18 с образованием продукта присоединения 40. В присутствии оснований (триэтиламина или К2С03) заряженный нуклеофил атакует группу N=C=S соединения 18 и образует анион А. Внутримолекулярная циклизация этого аниона приводит к карбаниону Б, который за счет элиминирования фторид иона из фрагмента CF2 превращается в производное 4,5-дигидро-1,3-тиазола 31.

RSH

C2F5

CF3)2CH-^ S N—\ 40 SR

RS"

K2C03 (NEt3)

CF3)2C=( © -A SR

F3C C2F5i

FjC^ Qj

SR

Б J

VN

I 31 (R=Bu) SR

Схема 81.

Бензимидазолин-2-тион реагирует с соединением 18 по обоим нуклеофильным центрам, образуя соединение 35 с двумя 4,5-дигид-ротиазольными кольцами, которые с бензимидазолом связаны по связям С2 -N и С -S. Строение синтезированных соединений подтверждено данными спектров РЖ, ЯМР 'Н, 13С, 19F (табл.4) и масс-спектрометрией.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Рогоза, Андрей Викторович, 2006 год

1. Новое в технологии соединений фтора/ Под ред. Н. Исикава, пер. с японск. Под ред. А.В. Фокина. М., Мир. -1984. 592с.

2. Welch, J.T. Advances in the preparation of biologically active organofluorine compounds // Tetrahedron -1987. V. 43. -N 14. - P. 3123-3197.

3. Organofluorine Compounds in Medicinal Chemistry and Biomedical Applications / Filler, R., Kobayashi, Y., Yagupolskii, L.M., eds. Studies in Organic Chemistry 48. Elsevier Science Publishers : Amsterdam. Netherlands B.V. -1993. -386p.

4. Synthetic fluorine chemistry/ Olah G.A., Chambers R.D., Prakash G.K.S., eds. Wiley-Interscience Publication. New York, Chichester, Brisbane-Toronto-Singapore.-1992.-416p.

5. Fluorine in Bioorganic Chemistry/Welch, J.T., Eswarakrishnan, S., eds. Wiley, New York.- 1991.-261p.

6. Фтор. Химия и применение: пер. с японск./ Под ред. Исикава Н., Кобаяси Ё.1. М.: Мир, 1982.-280с., ил.

7. Фурин Г.Г. Новое в развитии синтетических методов получения фторсодержащих гетероциклических соединений// Журн. орган, химии.- 1994. -Т. 30, вып. И.-С. 1704-1758.

8. Furin G.G. Fluorine-Containing Heterocycles. Part III : Synthesis of Perfluoroalkyl Heterocycles Using Perfluoroolefins Containing a Reactive Group at the Double Bond // Adv. Heterocycl. Chem. 2005. -Vol. 88. -P. 231-309.

9. Silvester M.J. Fluoroheterocyclic Compounds: Synthesis, Reactions and Commercial Applications//Aldrichimica Acta.-1991.-Vol. 24, № 2.- P. 31-38.

10. Organofluorine Chemistry. Principles and Commercial Applications/ Banks R.E, Smart B.E, Tatlow J.C, eds. N.Y.: Plenum Press, 1994. - 644p.

11. Chemistry of Organic Fluorine Compounds II. A Critical Review/ Hudlicky M, Pavlath A.E, eds. ACS Monograph 187, American Chemical Society, Washington, DC. 1995. - 1296p.

12. Organofluorine compounds in medicinal chemistry and biomedical applications/ Filler R, Kobayashi Y, Yagupolskii I.M, eds. Studies in Organic Chemistry 48, Elsevier Science Publishers B.V, Amsterdam. 1993. - 386p.

13. Organofluorine Chemistry. Fluorinated Alkenes and Reactive Intermediates/ Chambers R.D, ed. Topics in Current Chemistry 143, Springer Verlag, Berlin. -1997.-244p.

14. Organofluorine Chemistry. Techniques and Synthons/ Chambers R.D, ed. Topics in Current Chemistry 143, Springer Verlag, Berlin. 1997. - 253p.

15. Burger K, Wuchenpfennig U, Brunner E. Fluoro heterocycles with five-membered rings// Adv. Heterocycl. Chem. 1994. - Vol. 60. -P.l-64.

16. Фурин Г.Г. Органические синтоны кремния, содержащие перфторированные радикалы, как нуклеофильные реагенты и их использование в органическом синтезе// Журн. орган, химии 1997. - Т. 33, вып. 9. - С.1287-1319.

17. Чамберс Р.Д, Моббс Р.Г. Ионные реакции перфторолефинов// Успехи химии фтора/ Под ред. Стэйси М.: пер. с англ. Под ред. Сергеева А.П. Л.: Химия, 1970. - Т. 3-4. - С. 254-334.

18. Фурин Г.Г. Фосфорсодержащие нуклеофилы в реакциях с полифторированными органическими соединениями// Успехи химии. -1993.-Т. 63, №3.-С. 267-283.

19. Carpenter W.R., Palenic GJ. The Action of Cyanide Ion on 1,2-Dichlorohexafluorocyclopentene // J. Org. Chem. 1967. - Vol. 32, № 4. - P. 1219-1220.

20. Burdeniuc J., Chupka W., Crabtree R.H. New Reaction of Saturated Fluorocarbons: Partial Reduction by NH3 with Hg Photosensibilization// J. Am. Chem. Soc. 1995. - Vol.117, № 40. - P. 10119-10120.

21. MacNicol D.D., Robertson C.D. New and unexpected reactivity of saturated fluorocarbons // Nature(London). 1988. - Vol. 332, № 6159. - P.59-61.

22. Burdon J. Electron Transfer Mechanisms in Organo-fluorine Chemistry// Thesis of First Soviet-British Symposium on Fluorine Chemistry, Novosibirsk. 1991. -P.135-145.

23. Williams D.E., Houpt D J. Fluorine nonbonded potential parameters derived from crystalline perfluorocarbons// Acta Crystallogr., Sect. B: Struct. Sci. 1986. -Vol. B42, №3.-P. 286-295.

24. Exploring QSAR. Hydrophobic, Electronic, and Steric Constants/ Hansch C., Leo A., Hoekman D.H. ACS Professional Reference Book, American Chemical Society, Washington, DC. 1995. - 347p.

25. Thornber C.W. Isosterism and molecular modification in drug design// Chem. Soc. Rev. 1979. - № 8. - P. 563-580.

26. Della E.W. Conformational Analysis. The Trifluoromethyl Group// J. Am. Chem. Soc. 1967. - Vol. 89, № 20. - P. 5221-5224.

27. Hirsch J. A. Table of conformational energies// Top. Stereochem. 1967. - Vol. 1. -P. 199-222.

28. Gallo R. Treatment of steric effects// Prog. Phys. Org. Chem. 1983. - Vol. 14. -P.l15-163.

29. Bott G, Field L.D, and Sternhell S. Steric Effects. A Study of a Rationally Designed System// J. Am. Chem. Soc. 1980. - Vol. 102, № 17. - P. 5618-5626.

30. Dawson W.H., Hunter D.H, Willis C.J. «syn-anti-Isomerization» of the N-heptafluoroisopropylimine of Hexafluoroacetone, Steric Effects or Negative Hyperconjugation?//J. Chem. Soc, Chem. Comm. 1980.-№ 18.-P. 874-875.

31. Molecular Spectroscopy / West R.S,ed. Heyden & Sons, London. 1977. - 320p.

32. Domelsmith L.M, Houk K.N, Piedrachita C, Dolbier W.J. The Photoelectron Spectrum of 1,1-DifIuoroallene. On л-Electron Donation and Withdrawal by Fluorine// J. Am. Chem. Soc. 1978. - Vol.100, № 22. - P. 6908-6911.

33. Dixon D.A, Smart В.Е. Molecular structures, electronic properties and energetics of fluorinated allenes and isomeric acetylenes// J. Phys. Chem. 1989. - Vol. 93, №23.-P. 7772-7780.

34. Evans H.H, Fields R, Haszeldine R.N, Illingworth M. Fluoroolefins. Part VIII. Preparation and Some Properties of Perfluoro-2,3-dimethylbut-2-ene and Some Trifluoromethyl Ethylenes// J. Chem. Soc, Perkin Trans. I. 1973. - № 6. - P. 649-654.

35. Органическая химия фтора: пер. с англ./ Шеппард У., Шартс К. М.: Мир, 1972.-480с.

36. Burton D., Johnson R.L. Selective Reduction of Polyhalogenated Olefins with Sodium Borohydride// J. Am. Chem. Soc. 1964. - Vol. 86, № 23. -P. 53615362.

37. Burton D., Johnson R.L. The Effect of Ring Size and Nucleophile Size and Rearrangements Reactions of Alicyclic Polyfluorinated Olefins// Tetrahedron Lett. 1966. - № 24. - P. 2681-2686.

38. Johnson R.L., Burton D.J. Diborane and inorganic fluorides as a reducing agent for perfluorinated olefins // Tetrahedron Lett. -1965. № 44. - P. 4079-4084.

39. Фторид-ион в органической химии/ Якобсон Г.Г., Бардин В.В. -Новосибирск: Наука. 1986. - 316с.

40. Кнунянц И.Л., Полищук В.Р. Новые данные о реакциях фторорганических соединений// Успехи химии. 1976. - Т. 45, № 7. - С. 1139-1176.

41. Smart В.Е., Middleton W.J., Farnham W.B. Stable Perfluoroalkyl Carbanion Salts // J. Am. Chem. Soc. 1986. - Vol. 108, № 16. - P. 4905-4907.

42. Bayliff A.E., Chambers R.D. Reactions Involving Fluoride Ion. Part 34. Stable Perfluorinated Carbanions// J. Chem. Soc., Perkin Trans. I. 1988. - № 2. - P. 201-208.

43. Chambers R.D., Taylor G., Powell R.L. Reactions Involving Fluoride Ion. Part 18. Derivatives of Perfluorocycloalkenes// J. Chem. Soc., Perkin Trans. I. 1980. - . № 2. - P. 429-434.

44. Chambers R.D, Taylor G, Powell R.L. Reactions Involving Fluoride Ion. Part 17. Oligomers of Perfluorocyclobutene// J. Chem. Soc, Perkin Trans. I. 1980. - № 2.-P. 426-428.

45. Chambers R.D, Cheburkov Y.A, Tanabe Т., Vaughan J.F.S. An intermolecular migration of trifluoromethyl anion// J. Fluor. Chem. 1995. - Vol. 74, № 2. - P. 227-228.

46. Chambers R.D, Kirk J.R, Taylor G, Powell R.L. Reactions Involving Fluoride Ion. Part 25. A Fluoride-ion-induced Sceletal Rearrangement// J. Chem. Soc, Perkin Trans. I. 1982. -№ 3. - P. 673-676.

47. Fluka-Riedel-de Наёп Laboratory Chemicals and Analytical Reagents. Catalog 1999/2000.- 1640p.

48. Crespan C.G. Fluorinated Imines and Hydrazones// J. Org. Chem. 1969. - Vol. 34, № l.-P. 42-45.

49. Курыкин M.A, Герман JI.C, Кнунянц И.Л. Реакция транс-перфторпентена-2 с аммиаком // Изв. АН СССР, Сер. хим. 1980. -№ 12. - С. 2827-2829.

50. Robson Р, Roylance J, Stephens R, Tatlow J.C, and Worthington R.E. Polyfluorocycloalkenes. Part П. Reaction of Decafluorocyclohexene with Ammonia and with Isopropylamine// J. Chem. Soc, Suppl I. 1964. - № 12. - P. 5748-5753.

51. Doyle A.M., Pedler A.E. Electrochemical Reactions of Fluoro-compounds. Part П. The Preparations of Substituted Fluoro-aromatic Derivatives// J. Chem. Soc, Sect. C. 1971. -№ 2. -P.282-288.

52. Фурин Г.Г., Жужгов Э.Л. Взаимодействие перфтор-2-метил-2-пентена с гексаметилдисилазаном и гексаметилдисилоксаном// Журн. общ. химии. -1998.-Т. 68, № 1,-С. 42-48.

53. Bartlett S., Chambers R.D., Lindley А.А. Reactions involving Fluoride Ion. Part 20. Competition between Isomerization and Nucleophilic Attack on a Perfluoroalkene// J. Chem. Soc., PerkinTrans. I. 1980. -№ 7.-P. 1551-1554.

54. Del'tsova D.P., Gervits L.L., Kadyrov A.A. Interaction of hexafluoropropene with ammonia and primary amines// J. Fluor. Chem. 1996. - Vol. 79, № 1. - P. 97102.

55. England D.C., Piecara J.C. Reactions of amines with a dimer of hexafluoropropene and with a perfluorovinyl sulfide prepared with hexafluoropropene//J. Fluor. Chem. 1981. - Vol. 17, № 3. - P. 265-288.

56. Фурин Г.Г., Лопырёв B.A., Жужгов Э.Л., Процук Н.И. Синтез производных азетидина на основе перфтор-2-метил-2-пентена и некоторых первичных аминов//Журн. орган, химии. -2000. Т. 36, вып.1. - С. 109-115.

57. Chen L, Wang J., Wu W. Reaction of tetrafluoroethylene oligomers. Щ. Reaction of tetramer of tetrafluoroethylene with aliphatic amines// Huaxue Xuebao. 1983.- V. 41, № 5. P. 457-462// Chem. Abstr. - 1983. - Vol. 99. - ref. №87624.

58. Chi K.W., Furin G.G, Bagryanskaya I.Y., Gatilov Y.V. Reaction of perfluoro-2-methylpent-2-ene and perfluoro-5-azanon-4-ene with aniline and its derivatives// J. Fluor. Chem. 2000. - Vol. 104, № 2. - P. 263-271.

59. Flowers W.T, Haszeldine R.N, Owen C.R, Thomas A. Reaction of Aromatic or Heterocyclic Amines and Perfluoro-2-methylpent-2-ene to give Fused Pyrimidines, Ketenimines, or Enamines// J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1974.- № 4. P. 134-135.

60. Moldavsky D.D, Kaurova G.I, Bispen T.A, Furin G.G. Partially fluorinated enamines and their electrochemical fluorination// J. Fluor. Chem. 1993. - Vol. 63, №3.-P. 193-201.

61. Снегирёв В.Ф, Захарова E.B, Макаров K.H, Кнунянц И. Взаимодействие вторичных аминов с димерами гексафторпропилена// Изв. АН СССР, Сер. хим. 1983. - № 11. - С. 2561-2568.

62. Bagramov G.G, Bagramova M.D. Bis-hydrazones of aliphatic polyfluorinated a-dicarbonyl compounds// J. Fluor. Chem. 1996. - Vol.79. -№ 1. - P. 39-43.

63. Баграмова М.Д, Герман JI.C. Неожиданное образование а-гидразона при взаимодействии перфтор-4-метилпентена-2 с гидразингидратом// Изв. АН СССР, Сер. хим. 1991. - № 6. - С. 1463-1464.

64. Кнунянц ИЛ, Стручков Ю.Т, Баграмова М.Д, Еспенбетов А.А. Синтез полигидразонов циклических поликетонов и рентгеноструктурное исследование тетракисгидразона циклобутантетраона// Изв. АН СССР, Сер. хим. 1985. - № 5. - С. 1097-1101.

65. МсВее Е.Т, Turner S.S, Horton C.J, Stefani A.J. Reaction of Amines with Cyclic Fluorinated Olefins // J. Org. Chem. 1965. - Vol. 30, № 11. - P. 36983705.

66. Кнунянц И. Л., Быховская Э.Г., Фросин В.Н. О взаимодействии гидроксиламина с ср-олефинами// Журн. Всесоюз. хим. о-ва им. Д.И.Менделеева. 1964. - Т. 9, № 5. - С. 598-599.

67. Беккер Р.А., Попкова В.Я., Кнунянц И.Л. Новая кето-енольная система с метастабильным енольным компонентом// Докл. АН СССР. 1977. - Т.233 -№4.-С. 591-594.

68. Беккер Р.А., Попкова В.Я., Кнунянц И.Л. 1-Оксигептафтор-1-циклопентен// Изв. АН СССР, Сер. хим. 1978. - № 2. - С. 493-495.

69. Жужгов Э.Л., Фурин Г.Г. Полифторированные органические соединения. X. Взаимодействие перфтор-2-метилпентена-2 с азидом натрия// Журн. орган, химии. 1997. - Т. 33, вып. 5. - С. 772-776.

70. Попкова В.Я., Мысов Е.И., Галахов М.В., Османов В.К., Герман Л.С. а,(3-Непредельные фторсодержащие тиоцианаты// Изв. АН СССР, Сер. хим. -1990.-№12.-С. 2862-2865.

71. Беккер Р.А., Попкова В.Я., Кнунянц И.Л. Фторсодержащие карбоновые кислоты с концевой кратной связью// Докл. АН СССР. 1978. - Т. 239, № 2. -С. 330-333

72. Stockel R.F., Beachem М.Т., Megson F.H. Hydrolysis of Alicyclic Perhalo Olefins// J. Org. Chem. 1965. - Vol.30, № 5. - P. 1629-1632.

73. Беккер P.A., Попкова В.Я., Кнунянц И.Л. Перфторированные енолы алициклического ряда // Докл. АН СССР. 1976. - Т. 229, № 4. - С. 870-873.

74. Беккер Р.А., Попкова В.Я. Фторсодержащие кето-енольные системы циклогексанового ряда // Изв. АН СССР, Сер. хим. 1978. - № 12. - С. 27752780.

75. Молдавский Д.Д., Биспен Т.А., Фурин Г.Г., Жужгов Э.Л. Синтез перфторированных диалкиловых эфиров из продуктов реакции димеров гексафторпропилена с метиловым спиртом // Журн. прикл. химии. 1996. -Т. 69.-Вып. 4.-С. 636-644.

76. Молдавский Д.Д., Фурин Г.Г. Взаимодействие полифторированных спиртов с ненасыщенными фторорганическими соединениями // Журн. прикл. химии. 1995.-Т. 68, вып. 12.-С. 2018-2022.

77. Fluorinated Surfactants: Synthesis-Properties-Application/Kissa E., ed. Surfactants Sci., Ser.(B), Marcel Dekker, Inc.: New York-Basel-Hong Kong. -1994.-469p.

78. Снегирёв В.Ф., Макаров K.H. Взаимодействие перфтор-2-метилпентена-2 с О-нуклеофилами //Изв. АН СССР, Сер. хим. 1986. -№1. - С. 106-119.

79. Makarov K.N., Gervits L.L., Cheburkov Yu.A., Knunyants I.L. Hexafluoropropene Trimer. Synthesis and Properties of Functional Derivatives // J. Fluor. Chem. 1977. - Vol. 10, № 4. - P. 323-327.

80. Maruta M., Ishikawa N. Mode of the nucleophilic reaction of F-2,4-dimethyl-3-heptene and phenol // J. Fluor. Chem. 1979. - V. 13, № 5. - P. 421-429.

81. Tomota H., Masaoka K., Nemoto F. Preparation of (perfluoroalkenyloxy)anilines as materials for pharmaceuticals, agrochemicals, and surfactants // Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 63,178,551 87,178,551. // Chem. Abstr. 1988. - Vol. 108, № 7. - ref. 55648w.

82. Deyama K., Tomota H. Preparation of (perfluoroalkenyloxy)-l,2-methylenedioxybenzene and related compounds as surface-modifying agents // Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 08,41,04596,41,045. // Chem. Abstr. 1996. -Vol.124,№25.-ref. 343275.

83. Снегирёв В.Ф., Антипин М.Ю., Стручков Ю.Т. Взаимодействие гексафторпропилена и его олигомеров с ацетоноксимом // Изв. АН, Сер. хим. 1994. - № 6. - С. 1068-1072.

84. Снегирёв В.Ф., Антипин М.Ю., Хрусталёв В.Н., Стручков Ю.Т. Взаимодействие перфтор-2-метилпентена-2 с оксимами циклоалканонов.

85. Новые примеры перегруппировки Бекмана-Чепмена // Изв. АН, Сер. хим. -1994.-№6.-С. 1073-1077.

86. Снегирёв В.Ф, Науменко И.А. Новые фторсодержащие изоксалидины // Изв. АН, Сер. хим. 1994.-№8.-С. 1449-1451.

87. Фурин Г.Г, Миллер А.О. Полифторированные органические соединения.У. Взаимодействие перфтор-2-метил-2-пентена с оксимом ацетофенона и его триметилсилиловым эфиром // Журн. общ. химии. 1997. -Т.67, вып.б.-С. 967-971.

88. Ono Т, Henderson Р.В. Novel epoxidation of perfluoroalkenes with N,N-diethylhydroxylamine // Chem. Commun. 1996. - № 6. - P.763-764.

89. Chambers R.D., Vaughan J.F.C, Mullins S.J. An unusual rearrangements of a diepoxide // J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1995. - № 6. - P. 629.

90. Chambers R.D, Vaughan J.F.C, Mullins S.J. Synthesis of perfluorinated epoxides, diepoxides, and novel rearrangements // Res. Chem. Intermed. 1996. -№ 22. - P. 703-705.

91. Коленко И.П, Филякова Т.И, Запевалов А.Я, Лурье Э.П. Окиси фторолефинов. Сообщение 1. Новый метод синтеза перфторированных эпоксиалканов //Изв. АН СССР, Сер. хим. 1979. -№ 11. - С. 2509-2512.

92. Запевалов А.Я, Филякова Т.И, Коленко И.П. Окиси димеров гексафторпропилена // Изв. АН СССР, Сер. хим. 1979. - № 12. - С. 28122814.

93. Филякова Т.И, Запевалов А.Я, Песчанский Н.В, Кодесс М.И, Коленко И.П. Транс-перфторгексен-3 и его а-окись// Изв. АН СССР, Сер. хим. -1981.-№ И.-С. 2612-2613.

94. Запевалов А.Я, Филякова Т.И, Песчанский Н.В, Коленко И.П, Кодесс М.И. Синтез и некоторые свойства 1,2-эпоксиперфторциклогексана// Журн. орган, химии. 1986. - Т. 22, вып. 10. - С. 2088-2092.

95. Макаров К.Н, Плетнёв С.И, Гервиц JI.JI, Натаров В.П, Прокудин И.П, Кнунянц И.Л. Функциональные производные перфтордекалина// Изв. АН СССР, Сер. хим. 1986. - № 6. - С. 1313-1314.

96. Сое P.L, Mott A.W., Tatlow J.C. Polyfluoro-l,2-epoxy-alkanes and cycloalkanes. Part I. Preparation of some polyfluoro-l,2-epoxycyclohexanes// J. Fluor. Chem. 1982. - Vol. 20, № 2. - P. 243-254.

97. Сое P.L, Sellars A, Tatlow J.C. Polyfluoro-l,2-epoxy-alkanes and cycloalkanes. Part Щ. Some 1,2-epoxides derived from oligomers of tetrafluoroethylene// J. Fluor. Chem. 1985. - Vol. 20, № 2. - P. 103-114.

98. Сое P.L, Mott A.W, Tatlow J.C. Polyfluoro-l,2-epoxy-alkanes and cycloalkanes. Part V. Some polyfluoro-1,2-epoxides in the cycloheptane series// J. Fluor. Chem. 1985. - Vol. 30, № 3. - P. 297-308.

99. Сое P.L, Mott A.W, Tatlow J.C. Polyfluoro-l,2-epoxy-alkanes and cycloalkanes. Part VI. The synthesis and some reactions of 1-trifluoromethyl-nonafluoro-l,2-epoxycyclohexane// J. Fluor. Chem. 1990. - Vol. 49. - № 1. - P. 21-31.

100. Филякова Т.И, Песчанский H.B, Кодесс М.И, Запевалов А.Я, Коленко И.П. Стереохимия реакции эпоксидирования интернальных перфторалкенов гипохлоритом натрия// Журн. орган, химии. 1988. - Т. 24, вып. 2. - С.371-377.

101. Запевалов А.Я, Филякова Т.И, Песчанский Н.В, Кодесс М.И, Коленко И.П. Синтез и превращения окиси перфтор-(2,4-диметил-3-гептена)// Журн. орган, химии. 1984. - Т. 20, вып. 11. - С. 2267-2273.

102. Запевалов А.Я, Филякова Т.И, Песчанский Н.В, Кодесс М.И, Коленко И.П. Синтез и реакции окисей тримеров гексафторпропилена// Журн. орган, химии. 1985. - Т. 21, вып.Ю. - С. 2113-2119.

103. Bruce M.R, Chambers R.D, Kirk J.R. Reactions Involving Fluoride Ion. Part 30. Preparation and Reactions of Epoxides Derived from Perfluoroalkyl Substituted Alkenes// J. Chem. Soc, Perkin Trans. I. 1984. - № 7. - P. 13911395.

104. Husain C.Z., Plevey R.G, Tatlow J.C. Polyfluorocycloalkanes. Part 20. The preparation of perfluoro-alkane and cycloalkanediols// Bull. Soc. Chim. Fr. -1986.-№ 6.-P. 891-894.

105. Постовой С.А, Зейфман Ю.В. Фторированные а-оксикетоны// Изв. АН СССР, Сер. хим. 1987. -№ 4. - С. 892-894.

106. Кнунянц И.Л., Постовой С.А, Делягина Н.И, Зейфман Ю.В. Парциальное окисление интернальных фторолефинов перманганатом калия// Изв. АН СССР, Сер. хим. 1987. -№ 10. - С. 2256-2261.

107. Dixon S. Elimination Reaction of Fluoroolefins with Organolithium Compounds// J. Org. Chem. 1956. - Vol. 21, № 4. - P. 400-403.

108. Park J.D, Fontanelli R. Some Reactions of Fluorinated Cyclobutenes with Grignard Reagents//J. Org. Chem. 1963. - Vol. 28, № 1. - P. 258-260.

109. Tarrant P., Heyes J. Fluoroolefins. XIL The Reactions of Allylmagnesium Bromide with Fluoro Olefins// J. Org. Chem.- 1965.- Vol. 30, № 5. P.1485-1487.

110. Chambers R.D., Korn S.R, Sanford G. Reactions Involving Fluoride Ion. Part 36. Aromatic Amines as Carbon Nucleophiles in Reactions with Unsaturated Fluorocarbons// J. Chem. Soc, Perkin Trans. I. 1994. - № 1. - P. 71-74.

111. Миллер A.O, Фурин Г.Г. Использование трис(пентафторфенил)висмута в качестве арилирующего реагента// Изв. АН СССР, Сер. хим. 1994. - № 1. -С.171-172.

112. Miller A.O, Furin G.G. New Nucleophilic Arylating Reagents: Tris(pentafluorophenyl)phosphine, -arsine and stibine// Mendeleev Commun. -1994.-№5.-P. 166-167.

113. Bardin V.V., Rogoza L.N., Furin G.G. Reactions of triethylgermylpentafluorobenzene with some electrophilic agents// Heteroat. Chem.- 1994.-Vol. 5,№ 1.-P. 91-95.

114. Farnham W.B. Process for producting fluorinated organic compounds/US Pat. 5171893(to E.I. Du Pont de Nemours and Co.).

115. Rapp K.E., Pruett R.L. Barr J.T., Bahner C.T., Gibson J.D., Lafferty R.H. Reactions of Polyfluoroolefins. I. Preparations of Sulfides and Sulfones// J. Am. Chem. Soc. 1950. - Vol. 72, № 8. - P. 3642-3646.

116. Maruta M., Ishikawa N. Some unusual reactions of dimers of F-propene with thiols// J. Fluor. Chem. 1979. - Vol. 13, № 2. - P. 111-122.

117. Makarov K.N., Nicolaeva E.E., Snegirev V.F. Reactions of hexafluoropropene trimers with thiols// J. Fluor. Chem. 1990. - Vol.48, № 1. - P. 133-142.

118. Kitazume Т., Sasaki S., Ishikawa N. Reactions of F-propene and its dimer with sodium dialkyldithiocarbamate// J. Fluor. Chem.- 1978. -Vol. 12.-N 3.-P. 193-202.

119. Stockel R.F., Megson F., Beachem M.T. Reaction of 1,2-Dichloroperfluorocycloalkenes and Perfluorocycloalkenes with Various Trivalent Phosphines// J. Org. Chem. 1968. - Vol. 33, № 12. - P. 4395-4397.

120. Bauer G., Haegele G. Phosphoranes as intermediates in the Michaelis- Arbuzov reaction// Angew. Chem. 1977. - Bd. 89, № 7. - S. 493-494.

121. Bauer G., Haegele G. Reactions of polyhalogenated cyclobutenes with trimethyl phosphite// Z. Naturforsch., Teil B. 1979. - Bd. 34B, № 9. - S. 1252-1259.

122. Степанов А.А., Рожков И.Н., Кнунянц И.Л. Новый метод синтеза перфторированных сопряжённых диенов восстановительной димеризацией перфторолефинов// Изв. АН СССР, Сер. хим. 1981. - № 3. -С. 701-702.

123. Furin G.G. Fluorine-Containing Heterocycles. Part I. Synthesis by Intramolecular Cyclization //Advances in Heterocyclic Chemistry. -2004. -Vol. 86. -P. 129-224.

124. Фурин Г.Г., Гатилов Ю.В. Взаимодействие перфтор-2-метилпентена-2 с тиомочевиной//Химия гетероцикл. соед. -1993. -№ 2. -С. 253-256.

125. Kawa Н., Hamouda Н.А., Ishikawa N. Nucleophilic reactions of hexafluoro-1,2-epoxypropane with 1.,2-bifunctional ethanes// Bull. Chem. Soc. Jpn. -1980. -Vol. 53, № 6. -P. 1694-1697; Chem. Abstr. I980.-Vol. 93.-ref. 186262k.

126. Dou H.J.-M., Ludwikow M., Hassanaly P., Kister J., and Metzger J. Synthesed'heterocycles en Catalyse par Transfert de Phase// J. Heterocycl. Chem.-I980.-Vol. 17, № 2.-P. 393-395.

127. Зефиров Ю.В., Зоркий П.М., Новые применения Ван-дер-ваальсовых радиусов в химии.//Усп. химии.-1995.-Т. 64, № 5.- С. 446-461.

128. Haugwitz R.D., Toeplitz В., and Gougoutas J.Z. Novel Synyhesis and X-Ray Crystal Structure of the l,2,4-Thiadiazolo4,5-a.benzimidazole Ring System // J. Chem. Soc., Chem. Commun.- 1977.- № 20.-P. 736-737.

129. Martinez-Merino V., Garcia J.I., Mayoral J.A., Gil M.J., Zabalza J.M., Fayet J.P., Vertut M.C., Carpy A., and Gonzalez A. Molecular Modelling of the Isothiazolo5,4-Z).pyridine-3(2//)-one//Tetrahedron.-1996.-Vol. 52, № 26.- P. 8947-8956.

130. Allen F.H., Kennard O., Watson D.G., Brammer L., Orpen A.G., Taylor R. Tables of bond Lengths by X-Ray and Neutron Diffracttion. Part 1. Bond Lengths in Organic Compounds //J. Chem. Soc., Perkin Trans.II. -1987. -№ 12. -P.S1-S19.

131. Cambridge Structural Database System,Version 5.15,2000 год.

132. D'Amico J.J., Bollinger F.G., Thompson M., Freeman J.I., Dahl W.E., and Pustinger J.V. Synthesis of Heterocyclic Compounds from 3-Acethyl-3-chloropropyl Acetate// J. Heterocycl. Chem.-1988.-Vol. 25.- P. 1193-1198.

133. Попкова В.Я. Фторорганические производные двухвалентной серы/Дисс. док. хим. наук. -Москва, ИНЭОС. -1995.-78с.

134. Degani I, Fochi R, Regondi V. The Phase Transfer Synthesis of Unsymmetrical Dialkyl Sulfides via 0,5-DiaIkyl Dithiocarbonates // Synthesis.- 1979.-№ 3. -P. 178-181.

135. Sadtler special collection : gases and vapors high resolution infrared spectra/ Philadelphia : Sadtler Research Lab.- 1972.- Vol. 1, № G.- P. 141.

136. Беллами JI. Инфракрасные спектры сложных молекул/ Изд. ИЛ.- М.-1963.- 507 с. The Infra-red Spectra of Complex Molecules. By L.J. Bellamy. London : Methuen. Co, LTD New York : John Wiley. Sons, Inc.

137. Curran D.P. Strategy-Level Separation in Organic Synthesys // Angew. Chem, Int. Ed.- 1998.- Vol. 37, № 3.- P. 1174-1196.

138. Bhattachakyya P, Gudmunsen D, Hope E.G., Kemmit R.D, Paige D.R, Stuart A.M. Phosphous (III) Ligands with fluorous ponitails // J. Chem. Soc, Perkin Trans. I.- 1997. -№ 24.- P. 3609-3612.

139. Chambers R.D, Edwards A.R. Perfluorocarbon fluids as solvent replacement // J. Chem. Soc, Perkin Trans. I. 1997. -№ 24.- P. 3623-3627.

140. Вершилов C.B, Попова Jl.M, Мунгалов B.E, Рябинин H.A. Синтез и свойства 3-перфторзамещённых 1,2,4-триазолов // Тезисы докладов 1-й международной конференции "Химия, технология и применение фторсоединений в технике", СПб. 1994. - С. 3-16.

141. Bey Р, Fozard J, Lacoste J, McDonald I.A, Zreika M, Palfreyman M.G. (£)-2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-fluoroallylamine: A Selective, Enzyme-Activated Inhibitor of Type В Monoamine Oxidaze // J. Med. Chem.- 1984.-Vol. 27, № 1. -P. 9-10.

142. Horvath I.T. Fluorous Biphase Chemistry// Acc. Chem. Res.- 1998.-Vol. 31, № 10.-P. 641-650.

143. Thornber С. W. Isosterism and Molecular Modification in Drug Design// Chem. Soc. Rev. -1979,- Vol. 8, № 4.- P. 563-579.

144. Enzyme-Activated Irreversible Inhibitors/Seiler N, Joung M.J, and Koch-Weser J, eds. Elsevier/North-Holland Biomedical Press : Amsterdam-New-York-Oxford. 1978. -357p.

145. Mukaiyama T, Nambu H, Okamoto M. Deoxygenation of Isocyanates and Diphenylketene by Tertiary Phosphites // J. Org. Chem. -1962.- Vol. 27, № 10. -P. 3651-3554.

146. Comprehensive Organic Chemistry. The Synthesis and Reactions of Organic Compounds// Barton D, Ollis W.D, eds. Oxford : Pergamon Press. 1979. Vol. 2.- P. 538.

147. Houben-Weyl Methoden der Organishen Chemie/ Thieme Verlag: Stuttgart -1963.-Bd. 12/1.- S. 110.

148. Лермонтов С.А, Раков И.М, Мартынов И.В. Фторирование соединений 3-х и 5-и -валентного фосфора гексафторпропиленоксидом // Тезисы докладов. VI Всесоюзная конференция по химии фторорганических соединений.26-28 июня 1990г, Новосибирск.-С. 193.

149. Стерлин С.Р, Дяткин Б. А, Журавкова Л.Г, Кнунянц И.Л. О взаимодействии перфторизобутилена с роданистым калием // Изв. АН СССР, Сер. хим. -1969.-№ 5.- С. 1176-1178.

150. Fluka-Riedel-de Haen Laboratory Chemicals and Analitical Reagents: Catalog. 1999/2000. 1640 p.

151. Чернышев E.A, Бучеренко Е.Ф, Акатьева A.C, Наумов А.Д. Реакция диалкиловых эфиров фосфористой кислоты с силазанами// Журн. общ.• химии- 1975. Т. 45, вып. 1. - С. 242-243.

152. Woznjak L, Choinowski J. Silyl esters of phosphorus-common intermediates in synthesis// Tetrahedron. -1989. -Vol. 45, № 9. P. 2465-2524.

153. Фурин Г.Г., Терентьева Т.В., Резвухин А.И., Якобсон Г.Г.Ароматические производные. XI. Полифторированные фенилфосфониевые соли // Журн. общ. химии. -1975.- Т. 45, вып. 7. С. 1473-1479.

154. Tokio O., Kutsutoshi F., Yasuhisa F., Kiyoshi Т., Yoshinori Y. Preparation of N-(thiazolin-2-yl)-N'-phenylureas as pesticides//Jpn. Kokai Tokkio Koho JP 05 04,97993 04,979.-9p. // Chem. Abstr.- 1993.-Vol. 118.-ref. 207578v.

155. Furin G.G. The use of internal perfluoroolephines in the synthesis of heterocyclic compounds, containing perfluoroalkyl groups // Abctrs. 14th Int. Symp. Fluorine Chemisry, July 31- August 5. 1994, Yokohama, Japan. -4D06.-P. 170.

156. Спектроскопия ЯМР высокого разрешения / Эмсли Дж., Финей Дж., Сатклиф Л.- М,- Мир.- 1968.-Т. 2.- С. 11.

157. Химия гетероциклических соединений/ Иванский В .И. -М.- Высш. шк. -1978.- С. 91-93.

158. Фурин Г.Г. Взаимодействие некоторых интернальных перфторолефинов с роданидами натрия и калия// Журн. орган. химии.-1995.-Т. 31, вып. 4.-С. 508-511.

159. Kagaku Kaishi. 1992. - № 12.-P. 1455-1462. // Chem. Abstrs.-1993.-Vol. 118.-ref.254714w.

160. Kennedy.T. Managing the drug discovery/development interface// Drug Discovery Today.-1997.- Vol. 2, № 10.- P. 436-444.

161. Smith P.L, Taylor I.H, Yeh P.Y. Models for identifying drug candidates for lipid formulation// Bull. Tech. Gattefosse.- 1998.-№ 91.-P. 7-23.

162. Yoder O.C, письмо от 15.05.1998. (National Institutes of Health, National Cancer Institute, Division of Cancer Treatment and Diagnosis, Bethesda, Maryland 20892).

163. Stewart W. E, Siddall Т. H, III. Diisopropyl-N,N-diethylcarbamylphosphonate complexes with lanthanide nitrates and chlorides// J. Inorg. Nucl. Chem.-1968.-Vol. 30, № 12.-P. 3281-3285.

164. Aly H. F, Latimer R. M. Extraction of curium and einsteinium by dibutyl A^A^diethyl carbamyl phosphonate (DBDECP) from mineral acids// J. Inorg. Nucl. Chem. -1970. Vol. 32, № 9. P. 3081-3089.

165. Butler F. E, Hall R. M. Determination of Actinides in Biological Samples with Bidentate Organophosphorus Extractant// Anal.Chem.-1970.-Vol. 42, № 9.-P.l 073-1076.