2. Аполипопротеин А-I как комплексная форма доставки противоопухолевых препаратов в клетку тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Трифонова Наталия Викторовна

• Трифонова Наталия Викторовна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Трифонова Наталия Викторовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1.Общая характеристика липопротеинов плазмы крови

1.2.Липопротеины высокой плотности: структура, свойства, метаболизм

1.3.Аполипопротеин А-I: структура и свойства

1.4.Рецепторы и белки, связывающие липопротеины высокой плотности и аполипопротеин А-1

1.5.Роль липопротеинов высокой плотности и аполипопротеина А-I в транспорте биологически активных веществ

1.6.Аполипопротеин А-I и опухоли

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1.Экспериментальные животные

2.2.Используемые реактивы и оборудование

2.3.Экспериментальные модели

2.3.1. Выделение клеток асцитной карциномы Эрлиха

2.3.2.Асцитная карцинома Эрлиха in vivo

2.3.3.Асцитная карцинома Кребс-2 in vivo

2.3.4.Меланома-В16 in vivo

2.4.Препаративные методы

2.4.1.Выделение липопротеинов плазмы крови

2.4.2.Выделение аполипопротеина А-I

2.5.Биохимические методы

2.5.1.Определение концентрации белка

2.5.2.Оценка скорости биосинтеза ДНК в культуре клеток

2.5.3.Определение связывающей способности аполипопротеина А-I c

противоопухолевыми препаратами методом тушения триптофановой флуоресценции

2.5.4.Флуорохромирование аполипопротеина А-1 и его комплексов

2.5.5.Спектрофлуоресцентное определение каспаз 3/7

2.5.6.Определение активности матриксных металлопротеиназ

2, 7 типа

2.6.Статистические методы обработки результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1.Анализ взаимодействия аполипопротеина А-1 с противоопухолевыми

препаратами

3.2.Оценка способности аполипопротеина А-1 проникать в опухолевые

клетки асцитной карциномы Эрлиха

3.3.Исследование противоопухолевой эффективности актиномицина Д, доксорубицина, винбластина и мелфалана в свободной и комплексной форме с аполипопротеином А-1 на культуре клеток асцитной карциномы Эрлиха

3.4.Анализ матриксных металлопротеиназ 2,7 типа в культуре клеток асцитной карциномы Эрлиха

3.5.Оценка количества апоптотических клеток (с активированными каспазами 3/7) в содержимом асцитной карциномы Эрлиха под влиянием цитостатиков (актиномицина Д, доксорубицина, винбластина, и мелфалана) в свободной и комплексной форме

с аполипопротеином А-1

3.6.Исследование цитотоксического влияния актиномицина Д,

доксорубицина винбластина и мелфалана в свободной и комплексной форме с аполипопротеином А-I на моделях in vivo

3.6.1.Влияние актиномицина Д в комплексе с аполипопротеином А-I

на развитие асцитной карциномы Эрлиха

3.6.2.Влияние доксорубицина и комплексов доксорубицина с аполипопротеином А-I на развитие асцитной карциномы

Кребс-2

3.6.3.Влияние доксорубицина и комплексов доксорубицина

с аполипопротеином А-I на развитие меланомы В-16

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «2. Аполипопротеин А-I как комплексная форма доставки противоопухолевых препаратов в клетку»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Рост числа злокачественных новообразований является серьёзной проблемой не только в России, но и во всем мире [Zhou L. et al., 2018; Мерабишвили В.М., 2019]. В 2023 году в Российской Федерации было выявлено 674 587 новых случаев злокачественных новообразований [Каприн А.Д. и др., 2023]. По прогнозам ВОЗ к 2040 году во всем мире будет зарегистрировано около 28,4 миллиона новых случаев рака, что на 47% больше чем соответствующие 19,3 миллиона случаев в 2020 году. Ожидается, что самые высокие показатели будут зарегистрированы в странах с низким социально-экономическим уровнем [Sung H. et al., 2021].

Как известно, химиотерапия является одним из основных способов лечения злокачественных новообразований. Однако такой способ терапии связан с целым рядом недостатков: неспецифическое биораспределение лекарственных препаратов, низкая биодоступность, быстрое выведение из организма, а также необходимость поиска нетоксичных солюбилизаторов для гидрофобных лекарств [Walter H.S., 2021; Zhong L. et al., 2021]. Кроме того, для достижения необходимой терапевтической концентрации препарата в клетках -мишенях нужно вводить лекарства в больших дозировках, что может стать причиной многих негативных побочных эффектов [Torchilin V.P., 2010].

Разработка новых транспортных систем доставки лекарственных препаратов имеет принципиально важное значение для повышения эффективности лечения целого ряда заболеваний, в том числе, и онкологических [Haider M. et al., 2020; Wei G. et al., 2021]. Такие транспортные системы должны обладать следующими качествами: оставаться в крови в течение длительного времени, накапливаться в патологических участках (опухоли, очаги воспаления) и низкой токсичностью, сохраняя при этом терапевтический эффект [Mitchell M.J. et al., 2021; Giordano A. et al., 2024].

Выбор транспортной системы имеет большое значение, так как это существенно влияет на фармакокинетику препаратов [Yetisgin A.A. et al., 2020]. Наночастицы, применяемые в качестве систем доставки лекарственных

средств, являются субмикронизированными частицами, которые могут быть получены с использованием различных материалов, в том числе, полимеров (полимерные наночастицы или дендримеры), и даже металлоорганических соединений [Dang Y., Guan J., 2020; Yusuf A. et al., 2023].

В последние два десятилетия сформировался новый взгляд на липопротеины плазмы крови как на естественные наноразмерные переносчики лекарственных препаратов [Chaudhary J. et al., 2019; Ossoli A. et al., 2022], стероидных гормонов [Поляков Л.М. и др., 2011], жирорастворимых витаминов [Lee P. et al., 2019; Stevens S.L., 2021], внеклеточной ДНК [Суменкова Д.В. и др., 2012].

В работах сотрудников НИИ биохимии было показано, что применение ЛПВП в качестве транспортной формы противоопухолевого лекарственного препарата даунорубицина приводило к увеличению эффективности цитостатического действия в отношении клеток HA-1 гепатомы мышей [Суменкова Д.В. и др., 2011]. Отмечено, что при комплексообразовании ЛПВП с биологически активными веществами важная роль принадлежит аполипопротеину A-I [Polyakov L.M. et al., 2011].

О возросшем интересе к ЛПВП и белкам, входящих в их состав, свидетельствует и увеличение научных публикаций, связанных с этим термином. Так, согласно статистике, приведенной в поисковой системе PubMed в 2014 году, с ЛПВП связано 4 146 научных трудов, а в 2024 - 4447. Значительно увеличилось количество статей, связанных с таргетной терапией: в 2014 - 41 687 работ, а в 2024 уже 84 732. В настоящее время можно считать доказанным актуальность разработки и использования транспортных форм лекарственных препаратов на основе аполипопротеинов при лечении целого ряда заболеваний, в том числе, и связанных с опухолевыми процессами.

Цель исследования: изучить возможность использования аполипопротеина A-I в качестве транспортной формы противоопухолевых препаратов на экспериментальных моделях in vitro и in vivo.

Задачи исследования:

1. Изучить взаимодействие аполипопротеина A-I с противоопухолевыми препаратами актиномицином Д, доксорубицином, мелфаланом и винбластином.

2. Изучить поглощение комплексных форм цитостатических препаратов с аполипопротеином A-I клетками асцитной карциномы Эрлиха in vitro.

3. Изучить противоопухолевую активность комплексных форм цитостатических препаратов с аполипопротеином A-I на культуре клеток асцитной карциномы Эрлиха.

4. Изучить эффективность использования противоопухолевых препаратов в комплексных формах с аполипопротеином A-I на экспериментальных моделях in vivo (асцитная карцинома Эрлиха, асцитная карцинома Кребс-2, меланома B-16).

Научная новизна работы

Впервые показано взаимодействие апоA-I с противоопухолевыми препаратами: актиномицином Д, доксорубицином, мелфаланом и винбластином. Физико-химические характеристики комплексов апоA-I с данными цитостатиками (число мест связывания на белке и константы ассоциации) свидетельствуют о силе взаимодействия.

Методами хроматографии, спектрофотометрии и флуоресцентной микроскопии показана интернализация комплексных форм цитостатических препаратов с апоA-I в клетки асцитной карциномы Эрлиха по механизму рецептор-опосредованного эндоцитоза.

На модели культуры клеток асцитной карциномы Эрлиха показано, что цитостатики (актиномицин Д, доксорубицин, мелфалан и винбластин) в комплексных формах с апоA-I обладают более высокой противоопухолевой активностью по сравнению с препаратами без переносчика.

На экспериментальных моделях in vivo (асцитная карцинома Эрлиха, асцитная карцинома Кребс-2, меланома B-16) показана высокая эффективность

использования противоопухолевых препаратов в комплексных формах с апоA-I по сравнению с препаратами без носителя. Это проявлялось в уменьшении выраженности роста опухолей, а также в увеличении сроков продолжительности жизни животных.

Научно-практическая значимость работы заключается в возможности использовании полученных закономерностей комплексообразования цитостатических препаратов с аполипопротеином A-I для дальнейшей разработки новых транспортных форм противоопухолевых препаратов с целью повышения их цитостатического эффекта при снижении терапевтических доз цитостатиков (препаратов).

Положения выносимые на защиту:

1. Аполипопротеин A-I обладает способностью образовывать биологически активные комплексы с актиномицином Д, доксорубицином, мелфаланом и винбластином, что отражается в физико-химических характеристиках, полученных комплексов.

2. Поглощение комплексных форм препаратов с апоA-I клетками асцитной карциномы Эрлиха происходит по рецептор-опосредованному механизму эндоцитоза.

3. Цитостатики (актиномицин Д, доксорубицин, мелфалан и винбластин) в комплексных формах с аполипопротеином A-I проявляют более высокую противоопухолевую активность по сравнению со свободными формами этих препаратов.

4. Использование противоопухолевых препаратов в комплексных формах с аполипопротеином A-I на моделях асцитной карциномы Эрлиха, асцитной карциномы Кребс-2 и меланомы B-16 повышает эффективность противоопухолевой терапии по сравнению с препаратами без аполипопротеина A-I.

Апробация результатов исследования. Материалы диссертационного исследования доложены на Всероссийской научной конференции молодых ученых-медиков «Инновационные технологии в медицине XXI века» (Москва, 2012), Третьей Международной научно-практической конференции «Высокие технологии, фундаментальные и прикладные исследования в физиологии и медицине» (Санкт-Петербург, 2012), IX Международной научно-практической конференции «Современные концепции научных исследований» (Москва, 2014), II Международной научно-практической конференции: «Современная биология: актуальные вопросы» (Санкт-Петербург, 2014), Седьмой Всероссийской научно-практической конференции «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов». Молодежного симпозиума Молекулярно-клеточные и медико-экологические проблемы компенсации и приспособления (Новосибирск, 2015); Восьмой Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 2018).

Личный вклад автора. Исследования, описанные в диссертации, выполнены автором лично или совместно с сотрудниками лаборатории медицинской биотехнологии НИИ биохимии ФИЦ ФТМ. Вклад автора состоит в проведении экспериментальной части работы, обработки и интерпретации полученных данных, в подготовке публикаций по результатам диссертационной работы.

Связь темы диссертационной работы с планом научных работ учреждения. Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ НИИ биохимии ФИЦ ФТМ.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 16 научных работ, из них 8-в центральных рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК. Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, материалы и методы исследований, результаты исследований, обсуждение результатов исследований) и выводов. Список литературы включает 240

источников, из них - 220 на иностранном языке. Работа иллюстрирована 35 рисунками и 11 таблицами. Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ НИИ биохимии ФИЦ ФТМ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1.Общая характеристика липопротеинов плазмы крови

Изучение химии липидов началось в XVII-м - XVIII-м веках с ранних наблюдений Роберта Бойля, Пулетье де ла Саля, Антуана де Фуркруа и других ученых. В 1815 году Мишель Эжен Шеврёль предложил термин "холестерин" для вещества, выделенного из желчных камней, и показал, что жиры состоят из глицерина и жирных кислот. XX век принес много достижений в понимании структуры и функций ЛП (липопротеинов), была исследована взаимосвязь между уровнем ЛП и болезненными состояниями [McNamara J.R. et al., 2006; Mellwig K.P., Vogt A., 2019].

ЛП представляют собой семейство структурно-подобных частиц сферической формы, состоящих из гидрофобного ядра и гидрофильной оболочки. Ядро состоит из неполярных фрагментов, включающих триацилглицериды (ТАГ), эфиры холестерина (ЭХС). Оболочка, в свою очередь, состоит из неэтерифицированного холестерина, нескольких аполипопротеинов и монослоя фосфолипидов (рис.1.) [Wasan K.M. et al., 2008]. Фосфолипиды представляют собой идеальный каркас для молекулы, который окружает и защищает внутреннюю гидрофобную сферу от водной среды, обеспечивает транспорт липидов в кровяном русле и их доставку в органы и ткани [Feingold K.R., 2022].

Рисунок 1. Структура липопротеинов плазмы крови (адаптировано из [Wasan K.M. et al., 2008])

Белковые компоненты (аполипопротеины) своими гидрофобными участками располагаются во внутренней части липопротеиновых частиц, а гидрофильными - преимущественно на поверхности. Такая конфигурация является высокоустойчивой и облегчает растворимость микрокапель неполярных липидов. Кроме того, аполипопротеины действуют как лиганды для рецепторов, стабилизируют эмульсии и придают структурные свойства частицам ЛП [Schmidt K. et al., 2016].

ЛП отличаются друг от друга по размеру, плотности, электрофоретической подвижности, составу и функциям [Das P., Ingole N., 2023]. Основные классы ЛП были разделены с учетом физико-химических свойств, а так же флотационных характеристик (табл.1.). При этом выделяют четыре основных класса: хиломикроны (ХМ - частицы, богатые экзогенными триглицеридами, плотность менее 0,94 г/мл); липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП - частицы, богатые эндогенными триглицеридами, плотность от 0,94 до 1,006 г/мл); липопротеины низкой плотности (ЛПНП -частицы, богатые эфирами холестерина (ЭХС), плотность от 1,006 г/мл до 1,063 г/мл) и липопротеины высокой плотности (ЛПВП - частицы, содержащие около 45-55% белка, плотность от 1,063 до 1,21 г/мл) [Real J.T., Ascano J.F., 2021].

Кроме того при разделении методом электрофореза по подвижности выделяют пре-р-ЛП (ЛПОНП), р-ЛП (ЛПНП) и а-ЛП (ЛПВП). ХМ не проявляют электрофоретической подвижности и остаются на старте [КоБешоп КБ. е1 а1., 2011]. Скорость движения частиц при электрофорезе зависит от их заряда и размера. Заряд, в свою очередь, зависит от белков на поверхности ЛП-частиц. При электрофорезе все типы ЛП движутся к положительному полюсу; ближе к старту располагаются ХМ, а ЛПВП, имеющие наибольшее количество белков и наименьший размер, удаляются от старта дальше других частиц [Северин С.Е., 2016].

Таблица 1. Характеристика липопротеинов плазмы крови [Real J.T., Ascano J.F., 2021]

Характиристики ХМ ЛПОНП ЛПНП ЛПВП

Плотность (г/мл) <0,95 0,95-1,006 1,019-1,063 1,063-1,210

Диаметр частицы (нм) >75 30-80 18-25 5-12

Белки 1-2 8-10 20-25 52-60

Триацилглицериды 80-88 45-53 5-9 2-3

Холестерин 2-4 17-27 43-50 12-25

Фосфолипиды 7-9 17-19 19-21 17-24

Функции Транспорт экзогенных триацилглицеридов и холестерина Транспорт эндогенных триацилглицеридов Транспорт холестерина к тканям Обратный транспорт холестерина

Выделение отдельных фракций ЛП позволило провести детальное изучение свойств и структуры каждой из них [Sacks F.M. et al., 2018]. Развитие методов разделения ЛП, позволяющих провести точные стандартизированные измерения неуклонно растут и в наше время [Hirowatari Y., Yoshida H., 2019].

Главной ролью ЛП является транспорт липидов из пищевых и эндогенных источников в места их хранения и утилизации, а также между ними. Каждый класс ЛП образуется в разных тканях и играет свою биологическую роль [Ference B.A. et al., 2020]. Так, ХМ образуются в кишечнике, их основной ролью является транспорт экзогенных липидов из

кишечника в ткани организма. ЛПОНП синтезируются в печени, они осуществляют транспортировку эндогенных ТАГ и ХС в жировую ткань. ЛПНП образуются в кровеносном русле, под действием липопротеиновой липазы (ЛПЛ) на ЛПОНП через стадию образования ЛП промежуточной плотности (ЛППП). Частицы ЛПНП переносят около 70-80% ХС, циркулирующего в организме человека. ЛПВП образуются в печени, их основной физиологической ролью является транспорт неэтерифицированного ХС из периферических тканей в печень [Dasgupta A., Wahed A., 2021]. Однако у некоторых животных (грызуны, собаки) ХС в основном транспортируется в составе ЛПВП [Ben-Aicha S. et al., 2020; Helland O.B. et al., 2025]. Кроме того, ЛП представляют собой ключевые структурные элементы, необходимые для формирования и поддержания клеточных и субклеточных мембран. ЛП также участвуют в транспорте жирорастворимых гормонов и их метаболитов [Saland J.M., Ginsberg H.N., 2007; Feingold K.R. 2024].

1.2.Липопротеины высокой плотности: структура, свойства,

метаболизм

Исследования нескольких десятилетий показали, что ЛПВП благоприятно влияют на сердечно-сосудистую систему, оказывают антиатерогенный, противовоспалительный, антиапоптотический эффекты [Cho K.H. 2022; Endo Y. et al., 2023; Xing L., et al., 2023]. ЛПВП являются одними из основных переносчиков холестерина из периферических тканей в печень, где происходит его дальнейшая утилизация [Dabari M., Kontush A., 2022]. Значительная доля холестерина ЛПВП удаляется селективным поглощением через скевенджер-рецептор SR-B1 [Gracia-Rubio I. et al., 2021]. Аполипопротеин-опосредованное взаимодействие частиц ЛПВП с рецепторами на клеточной поверхности и другими ЛП являются значимыми для этого процесса [Gillard B.K. et al., 2017].

В ответ на связывание ЛПВП/апоА-I с белками-рецепторами на мембране эндотелиальных клеток (SR-B1, S1PR, ABCG1, экто-F1-ATPаза) запускаются различные сигнальные каскады, связанные с важными вазопротекторными

эффектами: эндотелий-зависимая вазорелаксация, подавление синтеза эндотелиальных молекул адгезии, регуляция миграции лейкоцитов и моноцитов/макрофагов через сосудистую стенку, ингибирование продукции АФК, предотвращение сосудистого воспаления и апоптоза, поддержание ангиогенеза и реэндотелиализации [Потеряева О.И., Усынин И.Ф., 2024]

Следует заметить, что совсем недавно привлекли к себе внимание нейрозащитные и антиоксидантные эффекты ЛПВП [Rajha H.E. et al., 2020; Denimal D., 2023]. Было показано, что окислительный стресс, в том числе перекисное окисление липидов, могут выступать в качестве медиатора развития болезни Альцгеймера [Zimetti F. et al., 2021]. Кроме того, ЛПВП положительно влияют на такой процесс как гомеостаз глюкозы [Manandhar B. et al., 2020]. В работах сотрудников НИИ биохимии было показано, что в сыворотке крови больных сахарным диабетом 2 типа снижено содержание антиатерогенных ЛПВП. При этом секреция инсулина изолированными островками Лангерганса в присутствии сыворотки крови больных сахарным диабетом 2 типа значительно ниже по сравнению с сывороткой здоровых пациентов. Добавление в инкубационную среду ЛПВП, напротив, приводит к возрастанию секреции гормона [Потеряева О.И., Усынин И.Ф., 2018; Усынин И.Ф. и др. 2018].

ЛПВП впервые были выделены Машбефом в 1929 году из лошадиной сыворотки. Эти частицы имели самый маленький размер и наибольшую плотность среди всех классов ЛП. Их диаметр достигает 9-12 нм, плотность 1,063-1,21 г/мл. Молекулярная масса составляет от 200 до 400 кДа [Pedro-Botet J. et al., 2021; Xu X. et al., 2022]. Как и другие ЛП, ЛПВП содержат гидрофобное ядро, окруженное монослоем из фосфолипидов, неэтерифицированного холестерина и аполипопротеинов [Mulder W.J.M. et al., 2018].

ЛПВП присутствуют в кровотоке в самой высокой концентрации (в микромолярном диапазоне) по сравнению с другими ЛП. Концентрации основных субфракций ЛПВП2 ЛПВП3 обычно находится в диапазоне 2-6 цМ. Уровни других ЛП в плазме находятся в наномолярном диапазоне (для

ЛПОНП) или в низком микромолярном диапазоне (1-2 цМ для ЛПНП) [Davidson W.S. et al., 2021].

Частицы ЛПВП содержат 45-55 % белков (% от общей массы), 25% фосфолипидов, 20% холестерина (в основном сложные эфиры холестерина) и 25% триглицеридов гормонов [Поляков Л.М. и др., 2014]. Главными составляющими аполипопротеинами являются: АпоА-I, АпоА-II, АпоС (С-I, С-II, С-III) и АпоЕ. В структуру ЛПВП также входят и другие аполипопротеины, такие как А-IV, A-V, D, J, L и M. В дополнение к белкам, ЛПВП переносят множество малых пептидов массой от 1 до 5 кДа, в концентрации около 1% от общего содержания белка ЛПВП [Furtado J.D. et al., 2018].

ЛПВП выступают в качестве транспортного средства для белков, участвующих в метаболизме липидов: лецитин-холестирин ацилтрансферазу (lecithin cholesterol acyltransferase, LCAT), белок, переносящий эфиры холестерина (cholesteryl ester transfer protein, CETP) и специфичного белка-переносчика фосфолипидов (specific phospholipid transfer protein, PLTP). Также ЛПВП переносят ферменты: параоксаназу, ацетилгидролазу [Ndrepepa G., 2021].

Вследствие таких разнообразных композиционных особенностей ЛПВП гетерогенны по своим физико-химическим свойствам, внутрисосудистому метаболизму и биологической активности [Kontush A. et al., 2015]. Эти отличия связывают с различным содержанием апоА-I и других компонентов ЛПВП: фосфатидилхолина, сфингомиелина, холестерина, эфиров холестерина. В связи с чем подфракции ЛПВП имеют различия по форме, плотности, размеру и заряду [Tanaka S. et al., 2020].

Изоплотностное ультрацентрифугирование - один из основных методов, используемых для количественного определения ЛПВП. При этом выделяют две основные фракции: ЛПВП2 и ЛПВП3. ЛПВП2 имеют плотность 1,063-1,125 г/мл, ЛПВП3 - 1,125-1,21 г/мл. ЛПВП2 содержит 60% липидов и 40% белка, а ЛПВП3 - 45% липидов и до 55% белка [Puga G.H. et al., 2020]. Таким образом,

большинство частиц ЛПВП плазмы имеют плотность 1,063 г/мл - 1,21 г/мл [Zocci M. et al., 2022].

Основным белковым компонентом фракции ЛПВП2 является апоА-I, также присутствует апоА-II и апоЕ. С ЛПВП3 преимущественно связаны белки апоА-I, апоА-II, апоЬ-I, апоБ, апоА-IV, апоМ, апо1, апоБ [Ansell B.J. et al., 2005; Rye K.A. et al., 2012].

Таблица 2. Характеристика основных аполипопротеинов ЛПВП [von Eckardstein A., Kardassis D., 2015]

Белок Хромосома Количество аминокислот Mr (кДа) Основные функции

Аполипопротеины

апоА-I 11 243 28 Основной структурно-функциональный аполипопротеин, активирует ЬСАТ

апоА-II 1 77 17 Структурно-функциональный аполипопротеин

апоА-IV 11 376 46 Структурно-функциональный аполипопротеин

Активация ЛПЛ, ингибитор

апоА-V 11 343 39 синтеза триглицеридов в печени

апоС-I 19 57 6,6 Модулятор активности СЕТР, активатор ЬСАТ

апоС-II 19 79 8,8 Активатор ЛПЛ

апоС-III 19 79 8,8 Ингибитор ЛПЛ

апоС-IV 19 101 11 Регулятор метаболизма триглицеридов

апоБ 3 169 19 Связывание малых гидрофобных молекул

Структурно-функциональный

апоЕ 19 299 34 аполипопротеин, лиганд для рецепторов ЛПНП

апоF 12 162 29 Ингибитор СЕТР

апоН 17 326 38 Связывание отрицательно заряженных молекул

Связывание гидрофобных

апо1 8 427 70 молекул, взаимодействие с клеточными рецепторами

апоЬ-I 22 371 44/46 Трипанолитический фактор сыворотки человека

апоМ 6 181 25 Связывание малых гидрофобных молекул

Примечание: LCAT - лецитин-холестерин ацилтрансфераза, CETP - белок, переносящий эфиры холестерина, ЛПЛ - липопротеиновая липаза.

Градиентный гель-электрофорез в полиакриламидном геле позволяет определить до 5 подфракций ЛПВП. Подфракции отличаются между собой по диаметру частиц: ЛПВП3с (от 7,2 до 7,8 нм), ЛПВП3Ъ (от 7,8 до 8,2 нм), ЛПВП3а (от 8,2 до 8,8 нм), ЛПВП2а (от 8,8 до 9,7 нм), и ЛПВП2ъ (от 9,7 до 12,9 нм). Подфракции ЛПВП2Ъ, 2а и 3а количественно преобладают у субъектов с нормальным липидным профилем [Sirtori C.R et al., 2022; Lui D.T.W., Tan K.C.B., 2024].

Электрофорез в агарозном геле позволяет разделить ЛПВП в соответствии с поверхностным зарядом, при этом сферические частицы LpA-I и LpA-I/A-II мигрируют в a-положении, дисковидные ЛПВП и безлипидные или липид-обедненные апоА-I мигрируют в преß-положении. Сферические ЛПВП, содержащие апоЕ, мигрируют в у-положении [Hime N.J. et al., 2006; Castaño D. et al., 2020].

Подробная классификация частиц ЛПВП представлена на рис. 2.

Рисунок 2. Классификация ЛПВП на основе плотности, размера, белкового состава и поверхностного заряда (адаптировано из [Rye K.A. et al., 2012])

Биосинтез ЛПВП происходит в печени и тонком кишечнике. АпоАЛ, секретированный в печени, связывается с фосфолипидами, образуя насцентные частицы ЛПВП. Эти комплексы лишены гидрофобного ядра и имеют форму диска, стабилизированную двумя молекулами апоАЛ [Gogonea V., 2016]. Дисковидные частицы взаимодействуют с другими ЛП и клеточными мембранами захватывая ХС посредством АТФ-связывающего кассетного транспортера АЛ (АВС1; рис.3) [Sabnis N. et al., 2012]. Последующая этерификация холестерина ЛПВП происходит с помощью фермента LCAT, при этом генерируются небольшие сферические ЛПВП3 частицы. Циркулируя в

кровотоке ЛПВП продолжают захватывать молекулы холестерина и фосфолипидов путем взаимодействия с ABCG1-транспортером и белком, переносящим фосфолипиды (PLTP), что способствует образованию больших сферических частиц ЛПВП2 [Manthei K.A. et al., 2020; Zhang Y. et al., 2024]. LCAT-опосредованная этерификация ХС является очень быстрым процессом, что объясняет, почему большинство частиц ЛПВП в плазме имеют сферическую, а не дискоидную форму [Davidson M.H. et al., 2020].

Периферическая хс фЛ

Рисунок 3. Метаболизм ЛПВП (адаптировано из [Kontush A., Chapman M.J., 2006])

Примечание: ЛПОНП - липопротеины очень низкой плотности, ЛПНП -липопротеины низкой плотности, ЛПВП - липопротеины высокой плотности, ХС - холестерин, ЭХС - эфиры холестерина, ТГ - триглицериды, ФЛ -фосфолипиды, LCAT -ЛХАТ, PON - параоксаназа, PLTP - белок, переносящий фосфолипиды, CETP - белок, переносящий эфиры холестерина, HL -печеночная липаза, EL - эндотелиальная липаза

Метаболизм ЛПВП является сложным процессом, в котором принимают участие и другие классы ЛП. Если раньше считалось, что ЛПВП образуются только в гепатоцитах или энтероцитах, то открытие белка ABCA1 позволило предположить возможность внеклеточного формирования ЛПВП в плазме крови (рис.3). CETP способствует передаче сложных эфиров холестерина из

ЛПВП к ЛПОНП, либо к ЛПОНП в обмен на триглицериды, которые переходят в ЛПВП. Этот обмен приводит к образованию ЛПВП с низким содержанием эфиров холестерина и высоким содержанием триглицеридов. Триглицерид-богатые частицы служат предпочтительным субстратом для печеночной (ПТЛ) и липопротеиновой (ЛПЛ) липазы. Под действием липаз происходит гидролиз триглицеридов и некоторых фосфолипидов ЛПВП, и как следствие, это приводит к уменьшению объема ядра ЛПВП. На данном этапе апоА-I элиминирует от частицы ЛПВП [Pownall H.J. et al., 2021].

1.3.Аполипопротеин А-I: структура и свойства

АпоА-I является основным структурным и функциональным компонентом ЛПВП (рис.3). Его концентрация в крови обратно коррелирует с частотой возникновения атеросклероза и сердечно-сосудистых заболевнаий. Антиатерогенные свойства апоА-I связаны, прежде всего, с его ролью в обратном транспорте холестерина [Tao X. et al., 2024; Braoul M. et al., 2025]. Предполагаемая структура мономера апоА-I представлена на рис.4.

Молекулярная масса апоА-I человека составляет 28331 Да. Полная аминокислотная последовательность человеческого апоА-I была определена Brewer и соавт. (1978), она включает следующий состав: Asp16, Asn5, Thr10, Ser15, Glu27, Gln19, Pro10, Gly10, Ala19, Val13, Met3, Leu37, Tyr7, Phe6, Trp4, Lys21, His5, и Arg16 [Brewer H.B. et al., 1978].

Рисунок 4. Предполагаемая структура мономера апоА-I

АпоА-I состоит из N-концевого а-спиралъного домена (остатки 1-184) и менее организованного С-концевого домена (остатки 185-243). Остатки 1-43 выделены зеленым цветом, спираль 1 (остатки 44-65) выделена голубым, спирали 2-4 (остатки 66-120) выделены фиолетовым. Спираль 5 (остатки 121-142) выделена оранжевым цветом) выступает в роли шарнира. Спирали 6-7 (остатки 143-184) выделены синим. С-терминалъный домен (остатки 185-243) менее организован и выделен красным цветом. Пролины отмечены желтым (адаптировано из [Wang L. et al., 2014]).

Белок состоит из одной полипептидной цепи и включает 243 аминокислотных остатка, которые кодируются двумя экзонами. Первые 43 остатка кодируются экзоном-3, а область 44-243 кодируется экзоном-4. Ген АРОА1 расположен на длинном плече 11 хромосомы в положении 11q23 и является частью кластера генов APOA1/APOC3/APOA4/APOA5 [Scanu A.M., Edelstein C., 2008].

Циркулирующий в крови апоА-I состоит из 10 амфипатических а-спиралей, разделенных остатками пролина. Амфипатические спирали приспособлены для связывания липидов на одной стороне и для взаимодействия с водной средой на другой стороне [Wolska A. et al., 2021]. АпоА-I существует в липид-свободном, липид-обедненном и липидосвязанном состояниях [Gkolfinopoulou C. et al., 2021]. Около 5% апоА-I плазмы

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Трифонова Наталия Викторовна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Булдаков М.А., Нечаев К.А., Галанов А.И., Рудык Ю.В. Противоопухолевое действие наноразмерных частиц с доксорубицином //Сибирский онкологический журнал. - 2009. - №. S1. - С. 36-37.

2. Гельперина С.Э. Разработка подходов к созданию лекарственных форм антибиотиков на основе полимерных наночастиц. Автореферат дис. ... д.х.н. - Москва. - 2010. - 49 с.

3. Гланц С. Медико-биологическая статистика // М.: Практика. - 1999. - 459 c.

4. Голубева И.С., Яворская Н.П., Эктова Л.В., и др. Противоопухолевая активность некоторых производных N-гликозидов индоло [2, 3-a] карбазолов с углеводным остатком ксилозой //Российский биотерапевтический журнал. - 2020. - Т. 19. - №. 4. - С. 86-93.

5. Каприн А.Д. Состояние онкологической помощи населению России в 2023 году / под ред. Каприна А.Д., Старинского В.В., Шахзадовой А.О. -Москва: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2024. - илл. - 262 с.

6. Князев Р.А., Трифонова Н.В., Потеряева О.Н. и др. Действие комплекса аполипопротеина А-I с актиномицином Д на скорость синтеза ДНК и активность матриксных металлопротеиназ 2 и 7 типов в клетках асцитной карциномы Эрлиха //Экспериментальная и клиническая фармакология. -2019. - Т. 82. - №. 4. - С. 32-36.

7. Лакович Д. Основы флуоресцентной спектроскопии. - М.: Мир. - 1986. -496 c.

8. Мерабишвили В.М. Среднесрочный вариантный прогноз смертности населения России от злокачественных новообразований //Сибирский онкологический журнал. - 2019. - Т. 18. - №. 4. - С. 5-12.

9. Поляков Л.М. Липопротеины плазмы крови: транспортная система для биологически активных веществ и ксенобиотиков. дис. ... д.м.н. -Новосибирск. - 1996. - 277 с.

10.Поляков Л.М., Князев Р.А., Трифонова Н.В. и др. Рецепторы и белки, связывающие липопротеины высокой плотности //Атеросклероз. - 2020. -Т. 16. №.3. - С. 45-52.

11.Поляков Л.М., Лушникова Е.Л., Непомнящих Л.М., и др. Показатели липидного обмена и белковый состав липопротеинов плазмы крови гипотиреоидных крыс при экспериментальной гиперхолестеринемии //Фундаментальные исследования. - 2014. - №. 10. - С. 342-345.

12.Поляков Л.М., Суменкова Д.В., Князев Р.А., Панин Л.Е. Анализ взаимодействия липопротеинов и стероидных гормонов //Биомедицинская химия. - 2011. - Т. 57. - №. 3. - С. 308-313.

13.Потеряева О.Н., Русских Г.С., Чернышева А.С., и др. Метод определения активности матриксных металлопротеиназ в сыворотке крови //Медицина и образование в Сибири. - 2010. - №. 6. - С . 9.

14.Потеряева О.Н., Усынин И.Ф. Молекулярные механизмы регуляторного действия липопротеинов высокой плотности на функции эндотелия //Биомедицинская химия. - 2024. - Т. 70. - №.4. - С. 206-217.

15.Потеряева О.Н., Усынин И.Ф. Антидиабетическая роль липопротеинов высокой плотности //Биомедицинская химия. - 2018. - Т. 64. - №.6. - С. 463-471.

16.Северин Е.С. Биохимия: Учебник под ред. Е.С. Северина. - 5-е изд., испр.и доп. // Москва.: ГЭОТАР Медиа. - 2016. - 768 с.

17.Суменкова Д.В. Участие липопротеинов высокой плотности и аполипопротеина А-I в механизмах внутриклеточной регуляции и направленном транспорте биологически активных веществ в клетки. Дис ... д.б.н. - Новосибирск - 2010. - 281 с.

18.Суменкова Д.В., Поляков Л.М., Панин Л.Е. Липопротеины высокой плотности как транспортная форма даунорубицина в клетки гепатомы мышей //Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2011. - Т. 75. - №.5. - С. 32-34.

19. Суменкова Д.В., Поляков Л.М., Панин Л.Е. Липопротеины плазмы крови как транспортная форма внеклеточной ДНК //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2012. - Т. 154. - №.11. - С. 577-578.

20. Усынин И.Ф., Потеряева О.Н., Русских Г.С. и др. Аполипопротеин А-I стимулирует секрецию инсулина и матриксных металлопротеиназ островками лангерганса поджелудочной железы //Биомедицинская химия. - 2018. - Т. 64. - №. 2. - С. 195-200.

21.Acton S., Rigotti A., Landschulz K.T. et al. Identification of scavenger receptor SR-BI as a high density lipoprotein receptor //Science. - 1996. - Vol. 271. - №. 5248. - P. 518-520.

22.Adeluola A.A., Bosomtwe N., Long T.E., Amin A.R. Context-dependent activation of p53 target genes and induction of apoptosis by actinomycin D in aerodigestive tract cancers //Apoptosis. - 2022. - Vol. 27. - №. 5. - P. 342353.

23.Akers E.J., Nicholls S.J., Di Bartolo B.A. Plaque calcification: do lipoproteins have a role? //Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. - 2019. -Vol. 39. - №. 10. - P. 1902-1910.

24.Ansell B.J., Watson K.E., Fogelman A.M. et al. High-density lipoprotein function: recent advances //Journal of the American College of Cardiology. -2005. - Vol. 46. - №. 10. - P. 1792-1798.

25.Anthony D.P., Hegde M., Shetty S.S. et al. Targeting receptor-ligand chemistry for drug delivery across blood-brain barrier in brain diseases //Life Sciences. -2021. - Vol. 274:119326.

26.Attallah N.A., Lata G.F. Steroid-protein interactions studied by fluorescence quenching //Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Protein Structure. - 1968. -Vol. 168. - №. 2. - P. 321-333.

27.Bailly C., Thuru X. Targeting of tetraspanin CD81 with monoclonal antibodies and small molecules to combat cancers and viral diseases //Cancers. - 2023. -Vol. 15. - №. 7: 2186.

28.Bardagjy A.S., Steinberg F.M. Relationship between HDL functional characteristics and cardiovascular health and potential impact of dietary patterns: a narrative review //Nutrients. - 2019. - Vol. 11. - №. 6:1231.

29.Barella L.F., Jain S., Kimura T., Pydi S.P. Metabolic roles of G protein-coupled receptor signaling in obesity and type 2 diabetes //The FEBS journal. - 2021. - Vol. 288. - №. 8. - P. 2622-2644.

30.Barone A., Casey D., McKee A. E., Reaman G. Cancer drugs approved for use in children: Impact of legislative initiatives and future opportunities //Pediatric blood & cancer. - 2019. - Vol. 66. - №. 8: e27809.

31.Bayon-Cordero L., Alkorta I., Arana L. Application of solid lipid nanoparticles to improve the efficiency of anticancer drugs //Nanomaterials. - 2019. - Vol. 9. - №. 3: 474.

32.Bedi S., Morris J., Shah A. et al. Conformational flexibility of apolipoprotein AI amino-and carboxy-termini is necessary for lipid binding but not cholesterol efflux //Journal of Lipid Research. - 2022. - Vol. 63. - №. 3: 100168.

33. Ben-Aicha S., Badimon L., Vilahur G. Advances in HDL: much more than lipid transporters //International Journal of Molecular Sciences. - 2020. - Vol. 21. - №. 3: 732.

34.Berney E., Sabnis N., Panchoo M. et al. The SR-B1 receptor as a potential target for treating glioblastoma //Journal of Oncology. - 2019. - Vol. 2019. -№.1: 1805841

35.Bhale A.S., Venkataraman K. Leveraging knowledge of HDLs major protein ApoA1: Structure, function, mutations, and potential therapeutics //Biomedicine & Pharmacotherapy. - 2022. - Vol. 154: 113634.

36.Boice A., Bouchier-Hayes L. Targeting apoptotic caspases in cancer //Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Cell Research. - 2020. -Vol. 1867. - №. 6: 118688.

37.Bourebaba N., Ngo T., Smieszek A. et al. Sex hormone binding globulin as a potential drug candidate for liver-related metabolic disorders treatment //Biomedicine & Pharmacotherapy. - 2022. - Vol. 153:113261.

38.Braoul M., Marzouki C., Mahmoud M., Benbella I. The Role of Apolipoprotein A and Apolipoprotein B as Biomarkers in Cardiovascular Diseases. Catappa Linn //Sch Int J Biochem. - 2025. - Vol. 8. - №. 2. - P. 8387.

39.Brewer H.B., Fairwell T., LaRue A. et al. The amino acid sequence of human APOA-I, an apolipoprotein isolated from high density lipoproteins //Biochemical and biophysical research communications. - 1978. - Vol. 80. -№. 3. - P. 623-630.

40.Buliga-Finis O.N., Ouatu A., Badescu M.C. et al. Beyond the Cardiorenal Syndrome: Pathophysiological Approaches and Biomarkers for Renal and Cardiac Crosstalk //Diagnostics. - 2022. - Vol. 12. - №. 4: 773.

41.Busatto S., Walker S.A., Grayson W. et al. Lipoprotein-based drug delivery //Advanced drug delivery reviews. - 2020. - Vol. 159. - P. 377-390.

42.Castaño D., Rattanasopa C., Monteiro-Cardoso V.F. et al. Lipid efflux mechanisms, relation to disease and potential therapeutic aspects //Advanced drug delivery reviews. - 2020. - Vol. 159. - P. 54-93.

43.Chadwick A.C., Jensen D.R., Peterson F.C. et al. Expression, purification and reconstitution of the C-terminal transmembrane domain of scavenger receptor BI into detergent micelles for NMR analysis //Protein expression and purification. - 2015. - Vol. 107. - P. 35-42.

44.Chang Y.K., Lai Y.H., Chu Y. et al. Haptoglobin is a serological biomarker for adenocarcinoma lung cancer by using the ProteomeLab PF2D combined with mass spectrometry //American journal of cancer research. - 2016. - Vol. 6. -№. 8:1828.

45.Chen Y., Xiong X., Wang Y. et al. Proteomic screening for serum biomarkers for cervical cancer and their clinical significance //Medical science monitor: international medical journal of experimental and clinical research. - 2019. -Vol. 25. - P. 288-297

46.Chetty P.S., Mayne L., Kan Z.Y. et al. Apolipoprotein AI helical structure and stability in discoidal high-density lipoprotein (HDL) particles by hydrogen

exchange and mass spectrometry //Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2012. - Vol. 109. - №. 29. - P. 11687-11692.

47.Chetty P.S., Mayne L., Lund-Katz S. et al. Helical structure and stability in human apolipoprotein AI by hydrogen exchange and mass spectrometry //Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2009. - Vol. 106. - №. 45. - P. 19005-19010.

48.Chinello C., Stella M., Piga I. et al. Proteomics of liquid biopsies: Depicting RCC infiltration into the renal vein by MS analysis of urine and plasma //Journal of proteomics. - 2019. - Vol. 191. - P. 29-37.

49.Cho K.H. The current status of research on high-density lipoproteins (HDL): a paradigm shift from HDL quantity to HDL quality and HDL functionality //International journal of molecular sciences. - 2022. - Vol. 23. - №. 7:3967.

50.Chuang S.T., Cruz S., Narayanaswami V. Reconfiguring nature's cholesterol accepting lipoproteins as nanoparticle platforms for transport and delivery of therapeutic and imaging agents //Nanomaterials. - 2020. - Vol. 10. - №. 5:906.

51.Constantinou C., Karavia E.A., Xepapadaki E. et al. Advances in high-density lipoprotein physiology: surprises, overturns, and promises //American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism. - 2016. - Vol. 310. - №. 1. - P. E1-E14.

52.Crudele L., De Matteis C., Piccinin E. et al. Low HDL-cholesterol levels predict hepatocellular carcinoma development in individuals with liver fibrosis //JHEP Reports. - 2022. - Vol. 5 - №. 1:100627.

53.Dalla-Riva J., Lagerstedt J.O., Petrlova J. Structural and functional analysis of the apolipoprotein A-I A164S variant //PLoS One. - 2015. - Vol. 10. - №. 11: e0143915.

54.Das M., Mei X., Jayaraman S. et al. Amyloidogenic mutations in human apolipoprotein A-I are not necessarily destabilizing-a common mechanism of apolipoprotein A-I misfolding in familial amyloidosis and atherosclerosis //The FEBS journal. - 2014. - Vol. 281. - №. 11. - P. 2525-2542.

55. Das P., Ingole N. Lipoproteins and their effects on the cardiovascular system //Cureus. - 2023. - Vol. 15. - №. 11: e48865.

56. Dasgupta A., Wahed A. Clinical Chemistry, Immunology and Laboratory Quality Control: A Comprehensive Review for Board Preparation, Certification and Clinical Practice / A. Dasgupta, A. Wahed. - 2nd ed., -Amsterdam: Elsevier Inc, 2021 -.600p.

57. Dang Y., Guan J. Nanoparticle-based drug delivery systems for cancer therapy // Smart Materials in Medicine. - 2020. - Vol. 1. - P. 10-19.

58. Darabi M., Kontush A. High-density lipoproteins (HDL): Novel function and therapeutic applications //Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular and Cell Biology of Lipids. - 2022. - Vol. 1867. - №. 1: 159058.

59. Davidson W. S., Cooke A.L., Swertfeger D.K., Shah A.S. The difference between high density lipoprotein subfractions and subspecies: an evolving model in cardiovascular disease and diabetes //Current atherosclerosis reports. - 2021. - Vol. 23. - №. 6: 23.

60.Davidson M.H., Toth P.P., Maki K.C. Therapeutic Lipidology / M.H. Davidson, P.P Toth, K.C. Maki - 2nd ed., - Switzerland: Springer Nature, 2020. - 689 p.

61.Delk S.C., Chattopadhyay A., Escola-Gil J.C. et al. Apolipoprotein mimetics in cancer //Seminars in Cancer Biology. - Academic Press, 2021. - Vol. 73. - P. 158-168.

62. Denimal D. Antioxidant and anti-inflammatory functions of high-density lipoprotein in type 1 and type 2 diabetes //Antioxidants. - 2023. - Vol. 13. -№. 1: 57.

63.Deng S., Xu Y., Zheng L. HDL structure //HDL Metabolism and Diseases. -Singapore : Springer Nature Singapore, 2022. - P. 1-11.

64.Dergunov A.D., Litvinov D.Y., Malkov A.A. et al. Denaturation of human plasma high-density lipoproteins by urea studied by apolipoprotein AI dissociation //Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular and Cell Biology of Lipids. - 2021. - Vol. 1866. - №. 1: 158814.

65.Desmaris R.P., Mercier L., Paci A. Stability of Melphalan in 0.9% Sodium Chloride Solutions Prepared in Polyvinyl Chloride Bags for Intravenous Injection //Drugs in R&D. - 2015. - Vol. 15. - №. 3. - P. 253-259.

66.Di L., Maiseyeu A. Low-density lipoprotein nanomedicines: mechanisms of targeting, biology, and theranostic potential //Drug Delivery. - 2021. - Vol. 28. - №. 1. - P. 408-421.

67.Diab A., Ripoll C.V., Guo Z., Javaheri A. HDL composition, heart failure, and its comorbidities //Frontiers in Cardiovascular Medicine. - 2022. - Vol. 9:846990.

68.Djinni I., Defant A., Djoudi W. et al. Modeling improved production of the chemotherapeutic polypeptide actinomycin D by a novel Streptomyces sp. strain from a Saharan soil //Heliyon. - 2019. - Vol. 5. - №. 5: e01695.

69.Dolgova E.V., Potter E.A., Proskurina A.S. et al. Properties of internalization factors contributing to the uptake of extracellular DNA into tumor-initiating stem cells of mouse Krebs-2 cell line //Stem cell research & therapy. - 2016. -Vol. 7. - №. 1: 1.

70.Eckel O., Mirea M.A., Gschwendtner A. et al. Expression of the cholesterol transporter SR-B1 in melanoma cells facilitates inflammatory signaling leading to reduced cholesterol synthesis //Neoplasia. - 2025. - Vol. 63: 101154.

71.Elsakka E.G.E., Mokhtar M.M., Hegazy M. et al. Megalin, a multi-ligand endocytic receptor, and its participation in renal function and diseases: A review //Life Sciences. - 2022. - Vol. 308: 120923.

72. Endo Y., Fujita M., Ikewaki K. HDL functions—current status and future perspectives //Biomolecules. - 2023. - Vol. 13. - №. 1. - P. 105.

73.Fabre A.C., Malaval C., Ben A.A. et al. P2Y13 receptor is critical for reverse cholesterol transport //Hepatology. - 2010. - Vol. 52. - №. 4. - P. 1477-1483

74. Feingold K. R. Introduction to lipids and lipoproteins //Endotext [internet]. -2024. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/books/NBK305896/

75.Feingold K.R. Lipid and lipoprotein metabolism //Endocrinology and Metabolism Clinics. - 2022. - Vol. 51. - №. 3. - P. 437-458.

76.Ference B.A., Kastelein J.J.P., Catapano A.L. Lipids and lipoproteins in 2020 //Jama. - 2020. - Vol. 324. - №. 6. - P. 595-596.

77.Fox C.A., Moschetti A., Ryan R.O. Reconstituted HDL as a therapeutic delivery device //Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular and Cell Biology of Lipids. - 2021. -Vol. 1866. - №. 11: 159025.

78.Frank P.G., Marcel Y.L. Apolipoprotein AI: structure-function relationships //Journal of lipid research. - 2000. - Vol. 41. - №. 6. - P. 853-872.

79.Fuentes L.A., Beck W.H., Tsujita M., Weers P.M. Charged residues in the C-terminal domain of apolipoprotein AI modulate oligomerization //Biochemistry. - 2018. - Vol. 57. - №. 15. - P. 2200-2210.

80.Furtado J.D., Yamamoto R., Melchior J.T., et al. Distinct proteomic signatures in 16 HDL (high-density lipoprotein) subspecies //Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. - 2018. - Vol. 38. - №. 12. - P. 2827-2842.

81.Galle-Treger L., Moreau M., Ballaire R. et al. Targeted invalidation of SR-B1 in macrophages reduces macrophage apoptosis and accelerates atherosclerosis //Cardiovascular research. - 2020. - Vol. 116. - №. 3. - P. 554-565.

82.Ganesan L.P., Mates J.M., Cheplowitz A.M. et al. Scavenger receptor B1, the HDL receptor, is expressed abundantly in liver sinusoidal endothelial cells //Scientific reports. - 2016. - Vol. 6. - №. 1: 20646.

83.Ganjali S., Banach M., Pirro M. et al. HDL and cancer-causality still needs to be confirmed? Update 2020 //Seminars in cancer biology. - Academic Press, 2021. - Vol. 73. - P. 169-177.

84.Genoux A., Ruidavets J.B., Ferrieres J. et al. Serum IF1 concentration is independently associated to HDL levels and to coronary heart disease: the GENES study //Journal of lipid research. - 2013. - Vol. 54. - №. 9. - P. 25502558

85.Georgila K., Vyrla D., Drakos E. Apolipoprotein AI (ApoA-I), immunity, inflammation and cancer //Cancers. - 2019. - Vol. 11. - №. 8:1097.

86.Ghaiad H.R., Elmazny A.N., Nooh M.M. et al. Long noncoding RNAs APOA1-AS, IFNG-AS1, RMRP and their related biomolecules in Egyptian

patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: relation to disease activity and patient disability //Journal of advanced research. - 2020. - Vol. 21. - P. 141-150.

87.Ghisaidoobe A.B.T., Chung S.J. Intrinsic tryptophan fluorescence in the detection and analysis of proteins: a focus on Förster resonance energy transfer techniques //International journal of molecular sciences. - 2014. - Vol. 15. -№. 12. - P. 22518-22538.

88.Gillard B.K., Bassett G.R., Gotto Jr A.M., et al. Scavenger receptor B1 (SR-B1) profoundly excludes high density lipoprotein (HDL) apolipoprotein AII as it nibbles HDL-cholesteryl ester //Journal of Biological Chemistry. - 2017. -Vol. 292. - №. 21. - P. 8864-8873.

89.Gisonno R.A. Amiloidosis e inflamación: rol de la apolipoproteína AI : Dis. ... -d.m. - Universidad Nacional de La Plata - 2021. - 153p.

90.Giordano A., Provenza A.C., Reverchon G. et al. Lipid-based nanocarriers: bridging diagnosis and cancer therapy //Pharmaceutics. - 2024. - Vol. 16. - №. 9: 1158.

91.Gkolfinopoulou C., Soukou F., Dafnis I. et al. Structure-function analysis of naturally occurring apolipoprotein AI L144R, A164S and L178P mutants provides insight on their role on HDL levels and cardiovascular risk //Cellular and Molecular Life Sciences. - 2021. - Vol. 78. - №. 4. - P. 1523-1544.

92.Gogonea V. Structural insights into high density lipoprotein: old models and new facts //Frontiers in pharmacology. - 2016. - Vol. 6: 318.

93.Gracia-Rubio I., Martín C., Civeira F., Cenarro A. SR-B1, a key receptor involved in the progression of cardiovascular disease: a perspective from mice and human genetic studies //Biomedicines. - 2021. - Vol. 9. - №. 6: 612.

94.Haase C.L., Frikke-Schmidt R., Nordestgaard B.G., Tybj^rg-Hansen A. Population-based resequencing of APOA1 in 10,330 individuals: spectrum of genetic variation, phenotype, and comparison with extreme phenotype approach //PLoS genetics. - 2012. - Vol. 8. - №. 11: e1003063.

95. Haider M., Abdin S.M., Kamal L., Orive G. Nanostructured lipid carriers for delivery of chemotherapeutics: A review //Pharmaceutics. - 2020. - Vol. 12. -№. 3:288.

96.Han H., Wang Y., Xu S. et al. High-density lipoproteins negatively regulate innate immunity and facilitate red-spotted grouper nervous necrosis virus entry via scavenger receptor B type 1 //International Journal of Biological Macromolecules. - 2022. - Vol. 215. - P. 424-433.

97.Hanahan D. Hallmarks of cancer: new dimensions //Cancer discovery. - 2022. - Vol. 12. - №. 1. - P. 31-46.

98.He Y., Chen J., Ma Y., Chen H. Apolipoproteins: New players in cancers //Frontiers in Pharmacology. - 2022. - Vol. 13: 1051280.

99.Helland O. B., Andreassen L.V., Fischer A.S., Gudbrandsen O.A. Effects of Dietary Intake of Marine Ingredients on the Circulating Total Cholesterol Concentration in Domestic Dogs: A Systematic Review and Meta-Analysis //Journal of Animal Physiology and Animal Nutrition. - 2025. - Vol. 109. -№. 1. - P. 183-202.

100. Hill C.R., Jamieson D., Thomas H.D. et al. Characterisation of the roles of ABCB1, ABCC1, ABCC2 and ABCG2 in the transport and pharmacokinetics of actinomycin D in vitro and in vivo //Biochemical pharmacology. - 2013. - Vol. 85. - №. 1. - P. 29-37.

101. Hime N.J., Drew K.J., Wee K. et al. Formation of high density lipoproteins containing both apolipoprotein AI and A-II in the rabbit //Journal of lipid research. - 2006. - Vol. 47. - №. 1. - P. 115-122.

102. Hirowatari Y., Yoshida H. Innovatively established analysis method for lipoprotein profiles based on high-performance anion-exchange liquid chromatography //Journal of Atherosclerosis and Thrombosis. - 2019. - Vol. 26. - №. 12. - P. 1027-1040.

103. Hoekstra M., Van Eck M. Mouse models of disturbed HDL metabolism //High Density Lipoproteins. - Springer International Publishing, 2015. - P. 301-336.

104. Hong S., Choi D.W., Kim H.N. et al. Protein-based nanoparticles as drug delivery systems //Pharmaceutics. - 2020. - Vol. 12. - №. 7: 604.

105. Huang R., Silva R.G.D., Jerome W.G., et al. Apolipoprotein AI structural organization in high-density lipoproteins isolated from human plasma //Nature structural & molecular biology. - 2011. - Vol. 18. - №. 4. - P. 416-422.

106. Humbert P., Meaune S., Gharbi T. Wound healing assessment //Phlebolymphology. - 2004. - Vol. 47. - P. 312-319.

107. Jayachandra R., Zhao H., Cheng Z. et al. Synthesis of Isosteviol analogues as potential protective agents against Doxorubicin-induced cardiomyopathy in zebrafish embryos //Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2019. - Vol. 29. - №. 14. - P. 1705-1709.

108. Jiang H., Li H. Prognostic values of tumoral MMP2 and MMP9 overexpression in breast cancer: A systematic review and meta-analysis //BMC cancer. - 2021. - Vol. 21. - P. 1-13.

109. Jin Y., Chifodya K., Han G. et al. High-density lipoprotein in Alzheimer's disease: From potential biomarkers to therapeutics //Journal of Controlled Release. - 2021. - Vol. 338- P.56-70.

110. Kader A., Pater A. Loading anticancer drugs into HDL as well as LDL has little affect on properties of complexes and enhances cytotoxicity to human carcinoma cells //Journal of controlled release. - 2002. - Vol. 80. - №. 1. - P. 29-44.

111. Kanu A.B. Recent developments in sample preparation techniques combined with high-performance liquid chromatography: A critical review //Journal of Chromatography A. - 2021. - Vol. 1654: 462444.

112. Kalayci A., Gibson C.M., Ridker P.M. et al. ApoA-I infusion therapies following acute coronary syndrome: past, present, and future //Current atherosclerosis reports. - 2022. - Vol. 24. - №. 7. - P. 585-597.

113. Karati D., Mahadik K.R., Trivedi P., Kumar D. Alkylating agents, the road less traversed, changing anticancer therapy //Anti-Cancer Agents in

Medicinal Chemistry-Anti-Cancer Agents). - 2022. - Vol. 22. - №. 8. - P. 1478-1495.

114. Karray A., Boussetta A., Sassi F. et al. Type II pleuropulmonary blastoma mistaken for rhabdomyosarcoma: A case report //International Journal of Surgery Case Reports. - 2023. - Vol. 106: 108261.

115. Kocher O., Yesilaltay A., Shen C.H. et al. Influence of PDZK1 on lipoprotein metabolism and atherosclerosis //Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Basis of Disease. - 2008. - Vol. 1782. - №. 5. - P. 310-316.

116. Kon V., Yang H.C., Smith L.E. et al. High-density lipoproteins in kidney disease //International Journal of Molecular Sciences. - 2021. - Vol. 22. - №. 15: 8201.

117. Kono M., Tanaka T., Tanaka M. et al. Disruption of the C-terminal helix by single amino acid deletion is directly responsible for impaired cholesterol efflux ability of apolipoprotein AI Nichinan //Journal of lipid research. - 2010. - Vol. 51. - №. 4. - P. 809-818.

118. Kontush A., Chapman M.J. Functionally defective high-density lipoprotein: a new therapeutic target at the crossroads of dyslipidemia, inflammation, and atherosclerosis //Pharmacological reviews. - 2006. - Vol. 58. - №. 3. - P. 342-374.

119. Kontush A., Chapman M. J. High-density lipoproteins: structure, metabolism, function and therapeutics. - John Wiley & Sons, 2011.

120. Kontush A., Lindahl M., Lhomme M., et al. Structure of HDL: particle subclasses and molecular components //Hight Density Lipoproteins. - Springer International Publishing, 2015. - P. 3-51.

121. Kuai R., Li D., Chen Y.E., et al. High-density lipoproteins: nature's multifunctional nanoparticles //ACS nano. - 2016. - Vol. 10. - №. 3. - P. 3015-3041.

122. Latifi E. Role of Dyslipidemia on Lipid Metabolism in Maintenance Hemodialysis Patients. Diss. ... d.ph. - Wayne State University. - 2019. -183p.

123. Lau S. The Structure-Function Relationship of Atheroprotective ApoA-I Mutants in High-Density Lipoproteins. Diss. ... d.ph - United Kingdom. -2021. - 413 p.

124. Lavker R.M., Kaplan N., McMahon K.M. et al. Synthetic high-density lipoprotein nanoparticles: Good things in small packages //The Ocular Surface. - 2021. - Vol. 21. - P. 19-26.

125. Lee P., Ulatowski L.M. Vitamin E: Mechanism of transport and regulation in the CNS // IUBMB life. - 2019. - Vol. 71. - №. 4. - P. 424-429.

126. Li J., Wang J., Li M., Yin L., Li X.A., Zhang T. G. Up-regulated expression of scavenger receptor class B type 1 (SR-B1) is associated with malignant behaviors and poor prognosis of breast cancer //Pathology-Research and Practice. - 2016. - Vol. 212. - №. 6. - P. 555-559.

127. Li K., Xie X., Guo Y. HDL and Therapy //HDL Metabolism and Diseases. - Springer, Singapore, 2022. - P. 171-187.

128. Li X., Liu Z.L., Wu Y.T., et al. Status of lipid and lipoprotein in female breast cancer patients at initial diagnosis and during chemotherapy //Lipids in health and disease. - 2018. - Vol. 17. - №. 1: 691.

129. Liao H.Y., Da C.M., Liao B., Zhang H.H. Roles of matrix metalloproteinase-7 (MMP-7) in cancer //Clinical biochemistry. - 2021. - Vol. 92. - P. 9-18.

130. Liao J., Huang W., Liu G. Animal models of coronary heart disease //Journal of biomedical research. - 2017. - Vol. 31. - №. 1. - P. 3-10.

131. Linton M.R.F., Yancey P.G., Davies S.S. et al. The role of lipids and lipoproteins in atherosclerosis // Endotext [Internet]. - 2019. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK343489

132. Liu M.M., Chen Z.H., Zhao L.Y. et al. Prognostic Value of Serum Apolipoprotein B to Apolipoprotein AI Ratio in Hepatocellular Carcinoma Patients Treated with Transcatheter Arterial Chemoembolization: A Propensity Score-Matched Analysis //Oncology Research and Treatment. - 2021. - Vol. 44. - №. 9. - P. 450-468.

133. Liu X., Suo R., Xiong S.L. et al. HDL drug carriers for targeted therapy //Clinica chimica acta. - 2013. - Vol. 415. - P. 94-100.

134. Lombardo D., Kiselev M. A., Caccamo M.T. Smart nanoparticles for drug delivery application: development of versatile nanocarrier platforms in biotechnology and nanomedicine //Journal of Nanomaterials. - 2019. - Vol. 2019: 3702518.

135. Lorenzi I., von Eckardstein A., Radosavljevic S., Rohrer L. Lipidation of apolipoprotein AI by ATP-binding cassette transporter (ABC) A1 generates an interaction partner for ABCG1 but not for scavenger receptor BI //Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular and Cell Biology of Lipids. - 2008. -Vol. 1781. - №. 6-7. - P. 306-313.

136. Lu D., Wang Y., Li C. et al. Actinomycin D inhibits cell proliferations and promotes apoptosis in osteosarcoma cells //International journal of clinical and experimental medicine. - 2015. - Vol. 8. - №. 2. - P. 1904-1911.

137. Lui D.T.W., Tan K.C.B. High-density lipoprotein in diabetes: Structural and functional relevance //Journal of Diabetes Investigation. - 2024. - Vol. 15.

- №. 7. - P. 805-816.

138. Lyu J., Imachi H., Fukunaga K. et al. Roles of lipoprotein receptors in the entry of hepatitis C virus //World Journal of Hepatology. - 2015. - Vol. 7.

- №. 24: 2535.

139. Ma X.L., Gao X.H., Gong Z.J. et al. Apolipoprotein A1: a novel serum biomarker for predicting the prognosis of hepatocellular carcinoma after curative resection //Oncotarget. - 2016. - Vol. 7. - №. 43: 70654.

140. Manandhar B., Cochran B. J., Rye K.A. Role of high-density lipoproteins in cholesterol homeostasis and glycemic control //Journal of the American Heart Association. - 2020. - Vol. 9. - №. 1: e013531.

141. Manthei K.A., Patra D., Wilson C.J. et al. Structural analysis of lecithin: cholesterol acyltransferase bound to high density lipoprotein particles //Communications Biology. - 2020. - Vol. 3. - №. 1: 28.

142. Malajczuk C.J., Gandhi N.S., Mancera R.L. Structure and intermolecular interactions in spheroidal high-density lipoprotein subpopulations //Journal of structural biology: X. - 2021. - Vol. 5: 100042.

143. Markovic M., Ben-Shabat S., Keinan S. et al. Lipidic prodrug approach for improved oral drug delivery and therapy //Medicinal research reviews. -2019. - Vol. 39. - №. 2. - P. 579-607.

144. Marques P.E., Nyegaard S., Collins R.F. et al. Multimerization and retention of the scavenger receptor SR-B1 in the plasma membrane //Developmental Cell. - 2019. - Vol. 50. - №. 3. - P. 283-295.

145. Martinez L.O., Perret B., Barbaras R. et al. Hepatic and renal HDL receptors //High-Density Lipoproteins: From Basic Biology to Clinical Aspects. - 2007. - P. 307-338.

146. Martínez-Rodríguez F., Limones-González J.E., Mendoza-Almanza B. et al. Understanding cervical cancer through proteomics //Cells. - 2021. - Vol. 10. - №. 8:1854.

147. Mastria E.M., Chen M., McDaniel J.R. et al. Doxorubicin-conjugated polypeptide nanoparticles inhibit metastasis in two murine models of carcinoma //Journal of controlled release. - 2015. - Vol. 208. - P. 52-58.

148. May S.C., Dron J.S., Hegele R.A., Sahoo D. Human variant of scavenger receptor BI (R174C) exhibits impaired cholesterol transport functions //Journal of lipid research. - 2021. - T. 62: 100045.

149. McNamara J.R., Warnick G.R., Cooper G.R. A brief history of lipid and lipoprotein measurements and their contribution to clinical chemistry //Clinica chimica acta. - 2006. - Vol. 369. - №. 2. - P. 158-167.

150. Mei X., Atkinson D. Lipid-free apolipoprotein AI structure: insights into HDL formation and atherosclerosis development //Archives of medical research. - 2015. - Vol. 46. - №. 5. - P. 351-360.

151. Mellwig K.P., Vogt A. Lipoprotein (a) //Clinical Research in Cardiology Supplements. - 2019. - Vol. 14. - №. 1. - P. 1-4.

152. Michell D.L., Allen R.M., Cavnar A.B. et al. Elucidation of physico-chemical principles of high-density lipoprotein-small RNA binding interactions //Journal of Biological Chemistry- 2022. - Vol. 298. - №. 6:101952.

153. Mitchell M.J., Billingsley M.M., Haley R.M. et al. Engineering precision nanoparticles for drug delivery // Nature Reviews Drug Discovery. - 2021. -Vol. 20. - №. 2. - P. 101-124.

154. Mulder W.J.M., Van Leent M.M., Lameijer M. et al. High-density lipoprotein nanobiologics for precision medicine //Accounts of chemical research. - 2018. - Vol. 51. - №. 1. - P. 127-137.

155. Ndrepepa G. High-density lipoprotein: a double-edged sword in cardiovascular physiology and pathophysiology //Journal of Laboratory and Precision Medicine. - 2021. - Vol. 6: 10.21037.

156. Obici L., Franceschini G., Calabresi L. et al. Structure, function and amyloidogenic propensity of apolipoprotein AI //Amyloid. - 2006. - Vol. 13. -№. 4. - P. 191-205.

157. Ossoli A., Wolska A., Remaley A.T., Gomaraschi M. High-density lipoproteins: A promising tool against cancer //Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular and Cell Biology of Lipids. - 2022. - Vol. 1867. - №. 1: 159068.

158. Ouimet M., Barrett T.J., Fisher E.A. HDL and reverse cholesterol transport: Basic mechanisms and their roles in vascular health and disease //Circulation research. - 2019. - Vol. 124. - №. 10. - P. 1505-1518.

159. Patel K.K., Kashfi K. Lipoproteins and cancer: The role of HDL-C, LDL-C, and cholesterol-lowering drugs //Biochemical Pharmacology. - 2022. - Vol. 196: 114654.

160. Paul S., Mukherjee S., Banerjee P. Recent advancement in nanomaterial-encapsulated drug delivery vehicles for combating cancer, COVID-19, and HIV-like chronic diseases //Materials Advances. - 2023. - Vol. 4. - №. 9. - P. 2042-2061.

161. Petrlova J., Dalla-Riva J., Morgelin M. et al. Secondary structure changes in ApoA-I Milano (R173C) are not accompanied by a decrease in protein stability or solubility //PloS one. - 2014. - Vol. 9. - №. 4: e96150.

162. Piskor B.M., Przylipiak A., D^browska E. Plasma concentrations of matrilysins MMP-7 and MMP-26 as diagnostic biomarkers in breast cancer //Journal of Clinical Medicine. - 2021. - Vol. 10. - №. 7: 1436.

163. Polyakov L.M., Sumenkova D.V., Knyazev R.A., Panin L.E. The analysis of interaction between lipoproteins and steroid hormones //Biomeditsinskaya khimiya. - 2011. - Vol. 57. - №. 3. - P. 308-313.

164. Powers H. R., Sahoo D. SR-B1's next top model: structural perspectives on the functions of the HDL receptor //Current Atherosclerosis Reports. -2022. - Vol. 24. - №. 4. - P. 277-288.

165. Pownall H.J., Rosales C., Gillard B.K., Gotto Jr A.M. High-density lipoproteins, reverse cholesterol transport and atherogenesis //Nature Reviews Cardiology. - 2021. - Vol. 18. - №. 10. - P. 712-723.

166. Prieto E.D., Ramella N., Cuellar L.A. et al. Characterization of a human apolipoprotein aI construct expressed in a bacterial system //The protein journal. - 2012. - Vol. 31. - №. 8. - P. 681-688.

167. Puga G.H., Maldonado K.D.L., Galindo M.R. et al. Lipoproteínas de alta densidad y riesgo cardiovascular //Revista de Educación Bioquímica. - 2020. -Vol. 38. - №. 4. - P. 93-99.

168. Rajha H.E., Hassanein A., Mesilhy R. et al. Apolipoprotein A (ApoA) in Neurological Disorders: Connections and Insights //International Journal of Molecular Sciences. - 2025. - Vol. 26. - №. 16: 7908.

169. Raut S., Mooberry L., Sabnis N. et al. Reconstituted HDL: drug delivery platform for overcoming biological barriers to cancer therapy //Frontiers in Pharmacology. - 2018. - Vol. 9: 1154.

170. Real J.T., Ascaso J.F. Metabolismo lipídico y clasificación de las hiperlipemias //Clínica e Investigación en Arteriosclerosis. - 2021. - Vol. 33. -P. 3-9.

171. Ren L., Yi J., Li W. et al. Apolipoproteins and cancer //Cancer medicine. - 2019. - Vol. 8. - №. 16. - P. 7032-7043.

172. Rohrl C., Stangl H. HDL endocytosis and resecretion //Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular and Cell Biology of Lipids. - 2013. - Vol. 1831. - №. 11. - P. 1626-1633.

173. Rosenson R.S., Brewer Jr H.B., Chapman M.J. et al. HDL measures, particle heterogeneity, proposed nomenclature, and relation to atherosclerotic cardiovascular events //Clinical chemistry. - 2011. - Vol. 57. - №. 3. - P. 392410.

174. Ruscica M., Botta M., Ferri N. et al. High density lipoproteins inhibit oxidative stress-induced prostate cancer cell proliferation //Scientific reports. -2018. - Vol. 8. - №. 1. - P. 1-12.

175. Rye K.A., Barter P.J. Predictive value of different HDL particles for the protection against or risk of coronary heart disease //Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular and Cell Biology of Lipids. - 2012. - Vol. 1821. - №. 3. - P. 473-480.

176. Sabnis N., Lacko A.G. Drug delivery via lipoprotein-based carriers: answering the challenges in systemic therapeutics //Therapeutic delivery. -2012. - Vol. 3. - №. 5. - P. 599-608.

177. Sacks F.M., Jensen M.K. From high-density lipoprotein cholesterol to measurements of function: prospects for the development of tests for high-density lipoprotein functionality in cardiovascular disease //Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. - 2018. - Vol. 38. - №. 3. - P. 487-499.

178. Saland J.M., Ginsberg H.N. Lipoprotein metabolism in chronic renal insufficiency //Pediatric Nephrology. - 2007. - Vol. 22. - №. 8. - P. 10951112.

179. Scanu A.M., Edelstein C. HDL: bridging past and present with a look at the future //The FASEB Journal. - 2008. - Vol. 22. - №. 12: 4044.

180. Schmidt K., Noureen A., Kronenberg F., Utermann G. Structure, function, and genetics of lipoprotein (a) //Journal of lipid research. - 2016. -Vol. 57. - №. 8. - P. 1339-1359.

181. Segrest J.P., Jackson R.L., Morrisett J.D., Gotto A.M. A molecular theory of lipid—protein interactions in the plasma lipoproteins //FEBS letters.

- 1974. - Vol. 38. - №. 3. - P. 247-253.

182. Shaik B.B., Katari N.K., Jonnalagadda S.B. Role of natural products in developing novel anticancer agents: a perspective //Chemistry & biodiversity.

- 2022. - Vol. 19. - №. 11: e202200535.

183. Shen W.J., Asthana S., Kraemer F.B., Azhar S. Scavenger receptor B type 1: expression, molecular regulation, and cholesterol transport function //Journal of lipid research. - 2018. - Vol. 59. - №. 7: 1114.

184. Shen W.J., Azhar S., Kraemer F.B. SR-B1: a unique multifunctional receptor for cholesterol influx and efflux //Annual review of physiology. -2018. - Vol. 80. - P. 95-116.

185. Singh R., Letai A., Sarosiek K. Regulation of apoptosis in health and disease: the balancing act of BCL-2 family proteins //Nature reviews Molecular cell biology. - 2019. - Vol. 20. - №. 3. - P. 175-193.

186. Sirtori C.R., Corsini A., Ruscica M. The role of high-density lipoprotein cholesterol in 2022 //Current atherosclerosis reports. - 2022. - Vol. 24. - №. 5.

- P. 365-377.

187. Sohail M., Sun Z., Li Y. et al. Research progress in strategies to improve the efficacy and safety of doxorubicin for cancer chemotherapy //Expert Review of Anticancer Therapy. - 2021. - Vol. 21. - №. 12. - P. 1385-1398.

188. Srivastava R.A.K. Dysfunctional HDL in diabetes mellitus and its role in the pathogenesis of cardiovascular disease //Molecular and cellular biochemistry. - 2018. - Vol. 440. - №. 1. - P. 167-187.

189. Srivastava S., Verma A., Giri A. Therapeutic Applications and Diverse Uses of Vinca rosea in Treating Various Disease Conditions: A

Comprehensive Review //Journal of Drug Discovery and Health Sciences. -2024. - Vol. 1. - №. 01. - P. 11-20.

190. Starsíchová A. SR-B1-/-ApoE-R61h/h mice mimic human coronary heart disease //Cardiovascular Drugs and Therapy. - 2024. - Vol. 38. - №. 6. -P. 1123-1137.

191. Stevens S.L. Fat-soluble vitamins //Nursing Clinics. - 2021. - Vol. 56. -№. 1. - P. 33-45.

192. Strazzella A., Ossoli A., Calabresi L. High-density lipoproteins and the kidney //Cells. - 2021. - Vol. 10. - №. 4: 764.

193. Sumenkova D.V., Polyakov L.M., Panin L.E. Plasma lipoproteins as a transport form of extracellular DNA //Bulletin of experimental biology and medicine. - 2013. - Vol. 154. - P. 622-623.

194. Sun R., Fang P., Jiang J. et al. Insulin Rescued MCP-1-Suppressed Cholesterol Efflux to Large HDL2 Particles via ABCA1, ABCG1, SR-BI and PI3K/Akt Activation in Adipocytes //Cardiovascular drugs and therapy. -2022. - Vol. 36. - №. 4. - P. 665-678.

195. Sung H., Ferlay J., Siegel R.L. et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries //CA: a cancer journal for clinicians. - 2021. - Vol. 71. - №. 3. -P. 209-249.

196. Tanaka S., Couret D., Tran-Dinh A. et al. High-density lipoproteins during sepsis: from bench to bedside //Critical Care. - 2020. - Vol. 24: 134.

197. Tao X., Tao R., Wang K., Wu L. Anti-inflammatory mechanism of Apolipoprotein AI //Frontiers in Immunology. - 2024. - Vol. 15: 1417270.

198. Tárraga W.A., Falomir-Lockhart L.J., Garda H.A., González M.C. Analysis of pyrene-labelled apolipoprotein AI oligomerization in solution: spectra deconvolution and changes in P-value and excimer formation //Archives of Biochemistry and Biophysics. - 2021. - Vol. 699: 108748.

199. Theriault J.F., Yu L., Stephen P. et al. Tunable ultraviolet laser induces high signal-to-noise ratio in intrinsic fluorescence titration for protein-ligand interaction studies //Results in Physics. - 2023. - Vol. 44: 106120.

200. Thevenod F., Fels J., Lee W.K., Zarbock R. Channels, transporters and receptors for cadmium and cadmium complexes in eukaryotic cells: myths and facts //Biometals. - 2019. - Vol. 32. - №. 3. - P. 469-489.

201. Tong J.H., Gong S.Q., Zhang Y.S. et al. Association of circulating apolipoprotein AI levels in patients with Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis //Frontiers in Aging Neuroscience. - 2022. - Vol. 14: 899175

202. Tong Q., Qiu N., Ji J. et al. Research progress in bioinspired drug delivery systems //Expert Opinion on Drug Delivery. - 2020. - Vol. 17. - №. 9. - P. 1269-1288.

203. Torchilin V.P. Passive and active drug targeting: drug delivery to tumors as an example //Drug delivery. - 2010. - P. 3-53.

204. Trajkovska K.T., Topuzovska S. High-density lipoprotein metabolism and reverse cholesterol transport: strategies for raising HDL cholesterol //Anatolian journal of cardiology. - 2017. - Vol. 18. - №. 2: 149.

205. Uehara Y., Chiesa G., Saku K. High-density lipoprotein-targeted therapy and apolipoprotein AI mimetic peptides //Circulation Journal. - 2015. - Vol. 79. - №. 12. - P. 2523-2528.

206. Valacchi G., Sticozzi C., Lim Y., Pecorelli A. Scavenger receptor class B type I: a multifunctional receptor // Annals of the New York Academy of Sciences. - 2011. - Vol. 1229. - №. 1. - P. E1-E7.

207. van den Boogaard W.M.C., Komninos D.S.J., Vermeij W.P. Chemotherapy side-effects: not all DNA damage is equal //Cancers. - 2022. -Vol. 14. - №. 3: 627.

208. von Eckardstein A., Kardassis D. High density lipoproteins: from biological understanding to clinical exploitation. - Springer Nature, 2015. - P. 694.

209. Walter H.S., Ahmed S.I. Targeted therapies in cancer //Surgery (Oxford). - 2021. - Vol. 39. - №. 4. - P.202-207.

210. Wang B., Shen Y., Liu T., Tan L. ERa promotes transcription of tumor suppressor gene ApoA-I by establishing H3K27ac-enriched chromatin microenvironment in breast cancer cells //Journal of Zhejiang University-SCIENCE B. - 2021. - Vol. 22. - №. 12. - P. 1034-1044.

211. Wang D., Huang J., Gui T. et al. SR-BI as a target of natural products and its significance in cancer //Seminars in cancer biology. - Academic Press. - 2022. - Vol. 80. - P. 18-38.

212. Wang J., Zheng C., Zhai Y. et al. High-density lipoprotein modulates tumor-associated macrophage for chemoimmunotherapy of hepatocellular carcinoma //Nano Today. - 2021. - Vol. 37: 101064.

213. Wang L., Mei X., Atkinson D., Small D.M. Surface behavior of apolipoprotein AI and its deletion mutants at model lipoprotein interfaces //Journal of lipid research. - 2014. - Vol. 55. - №. 3. - P. 478-492.

214. Wasan K.M., Brocks D.R., Lee S.D., Sachs-Barrable K., Thornton S.J. Impact of lipoproteins on the biological activity and disposition of hydrophobic drugs: implications for drug discovery //Nature reviews. Drug discovery. -2008 - Vol.7 - P. 84 - 99.

215. Weerapreeyakul N., Machana S., Barusrux S. Synergistic effects of melphalan and Pinus kesiya Royle ex Gordon (Simaosong) extracts on apoptosis induction in human cancer cells //Chinese Medicine. - 2016. - Vol. 11: 29.

216. Wei G., Wang Y., Yang G. et al. Recent progress in nanomedicine for enhanced cancer chemotherapy //Theranostics. - 2021. - Vol. 11. - №. 13: 6370.

217. Wei S., Zhang Z., Fu S. et al. Hsa-miR-623 suppresses tumor progression in human lung adenocarcinoma //Cell Death & Disease. - 2016. -Vol. 7. - №. 8: e2388.

218. Wohlfart S., Gelperina S., Kreuter J. Transport of drugs across the blood-brain barrier by nanoparticles //Journal of controlled release. - 2012. -Vol. 161. - №. 2. - P. 264-273.

219. Wolska A., Reimund M., Sviridov D.O. et al. Apolipoprotein mimetic peptides: potential new therapies for cardiovascular diseases //Cells. - 2021. -Vol. 10. - №. 3: 597.

220. Wu J., Zhang C., Zhang G. et al. Association between pretreatment serum apolipoprotein A1 and prognosis of solid tumors in Chinese population: A systematic review and meta-analysis //Cellular Physiology and Biochemistry. - 2018. - Vol. 51. - №. 2. - P. 575-588.

221. Xing L., Liu Y., Wang J. et al. High-density lipoprotein and heart failure //Reviews in Cardiovascular Medicine. - 2023. - Vol. 24. - №. 11: 321.

222. Xu X., Song Z., Mao B., Xu G. Apolipoprotein A1-related proteins and reverse cholesterol transport in antiatherosclerosis therapy: Recent progress and future perspectives //Cardiovascular Therapeutics. - 2022. - Vol. 2022. -№. 1: 4610834.

223. Yammine A., Gao J., Kwan A.H. Tryptophan fluorescence quenching assays for measuring protein-ligand binding affinities: principles and a practical guide //Bio-protocol. - 2019. - Vol. 9. - №. 11: e3253-e3253.

224. Yang C., Wu T., Qin Y. et al. A facile doxorubicin-dichloroacetate conjugate nanomedicine with high drug loading for safe drug delivery //International journal of nanomedicine. - 2018. - Vol. 13. - P. 1281-1293.

225. Yetisgin A.A. Cetinel S., Zuvin M et al. Therapeutic nanoparticles and their targeted delivery applications //Molecules. - 2020. - Vol. 25. - №. 9: 2193.

226. Yu H. HDL and Scavenger Receptor Class B Type I (SRBI) //HDL Metabolism and Diseases. Springer, Singapore. - 2022. - Vol. 1377 - P.79-93.

227. Yusuf A., Almotairy A.R.Z., Henidi H., et al. Nanoparticles as drug delivery systems: a review of the implication of nanoparticles'

physicochemical properties on responses in biological systems //Polymers. -2023. - Vol. 15. - №. 7: 1596.

228. Zablocka-Slowinska K., Placzkowska S., Skorska K. et al. Oxidative stress in lung cancer patients is associated with altered serum markers of lipid metabolism //PLoS One. - 2019. - Vol. 14. - №. 4: e0215246.

229. Zannis V., Kateifides A., Fotakis P. et al. Pleiotropic functions of HDL lead to protection from atherosclerosis and other diseases //Dyslipidemia-From Prevention to Treatment. - 2012. - P. 173-96.

230. Zannis V.I., Su S., Fotakis P. Role of apolipoproteins, ABCA1 and LCAT in the biogenesis of normal and aberrant high density lipoproteins //Journal of Biomedical Research. - 2017. - Vol. 31. - №. 6: 471.

231. Zhang H., Jiang W., Zhao Y. et al. Lipoprotein-inspired nanoscavenger for the three-pronged modulation of microglia-derived neuroinflammation in Alzheimer's disease therapy //Nano Letters. - 2022. - Vol. 22. - №. 6. - P. 2450-2460.

232. Zhang X., Lei D., Zhang L. et al. A model of lipid-free apolipoprotein AI revealed by iterative molecular dynamics simulation //PLoS One. - 2015. -Vol. 10. - №. 3: e0120233.

233. Zhang Y., Luo S., Gao Y. et al. High-density lipoprotein subfractions remodeling: a critical process for the treatment of atherosclerotic cardiovascular diseases //Angiology. - 2024. - Vol. 75. - №. 5. - P. 441-453.

234. Zhao T.J., Zhu N., Shi Y.N. et al. Targeting HDL in tumor microenvironment: New hope for cancer therapy //Journal of Cellular Physiology. - 2021. - Vol. 236. - №. 11. - P. 7853-7873.

235. Zhong L., Li Y., Xiong L. et al. Small molecules in targeted cancer therapy: advances, challenges, and futire perspectives //Signal transduction and targeted therapy - 2021. - Vol. 6. №. 1: 201

236. Zhou L., Wang H., Li Y. Stimuli-responsive nanomedicines for overcoming cancer multidrug resistance //Theranostics. - 2018. - Vol. 8. №. 4: 1059

237. Zimetti F., Adorni M.P., Marsillach J. et al. Connection between the Altered HDL Antioxidant and Anti-Inflammatory Properties and the Risk to Develop Alzheimer's Disease: A Narrative Review //Oxidative medicine and cellular longevity. - 2021. - Vol. 2021. - №. 1: 6695796.

238. Zhang J., Cai Y., Hu H. et al. Nomogram basing pre-treatment parameters predicting early response for locally advanced rectal cancer with neoadjuvant chemotherapy alone: a subgroup efficacy analysis of FOWARC study //Oncotarget. - 2016. - Vol. 7. - №. 4: 5053.

239. Zocchi M., Della Porta M., Lombardoni F. et al. A potential interplay between HDLs and adiponectin in promoting endothelial dysfunction in obesity //Biomedicines. - 2022. - Vol. 10. - №. 6: 1344.

240. Zuin M., Cervellati C., Trentini A. et al. Association between serum concentrations of apolipoprotein AI (ApoA-I) and alzheimer's disease: systematic review and meta-analysis //Diagnostics. - 2021. - Vol. 11. - №. 6: 984.