Амфифильные производные перилена –фотосенсибилизаторы с противовирусной активностью широкого спектра тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Чистов Алексей Александрович

• Чистов Алексей Александрович
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Чистов Алексей Александрович

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. Противовирусные свойства производных перилена (обзор литературы)

Глава 2. Синтез и исследование свойств амфифильных производных перилена -фотосенсибилизаторов с противовирусной активностью (результаты и

обсуждение)

2.1. Масштабирование синтеза 3-этинилперилена и нуклеозида аиУ11

2.2 Вариация положения замещения перилена. Синтез 2-этинилперилена и его нуклеозидных производных

2.3 Вариация длины линкера. Синтез бутадииновых и п-фенилендииновых производных перилена. Нуклеозидные производные с удлинённым линкером

2.4. Вариации нуклеозидных остатков. Цитидины. 2'-0-Метил-рибонуклеозиды

2.5. Необходим ли углеводный остаток для противовирусной активности? 1,3-Замещённые производные 5-(перилен-3-илэтинил)урацила

2.6. Редукция полярного фрагмента и замена урацила

2.7. Биологические свойства полученных производных перилена. Связь структуры

и биологической активности

2.8. Спектральные свойства периленовых соединений

2.9. Фотогенерация синглетного кислорода периленовыми соединениями

2.10. Противовирусные свойства периленовых производных в биологических экспериментах. Механизм противовирусной активности

Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ВЫВОДЫ

БЛАГОДАРНОСТИ

ЛИТЕРАТУРА

ПРИЛОЖЕНИЕ (пример ЯМР-спектров)

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Ac - ацетил;

APCI - химическая ионизация при атмосферном давлении;

ASFV - вирус африканской чумы свиней;

aUY11 - 5-(перилен-3-илэтинил)-арабино-уридин;

Bn - бензил;

BODIPY - красители на основе 4,4-дифтор-4-бора-3a,4a-диаза-.s•-индацена;

iBu - трет-бутил;

BUNV - вирус Бунья;

BVDV - вирус диареи крупного рогатого скота;

CAN - нитрат аммония церия (IV), (NH4)2Ce(NO3)6;

CC50 - 50%-ная цитотоксическая концентрация;

CHIKV -вирус Чикунгунья;

COVID-19 - «короновирусная болезнь» - заболевание, вызванное SARS-CoV-2;

CPV - парвовирус собак;

CRFK - клетки кошачьего почечного кортекса;

DCM - дихлорметан;

DDQ - 2,3-дихлор-5,6-дицианохинон;

DENV - вирус лихорадки денге;

DHBV - вирус гепатита B уток;

DIPEA - диизопропилэтиламин;

DMA - 9,10-диметилантрацен;

DMF - диметилформамид;

DMSO - диметилсульфоксид;

DPBF - 1,3-дифенилизобензофуран;

dUY11 - 5-(перилен-3-илэтинил)-2'-дезокси-уридин;

ED50 - эффективная доза для 50%-ного эффекта;

EDTA - этилендиаминтетраацетат;

EIAV - инфекционная анемия лошадей;

ESI - ионизация электрораспылением;

Et - этил;

FBS - фетальная бычья сыворотка;

FIPV - вирус инфекционного перитонита кошек;

F(L)V - вирус лейкоза Френда;

HCMV - цитомегаловирус человека;

HCV - вирус гепатите С;

HIV - вирус иммунодефицита человека, ВИЧ;

HPIV - вирус парагриппа человека;

HRMS - масс-спектр высокого разрешения;

HRPV-6 - галоархейный плеоморфный вирус-6;

HRSV - респираторно-синцитиальный вирус человека;

HSV-1(2) - вирус простого герпеса первого (второго) типа;

IAV - вирус гриппа A;

IC50 - 50%-ная ингибирующая концентрация;

LASV - вирус Ласса;

mCMV - мышиный цитомегаловирус;

Me - метил;

(Mo-)M(u)LV - вирус мышиной лейкемии (Молони);

PBS - фосфатно-солевой буфер;

PEDV - вирус эпизоотической диарреи свиней;

Ph - фенил;

Pom - пивалоилоксиметил;

PyBOP - гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфония;

(Q)SAR - (количественная) взаимосвязь структура-свойство;

RadLV - вирус радиационной лейкемии;

RAFIs - rigid amphipathic /usion inhibitors, жёсткие амфипатические ингибиторы слияния;

RSV - респираторно-синцитиальный вирус;

RVFV - вирус лихорадки Рифт-Валли;

SARS-CoV-2 - корона вирус тяжелого острого респираторного синдрома второго типа;

SINV - вирус Синдбис;

SOSG - флуорогенный сенсор синглетного кислорода, антраценовое производное

флуоресцеина (singlet oxygen sensor green);

TBAF - фторид тетрабутиламмония;

TBAH - гидроксид тетрабутиламмония;

TBDMS - треда-бутилдиметилсилил;

TBEV - вирус клещевого энцефалита;

TBTA - трис(1-бензил-1,2,3-триазол-4-ил-метил)амин;

TCDD - 2,3,7,8-тетрахлородибензодиоксин;

TCID50 - 50%-ная инфицирующая доза для культуры ткани;

Tf - трифторметилсульфонил;

TGEV - вирус трансмиссивного гастроэнтерита;

THA - тапсигардин;

THF - тетрагидрофуран;

TMEDA - тетраметилэтилендиамин;

TMS - триметилсилил;

TULV - вирус Тула;

HCMV - цитомегаловирус человека;

VSV - вирус везикулярного стоматита;

VV - вакциния вирус;

YAG - иттриево-алюминиевый гранат (Y3AbOl2, активная среда лазера);

YFV -вирус жёлтой лихорадки;

АФК - активные формы кислорода (ROS, reactive oxygen species);

БОЕ - бляшкообразующая единица (количество вируса, вызывающее

образование негативной колонии);

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека (HIV);

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография;

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота;

ИК - инфракрасный (диапазон света);

ИЮПАК - IUPAC, Международный союз теоретической и прикладной химии;

РНК - рибонуклеиновая кислота;

ТСХ - тонкослойная хроматография;

УФ - ультрафиолетовый;

ЯМР - ядерный магнитный резонанс.

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Амфифильные производные перилена –фотосенсибилизаторы с противовирусной активностью широкого спектра»

Область исследования. Актуальность

На протяжении столетий вирусные заболевания угрожают жизнедеятельности и благополучию человечества. Вспышки заболеваний, вызванных новыми вирусными штаммами, и особенно недавняя (март 2020 г.-май 2023 г.) пандемия COVID-19 показывают, что даже в условиях здравоохранения XXI века вирусные инфекции способны быстро распространяться и охватывать сотни миллионов человек, уносить миллионы жизней и служить триггером мирового кризиса, угрожающего цивилизации. В настоящее время стала реальной возможность создания искусственных высокопатогенных вирусных штаммов, что добавляет опасений за будущее человечества в условиях международной напряжённости.

Наиболее мощным средством борьбы с вирусными заболеваниями являются вакцины. Однако, у них есть ограничения. Создание вакцины - достаточно длительный процесс: даже в условиях максимальной спешки и значительного финансирования разработка, надлежащая демонстрация эффективности и масштабирование производства антивирусной вакцины требует многих месяцев. Поэтому вакцины не применимы для купирования вспышек, вызванных новыми штаммами. Высокая генетическая изменчивость вирусов снижает эффективность вакцин, разработанных к конкретному штамму. Кроме того, к некоторым вирусам создание вакцин является трудной и до сих пор не решённой задачей.

В случае выявления новых вирусов/штаммов развитие вспышки инфекции может быть ограничено санитарно-эпидемиологическими мероприятиями. Но для снижения смертности среди заболевших требуются эффективные противовирусные препараты. Однако, полный цикл разработки препарата на основе малых молекул требует ещё больше времени, чем создание вакцины. Поэтому современная (сформулированная Бекерман и Эйнав в 2015 г. [1] и впоследствии развитая другими исследователями [2-4]) концепция оперативного противостояния новым вирусам состоит в ускоренном перепрофилировании (репозиционировании) одобренных противовирусных препаратов широкого спектра действия. Эта замечательная парадигма имеет, однако, один недостаток - она пока не реализована, так как большинство противовирусных препаратов в клинической практике не являются в полной мере препаратами широкого спектра. Во время пандемии COVID-19 были предприняты многочисленные попытки перепрофилирования фармпрепаратов (не только противовирусных!) для терапии SARS-CoV-2 инфекции; результаты этих исследований обобщены в ряде экспериментальных статей, обзоров и комментариев [5-21], причём общий успех подхода оценивается как довольно скромный [22]. Заслуживает упоминания перепрофилирование ремдесивира и молнупиравира [23,24], а коктейль из

нирматревира, созданного путём совершенствования структуры ингибитора основной протеазы SARS-CoV-1 [25], и давно известного ингибитора протеаз ритонавира (добавляемого, впрочем, для замедления метаболизма нирматревира цитохромами) стал первым препаратом (паксловид), одобренным FDA для терапии COVID-19 [26] (одобрение препарата в мае 2023 г. совпало с переходом вызываемой SARS-CoV-2 инфекции в постпандемическую фазу).

Поэтому для «подготовки к следующим пандемиям» перепрофилирование продолжают считать разумной стратегией [27-30], и дело стоит лишь за разработкой подходящих препаратов широкого спектра. Однако, разработка противовирусных препаратов - сложный и ресурсоёмкий процесс, поэтому вполне естественно, что фармацевтические компании концентрируются на препаратах для наиболее распространённых вирусных заболеваний, имеющих самый большой потенциальный рынок. Например, по состоянию на 2016 год наибольшее внимание уделялось ВИЧ (41 одобренный препарат) и гепатиту С (18 препаратов), при этом в большинстве случаев применяется подход «один препарат - один вирус», а препараты на основе малых молекул нацелены почти исключительно на белковые мишени [31]. Пандемия COVID-19 изменила ситуацию с точки зрения потенциального рынка противовирусных соединений, но подходящих под быстрое перепрофилирование эффективных одобренных препаратов оказалось мало. Тем не менее, к фармацевтическим компаниям пришло понимание, что в определённых обстоятельствах одобренный препарат широкого спектра способен принести прибыль (например, рынок паксловида в ближайшие годы оценивают в 5.5 млрд долл [26]). Также временно улучшилось государственное финансирование исследований в области противовирусных препаратов. В результате, с 2020 г. развернулся масштабный поиск противовирусных соединений, в том числе с помощью современных компьютерных подходов [32-34]. Стало актуальным расширение круга классических мишеней [35,29,3640], изучение противовирусных препаратов, нацеленных на хозяйскую клетку [41-44]. Предложены оригинальные подходы, например, ингибирование заражения клетки путём агрегации вирионов на аптамер-модифицированной ДНК-наноструктуре [45], а также подходы, основанные на взаимодействии с вирионами различных наночастиц [46]. В целом, различные классы веществ с противовирусной активностью, которые ранее не привлекали внимания разработчиков лекарств, стали объектом тщательного изучения.

Вирус (вирион) представляет собой нанообъект (размер 20-200 нм), часто сферической формы (рис. 1). Для исследования строения вирионов используют различные методы: электронную микроскопию, криоэлектронную микроскопию, криоэлектронную томографию и др.

RSV SARS-CoV-2 TULV

Рис. 1. Структура вирионов, реконструированная из данных криоэлектронной томографии: HCMV, цитомегаловирус человека; LASV, вирус Ласса; RSV, вирус саркомы Рауса; SARS-CoV-2, коронавирус; TULV, вирус Тула; BUNV, вирус Бунья; RVFV, вирус лихорадки Рифт-Валли; IAV, вирус гриппа А; MLV, вирус мышиной лейкемии; HRPV-6, галоархейный плеоморфный вирус-6 [47].

Внутри вирионы содержат генетический материал, а снаружи - капсидную оболочку или липидную мембрану с интегрированными мембранными белками [48]. Таксономия вирусов основана на их эволюционных связях [49]. Для понимания репликации полезна классификация вирусов, предложенная Дэвидом Балтимором - по типу генетического материала (ДНК или РНК, одно- или двуцепочечная, (+)- или (-)-цепь) [50]. Наконец, вирусы, имеющие внешнюю липидную мембрану, называют оболочечными (enveloped). К последним относятся многие вирусы, опасные для человека (вирусы гриппа, герпеса, геморрагических лихорадок, бешенства, оспы, SARS-CoV-2, гепатита С, ВИЧ) и животных (вирус Африканской чумы свиней, вирус инфекционного перитонита кошек).

Жизненный цикл вирусов осуществляется с участием клетки-хозяина. Он начинается с узнавания вирусом клеточных рецепторов, затем происходит проникновение содержимого вириона в клетку, репликация вирусных белков/ферментов и генетического материала, сборка новых вирионов и их выход из клетки. Оболочечные вирусы приобретают липидную мембрану из клетки-хозяина (из эндоплазматического ретикулума,

аппарата Гольджи, ядерной или плазматической мембраны). Каждый противовирусный препарат действует на ту или иную стадию жизненного цикла вируса (рис. 2).

Рис. 2. Противовирусные препараты, направленные на различные стадии жизненного цикла вирусов [51].

Для проникновения внутрь клетки генетического материала оболочечных вирусов необходимой стадией является слияние липидной мембраны вириона с липидной мембраной клетки с образованием поры [52-57]. Схематически стадии процесса показаны на рис. 3 [58].

Рис. 3. Стадии слияния липидных мембран вируса и клетки [58].

Поскольку липиды оболочки никак не кодируются в вирусном геноме (хотя влияние вирусов на клеточные липиды обсуждается [59]), они являются перспективной мишенью для противовирусных препаратов широкого спектра (такие препараты должны действовать на все оболочечные вирусы) [58,60,61]. Наблюдаемое действие таких препаратов широко спектра позволяет с помощью достаточно простых экспериментов идентифицировать их как ингибиторы проникновения вируса [в клетку] (virus entry inhibitors) или ингибиторы слияния [вирусной и клеточной мембраны] (fusion inhibitors). Следует отметить, что к ингибиторам слияния можно также отнести препараты, направленные на рецепторные белки, например, арбидол [62,63]. Направленное действие препарата на липидную мембрану допускает существование различных молекулярных механизмов, детальное исследование которых часто представляет значительные трудности. В частности, слияние вирусной и клеточной липидных мембран может осуществляться как снаружи клетки, так и внутри (при эндосомально-лизосомальном пути заражения). В результате, имеется ряд примеров обнаружения ингибиторов слияния широкого спектра, для которых молекулярный механизм действия не совсем ясен или уточняется со временем. Структуры таких соединений могут быть весьма разнообразны (рис. 4, 5).

Рат3СЗК4

Рис. 4. Мембраноактивные соединения с широким спектром активности в отношении оболочечных вирусов и «биофизическим» механизмом действия.

■о

Например, противовирусная активность широкого спектра обнаружена у вещества ZCL278 [64] (ранее известного как ингибитор ГТФазы СБС42), «молекулярного пинцета» СЬЯШ и его производных [65-68], липопептидного антибиотика сурфактина [69-71], других природных и полуснтетических липопептидов [72,73], синтетического циклопептида С312 [74], амфифильных сесквитерпенов персикамидинов [75], липопептида РашэС8К4 [76] (рис. 4) и других липопептидов [77], некоторых мембраноактивных пептидов [78,79] и амфифильных полимеров [80,81]. Для этих соединений в качестве механизма действия предполагают физическое воздействие на реологию липидного бислоя мембраны вириона, характерное для амфифильных соединений [82]. В целом, «биофизическое» (т.е. без химических реакций) воздействие на липиды оболочки вирусов рассматривают как достаточно перспективную стратегию разработки противовирусных препаратов [83-85].

. 'он 1Г *Ьосн3

ОМе

ОН б

Hypocrellin А

Me3N

N—N ' '43-48

NMe,

HD-PEG

но2с.

ОН О он

Hypericin

TsO

TsO

Ме02С" О

Pheophorbide А

Rose bengal

Рис. 5. Фотосенсибилизаторы с широким спектром противовирусной активности.

Tetrahydroporphyrin tetratosylate

К-Замещённые арилиденроданины, соединение LJ-002 и аналоги, также проявляют высокую активность в отношении ряда оболочечных вирусов [86,87]. Механизм активности подобных соединений связывают с фотогенерацией синглетного кислорода (102), который оказывает повреждающее действие на ненасыщенные липиды вирусной мембраны [88-90], в результате чего изменяется её реология и блокируется способность к слиянию с клеточной мембраной [91]. Хорошо известна противовирусная активность синтетических красителей метиленовый синий [92-95] и бенгальский розовый [96,97]. Поскольку они известны как фотогенераторы синглетного кислорода, а противовирусный эффект имеет выраженную фотозависимость, механизм их активности, по-видимому, также фотохимический. Давно известна противовирусная активность природных хинонов - гипокреллина и гиперицина

[98]. Активно изучаются противовирусные свойства длинноволновых фотогенераторов синглетного кислорода - тиопирилиевых солей типа ИБ-РЕО [99], (металло)порфиринов, хлоринов, фталоцианинов [93,100-102]. Так, в недавних исследованиях активность в отношении оболочечных вирусов показали феофорбид а [103] и тетрагидропорфирин тетратозилат [104] (рис. 5), а также порфирин-модифицированные наночастицы [105] и порфириновые металл-органические каркасные структуры [106]. В целом, фотозависимое противовирусное действие известно для различных веществ [107-111], и в настоящее время наступает понимание, что оно в основном является следствием фотогенерации синглетного кислорода [93,112,113].

Рис. 6. Периленилэтинильные производные пиримидиновых нуклеозидов - вещества с противовирусной активностью широкого спектра.

В нашей Лаборатории более 25 лет назад [114] было синтезировано соединение dUY11 (рис. 6), для которого спустя несколько лет Г.А. Галеговым и сотр. была обнаружена активность против вируса простого герпеса [115]. Это вещество представляет собой конъюгат пентациклического ароматического углеводорода перилена с уридином; углеводородный остаток присоединён с помощью этинильного линкера по 5-положению урацила. Позже было получено арабино-производное aUY11 и ряд аналогов, для которых зарубежными коллегами (Луис Шанг и сотр., университет Альберты, Канада) была обнаружена высокая (IC50 5-200 nM, SI > 3 000) активность in vitro к различным оболочечным вирусам - HCV, VSV, SINV, IAV, mCMV [116,117]. Коллеги-вирусологи обнаружили вполне очевидную локализацию периленовых соединений в липидной мембране и выдвинули гипотезу, что механизм их противовирусного действия состоит в блокировании образования поры слияния, которое должно сопровождаться переходом положительной кривизны мембраны вириона в отрицательную кривизну мембраны в поре. Картинка в редакционном комментарии схематически показывает периленовые соединения как «клинышки», блокирующие переход в отрицательную кривизну поры слияния (рис. 7)

н

Qs^N

н

dUY11

aUY11

Рис. 7. Механическое ингибирование слияния мембран вириона и клетки. (А) Рефолдинг вирусного белка слияния в тримерную шпильку. (B) Стадии слияния липидного бислоя: стебель/перемычка, полуслияние (гемифузия), образование поры. Липофильные соединения dUY11 и aUY11 (красные треугольники) стабилизируют положительную кривизну, предотвращая образование стебля и способствуя формированию литических пор в липидных бислоях. Липиды, придающие отрицательную кривизну (жёлтые перевернутые треугольники), усиливают гемифузию. (C) Липиды с отрицательной кривизной склонны к образованию перевернутой гексагональной Hn-фазы, в то время как липиды с положительной кривизной собираются в мицеллы [118].

Соединения типа dUY11 и aUY11 были названы Луисом Шангом жёсткими амфипатическими ингибиторами слияния, RAFIs (rigid amphipathic /usion inhibitors) [116]. Название аппелирует к структурным аспектам - жёсткости (достигается соединением двух ароматических фрагментов с помощью тройной связи) и распределению полярности (гидрофобный периленовый фрагмент и полярные гидроксилы находятся в разных частях молекулы), намекая на ключевое значение этих признаков для противовирусной активности.

Этими результатами заинтересовались разработчики соединений серии LJ (рис. 5) Майкл Юнг, Бенгур Ли и сотр., которые как раз в это время установили 1O2-опосредованный механизм их действия и позже сформулировали соответствующую парадигму для создания противовирусных блокаторов слияния широкого спектра [88]. Авторы отметили, что противовирусная активность и способность к генерации синглетного кислорода известны для структурно связанного с периленом гипокреллина. Они синтезировали порцию соединения dUY11 и исследовали его фотохимические свойства и противовирусную активность [119]. Была показана способность dUY11 к фотогенерации синглетного кислорода, необходимость наличия кислорода в атмосфере для противовирусного действия, дозовая зависимость противовирусной активности от освещённости, резкое снижение активности в присутствии антиоксидантов (токоферол, азид), фотозависимое увеличение жёсткости липидной мембраны. При дополнительном

освещении в течение 10 мин dUY11 проявил субнаномолярную (IC50 0.2 nM) активность в отношении HSV-1 [119]. Полученные результаты показали решающий вклад фотохимического механизма в противовирусное действие периленовых производных, фактически сводя механическое действие (биофизический механизм) к пренебрежимо малому (и едва ли измеримому) эффекту.

Л. Шанг ещё через несколько лет продолжал заочную полемику с Б. Ли, настаивая на «биофизическом» механизме [120] и утверждал, что периленовые соединения демонстрируют противовирусную активность в темноте. Следует сказать, что в вирусологических экспериментах основная доля времени приходится на репродукцию вируса в темноте, а на свету происходит только смешивание компонентов (клетки, вирионы, противовирусное соединение), занимающее около 30 мин. Поэтому может создаваться впечатление, что препараты «действуют в темноте». На самом деле, как показала дальнейшме исследования, даже небольшого времени на свету может оказаться достаточно для весьма значительного противовирусного эффекта. В рамках данной диссертационной работы, в сотрудничестве с несколькими группами коллег-вирусологов, был подтверждён решающий вклад фотосенсибилизационного механизма в противовирусную активность широкого спектра периленовых производных [121,122]. Но на момент начала исследования вопрос о механизме (или механизмах) противовирусного действия был открыт. Тем не менее, даже на сегодняшний день, нельзя исключать некоторого противовирусного действия периленовых производных по механизму «клинышка в мембране», который считается основным у упоминавшегося выше сурфактина (не имеющего в молекуле никакого хромофорного остатка, что полностью исключает возможность его действия как фотосенсибилизатора).

Цель работы и задачи исследования

Целью работы являлось получение библиотеки амфифильных производных перилена и изучение их противовирусных свойств в контексте подтверждения широкого спектра действия и изучения механизма противовирусной активности для этого класса соединений. В работе стояли задачи масштабирования синтеза соединения aUY11 (для более детального исследования), получения панели периленовых производных с вариацией элементов структуры прототипов dUY11 и aUY11 и накопления материала для соотнесения структуры соединений, их физико-химических и спектральных (а впоследствии и фотохимических) свойств с противовирусной активностью. Поскольку «ненуклеозидный» механизм противовирусной активности периленовых соединений был очевиден, наибольшим вариациям (вплоть до полной замены) подверглась нуклеозидная часть молекулы. Для получаемых серий веществ также стояла задача исследования

спектральных, физико-химических и фотохимических свойств (УФ-спектры, спектры флуоресценции и возбуждения, растворимость, измерение скорости/квантового выхода фотогенерации синглетного кислорода.

В литературном обзоре было решено обобщить сведения по противовирусной активности соединений с элементами структуры периленового типа, преимущественно природных периленхинонов типа гипокреллина и фенантропериленхинонов типа гиперицина. Особое внимание уделено сведениям по светозависимости противовирусного эффекта, описание которых в вирусологических статьях зачастую весьма невнятно.

Мультидисциплинарность области исследования (вирусология, химия, фотохимия, фотофизика) затрудняла его развитие, так как требовалось сотрудничество специалистов из разных дисциплин. Тем не менее, к настоящему моменту компоненты концепции противовирусных производных перилена как мембрано активных фотогенераторов синглетного кислорода вполне созрели.

Научная новизна и практическая значимость работы

В данной работе было получено более 50 новых амфифильных противовирусных производных перилена, а также новые функциональные периленовые производные: 2-этинилперилен, 3-(триметилсилилбутадиинил)перилен и 3-[(4-триметилсилилэтинил-фенил)этинил]перилен. Были улучшены подходы к оптимизации и масштабированию синтеза по реакции Сонагаширы, в том числе для малорастворимых субстратов, а также к получению периленсодержащих амидов и продуктов азид-алкинового циклоприсоединения. Впервые был проведен скрининг противовирусной активности для данного класса соединений на оболочечных вирусах: клещевого энцефалита, коронавирусах SARS-CoV-2 и FPIV, гриппа А, парагриппа, респираторно-синцтитиального, жёлтой лихорадки, Чикунгунья, африканской чумы свиней. Впервые была проведена оценка скорости и квантового выхода генерации синглетного кислорода для данного класса соединений, а также были проведены эксперименты по изучению влияния интенсивности и длительности освещения на генерацию синглетного кислорода и связанную с ней противовирусную активность. Также была осуществлена визуализация производных перилена в структурах клеток, и наглядно показано разрушение вириона под действием производного перилена и освещения.

Практическая значимость данной работы заключается в том, что получен новый класс амфифильных производных перилена с активностью широкого спектра в отношении ряда оболочечных вирусов различных семейств. Данные соединения действуют как ингибиторы слияния мембран вириона и клетки. Полученные данные о механизме действия данного класса соединений позволяют проводить дальнейшую разработку и оптимизацию на пути

к получению новых производных для терапии вирусных заболеваний, в том числе вызываемых новыми оболочечными вирусами. Фундаментальные исследования позволят лучше установить роль оксидативного стресса на процесс вирусного инфицирования и разработать подходы к регулированию этого процесса.

Работа выполнена в Лаборатории молекулярного дизайна и синтеза (ранее Лаборатория органического синтеза и Группа биоконъюгации) Института биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН (ИБХ РАН) при взаимодействии с коллегами из других подразделений Института, а также в сотрудничестве с коллегами из МГУ им. М.В. Ломоносова (физический, химический и биологический факультеты), Федерального научного центра исследований и разработки иммунобиологических препаратов им. М.П. Чумакова (Москва), Научно-исследовательского института гриппа им. А.А. Смородинцева (Санкт-Петербург), Института молекулярной биологии НАН Республики Армения (Ереван), Университета Альберты (Эдмонтон, Канада) и Бэйкеровского института здоровья животных (Корнелльский университет, Итака, США), Ветеринарного Исследовательского Института (Брно, Чешская Республика).

Личное участие соискателя в получении результатов, изложенных в диссертации

Основные результаты получены лично автором или при его непосредственном участии под руководством д.х.н., зав. лаб. молекулярного дизайна и синтеза Коршуна В.А. и при взаимодействии с коллегами по Лаборатории, особенно с А.В. Устиновым. Личный вклад автора заключается в непосредственном участии в выборе направления научной работы, разработке цели и задач исследования по теме диссертационной работы. Автор разрабатывал методы и масштабировал процедуры синтеза периленовых соединений, анализировал данные по физико-химическим характеристикам веществ (интерпретировал масс-спектры, спектры ЯМР), проводил спектральные исследования полученных соединений (спектры поглощения и флуоресценции), обсуждал с коллегами дизайн вирусологических экспериментов и экспериментов по фотогенерации синглетного кислорода, а также участвовал в написании и подготовке к публикации статей и тезисов докладов на научных конференциях по результатам исследования. Кроме результатов автора, в работе были использованы экспериментальные данные, полученные в других лабораториях и в рамках научного сотрудничества с другими организациями: университетом Альберты и Корнелльским университетом (Л. Шанг и др.), НИИ гриппа им. А.А. Смородинцева (А.А. Штро и др.), Институтом молекулярной биологии Армении (Х. Закарян и др.), Ветеринарным институтом в Брно (Д. Ружек, Л. Эйр и др.), Центром им. М.П. Чумакова (Д.И. Осолодкин, Л.И. Козловская и др.), МГУ им. М.В. Ломоносова

(Е.А. Ширшин, А.А. Рубекина, Д.А. Гвоздев, Е.В. Радченко и др.), ИБХ РАН (С.П. Чумаков

и др.).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Разработаны и синтезированы противовирусные алкинильные производные перилена на основе нуклеозидов, 1-урацилуксусной кислоты, а также редуцированные производные на основе урацила и производные «фенольного типа».

2. Проведен скрининг противовирусной активности на оболочечных вирусах: клещевого энцефалита (TBEV), простого герпеса (HSV-1), коронавирусе SARS-CoV-2, гриппа А (IAV), жёлтой лихорадки (YFV), Чикунгунья (CHIKV), парагриппа (HPIV), респираторно-синцитиальном (RSV), африканской чумы свиней (ASFV) и кошачьего инфекционного перитонита (FIPV). Во большинстве случаем соединения показали субмикромоляр-ную активность с высоким терапевтическим индексом (ТИ > 1000).

3. Для всех уникальных сопряженных периленилалкинил(гет)арильных получены данные по спектральным свойствам, таким как УФ-спектры и спектры флуоресценции. Был изучен сольватохромный эффект в различных средах, а также на основании данных экспериментов разработана методика определения растворимости соединений в водных растворах DMSO.

4. Проведено измерение скорости генерации синглетного кислорода, а также ее квантового выхода с использованием различных ловушек: DMA, SOSG и DPBF. Показано, что все протестированные соединения генерируют синглетный кислород в растворе при освещении.

5. На вирусах TBEV, ASFV и SARS-CoV-2 проведено изучение влияния противовирусных производных на разные стадии жизненного цикла вируса, в т.ч. зависимость титра вируса от времени добавления «time-of-addition», вирулицидное действие, предынкубация вируса с клетками с последующей отмывкой, а также эксперименты на разных стадиях интернализации. Результаты показали, что производные перилена обладают мощным вирулицидным действием, при этом также могут оказывать эффект за счёт предварительной сорбции на клеточную мембрану. Через несколько часов после заражения соединения способны оказывать только вторичный эффект, если не осуществляется их отмывка из среды. Показана локализация флуоресцентных производных перилена в структурах клеток, а также разгорание их флуоресценции в липосомах, что позволяет наблюдать различную аффинность соединений к цитоплазматической мембране клетки.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Чистов Алексей Александрович, 2025 год

ЛИТЕРАТУРА

(1) Bekerman E., Einav S. Combating emerging viral threats. Science 2015, 348, 6232, 282-283.

(2) Mercorelli B., Palu G., Loregian A. Drug repurposing for viral infectious diseases: how far are we? Tr. Microbiol. 2018, 26, 10, 865-876.

(3) lanevski A., Andersen P.I., Merits A., Bj0ras M., Kainov D. Expanding the activity spectrum of antiviral agents. Drug Discov. Today 2019, 24, 5, 1224-1228.

(4) García-Serradilla M., Risco C., Pacheco B. Drug repurposing for new, efficient, broad spectrum antivirals. Virus Res. 2019, 264, 22-31.

(5) Zhou Y., Hou Y., Shen J., Huang Y., Martin W., Cheng F. Network-based drug repurposing for novel coronavirus 2019-nCoV/SARS-CoV-2. Cell. Discov. 2020, 6, 1, 14.

(6) Yang C.-W., Peng T.-T., Hsu H.-Y., Lee Y.-Z., Wu S.-H., Lin W.-H., Ke Y.-Y., Hsu T.-A., Yeh T.K., Huang W.-Z., Lin J.-H., Sytwu H.-K., Chen C.-T., Lee S.-J. Repurposing old drugs as antiviral agents for coronaviruses. Biomed. J. 2020, 43, 4, 368-374.

(7) Riva L., Yuan S., Yin X., Martin-Sancho L., Matsunaga N., Pache L., Burgstaller-Muehlbacher S., De Jesus P.D., Teriete P., Hull M.V., Chang M.W., Chan J.F.-W., Cao J., Poon V.K.-M., Herbert K.M., Cheng K., Nguyen T.-T.H., Rubanov A., Pu Y., Nguyen C., Choi A., Rathnasinghe R., Schotsaert M., Miorin L., Dejosez M., Zwaka T.P., Sit K.-Y., Martinez-Sobrido L., Liu W.-C., White K.M., Chapman M.E., Lendy E.K., Glynne R.J., Albrecht R., Ruppin E., Mesecar A.D., Johnson J.R., Benner C., Sun R., Schultz P.G., Su A.I., García-Sastre A., Chatterjee A.K., Yuen K.-Y., Chanda S.K. Discovery of SARS-CoV-2 antiviral drugs through large-scale compound repurposing. Nature 2020, 586, 7827, 113-119.

(8) Saul S., Einav S. Old drugs for a new virus: repurposed approaches for combating COVID-19. ACS Infect. Dis. 2020, 6, 9, 2304-2318.

(9) Günther S., Reinke P.Y.A., Fernández-García Y., Lieske J., Lane T.J., Ginn H.M., Koua F.H.M., Ehrt C., Ewert W., Oberthuer D., Yefanov O., Meier S., Lorenzen K., Krichel B., Kopicki J.-D., Gelisio L., Brehm W., Dunkel I., Seychell B., Gieseler H., Norton-Baker B., Escudero-Pérez B., Domaracky M., Saouane S., Tolstikova A., White T.A., Hänle A., Groessler M., Fleckenstein H., Trost F., Galchenkova M., Gevorkov Y., Li C., Awel S., Peck A., Barthelmess M., Schlünzen

F., Lourdu Xavier P., Werner N., Andaleeb H., Ullah N., Falke S., Srinivasan V., Alves Franga B., Schwinzer M., Brognaro H., Rogers C., Melo D., Zaitseva-Doyle J.J., Knoska J., Peña-Murillo G.E., Rahmani Mashhour A., Hennicke V., Fischer P., Hakanpää J., Meyer J., Gribbon P., Ellinger B., Kuzikov M., Wolf M., Beccari A.R., Bourenkov G., von Stetten D., Pompidor

G., Bento I., Panneerselvam S., Karpics I., Schneider T.R., Garcia-Alai M.M., Niebling S., Günther C., Schmidt C., Schubert R., Han H., Boger J., Monteiro D.C.F., Zhang L., Sun X., Pletzer-Zelgert J., Wollenhaupt J., Feiler C.G., Weiss M.S., Schulz E.-C., Mehrabi P., Karnicar K., Usenik A., Loboda J., Tidow H., Chari A., Hilgenfeld R., Uetrecht C., Cox R., Zaliani A., Beck T., Rarey M., Günther S., Turk D., Hinrichs W., Chapman H.N., Pearson A.R., Betzel C., Meents A. X-ray screening identifies active site and allosteric inhibitors of SARS-CoV-2 main protease. Science 2021, 372, 6542, 642-646.

(10) WHO Solidarity Trial Consortium. Repurposed antiviral drugs for Covid-19 — interim WHO solidarity trial results. N. Engl. J. Med. 2021, 384, 6, 497-511.

(11) Edwards A., Hartung I.V. No shortcuts to SARS-CoV-2 antivirals. Science 2021, 373, 6554, 488-489.

(12) Sezer A., Halilovic-Alihodzic M., Vanwieren A.R., Smajkan A., Karic A., Djedovic H., Sutkovic J. A review on drug repurposing in COVID-19: from antiviral drugs to herbal alternatives. J. Gen. Eng. Biotechnol. 2022, 20, 1, 78.

(13) Khataniar A., Pathak U., Rajkhowa S., Jha A.N. A comprehensive review of drug repurposing strategies against known drug targets of COVID-19. COVID 2022, 2, 2, 148-167.

(14) Smith P.O., Jin P., Rahman K.M. Strategies for drug repurposing against coronavirus targets. Curr. Res. Pharmacol. Drug Discov. 2022, 3, 100072.

(15) Murer L., Volle R., Andriasyan V., Petkidis A., Gomez-Gonzalez A., Yang L., Meili N., Suomalainen M., Bauer M., Policarpo Sequeira D., Olszewski D., Georgi F., Kuttler F., Turcatti G., Greber U.F. Identification of broad anti-coronavirus chemical agents for repurposing against SARS-CoV-2 and variants of concern. Curr. Res. Virol. Sci. 2022, 3, 100019.

(16) Da Silva S.J.R., Do Nascimento J.C.F., Germano Mendes R.P., Guarines K.M., Targino Alves Da Silva C., Da Silva P.G., De Magalhaes J.J.F., Vigar J.R.J., Silva-Júnior A., Kohl A., Pardee K., Pena L. Two years into the COVID-19 pandemic: lessons learned. ACS Infect. Dis. 2022, 8, 9, 1758-1814.

(17) Blaskovich M.A.T., Verderosa A.D. Use of antiviral agents and other therapies for COVID-19. Semin. Respir. Crit. Care Med. 2023, 44, 1, 118-129.

(18) Verma R., Raj S., Berry U., Ranjith-Kumar C.T., Surjit M. Drug repurposing for COVID-19 therapy: pipeline, current status and challenges. In: Drug Repurposing for Emerging Infectious Diseases and Cancer; Sobti, R. C., Lal, S. K., Goyal, R. K., Eds.; Springer Nature: Singapore, 2023, pp 451-478.

(19) Von Delft A., Hall M.D., Kwong A.D., Purcell L.A., Saikatendu K.S., Schmitz U., Tallarico J.A., Lee A.A. Accelerating antiviral drug discovery: lessons from COVID-19. Nat. Rev. Drug Discov. 2023, 22, 7, 585-603.

(20) Xue Y., Mei H., Chen Y., Griffin J.D., Liu Q., Weisberg E., Yang J. Repurposing clinically available drugs and therapies for pathogenic targets to combat SARS-CoV-2. MedComm 2023, 4, 3, e254.

(21) Valipour M., Irannejad H., Keyvani H. An overview on anti-COVID-19 drug achievements and challenges ahead. ACS Pharmacol. Transl. Sci. 2023, 6, 9, 1248-1265.

(22) Martinez M.A. Efficacy of repurposed antiviral drugs: lessons from COVID-19. Drug Discov. Today 2022, 27, 7, 1954-1960.

(23) Murakami N., Hayden R., Hills T., Al-Samkari H., Casey J., Del Sorbo L., Lawler P.R., Sise M.E., Leaf D.E. Therapeutic advances in COVID-19. Nat. Rev. Nephrol. 2023, 19, 1, 38-52.

(24) Li G., Hilgenfeld R., Whitley R., De Clercq E. Therapeutic strategies for COVID-19: progress and lessons learned. Nat. Rev. Drug Discov. 2023, 22, 6, 449-475.

(25) Owen D.R., Allerton C.M.N., Anderson A.S., Aschenbrenner L., Avery M., Berritt S., Boras B., Cardin R.D., Carlo A., Coffman K.J., Dantonio A., Di L., Eng H., Ferre R., Gajiwala K.S., Gibson S.A., Greasley S.E., Hurst B.L., Kadar E.P., Kalgutkar A.S., Lee J.C., Lee J., Liu W., Mason S.W., Noell S., Novak J.J., Scott Obach R., Ogilvie K., Patel N.C., Pettersson M., Rai D.K., Reese M.R., Sammons M.F., Sathish J.G., Singh R.S.P., Steppan C.M., Stewart A.E., Tuttle J.B., Updyke L., Verhoest P.R., Wei L., Yang Q., Zhu Y. An oral SARS-CoV-2 Mpro inhibitor clinical candidate for the treatment of COVID-19. Science 2021, 374, 6575, 1586-1593.

(26) Urquhart L. FDA new drug approvals in Q2 2023. Nat. Rev. Drug Discov. 2023, 22, 8, 614.

(27) Karim M., Lo C.-W., Einav S. Preparing for the next viral threat with broad-spectrum antivirals. J. Clin. Invest. 2023, 133, 11, e170236.

(28) Jochmans D., Laporte M., Neyts J. Antiviral strategies for epidemic and pandemic preparedness. Cell Host Microbe 2023, 31, 6, 856-860.

(29) Ma Y., Frutos-Beltran E., Kang D., Pannecouque C., De Clercq E., Menendez-Arias L., Liu X., Zhan P. Medicinal chemistry strategies for discovering antivirals effective against drug-resistant viruses. Chem. Soc. Rev. 2021, 50, 7, 4514-4540.

(30) Lu Z., Dai X., Xu J., Liu Z., Guo Y., Gao Z., Meng F. Medicinal chemistry strategies toward broad-spectrum antiviral agents to prevent next pandemics. Eur. J. Med. Chem. 2024, 271, 116442.

(31) De Clercq E., Li G. Approved antiviral drugs over the past 50 years. Clin. Microbiol. Rev. 2016, 29, 3, 695-747.

(32) Muratov E.N., Amaro R., Andrade C.H., Brown N., Ekins S., Fourches D., Isayev O., Kozakov D., Medina-Franco J.L., Merz K.M., Oprea T.I., Poroikov V., Schneider G., Todd M.H., Varnek A., Winkler D.A., Zakharov A.V., Cherkasov A., Tropsha A. A critical overview of computational approaches employed for COVID-19 drug discovery. Chem. Soc. Rev. 2021, 50, 16, 9121-9151.

(33) Acharya A., Agarwal R., Baker M.B., Baudry J., Bhowmik D., Boehm S., Byler K.G., Chen S.Y., Coates L., Cooper C.J., Demerdash O., Daidone I., Eblen J.D., Ellingson S., Forli S., Glaser J., Gumbart J.C., Gunnels J., Hernandez O., Irle S., Kneller D.W., Kovalevsky A., Larkin J., Lawrence T. J., LeGrand S., Liu S.-H., Mitchell J.C., Park G., Parks J.M., Pavlova A., Petridis L., Poole D., Pouchard L., Ramanathan A., Rogers D. M., Santos-Martins D., Scheinberg A., Sedova A., Shen Y., Smith J.C., Smith M.D., Soto C., Tsaris A., Thavappiragasam M., Tillack A.F., Vermaas J.V., Vuong V.Q., Yin J., Yoo S., Zahran M., Zanetti-Polzi L. Supercomputer-based ensemble docking drug discovery pipeline with application to Covid-19. J. Chem. Inf. Model. 2020, 60, 12, 5832-5852.

(34) Joshi R.P., Schultz K.J., Wilson J.W., Kruel A., Varikoti R.A., Kombala C.J., Kneller D.W., Galanie S., Phillips G., Zhang Q., Coates L., Parvathareddy J., Surendranathan S., Kong Y., Clyde A., Ramanathan A., Jonsson C.B., Brandvold K.R., Zhou M., Head M.S., Kovalevsky A., Kumar N. AI-accelerated design of targeted covalent inhibitors for SARS-CoV-2. J. Chem. Inf. Model. 2023, 63, 5, 1438-1453.

(35) Adamson C.S., Chibale K., Goss R.J.M., Jaspars M., Newman D.J., Dorrington R.A. Antiviral drug discovery: preparing for the next pandemic. Chem. Soc. Rev. 2021, 50, 6, 3647-3655.

(36) Li G., De Clercq E. Overview of antiviral drug discovery and development: viral versus host targets. In: Antiviral Discovery for Highly Pathogenic Emerging Viruses; Munoz-Fontela, C., Delgado, R., Eds.; RSC, 2021; pp 1-27.

(37) Liu M., Li J., Liu W., Yang Y., Zhang M., Ye Y., Zhu W., Zhou C., Zhai H., Xu Z., Zhang G., Huang H. The S1'-S3' pocket of the SARS-CoV-2 main protease is critical for substrate selectivity and can be targeted with covalent inhibitors. Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, 41, e202309657.

(38) Chopra P., Yadavalli T., Palmieri F., Jongkees S.A.K., Unione L., Shukla D., Boons G. Synthetic heparanase inhibitors can prevent herpes simplex viral spread. Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, 41, e202309838.

(39) Ward A.E., Sokovikova D., Waxham M.N., Heberle F.A., Levental I., Levental K.R., Kiessling V., White J.M., Tamm L.K. Serinc5 restricts HIV membrane fusion by altering lipid order and heterogeneity in the viral membrane. ACS Infect. Dis. 2023, 9, 4, 773-784.

(40) Pozzi C., Vanet A., Francesconi V., Tagliazucchi L., Tassone G., Venturelli A., Spyrakis F., Mazzorana M., Costi M.P., Tonelli M. Antitarget, anti-SARS-CoV-2 leads, drugs, and the drug discovery - genetics alliance perspective. J. Med. Chem. 2023, 66, 6, 3664-3702.

(41) Lou Z., Sun Y., Rao Z. Current progress in antiviral strategies. Tr. Pharmacol. Sci. 2014, 35, 2, 86-102.

(42) Ji X., Li Z. Medicinal chemistry strategies toward host targeting antiviral agents. Med. Res. Rev. 2020, 40, 5, 1519-1557.

(43) Zhao H., To K.K.W., Sze K.-H., Yung T.T.-M., Bian M., Lam H., Yeung M.L., Li C., Chu H., Yuen K.-Y. A broad-spectrum virus- and host-targeting peptide against respiratory viruses including influenza virus and SARS-CoV-2. Nat. Commun. 2020, 11, 4252.

(44) Pérez-Pérez M.-J., Saiz J.-C., Priego E.-M., Martín-Acebes M.A. Antivirals against (re)emerging flaviviruses: should we target the virus or the host? ACS Med. Chem. Lett. 2022, 13, 1, 5-10.

(45) Zhang J., Xu Y., Huang Y., Sun M., Liu S., Wan S., Chen H., Yang C., Yang Y., Song Y. Spatially patterned neutralizing icosahedral DNA nanocage for efficient SARS-CoV-2 blocking. J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 29, 13146-13153.

(46) Bhatti A., DeLong R.K. Nanoscale interaction mechanisms of antiviral activity. ACS Pharmacol. Transl. Sci. 2023, 6, 2, 220-228.

(47) Li S. Cryo-electron tomography of enveloped viruses. Tr. Biochem. Sci. 2022, 47, 2, 173186.

(48) Ryu W.-S. Virus Structure. In: Molecular Virology of Human Pathogenic Viruses; Elsevier, 2017; pp 21-29.

(49) Simmonds P., Adriaenssens E.M., Zerbini F.M., Abrescia N.G.A., Aiewsakun P., Alfenas-Zerbini P., Bao Y., Barylski J., Drosten C., Duffy S., Duprex W.P., Dutilh B.E., Elena S.F., García M.L., Junglen S., Katzourakis A., Koonin E.V., Krupovic M., Kuhn J.H., Lambert A.J., Lefkowitz E.J., tobocka M., Lood C., Mahony J, Meier-Kolthoff J.P., Mushegian A.R., Oksanen H.M., Poranen M.M., Reyes-Muñoz A., Robertson D.L., Roux S., Rubino L., Sabanadzovic S., Siddell S., Skern T., Smith D.B., Sullivan M.B., Suzuki N., Turner D., van Doorslaer K., Vandamme A.M., Varsani A., Vasilakis N. Four principles to establish a universal virus taxonomy. PLoS Biol. 2023, 21, 2, e3001922.

(50) Koonin E.V., Krupovic M., Agol V.I. The Baltimore classification of viruses 50 years later: how does It stand in the light of virus evolution? Microbiol. Mol. Biol. Rev. 2021, 85, 3, e00053-21.

(51) Coen D.M., Richman D.D. Antiviral agents. In: Fields Virology; Wolters Kluwer: Philadelphia, 2013; Vol. 1, pp 338-373.

(52) Harrison S.C. Principles of virus structure. In: Fields Virology; Wolters Kluwer: Philadelphia, 2013; Vol. 1, pp 52-86.

(53) Plemper R.K. Cell entry of enveloped viruses. Curr. Opin. Virol. 2011, 1, 2, 92-100.

(54) Harrison S.C. Viral membrane fusion. Virology 2015, 479-480, 498-507.

(55) Mercer J., Lee J.E., Saphire E.O., Freeman S.A. SnapShot: enveloped virus entry. Cell 2020, 182, 3, 786.e1.

(56) Gee Y.J., Sea Y.L., Lal S.K. Viral modulation of lipid rafts and their potential as putative antiviral targets. Rev. Med. Virol. 2023, 33, 2, e2413.

(57) White J.M., Whittaker G.R. Fusion of enveloped viruses in endosomes. Traffic 2016, 17, 6, 593-614.

(58) Tang T., Bidon M., Jaimes J.A., Whittaker G.R., Daniel S. Coronavirus membrane fusion mechanism offers a potential target for antiviral development. Antiv. Res. 2020, 178, 104792.

(59) Ketter E., Randall G. Virus impact on lipids and membranes. Annu. Rev. Virol. 2019, 6, 319340.

(60) Vigant F., Santos N.C., Lee B. Broad-spectrum antivirals against viral fusion. Nat. Rev. Microbiol. 2015, 13, 7, 426-437.

(61) Zhao H., Yuen K.-Y. Broad-spectrum respiratory virus entry inhibitors. In: Virus Entry Inhibitors; Jiang, S., Lu, L., Eds.; Advances in Experimental Medicine and Biology; Springer: Singapore, 2022, Vol. 1366, pp 137-153.

(62) Kadam R.U., Wilson I.A. Structural basis of influenza virus fusion inhibition by the antiviral drug Arbidol. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2017, 114, 2, 206-214.

(63) Vankadari N. Arbidol: a potential antiviral drug for the treatment of SARS-CoV-2 by blocking trimerization of the spike glycoprotein. Int. J. Antimicrob. Agents 2020, 56, 2, 105998.

(64) Chou Y., Cuevas C., Carocci M., Stubbs S.H., Ma M., Cureton D.K., Chao L., Evesson F., He K., Yang P.L., Whelan S.P., Ross S.R., Kirchhausen T., Gaudin R. Identification and characterization of a novel broad-spectrum virus entry inhibitor. J. Virol. 2016, 90, 9, 44944510.

(65) Weil T., Groß R., Röcker A., Bravo-Rodriguez K., Heid C., Sowislok A., Le M.-H., Erwin N., Dwivedi M., Bart S.M., Bates P., Wettstein L., Müller J.A., Harms M., Sparrer K., Ruiz-Blanco Y.B., Stürzel C.M., Von Einem J., Lippold S., Read C., Walther P., Hebel M., Kreppel F., Klärner F.-G., Bitan G., Ehrmann M., Weil T., Winter R., Schrader T., Shorter J., Sanchez-Garcia E., Münch J. Supramolecular mechanism of viral envelope disruption by molecular tweezers. J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 40, 17024-17038.

(66) Brenner S., Braun B., Read C., Weil T., Walther P., Schrader T., Münch J., von Einem J. The molecular tweezer CLR01 inhibits antibody-resistant cell-to-cell spread of human cytomegalovirus. Viruses 2021, 13, 9, 1685.

(67) Le M.-H., Taghuo K. E.S., Schrader T. Molecular tweezers - a new class of potent broad-spectrum antivirals against enveloped viruses. Chem. Commun. 2022, 58, 18, 2954-2966.

(68) Weil T., Kirupakaran A., Le M.-H., Rebmann P., Mieres-Perez J., Issmail L., Conzelmann C., Müller J.A., Rauch L., Gilg A., Wettstein L., Groß R., Read C., Bergner T., Palsson S.A., Uhlig N., Eberlein V., Wöll H., Klärner F.-G., Stenger S., Kümmerer B.M., Streeck H., Fois G., Frick M., Braubach P., Spetz A.-L., Grunwald T., Shorter J., Sanchez-Garcia E., Schrader T., Münch J. Advanced molecular tweezers with lipid anchors against SARS-CoV-2 and other respiratory viruses. JACS Au 2022, 2, 9, 2187-2202.

(69) Yuan L., Zhang S., Wang Y., Li Y., Wang X., Yang Q. Surfactin inhibits membrane fusion during invasion of epithelial cells by enveloped viruses. J. Virol. 2018, 92, 21, e00809-18.

(70) Johnson B.A., Hage A., Kalveram B., Mears M., Plante J.A., Rodriguez S.E., Ding Z., Luo X., Bente D., Bradrick S.S., Freiberg A.N., Popov V., Rajsbaum R., Rossi S., Russell W.K., Menachery V.D. Peptidoglycan-associated cyclic lipopeptide disrupts viral infectivity. J. Virol. 2019, 93, 22, e01282-19.

(71) Crovella S., De Freitas L.C., Zupin L., Fontana F., Ruscio M., Pena E.P.N., Pinheiro I.O., Calsa Junior T. Surfactin bacterial antiviral lipopeptide blocks in vitro replication of SARS-CoV-2. Appl. Microbiol. 2022, 2, 3, 680-687.

(72) Shekunov E.V., Zlodeeva P.D., Efimova S.S., Muryleva A.A., Zarubaev V.V., Slita A.V., Ostroumova O.S. Cyclic lipopeptides as membrane fusion inhibitors against SARS-CoV-2: New tricks for old dogs. Antivir. Res. 2023, 212, 105575.

(73) Hoste A.C.R., Smeralda W., Cugnet A., Brostaux Y., Deleu M., Garigliany M., Jacques P. The structure of lipopeptides impacts their antiviral activity and mode of action against SARS-CoV-2 in vitro. Appl. Environ. Microbiol. 2024, 90, 11, e01036-24.

(74) Tate P.M., Mastrodomenico V., Cunha C., McClure J., Barron A.E., Diamond G., Mounce B.C., Kirshenbaum K. Peptidomimetic oligomers targeting membrane phosphatidylserine exhibit broad antiviral activity. ACS Infect. Dis. 2023, 9, 8, 1508-1522.

(75) Keller L., Oueis E., Kaur A., Safaei N., Kirsch S.H., Gunesch A.P., Haid S., Rand U., Cicin-Sain L., Fu C., Wink J., Pietschmann T., Müller R. Persicamidines - unprecedented sesquarterpenoids with potent antiviral bioactivity against coronaviruses. Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, 6, e202214595.

(76) Griesman T., McMillen C.M., Negatu S.G., Hulahan J.J., Whig K., Dohnalova L., Dittmar M., Thaiss C.A., Jurado K.A., Schultz D.C., Hartman A.L., Cherry S. The lipopeptide Pam3CSK4 inhibits Rift Valley fever virus infection and protects from encephalitis. PLoS Pathog. 2024, 20, 6, e1012343.

(77) Bird G.H., Patten J.J., Zavadoski W., Barucci N., Godes M., Moyer B.M., Owen C.D., DaSilva-Jardine P., Neuberg D.S., Bowen R.A., Davey R.A., Walensky L.D. A stapled lipopeptide platform for preventing and treating highly pathogenic viruses of pandemic potential. Nat. Commun. 2024, 15, 274.

(78) Park S., Jackman J.A., Cho N.-J. Comparing the membrane-interaction profiles of two antiviral peptides: insights into structure-function relationship. Langmuir 2019, 35, 30, 9934-9943.

(79) Chng C.-P., Cho N.-J., Hsia K.J., Huang C. Role of membrane stretch in adsorption of antiviral peptides onto lipid membranes and membrane pore formation. Langmuir 2021, 37, 45, 13390-13398.

(80) Nag A., Banerjee K., Barman R., Kar J., Sarkar D.P., Jana S.S., Ghosh S. Direct correlation between the secondary structure of an amphiphilic polymer and its prominent antiviral activity. J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 1, 579-584.

(81) Kaizuka Y., Machida R. Antiviral activity of cell membrane-bound amphiphilic polymers. Langmuir 2023, 39, 15, 5408-5417.

(82) Moon S., Yoon B.K., Jackman J.A. Effect of membrane curvature nanoarchitectonics on membrane-disruptive interactions of antimicrobial lipids and surfactants. Langmuir 2022, 38, 15, 4606-4616.

(83) Yoon B.K., Jeon W.-Y., Sut T.N., Cho N.-J., Jackman J.A. Stopping membrane-enveloped viruses with nanotechnology strategies: toward antiviral drug development and pandemic preparedness. ACS Nano 2021, 15, 1, 125-148.

(84) Park S., Tae H., Cho N.-J. Biophysical measurement strategies for antiviral drug development: recent progress in virus-mimetic platforms down to the single particle level. Acc. Chem. Res. 2021, 54, 16, 3204-3214.

(85) Cheresiz S.V., Ulyanova E.A., Pokrovsky A.G. Enveloped virus entry as a pharmacological target: viral membrane fusion machineries and their inhibitors. Mol. Biol. 2025, 59, in press, https://doi.org/10.1134/S0026893325700128.

(86) Wolf M.C., Freiberg A.N., Zhang T., Akyol-Ataman Z., Grock A., Hong P.W., Li J., Watson N.F., Fang A.Q., Aguilar H.C., Porotto M., Honko A.N., Damoiseaux R., Miller J.P., Woodson S.E., Chantasirivisal S., Fontanes V., Negrete O.A., Krogstad P., Dasgupta A., Moscona A., Hensley L.E., Whelan S.P., Faull K.F., Holbrook M.R., Jung M.E., Lee B. A broad-spectrum antiviral targeting entry of enveloped viruses. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2010, 107, 7, 3157-3162.

(87) Cagno V., Tintori C., Civra A., Cavalli R., Tiberi M., Botta L., Brai A., Poli G., Tapparel C., Lembo D., Botta M. Novel broad spectrum virucidal molecules against enveloped viruses. PLoS One 2018, 13, 12, e0208333.

(88) Vigant F., Lee J., Hollmann A., Tanner L.B., Akyol Ataman Z., Yun T., Shui G., Aguilar H.C., Zhang D., Meriwether D., Roman-Sosa G., Robinson L.R., Juelich T.L., Buczkowski H., Chou S., Castanho M.A.R.B., Wolf M.C., Smith J.K., Banyard A., Kielian M., Reddy S., Wenk M.R., Selke M., Santos N.C., Freiberg A.N., Jung M.E., Lee B. A mechanistic paradigm for broad-spectrum antivirals that target virus-cell fusion. PLoS Pathog. 2013, 9, 4, e1003297.

(89) Hollmann A., Castanho M.A.R.B., Lee B., Santos N.C. Singlet oxygen effects on lipid membranes: implications for the mechanism of action of broad-spectrum viral fusion inhibitors. Biochem. J. 2014, 459, 1, 161-170.

(90) Zeng L., Wang M.-D., Ming S.-L., Li G.-L., Yu P.-W., Qi Y.-L., Jiang D.-W., Yang G.-Y., Wang J., Chu B.-B. An effective inactivant based on singlet oxygen-mediated lipid oxidation implicates a new paradigm for broad-spectrum antivirals. Redox Biol. 2020, 36, 101601.

(91) Hollmann A., Gongalves S., Augusto M.T., Castanho M.A.R.B., Lee B., Santos N.C. Effects of singlet oxygen generated by a broad-spectrum viral fusion inhibitor on membrane nanoarchitecture. Nanomed. Nanotechnol. Biol. Med. 2015, 11, 5, 1163-1167.

(92) Eickmann M., Gravemann U., Handke W., Tolksdorf F., Reichenberg S., Müller T.H., Seltsam A. Inactivation of three emerging viruses - severe acute respiratory syndrome coronavirus, Crimean-Congo haemorrhagic fever virus and Nipah virus - in platelet concentrates by ultraviolet C light and in plasma by methylene blue plus visible light. Vox Sanguinis 2020, 115, 3, 146-151.

(93) Mariewskaya K.A., Krasilnikov M.S., Korshun V.A., Ustinov A.V., Alferova V.A. Near-infrared dyes: towards broad-spectrum antivirals. Int. J. Mol. Sci. 2022, 24, 1, 188.

(94) Pires L., Wilson B.C., Bremner R., Lang A., Larouche J., McDonald R., Pearson J.D., Trcka D., Wrana J., Wu J., Whyne C.M. Translational feasibility and efficacy of nasal photodynamic disinfection of SARS-CoV-2. Sci. Rep. 2022, 12, 14438.

(95) Lobo C.S., Rodrigues-Santos P., Pereira D., Nunez J., Trepa J.C.D., Sousa D.L., Lourengo J.V., Coelho M.F., De Almeida L.P., Da Cunha J.S., Arnaut L.G. Photodynamic disinfection of SARS-

CoV-2 clinical samples using a methylene blue formulation. Photochem. Photobiol. Sci. 2022, 21, 6, 1101-1109.

(96) Lenard J., Rabson A., Vanderoef R. Photodynamic inactivation of infectivity of human immunodeficiency virus and other enveloped viruses using hypericin and rose bengal: inhibition of fusion and syncytia formation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993, 90, 1, 158-162.

(97) Rubekina A.A., Kamzeeva P.N., Alferova V.A., Shustova E.Yu., Kolpakova E.S., Yakovchuk E.V., Karpova E.V., Borodulina M.O., Belyaev E.S., Khrulev A.A., Korshun V.A., Shirshin E.A., Kozlovskaya L.I., Aralov A.V. Hydrophobic Rose Bengal derivatives exhibit submicromolar-to-subnanomolar activity against enveloped viruses. Biomolecules 2022, 12, 11, 1609.

(98) Alferova V.A., Mikhnovets I.E., Chistov A.A., Korshun V.A., Tyurin A.P., Ustinov A.V. Perylene as a controversial antiviral scaffold. In: Medicinal Chemistry of Tick-Borne Encephalitis; Osolodkin, D.I., Ed; Annual Reports in Medicinal Chemistry; Elsevier, 2022, Vol. 58, pp 93156.

(99) Liu Y., Gu M., Ding Q., Zhang Z., Gong W., Yuan Y., Miao X., Ma H., Hong X., Hu W., Xiao Y. Highly twisted conformation thiopyrylium photosensitizers for in vivo near infrared-II imaging and rapid inactivation of coronavirus. Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, 13, e202214875.

(100) Lebedeva N.Sh., Gubarev Y.A., Koifman M.O., Koifman O.I. The application of porphyrins and their analogues for inactivation of viruses. Molecules 2020, 25, 19, 4368.

(101) Arnaut Z.A., Pinto S.M.A., Aroso R.T., Amorim A.S., Lobo C.S., Schaberle F.A., Pereira D., Nunez J., Nunes S.C.C., Pais A.A.C.C., Rodrigues-Santos P., De Almeida L.P., Pereira M.M., Arnaut L.G. Selective, broad-spectrum antiviral photodynamic disinfection with dicationic imidazolyl chlorin photosensitizers. Photochem. Photobiol. Sci. 2023, 22, 11, 2607-2620.

(102) Vilhelmova-Ilieva N., Mantareva V., Braikova D., Iliev I. Photodynamic inactivation of human herpes virus in vitro with Ga(III) and Zn(II) phthalocyanines. Viruses 2024, 16, 12, 1937.

(103) Meunier T., Desmarets L., Bordage S., Bamba M., Hervouet K., Rouillé Y., François N., Decossas M., Sencio V., Trottein F., Tra Bi F.H., Lambert O., Dubuisson J., Belouzard S., Sahpaz S., Séron K. A photoactivable natural product with broad antiviral activity against enveloped viruses, including highly pathogenic coronaviruses. Antimicrob. Agents Chemother. 2022, 66, 2, e01581-21.

(104) Ziganshyna S., Szczepankiewicz G., Kuehnert M., Schulze A., Liebert U.G., Pietsch C., Eulenburg V., Werdehausen R. Photodynamic inactivation of SARS-CoV-2 infectivity and antiviral treatment effects in vitro. Viruses 2022, 14, 6, 1301.

(105) Zhang G., Kuang L., Liu Y., Jiang C., Yang R., Lv Q., Sun K., Liang X., Tao K. Efficient inactivation of enveloped viruses using a nanoparticle-based photodynamic method. ACS Appl. Nano Mater. 2023, 6, 19, 17647-17656.

(106) Plastiras O.-E., Bouquet P., Raczkiewicz I., Belouzard S., Martin De Fourchambault E., Dhainaut J., Dacquin J.-P., Goffard A., Volkringer C. Virucidal activity of porphyrin-based metal-organic frameworks against highly pathogenic coronaviruses and hepatitis C virus. Mater. Today Bio 2024, 28, 101165.

(107) Wiehe A., O'Brien J.M., Senge M.O. Trends and targets in antiviral phototherapy. Photochem. Photobiol. Sci. 2019, 18, 11, 2565-2612.

(108) Mariewskaya K.A., Tyurin A.P., Chistov A.A., Korshun V.A., Alferova V.A., Ustinov A.V. Photosensitizing antivirals. Molecules 2021, 26, 13, 3971.

(109) Willis J.A., Cheburkanov V., Kassab G., Soares J.M., Blanco K.C., Bagnato V.S., Yakovlev V.V. Photodynamic viral inactivation: recent advances and potential applications. Appl. Phys. Rev. 2021, 8, 2, 021315.

(110) Торяник I.I., MiHyxiH В.В., Мелентьева Х.В., Мокеенко Т.М., Христян Г. 6., Мельник А.Л., Большакова Г.М. Фотодинамiчна шактива^я BipyciB. Прототипи. Осмислення та грунта^я (минуле та сучасшсть). Ann. Mechnikov Inst. 2023, No. 2, 99-107.

(111) Bartosinska J., Kowalczuk D., Szczepanik-Kutak P., Kwasny M., Krasowska D. A review of photodynamic therapy for the treatment of viral skin diseases. Antivir. Ther. 2025, 30, 2, 13596535251331728.

(112) Kunstek H., Vreken F., Keita A., Hamblin M.R., Dumargay F., Varbanov M. Aspects of antiviral strategies based on different phototherapy approaches: hit by the light. Pharmaceuticals 2022, 15, 7, 858.

(113) Sadraeian M., Zhang L., Aavani F., Biazar E., Jin D. Photodynamic viral inactivation assisted by photosensitizers. Mater. Today Phys. 2022, 28, 100882.

(114) Korshun V.A., Manasova E.V., Balakin K.V., Malakhov A.D., Perepelov A.V., Sokolova T.A., Berlin Yu.A. New fluorescent nucleoside derivatives - 5-alkynylated 2'-deoxyuridines. Nucleosides Nucleotides 1998, 17, 9-11, 1809-1812.

(115) Andronova V.L. Antiviral activity of some 2'-deoxyuridine 5-arylethynyl derivatives. Russ. J. Bioorg. Chem. 2003, 29, 3, 262-266.

(116) St.Vincent M.R., Colpitts C.C., Ustinov A.V., Muqadas M., Joyce M.A., Barsby N.L., Epand R.F., Epand R.M., Khramyshev S.A., Valueva O.A., Korshun V.A., Tyrrell D.L.J., Schang L.M. Rigid amphipathic fusion inhibitors, small molecule antiviral compounds against enveloped viruses. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2010, 107, 40, 17339-17344.

(117) Colpitts C.C., Ustinov A.V., Epand R.F., Epand R.M., Korshun V.A., Schang L.M. 5-(Perylen-3-yl)ethynyl-arabino-uridine (aUY11), an arabino-based rigid amphipathic fusion inhibitor, targets virion envelope lipids to inhibit fusion of influenza virus, hepatitis C virus, and other enveloped viruses. J. Virol. 2013, 87, 7, 3640-3654.

(118) Melikyan G.B. Driving a wedge between viral lipids blocks infection. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2010, 107, 40, 17069-17070.

(119) Vigant F., Hollmann A., Lee J., Santos N.C., Jung M.E., Lee B. The rigid amphipathic fusion inhibitor dUY11 acts through photosensitization of viruses. J. Virol. 2014, 88, 3, 1849-1853.

(120) Speerstra S., Chistov A.A., Proskurin G.V., Aralov A.V., Ulashchik E.A., Streshnev P.P., Shmanai V.V., Korshun V.A., Schang L.M. Antivirals acting on viral envelopes via biophysical mechanisms of action. Antivir. Res. 2018, 149, 164-173.

(121) Chistov A.A., Chumakov S.P., Mikhnovets I.E., Nikitin T.D., Slesarchuk N.A., Uvarova V.l., Rubekina A.A., Nikolaeva Y.V., Radchenko E.V., Khvatov E.V., Orlov A.A., Frolenko V.S., Sukhorukov M.V., Kolpakova E.S., Shustova E.Y., Galochkina A.V., Streshnev P.P., Osipov E.M., Sapozhnikova K.A., Moiseenko A., Brylev V.A., Proskurin G.V., Dokukin Y.S., Kutyakov S.V., Aralov A.V., Korshun V.A., Strelkov S.V., Palyulin V.A., Ishmukhametov A.A., Shirshin E.A., Osolodkin D.I., Shtro A.A., Kozlovskaya L.I., Alferova V.A., Ustinov A.V. 5-(Perylen-3-ylethynyl)uracil as an antiviral scaffold: potent suppression of enveloped virus reproduction by 3-methyl derivatives in vitro. Antivir. Res. 2023, 209, 105508.

(122) Strakova P., Bednar P., Kotoucek J., Holoubek J., Fortova A., Svoboda P., Stefanik M., Huvarova I., Simeckova P., Masek J., Gvozdev D.A., Mikhnovets I.E., Chistov A.A., Nikitin T.D., Krasilnikov M.S., Ustinov A.V., Alferova V.A., Korshun V.A., Rüzek D., Eyer L. Antiviral activity of singlet oxygen-photogenerating perylene compounds against SARS-CoV-2: interaction with the viral envelope and photodynamic virion inactivation. Virus Res. 2023, 334, 199158.

(123) Sanderson T., Hisner R., Donovan-Banfield I., Hartman H., L0chen A., Peacock T.P., Ruis C. A molnupiravir-associated mutational signature in global SARS-CoV-2 genomes. Nature 2023, 623, 7987, 594-600.

(124) Desfarges S., Ciuffi A. Viral integration and consequences on host gene expression. In Viruses: Essential Agents of Life; Witzany, G., Ed.; Springer Netherlands: Dordrecht, 2012, pp 147-175.

(125) Pistello M., Antonelli G. Integration of the viral genome into the host cell genome: a double-edged sword. Clin. Microbiol. Infect. 2016, 22, 4, 296-298.

(126) Scholl R., Seer Chr., Weitzenböck R. Perylen, ein hoch kondensierter aromatischer Kohlenwasserstoff C20H12. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1910, 43, 2, 2202-2209.

(127) Cook J.W., Hewett C.L., Hieger I. The isolation of a cancer-producing hydrocarbon from coal tar. Parts I, II, and III. J. Chem. Soc. 1933, 395-405.

(128) Carruthers W., Cook J.W. The constituents of high-boiling petroleum distillates. Part I. Preliminary studies. J. Chem. Soc. 1954, 2047-2052.

(129) Clar E. Hydrocarbons derived from perylene. In: Polycyclic Hydrocarbons; Springer: BerlinHeidelberg, 1964, pp 24-97.

(130) Campbell N., Andrew H.F. Polycyclic aromatic compounds with four or more (usually six-membered) fused carbocyclic ring systems. In: Rodd's Chemistry of Carbon Compounds; Coffey, S., Ed., Elsevier, 1964, pp 211-311.

(131) Markiewicz J.T., Wudl F. Perylene, oligorylenes, and aza-analogs. ACS Appl. Mater. Interfaces 2015, 7, 51, 28063-28085.

(132) Weiss U., Merlini L., Nasini G. Naturally occurring perylenequinones. In: Fortschritte der Chemie organischer Naturstoffe / Progress in the Chemistry of Organic Natural Products; Herz, W., Grisebach, H., Kirby, G. W., Tamm, Ch., Series Eds.; Fortschritte der Chemie organischer Naturstoffe / Progress in the Chemistry of Organic Natural Products; Springer: Vienna, 1987, Vol. 52, pp 1-71.

(133) Bringmann G., Günther C., Ochse M., Schupp O., Tasler S. Biaryls in nature: a multi-facetted class of stereochemically, biosynthetically, and pharmacologically intriguing secondary metabolites. In Fortschritte der Chemie organischer Naturstoffe/Progress in the Chemistry of Organic Natural Products; Herz, W., Falk, H., Kirby, G. W., Moore, R. E., Eds.; Fortschritte der Chemie organischer Naturstoffe / Progress in the Chemistry of Organic Natural Products; Springer: Vienna, 2001, Vol. 82, pp 1-249.

(134) Mulrooney C.A., O'Brien E.M., Morgan B.J., Kozlowski M.C. Perylenequinones: isolation, synthesis, and biological activity. Eur. J. Org. Chem. 2012, No. 21, 3887-3904.

(135) Daub M.E., Herrero S., Chung K.-R. Photoactivated perylenequinone toxins in fungal pathogenesis of plants. FEMS Microbiol. Lett. 2005, 252, 2, 197-206.

(136) Pang X., Lin X., Wang P., Zhou X., Yang B., Wang J., Liu Y. Perylenequione derivatives with anticancer activities isolated from the marine sponge-derived fungus, Alternaria sp. SCSIO41014. Marine Drugs 2018, 16, 8, 280.

(137) Huang L.-F., Wang Z.-H., Chen S.-L. Hypericin: chemical synthesis and biosynthesis. Chin. J. Nat. Med. 2014, 12, 2, 81-88.

(138) Newman A.G., Townsend C.A. Molecular characterization of the cercosporin biosynthetic pathway in the fungal plant pathogen Cercospora nicotianae. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 12, 4219-4228.

(139) Hu J., Sarrami F., Li H., Zhang G., Stubbs K.A., Lacey E., Stewart S.G., Karton A., Piggott A.M., Chooi Y.-H. Heterologous biosynthesis of elsinochrome A sheds light on the formation of the photosensitive perylenequinone system. Chem. Sci. 2019, 10, 5, 1457-1465.

(140) Devadoss C., Bharathi P., Moore J.S. Energy transfer in dendritic macromolecules: molecular size effects and the role of an energy gradient. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 40, 9635-9644.

(141) Skorobogatyi M.V., Malakhov A.D., Pchelintseva A.A., Turban A.A., Bondarev S.L., Korshun V.A. Fluorescent 5-alkynyl-2'-deoxyuridines: high emission efficiency of a conjugated perylene nucleoside in a DNA duplex. ChemBioChem 2006, 7, 5, 810-816.

(142) Zhenjun D., Lown J.W. Hypocrellins and their use in photosensitization. Photochem. Photobiol. 1990, 52, 3, 609-616.

(143) Diwu Z. Novel therapeutic and diagnostic applications of hypocrellins and hypericins. Photochem. Photobiol. 1995, 61, 6, 529-539.

(144) Falk H. From the photosensitizer hypericin to the photoreceptor stentorin - the chemistry of phenanthroperylene quinones. Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 21, 3116-3136.

(145) De Clercq E. Current lead natural products for the chemotherapy of human immunodeficiency virus (HIV) infection. Med. Res. Rev. 2000, 20, 5, 323-349.

(146) Kitanov G.M. Hypericin and pseudohypericin in some Hypericum species. Biochem. Syst. Ecol. 2001, 29, 2, 171-178.

(147) Barnes J., Anderson L.A., Phillipson J.D. St John's wort (Hypericum perforatum L.): a review of its chemistry, pharmacology and clinical properties. J. Pharm. Pharmacol. 2010, 53, 5, 583-600.

(148) Miskovsky P. Hypericin - a new antiviral and antitumor photosensitizer: mechanism of action and interaction with biological macromolecules. Curr. Drug Targets 2002, 3, 1, 5584.

(149) Kubin A., Wierrani F., Burner U., Alth G., Grunberger W. Hypericin - the facts about a controversial agent. Curr. Pharm. Design 2005, 11, 2, 233-253.

(150) Theodossiou T.A., Hothersall J.S., De Witte P.A., Pantos A., Agostinis P. The multifaceted photocytotoxic profile of hypericin. Mol. Pharm. 2009, 6, 6, 1775-1789.

(151) Karioti A., Bilia A.R. Hypericins as potential leads for new therapeutics. Int. J. Mol. Sci. 2010, 11, 2, 562-594.

(152) Murthy H.N., Kim Y.-S., Park S.-Y., Paek K.-Y. Hypericins: biotechnological production from cell and organ cultures. Appl. Microbiol. Biotechnol. 2014, 98, 22, 9187-9198.

(153) Jendzelovska Z., Jendzelovsky R., Kucharova B., Fedorocko P. Hypericin in the light and in the dark: two sides of the same coin. Front. Plant Sci. 2016, 7, 560.

(154) Wu J.-J., Zhang J., Xia C.-Y., Ding K., Li X.-X., Pan X.-G., Xu J.-K., He J., Zhang W.-K. Hypericin: a natural anthraquinone as promising therapeutic agent. Phytomedicine 2023, 111, 154654.

(155) Peng Z., Lu J., Liu K., Xie L., Wang Y., Cai C., Yang D., Xi J., Yan C., Li X., Shi M. Hypericin as a promising natural bioactive naphthodianthrone: a review of its pharmacology, pharmacokinetics, toxicity, and safety. Phytother. Res. 2023, 37, 12, 5639-5656.

(156) Shih C.-M., Wu C.-H., Wu W.-J., Hsiao Y.-M., Ko J.-L. Hypericin inhibits hepatitis C virus replication via deacetylation and down-regulation of heme oxygenase-1. Phytomedicine 2018, 46, 193-198.

(157) Chen H., Muhammad I., Zhang Y., Ren Y., Zhang R., Huang X., Diao L., Liu H., Li X., Sun X., Abbas G., Li G. Antiviral activity against infectious bronchitis virus and bioactive components of Hypericum perforatum L. Front. Pharmacol. 2019, 10, 1272.

(158) Du X., Xiao R., Fu H., Yuan Z., Zhang W., Yin L., He C., Li C., Zhou J., Liu G., Shu G., Chen Z. Hypericin-loaded graphene oxide protects ducks against a novel duck reovirus. Mater. Sci. Eng. C 2019, 105, 110052.

(159) Chen H., Feng R., Muhammad I., Abbas G., Zhang Y., Ren Y., Huang X., Zhang R., Diao L., Wang X., Li G. Protective effects of hypericin against infectious bronchitis virus induced apoptosis and reactive oxygen species in chicken embryo kidney cells. Poultry Sci. 2019, 98, 12, 6367-6377.

(160) Jang W.D., Jeon S., Kim S., Lee S.Y. Drugs repurposed for COVID-19 by virtual screening of 6,218 drugs and cell-based assay. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2021, 118, 30, e2024302118.

(161) O'Donnell H.R., Tummino T.A., Bardine C., Craik C.S., Shoichet B.K. Colloidal aggregators in biochemical SARS-CoV-2 repurposing screens. J. Med. Chem. 2021, 64, 23, 17530-17539.

(162) Gattuso H., Marazzi M., Dehez F., Monari A. Deciphering the photosensitization mechanisms of hypericin towards biological membranes. Phys. Chem. Chem. Phys. 2017, 19, 34, 23187-23193.

(162) Delcanale P., Uriati E., Mariangeli M., Mussini A., Moreno A., Lelli D., Cavanna L., Bianchini P., Diaspro A., Abbruzzetti S., Viappiani C. The interaction of hypericin with SARS-CoV-2 reveals a multimodal antiviral activity. ACS Appl. Mater. Interfaces 2022, 14, 12, 1402514032.

(164) Fehr M.J., Carpenter S.L., Wannemuehler Y., Petrich J.W. Roles of oxygen and photoinduced acidification in the light-dependent antiviral activity of hypocrellin A. Biochemistry 1995, 34, 48, 15845-15848.

(165) Hudson J.B., Imperial V., Haugland R.P., Diwu Z. Antiviral activities of photoactive perylenequinones. Photochem. Photobiol. 1997, 65, 2, 352-354.

(166) Krishnamoorthy G., Webb S.P., Nguyen T., Chowdhury P.K., Halder M., Wills N.J., Carpenter S., Kraus G.A., Gordon M.S., Petrich J.W. Synthesis of hydroxy and methoxy perylene quinones, their spectroscopic and computational characterization, and their antiviral activity. Photochem. Photobiol. 2005, 81, 4, 924-933.

(167) Wang H.K., Xie J.X., Chang J.J., Hwang K.M., Liu S.Y., Ballas L.M., Jiang J.B., Lee K.H. Antitumor agents. 134. New shiraiachrome A and calphostin C-related perylene derivatives

as cytotoxic and antiviral agents and inhibitors of protein kinase C. J. Med. Chem. 1992, 35, 15, 2717-2721.

(168) Hudson J.B., Zhou J., Chen J., Harris L., Yip L., Towers G.H.N. Hypocrellin, from Hypocrella bambuase, is phototoxic to human immunodeficiency virus. Photochem. Photobiol. 1994, 60, 3, 253-255.

(169) Hirayama J., Ikebuchi K., Abe H., Kwon K.-W., Ohnishi Y., Horiuchi M., Shinagawa M., Ikuta K., Kamo N., Sekiguchi S. Photoinactivation of virus infectivity by hypocrellin A. Photochem. Photobiol. 1997, 66, 5, 697-700.

(170) Park J., English D.S., Wannemuehler Y., Carpenter S., Petrich J.W. The role of oxygen in the antiviral activity of hypericin and hypocrellin. Photochem. Photobiol. 1998, 68, 4, 593-597.

(171) Laille M., Gerald F., Debitus C. In vitro antiviral activity on dengue virus of marine natural products. Cell. Mol. Life Sci. 1998, 54, 2, 167-170.

(172) Hudson J.B., Delaey E., Witte P.A. Bromohypericins are potent photoactive antiviral agents. Photochem. Photobiol. 1999, 70, 5, 820-822.

(173) Laurent D., Baumann F., Benoit A.G., Mortelecqe A., Nitatpattana N., Desvignes I., Debitus C., Laille M., Gonzalez J.-P., Chungue E. Structure-activity relationships of dengue antiviral polycyclic quinones. Southeast As. J. Trop. Med. Publ. Health 2005, 36, 4, 901-905.

(174) Cohen P.A., Hudson J.B., Towers G.H.N. Antiviral activities of anthraquinones, bianthrones and hypericin derivatives from lichens. Experientia 1996, 52, 2, 180-183.

(175) Yip L., Hudson J.B., Gruszecka-Kowalik E., Zalkow L.H., Neil Towers G.H. Antiviral activity of a derivative of the photosensitive compound hypericin. Phytomedicine 1996, 3, 2, 185-190.

(176) Takahashi I., Nakanishi S., Kobayashi E., Nakano H., Suzuki K., Tamaoki T. Hypericin and pseudohypericin specifically inhibit protein kinase C: possible relation to their antiretroviral activity. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1989, 165, 3, 1207-1212.

(177) Moraleda G., Wu T.-T., Jilbert A.R., Aldrich C.E., Condreay L.D., Larsen S.H., Tang J.C., Colacino J.M., Mason W.S. Inhibition of duck hepatitis B virus replication by hypericin. Antivi. Res. 1993, 20, 3, 235-247.

(178) Meruelo D., Lavie G., Lavie D. Therapeutic agents with dramatic antiretroviral activity and little toxicity at effective doses: aromatic polycyclic diones hypericin and pseudohypericin. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1988, 85, 14, 5230-5234.

(179) Lavie G., Valentine F., Levin B., Mazur Y., Gallo G., Lavie D., Weiner D., Meruelo D. Studies of the mechanisms of action of the antiretroviral agents hypericin and pseudohypericin. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1989, 86, 15, 5963-5967.

(180) Tang J., Colacino J.M., Larsen S.H., Spitzer W. Virucidal activity of hypericin against enveloped and non-enveloped DNA and RNA viruses. Antivir. Res. 1990, 13, 6, 313-325.

(181) Schinazi R.F., Chu C.K., Ramesh Babu J., Oswald B.J., Saalmann V., Cannon D.L., Eriksson B.F.H., Nasr M. Anthraquinones as a new class of antiviral agents against human immunodeficiency virus. Antivir. Res. 1990, 13, 5, 265-272.

(182) Furuta A., Tsubuki M., Endoh M., Miyamoto T., Tanaka J., Salam K., Akimitsu N., Tani H., Yamashita A., Moriishi K., Nakakoshi M., Sekiguchi Y., Tsuneda S., Noda N. Identification of hydroxyanthraquinones as novel inhibitors of hepatitis C virus NS3 helicase. Int. J. Mol. Sci. 2015, 16, 8, 18439-18453.

(183) Zhang Y., Chen H., Zou M., Oerlemans R., Shao C., Ren Y., Zhang R., Huang X., Li G., Cong Y. Hypericin inhibit alpha-coronavirus replication by targeting 3CL protease. Viruses 2021, 13, 9, 1825.

(184) Kraus G.A., Pratt D., Tossberg J., Carpenter S. Antiretroviral activity of synthetic hypericin and related analogs. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1990, 172, 1, 149-153.

(185) Hudson J.B., Lopez-Bazzocchi I., Towers G.H.N. Antiviral activities of hypericin. Antivir. Res. 1991, 15, 2, 101-112.

(186) Andersen D.O., Weber N.D., Wood S.G., Hughes B.G., Murray B.K., North J.A. In vitro virucidal activity of selected anthraquinones and anthraquinone derivatives. Antivir. Res.

1991, 16, 2, 185-196.

(187) Carpenter S., Kraus G.A. Photosensitization is required for inactivation of equine infectious anemia virus by hypericin. Photochem. Photobiol. 1991, 53, 2, 169-174.

(188) Lopez-Bazzocchi I., Hudson J.B., Towers G.H.N. Antiviral activity of the photoactive plant pigment hypericin. Photochem. Photobiol. 1991, 54, 1, 95-98.

(189) Degar S., Prince A.M., Pascual D., Lavie G., Levin B., Mazur Y., Lavie D., Ehrlich L.S., Carter C., Meruelo D. Inactivation of the human immunodeficiency virus by hypericin: evidence for photochemical alterations of p24 and a block in uncoating. AIDS Res. Hum. Retrovir.

1992, 8, 11, 1929-1936.

(190) Hudson J.B., Harris L., Towers G.H.N. The importance of light in the anti-HIV effect of hypericin. Antivir. Res. 1993, 20, 2, 173-178.

(191) Degar S., Lavie G., Meruelo D. Photodynamic inactivation of radiation leukemia virus produced from hypericin-treated cells. Virology 1993, 197, 2, 796-800.

(192) Weber N.D., Murray B.K., North J.A., Wood S.G. The antiviral agent hypericin has in vitro activity against HSV-1 through non-specific association with viral and cellular membranes. Antivir. Chem. Chemother. 1994, 5, 2, 83-90.

(193) Fehr M.J., Carpenter S.L., Petrich J.W. The role of oxygen in the photoinduced antiviral activity of hypericin. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994, 4, 11, 1339-1344.

(194) Hudson J., Graham E., Towers G. Antiviral assays on phytochemicals: the influence of reaction parameters. Planta Med. 1994, 60, 04, 329-332.

(195) Carpenter S., Fehr M.J., Kraus G.A., Petrich J.W. Chemiluminescent activation of the antiviral activity of hypericin: a molecular flashlight. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91, 25, 12273-12277.

(196) Lavie G., Mazur Y., Lavie D., Prince A., Pascual D., Liebes L., Levin B., Meruelo D. Hypericin as an inactivator of infectious viruses in blood components. Transfusion 1995, 35, 5, 392400.

(197) Kraus G.A., Melekhov A., Carpenter S., Wannemuhler Y., Petrich J. Phenanthrenequinone antiretroviral agents. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 1, 9-11.

(198) Prince A.M., Pascual D., Meruelo D., Liebes L., Mazur Y., Dubovi E., Mandel M., Lavie G. Strategies for evaluation of enveloped virus inactivation in red cell concentrates using hypericin. Photochem. Photobiol. 2000, 71, 2, 188-195.

(199) Xu Y., Lu C. Raman spectroscopic study on structure of human immunodeficiency virus (HIV) and hypericin-induced photosensitive damage of HIV. Sci. China C Life Sci. 2005, 48, 2, 117132.

(200) Stevenson N.R., Lenard J. Antiretroviral activities of hypericin and rose bengal: photodynamic effects on Friend leukemia virus infection of mice. Antiv. Res. 1993, 21, 2, 119-127.

(201) Utsumi T., Okuma M., Utsumi T., Kanno T., Yasuda T., Kobuchi H., Horton A.A., Utsumi K. Light-dependent inhibition of protein kinase C and superoxide generation of neutrophils by hypericin, an antiretroviral agent. Arch. Biochem. Biophys. 1995, 316, 1, 493-497.

(202) Wermuth C.G., Ganellin C.R., Lindberg P., Mitscher L.A. Glossary of terms used in medicinal chemistry (IUPAC Recommendations 1998). Pure Appl. Chem. 1998, 70, 5, 1129-1143.

(203) Stevens B., Algar B.E. Photoperoxidation of unsaturated organic molecules. IV. Photosensitized reaction. J. Phys. Chem. 1969, 73, 6, 1711-1715.

(204) Wu K.C., Trozzolo A.M. Production of singlet molecular oxygen from the oxygen quenching of the lowest excited singlet state of aromatic molecules in n-hexane solution. J. Phys. Chem. 1979, 83, 24, 3180-3183.

(205) McLean A.J., McGarvey D.J., Truscott T.G., Lambert C.R., Land E.J. Effect of oxygen-enhanced intersystem crossing on the observed efficiency of formation of singlet oxygen. Faraday Trans. 1990, 86, 18, 3075-3080.

(206) Filatov M.A., Karuthedath S., Polestshuk P.M., Callaghan S., Flanagan K.J., Wiesner T., Laquai F., Senge M.O. BODIPY-pyrene and perylene dyads as heavy-atom-free singlet oxygen sensitizers. ChemPhotoChem 2018, 2, 7, 606-615.

(207) Wang Z., Zhao J., Di Donato M., Mazzone G. Increasing the anti-Stokes shift in TTA upconversion with photosensitizers showing red-shifted spin-allowed charge transfer absorption but a non-compromised triplet state energy level. Chem. Commun. 2019, 55, 10, 1510-1513.

(208) Beri D., Jakoby M., Busko D., Richards B.S., Turshatov A. Enhancing singlet oxygen generation in conjugates of silicon nanocrystals and organic photosensitizers. Front. Chem. 2020, 8, 567.

(209) Schmid M., Brückmann J., Bösking J., Nauroozi D., Karnahl M., Rau S., Tschierlei S. Merging of a perylene moiety enables a Ru II photosensitizer with long-lived excited states and the efficient production of singlet oxygen. Chem. Eur. J. 2022, 28, 1, e202103609.

(210) Zieger H.E. Alkylperylenes. The isomeric ethylperylenes. J. Org. Chem. 1966, 31, 9, 29772981.

(211) Sarobe M., Kwint H.C., Fleer T., Havenith R.W.A., Jenneskens L.W., Vlietstra E.J., Van Lenthe J.H., Wesseling J. Flash vacuum thermolysis of acenaphtho[1,2-a]acenaphthylene, fluoranthene, benzo[k]- and benzo[/']fluoranthene - homolytic scission of carbon-carbon single bonds of internally fused cyclopenta moieties at T > 1100°C. Eur. J. Org. Chem. 1999, No. 5, 1191-1200.

(212) Markovic V., Villamaina D., Barabanov I., Lawson Daku L.M., Vauthey E. Photoinduced symmetry-breaking charge separation: the direction of the charge transfer. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 33, 7596-7598.

(213) Asakura J., Robins M.J. Cerium(IV)-mediated halogenation at C-5 of uracil derivatives. J. Org. Chem. 1990, 55, 16, 4928-4933.

(214) Ogilvie K.K., Beaucage S.L., Schifman A.L., Theriault N.Y., Sadana K.L. The synthesis of oligoribonucleotides. II. The use of silyl protecting groups in nucleoside and nucleotide chemistry. VII. Can. J. Chem. 1978, 56, 21, 2768-2780.

(215) Coulson D.R. Tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0). In: Inorganic Syntheses; Cotton, F.A., Ed.; Wiley, 1972, Vol. 13, pp 121-124.

(216) Korshun V.A., Stetsenko D.A., Gait M.J. Novel uridin-2'-yl carbamates: synthesis, incorporation into oligodeoxyribonucleotides, and remarkable fluorescence properties of 2'-pyren-1-ylmethylcarbamate. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 2002, No. 8, 1092-1104.

(217) Filichev V.V., Astakhova I.V., Malakhov A.D., Korshun V.A., Pedersen E.B. 1-, 2-, and 4-Ethynylpyrenes in the structure of twisted intercalating nucleic acids: structure, thermal stability, and fluorescence relationship. Chem. Eur. J. 2008, 14, 32, 9968-9980.

(218) Robins M.J., Barr P.J. Nucleic acid related compounds. 31. Smooth and efficient palladium-copper catalyzed coupling of terminal alkynes with 5-iodouracil nucleosides. Tetrahedron Lett. 1981, 22, 5, 421-424.

(219) Cosford N.D.P., Roppe J., Tehrani L., Schweiger E.J., Seiders T.J., Chaudary A., Rao S., Varney M.A. [3H]-Methoxymethyl-MTEP and [3H]-Methoxy-PEPy: potent and selective radioligands for the metabotropic glutamate subtype 5 (mGlu5) receptor. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 3, 351-354.

(220) Iso Y., Grajkowska E., Wroblewski J.T., Davis J., Goeders N.E., Johnson K.M., Sanker S., Roth B.L., Tueckmantel W., Kozikowski A.P. Synthesis and structure-activity relationships of 3-[(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)ethynyl]pyridine analogues as potent, noncompetitive metabotropic glutamate receptor subtype 5 antagonists; search for cocaine medications. J. Med. Chem. 2006, 49, 3, 1080-1100.

(221) Iso Y., Kozikowski A.P. Synthesis of 4-arylethynyl-2-methyloxazole derivatives as mGluR5 antagonists for use in the treatment of drug abuse. Synthesis 2006, No. 2, 243-246.

(222) Zhou Z.-L., Zhao L., Zhang S., Vincent K., Lam S., Henze D. Facile synthesis of functionalized bis(arylethynyl)benzene derivatives via sila-Sonogashira reaction. Synth. Commun. 2012, 42, 11, 1622-1631.

(223) Krovacek M., Dvorak D. Synthesis of potentially biologically active 6-(1,3-butadiynyl)purines. J. Heterocycl. Chem. 2015, 52, 1, 40-47.

(224) Slesarchuk N.A., Khvatov E.V., Chistov A.A., Proskurin G.V., Nikitin T.D., Lazarevich A.I., Ulanovskaya A.A., Ulashchik E.A., Orlov A.A., Jegorov A.V., Ustinov A.V., Tyurin A.P., Shmanai V.V., Ishmukhametov A.A., Korshun V.A., Osolodkin D.I., Kozlovskaya L.I., Aralov A.V. Simplistic perylene-related compounds as inhibitors of tick-borne encephalitis virus reproduction. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2020, 30, 10, 127100.

(225) Stadler J.M., Stafforst T. Pyrene chromophores for the photoreversal of psoralen interstrand crosslinks. Org. Biomol. Chem. 2014, 12, 28, 5260-5266.

(226) Astakhova I.V., Korshun V.A., Jahn K., Kjems J., Wengel J. Perylene attached to 2'-amino-LNA: synthesis, incorporation into oligonucleotides, and remarkable fluorescence properties in vitro and in cell culture. Bioconjugate Chem. 2008, 19, 10, 1995-2007.

(227) Бражникова М.Г., Успенская Т.А., Соколова Л.Б., Преображенская Т.П., Гаузе Г.Ф., Ухолина Р.С., Шорин В.А., Россолимо О.К., Вертоградова Т.П. Новый противовирусный антибиотик гелиомицин. Антибиотики 1958, 3, 2, 29-34.

(228) Orfanopoulos M. Singlet oxygen: discovery, chemistry, Сбо-sensitization. Photochem. Photobiol. 2021, 97, 6, 1182-1218.

(229) Schmidt R. Photosensitized generation of singlet oxygen. Photochem. Photobiol. 2006, 82, 5, 1161-1177.

(230) Wilkinson F., Helman W.P., Ross A.B. Quantum yields for the photosensitized formation of the lowest electronically excited singlet state of molecular oxygen in solution. J. Phys. Chem. Ref. Data 1993, 22, 1, 113-262.

(231) Li Z., Zhang P., Zang L., Qin F., Zhang Z., Zhang H. Measuring instrument of singlet oxygen quantum yield in photodynamic effects. Rev. Sci. Instrum. 2017, 88, 6, 066102.

(232) Greer A. Christopher Foote's discovery of the role of singlet oxygen [xO2 (xAg)] in photosensitized oxidation reactions. Acc. Chem. Res. 2006, 39, 11, 797-804.

(233) Bilkis I., Silman I., Weiner L. Generation of reactive oxygen species by photosensitizers and their modes of action on proteins. Curr. Med. Chem. 2019, 25, 40, 5528-5539.

(234) Di Mascio P., Martinez G.R., Miyamoto S., Ronsein G.E., Medeiros M.H.G., Cadet J. Singlet molecular oxygen reactions with nucleic acids, lipids, and proteins. Chem. Rev. 2019, 119, 3, 2043-2086.

(235) Rettig I.D., McCormick T.M. Enrolling reactive oxygen species in photon-to-chemical energy conversion: fundamentals, technological advances, and applications. Adv. Phys. X 2021, 6, 1, 1950049.

(236) Bregnh0j M., Thorning F., Ogilby P.R. Singlet oxygen photophysics: from liquid solvents to mammalian cells. Chem. Rev. 2024, 124, 17, 9949-10051.

(237) Sagadevan A., Hwang K.C., Su M.-D. Singlet oxygen-mediated selective C-H bond hydroperoxidation of ethereal hydrocarbons. Nat. Commun. 2017, 8, 1812.

(238) Dougherty T.J., Gomer C.J., Henderson B.W., Jori G., Kessel D., Korbelik M., Moan J., Peng Q. Photodynamic therapy. JNCI J. Natl. Canc. Inst. 1998, 90, 12, 889-905.

(239) Dolmans D.E.J.G.J., Fukumura D., Jain R.K. Photodynamic therapy for cancer. Nat. Rev. Cancer 2003, 3, 5, 380-387.

(240) Agostinis P., Berg K., Cengel K.A., Foster T.H., Girotti A.W., Gollnick S.O., Hahn S.M., Hamblin M.R., Juzeniene A., Kessel D., Korbelik M., Moan J., Mroz P., Nowis D., Piette J., Wilson B.C., Golab J. Photodynamic therapy of cancer: an update. CA Canc. J. Clin. 2011, 61, 4, 250-281.

(241) Kwiatkowski S., Knap B., Przystupski D., Saczko J., Kçdzierska E., Knap-Czop K., Kotlinska J., Michel O., Kotowski K., Kulbacka J. Photodynamic therapy - mechanisms, photosensitizers and combinations. Biomed. Pharmacother. 2018, 106, 1098-1107.

(242) Lan M., Zhao S., Liu W., Lee C., Zhang W., Wang P. Photosensitizers for photodynamic therapy. Adv. Healthc. Mater. 2019, 8, 13, 1900132.

(243) Vickerman B.M., Zywot E.M., Tarrant T.K., Lawrence D.S. Taking phototherapeutics from concept to clinical launch. Nat. Rev. Chem. 2021, 5, 11, 816-834.

(244) Correia J.H., Rodrigues J.A., Pimenta S., Dong T., Yang Z. Photodynamic therapy review: principles, photosensitizers, applications, and future directions. Pharmaceutics 2021, 13, 9, 1332.

(245) Yawalkar M.M., Menon S., Swart H.C., Dhoble S.J. Fundamentals of photodynamic therapy. In: Photophysics and Nanophysics in Therapeutics; Mahajan, N.M., Saini, A., Raut, N.A., Dhoble, S.J., Eds., Elsevier, 2022, pp 51-88.

(246) Overchuk M., Weersink R.A., Wilson B.C., Zheng G. Photodynamic and photothermal therapies: synergy opportunities for nanomedicine. ACS Nano 2023, 17, 9, 7979-8003.

(247) Lima E., Reis L.V. Photodynamic therapy: from the basics to the current progress of N-heterocyclic-bearing dyes as effective photosensitizers. Molecules 2023, 28, 13, 5092.

(248) Aebisher D., Serafin I., Batog-Szczçch K., Dynarowicz K., Chodurek E., Kawczyk-Krupka A., Bartusik-Aebisher D. Photodynamic therapy in the treatment of cancer—the selection of synthetic photosensitizers. Pharmaceuticals 2024, 17, 7, 932.

(249) Aebisher D., Woznicki P., Dynarowicz K., Kawczyk-Krupka A., Cieslar G., Bartusik-Aebisher D. Photodynamic therapy and immunological view in gastrointestinal tumors. Cancers 2023, 16, 1, 66.

(250) Finlayson L., Barnard I.R.M., McMillan L., Ibbotson S.H., Brown C.T.A., Eadie E., Wood K. Depth penetration of light into skin as a function of wavelength from 200 to 1000 nm. Photochem. Photobiol. 2022, 98, 4, 974-981.

(251) Nguyen V.-N., Zhao Z., Tang B.Z., Yoon J. Organic photosensitizers for antimicrobial phototherapy. Chem. Soc. Rev. 2022, 51, 9, 3324-3340.

(252) Yu Q., Wang C., Zhang X., Chen H., Wu M.X., Lu M. Photochemical strategies toward precision targeting against multidrug-resistant bacterial infections. ACS Nano 2024, 18, 22, 14085-14122.

(253) Gollmer A., Arnbjerg J., Blaikie F.H., Pedersen B.W., Breitenbach T., Daasbjerg K., Glasius M., Ogilby P.R. Singlet Oxygen Sensor Green®: photochemical behavior in solution and in a mammalian cell. Photochem. Photobiol. 2011, 87, 3, 671-679.

(254) Entradas T., Waldron S., Volk M. The detection sensitivity of commonly used singlet oxygen probes in aqueous environments. J. Photochem. Photobiol. B 2020, 204, 111787.

(255) Mikhnovets I.E., Holoubek J., Panina I.S., Kotoucek J., Gvozdev D.A., Chumakov S.P., Krasilnikov M.S., Zhitlov M.Y., Gulyak E.L., Chistov A.A., Nikitin T.D., Korshun V.A., Efremov R.G., Alferova V.A., Rùzek D., Eyer L., Ustinov A.V. Alkyl derivatives of perylene photosensitizing antivirals: towards understanding the influence of lipophilicity. Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 22, 16483.

(256) Maryewski X.A., Krasilnikov M.S., Strakova P., Holoubek J., Frckova T., Panina I.S., Krylov N.A., Gvozdev D.A., Denisov V.S., Semenov A.N., Lotosh N.Y., Selishcheva A.A., Chistov A.A., Gulyak E.L., Kozhemyakin G.L., Korshun V.A., Efremov R.G., Ustinov A.V., Rùzek D., Eyer L., Alferova V.A. Membrane-active singlet oxygen photogenerators as a paradigm for broad-spectrum antivirals: the case of halogenated (BOron)-DIPYrromethenes. ACS Appl. Mater. Interfaces 2025, 17, 3, 4502-4528.

(257) Bacellar I.O.L., Oliveira M.C., Dantas L.S., Costa E.B., Junqueira H.C., Martins W.K., Durantini A.M., Cosa G., Di Mascio P., Wainwright M., Miotto R., Cordeiro R.M., Miyamoto S., Baptista M.S. Photosensitized membrane permeabilization requires contact-dependent reactions between photosensitizer and lipids. J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 30, 9606-9615.

(258) Bacellar I.O.L., Baptista M.S. Mechanisms of photosensitized lipid oxidation and membrane permeabilization. ACS Omega 2019, 4, 26, 21636-21646.

(259) Xie M., Derks M.G.N., Koch E.H.W., Van Boven C.B., Janlad M., Bagheri B., Xu Z., Kovryzhenko D., Van Walree C.A., Sobota A., Weingarth M., Wong-ekkabut J., Karttunen M., Breukink E., Killian J.A., Sonnen A.F.P., Lorent J.H. Structure and pH dependence of membranolytic mechanisms by truncated oxidized phospholipids. J. Am. Chem. Soc. 2025, 147, 11, 9175-9189.

(260) Correa Sierra C.B., Schang L.M. On the sensitivity of the virion envelope to lipid peroxidation. Microbiol. Spectrum 2022, 10, 5, e03009-22.

(261) Wu Y.-Q., Lu H.-J., Zhao W.-T., Zhao H.-Y., Lin Z.-Y., Zhang D.-F., Huang H.-H. A convenient and efficient H2SO4-promoted regioselective monobromination of phenol derivatives using N-bromosuccinimide. Synth. Commun. 2020, 50, 6, 813-822.

(262) Aparin I.O., Proskurin G.V., Golovin A.V., Ustinov A.V., Formanovsky A.A., Zatsepin T.S., Korshun V.A. Fine tuning of pyrene excimer fluorescence in molecular beacons by alteration of the monomer structure. J. Org. Chem. 2017, 82, 19, 10015-10024.

(263) Shin W.S., Park S.K., Verwilst P., Koo S., Lee J.H., Chi S.-G., Kim J.S. Targeted combinational therapy inducing mitochondrial dysfunction. Chem. Commun. 2017, 53, 7, 1281-1284.

(264) Skorobogatyi M.V., Pchelintseva A.A., Petrunina A.L., Stepanova I.A., Andronova V.L., Galegov G.A., Malakhov A.D., Korshun V.A. 5-Alkynyl-2'-deoxyuridines, containing bulky aryl groups: evaluation of structure-anti-HSV-1 activity relationship. Tetrahedron 2006, 62, 6, 1279-1287.

(265) Miyaura N., Suzuki A. Palladium-catalyzed reaction of 1-alkenylboronates with vinylic halides: (1Z,3E)-1-phenyl-1,3-octadiene. Org. Synth. 1990, 68, 130.

(266) Farina V., Firestone R.A. A new approach to thymidylate synthetase inhibitors. Tetrahedron 1993, 49, 4, 803-810.

(267) Dodd D.W., Swanick K.N., Price J.T., Brazeau A.L., Ferguson M.J., Jones N.D., Hudson R.H.E. Blue fluorescent deoxycytidine analogues: convergent synthesis, solid-state and electronic structure, and solvatochromism. Org. Biomol. Chem. 2010, 8, 3, 663-666.

(268) Roy S.K., Tang J. Efficient large scale synthesis of 2'-O-alkyl pyrimidine ribonucleosides. Org. Proc. Res. Dev. 2000, 4, 3, 170-171.

(269) Ponomarenko A.I., Brylev V.A., Sapozhnikova K.A., Ustinov A.V., Prokhorenko I.A., Zatsepin T.S., Korshun V.A. Tetrahedral DNA conjugates from pentaerythritol-based polyazides. Tetrahedron 2016, 72, 19, 2386-2391.

(270) Sapozhnikova K.A., Slesarchuk N.A., Orlov A.A., Khvatov E.V., Radchenko E.V., Chistov A.A., Ustinov A.V., Palyulin V.A., Kozlovskaya L.I., Osolodkin D.I., Korshun V.A., Brylev V.A. Ramified derivatives of 5-(perylen-3-ylethynyl)uracil-1-acetic acid and their antiviral properties. RSCAdv. 2019, 9, 45, 26014-26023.

(271) Oelgemöller M., Frank R., Lemmen P., Lenoir D., Lex J., Inoue Y. Synthesis, structural characterization and photoisomerization of cyclic stilbenes. Tetrahedron 2012, 68, 21, 4048-4056.

(272) Hoechst AG. Werkwijze voor de bereiding van 5-jooduracil 2'-desoxyriboside-3',5'-diesters. NL Pat. 6410614, 1965.

(273) Proskurin G.V., Orlov A.A., Brylev V.A., Kozlovskaya L.I., Chistov A.A., Karganova G.G., Palyulin V.A., Osolodkin D.I., Korshun V.A., Aralov A.V. 3'-O-Substituted 5-(perylen-3-

ylethynyl)-2'-deoxyuridines as tick-borne encephalitis virus reproduction inhibitors. Eur. J. Med. Chem. 2018, 155, 77-83.

(274) Lei C., Yang J., Hu J., Sun X. On the calculation of TCID50 for quantitation of virus infectivity. Virol. Sin. 2021, 36, 1, 141-144.

195

ПРИЛОЖЕНИЕ

(пример ЯМР-спектров)

1D (JH, 13C) и 2D (COSY, HMQC, HMBC) ЯМР-спектры соединения 29 (DMSO-^); отнесение сигналов:

1H NMR (600 MHz) 5 11.83 (s, 1H, NH), 8.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H, H4"), 8.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H, H12"), 8.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H, H7"), 8.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H, HI''), 8.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H, H6"), 8.26 (s, 1H, H6), 7.83 (d, J = 5.1 Hz, 1H, H10''), 7.82 (d, J = 5.1 Hz, 1H, H9''), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H, H2''), 7.68 (t, J = 7.8 Hz, 1H, H5''), 7.58-7.54 (m, 2H, H8'', H11"), 6.06 (d, J = 4.6 Hz, 1H, H1'), 5.73 (d, J = 5.2 Hz, 1H, 2'-OH), 5.55 (d, J = 4.5 Hz, 1H, 3'-OH), 5.28 (t, J = 5.4 Hz, 1H, 5'-OH), 4.10 (q, J = 4.5 Hz, 1H, H2'), 3.99 (q, J = 4.1 Hz, 1H, H3'), 3.81 (q, J = 4.5 Hz, 1H, H4'), 3.70 (ddt, J = 14.9, 11.8, 5.5 Hz, 2H, H5').

13C NMR (151 MHz) 5 161.71 (C4), 149.44 (C2), 145.05 (C6), 134.22 (C9a''), 133.78 (C3a''), 131.12 (C12b''), 131.00 (C6a''), 130.46 (C2''), 130.14 (C6b''), 129.86 (C12a''), 128.65 (C10''), 128.37 (C9''), 127.93 (C5''), 127.80 (C3a>"), 127.64 (C6b>"), 127.05 (C8''), 127.01 (C11''), 125.81 (C6''), 121.63 (C12''), 121.45 (C7''), 121.31 (C4''), 120.34 (C1''), 119.55 (C3''), 97.04 (C5), 90.55 (Ca), 88.99 (Cb), 85.62 (C1'), 84.82 (C4'), 75.37 (C2'), 74.92 (C3'), 60.34 (C5').

1H

196

13C

COSY

197

HMQC

HMBC