Синтез новых производных дибензтиазепинона на основе реакции денитроциклизации тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Каландадзе, Леван Сергеевич

• Каландадзе, Леван Сергеевич
• кандидат химических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат химических наук Каландадзе, Леван Сергеевич

ВВЕДЕНИЕ

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Физиологическая активность некоторых производных 8 дибензтиазепинона и соединений, имеющих структурную близость с системой дибензтиазепинона

1.2 Известные методы получения дибензотиазепинонов

1.2.1 Циклизация 2'-аминодиарил-2-карбоновых кислот

1.2.2 Реакции перегруппировки в системах тиоксантена и 22 фенилбензоизотиазолона

1.3 Модификация дибензотиазепинов

1.4 Перспективы синтеза дибензотиазепинонов с использованием 32 реакции денитроциклизации

2. ХИМИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ

2.1 Синтез молекулярной системы дибензотиазепинона на основе 39 замещённых о-нитрохлорбензолов и реакции денитроциклизации

2.1.1 Реализация первоначального синтетического плана

2.1.2 Уточнение структуры синтезированных соединений и 43 предположение механизма реакции денитроциклизации

2.1.3 Изучение кинетических закономерностей реакции 47 денитроциклизации 2'-нитро-4'-КгДифенилсульфид-2-М-К2-карбоксамидов

2.1.4 Квантово-химическое исследование реакционной 55 способности 2'-нитро-4'-К1-дифенилсульфид-2^-К2-карбоксамидов в реакции денитроциклизации

2.1.5 О возможности синтеза производных дибензотиазепинона 61 на основе неактивированных огалогеннитробензолов

2.2 Синтез производных дибензтиазепинона за счет трансформации 63 заместителей при ароматическом ядре

2.2.1 Синтез амидных производных дибензтиазепинона

2.2.2 Синтез бигетероциклических систем, содержащих 65 оксадиазольный цикл

2.2.3 Синтез бигетероциклических систем, содержащих 66 тиазольный цикл

2.2.3.1 Система, содержащая 2-фенилтиазольный фрагмент

2.2.3.2 Система, содержащая 4-фенилтиазольный фрагмент

2.3. Биологические исследования: виртуальный отбор, синтез 69 соединений для биотестирования, результаты испытаний

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1 Методики синтеза реактивов и полупродуктов

3.2 Методика проведения кинетических исследований

3.3 Методика проведения биохимических исследований 91 ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез новых производных дибензтиазепинона на основе реакции денитроциклизации»

В настоящее время в области органической химии проводится все больше целенаправленных исследований, связанных с изучением методов синтеза и функционализации оригинальных гетероциклических соединений, обладающих потенциальными практически значимыми биологическими свойствами и являющихся перспективными кандидатами для создания лекарственных препаратов различного назначения. Эти исследования обусловлены тем, что проблема создания современной отечественной химико-фармацевтической индустрии выдвигается в ряд важнейших элементов национальной безопасности, а разработка эффективных методов синтеза биологически активных соединений рассматривается как один из ключевых этапов в развитии базовых технологий этой индустрии. Использование гетероциклических соединений в этих исследованиях имеет перспективу по целому ряду причин, таких как огромное количество возможностей структурного разнообразия этих веществ, высокую статистическую вероятность проявления их мишень-специфичной активности, прогнозируемые низкие токсические эффекты. В частности, гетероциклическая система дибензотиазепинона (далее - ДБТАО) вызывает исключительный интерес в связи с тем, что среди известных на сегодняшний день физиологически активных соединений обнаруживается большое число органических веществ, содержащих в составе своих молекул различные структурные фрагменты общие с гетероциклической системой ДБТАО.

Данная работа является частью научных исследований, проводимых в Институте проблем хемогеномики Ярославского государственного педагогического университета имени К.Д. Ушинского в рамках совместных научных исследований с ООО "Исследовательский Институт Химического Разнообразия", г. Долгопрудный, Московской обл. (2004-2006 гг.) в соответствии с программой «Биоскрининг активных веществ для создания готовых лекарственных форм и средств защиты растений на базе ООО "Исследовательский институт химического разнообразия"», включённой в

Федеральную целевую программу Министерства образования и науки РФ «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники (2002-2006 годы)».

Целью работы является разработка методов синтеза новых гетероциклических соединений - производных ДБТАО, отличающихся большим химическим разнообразием молекулярных фрагментов и рассматривающихся в качестве объектов для дальнейших биомедицинских испытаний.

Научная новизна работы заключается в следующем:

- Синтез новых производных ДБТАО на основе реакции внутримолеклярного ароматического нуклеофильного замещения (реакции денитроциклизации) с использованием в качестве исходных соединений о-хлорнитробензолов, содержащих либо не содержащих активирующий электроноакцепторный заместитель.

- Установление структуры новых производных ДБТАО и факта протекания перегруппировки Смайлса, предшествующей реакции денитроциклизации.

- Определение относительной реакционной способности субстратов и предложение механизма реакции в исследуемом варианте реакции денитроциклизации.

- Разработка подходов к расширению структурного разнообразия производных ДБТАО за счет трансформаций заместителей при ароматическом ядре системы ДБТАО.

В результате проведенных исследований показана возможность синтеза широкого структурного разнообразия производных ДБТАО на основе реакции денитроциклизации. Синтезировано 160 соединений - новых производных ДБТАО, для которых определена перспективность использования в качестве потенциальных антиопухолевых лекарственных препаратов.

По материалам данной диссертации опубликовано 5 научных статьей и 4 тезисов докладов научных конференций. Результаты работы были доложены на: IV Всероссийской научной интернет-конференции "Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и биотехнологии", Уфа, 15-25 декабря 2005 г.; XLII Всероссийской конференции по проблемам матеметики, информатики, физики и химии, Москва, 17-21 апреля 2006 г.; IX Научной школе-конференции по органической химии, Москва, 11-15 декабря 2006 г.; XIV Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых "Ломоносов-2007", Москва, 11-14 апреля 2007 г. Положениями, выносимыми на защиту, являются:

- Синтез молекулярной системы ДБТАО, основанный на использовании о-галогеннитробензолов и тиосалициловых кислот в качестве исходных соединений и на использовании реакции внутримолекулярного ароматического нуклеофильного замещения нитрогруппы (реакции денитроциклизации).

- Реакционная способность субстратов и лимитирующая стадия процесса денитроциклизации, включающего перегруппировку Смайлса.

- Синтез разнообразных амидных производных ДБТАО и различных бигетероциклических систем, содержащих дибензотиазепиноновый, а также оксадиазольный или тиазольные циклы.

- Результаты биологического тестирования синтезированных соединений.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Каландадзе, Леван Сергеевич

ВЫВОДЫ

1. Разработан метод синтеза новых производных молекулярной системы дибензтиазепинона, основанный на использовании о-галогеннитробензолов и тиосалициловых кислот в качестве исходных соединений, последовательном получении промежуточных 2-(2'-нитрофенилсульфонил)бензойных кислот и целевых дибензотиазепинонов на основе реакции внутримолекулярного ароматического нуклеофильного замещения нитрогруппы (реакции денитроциклизации).

2. Синтез производных дибензтиазепинона может быть осуществлён на основе о-галогеннитробензолов, содержащих либо не содержащих активирующий электроноакцепторный заместитель. Наличие электронодонорной группы в исходном огалогеннитробензоле полностью дезактивирует замещение галогена и делает невозможным осуществление синтеза промежуточных соединений.

3. Карбонат калия является наиболее эффективным депротонирующим агентом в исследуемом варианте реакции денитроциклизации.

4. Синтезу дибензтиазепинонов в ходе реакции денитроциклизации предшествует перегруппировка Смайлса.

5. Реакция денитроциклизации в исследуемом варианте является орбитально-контролируемым процессом. Влияние заместителей в субстрате проявляется на стадии образования связи C-N в переходном состоянии. Реакционная способность субстратов определяется стабильностью спироП-комплексов, образующихся на первой стадии перегруппировки Смайлса, а лимитирующей стадией процесса в целом следует признать стадию образования данных комплексов.

6. Дибензтиазепиноны, синтезируемые на реакции денитроциклизации, отличаются широкими возможностями дальнейшей структурной модификации. За счёт трансформаций заместителей при ароматическом ядре возможен синтез разнообразных амидных производных и синтез различных бигетероциклических систем, содержащих дибензотиазепиноновый, а также оксадиазольный или тиазольные циклы.

7. Результаты, полученные в ходе биологического скрининга синтезированных соединений на линии опухолевых клеток CCRF-CEM (лейкозные лимфобласты), свидетельствуют о перспективности данных соединений в качестве потенциальных антиопухолевых лекарственных препаратов и об актуальности дальнейших исследований в выбранном синтетическом направлении.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Каландадзе, Леван Сергеевич, 2007 год

1. Synthese de benzo et dibenzothiazepines nitrees a visee anti-parasitaire / Besanty, J. Mayrargu, G.E. Moussa et al. II D. Eur. J. of Med. Chem. 1988 23, № 4, p. 403-405. (франц.)

2. Synthesis and Pharmacological evaluation of triazolo derivatives of 8-amino-10, ll-dihydro-dibenzob,e.l,4-thiazepin-ll-one / J. Joshi, B.C. Joshi, F.S.K. Barar. // Pharmasie. 1989 44, № 4. - p. 265-267. (англ.)

3. Novel non-nucleoside inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase. 2. Tricyclic pyridobenzoxazepinones and dibenzoxazepinones / J.M. Klunder, K.D. Hargrave, M.-A. West et al II J. Med. Chem. 1992 35, № 10. - p. 1887-1987. (англ.)

4. Пат. EP0419861 Европа. Dibenzb,f.[l,4]oxazepin (and thiazepin)-l 1(1 Ozones and -thiones and their use in the prevention or treatment of aids / K.D. Hargrave, G. Schmidt, W. Engel, et all. Опубл. 21.07.1996. (англ.)

5. Пат. 5607929 США. Antiviral dibenzothiazepinone derivatives / Robin H. Nicol, Martin J. Slater, Simon T. Hodgson. Опубл. 4.03.1997. (англ.)

6. Bioisosterism: a rational approach in drug design / G.A. Patani, E.J. LaVoie. // Chem. Rev. 1996. - 96. - p. 3147 - 3176. (англ.)

7. N-Phenyl-2-(triphenylstannylseleno)benzamide and 2-Methylseleno-N-phenylbenzamide/ M.C. Fong, C.H. Schiesser // Tetrahedron Lett. 1995 36, p. 7329. (англ.)

8. New potent antagonists of leukotrienes C4 and D4. 1. Synthesis and structure-activity relationships / H.Nakai, et al. // J. Med. Chem. 1988 31, p. 84-91.

9. J.Castaner, P. Blancafort, M.N. Serradell, A.J. Sweetman // Drugs Fut. 1982 7, p. 539.

10. Pharmacologically interesting derivatives of indomethacin / J.Grimova, V. Rabek, Z. Roubal, et all. И Cesk. Farm. 1977 26, p. 277.

11. H.Torriani, Talmetacin. //Drugs Fut. 1982 7, p. 825.

12. Process for the preparation of solutions of 7-aminocephalosporanic acids / G. Nannini et al.H Arzneim-Forsch Drug Res. 1973 23, p. 1090.

13. Medicament formulation with a controlled release of an active agent / P.A. Leeson, J. Castaner. // Drugs Fut. 1977 2, p. 423.

14. G. Satzinger, U. Weiershausen // Drugs Fut. 1986 11, p. 833.

15. Synthesis and Activity against Multidrug Resistance in Chinese Hamster Ovary Cells of New Acridone-4-carboxamides / N. Dodic, et al. И J. Med. Chem. 1995 -38, p. 2418. (англ.)

16. J. Castaner, X. Rabasseda, N. Mealy. // Drugs Fut. 1994 19, p. 920.

17. J. Prous, J. Castaner. //Drugs Fut. 1990 -15, p. 28.

18. Behavioral Approach to Nondyskinetic Dopamine Antagonists: Identification of Seroquel / E.J. Warawa, et al И J. Med. Chem. 2001 44, p. 372. (англ.)

19. P.L. Rugarli, P.G. Pagella, P. Terni. //Drugs Fut. 1986 11, p. 573.

20. M. Protiva. // Drugs Fut. 1991 -16, p. 911.

21. J. Prous, A. Graul, J. Castaner. // Drugs Fut. 1993 18, p. 791.

22. J. Prous, J. Castaner. //Drugs Fut. 1988 13, p. 302.

23. F.E. Durr, et al. И Drugs Fut. 1987 -12, p. 431.

24. J.Jilek, et al. ИМ. Coll. Czech. Chem. Commun. 1984 49, p. 638.

25. A. Cova, et al. И Arzneim-Forsch Drug Res. 1981 31, 2127.

26. Intramolecular trapping of hydroxylamines from the catalytic hydrogenation of 2-nitrobiphenyls / C. W. Muth, J. R. Elkins, M. L. DeMatte, et all.// Org. Chem. 1967 32, № 4, p. 1106-1110. (англ.)

27. A Novel Intramolecular Nucleophilic Displacement / D.H. Hey, J.A. Leonard, C.W. Rees.// J. Chem. Soc. 1962, № 11, p. 4579-4584. (англ.)

28. Кинетические закономерности внутримолекулярного нуклеофильного замещения нитрогруппы в ряду 2'-нитро-2-бифенилкарбоновой кислоты /

29. В.В. Плахтинский, Г.Г. Красовская, М.Б. Абрамова и др. // ЖОРХ. 1991. Т. 27, вып. 1. — с. 158-161.

30. The reactions of N-benzenesulphonylbenzisothiazolone with aromatic amines / McClelland, Peters.// J. Chem. Soc. 1947, p. 1229-1233.

31. Derivate der Thiosalicylsaure und des Thioxanthons / F. Mayer.// Chem. Ber. 1909 42, № 3, p. 3046-3067

32. Beckmann Rearrangement of Some Cyclic Sulfone Ketoximes / W. E. Truce, J. A. Simms.// J. Org. Chem. 1957 22, p. 617 - 620.

33. Novel Reactions of Spirosulfurane precursor sulfides and sulfoxides / M. Kuti, J. Rabai, I. Kapovits.// Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem. 1993 85, № 1, p. 119-128.

34. A Novel Synthesis of Dibenzo6^[l,4.thiazepin-ll(10#)one 5,5-Dioxides / O. F. Bennett, J. Johnson, S. Galletto.// J. Heterocycl. Chem. 1975 12, p. 12111213.

35. Nuclear Magnetic Resonance of Benzobisheterocyclic Compounds /G. Grandolini, A. Ricci, A. Martani, et all.//. Heterocycl. Chem. 1966 3, p. 302310.

36. Uber Dibenzo-thiazepin-Derivate und ihre pharmakologische Wirkung / R. Jaques, A. Rossi, E. Urech, et all.//Chim. Acta. 1959 42, p. 1265 - 1272.

37. Synthesis of 2'-aMino-4-chlore-diphenylsulphide-2-carboxylic acids / K. Sindelar, J. Holubek, M. Ryska et alt I Collect. Czech. Commun. 1982 47, p. 72 -87.

38. Synthesis of Substituted Dihydrodibenzothiazepines and Related Compounds / P. Catsoulacos. J. Heterocycl.// Chem. 1970 7, p. 409 - 411.

39. Photoisomerization of 2-aryl-l,2-benzidothiazol-3(2H)-ones / N. Kamigata, S. Hashimoto, S.-i. Fujie, et all.!I J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1983, № 13, p. 765 766.

40. New (Sulfonyloxy)piperazinyldibenzazepines as Potential Atypical Antipsychotics: Chemistry and Pharmacological Evaluation / Y. Liao, B. Venhuis, N. Rodenhuis et all I J. Med. Chem. 1999 42, № 12, p. 2235 - 2244.

41. Chromium(VI) Based Oxidants; IV.1 Zinc Chlorochromate Nonahydrate as an Efficient and Mild Oxidizing Agent / H. Firouzabadi, A. Sharifi.// Synthesis. 1992, № 10, p. 999- 1002.

42. Tetrakis(pyridine)silver(II) Peroxodisulfate, Ag(py)4.S20g, a Reagent for the Oxidative Transformations / H. Firouzabadi, P. Habib, I. Mohammad-Baltork.// Bull. Chem Soc. Jpn. 1992 65, № 10, p. 2878 - 2880.

43. Nitrous Oxide Oxidation Catalyzed by Ruthenium Porphyrin Complex / H. Tanaka, K. Hashimoto, K. Suzuki et al.H Bull. Chem Soc. Jpn. 2004 77, № 10, p. 1905- 1914.

44. Reductions with nickel-aluminum alloy and aqueous alkali. Part VII. Hydrogenolysis of sulfur compounds / D. Papa, E. Schwenk, H. F. Ginsberg.// J. Org. Chem. 1949 14, p. 723 - 729.

45. New Approach to Biomimetic Transamination Using Bifunctional l,3.-Proton Transfer Catalysis in Thioxanthenyl Dioxide Imines / A. Hjelmencrantz, U. Berg.// J. Org. Chem. 2002 67, № 11, p. 3585 - 3594.

46. Niwa. Kurihara. J. Yakugaku Zasshi. 1953. Vol. 73. P. 1378; Chem. Abstrs. 1955.313.

47. The Conversion of Thioxanth-10-one 5,5-Dioxide Oxime Acetates to Amines by Means of Diborane Reduction / P. Catsoulacos.// J. Heterocycl. Chem. 1967, № 4. p. 645, 646.

48. Condensed Heterotricycles: Beckmann Rearrangement of Xanthone & Thioxanthone Oximes as a Route to Dibenzb,f.[l,4]-oxazepines & Thiazepines / K. Nagarajan, C. L. Kulkarni, A. Venkateswarlu.// Indian J. Chem. 1974 12, p. 247-251.

49. P. Catsoulacos.// Bull. Soc. Chim. Fr. 1973, № 22. p. 2136 2137.

50. Дитиосалициловая кислота / К. Аллен, Д. Мак-Кей // Синт. орг. преп. М.: Издатинлит. Сб 2, 1949, с. 455-458.

51. On benzisothiazolones: a series with a wide, range of bacteriostatic and fungistatic activity / R. Fischer; H. Hurni.// ARZNAD; Arzneim. Forsch.; EN.; 1964- 14; p. 1301 1306.

52. Derivatives of 2-keto-l : 2-dihydrobenzisothiazole / McClelland, Gait.// J. Chem. Soc. 1926, p. 923.

53. F. Gialdi et all I Farmaco Ed. Sci. 1961, № 16, p. 509-526.

54. The preparation and reactions of some arylsulphonylbenzisothiazolones / Bartlett, Hart, McClelland.//J. Chem. Soc. 1939, p. 760.

55. Photochemical Transformation of 2-Naphthyl-l,2-benzisothiazolinones/ N. Kamigata, N. Iizuka, M. Kabayashi.// Heterocycles. 1986 24, № 4, p. 919 - 922.

56. Imidazoline Derivatives with Antiarrhythmic Activity/ L. H. Werner, S. Ricca, A. Rossi et all I J. Med. Chem. 1967 10, p. 575 - 582.

57. Polycondensed Heterocycles. VII. A Convenient Synthesis of Pyrrolol,2-a.quinoxaline Derivatives by Intramolecular Aromatic Nucleophilic Displacement / G. Campiani, V. Nacci, F. Corelli et all I Synth. Commun. 1991 — 21, №. 15, p. 1567- 1576.

58. XV.—Derivatives of S-phenylphenazothionium. Part I/ Hilditch, Smiles.// J. Chem Soc. 1911, №99, p. 155.

59. Aromatic Nucleophilic Denitrocyclization Reactions / S. Radl // Adv. Heterocyclic Chem. 2002 83. p. 189-257.

60. Синтез гетероциклических соединений на основе реакции внутримолекулярного нуклеофильного замещения нитрогруппы / Г.И. Мигачев, В.А. Даниленко // ХГС. 1982. № 7. с. 867-886.

61. Synthesis, properties and uses of angular phenoxazines dyes and pigments / C.O. Okafor.// Int. J. Sulfur Chem. 1986 7, № 2, p. 109.

62. Пат. 3106561 (США)/ H.L. Yale, J. Bernstein.; Chem. Abstrs. 1964 60. 2962.

63. Pyridine Chemistry. II. Further Studies on the Smiles Rearrangement of the 3-Amino-2,2'-dipyridyl Sulfide System. The Synthesis of Some 1,6-Diazaphenothiazines / O. Rodid, R.E. Collier, R.K. Schlatzer.// J. Med. Chem. 1966-9, p. 116.

64. New method for the synthesis of chloro-substituted dibenzob,f.[l,4,5]thiadiazepines and their 5,6-dihydro derivatives / C. Corral, J. Lissavetzky, G. Quintanilla.//J. Org. Chem. 1982-47, p. 2214.

65. Einfache Synthese anellierter Dibenzob,f.[l,4]thiazepine / J.-U. Bliesener.// Justus Liebigs Annalen der Chemie. 1978, № 2, p. 259 266.

66. A.B. Смирнов. Синтез азотсодержащих гетероциклических дикарбонитрилов реакцией ароматического нуклеофильного замещения. Автореф. Дис. канд. хим. наук. Ярославль 2002. ЯГТУ.

67. Synthesis of Substituted Dibenzoxazepines and Dibenzthiazepine Using 4-Bromo-5-nitrophthalonitrile / I.G. Abramov, A.V. Smirnov, L.S. Kalandadze et al.ll Heterocycles. 2003 60, № 7, p. 1611 - 1614.

68. Синтез и строение азидо- и аминозамещённых дибензоксазепинонов / А. В. Самет, К. А. Кислый, В. Н. Маршалкин, Ю. А. и др.// Изв. АН. Сер. хим. 2006, с. 529 533.

69. К.А. Кислый. Синтез конденсированных 6- и 7-членных азотсодержащих гетероциклов из ароматических полинитросоединений. Автореф. Дис. . канд. хим наук. М. 2007. ИОХ им. Н.Д. Зелинского РАН.

70. Пожарский А. Ф., Симонов A.M. Аминирование гетероциклов по Чичибабину. Ростов н/Д., 1971, 131 с.

71. S. Smiles et alii J. Chem. Soc. 1935. P. 340.

72. S. Smiles et all 11. Chem. Soc., 1935. P. 1263.

73. W. E. Truce et al.ii Org. React. 1970. 18. P. 99.

74. Реакционная способность и пути реакции. / Под ред. Г. Клопмана // Пер. с англ.; под ред. Н.С. Зефирова. М.: Мир. 1977. 384 с.

75. Основы химии и технологии ароматических соединений. / М.В. Горелик, Л.С. Эфрос.// М.: Химия. 1992. 640 с.

76. Препаративная органическая химия. / JI. Титце, Т. Айхер.// М. Мир. 1999. 371 с.

77. Органический синтез в двухфазных системах. / JT.A. Яновская, С.С. Юфит.// М. Химия. 1982. 128 с.