Альфа 1-протеиназный ингибитор в регуляции активности протеиназ при пневмонии на фоне сахарного диабета 2 типа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Дьяков Денис Александрович

• Дьяков Денис Александрович
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Дьяков Денис Александрович

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. а1-Протеиназный ингибитор, строение, функции

1.2. Эластазо-, трипсиноподобные протеиназы как мишень а1-протеиназного ингибитора

1.3. Активность а1-ПИ и протеиназы при пневмонии

1.4. Активность а1-ПИ и протеиназы при сахарном диабете 2 типа

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клинико-анамнестическая характеристика больных

2.2. Методы исследования

2.2.1. Определение активности а1-протеиназного ингибитора

2.2.2. Определение активности эластазо-, трипсиноподобных протеиназ

2.2.3. Определение активности ангиотензин-превращающего фермента

2.2.4. Определение содержания протеиназо-активируемого рецептора 4 типа (РАЯ4)

2.2.5. Определение активности каталазы и супероксиддисмутазы

2.2.6. Определение концентрации ТБК-активных продуктов

2.2.7. Определение содержания битирозина

2.2.8. Определение содержания прокальцитонина

2.2.9. Определение С-реактивного белка и СОЭ

2.2.10. Определение биохимических показателей

2.3. Статистическая обработка полученных результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Активность а1-ПИ и протеиназ в плазме крови при внебольничной пневмонии

3.2. Взаимосвязь протеолиза с окислительным стрессом и типом инфильтрации легочной ткани при внебольничной пневмонии

3.3. Активность а1-ПИ, протеиназ и окислительный стресс при внебольничной пневмонии на фоне сахарного диабета 2 типа

3.4. Активность а1-ПИ, протеиназ и окислительный стресс при сахарном диабете 2 типа

3.5. Активность а1-ПИ, протеиназ при SARS-CoV2-ассоциированной пневмонии и в постковидный период

3.6. Активность а1-ПИ, протеиназ плазмы крови при SARS-CoV2 пневмонии на фоне сахарного диабета 2 типа

3.7. Взаимосвязь протеиназо-ингибиторной активности с углеводным обменом, прокальцитонином и биохимическими показателями сыворотки крови

3.8. Особенности регуляции протеолиза плазмы крови при пневмониях и их сочетании с сахарным диабетом 2 типа

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1. Активность а1-ПИ и протеиназ плазмы крови при внебольничной пневмонии

4.2. Активность а1-ПИ и протеиназ плазмы крови при сахарном диабете 2 типа

4.3. Активность а1-ПИ и протеиназ плазмы крови при внебольничной пневмонии в сочетании с сахарным диабетом 2 типа

4.4. Активность а1-ПИ и протеиназ плазмы крови при SARS-CoV2 пневмонии

4.5. Активность а1-ПИ и протеиназ плазмы крови при SARS-CoV2 пневмонии на фоне сахарного диабета 2 типа

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

а1-ПИ - а^протеиназный ингибитор

а2-МГ - а2-макроглобулин

АПФ - ангиотензин-превращающий фермент

АТ - ангиотензин

АФК - активные формы кислорода

БАНЭ - п-нитрофениловый эфир К-бутилоксикарбонил^-аланина БАЭЭ - N-бензоил-L-аргинин-этиловый эфир ВП - внебольничная пневмония

ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови

ДН - дыхательная недостаточность

ИВЛ - искусственная вентиляция лёгких

КГ - калликреиноген

КК - калликреин

НЭ - нейтрофильная эластаза

ОМБ - окислительная модификация белков

ОРДС - острый респираторный дистресс-синдром

ОС - окислительный стресс

ПОЛ - перекисное окисление липидов

СД2 - сахарный диабет 2 типа

СОД - супероксиддисмутаза

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

СРБ - С-реактивный белок

ТОРС - тяжёлый острый респираторный синдром

ТПП - трипсиноподобные протеиназы

цАМФ - циклический аденозинмонофосфат

ЭПП - эластазоподобные протеиназы

ACE - ангиотензин превращающий фермент

ADAM17 - домен дезинтегрина и металлопротеиназы

Ang2 - ангиотензин

COVID-19 (Corona virus disease 2019) - коронавирусная инфекция 2019 года ENaC - эпителиальный натриевый канал

ERK1/2 - киназа, регулируемая внеклеточными сигналами 1/2

HbA1c - гликированный гемоглобин

HOMA - индекс инсулинорезистентности

ICAM-1 - растворимая форма молекул межклеточной адгезии

IL (Interleukin) - интерлейкин

MCP-1 - моноцитарный хемотаксический протеин-1

MERS-CoV - коронавирус ближневосточного респираторного синдрома NETs (neutrophil extracellular traps) - нейтрофильные внеклеточные ловушки NF-kB - ядерный фактор «каппа-би»

NLR - цитозольные нуклеотидсвязывающие доменные рецепторы

NLRP3 - NOD-подобный рецепторный белок

NOX - НАДФН-оксидаза NOX2 - НАДФН-оксидаза

Nrf2 - ядерный фактор эритроидного происхождения

PARs (protease-activated receptors) - рецепторы, активируемые протеиназами

PR3 (proteinase-3) - протеиназа

Rho-GEF - факторы обмена гуаниновых нуклеотидов семейства клеточных сигнальных белков, «малых» G-белков RNS - активные формы азота

ROS - активные формы кислорода

SARS-CoV2 (severe acute respiratory syndrome related CoronaVirus-2) - коронавирус 2, вызывающий тяжелый острый респираторный синдром SOD - супероксиддисмутаза

TMPRSS2 (transmembrane protease, serine 2) - мембрано-связанная сериновая протеаза

TNFa (tumor necrosis factor a) - фактор некроза опухоли a

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Альфа 1-протеиназный ингибитор в регуляции активности протеиназ при пневмонии на фоне сахарного диабета 2 типа»

Актуальность темы исследования

а1-Протеиназный ингибитор (а1-ПИ), кодируемый геном БЕКРША1, относится к серпинам и является белком острой фазы (БОФ), концентрация которого возрастает при неспецифической реакции воспаления [46]. Увеличение а1-ПИ направлено на ограничение активности сериновых протеиназ, в частности нейтрофильной эластазы, активация которой лежит в основе развития заболеваний бронхолегочной системы. Генетически обусловленный дефицит а1-ПИ, связанный с нарушением синтеза ингибитора в гепатоцитах и снижением его секреции в кровь, сопровождается ювенильным циррозом, развитием эмфиземы, хронической обструктивной болезни легких, пневмонией и тяжелых форм COVID-19 [136]. Генетический дефицит встречается редко, составляя менее 1% случаев среди больных хронической обструктивной болезни легких [154]. В России частота гетерозиготных дефицитных аллелей а1-ПИ может быть выше и выявляется у 4,9% лиц из 1244 человек, проживающих в Северо-Западном регионе России [47].

Кроме генетического дефицита, снижение активности а1-ПИ может быть связано с модификацией ингибитора на посттрансляционном этапе [85], например, аденилирование [87], гиперметилирование [301], гликирование молекулы в условиях хронической гипергликемии [365] и/или окисление активного центра в условиях окислительного стресса, при воздействии экологически неблагоприятных факторов внешней среды, курения [170]. В связи с этим, актуальным является выяснение механизмов реагирования а1-ПИ при патологических процессах и выявление особенности регуляции активности сериновых протеиназ при бронхолегочной патологии.

Кроме того, актуальность темы исследования обусловлена высокой заболеваемостью и смертностью от внебольничной пневмонии, атипичной пневмонии, вызванной коронавирусной инфекцией (СОУГО-19) у пациентов с коморбидной патологией, в частности сахарным диабетом 2 типа [128; 304]. Течение внебольничной пневмонии у больных сахарным диабетом 2 типа (СД2)

характеризуется атипичной клинической картиной, меньшей выраженностью лихорадки и кашля, декомпенсацией углеводного обмена, кетоацидозом, высоким риском развития сепсиса, респираторного дистресс-синдрома и требует особого подхода к лечению, включая строгий контроль гликемии, коррекцию метаболических нарушений и использование антибактериальных препаратов с учетом потенциальной резистентности микроорганизмов [163]. По данным литературы известно, что пациенты с СД2 имеют высокий риск инфицирования и неблагоприятного течения внебольничной пневмонии [387]. Установлено, что SARS-CoV2 индуцированная пневмония у пациентов с СД2 протекает в неблагоприятной форме [263]: 75% больных госпитализируются в тяжелом состоянии, требуют применения ИВЛ, антикоагулянтная терапия у них не эффективна, чаще развивается ДВС-синдром и острая полиорганная недостаточность, смертность повышена в 2-3 раза, из-за наличия у них инсулинорезистентности, ожирения, гипертонии, эндотелиальной дисфункции [32; 38]. Коронавирусная инфекция дополнительно увеличивает уровень глюкозы и HbA1 у больных с сахарным диабетом, а хроническая гипергликемия, цитокиновый шторм, гиперкоагуляция осложняют течение инфекции и повышают риск тяжелых осложнений COVID-19 [230; 303].

Механизм развития тяжелых форм пневмонии у больных СД 2 остается не выясненным. Между тем, изучение роли а1-ПИ в регуляции активности сериновых протеиназ, взаимосвязь с клиническим течением болезни, уровнем воспаления и окислительного стресса может иметь существенное значение для понимания механизмов развития дисбаланса системы протеолиза при пневмонии на фоне СД2 и разработки принципов аугментационной коррекции метаболизма при мультиморбидности с необходимостью массового генотипирования населения и выявления гетерозиготных аллелей а1-ПИ.

Степень разработанности темы

Общеизвестно участие а1-ПИ в патологии бронхолегочной системы: его снижение является неблагоприятным фактором активации нейтрофильной

эластазы и повреждения ткани легких, а повышение - рассматривается как защитная реакция. Увеличение а1-ПИ направлено на купирование избыточной активности не только эластазоподобных ферментов, но и трипсиноподобных протеиназ, таких как тромбин, плазмин, система комплемента, снижая образование нейтрофильных внеклеточных ловушек (NETs), развитие иммуно-, тромбовоспаления [160; 217; 218]. Кроме антипротеолитической активности, а1-ПИ обладает цитопротекторным [149], противовоспалительным [84; 167; 223; 398], противовирусным [64], антиапоптотическим действием [82; 176], что существенно расширяет его значение в норме и при патологии [400]. Повышенный интерес к а1-ПИ появился в период пандемии новой коронавирусной инфекции, когда обнаружили, что высокая смертность населения от COVID-19 соответствует географической зоне проживания лиц с генетическим дефектом а1-ПИ [394]. Исследования в этом направлении привели к пониманию того, что частота дефицитных генов гораздо выше, чем считали ранее. Так установлено, что две трети лиц из 45 обследованных в Греции имеет редкие гены, связанные с низкой активностью а1-ПИ, что требует, как считают авторы, проведения массового генотипирования населения [73]. а1-ПИ обладает «антиковидным» действием [398] и используется как средство таргетной терапии при COVID-19 [353]. С другой стороны, дефицит а1-ПИ может быть приобретенным, как результат протеолитической деградация молекулы в условиях повышения активности протеиназ, гипервоспаления и/или окислительного стресса, приводящих к снижению его антипротеолитического действия. Среди причин окислительной модификации молекулы рассматривают окисление метионина в активном центре ингибитора под влиянием активных форм кислорода (АФК) [285]. Известно, что протеолитически деградированный или окисленный а1-ПИ проявляет провоспалительные свойства [68].

О связи а1-ПИ с сахарным диабетом впервые было сообщено в 90-х годах прошлого века, когда было обнаружено снижение его содержания в крови пациентов с сахарным диабетом 1 типа [341]. В настоящее время известно, что

повышение уровня а1-ПИ в крови с помощью аугментационной терапии предотвращает развитие сахарного диабета 1 типа, а именно защищает в-клетки поджелудочной железы от разрушения и апоптоза, что является ключевым механизмом развития заболевания [67; 82]. Роль а1-ПИ при СД2 остается не выясненной, так же, как и регуляции активности протеиназ в условиях потенцирования метаболических нарушений у пациентов с СД2 на фоне внебольничной пневмонии, в том числе и при COVID-19, которая может стать рецидивирующим сезонным заболеванием [261].

Цель исследования - изучить активность а1-ПИ плазмы крови и её взаимосвязь с уровнем протеиназ, воспаления, окислительного стресса и нарушением метаболизма при пневмониях на фоне СД2.

Задачи исследования

1. Определить активность а1-ПИ, эластазо- и трипсиноподобных протеиназ в плазме крови, взаимосвязь с уровнем окислительного стресса (содержание ТБК-активных продуктов, битирозина, активности каталазы и супероксиддисмутазы) у пациентов с внебольничной пневмонией и её сочетании с СД2.

2. Оценить активность а1-ПИ, эластазо- и трипсиноподобных протеиназ плазмы крови, уровень окислительного стресса при СД2.

3. Провести анализ активности а1-ПИ, эластазо-, трипсиноподобных протеиназ, ангиотензин-превращающего фермента, содержания протеиназо-активируемых рецепторов (PAR-4) в плазме крови и выявить взаимосвязь с окислительным стрессом при SARS-CoV2 пневмонии и ее сочетании с СД2.

4. Выявить взаимосвязь активности а1-ПИ и протеиназ с показателями воспаления, углеводного обмена и биохимическими маркерами состояния организма в зависимости от степени тяжести заболевания и возраста пациентов.

Научная новизна

Впервые показано, что снижение активности а1 -ПИ (дефицит) или её увеличение (профицит/острофазная реакция) могут приобретать патологический характер с неэффективным противовоспалительным ответом в условиях активации сериновых протеиназ плазмы крови в зависимости от этиологии пневмонии и наличия СД2.

Профицитный вариант проявляется при изолированных патологиях (СД2, внебольничная пневмония) и сопровождается увеличением активности а1-ПИ, эластазоподобных и/или трипсиноподобных протеиназ и повышением окислительной модификации белков. Впервые показано, что активность трипсино-, эластазоподобных протеиназ, каталазы, супероксиддисмутазы и концентрация СРБ позволяют дифференцировать интерстициальный и альвеолярный тип инфильтрации легочной ткани при внебольничной пневмонии.

Впервые установлено, что при коморбидности СД2 и внебольничной пневмонии профицитный вариант меняется на дефицитный со снижением активности а1-ПИ, более высокой активности протеиназ и максимальным уровнем окислительной модификации белков.

Новыми являются данные о развитии дефицита а1-ПИ при SARS-CoV2-индуцировaнной пневмонии, особенно при её тяжелой степени и у лиц старше 65 лет, что сопровождается гипервоспалением, выраженной активацией эластазо-, трипсиноподобных протеиназ, гипергликемией, увеличением активности аминотрансфераз и содержания мочевины в сыворотке крови. Низкая активность а1 ПИ и высокая активность протеиназ плазмы крови у лиц через 5±3,6 месяцев после перенесенной инфекции сопровождаются развитием постковидного синдрома.

Установлено, что дефицитный вариант а1-ПИ при SARS-CoV2 пневмонии меняется на профицитный вариант у пациентов с СД2, особенностью которого является повышение активности АПФ, чрезмерное увеличение и преобладание активности трипсиноподобных протеиназ над активностью эластазоподобных

ферментов, наличие обратной корреляции между активностью а1 -ПИ и концентрации ТБК-активных продуктов. Увеличение активности al-ПИ и протеиназ на фоне снижения концентрации их рецепторов PAR-4 сопровождается прогрессированием дыхательной недостаточности у пациентов с СД2, заболевших SARS-CoV2-пневмонией.

Метаболическим фактором, ассоциированным с активностью а1-ПИ, является гликемия. Гликемия, характерная для пациентов с СД2, возрастает при развитии внебольничной бактериальной пневмонии. При СД2 на фоне вирусной инфекции гипергликемия коррелирует с содержанием ТБК-активных продуктов, сопровождается снижением концентрации С-пептида, которая находится в обратной зависимости от активности al-ПИ и ТПП.

Впервые установлено, что важными факторами, определяющими тип реагирования al-ПИ, являются активность трипсино- и эластазоподобных протеиназ и наличие СД2. На фоне активации эластазоподобных протеиназ повышение активности al-ПИ снижает риск развития SARS-CoV2-пневмонии у лиц без СД2. Увеличение активности al-ПИ в сочетании с чрезмерно высокой активностью трипсиноподобных протеиназ повышает риск развития SARS-CoV2-пневмонии у пациентов с СД2.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные результаты имеют фундаментальное значение, расширяя современные представления о биохимических механизмах в патогенезе коморбидных состояний и роли al -ПИ при активации протеиназ в зависимости от клинического течения пневмонии в условиях метаболических нарушений при СД2.

Впервые показано, что воспаление при внебольничной пневмонии у больных СД2 вызывает снижение активности al -ПИ, а развитие гипервоспаления, цитокинового шторма при SARS-CoV2-пневмонии на фоне СД2 сопровождается, напротив, увеличением активности al-ПИ. Выявленные особенности реагирования системы протеолиза при коморбидности патологий позволяют обосновать персонализированный подход к терапии, направленной на коррекцию углеводного

обмена, активности а1-ПИ и трипсиноподобных протеиназ. Возможность практического использования полученных данных подтверждена патентами РФ, которые позволяют производить дифференциальную диагностику типа инфильтрации легочной ткани, оценить риск развития дыхательной недостаточности и исход пневмонии при COVID-19.

Основные положения и выводы диссертационной работы используются в учебном процессе кафедры биохимии и молекулярной биологии с курсом клинической лабораторной диагностики ФГБОУ ВО «СибГМУ» Минздрава России.

Методология и методы исследования

Изучали активность ai-ПИ и протеиназ плазмы крови в условиях хронической гипергликемии, острого воспаления, гипервоспаления и цитокинового шторма. Для этого было сформировано 5 групп: пациенты с СД2 (1); пациенты с внебольничной пневмонии (2); пациенты с СД2, заболевшие внебольничной пневмонией (3); пациенты с SARS-CoV2-индуцированной пневмонией (4); пациенты с СД2, заболевшие SARS-CoV2-индуцированной пневмонией (5). Были проанализированы активность а1-ПИ, эластазоподобных протеиназ (ЭПП), трипсиноподобных протеиназ (ТПП), ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), концентрация PAR-4, показатели воспаления, окислительного стресса, углеводного обмена, основные биохимические показатели функций печени, поджелудочной железы, почек. Оценивали взаимосвязь изучаемых показателей со степенью тяжести заболевания и возрастом больных.

Были использованы спектрофотометрические, энзиматические, иммуноферментные, флюориметрические методы с применением биохимического анализатора FURUNO CA-270 (Япония), флуоресцентного анализатора Mini VIDAS (Франция), спектрофотометра Unico 2800 (США), флюориметра Флюорат-02-АБЛФ-Т (Россия) и диагностических наборов фирм AO «Диакон-ДС» (Россия), VIDAS (Франция), Вектор-Бест (Россия). Статистические методы анализа включали критерий Шапиро-Уилка, H-критерий Краскела-Уолиса, U-критерий

Манна-Уитни, корреляцию Спирмена, ROC-анализ, логистическую регрессию, дискриминантный анализ.

Положения, выносимые на защиту

1. Выявлены дефицитный и острофазный (профицитный) варианты реагирования а1-ПИ плазмы крови при внебольничной пневмонии на фоне СД2. Профицитный вариант сопровождается увеличением активности а1-ПИ, умеренным уровнем протеиназ, воспаления, окислительного стресса, что характерно для внебольничной пневмонии или СД2. Дефицитный вариант, со снижением активности al-ПИ, проявляется при высоком уровне протеолиза, гликемии и окислительного стресса у больных СД2, заболевших внебольничной пневмонией.

2. При SARS-CoV2-индуцированной пневмонии реализуется дефицитный вариант реагирования а1 -ПИ, а при сочетании с СД2 - профицитный вариант. Особенностью увеличения активности al-ПИ при сочетании патологий является чрезмерно высокая активность трипсиноподобных протеиназ плазмы крови, повышение активности АПФ и снижение концентрации PAR -4 в плазме крови. Метаболическими факторами, ассоциированными с активностью a1 -ПИ, являются гипергликемия, снижение концентрации С-пептида, повышение активности аминотрансфераз и концентрации мочевины в сыворотке крови.

3. Значимыми факторами, определяющими тип реагирования al-ПИ, являются активность протеиназ плазмы крови и наличие СД2. Повышение активности al-ПИ на фоне возрастания активности эластазоподобных протеиназ снижает риск развития SARS CoV 2-пневмонии у лиц без СД2. Увеличение активности al -ПИ в сочетании с высокой активностью эластазоподобных протеиназ и чрезмерно высокой активностью трипсиноподобных протеиназ повышает риск развития SARS-CoV-2 пневмонии у пациентов с СД2.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов обеспечивается репрезентативной выборкой, использованием комплексного подхода с минимизацией систематических и случайных ошибок. Применяемые методы были подтверждены как надежные и воспроизводимые. Результаты были проанализированы и сравнены с существующими данными литературы. Статистические методы адекватны поставленным задачам и включали как описательную статистику, так и методы статистического моделирования патологических процессов.

Основные положения работы были представлены на конференциях в рамках XXVII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Клиническая лаборатория: вклад в борьбу с пандемией» (г. Москва, 2022 г.), Биохимические научные чтения памяти академика РАН Е.А. Строева: Всероссийской научно-практической конференции с международным участием (г. Рязань, 2022 г.), IX Российского конгресса лабораторной медицины (г. Москва, 2023 г.), а также получено 7 патентов на изобретение Российской Федерации.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 14 работ, включающие 6 статей в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Российской Федерации, из них 5 - цитируемые в Scopus и Web of Science, а также 7 патентов на изобретение Российской Федерации.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 183 страницах, содержит 41 таблицу, 7 рисунков, состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, материал и методы исследования, результаты исследований, обсуждение результатов) и выводов. Список литературы включает 402 источника, из них 44 отечественных и 358 иностранных авторов.

Личный вклад автора

Автором лично были сформулированы цель, задачи, выбраны адекватные

методы исследования, разработан дизайн исследования. Автором самостоятельно был выполнен комплекс биохимических, энзиматических, иммуноферментных методов. Проведен аналитический обзор литературы по теме исследования. Самостоятельно были разработаны статистические модели диагностики типа инфильтрации легочной ткани при пневмонии, прогнозирования риска развития пневмонии на фоне СД2. Анализ и обобщение полученных фактических результатов в виде таблиц, рисунков, схем, формулировка выводов и защищаемых положений полностью выполнено лично автором.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

В обзоре представлены данные о ключевой роли а1-ПИ и активности протеиназ плазмы крови в патогенезе воспалительных, дегенеративных и инфекционных заболеваний, включая внебольничную пневмонию, СД2 и COVID-19. Протеолиз, регулируемый а1-ПИ, затрагивает ЭПП и ТПП, такие как нейтрофильная эластаза, протеиназа 3, трипсин, матриптаза и TMPRSS2, которые активируют внутриклеточный сигналинг через протеиназо-активируемые рецепторы (РАК1,2,4). Это запускает пролиферацию клеток, воспаление, апоптоз, нарушение гемостаза и ремоделирование тканей. Альфа1-ПИ проявляет противовоспалительный, антикоагулянтный, антиапоптотический и тканепротекторный эффекты, но его активность снижается при окислительном стрессе (окисление метионина) и протеолитической деградации, что усиливает воспаление и риск тромбозов.

Активация PARs трипсиноподобными протеиназами (трипсин, калликреины, TMPRSS2) регулирует воспаление, ангиогенез и коагуляцию. Например, тромбин через РАК1 усиливает воспаление, тогда как активированный протеин С стабилизирует эндотелиальный барьер. TMPRSS2, критичная для проникновения SARS-CoV2 в клетки, также активирует РАК2, способствуя воспалительным реакциям. Альфа1-ПИ, ингибируя протеиназы, предотвращает деструкцию тканей, снижает окислительный стресс и ограничивает выброс цитокинов. Однако при СД2 и СОУГО-19 его активность снижается из-за гликирования, окисления или протеолитической деградации, что усугубляет воспаление и тромбозы.

Однако остаются неясными механизмы снижения активности а1-ПИ при СД2, его роль в регуляции вирусных инфекций, особенно на фоне коморбидности. Не определена прогностическая значимость протеиназно-ингибиторной активности для исходов заболеваний, особенно при наличии коморидных заболеваний.

1.1. а1-Протеиназный ингибитор, строение, функции

Активность эластазо- и трипсиноподобных протеиназ регулируется ингибиторами сериновых протеиназ - серпинами. Серпины плазмы крови составляют около 10% всех присутствующих в ней белков, среди которых а1-протеиназный ингибитор (а1-ПИ, а1-антитрипсин). а1-ПИ синтезируется гепатоцитами и незначительно - моноцитами/макрофагами и эпителиальными клетками легких. а1-ПИ является гликопротеином, имеет молекулярную массу 50-55 кДа и представлен одной полипептидной цепью из 394 аминокислотных остатков с тремя боковыми углеводными цепями [358]. Синтезируется в виде предшественника из 418 остатков аминокислот, активируется ограниченным протеолизом с удалением сигнального пептида из 24 аминокислотных остатков и последующим гликозилированием по Asp83.

Благодаря небольшой молекулярной массе а1-ПИ контролирует активность протеолитических ферментов не только в плазме, но и в межклеточном пространстве [231]. Главной мишенью а1-ПИ является нейтрофильная эластаза, трипсин плазмы крови, а также протеиназа 3, миелопероксидаза, катепсин G азурофильных гранул нейтрофилов, матриптаза, триптаза тучных клеток. Он проявляет свою ингибиторную активность и в отношении панкреатической эластазы, химотрипсина, циркулирующих калликреинов, сериновых ферментов коагуляционного каскада (плазмина, тромбина, урокиназы и фактора Ха) и других сериновых протеиназ [66; 80].

Ингибируя протеиназы плазмы крови и тканей, а1-ПИ проявляет противовоспалительный, антикоагулянтный, противовирусный, анти-апоптотический эффекты, стимулирует репарацию, обладает тканепротекторными свойствами [60; 348]. Противовоспалительное действие а1-ПИ связано с повышением стабильности митохондриальных мембран, ингибированием апоптоза, активацией ядерного фактора кВ (ОТкВ), продукцией фактора некроза опухоли-а, матриксной металлопротеиназы -12, усилением секреции противовоспалительного ИЛ-10 в макрофагах, способствует повышению

иммунологической толерантности. а1-ПИ, ингибируя активность эластазы нейтрофилов, снижает воспаление, защищает от клеточной гибели, угнетает протеиназо-зависимые стадии иммунных реакций [215].

а1-ПИ обладает антиапоптотическим эффектом по отношению к эндотелиоцитам, препятствуя развитию дисфункции эндотелия. а1-ПИ проявляет антикоагулянтное действие путем ингибирования тромбина, замедляя образование микротромбов. При ускорении свертывания крови и одновременном торможении фибринолиза создаются благоприятные условия для развития тромбозов [172], эмболий и ДВС-синдрома [62].

а1-ПИ относится к белкам «острой фазы» и увеличение его активности направлено на защиту тканей, в частности легких, от протеолитической деструкции нейтрофильной эластазы при заболеваниях бронхолегочной системы [3]. Кроме того, повышенная активность а1-ПИ, определяемая в сыворотке крови, является индикатором окислительного стресса и характерна для инфекционных, ревматических, онкологических заболеваниях, повреждении или некрозе тканей. В тоже время, окисление метионина в положении 351 и 358 в активном центре а1-ПИ лежит в основе развития функциональной недостаточности ингибитора и неконтролируемой активации протеолиза при остром или хроническом воспалении различного генеза [285]. Окисленный а1-ПИ способен напрямую взаимодействовать с эпителиальными клетками и потенцировать реакции воспаления, способствуя выбросу хемокинов ГЬ-8 и MCP-1, привлекающих макрофаги и нейтрофилы в дыхательные пути [286]. Окисленный а1-ПИ рассматривается как маркёр окислительного стресса [70; 258; 390].

Дефицит а1-ПИ представляет собой одно из генетически обусловленных наследственных заболеваний с общей частотой встречаемости 1:3000-5000. В настоящее время описано более 100 генетических вариантов этого ингибитора, среди которых около 30 проявляются низкими концентрациями а1-ПИ, с широкой вариабельностью в клинических проявлениях. По результатам статистического исследования, проведенного Li Z. et а1., 2022, частота встречаемости дефицита а1-ПИ составляет 1:3500 населения в мире (без разделения по возрастным

группам). Генетически детерминированный дефицит а1-ПИ коррелирует с высоким риском развития патологии легких: эмфиземы, хронического бронхита, астмы, хронической обструктивной и бронхоэктатической болезней легких [18; 190]. Показано, что пациенты с дефицитом а1-ПИ имеют более высокую частоту развития гломерулонефрита, панкреатита, рака мочевого пузыря, колоректального рака [71; 315; 352].

Особая значимость а1-ПИ в регуляции протеолиза подтверждается данными о высокой смертности от СОУГО-19 в Европе среди лиц, имеющих генетический дефицит ингибитора [342]. Более того, исследования показали значительные корреляции между частотой а1-ПИ-дефицитных генотипов и смертностью от COVID-19 в 67 странах, что позволило выдвинуть гипотезу о высокой восприимчивости к инфицированию SARS-CoV2 пациентов с генетическим дефицитом а1-ПИ [339; 342].

Дефицит а1-ПИ может быть вторичным из-за неконтролируемой активности трипсина. Дисбаланс в системе «трипсин-антитрипсин» со смещением в сторону гиперактивации трипсина может быть обусловлен мутацией в промоторе и экзоне гена протеиназы с заменой Т^ и С-Т соответственно. В результате такой замены триптофан в положении 137 замещается на метионин, что сопровождается троекратным увеличением активности трипсина в плазме крови [313]. Снижение концентрации а1-ПИ в плазме крови может наблюдаться при повышенном его потреблении (в частности, при идиопатическом респираторном дистресс-синдроме), при нарушении его синтеза (при тяжелом гепатите), вследствие потери белка при нефротическом синдроме, энтеропатиях и при голодании [20; 28].

а1-ПИ, образуя комплекс с протеиназой, связывается с а2-макроглобулином (а2-МГ) и образующийся тройной комплекс выводится из кровотока через клетки ретикулоэндотелиальной системы. а2-МГ играет важную роль в регуляции протеолитических процессов, обладая широким спектром ингибиторной активности в отношении всех протеиназ [86]. Однако его активность может негативно сказываться на уровне а1-ПИ. При активации системы свертывания крови или воспалительных процессах а2-MГ связывает комплексы «фермент-

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Дьяков Денис Александрович, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аверьянов, А.В. Нейтрофильная эластаза и болезни органов дыхания / А.В. Аверьянов, А.Э. Поливанова. - DOI 10.18093/0869-0189-2006-5-74-79 // Пульмонология. - 2006. - N 5. - С. 74-79.

2. Активность матриксных металлопротеиназ и концентрация их тканевых ингибиторов в сыворотке крови больных сахарным диабетом 2 типа в зависимости от стадии компенсации заболевания / А. В. Зубова, А. Р. Колпаков, Г. С. Русских, О. Н. Потеряева // Сибирский научный медицинский журнал. - 2021. - Т. 41, № 6. - С. 61-67.

3. Альфа-1-антитрипсин: функциональные особенности, генетический полиморфизм и эффекты недостаточности / О.А. Жигальцова, Н.Г. Даниленко, Л.Н. Сивицкая, Н.Н. Силивончик // Лечебное дело: научно -практический терапевтический журнал. - 2015. - N 2. - С. 73-80.

4. Аметов, А.С. Окислительный стресс при сахарном диабете 2 -го типа и пути его коррекции / А.С. Аметов, О.Л. Соловьева. - DOI 10.14341/probl201157652-56 // Проблемы эндокринологии. - 2011. - Т. 57, N 6. - С. 52-56.

5. Атякшин, Д.А. Триптаза как полифункциональный компонент секретома тучных клеток / Д.А. Атякшин, А.С. Бурцева, Н.Т. Алексеева. - DOI 10.18499/22257357-2016-6-1-121-132 // Журнал анатомии и гистопатологии. - 2017. - Т. 6, N 1. -С. 121-132.

6. Брусов, О.С. Метод определения активности СОД / О.С. Брусов // Бюллетень экспериментальной и биологической медицины. - 1976. - N 1. -С. 33-35.

7. Васильева, О.С. Обструктивные заболевания легких, вызванные неблагоприятными профессиональными факторами / О.С. Васильева // Медицинская сестра. - 2008. - N 8. - С. 18-20.

8. Викторова, Т. Взаимодействие генетических и внешнесредовых факторов в процессе развития хронических обструктивных болезней легких / Т. Викторова, Г.Ф. Корытина, Д.Г. Янбаева // Медицинская генетика. - 2003. - Т. 2, N 2. - С. 50-

9. Влияние сахароснижающих препаратов на течение COVID-19 у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа / Я.А.А. Эль-Тарави, Э.С. Рассадина,

B.С. Кузенкова [и др.]. - DOI 10.47407/kr2023.4.4.00253 // Клинический разбор в общей медицине. - 2023. - Т. 4, N 4. - С. 27-36.

10. Внебольничная пневмония у взрослых: клинические рекомендации: утв. в 2024 г. / Российская ассоциация эндокринологов. - 2020. - URL: https://spulmo.ru/obrazovatelnye-resursy/federalnye-klinicheskie-rekomendatsii/ (дата обращения: 10.05.2025).

11. Внебольничная пневмония у лиц с сахарным диабетом: эпидемиология, этиология, диагностика, лечение и профилактика / Р.Э.П. Байсултанова,

C.А. Рачина, М.В. Сухорукова, Н.В. Иванчик // Практическая пульмонология. -2020. - N 1. - С. 38-48.

12. Воробьева, Н.В. Нейтрофильные внеклеточные ловушки: новые аспекты / Н.В. Воробьева // Вестник Московского университета. Серия 16: Биология. - 2020.

- Т. 75, N 4. - С. 210-225.

13. Григоркевич, О.С. Матриксные металлопротеиназы и их ингибиторы / О.С. Григоркевич, Г.В. Мокров, Л.Ю. Косова. - DOI 10.24411/2587-7836-201910040 // Фармакокинетика и фармакодинамика. - 2019. - N 2. - С. 3-16.

14. Драпкина, О.М. Спорные вопросы применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и антагонистов рецепторов ангиотензина у пациентов с COVID-19 / О.М. Драпкина, Л.Э. Васильева. - DOI 10.15829/17288800-2020-2580 // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2020. - Т. 19, N 3.

- С. 319-326.

15. Дуванова, О.В. Структурные белки SARS-CoV2 / О.В. Дуванова, О.С. Чемисова, А.К. Носков. - DOI 10.21886/2219-8075-2022-13-4-45-52 // Медицинский вестник Юга России. - 2022. - Т. 13, N 4. - С. 45-52.

16. Значение активных форм кислорода для функционирования клетки. Биохимические механизмы действия природных антиоксидантов / В. А. Дадали, Ю. В. Дадали, Л. Б. Гайковая, Ю. А. Власова. - Санкт-Петербург: Северо-Западный

государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова, 20l9. - 60 с.

17. Камышников, В.С. Справочник по клинико-биохимическим исследованиям и лабораторной диагностике / В.С. Камышников. - 3-е изд. -Москва: МЕДпресс-информ, 2009. - 889 с. - ISBN 5-98322-303-8.

18. Карчевская, Н.А. Дефицит al-антитрипсина / Н.А. Карчевская, А.С. Белевский. - DOI 10.18093/0869-0189-2024-34-2-225-229 // Пульмонология. -2024. - Т. 34, N 2. - С. 225-229.

19. Киселева, И.В. Рино- и РС-вирусы в пандемию COVID-19 / И.В. Киселева, А.Д. Ксенафонтов. - DOI 10.15789/2220-7619-RAR-1826 // Инфекция и иммунитет. - 2022. - Т. l2, N 4. - С. 624-638.

20. Коваль, В.Ю. Al-антитрипсин как маркер воспаления при хроническом панкреатите / В.Ю. Коваль // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2015. - N 3/4.

- С. M9-M9a.

21. Критический анализ концепции "цитокиновой бури" у пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-l9. Обзор литературы / С.С. Бобкова, А.А. Жуков, Д.Н. Проценко [и др.]. - DOI 10.21320/1818-474X-2021-1-57-68 // Вестник интенсивной терапии имени А.И. Салтанова. - 2021. - N 1. - С. 57-68.

22. Круглякова, Л.В. Современные аспекты внебольничной пневмонии / Л.В. Круглякова, С.В. Нарышкина, А.Н. Одиреев. - DOI 10.12737/article_ 5c89acc4l0elf3.7988ll36 // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. - 2019. -N 71. - С. l20-134.

23. Маркова, Т.Н. Влияние инновационных сахароснижающих препаратов на течение и исход COVID-l9 у пациентов с сахарным диабетом 2 типа / Т.Н. Маркова, М.С. Стас. - DOI l0.l434l/DMl3l06 // Сахарный диабет. - 2024. -Т. 27, N 2. - С. 174-184.

24. Махматмурадова, Н.Н. Роль нейтрофильной эластазы в развитии неспецифической интерстициальной пневмонии / Н.Н. Махматмурадова, Д.А. Юлдашева, М.П. Сафарова // Достижения науки и образования. - 2020. - N 1.

- С. l00-103.

25. Метод определения активности каталазы / М.А. Королюк, Л.К. Иванова,

И.Г. Майорова, В.А. Токарева // Лабораторное дело. - 1988. - N 4. - С. 44-47.

26. Механизм инфицирования клеток дыхательных путей SARS-COVID-II / И.С. Сесорова, Г.В. Безнусенко, Е.В. Карасева [и др.]. - DOI 10.17513/srbs.1338 // Научное обозрение. Биологические науки. - 2023. - N 4. - С. 25-33.

27. Нартикова, В.Ф. Унифицированный метод определения активности альфа1-протеиназного ингибитора, альфа2-макроглобулина в сыворотке крови человека / В.Ф. Нартикова, Т.С Пасхина // Вопросы медицинской химии. - 1989. -Т. 25, N 4. - С. 494-499.

28. Недостаточность а1-антитрипсина у детей с патологией печени / Н.В. Журкова, О.Б. Кондакова, Т.В. Строкова [и др.] // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. - 2008. - Т. 87, N 3. - С. 138-140.

29. Оглоблина, О.Г. Измерение активности трипсино-и эластазоподобных протеиназ полиморфноядерных лейкоцитов и уровня их кислотостабильных ингибиторов в бронхиальном секрете человека / О.Г. Оглоблина, Л.В. Платонова, Т.С. Пасхина. - Москва : Изд-во Московского государственного университета, 1984. - 14 с.

30. Окислительная модификация белков плазмы крови больных психическими расстройствами (депрессия, деперсонализация) / Е.Е. Дубинина, М.Г. Морозова, Н.В. Леонова [и др.] // Вопросы медицинской химии. - 2000. -Т. 46, N 4. - С. 398-409.

31. Окислительный стресс. Патологические состояния и заболевания / Е.Б. Меньщикова, Н.К. Зенков, В.З. Ланкин [и др.]. - Новосибирск : Сибирское университетское изд-во, 2017. - 284 с. - ISBN 978-5-379-02032-3.

32. Особенности течения COVID-19 у больных сахарным диабетом 2-го типа / Е.А. Карасева, В.А. Мартынов, Т.Е. Филатова [и др.]. - DOI 10.26442/ 00403660.2023.11.202478 // Терапевтический архив. - 2023. - Т. 95, N 11. -С. 913-918.

33. Патогенез начальных стадий тяжелой формы COVID-19 / А.С. Голота, Т.А. Камилова, О.В. Шнейдер [и др.]. - DOI 10.17816/clinpract71351 // Клиническая практика. - 2021. - Т. 12, N 2. - С. 83-102.

34. Постковидный синдром: частота, клинический спектр и проблемы для амбулаторной службы / К.А. Айтбаев, И.Т. Муркамилов, Ж.А. Муркамилова [и др.]. - DOI 10.32000/2072-1757-2021-5-15-20 // Практическая медицина. - 2021. -Т. 19, N 5. - С. 15-20.

35. Рецепторы SARS-CoV2 и их участие в инфицировании клеток / П.П. Авдонин, ЕЮ. Рыбакова, С.К. Труфанов, П.В. Авдонин. - DOI 10.31857/ S0233475522060032 // Биологические мембраны. - 2022. - Т. 39, N 6. - С. 419-430.

36. Рецепторы протеолитических ферментов и адипонектина как потенциальные мишени лекарственной терапии COVID-19 / К.А. Рубина, Н.Р. Сабитова, А.Ю. Ефименко [и др.]. - DOI 10.15829/1728-8800-2021-2791 // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2021. - Т. 20, N 3. - С. 122-132.

37. Руслякова, И. А. Связь фенотипов сепсиса с особенностями лечения пациентов с вирусной и бактериальной пневмонией / И. А. Руслякова, Э. З. Шамсутдинова, Л. Б. Гайковая // Общая реаниматология. - 2024. - Т. 20, № 2. - С. 29-39. - DOI 10.15360/1813-9779-2024-2-29-40.

38. Течение коронавирусной инфекции у пациентов с сахарным диабетом 2 типа / З.Ш. Хамидуллина, Д.Ш. Авзалетдинова, Т.В. Моругова [и др.]. - DOI 10.15829/2713-0177-2024-5-1-02 // Focus Эндокринология. - 2024. - Т. 5, N 1. -С. 14-19.

39. Тюрин, И.Е. Компьютерная томография органов дыхания / И.Е. Тюрин // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. - 2003. - N 3. - С. 11-15.

40. Шмелев, Е.И. Бронхиальная обструкция при болезнях органов дыхания и бронходилатирующие средства / Е.И. Шмелев. - DOI 10.18093/0869-0189-2006-6112-117 // Пульмонология. - 2006. - N 6. - С. 112-117.

41. Шостак, Н.А. Интерстициальные заболевания легких: ключевые мишени для терапии / Н.А. Шостак, А.А. Клименко, А.А. Кондрашов. - DOI 10.17650/18188338-2017-11-3-4-10-16 // Клиницист. - 2017. - Т. 11, N 3/4. - С. 10-16.

42. Яровая, Г.А. Калликреин-кининовая система. Прошлое и настоящее. (К 90-летию открытия системы) / Г.А. Яровая, А.Е. Нешкова. - DOI 10.7868/ S0132342315030112 // Биоорганическая химия. - 2015. - Т. 41, N 3. - С. 275-291.

43. Яровая, Г.А. Рецепторы, активируемые протеиназами (PARs) -сигнальный путь, инициируемый ограниченным протеолизом / Г.А. Яровая, Т.Б. Блохина, Е.А. Нешкова // Лабораторная медицина. - 2009. - N 10. - С. 23-34.

44. Яровая, Г.А. Свойства и клинико-диагностическое значение определения эластазы из панкреатической железы и полиморфноядерных лейкоцитов / Г.А. Яровая // Лабораторная медицина. - 2006. - N 8. - С. 43-49.

45. 6-month consequences of COVID-19 in patients discharged from hospital: a cohort study / C. Huang, L. Huang, Y. Wang [et al.]. - DOI 10.1016/S0140-6736(23)00810-3 // Lancet. - 2023. - Vol. 401, N 10393. - P. e21-e33.

46. A comprehensive phylogenetic analysis of the serpin superfamily / M.A. Spence, M.D. Mortimer, A.M. Buckle [et al.]. - DOI 10.1093/molbev/msab081 // Mol. Biol. Evol. - 2021. - Vol. 38, N 7. - P. 2915-2929.

47. A data-driven approach to carrier screening for common recessive diseases / A.V. Kiseleva, M.V. Klimushina, E.A. Sotnikova [et al.]. - DOI 10.3390/jpm10030140 // J. Pers. Med. - 2020. - Vol. 10, N 3. - P. 140.

48. A possible pathogenic correlation between neutrophil elastase (NE) enzyme and inflammation in the pathogenesis of coronavirus disease 2019 (COVID-19) / S. Karampoor, K. Hesamizadeh, F. Maleki [et al.]. - DOI 10.1016/j.intimp.2021.108137 // Int. Immunopharmacol. - 2021. - Vol. 100. - P. 108137.

49. ACE2 expression in pancreas may cause pancreatic damage after SARS-CoV2 infection / F. Liu, X. Long, B. Zhang [et al.]. - DOI 10.1016/j.cgh.2020.04.040 // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2020. - Vol. 18, N 9. - P. 2128-2130.e2.

50. Activation of angiotensin-converting enzyme 2 ameliorates metabolic syndrome-induced renal damage in rats by renal TLR4 and nuclear transcription factor kB downregulation / H.F. El-Domiaty, E. Sweed, M.A. Kora [et al.]. - DOI 10.3389/fmed.2022.904756 // Front. Med. (Lausanne). - 2022. - Vol. 9. - P. 904756.

51. Activation of SARS-CoV2 by trypsin-like proteases in the clinical specimens of patients with COVID-19 / E. Yamazaki, S. Yazawa, T. Shimada [et al.]. - DOI 10.1038/s41598-023-38757-8 // Sci. Rep. - 2023. - Vol. 13, N 1. - P. 11632.

52. Activities of neutrophil membrane-bound proteases in type 2 diabetic patients / E. Zurawska-Plaksej, A. Piwowar, M. Knapik-Kordecka [et al.]. - DOI 10.1016/j.arcmed.2013.10.003 // Arch. Med. Res. - 2014. - Vol. 45, N 1. - P. 36-43.

53. Acute respiratory distress syndrome / M.A. Matthay, R.L. Zemans, G.A. Zimmerman [et al.]. - DOI 10.1038/s41572-019-0069-0 // Nat. Rev. Dis. Primers. - 2019. - Vol. 5, N 1. - P. 18.

54. Advanced glycation end products and diabetic complications / V.P. Singh, A. Bali, N. Singh [et al.]. - DOI 10.4196/kjpp.2014.18.1.1 // Korean J. Physiol. Pharmacol. - 2014. - Vol. 18, N 1. - P. 1-14.

55. Aggarwal, S. Prostasin: an epithelial sodium channel regulator / S. Aggarwal, P.K. Dabla, S. Arora. - DOI 10.1155/2013/179864 // J. Biomark. - 2013. - Vol. 2013. -P. 179864.

56. Aggregated neutrophil extracellular traps limit inflammation by degrading cytokines and chemokines / C. Schauer, C. Janko, L.E. Munoz [et al.]. - DOI 10.1038/nm.3547 // Nat. Med. - 2014. - Vol. 20, N 5. - P. 511-517.

57. Alcorn, J.F. Degradation of pulmonary surfactant protein D by Pseudomonas aeruginosa elastase abrogates innate immune function / J.F. Alcorn, J.R. Wright. - DOI 10.1074/jbc.M400796200 // J. Biol. Chem. - 2004. - Vol. 279, N 29. - P. 30871-30879.

58. Alpha 1 Antitrypsin is an Inhibitor of the SARS-CoV2-Priming Protease TMPRSS2 / N.P. Azouz, A.M. Klingler, V. Callahan [et al.]. - DOI 10.20411/ pai.v6i1.408 // Pathog. Immun. - 2021. - Vol. 6, N 1. - P. 55-74.

59. Alpha 1-antitrypsin as a potent biomarker for monitoring of disease severity in patients with COVID-19 and its correlation with liver enzymes and lactate dehydrogenase / M. Salehi, A. Sahebghadam Lotfi, Y. Hasani Nourian [et al.]. - DOI 10.18502/abi.v2i2.17936 // Acta Biochim. Iranica. - 2024. - Vol. 2, N 2. - P. 96-102.

60. Alpha-1 antitrypsin deficiency: beyond the protease/antiprotease paradigm / M.G. Cosio, E. Bazzan, C. Rigobello [et al.]. - DOI 10.1513/AnnalsATS.201510-671KV // Ann. Am. Thorac. Soc. - 2016. - Vol. 13, Suppl. 4. - P. S305-S310.

61. Alpha-1 antitrypsin deficiency: current therapy and emerging targets / O.F. McElvaney, D.D. Fraughen, O.J. McElvaney [et al.]. - DOI

10.1080/17476348.2023.2174973 // Expert Rev. Respir. Med. - 2023. - Vol. 17, N 3. -P. 191-202.

62. Alpha-1 antitrypsin deficiency: outstanding questions and future directions / M. Torres-Duran, J. L. Lopez-Campos, M. Barrecheguren [et al.]. - DOI 10.1186/s13023-018-0856-9 // Orphanet J. Rare Dis. - 2018. - Vol. 13, N 1. - P. 114.

63. Alpha-1 antitrypsin inhibits caspase-3 activity, preventing lung endothelial cell apoptosis / I. Petrache, I. Fijalkowska, T.R. Medler [et al.]. - DOI 10.2353/ajpath.2006.060058 // Am. J. Pathol. - 2006. - Vol. 169, N 4. - P. 1155-1166.

64. Alpha-1 antitrypsin inhibits TMPRSS2 protease activity and SARS-CoV2 infection / L. Wettstein, T. Weil, C. Conzelmann [et al.]. - DOI 10.1038/s41467-021-21972-0 // Nat. Commun. - 2021. - Vol. 12, N 1. - P. 1726.

65. a-1 antitrypsin regulates human neutrophil chemotaxis induced by soluble immune complexes and IL-8 / D.A. Bergin, E.P. Reeves, P. Meleady [et al.]. - DOI 10.1172/JCI41196 // J. Clin. Invest. - 2010. - Vol. 120, N 12. - P. 4236-4250.

66. Alpha-1 antitrypsin targeted neutrophil elastase protects against sepsis-induced inflammation and coagulation in mice via inhibiting neutrophil extracellular trap formation / M. Cai, J. Deng, S. Wu [et al.]. - DOI 10.1016/j.lfs.2024.122923 // Life Sci. - 2024. - Vol. 353. - P. 122923.

67. Alpha-1 antitrypsin therapy is safe and well tolerated in children and adolescents with recent onset type 1 diabetes mellitus / M. Rachmiel, P. Strauss, N. Dror [et al.]. - DOI 10.1111/pedi.12283 // Pediatr. Diabetes. - 2016. - Vol. 17, N 5. - P. 351359.

68. Alpha-1 antitrypsin: a potent anti-inflammatory and potential novel therapeutic agent / D.A. Bergin, K. Hurley, N.G. McElvaney [et al.]. - DOI 10.1007/s00005-012-0162-5 // Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz.). - 2012. - Vol. 60, N 2. - P. 81-97.

69. a1-antitrypsin activates protein phosphatase 2A to counter lung inflammatory responses / P. Geraghty, E. Eden, M. Pillai [et al.]. - DOI 10.1164/rccm.201405-0872OC // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2014. - Vol. 190, N 11. - P. 1229-1242.

70. a1-antitrypsin and its C-terminal fragment attenuate effects of degranulated neutrophil-conditioned medium on lung cancer HCC cells, in vitro / I. Zelvyte,

T. Stevens, U. Westin [et al.]. - DOI 10.1186/1475-2867-4-7 // Cancer Cell Int. - 2004. - Vol. 4, N 1. - P. 7.

71. Alpha-1-antitrypsin deficiency and nephropathy / A. Montanelli, E. Mainardi, L. Pini [et al.]. - DOI 10.1159/000046325 // Nephron. - 2002. - Vol. 90, N 1. - P. 114115.

72. a1-antitrypsin deficiency and the risk of COVID-19: an urgent call to action / C. Yang, K.R. Chapman, A.Wong [et al.]. - DOI 10.1016/S2213-2600(21)00018-7 // Lancet Respir. Med. - 2021. - Vol. 9, N 4. - P. 337-339.

73. Alpha1-antitrypsin deficiency in Greece: Focus on rare variants / S.A. Papiris, M. Veith, A.I. Papaioannou [et al.]. - DOI 10.1016/j.pulmoe.2022.12.007 // Pulmonology. - 2024. - Vol. 30, N 1. - P. 43-52.

74. a1-antitrypsin enhances insulin secretion and prevents cytokine-mediated apoptosis in pancreatic ß-cells / M. Kalis, R. Kumar, S. Janciauskiene [et al.]. - DOI 10.4161/isl.2.3.11654 // Islets. - 2010. - Vol. 2, N 3. - P. 185-189.

75. a-1-antitrypsin gene delivery reduces inflammation, increases T-regulatory cell population size and prevents islet allograft rejection / G. Shahaf, H. Moser, E. Ozeri [et al.]. - DOI 10.2119/molmed.2011.00145 // Mol. Med. - 2011. - Vol. 17, N 9/10. -P. 1000-1011.

76. Alpha1-antitrypsin gene therapy modulates cellular immunity and efficiently prevents type 1 diabetes in nonobese diabetic mice / Y. Lu, M. Tang, C. Wasserfall [et al.]. - DOI 10.1089/hum.2006.17.625 // Hum. Gene Ther. - 2006. - Vol. 17, N 6. -P. 625-634.

77. a1-antitrypsin increases interleukin-1 receptor antagonist production during pancreatic islet graft transplantation / A. Abecassis, R. Schuster, G. Shahaf [et al.]. - DOI 10.1038/cmi.2014.17 // Cell. Mol. Immunol. - 2014. - Vol. 11, N 4. - P. 377-386.

78. a1-antitrypsin inhibits ischemia reperfusion-induced lung injury by reducing inflammatory response and cell death / W. Gao, J. Zhao, H. Kim [et al.]. - DOI 10.1016/j.healun.2013.10.031 // J. Heart Lung. Transplant. - 2014. - Vol. 33, N 3. -P. 309-315.

79. Alpha-1-antitrypsin inhibits nitric oxide production / E.D. Chan, G.B. Pott, P.E. Silkoff [et al.]. - DOI 10.1189/jlb.0212071 // J. Leukoc. Biol. - 2012. - Vol. 92, N 6. -P. 1251-1260.

80. Alpha1-antitrypsin inhibits the activity of the matriptase catalytic domain in vitro / S. Janciauskiene, I. Nita, D. Subramaniyam [et al.]. - DOI 10.1165/rcmb.2008-0015RC // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 2008. - Vol. 39, N 6. - P. 631-637.

81. Alpha1-antitrypsin monotherapy prolongs islet allograft survival in mice / E.C. Lewis, L. Shapiro, O.J. Bowers [et al.]. - DOI 10.1073/pnas.0505579102 // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 2005. - Vol. 102, N 34. - P. 12153-12158.

82. Alpha1-antitrypsin protects beta-cells from apoptosis / B. Zhang, Y. Lu, M. Campbell-Thompson [et al.]. - DOI 10.2337/db06-1273 // Diabetes. - 2007. - Vol. 56, N 5. - P. 1316-1323.

83. Alpha-1-antitrypsin suppresses oxidative stress in preeclampsia by inhibiting the p38MAPK signaling pathway: An in vivo and in vitro study / Y.L. Feng, Y.X. Yin, J. Ding [et al.]. - DOI 10.1371/journal.pone.0173711 // PLoS One. - 2017. - Vol. 12, N 3. - P. e0173711.

84. Alpha1-antitrypsin suppresses TNF-alpha and MMP-12 production by cigarette smoke-stimulated macrophages / A. Churg, X. Wang, R.D. Wang [et al.]. - DOI 10.1165/rcmb.2006-0345OC // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 2007. - Vol. 37, N 2. -P. 144-151.

85. a1-antitrypsin: key player or bystander in acute respiratory distress syndrome? / G. Hogan, P. Geoghegan, T.P. Carroll [et al.]. - DOI 10.1097/ALN.0000000000003727 // Anesthesiology. - 2021. - Vol. 134, N 5. - P. 792-808.

86. alpha-2-macroglobulin, a native and powerful proteinase inhibitor, prevents cartilage degeneration disease by inhibiting majority of catabolic enzymes and cytokines / M. Zhu, B. Zhao, L. Wei [et al.]. - DOI 10.1007/s40610-020-00142-z // Curr. Mol. Bio. Rep. - 2021. - Vol. 7. - P. 1-7.

87. Alternative poly-adenylation modulates a1-antitrypsin expression in chronic obstructive pulmonary disease / L. Lackey, A. Coria, A.J. Ghosh [et al.]. - DOI 10.1371/journal.pgen.1009912 // PLoS Genet. - 2021. - Vol. 17, N 11. - P. e1009912.

88. An association between Type 2 diabetes and alpha-antitrypsin deficiency / C.S. Sandström, B. Ohlsson, O. Melander [et al.]. - DOI 10.1111/j.1464-5491.2008.02584.x // Diabet Med. - 2008. - Vol. 25, N 11. - P. 1370-1373.

89. An official American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: Update of the international multidisciplinary classification of the idiopathic interstitial pneumonias / W.D. Travis, U. Costabel, D.M. Hansell [et al.]. - DOI 10.1164/rccm.201308-1483ST // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2013. - Vol. 188, N 6. - P. 733-748.

90. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management / G. Raghu, H.R. Collard, J.J. Egan [et al.]. - DOI 10.1164/rccm.2009-040GL // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2011. - Vol. 183, N 6. - P. 788-824.

91. Angiotensin converting enzyme genotypes and mortality from COVID-19: An ecological study / A.K. Aung, T. Aitken, B.M. Teh [et al.]. - DOI 10.1016/j.jinf. 2020.04.037 // J. Infect. - 2020. - Vol. 81, N 6. - P. 961-965.

92. Angiotensin converting enzyme-2 confers endothelial protection and attenuates atherosclerosis / F. Lovren, Y. Pan, A. Quan [et al.]. - DOI 10.1152/ajpheart.00331.2008 // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2008. - Vol. 295, N 4. - P. H1377-H1384.

93. Angiotensin-Converting Enzyme (ACE) level, but not ACE gene polymorphism, is associated with prognosis of COVID-19 infection: Implications for diabetes and hypertension / O. Elbasan, F. Bayram, C.D. Yazan [et al.]. - DOI 10.1371/journal.pone.0288338 // PLoS One. - 2023. - Vol. 18, N 7. - P. e0288338.

94. Angiotensin-converting enzyme 2, angiotensin-(1-7) and Mas: new players of the renin-angiotensin system / R.A. Santos, A.J. Ferreira, T. Verano-Braga [et al.]. - DOI 10.1530JDE-12-0341 // J. Endocrinol. - 2013. - Vol. 216, N 2. - P. R1-R17.

95. Angiotensin-converting enzyme inhibitors/angiotensin receptor blocker improves clinical outcomes in COVID-19 patients: a meta-analysis / B.E. Putra, B. Widyantoro, R. Maulana [et al.]. - DOI 10.1097/01.hjh.0000833064.95019.e9 // J. Hypertens. - 2022. - Vol. 40, Suppl. 2. - P. e12.

96. Angiotensin-converting enzyme-1 gene insertion/deletion polymorphism may be associated with COVID-19 clinical severity: a prospective cohort study / O. Gunal, O. Sezer, G.U. Ustun [et al.]. - DOI 10.5144/0256-4947.2021.141 // Ann. Saudi Med. -2021. - Vol. 41, N 3. - P. 141-146.

97. Antoniak, S. The coagulation system in host defense / S. Antoniak. - DOI 10.1002/rth2.12109 // Res. Pract. Thromb. Haemost. - 2018. - Vol. 2, N 3. - P. 549-557.

98. Assessing the outcomes of prescribing angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers for COVID-19 patients / W. Mekary, S. Fares, F. Abdulhai [et al.]. - DOI 10.1016/j.heliyon.2023.e19373 // Heliyon. - 2023. -Vol. 9, N 9. - P. e19373.

99. Association between cytokine profiles and lung injury in COVID-19 pneumonia / L.D. Chen, Z.Y. Zhang, X.J. Wei [et al.]. - DOI 10.1186/s12931-020-01465-2 // Respir. Res. - 2020. - Vol. 21, N 1. - P. 201.

100. Association of cardiac injury with mortality in hospitalized patients with COVID-19 in Wuhan, China / S. Shi, M. Qin, B. Shen [et al.]. - DOI 10.1001/jamacardio.2020.0950 // JAMA Cardiol. - 2020. - Vol. 5, N 7. - P. 802-810.

101. Bacterial co-infections in community-acquired pneumonia caused by SARS-CoV2, influenza virus and respiratory syncytial virus / P. Hedberg, N. Johansson, A. Ternhag [et al.]. - DOI 10.1186/s12879-022-07089-9 // BMC Infect. Dis. - 2022. -Vol. 22, N 1. - P. 108.

102. Barrios, V.E. Proteinase-activated receptor-2 mediates hyperresponsiveness in isolated guinea pig bronchi / V.E. Barrios, M.A. Jarosinski, C.D. Wright. - DOI 10.1016/s0006-2952(03)00292-2 // Biochem. Pharmacol. - 2003. - Vol. 66, N 3. - P. 519-525.

103. Baynes, J.W. Role of oxidative stress in diabetic complications: a new perspective on an old paradigm / J.W. Baynes, S.R. Thorpe. - DOI 10.2337/diabetes.48.1.1 // Diabetes. - 1999. - Vol. 48, N 1. - P. 1-9.

104. Biocompatible and antimicrobial electrospun membranes based on nanocomposites of Chitosan/Poly(Vinyl Alcohol)/Graphene oxide / M.A. Tamayo,

5.R. Londono, J. Delgado [et al.]. - DOI 10.3390/ijms20122987 // Int. J. Mol. Sci. - 2019. - Vol. 20, N 12. - P. 2987.

105. Briceno Noriega, D. Vitamin D: a potential mitigation tool for the endemic stage of the COVID-19 pandemic? / D. Briceno Noriega, H.F.J. Savelkoul. - DOI 10.3389/fpubh.2022.888168 // Front. Public Health. - 2022. - Vol. 10. - P. 888168.

106. Brownlee, M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications / M. Brownlee. - DOI 10.1038/414813a // Nature. - 2001. - Vol. 414, N 6865. - P. 813-820.

107. Bruder-Nascimento, T. The involvement of aldosterone on vascular insulin resistance: implications in obesity and type 2 diabetes / T. Bruder-Nascimento. -DOI 10.1186/1758-5996-6-90 // Diabetol. Metab. Syndr. - 2014. - Vol. 6, N 1. - P. 90.

108. Bugge, T.H. Type II transmembrane serine proteases / T.H. Bugge, T.M. Antalis, Q. Wu. - DOI 10.1074/jbc.R109.021006 // J. Biol. Chem. - 2009. - Vol. 284, N 35. - P. 23177-23181.

109. Cai, T.Q. Human leukocyte elastase is an endogenous ligand for the integrin CR3 (CD11b/CD18, Mac-1, alpha M beta 2) and modulates polymorphonuclear leukocyte adhesion / T.Q. Cai, S.D. Wright. - DOI 10.1084/jem.184.4.1213 // J. Exp. Med. - 1996. - Vol. 184, N 4. - P. 1213-1223.

110. Can serum ACE level be used as a prognostic indicator in COVID-19? / A. Bayyigit, M.A. Acar, P. Kulahli [et al.]. - DOI 10.7754/Clin.Lab.2021.210523 // Clin. Lab. - 2022. - Vol. 68, N 2. - P. 210523.

111. Can the prognosis of COVID-19 disease be determined by fecal markers and cytokines? / A. Donmez Turkmen, G. Unlu, G. Musayeva [et al.]. - DOI 10.1089/ jir.2022.0098 // J. Interferon Cytokine Res. - 2022. - Vol. 42, N 10. - P. 542-549.

112. Carfi, A. Persistent symptoms in patients after acute COVID -19 / A. Carfi, R. Bernabei, F. Landi. - DOI 10.1001/jama.2020.12603 // JAMA. - 2020. - Vol. 324, N

6. - P. 603-605.

113. Cathepsin G degradation of phospholipid transfer protein (PLTP) augments pulmonary inflammation / A. Brehm, P. Geraghty, M. Campos [et al.]. - DOI 10.1096/fj.13-246843 // FASEB J. - 2014. - Vol. 28, N 5. - P. 2318-2331.

114. Cecchini, R. SARS-CoV2 infection pathogenesis is related to oxidative stress as a response to aggression / R. Cecchini, A.L. Cecchini. - DOI 10.1016/j.mehy.2020.110102 // Med. Hypotheses. - 2020. - Vol. 143. - P. 110102.

115. Ceriello, A. Coagulation activation in diabetes mellitus: the role of hyperglycaemia and therapeutic prospects / A. Ceriello. - DOI 10.1007/BF00401055 // Diabetologia. - 1993. - Vol. 36, N 11. - P. 1119-1125.

116. Certain, L. The role of procalcitonin in respiratory infections / L. Certain, P. Schuetz. - DOI 10.1007/s11908-012-0249-5 // Curr. Infect. Dis. Rep. - 2012. - Vol. 14, N 3. - P. 308-316.

117. Cesarman-Maus, G. Molecular mechanisms of fibrinolysis / G. Cesarman-Maus. - DOI 10.1111/j.1365-2141.2005.05444.x // Br. J. Haematol. - 2005. - Vol. 129, N 3. - P. 307-321.

118. Chandrabalan, A. Molecular mechanisms regulating Proteinase-Activated Receptors (PARs) / A. Chandrabalan, R. Ramachandran. - DOI 10.1111/febs.15829 // FEBS J. - 2021. - Vol. 288, N 8. - P. 2697-2726.

119. Changes in oxidative markers in COVID-19 patients / F. Mehri, A.H. Rahbar, E.T. Ghane [et al.]. - DOI 10.1016/j.arcmed.2021.06.004 // Arch. Med. Res. - 2021. - Vol. 52, N 8. - P. 843-849.

120. Characterization of the inflammatory response to severe COVID-19 illness / O.J. McElvaney, N.L. McEvoy, O.F. McElvaney [et al.]. - DOI 10.1164/rccm.202005-1583OC // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2020. - Vol. 202, N 6. - P. 812-821.

121. Chaudhary, M. COVID-19 susceptibility: potential of ACE2 polymorphisms / M. Chaudhary. - DOI 10.1186/s43042-020-00099-9 // Egypt. J. Med. Hum. Genet. - 2020. - Vol. 21, N 1. - P. 54.

122. Cilloniz, C. Diabetes mellitus and pneumococcal pneumonia / C. Cilloniz, A. Torres. - DOI 10.3390/diagnostics14080859 // Diagnostics (Basel). - 2024. - Vol. 14, N 8. - P. 859.

123. Clinical approach to post-acute sequelae after COVID-19 infection and vaccination / N. Hulscher, B.C. Procter, C. Wynn [et al.]. - DOI 10.7759/cureus.49204 // Cureus. - 2023. - Vol. 15, N 11. - P. e49204.

124. Clinical characteristics and risk factors associated with mortality in patients with severe community-acquired pneumonia and type 2 diabetes mellitus / D. Huang, D. He, L. Gong [et al.]. - DOI 10.1186/s13054-021-03841-w // Crit. Care. - 2021.

- Vol. 25, N 1. - P. 419.

125. Clinical characteristics of 140 patients infected with SARS-CoV2 in Wuhan, China / J.J. Zhang, X. Dong, Y.Y. Cao [et al.]. - DOI 10.1111/all.14238 // Allergy. - 2020. - Vol. 75, N 7. - P. 1730-1741.

126. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China / W.J. Guan, Z.Y. Ni, Y. Hu [et al.]. - DOI 10.1056/NEJMoa2002032 // N. Engl. J. Med. - 2020. -Vol. 382, N 18. - P. 1708-1720.

127. Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study / X. Yang, Y. Yu, J. Xu [et al.]. - DOI 10.1016/S2213-2600(20)30079-5 // Lancet Respir. Med. - 2020. - Vol. 8, N 5. - P. 475-481.

128. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study / F. Zhou, T. Yu, R. Du [et al.].

- DOI 10.1016/S0140-6736(20)30566-3 // Lancet. - 2020. - Vol. 395, N 10229. - P. 1054-1062.

129. Clinical implications of glyoxalase1 gene polymorphism and elevated levels of the reactive metabolite methylglyoxal in the susceptibility of type 2 diabetes mellitus in the patients from Asir and Tabuk regions of Saudi Arabia / M. Alhujaily, M.M. Mir, R. Mir [et al.]. - DOI 10.3390/jpm12040639 // J. Pers. Med. - 2022. - Vol. 12, N 4.

- P. 639.

130. Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China / Q. Ruan, K. Yang, W. Wang [et al.]. - DOI 10.1007/s00134-020-05991-x // Intensive Care Med. - 2020. - Vol. 46, N 5. - P. 846848.

131. Clinical value of immune-inflammatory parameters to assess the severity of coronavirus disease 2019 / Z. Zhu, T. Cai, L. Fan [et al.]. - DOI 10.1016/j.ijid.2020.04.041 // Int. J. Infect. Dis. - 2020. - Vol. 95. - P. 332-339.

132. Coagulation factor XIIIa and activated protein C activate platelets via GPVI and PAR1 / I. de Simone, C.C. Baaten, M. Jandrot-Perrus [et al.]. - DOI 10.3390/ijms231810203 // Int. J. Mol. Sci. - 2022. - Vol. 23, N 18. - P. 10203.

133. Co-localization of the channel activating protease prostasin/(CAP1/PRSS8) with its candidate activator, matriptase / K. List, J.P. Hobson, A. Molinolo [et al.]. - DOI 10.1002/jcp.21115 // J. Cell. Physiol. - 2007. - Vol. 213, N 1. - P. 237-245.

134. Complement activation in COVID-19 and targeted therapeutic options: A scoping review / E.H.T. Lim, R.B.E. van Amstel, V.V. de Boer [et al.]. - DOI 10.1016/j.blre.2022.100995 // Blood Rev. - 2023. - Vol. 57. - P. 100995.

135. Comprehensive overview of COVID-19-related respiratory failure: focus on cellular interactions / F. Zamani-Rarani, M. Zamani-Rarani, M.R. Hamblin [et al.]. -DOI 10.1186/s11658-022-00363-3 // Cell. Mol. Biol. Lett. - 2022. - Vol. 27, N 1. - P. 63.

136. Concomitant acute ischemic stroke and upper extremity arterial occlusion : feasibility of mechanical thrombectomy of the upper limb using neurointerventional devices and techniques / D.F. Vollherbst, C. Ulfert, V. Maus [et al.]. - DOI 10.3390/jcm10143189 // J. Clin. Med. - 2021. - Vol. 10, N 14. - P. 3189.

137. Constitutive and induced forms of membrane-bound proteinase 3 interact with antineutrophil cytoplasmic antibodies and promote immune activation of neutrophils / C. Guarino, S. Seren, R. Lemoine [et al.]. - DOI 10.1016/j.jbc.2023.103072 // J. Biol. Chem. - 2023. - Vol. 299, N 4. - P. 103072.

138. Contributions of protease-activated receptors PAR1 and PAR4 to thrombin-induced GPIIbIIIa activation in human platelets / M.T. Duvernay, K.J. Temple, J.G. Maeng [et al.]. - DOI 10.1124/mol.116.106666 // Mol. Pharmacol. - 2017. - Vol. 91, N 1. - P. 39-47.

139. Coronavirus disease (COVID-19) and the liver: a comprehensive systematic review and meta-analysis / P. Kumar-M, S. Mishra, D.K. Jha [et al.]. - DOI 10.1007/s12072-020-10071-9 // Hepatol. Int. - 2020. - Vol. 14, N 5. - P. 711-722.

140. Correlation of low levels of a-1 antitrypsin and elevation of neutrophil to lymphocyte ratio with higher mortality in severe COVID-19 patients / G. Shimi, G. Sohrab, K. Pourvali [et al.]. - DOI 10.1155/2021/5555619 // Mediators Inflamm. -2021. - Vol. 2021. - P. 5555619.

141. Cottrell, G.S. Protease-activated receptors: the role of cell-surface proteolysis in signaling / G.S. Cottrell, A.M. Coelho, N.W. Bunnett. - DOI 10.1042/bse0380169 // Essays Biochem. - 2002. - Vol. 38. - P. 169-183.

142. Coughlin, S.R. Thrombin signaling and protease-activated receptors / S.R. Coughlin. - DOI 10.1038/35025229 // Nature. - 2000. - Vol. 407, N 6801. - P. 258264.

143. COVID-19 infection: an overview on cytokine storm and related interventions / S. Montazersaheb, S.M. Hosseiniyan Khatibi, M.S. Hejazi [et al.]. - DOI 10.1186/s12985-022-01814-1 // Virol. J. - 2022. - Vol. 19, N 1. - P. 92.

144. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression / P. Mehta, D.F. McAuley, M. Brown [et al.]. - DOI 10.1016/S0140-6736(20)30628-0 // Lancet. - 2020. - Vol. 395, N 10229. - P. 1033-1034.

145. COVID-19: Thrombosis, thromboinflammation, and anticoagulation considerations / J.H. Levy, T. Iba, L.B. Olson [et al.]. - DOI 10.1111/ijlh.13500 // Int. J. Lab. Hematol. - 2021. - Vol. 43, Suppl. 1. - P. 29-35.

146. COVID-19: Why does disease severity vary among individuals? / S. Samadizadeh, M. Masoudi, M. Rastegar [et al.]. - DOI 10.1016/j.rmed.2021.106356 // Respir. Med. - 2021. - Vol. 180. - P. 106356.

147. Crisford, H. Proteinase 3; a potential target in chronic obstructive pulmonary disease and other chronic inflammatory diseases / H. Crisford, E. Sapey, R.A. Stockley. - DOI 10.1186/s12931-018-0883-z // Respir. Res. - 2018. - Vol. 19, N 1. - P. 180.

148. Cytokine storm in COVID-19-Immunopathological mechanisms, clinical considerations, and therapeutic approaches: the REPROGRAM consortium position paper / S. Bhaskar, A. Sinha, M. Banach [et al.]. - DOI 10.3389/fimmu.2020.01648 // Front. Immunol. - 2020. - Vol. 11. - P. 1648.

149. Cytoprotective Role of Alpha-1 antitrypsin in vascular endothelial cell under hypoxia/reoxygenation condition / Y. Feng, L. Hu, Q. Xu [et al.]. - DOI 10.1097/FJC.0000000000000250 // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 2015. - Vol. 66, N 1. -P. 96-107.

150. D'Agostino, B. Activation of protease-activated receptor-2 reduces airways inflammation in experimental allergic asthma / B. D'Agostino. - DOI 10.1111/j.1365-2222.2007.02793.x // Clin. Exp. Allergy. - 2007. - Vol. 37, N 10. - P. 1436-1443.

151. Dani, M. Autonomic dysfunction in 'long COVID': rationale, physiology and management strategies / M. Dani. - DOI 10.7861/clinmed.2020-0896 // Clin. Med. (Lond.). - 2021. - Vol. 21, N 1. - P. e63-e67.

152. Das, U.N. Renin-angiotensin-aldosterone system in insulin resistance and metabolic syndrome / U.N. Das. - DOI 10.1515/jtim-2016-0022 // J. Transl. Int. Med. -2016. - Vol. 4, N 2. - P. 66-72.

153. Davey, A. Matrix metalloproteinases in acute lung injury: mediators of injury and drivers of repair / A. Davey, D.F. McAuley, C.M. O'Kane. - DOI 10.1183/ 09031936.00032111 // Eur. Respir. J. - 2011. - Vol. 38, N 4. - P. 959-970.

154. de Serres, F.J. Genetic epidemiology of alpha-1 antitrypsin deficiency in southern Europe: France, Italy, Portugal and Spain / F.J. de Serres, I. Blanco, E. Fernández-Bustillo. - DOI 10.1034/j.1399-0004.2003.00078.x // Clin. Genet. - 2003. - Vol. 63, N 6. - P. 490-509.

155. Defining the role of neutrophils in the lung during infection: Implications for tuberculosis disease / E. Gaffney, D. Murphy, A. Walsh [et al.]. - DOI 10.3389/fimmu.2022.984293 // Front Immunol. - 2022. - Vol. 13. - P. 984293.

156. Del Rio, C. Long-term Health Consequences of COVID-19 / C. Del Rio, L. F. Collins, P. Malani. - DOI 10.1001/jama.2020.19719 // JAMA. - 2020. - Vol. 324, N 17. - P. 1723-1724.

157. Demkow, U. Role of elastases in the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease: implications for treatment / U. Demkow, F.J. van Overveld. - DOI 10.1186/2047-783X-15-S2-27 // Eur. J. Med. Res. - 2010. - Vol. 15, Suppl. 2. - P. 2735.

158. Deregulated matriptase activity in oral squamous cell carcinoma promotes the infiltration of cancer-associated fibroblasts by paracrine activation of protease-activated receptor 2 / A. Kanemaru, K. Yamamoto, M. Kawaguchi [et al.]. - DOI 10.1002/ijc.30426 // Int. J. Cancer. - 2017. - Vol. 140, N 1. - P. 130-141.

159. Derouiche, S. Oxidative stress associated with SARS-CoV2 increases the severity of the lung disease - A systematic review / S. Derouiche. - DOI 10.23937/24743658.1510121 // J. Infect. Dis. Epidemiol. - 2020. - Vol. 6. - P. 121.

160. Design and characterization of a1-antitrypsin variants for treatment of contact system-driven thromboinflammation / S. de Maat, W. Sanrattana, R.K. Mailer [et al.]. - DOI 10.1182/blood.2019000481 // Blood. - 2019. - Vol. 134, N 19. -P. 1658-1669.

161. Diabetes hinders community-acquired pneumonia outcomes in hospitalized patients / M. Martins, J.M. Boavida, J.F. Raposo [et al.]. - DOI 10.1136/bmjdrc-2015-000181 // BMJ Open Diabetes Res. Care. - 2016. - Vol. 4, N 1. -P. e000181.

162. Diabetes primes neutrophils to undergo NETosis, which impairs wound healing / S.L. Wong, M. Demers, K. Martinod [et al.]. - DOI 10.1038/nm.3887 // Nat. Med. - 2015. - Vol. 21, N 7. - P. 815-819.

163. Diabetes, glycemic control, and risk of hospitalization with pneumonia: a population-based case-control study / J.B. Kornum, R.W. Thomsen, A. Riis [et al.]. -DOI 10.2337/dc08-0138 // Diabetes Care. - 2008. - Vol. 31, N 8. - P. 1541-1545.

164. Diagnosis and classification of diabetes mellitus / American Diabetes Association. - DOI 10.2337/dc10-S062 // Diabetes Care. - 2010. - Vol. 33, Suppl. 1. -P. S62-S69.

165. Diagnosis and treatment of adults with community-acquired pneumonia. an official clinical practice guideline of the American Thoracic Society and infectious diseases society of America / J.P. Metlay, G.W. Waterer, A.C. Long [et al.]. - DOI 10.1164/rccm.201908-1581ST // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2019. - Vol. 200, N 7.

- P. e45-e67.

166. Diagnostic utility of clinical laboratory data determinations for patients with the severe COVID-19 / Y. Gao, T. Li, M. Han [et al.]. - DOI 10.1002/jmv.25770 // J. Med. Virol. - 2020. - Vol. 92, N 7. - P. 791-796.

167. Distinct anti-inflammatory properties of alpha1-antitrypsin and corticosteroids reveal unique underlying mechanisms of action / R. Schuster, N. Motola-Kalay, B.M. Baranovski [et al.]. - DOI 10.1016/j.cellimm.2020.104177 // Cell. Immunol.

- 2020. - Vol. 356. - P. 104177.

168. DNA-bound elastase of neutrophil extracellular traps degrades plasminogen, reduces plasmin formation, and decreases fibrinolysis: proof of concept in septic shock plasma / D.B.D. Cruz, J. Helms, L.R. Aquino [et al.]. - DOI 10.1096/fj.201901363RRR // FASEB J. - 2019. - Vol. 33, N 12. - P. 14270-14280.

169. Dysregulated bradykinin: mystery in the pathogenesis of COVID-19 / A. Tabassum, M.S. Iqbal, S. Sultan [et al.]. - DOI 10.1155/2022/7423537 // Mediators Inflamm. - 2022. - Vol. 2022. - P. 7423537.

170. Effect of cigarette smoke exposure and structural modifications on the a-1 Antitrypsin interaction with caspases / A.D. Lockett, M. Van Demark, Y. Gu [et al.]. -DOI 10.2119/molmed.2011.00207 // Mol. Med. - 2012. - Vol. 18. - P. 445-454.

171. Effect of dexamethasone on days alive and ventilator-free in patients with moderate or severe acute respiratory distress syndrome and COVID-19: The CoDEX randomized clinical trial / B.M. Tomazini, I.S. Maia, A.B. Cavalcanti [et al.]. - DOI 10.1001/jama.2020.17021 // JAMA. - 2020. - Vol. 324, N 13. - P. 1307-1316.

172. Efficacy and safety of direct oral anticoagulant therapy for the treatment of venous thromboembolism in patients with chronic liver disease / K.A. Davis, C.R. Puleo, A.J. Kovalic [et al.]. - DOI 10.1016/j.thromres.2019.02.003 // Thromb. Res. -

2019. - Vol. 176. - P. 27-29.

173. Elastase-released epidermal growth factor recruits epidermal growth factor receptor and extracellular signal-regulated kinases to down-regulate tropoelastin mRNA in lung fibroblasts / S.J. DiCamillo, I. Carreras, M.V. Panchenko [et al.]. - DOI 10.1074/jbc.M200243200 // J. Biol. Chem. - 2002. - Vol. 277, N 21. - P. 18938-18946.

174. Elrashdy, F. Why COVID-19 transmission is more efficient and aggressive than viral transmission in previous coronavirus epidemics? / F. Elrashdy, E.M. Redwan, V.N. Uversky. - DOI 10.3390/biom10091312 // Biomolecules. - 2020. - Vol. 10, N 9. - P. 1312.

175. Endocrine and metabolic link to coronavirus infection / S.R. Bornstein, R. Dalan, D. Hopkins [et al.]. - DOI 10.1038/s41574-020-0353-9 // Nat. Rev. Endocrinol. - 2020. - Vol. 16, N 6. - P. 297-298.

176. Endothelial alpha-1-antitrypsin attenuates cigarette smoke induced apoptosis in vitro / R. Aldonyte, T.E. Hutchinson, B. Jin [et al.]. - DOI 10.1080/ 15412550802092936 // COPD. - 2008. - Vol. 5, N 3. - P. 153-162.

177. Endothelial APC/PAR1 distinctly regulates cytokine-induced proinflammatory VCAM-1 expression / C.A. Birch, H. Wedegaertner, L.B. Orduna Castillo [et al.]. - DOI 10.3389/fmolb.2023.1211597 // Front. Mol. Biosci. - 2023. - Vol. 10. -P.1211597.

178. Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19 / Z. Varga, A.J. Flammer, P. Steiger [et al.]. - DOI 10.1016/S0140-6736(20)30937-5 // Lancet. -

2020. - Vol. 395, N 10234. - P. 1417-1418.

179. Endothelial dysfunction in diabetes mellitus: molecular mechanisms and clinical implications / C.E. Tabit, W.B. Chung, N.M. Hamburg [et al.]. - DOI 10.1007/s11154-010-9134-4 // Rev. Endocr. Metab. Disord. - 2010. - Vol. 11, N 1. -P. 61-74.

180. Endothelial thrombomodulin downregulation caused by hypoxia contributes to severe infiltration and coagulopathy in COVID-19 patient lungs / T. Won, M.K. Wood, D.M. Hughes [et al.]. - DOI 10.1016/j.ebiom.2022.103812 // EBioMedicine.

- 2022. - Vol. 75. - P. 103812.

181. Evaluating the impact of type 2 diabetes mellitus on pulmonary vascular function and the development of pulmonary fibrosis / N. Mzimela, N. Dimba, A. Sosibo [et al.]. - DOI 10.3389/fendo.2024.1431405 // Front. Endocrinol. (Lausanne). - 2024. -Vol. 15. - P. 1431405.

182. Evaluation of oxidative stress markers in hospitalized patients with moderate and severe COVID-19 / D. Zendelovska, E. Atanasovska, M. Petrushevska [et al.]. - DOI 10.2478/rjim-2021-0014 // Rom. J. Intern. Med. - 2021. - Vol. 59, N 4. - P. 375-383.

183. Excessive neutrophils and neutrophil extracellular traps in COVID-19 / J. Wang, Q. Li, Y. Yin [et al.]. - DOI 10.3389/fimmu.2020.02063 // Front. Immunol. -2020. - Vol. 11. - P. 2063.

184. Fang, L. Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19? / L. Fang, G. Karakiulakis, M. Roth. - DOI 10.1016/S2213-2600(20)30116-8 // Lancet Respir. Med. - 2020. - Vol. 8, N 4. - P. e21.

185. Farnsworth, C.W. Diagnostic concordance between NT-proBNP and BNP for suspected heart failure / C.W. Farnsworth. - DOI 10.1016/j.clinbiochem.2018.07.002 // Clin. Biochem. - 2018. - Vol. 59. - P. 50-55.

186. Fibrinolytic serine proteases, therapeutic serpins and inflammation: fire dancers and firestorms / L.R. Yaron, L. Zhang, Q. Guo [et al.]. - DOI 10.3389/fcvm.2021.648947 // Front. Cardiovasc. Med. - 2021. - Vol. 8. - P. 648947.

187. Finotti, P. A heat shock protein70 fusion protein with alpha1-antitrypsin in plasma of type 1 diabetic subjects / P. Finotti, A. Pagetta. - DOI 10.1016/j.bbrc.2004.01.058 // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2004. - Vol. 315, N 2.

- P. 297-305.

188. Floyd, J.S. Association between diabetes severity and risks of COVID-19 infection and outcoes / J.S. Floyd. - DOI 10.1007/s11606-023-08076-9 // J. Gen. Intern. Med. - 2023. - Vol. 38, N 6. - P. 1484-1492.

189. Forbes, J.M. Mechanisms of diabetic complications / J.M. Forbes. - DOI 10.1152/physrev.00045.2011 // Physiol. Rev. - 2013. - Vol. 93, N 1. - P. 137-188.

190. Fregonese, L. Hereditary alpha-1-antitrypsin deficiency and its clinical consequences / L. Fregonese, J. Stolk. - DOI 10.1186/1750-1172-3-16 // Orphanet J. Rare Dis. - 2008. - Vol. 3. - P. 16.

191. Frey, D. Monitoring neutrophil elastase and cathepsin g activity in human sputum samples / D. Frey. - DOI 10.3791/62193 // J. Vis. Exp. - 2021. - N 171. -P.e62193.

192. Functional exhaustion of antiviral lymphocytes in COVID-19 patients / M. Zheng, Y. Gao, G. Wang [et al.]. - DOI 10.1038/s41423-020-0402-2 // Cell. Mol. Immunol. - 2020. - Vol. 17, N 5. - P. 533-535.

193. Functional protection by acute phase proteins alpha(1)-acid glycoprotein and alpha(1)-antitrypsin against ischemia/reperfusion injury by preventing apoptosis and inflammation / M.A. Daemen, V.H. Heemskerk, C. van't Veer [et al.]. - DOI 10.1161/01.CIR.102.12.1420 // Circulation. - 2000. - Vol. 102, N 12. - P. 1420-1426.

194. Gangadharan, C. Diabetes and COVID-19: Role of insulin resistance as a risk factor for COVID-19 severity / C. Gangadharan, R. Ahluwalia, A. Sigamani. - DOI 10.4239/wjd.v12.i9.1550 // World J Diabetes. - 2021. - Vol. 12, N 9. - P. 1550-1562.

195. Goettig, P. Surface loops of trypsin-like serine proteases as determinants of function / P. Goettig, H. Brandstetter, V. Magdolen. - DOI 10.1016/j.biochi.2019.09.004 // Biochimie. - 2019. - Vol. 166. - P. 52-76.

196. Grommes, J. Contribution of neutrophils to acute lung injury / J. Grommes, O. Soehnlein. - DOI 10.2119/molmed.2010.00138 // Mol. Med. - 2011. - Vol. 17, N 3/4. - P. 293-307.

197. Han, X. Protease-activated receptors: An illustrated review / X. Han, M.T. Nieman, B.A. Kerlin. - DOI 10.1002/rth2.12454 // Res. Pract. Thromb. Haemost. -2020. - Vol. 5, N 1. - P. 17-26.

198. Hegyi, E. Genetic risk in chronic pancreatitis: the trypsin-dependent pathway / E. Hegyi, M. Sahin-Toth. - DOI 10.1007/s10620-017-4601-3 // Dig. Dis. Sci. - 2017. - Vol. 62, N 7. - P. 1692-1701.

199. Hematologic, biochemical and immune biomarker abnormalities associated with severe illness and mortality in coronavirus disease 2019 (COVID-19): a meta-analysis / B.M. Henry, M.H.S. de Oliveira, S. Benoit [et al.]. - DOI 10.1515/cclm-2020-0369 // Clin. Chem. Lab. Med. - 2020. - Vol. 58, N 7. - P. 1021-1028.

200. Heo, Y. PAR4-Mediated PI3K/Akt and RhoA/ROCK signaling pathways are essential for thrombin-induced morphological changes in MEG-01 cells / Y. Heo, H. Jeon, W. Namkung. - DOI 10.3390/ijms23020776 // Int J Mol Sci. - 2022. - Vol. 23, N 2. - P. 776.

201. High angiotensin-converting enzyme and low carboxypeptidase N serum activity correlate with disease severity in COVID-19 patients / P.R. Tepasse, R. Vollenberg, N. Steinebach [et al.]. - DOI 10.3390/jpm12030406 // J. Pers. Med. -2022. - Vol. 12, N 3. - P. 406.

202. Hoo, Z.H. What is an ROC curve? / Z.H. Hoo, J. Candlish, D. Teare. -DOI 10.1136/emermed-2017-206735 // Emerg. Med. J. - 2017. - Vol. 34, N 6. - P. 357359.

203. Host serine proteases TMPRSS2 and TMPRSS11D mediate proteolytic activation and trypsin-independent infection in group A rotaviruses / M. Sasaki, Y. Itakura, M. Kishimoto [et al.]. - DOI 10.1128/JVI.00398-21 // J. Virol. - 2021. - Vol. 95, N 11. - P. e00398-21.

204. Host serine proteases: a potential targeted therapy for COVID-19 and influenza / Y. Rahbar Saadat, S.M. Hosseiniyan Khatibi, S. Zununi Vahed [et al.]. - DOI 10.3389/fmolb.2021.725528 // Front Mol. Biosci. - 2021. - Vol. 8. - P. 725528.

205. Hotamisligil, G.S. Inflammation, metaflammation and immunometabolic disorders / G.S. Hotamisligil. - DOI 10.1038/nature21363 // Nature. - 2017. - Vol. 542, N 7640. - P. 177-185.

206. Huang, I. Diabetes mellitus is associated with increased mortality and severity of disease in COVID-19 pneumonia - A systematic review, meta-analysis, and

meta-regression / I. Huang, M.A. Lim, R. Pranata. - DOI 10.1016/j.dsx.2020.04.018 // Diabetes Metab. Syndr. - 2020. - Vol. 14, N 4. - P. 395-403.

207. Human airway trypsin-like protease, a serine protease involved in respiratory diseases / A. Menou, J. Duitman, P. Flajolet [et al.]. - DOI 10.1152/ajplung.00509.2016 // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. - 2017. - Vol. 312, N 5. - P. L657-L668.

208. Human neutrophil elastase mediates fibrinolysis shutdown through competitive degradation of plasminogen and generation of angiostatin / C.D. Barrett, H.B. Moore, A. Banerjee [et al.]. - DOI 10.1097/TA.0000000000001685 // J. Trauma Acute Care Surg. - 2017. - Vol. 83, N 6. - P. 1053-1061.

209. Human proteinase 3 resistance to inhibition extends to alpha-2 macroglobulin / K. N'Guessan, R. Grzywa, S. Seren [et al.]. - DOI 10.1111/febs.15229 // FEBS J. - 2020. - Vol. 287, N 18. - P. 4068-4081.

210. Human a1 -antitrypsin binds to heat-shock protein gp96 and protects from endogenous gp96-mediated injury in vivo / D.E. Ochayon, M. Mizrahi, G. Shahaf [et al.].

- DOI 10.3389/fimmu.2013.00320 // Front. Immunol. - 2013. - Vol. 4. - P. 320.

211. Hunt, J.M. Alpha 1 anti-trypsin: one protein, many functions / J.M. Hunt, R. Tuder. - DOI 10.2174/156652412801318755 // Curr. Mol. Med. - 2012. - Vol. 12, N 7. - P. 827-835.

212. Hydrogen peroxide activates NF-kappa B through tyrosine phosphorylation of I kappa B alpha and serine phosphorylation of p65: evidence for the involvement of I kappa B alpha kinase and Syk protein-tyrosine kinase / Y. Takada, A. Mukhopadhyay, G.C. Kundu [et al.]. - DOI 10.1074/jbc.M212389200 // J. Biol. Chem.

- 2003. - Vol. 278, N 26. - P. 24233-24241.

213. Hypercoagulability in patients with type 2 diabetes mellitus detected by a thrombin generation assay / A. Tripodi, A. Branchi, V. Chantarangkul [et al.]. - DOI 10.1007/s11239-010-0506-0 // J. Thromb. Thrombolysis. - 2011. - Vol. 31, N 2. -P. 165-172.

214. Hypothesis: Alpha-1-antitrypsin is a promising treatment option for COVID-19 / X. Bai, J. Hippensteel, A. Leavitt [et al.]. - DOI 10.1016/j.mehy.2020.110394 // Med. Hypotheses. - 2021. - Vol. 146. - P. 110394.

215. ICAM-1 isoforms: specific activity and sensitivity to cleavage by leukocyte elastase and cathepsin G / O. Robledo, A. Papaioannou, B. Ochietti [et al.]. -DOI 10.1002/eji.200323195 // Eur. J. Immunol. - 2003. - Vol. 33, N 5. - P. 1351-1360.

216. Immunological and homeostatic pathways of alpha-1 antitrypsin: a new therapeutic potential / C. Mazzuca, L. Vitiello, S. Travaglini [et al.]. - DOI 10.3389/fimmu.2024.1443297 // Front. Immunol. - 2024. - Vol. 15. - P. 1443297.

217. Immunology of COVID-19: Current State of the Science / N. Vabret, G.J. Britton, C. Gruber [et al.]. - DOI 10.1016/j.immuni.2020.05.002 // Immunity. -2020. - Vol. 52, N 6. - P. 910-941.

218. Impaired activity of serum alpha-1-antitrypsin in diabetes mellitus / M. Hashemi, M. Naderi, H. Rashidi [et al.]. - DOI 10.1016/j.diabres.2006.06.020 // Diabetes Res. Clin. Pract. - 2007. - Vol. 75, N 2. - P. 246-248.

219. Impaired fibrinolytic potential related to elevated alpha1-proteinase inhibitor levels in patients with pulmonary thromboembolism / J. Gombas, K. Kolev, E. Tarjan [et al.]. - DOI 10.1007/s00277-004-0928-x // Ann. Hematol. - 2004. - Vol. 83, N 12. - P. 759-763.

220. Induction of human airway smooth muscle apoptosis by neutrophils and neutrophil elastase / U. Oltmanns, M.B. Sukkar, S. Xie [et al.]. - DOI 10.1165/rcmb.2004-0321OC // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 2005. - Vol. 32, N 4. -P. 334-341.

221. Influence of charge distribution at the active site surface on the substrate specificity of human neutrophil protease 3 and elastase. A kinetic and molecular modeling analysis / B. Korkmaz, E. Hajjar, T. Kalupov [et al.]. - DOI 10.1074/jbc.M608700200 // J. Biol. Chem. - 2007. - Vol. 282, N 3. - P. 1989-1997.

222. Introduction and methodology: standards of care in diabetes-2023 / N.A. ElSayed, G. Aleppo, V.R. Aroda [et al.]. - DOI 10.2337/dc23-Sint // Diabetes Care. - 2023. - Vol. 46, Suppl. 1. - P. S1-S4.

223. Ivanov, A.V. Oxidative stress in infection and consequent disease / A.V. Ivanov, B. Bartosch, M.G. Isaguliants. - DOI 10.1155/2017/3496043 // Oxid. Med. Cell. Longev. - 2017. - Vol. 2017. - P. 3496043.

224. Janciauskiene, S.M. Alpha1-antitrypsin, old dog, new tricks. Alpha1-antitrypsin exerts in vitro anti-inflammatory activity in human monocytes by elevating cAMP / S.M. Janciauskiene, I.M. Nita, T. Stevens. - DOI 10.1074/jbc.M607976200 // J. Biol. Chem. - 2007. - Vol. 282, N 12. - P. 8573-8582.

225. Jordan, R.E. Covid-19: risk factors for severe disease and death / R.E. Jordan, P. Adab, K.K. Cheng. - DOI 10.1136/bmj.m1198 // BMJ. - 2020. - Vol. 368. - P. m1198.

226. Kallikrein 13 serves as a priming protease during infection by the human coronavirus HKU1 / A. Milewska, K. Falkowski, M. Kulczycka [et al.]. - DOI 10.1126/scisignal.aba9902 // Sci. Signal. - 2020. - Vol. 13, N 659. - P. eaba9902.

227. Kallikrein-related peptidase 14 acts on proteinase-activated receptor 2 to induce signaling pathway in colon cancer cells / V. Gratio, C. Loriot, G.D. Virca [et al.].

- DOI 10.1016/j.ajpath.2011.07.016 // Am. J. Pathol. - 2011. - Vol. 179, N 5. - P. 26252636.

228. Kallikrein-related peptidase 4 (KLK4) initiates intracellular signaling via protease-activated receptors (PARs). KLK4 and PAR-2 are co-expressed during prostate cancer progression / A.J. Ramsay, Y. Dong, M.L. Hunt [et al.]. - DOI 10.1074/jbc.M709493200 // J. Biol. Chem. - 2008. - Vol. 283, N 18. - P. 12293-12304.

229. Kallikreins - The melting pot of activity and function / M. Kalinska, U. Meyer-Hoffert, T. Kantyka [et al.]. - DOI 10.1016/j.biochi.2015.09.023 // Biochimie.

- 2016. - Vol. 122. - P. 270-282.

230. Kaplan, M.J. Neutrophil extracellular traps: double-edged swords of innate immunity / M.J. Kaplan, M. Radic. - DOI 10.4049/jimmunol.1201719 // J. Immunol. - 2012. - Vol. 189, N 6. - P. 2689-2695.

231. Karahan, E. The effects of the COVID-19 pandemic process on the treatment and follow-up of diabetes mellitus in type 2 diabetic patients / E. Karahan, i

Engin, A. Yönem. - DOI 10.4274/hamidiyemedj.galenos.2024.63835 // Hamidiye Med. J. - 2024. - Vol. 5, N 1. - P. 13-20.

232. Karatas, E. Alpha 1-Antitrypsin deficiency: a disorder of proteostasis-mediated protein folding and trafficking pathways / E. Karatas, M. Bouchecareilh. - DOI 10.3390/ijms21041493 // Int. J. Mol. Sci. - 2020. - Vol. 21, N 4. - P. 1493.

233. Kidney and lung ACE2 expression after an ACE inhibitor or an ang II receptor blocker: implications for COVID-19 / J. Wysocki, E. Lores, M. Ye [et al.]. -DOI 10.1681/ASN.2020050667 // J. Am. Soc. Nephrol. - 2020. - Vol. 31, N 9. - P. 19411943.

234. Klinger, M.H. Role of blood platelets in infection and inflammation / M.H. Klinger, W. Jelkmann. - DOI 10.1089/10799900260286623 // J. Interferon. Cytokine Res. - 2002. - Vol. 22, N 9. - P. 913-922.

235. Köhnlein, T. Alpha-1 antitrypsin deficiency: pathogenesis, clinical presentation, diagnosis, and treatment / T. Köhnlein, T. Welte. - DOI 10.1016/j.amjmed.2007.07.025 // Am. J. Med. - 2008. - Vol. 121, N 1. - P. 3-9.

236. Komaravelli, N. Respiratory viral infections and subversion of cellular antioxidant defenses / N. Komaravelli, A. Casola. - DOI 10.4172/2153-0645.1000141 // J. Pharmacogenomics. Pharmacoproteomics. - 2014. - Vol. 5, N 4. - P. 1000141.

237. Korkmaz, B. Neutrophil elastase, proteinase 3 and cathepsin G: physicochemical properties, activity and physiopathological functions / B. Korkmaz, T. Moreau, F. Gauthier. - DOI 10.1016/j.biochi.2007.10.009 // Biochimie. - 2008. -Vol. 90, N 2. - P. 227-242.

238. Lactate and lactylation in sepsis: a comprehensive review / S. Liu, T. Yang, Q. Jiang [et al.]. - DOI 10.2147/JIR.S459185 // J. Inflamm. Res. - 2024. - Vol. 17. - p. 4405-4417.

239. Lenzen, S. The mechanisms of alloxan- and streptozotocin-induced diabetes / S. Lenzen. - DOI 10.1007/s00125-007-0886-7 // Diabetologia. - 2008. - Vol. 51, N 2. - P. 216-226.

240. Leukocyte elastase induces epithelial apoptosis: role of mitochondrial permeability changes and Akt / H.H. Ginzberg, P.T. Shannon, T. Suzuki [et al.]. - DOI

10.1152/ajpgi.00350.2003 // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. - 2004. - Vol. 287, N 1. - P. G286-G298.

241. Leukocyte elastase induces lung epithelial apoptosis via a PAR-1-, NF-kappaB-, and p53-dependent pathway / T. Suzuki, C. Yamashita, R.L. Zemans [et al.]. -DOI 10.1165/rcmb.2008-01570C // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 2009. - Vol. 41, N 6. - P. 742-755.

242. Libby, P. COVID-19 is, in the end, an endothelial disease / P. Libby, T. Lüscher. - DOI 10.1093/eurheartj/ehaa623 // Eur. Heart J. - 2020. - Vol. 41, N 32. -P. 3038-3044.

243. Lipid peroxidation as a hallmark of severity in COVID-19 patients / M. Martín-Fernández, R. Aller, M. Heredia-Rodríguez [et al.]. - DOI 10.1016/j .redox.2021.102181 // Redox Biol. - 2021. - Vol. 48. - P. 102181.

244. Lipid peroxidation drives gasdermin d-mediated pyroptosis in lethal polymicrobial sepsis / R. Kang, L. Zeng, S. Zhu [et al.]. - DOI 10.1016/j.chom.2018.05.009 // Cell Host Microbe. - 2018. - Vol. 24, N 1. - P. 97-108.e4.

245. Mackman, N. Tissue factor expression, extracellular vesicles, and thrombosis after infection with the respiratory viruses influenza A virus and coronavirus / N. Mackman, S.P. Grover, S. Antoniak. - DOI 10.1111/jth.15509 // J. Thromb. Haemost. - 2021. - Vol. 19, N 11. - P. 2652-2658.

246. Maiese, K. New insights for oxidative stress and diabetes mellitus / K. Maiese. - DOI 10.1155/2015/875961 // Oxid. Med. Cell. Longev. - 2015. - Vol. 2015.

- P. 875961.

247. Malondialdehyde (MDA) level in diabetic subjects. Relationship with blood glucose and glycosylated hemoglobin / G. Noberasco, P. Odetti, D. Boeri [et al.].

- DOI 10.1016/0753-3322(91)90107-5 // Biomed. Pharmacother. - 1991. - Vol. 45, N 4-5. - P. 193-196.

248. Mandell, L.A. Community-acquired pneumonia: An overview / L.A. Mandell. - DOI 10.1080/00325481.2015.1074030 // Postgrad. Med. - 2015. - Vol. 127, N 6. - P. 607-615.

249. Mao, Y. Trypsin causes platelet activation independently of known protease-activated receptors / Y. Mao, S.P. Kunapuli. - DOI 10.1160/TH13-03-0189 // Thromb. Haemost. - 2013. - Vol. 110, N 6. - P. 1241-1249.

250. Martinon, F. Signaling by ROS drives inflammasome activation / F. Martinon. - DOI 10.1002/eji.200940168 // Eur. J. Immunol. - 2010. - Vol. 40, N 3. -P. 616-619.

251. Matrix metalloproteinase-13 is fully activated by neutrophil elastase and inactivates its serpin inhibitor, alpha-1 antitrypsin: Implications for osteoarthritis / D.J. Wilkinson, A.M.D. Falconer, H.L. Wright [et al.]. - DOI 10.1111/febs.16127 // FEBS J. - 2022. - Vol. 289, N 1. - P. 121-139.

252. Mechanism of trypsin-induced contraction in the rat myometrium: the possible involvement of a novel member of protease-activated receptor / Y. Shintani, K. Hirano, T. Nakayama [et al.]. - DOI 10.1111/j.1476-5381.2001.tb01206.x // Br. J. Pharmacol. - 2001. - Vol. 133, N 8. - P. 1276-1285.

253. Mechanisms of endothelial activation, hypercoagulation and thrombosis in COVID-19: a link with diabetes mellitus / I. Valencia, J. Lumpuy-Castillo, G. Magalhaes [et al.]. - DOI 10.1186/s12933-023-02097-8 // Cardiovasc. Diabetol. - 2024.

- Vol. 23, N 1. - P. 75.

254. Miike, S. Trypsin induces activation and inflammatory mediator release from human eosinophils through protease-activated receptor-2 / S. Miike, A.S. McWilliam, H. Kita. - DOI 10.4049/jimmunol.167.11.6615 // J. Immunol. - 2001.

- Vol. 167, N 11. - P. 6615-6622.

255. Modeling the effects of lipid peroxidation during ferroptosis on membrane properties / E. Agmon, J. Solon, P. Bassereau [et al.]. - DOI 10.1038/s41598-018-23408-0 // Sci. Rep. - 2018. - Vol. 8, N 1. - P. 5155.

256. Mohsenin, V. Oxidation of alpha 1-protease inhibitor: role of lipid peroxidation products / V. Mohsenin, J.L. Gee. - DOI 10.1152/jappl.1989.66.5.2211 // J. Appl. Physiol. (1985). - 1989. - Vol. 66, N 5. - P. 2211-2215.

257. Moraga, F. Activation of primary human monocytes by the oxidized form of alpha1-antitrypsin / F. Moraga, S. Janciauskiene. - DOI 10.1074/jbc.275.11.7693 // J. Biol. Chem. - 2000. - Vol. 275, N 11. - P. 7693-7700.

258. Mullur, R. Thyroid hormone regulation of metabolism / R. Mullur, Y.Y. Liu, G.A. Brent. - DOI 10.1152/physrev.00030.2013 // Physiol. Rev. - 2014. - Vol. 94, N 2. - P. 355-382.

259. Muralidharan, S. Cellular stress response and innate immune signaling: integrating pathways in host defense and inflammation / S. Muralidharan, P. Mandrekar.

- DOI 10.1189/jlb.0313153 // J. Leukoc. Biol. - 2013. - Vol. 94, N 6. - P. 1167-1184.

260. Murphy, G. Progress in matrix metalloproteinase research / G. Murphy, H. Nagase. - DOI 10.1016/j.mam.2008.05.002 // Mol Aspects Med. - 2008. - Vol. 29, N 5. - P. 290-308.

261. Murray, C.J.L. The Potential Future of the COVID-19 Pandemic: Will SARS-CoV2 Become a Recurrent Seasonal Infection? / C.J.L. Murray, P. Piot. - DOI 10.1001/jama.2021.2828 // JAMA. - 2021. - Vol. 325, N 13. - P. 1249-1250.

262. NADPH oxidase 2 (NOX2): A key target of oxidative stress-mediated platelet activation and thrombosis / E. Fuentes, J.M. Gibbins, L.M. Holbrook, I. Palomo.

- DOI 10.1016/j.tcm.2018.03.001 // Trends Cardiovasc Med. - 2018. - Vol. 28, N 7. -P. 429-434.

263. Nascimento, A.K.A. Association between COVID-19 and type 2 diabetes mellitus: systematic review / A.K.A. Nascimento, A. da S. Cunha, D. do S.R. Vieira. -DOI 10.33448/rsd-v11i7.30338 // Res. Soc. Dev. - 2022. - Vol. 11, N 7. - P. 1-9 (e50111730338).

264. Neutrophil activation and neutrophil extracellular traps (NETs) in COVID-19 ARDS and immunothrombosis / M.C. Cesta, M. Zippoli, C. Marsiglia [et al.].

- DOI 10.1002/eji.202250010 // Eur. J. Immunol. - 2023. - Vol. 53, N 1. - P. e2250010.

265. Neutrophil elastase activates the release of extracellular traps from COPD blood monocyte-derived macrophages / S. Zheng, A.B. Kummarapurugu, G.B. Bulut [et al.]. - DOI 10.1111/cts .13671 // Clin. Transl. Sci. - 2023. - Vol. 16, N 12. - P. 27652778.

266. Neutrophil elastase and myeloperoxidase regulate the formation of neutrophil extracellular traps / V. Papayannopoulos, K.D. Metzler, A. Hakkim [et al.]. -DOI 10.1083/jcb.201006052 // J. Cell Biol. - 2010. - Vol. 191, N 3. - P. 677-691.

267. Neutrophil elastase and proteinase 3 cleavage sites are adjacent to the polybasic sequence within the proteolytic-sensitive activation loop of the SARS-CoV2 spike protein / Z. Mustafa, A. Zhanapiya, H. Kalbacher [et al.]. - DOI 10.1021/acsomega. 1c00363 // ACS Omega. - 2021. - Vol. 6, N 10. - P. 7181-7185.

268. Neutrophil elastase subverts the immune response by cleaving toll-like receptors and cytokines in pneumococcal pneumonia / H. Domon, K. Nagai, T. Maekawa [et al.]. - DOI 10.3389/fimmu.2018.00732 // Front. Immunol. - 2018. - Vol. 9. - P. 732.

269. Neutrophil elastase, proteinase 3, and cathepsin G as therapeutic targets in human diseases / B. Korkmaz, M.S. Horwitz, D.E. Jenne [et al.]. - DOI 10.1124/pr.110.002733 // Pharmacol. Rev. - 2010. - Vol. 62, N 4. - P. 726-759.

270. Neutrophil elastase: From mechanisms to therapeutic potential / W. Zeng, Y. Song, R. Wang [et al.]. - DOI 10.1016/j.jpha.2022.12.003 // J. Pharm. Anal. - 2023. - Vol. 13, N 4. - P. 355-366.

271. Neutrophil extracellular traps in COVID-19 / Y. Zuo, S. Yalavarthi, H. Shi [et al.]. - DOI 10.1172/jci.insight.138999 // JCI Insight. - 2020. - Vol. 5, N 11. -P. e138999.

272. Neutrophils in the initiation and resolution of acute pulmonary inflammation: understanding biological function and therapeutic potential / P.M. Potey, A.G. Rossi, C.D. Lucas [et al.]. - DOI 10.1002/path.5221 // J. Pathol. - 2019. - Vol. 247, N 5. - P. 672-685.

273. New-onset diabetes in COVID-19: The molecular pathogenesis / D.M. Wihandani, M.L.A. Purwanta, W.R.W. Mulyani [et al.]. - DOI 10.37796/22118039.1389 // Biomedicine (Taipei). - 2023. - Vol. 13, N 1. - P. 3-12.

274. Nie, J. Rapid inactivation of alpha-1-proteinase inhibitor by neutrophil specific leukolysin/membrane-type matrix metalloproteinase 6 / J. Nie, D. Pei. - DOI 10.1016/j.yexcr.2004.02.008 // Exp. Cell Res. - 2004. - Vol. 296, N 2. - P. 145-150.

275. Novel inhibitors and activity-based probes targeting trypsin-like serine proteases / T. Ferguson, J. Reihill, S.L. Martin [et al.]. - DOI 10.3389/fchem.2022.782608 // Front. Chem. - 2022. - Vol. 10. - P. 782608.

276. Nox2 activation in Covid-19 / F. Violi, A. Oliva, R. Cangemi [et al.]. -DOI 10.1016/j.redox.2020.101655 // Redox Biol. - 2020. - Vol. 36. - P. 101655.

277. Ntyonga-Pono, M.P. COVID-19 infection and oxidative stress: an under-explored approach for prevention and treatment? / M.P. Ntyonga-Pono. - DOI 10.11604/pamj.2020.35.2.22877 // Pan. Afr. Med. J. - 2020. - Vol. 35, Suppl. 2. - P. 12.

278. Oe, Y. The many faces of protease-activated receptor 2 in kidney injury / Y. Oe, T. Tanaka, N. Takahashi. - DOI 10.3390/biomedicines13020414 // Biomedicines. - 2025. - Vol. 13, N 2. - P. 414.

279. Olivares-Reyes, J.A. Angiotensin II and the development of insulin resistance: implications for diabetes / J.A. Olivares-Reyes, A. Arellano-Plancarte, J.R. Castillo-Hernandez. - DOI 10.1016/j.mce.2008.12.011 // Mol. Cell. Endocrinol. -2009. - Vol. 302, N 2. - P. 128-139.

280. Oncul, S. The interaction between the complement system and hemostatic factors / S. Oncul, V. Afshar-Kharghan. - DOI 10.1097/MOH.0000000000000605 // Curr. Opin. Hematol. - 2020. - Vol. 27, N 5. - P. 341-352.

281. Oral lisinopril raises tissue levels of ACE2, the SARS-CoV2 receptor, in healthy male and female mice / S.D. Brooks, R.L. Smith, A. Moreira [et al.]. - DOI 10.3389/fphar.2022.798349 // Front. Pharmacol. - 2022. - Vol. 13. - P. 798349.

282. Outcomes in patients with hyperglycemia affected by COVID-19: can we do more on glycemic control? / C. Sardu, N. D'Onofrio, M.L. Balestrieri [et al.]. - DOI 10.2337/dc20-0723 // Diabetes Care. - 2020. - Vol. 43, N 7. - P. 1408-1415.

283. Owen, C.A. Roles for proteinases in the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease / C.A. Owen. - DOI 10.2147/copd.s2089 // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. - 2008. - Vol. 3, N 2. - P. 253-268.

284. Oxidant and antioxidant balance in patients with COVID-19 / K. Aykac, Y. Ozsurekci, B.C.C. Yayla [et al.]. - DOI 10.1002/ppul.25549 // Pediatr. Pulmonol. -2021. - Vol. 56, N 9. - P. 2803-2810.

285. Oxidation of either methionine 351 or methionine 358 in alpha 1-antitrypsin causes loss of anti-neutrophil elastase activity / C. Taggart, D. Cervantes-Laurean, G. Kim [et al.]. - DOI 10.1074/jbc.M004850200 // J. Biol. Chem. - 2000. - Vol. 275, N 35. - P. 27258-27265.

286. Oxidized {alpha}1-antitrypsin stimulates the release of monocyte chemotactic protein-1 from lung epithelial cells: potential role in emphysema / Z. Li,

5. Alam, J. Wang [et al.]. - DOI 10.1152/ajplung.90373.2008 // Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol. - 2009. - Vol. 297, N 2. - P. L388-400.

287. Oxidized Alpha-1-Antitrypsin as a potential biomarker associated with onset and severity of chronic obstructive pulmonary disease in adult population / A. Topic, V. Milovanovic, Z. Lazic [et al.]. - DOI 10.1080/15412555.2018.1541448 // COPD. - 2018. - Vol. 15, N 5. - P. 472-478.

288. Pancreatic ß-cell dysfunction in type 2 diabetes: Implications of inflammation and oxidative stress / P.V. Dludla, S.E. Mabhida, K. Ziqubu [et al.]. - DOI 10.4239/wjd.v14.i3.130 // World J. Diabetes. - 2023. - Vol. 14, N 3. - P. 130-146.

289. PAR2-Mediated cAMP generation suppresses TRPV4-Dependent Ca2+ signaling in alveolar macrophages to resolve TLR4-induced inflammation / S. Rayees, J.C. Joshi, M. Tauseef [et al.]. - DOI 10.1016/j.celrep.2019.03.053 // Cell Rep. - 2019. -Vol. 27, N 3. - P. 793-805.e4.

290. Patient outcomes after hospitalisation with COVID-19 and implications for follow-up: results from a prospective UK cohort / D.T. Arnold, F.W. Hamilton, A. Milne [et al.]. - DOI 10.1136/thoraxjnl-2020-216086 // Thorax. - 2021. - Vol. 76, N 4. - P. 399-401.

291. Pennathur, S. Oxidative stress and endothelial dysfunction in vascular disease / S. Pennathur, J.W. Heinecke. - DOI 10.1007/s11892-007-0041-3 // Curr. Diab. Rep. - 2007. - Vol. 7, N 4. - P. 257-264.

292. Pham, C.T. Neutrophil serine proteases: specific regulators of inflammation / C.T. Pham. - DOI 10.1038/nri1841 // Nat. Rev. Immunol. - 2006. - Vol.

6, N 7. - P. 541-550.

293. Pham-Huy, L.A. Free radicals, antioxidants in disease and health / L.A. Pham-Huy, H. He, C. Pham-Huy // Int. J. Biomed. Sci. - 2008. - Vol. 4, N 2. -P. 89-96.

294. Phaniendra, A. Free radicals: properties, sources, targets, and their implication in various diseases / A. Phaniendra, D.B. Jestadi, L. Periyasamy. - DOI 10.1007/s12291-014-0446-0 // Indian J. Clin. Biochem. - 2015. - Vol. 30, N 1. - P. 1126.

295. Phospholipid transfer protein and alpha-1 antitrypsin regulate Hck kinase activity during neutrophil degranulation / P. Ochieng, S. Nath, R. Macarulay [et al.]. -DOI 10.1038/s41598-018-33851-8 // Sci. Rep. - 2018. - Vol. 8, N 1. - P. 15394.

296. Pickup, J.C. Inflammation and activated innate immunity in the pathogenesis of type 2 diabetes / J.C. Pickup. - DOI 10.2337/diacare.27.3.813 // Diabetes Care. - 2004. - Vol. 27, N 3. - P. 813-823.

297. Plasma prostasin: a novel risk marker for incidence of diabetes and cancer mortality / X. Bao, B. Xu, I. F. Muhammad [et al.]. - DOI 10.1007/s00125-022-05771-w // Diabetologia. - 2022. - Vol. 65, N 10. - P. 1642-1651.

298. Platelet in thrombo-inflammation: Unraveling new therapeutic targets / S. Sharma, T. Tyagi, S. Antoniak [et al.]. - DOI 10.3389/fimmu.2022.1039843 // Front. Immunol. - 2022. - Vol. 13. - P. 1039843.

299. Platelet-activating factor and protease-activated receptor 2 cooperate to promote neutrophil recruitment and lung inflammation through nuclear factor-kappa B transactivation / I.S. Silva, A.D. Almeida, A.C.M. Lima Filho [et al.]. - DOI 10.1038/s41598-023-48365-1 // Sci. Rep. - 2023. - Vol. 13, N 1. - P. 21637.

300. Pneumonia in children // World Health Organization : [site]. - 2022. -11 Nov. - URL: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/pneumonia (дата обращения: 10.05.2025).

301. Post-translational modifications of circulating alpha-1-antitrypsin protein / U. Lechowicz, S. Rudzinski, A. Jezela-Stanek [et al.]. - DOI 10.3390/ijms21239187 // Int. J. Mol. Sci. - 2020. - Vol. 21, N 23. - P. 9187.

302. Potempa, J. The serpin superfamily of proteinase inhibitors: structure, function, and regulation / J. Potempa, E. Korzus, J. Travis // J. Biol. Chem. -1994. - Vol. 269, N 23. - P. 15957-15960.

303. Practical recommendations for the management of diabetes in patients with COVID-19 / S.R. Bornstein, F. Rubino, K. Khunti [et al.]. - DOI 10.1016/S2213-8587(20)30152-2 // Lancet Diabetes Endocrinol. - 2020. - Vol. 8, N 6. - P. 546-550.

304. Prevalence of comorbidities and its effects in patients infected with SARS-CoV2: a systematic review and meta-analysis / J. Yang, Y. Zheng, X. Gou [et al.]. - DOI 10.1016/j.ijid.2020.03.017 // Int. J. Infect. Dis. - 2020. - Vol. 94. - P. 91-95.

305. Procalcitonin as a predictive marker in COVID-19: A systematic review and meta-analysis / A. Kumar, E. Karn, K. Trivedi [et al.]. - DOI 10.1371/journal.pone.0272840 // PLoS One. - 2022. - Vol. 17, N 9. - P. e0272840.

306. Protease-activated receptor 4: A critical participator in inflammatory response / Q. Fu, J. Cheng, Y. Gao [et al.]. - DOI 10.1007/s10753-014-9999-6 // Inflammation. - 2015. - Vol. 38, N 2. - P. 886-895.

307. Protease-activated receptors in kidney diseases: A comprehensive review of pathological roles, therapeutic outcomes and challenges / N. Bagang, K. Gupta, G. Singh [et al.]. - DOI 10.1016/j.cbi.2023.110470 // Chem. Biol. Interact. - 2023. -Vol. 377. - P. 110470.

308. Proteinase-activated receptor-1 mediates elastase-induced apoptosis of human lung epithelial cells / T. Suzuki, T.J. Moraes, E. Vachon [et al.]. - DOI 10.1165/rcmb.2005-0109OC // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 2005. - Vol. 33, N 3. -P. 231-247.

309. Proteinase-activated receptor-4 plays a major role in the recruitment of neutrophils induced by trypsin or carrageenan during pleurisy in mice / L.F. Gomides, I.D. Duarte, R.G. Ferreira [et al.]. - DOI 10.1159/000337378 // Pharmacology. - 2012. -Vol. 89, N 5/6. - P. 275-282.

310. Proteinase-activated receptors, targets for kallikrein signaling / K. Oikonomopoulou, K.K. Hansen, M. Saifeddine [et al.]. - DOI 10.1074/jbc.M513138200 // J. Biol. Chem. - 2006. - Vol. 281, N 43. - P. 32095-32112.

311. Proteolysis of monocyte CD14 by human leukocyte elastase inhibits lipopolysaccharide-mediated cell activation / K. Le-Barillec, M. Si-Tahar, V. Balloy [et al.]. - DOI 10.1172/JCI5779 // J. Clin. Invest. - 1999. - Vol. 103, N 7. - P. 1039-1046.

312. Proteolytic cleavage of HLA class II by human neutrophil elastase in pneumococcal pneumonia / H. Domon, T. Maekawa, T. Isono [et al.]. - DOI 10.1038/s41598-021-82212-5 // Sci. Rep. - 2021. - Vol. 11, N 1. - P. 2432.

313. PRSS1 mutations and the proteinase/antiproteinase imbalance in the pathogenesis of pancreatic cancer / Q. Yi, F. Dong, L. Lin [et al.]. - DOI 10.1007/s13277-015-3982-1 // Tumour Biol. - 2016. - Vol. 37, N 5. - P. 5805-5810.

314. Pulmonary fibrosis secondary to COVID-19: a narrative review / S.E. Tanni, A.T. Fabro, A. de Albuquerque [et al.]. - DOI 10.1080/17476348.2021.1916472 // Expert Rev. Respir. Med. - 2021. - Vol. 15, N 6. -P. 791-803.

315. Rabassa, A.A. Alpha 1-antitrypsin deficiency and chronic pancreatitis / A.A. Rabassa, M.R. Schwartz, A. Ertan. - DOI 10.1007/BF02208669 // Dig. Dis. Sci. -1995. - Vol. 40, N 9. - P. 1997-2001.

316. Rabbani, N. Methylglyoxal, glyoxalase 1 and the dicarbonyl proteome / N. Rabbani, P.J. Thornalley. - DOI 10.1007/s00726-010-0783-0 // Amino Acids. - 2012. - Vol. 42, N 4. - P. 1133-1142.

317. Raveendran, A.V. Long COVID: An overview / A.V. Raveendran, R. Jayadevan, S. Sashidharan. - DOI 10.1016/j.dsx.2021.04.007 // Diabetes Metab. Syndr. - 2021. - Vol. 15, N 3. - P. 869-875.

318. Real-time diagnosis of reactive oxygen species (ROS) in fresh sputum by electrochemical tracing; correlation between COVID-19 and viral-induced ROS in lung/respiratory epithelium during this pandemic / Z.S. Miripour, R. Sarrami-Forooshani, H. Sanati [et al.]. - DOI 10.1016/j.bios.2020.112435 // Biosens. Bioelectron. - 2020. -Vol. 165. - P. 112435.

319. Recessive SERPING1 variant leads to kinin-kallikrein system control failure in a consanguineous brazilian family with hereditary angioedema / L.S.M. Maia,

B. Burger, A. Ghannam [et al.]. - DOI 10.3390/jcm12237299 // J. Clin. Med. - 2023. -Vol. 12, N 23. - P. 7299.

320. Recombinant adeno-associated virus-mediated alpha-1 antitrypsin gene therapy prevents type I diabetes in NOD mice / S. Song, K. Goudy, M. CampbellThompson [et al.]. - DOI 10.1038/sj.gt.3302156 // Gene Ther. - 2004. - Vol. 11, N 2. -P. 181-186.

321. Relationship between angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers and COVID-19 incidence or severe disease / G. Tse, J. Zhou, S. Lee [et al.]. - DOI 10.1097/HJH.0000000000002866 // J. Hypertens. - 2021. - Vol. 39, N 8. - P. 1717-1724.

322. Renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors and COVID-19: A metaanalysis and systematic review / M. Hassib, S. Hamilton, A. Elkhouly [et al.]. - DOI 10.7759/cureus.13124 // Cureus. - 2021. - Vol. 13, N 2. - P. e13124.

323. Renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors in patients with Covid-19 / M. Vaduganathan, O. Vardeny, T. Michel [et al.]. - DOI 10.1056/NEJMsr2005760 // N. Engl. J. Med. - 2020. - Vol. 382, N 17. - P. 1653-1659.

324. Respiratory syncytial virus induces oxidative stress by modulating antioxidant enzymes / Y.M. Hosakote, T. Liu, S.M. Castro [et al.]. - DOI 10.1165/rcmb.2008-0330OC // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 2009. - Vol. 41, N 3. -P. 348-357.

325. Resveratrol favors adhesion and biofilm formation of lacticaseibacillus paracasei subsp. paracasei Strain ATCC334 / J. Al Azzaz, A. Al Tarraf, A. Heumann [et al.]. - DOI 10.3390/ijms21155423 // Int. J. Mol. Sci. - 2020. - Vol. 21, N 15. - P. 5423.

326. Role of ACE2 and TMPRSS2 polymorphisms on COVID-19 outcome and disease severity in adult patients: A prospective cohort study in a tertiary hospital, Indonesia / R. Yunita, A.S. Wahyuni, B.Y. Sinaga [et al.]. - DOI 10.52225/narra.v4i2.919 // Narra J. - 2024. - Vol. 4, N 2. - P. e919.

327. Role of aldosterone and angiotensin II in insulin resistance: an update / G. Lastra-Lastra, J.R. Sowers, K. Restrepo-Erazo [et al.]. - DOI 10.1111/j. 1365-2265.2008.03498.x // Clin. Endocrinol. (Oxf.). - 2009. - Vol. 71, N 1. - P. 1-6.

328. Role of neutrophil elastase in endotoxin-induced mucus hypersecretion in rat nasal epithelium / T. Shimizu, Y. Takahashi, K. Takeuchi [et al.]. - DOI 10.1177/000348940010901111 // Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. - 2000. - Vol. 109, N 11.

- P. 1049-1054.

329. Role of oxidative stress on SARS-CoV (SARS) and SARS-CoV2 (COVID-19) infection: a review / S. Suhail, J. Zajac, C. Fossum [et al.]. - DOI 10.1007/s10930-020-09935-8 // Protein J. - 2020. - Vol. 39, N 6. - P. 644-656.

330. Role of pro-inflammatory cytokines and biochemical markers in the pathogenesis of type 1 diabetes: correlation with age and glycemic condition in diabetic human subjects / N. Fatima, S.M. Faisal, S. Zubair [et al.]. - DOI 10.1371/journal.pone.0161548 // PLoS One. - 2016. - Vol. 11, N 8. - P. e0161548.

331. Role of protease-activated receptors in inflammatory responses, innate and adaptive immunity / V. Shpacovitch, M. Feld, M.D. Hollenberg [et al.]. - DOI 10.1189/jlb.0108001 // J. Leukoc. Biol. - 2008. - Vol. 83, N 6. - P. 1309-1322.

332. Rovai, E.S. Protease-activated receptor 1 as a potential therapeutic target for COVID-19 / E.S. Rovai, T. Alves, M. Holzmann. - DOI 10.1177/1535370220978372 // Exp. Biol. Med. (Maywood). - 2021. - Vol. 246, N 6. - P. 688-694.

333. SARS-CoV2 and viral sepsis: observations and hypotheses / J.H. Levy, T. Iba, L.B. Olson [et al.]. - DOI 10.1016/S0140-6736(20)30920-X // Lancet. - 2020. -Vol. 395, N 10235. - P. 1517-1520.

334. SARS-CoV2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor / M. Hoffmann, H. Kleine-Weber, S. Schroeder [et al.]. - DOI 10.1016/j.cell.2020.02.052 // Cell. - 2020. - Vol. 181, N 2. - P. 271-280.e8.

335. SARS-CoV2 infects human pancreatic ß cells and elicits ß cell impairment / C.T. Wu, P.V. Lidsky, Y. Xiao [et al.]. - DOI 10.1016/j.cmet.2021.05.013 // Cell Metab.

- 2021. - Vol. 33, N 8. - P. 1565-1576.e5.

336. SARS-CoV2 mutation 614G creates an elastase cleavage site enhancing its spread in high AAT-deficient regions / C. Bhattacharyya, C. Das, A. Ghosh [et al.]. -

DOI 10.1016/j.meegid.2021.104760 // Infect. Genet. Evol. - 2021. - Vol. 90. -P. 104760.

337. SARS-CoV2 S protein activates NLRP3 inflammasome and deregulates coagulation factors in endothelial and immune cells / A. Villacampa, E. Alfaro, C. Morales [et al.]. - DOI 10.1186/s12964-023-01397-6 // Cell Commun. Signal. - 2024.

- Vol. 22, N 1. - P. 38.

338. Sasaki, S. The role of oxidative stress in the pathogenesis of diabetic vascular complications / S. Sasaki, T. Inoguchi. - DOI 10.4093/dmj.2012.36.4.255 // Diabetes Metab. J. - 2012. - Vol. 36, N 4. - P. 255-261.

339. Schneider, C.V. SARS-CoV2 infection in alpha1-antitrypsin deficiency / C.V. Schneider, P. Strnad. - DOI 10.1016/j.rmed.2021.106466 // Respir. Med. - 2021. -Vol. 184. - P. 106466.

340. Serum ACE as a prognostic biomarker in COVID-19: a case series / E.S. Kolberg, K. Wickstram, K. Tonby [et al.]. - DOI 10.1111/apm.13108 // APMIS. -2021. - Vol. 129, N 4. - P. 237-238.

341. Serum alpha 1-protease inhibitor in diabetes mellitus: reduced concentration and impaired activity / M. Sandler, B.M. Gemperli, C. Hanekom [et al.]. -DOI 10.1016/s0168-8227(88)80059-7 // Diabetes Res. Clin. Pract. - 1988. - Vol. 5, N 4.

- P. 249-255.

342. Sezgin, Y. Comparison of COVID-19 outcomes with alpha-1 antitrypsin deficiency prevalence in Europe: a cross-sectional study / Y. Sezgin, S. Becel, A.K. Kaplan. - DOI 10.7759/cureus.34293 // Cureus. - 2023. - Vol. 15, N 1. - P. e34293.

343. Shapiro, L. Alpha-1-antitrypsin inhibits human immunodeficiency virus type 1 / L. Shapiro, G.B. Pott, A.H. Ralston. - DOI 10.1096/fj.00-0311com // FASEB J.

- 2001. - Vol. 15, N 1. - P. 115-122.

344. Shapiro, S.D. Proteinases in chronic obstructive pulmonary disease / S.D. Shapiro. - DOI 10.1042/bst0300098 // Biochem. Soc. Trans. - 2002. - Vol. 30, N 2.

- P. 98-102.

345. Sies, H. Reactive oxygen species (ROS) as pleiotropic physiological signaling agents / H. Sies, D.P. Jones. - DOI 10.1038/s41580-020-0230-3 // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2020. - Vol. 21, N 7. - P. 363-383.

346. Specific ACE2 expression in cholangiocytes may cause liver damage after 2019-nCoV infection / X. Chai, L. Hu, Y. Zhang [et al.]. - DOI 10.1101/ 2020.02.03.931766 // bioRxiv. - 2020. - P. 201001.

347. Sriramula, S. Kinin B1 receptor: A target for neuroinflammation in hypertension / S. Sriramula. - DOI 10.1016/j.phrs.2020.104715 // Pharmacol. Res. -2020. - Vol. 155. - P. 104715.

348. Stockley, R.A. The multiple facets of alpha-1-antitrypsin / R.A. Stockley.

- DOI 10.3978/j.issn.2305-5839.2015.04.25 // Ann. Transl. Med. - 2015. - Vol. 3, N 10.

- P. 130.

349. Stoller, J.K. A review of a1-antitrypsin deficiency / J.K. Stoller, L.S. Aboussouan. - DOI 10.1164/rccm.201108-1428CI // Am. J. Respir. Crit. Care Med.

- 2012. - Vol. 185, N 3. - P. 246-259.

350. Streptococcus pneumoniae serine protease HtrA, but not SFP or PrtA, is a major virulence factor in pneumonia / S.F. de Stoppelaar, H.J. Bootsma, A. Zomer [et al.]. - DOI 10.1371/journal.pone.0080062 // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, N 11. -P.e80062.

351. Structural characterization of agonist binding to protease-activated receptor 2 through mutagenesis and computational modeling / A.J. Kennedy, F. Ballante, H.R. Johansson [et al.]. - DOI 10.1021/acsptsci.8b00019 // ACS Pharmacol. Transl. Sci.