Анализ аллельных вариантов генов иммуноглобулин-подобных рецепторов у пациентов со спондилоартропатиями тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.03, кандидат биологических наук Звягин, Иван Владимирович

• Звягин, Иван Владимирович
• кандидат биологических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Звягин, Иван Владимирович

СПИСИОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ 5 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Факторы генетической предрасположенности к развитию анкилозирующего спондилита

1. Анкилозирующий спондилит

2. Геномные локусы ассоциированные с развитием АС

2.1 Гены, относящиеся к локусу МНС

Роль аллеля НЬА-В*27 и его субтипов

Связь неВ*27 аллелей локуса МНС с риском развития АС

2.2 Вклад аллелей генов, расположенных вне локуса МНС в риск развития АС

Локус ЬЯС и рецепторы смейства К1Я

Локусы 2-й хромосомы и локус 2Ц22, ассоциированные с АС

САКЛЯ

СУР2Пб

ТС1'В1 39 Другие гены, возможно ассоциированные с АС у представителей европеоидной и азиатской рас

2.3 Исследование полоногеномных профилей транскрипции генов при АС 43 3. Гипотезы развития АС

Гипотеза артритогенного пептида

Некорректный фолдинг НЬА-В

Присутствие гомодимера НЬА-В27 на мембране клеток 51 Присутствие свободной тяжелой цепи НЬА-В комплекса МНС на мембране клетки 52 Нарушения в ходе ассоциации пептида с комплексом МНС-1 5 2ЭКСПЕРИМЕНТ АЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Материалы и методы

Результаты и обсуждение

1. Роль иммуноглобулин-подобных рецепторов в АС

1.1 Роль аллельных вариантов иммуноглобулин-подобных рецепторов натуральных киллеров KIR3D в определении генетической предрасположенности к анкилозирующему спондилиту

1.1.1 Распределение частот «ингибирующего и «активирующего» аллелей гена KIR3D в выборке больных АС

1.1.2 Распределение частот аллельных вариантов, кодирующих «нефункциональный» вариант ингибирующего рецептора KIR3DL

1.1.3 Вклад аллелей KIR3D, экспрессирующихся на низком уровне, в риск развития АС у пациентов российской популяции

1.2 Анализ репертуара генов Т-клеточных рецепторов у пациента с анкилозирующим спондилитом

2. Роль аллельных вариантов гена аминопептидазы ERAP1 в риске развития АС

2.1 Повышенная частота встречаемости ряда однонуклеотидных полиморфизмов гена ERAP1 среди пациентов с анкилозирующим спондилитом

2.2 Определение гаплотипов по исследованным маркерам гена ERAP1 в выборках больных АС и здоровых доноров российской популяции

2.2.1 Определение теоретической частоты встречаемости гаплотипов на основе результатов генотипирования

2.2.2 Определение фактических частот встречаемости гаплотипов ERAP1 в выборке больных АС из российской популяции

3. Многолокусный анализ факторов генетической предрасположенности к анкилозирующему спондилиту

3.1 Анализ представленности аллельных вариантов гена МНС-подобного белка MICA среди пациентов с АС российской популяции

3.2 Определение не независимого распределения аллельных вариантов MICA с аллельными вариантами гена рецептора KIR3D в выборке больных АС

3.3 Выявление генетических паттернов по локусам KJR3D, ERAP1, micA, ассоциированных с риском развития АС

ВЫВОДЫ

СПИСОК ИСТОЧНИКОВ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Анализ аллельных вариантов генов иммуноглобулин-подобных рецепторов у пациентов со спондилоартропатиями»

Аутоиммунные патологии занимают второе место по распространенности среди заболеваний человека. Общим принципом всех аутоиммунных состояний является нарушение толерантности иммунной системы к клеткам собственного организма. Молекулярные и клеточные механизмы нарушения толерантности в большинстве случаев в настоящее время остаются невыясненными, что связано с недостатком детальных фундаментальных знаний о многих процессах иммунного ответа, а также о процессах инициации и развития аутоиммунной реакции.

Многие аутоиммунные заболевания имеют генетически обусловленную природу, связанную с присутствием в генотипе определенных аллельных вариантов генов, продукты которых прямо или опосредованно участвуют в регуляции иммунного ответа. Вклад отдельных локусов в риск развития заболевания, как правило, модулируется влиянием всего генетического окружения, а также воздействием различных факторов окружающей среды.

Одним из таких заболеваний, характеризующихся многофакторной генетической составляющей, является анкилозирующий спондилит (АС). Для АС показана связь присутствия в генотипе ряда аллельных вариантов генов, продукты которых участвуют в процессах презентации и распознавания пептидов организма и антигенов клетками иммунной системы (МНС-I, МНС - II, ERAP1, KIR3D), а также ряда аллелей генов цитокинов и рецепторов к ним (TNFa, IL23R, IL1R), с повышенным риском развития заболевания. Данная работа посвящена изучению вклада аллельных вариантов и их сочетаний гена иммуноглобулин-подобных рецепторов натуральных киллеров (KIR3D), аминопептидазы ERAP1, участвующей в процессе подготовки презентируемого в комплексе с МНС пептида, и МНС-подобного мембранного белка MICA в риск развития АС.

Детальное изучение генетических особенностей, связанных с риском развития аутоиммунных заболеваний, в частности на примере АС, позволяет исследовать клеточные и молекулярные механизмы, приводящие к инициации заболевания и, в дальнейшем, разрабатывать средства диагностики предрасположенности, а также подходы к терапии и профилактике подобных состояний.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Факторы генетической предрасположенности к развитию анкилозирующего спондилита

Заключение диссертации по теме «Молекулярная биология», Звягин, Иван Владимирович

Выводы

1. Показана повышенная встречаемость группы аллелей KIR3DS1, кодирующей активирующий вариант иммуноглобулин-подобного рецептора KIR3D, в выборке больных анкилозирующим спондилитом российской популяции по сравнению с выборкой здоровых hlaB*27- положительных доноров. Высказано предположение, о функциональной роли активирующих рецепторов KIR3DS1 в инициации анкилозирующего спондилита.

2. Показано, что присутствие в генотипе аллельных вариантов, кодирующих функциональный ингибирующий рецептор KIR3DL1, оказывает протективный эффект.

3. Показана ассоциация нескольких несинонимичных однонуклеотидных замен гена аминопептидазы ERAP1 с риском развития анкилозирующего спондилита.

4. Определены предположительно рисковый и протективный гаплотипы, включающие три несинонимичные однонуклеотидные замены гена ERAP1; определена фактическая частота встречаемости рискового гаплотипа в выборке больных АС.

5. Выявлены сочетания аллельных вариантов по локусам KIR3D, ERAP1, MICA, частоты встречаемости которых статистически достоверно различаются между выборкой больных АС и контрольной группой.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Звягин, Иван Владимирович, 2011 год

1. Ahmad, T., S. E. Marshall, et al. (2002). "High resolution MIC genotyping: design andapplication to the investigation of inflammatory bowel disease susceptibility." Tissue Antigens 60(2): 164-179.

2. Amroun, H., H. Djoudi, et al. (2005). "Early-onset ankylosing spondylitis is associated with a functional MICA polymorphism." Hum Immunol 66(10): 1057-1061.

3. Anfossi, N., J. M. Doisne, et al. (2004). "Coordinated expression of Ig-like inhibitory MHC class I receptors and acquisition of cytotoxic function in human CD8+ T cells." J Immunol 173(12): 7223-7229.

4. Anfossi, N., V. Pascal, et al. (2001). "Biology of T memory type 1 cells." Immunol Rev 181: 269-278.

5. Antoniou, A. N., S. Ford, et al. (2004). "Formation of HLA-B27 homodimers and their relationship to assembly kinetics." J Biol Chem 279(10): 8895-8902.

6. Armaka, M., M. Apostolaki, et al. (2008). "Mesenchymal cell targeting by TNF as a common pathogenic principle in chronic inflammatory joint and intestinal diseases." J Exp Med 205(2): 331-337.

7. Assassi, S., J. D. Reveille, et al. (2011). "Whole-blood gene expression profiling in ankylosing spondylitis shows-upregulation of toll-like receptor 4 and 5." J Rheumatol 38(1): 87-98;

8. Aujla, S. J., P. J. Dubin, et al. (2007). "Thl7 cells and mucosal host defense." Semin Immunol ■ 19(6): 377-382.

9. Azuz-Lieberman, N., G. Markel, et al. (2005). "The involvement of NK cells in ankylosing spondylitis." Int Immunol 17(7): 837-845.

10. Bang, S. Y., T. II. Kim, et al. (2011). "Genetic studies of ankylosing spondylitis in Koreans confirm associations with ERAP1 and 2pl5 reported in white patients." J Rheumatol 38(2): 322-324.

11. Barrett, J. C., S. Hansoul, et al. (2008). "Genome-wide association defines more than 30 distinct susceptibility loci for Crohn's disease." Nat Genet 40(8): 955-962.

12. Ben Dror, L., E. Barnea, et al. (2010). "The HLA-B*2705 peptidome." Arthritis Rheum 62(2): 420-429.

13. Beyeler, C., M. Armstrong, et al. (1996). "Relationship between genotype for the cytochrome P450 CYP2D6 and susceptibility to ankylosing spondylitis and rheumatoid arthritis." Ann Rheum Pis 55(1): 66-68.

14. Brown, M. A. (2008). "Re: Zhu et al, "A novel gene variation of TNF alpha associated with ankylosing spondylitis: a reconfirmed study"." Ann Rheum Pis 67(3): 434; discussion 434-436.

15. Brown, M. A., S. Edwards, et al. (2000). "Polymorphisms of the CYP2P6 gene increase susceptibility to ankylosing spondylitis." Hum Mol Genet 9(11): 1563-1566.

16. Brown, M. A., L. G. Kennedy, et al. (1997). "Susceptibility to ankylosing spondylitis in twins: the role of genes, HLA, and the environment." Arthritis Rheum 40(10): 1823-1828.

17. Brown, M. A., S. H. Laval, et al. (2000). "Recurrence risk modelling of the genetic susceptibility to ankylosing spondylitis." Ann Rheum Pis 59(11): 883-886.

18. Brown, M. A., K. P. Pile, et al. (1996). "HLA class I associations of ankylosing spondylitis in the white population in the United Kingdom." Ann Rheum Pis 55(4): 268-270.

19. Brown, M. A., K. P. Pile, et al. (1998). "A genome-wide screen for susceptibility loci in ankylosing spondylitis." Arthritis Rheum 41(4): 588-595.

20. Burney, R. O., K. P. Pile, et al. (1994). "Analysis of the MHC class II encoded components of the HLA class I antigen processing pathway in ankylosing spondylitis." Ann Rheum Pis 53(1): 58-60.

21. Burton, P. R., P. G. Clayton, et al. (2007). "Association scan of 14,500 nonsynonymous SNPs in four diseases identifies autoimmunity variants." Nat Genet 39(11): 1329-1337.

22. Caffrey, M. F. and D. C. James (1973). "Human lymphocyte antigen association in ankylosing spondylitis." Nature 242(5393): 121.

23. Carter, K. W., A. Pluzhnikov, et al. (2007). "Combined analysis of three whole genome linkage scans for Ankylosing Spondylitis." Rheumatology (Oxford) 46(5): 763-771.

24. Cascino, I., F. Paladini, et al. (2007). "Identification of previously unrecognized predisposing factors for ankylosing spondylitis from analysis of HLA-B27 extended haplotypes in Sardinia." Arthritis Rheum 56(8): 2640-2651.

25. Cella, M., A. Longo, et al. (1994). "NK3-specific natural killer cells are selectively inhibited by Bw4-positive HLA alleles with isoleucine 80." J Exp Med 180(4): 1235-1242.

26. Chan, A. T., S. D. Kollnberger, et al. (2005). "Expansion and enhanced survival of natural killer cells expressing the killer immunoglobulin-like receptor KIR3DL2 in spondylarthritis." Arthritis Rheum 52(11): 3586-3595.

27. Chen, C., X. Zhang, et al. (2010). "Analysis of JAK2 and STAT3 polymorphisms in patientswith ankylosing spondylitis in Chinese Han population." Clin Immunol 136(3): 442-446.

28. Chen, C., X. Zhang, et al. (2010). "ANTXR2 and IL-1R2 polymorphisms are not associated with ankylosing spondylitis in Chinese Han population." Rheumatol Int.

29. Cheng, N., Q. Cai, et al. (2009). "No significant association between genetic polymorphisms in the TNAP gene and ankylosing spondylitis in the Chinese Han population." Rheumatol Int 29(3): 305-310.

30. Choi, C. B., T. H. Kim, et al. (2010). "AJRTS1 polymorphisms are associated with ankylosing spondylitis in Koreans." Ann Rheum Pis 69(3): 582-584.

31. Cipriani, A., S. Rivera, et al. (2003). "HLA-B27 subtypes determination in patients with ankylosing spondylitis from Zulia, Venezuela." Hum Immunol 64(7): 745-749.

32. Colbert, R. A., M. L. DeLay, et al. (2010). "From HLA-B27 to spondylarthritis: a journey through the ER." Immunol Rev 233(1): 181-202.

33. Consortium, T. A.-A.-A. S. (2010). "Genome-wide association study of ankylosing spondylitis identifies non-MHC susceptibility loci." Nature Genetics 42(2): 123-127.

34. Consortium, W. T. C. C. C. T. A.-A.-A. S. (2007). "Association scan of 14,500 nonsynonymous SNPs in four diseases identifies autoimmunity variants." Nature Genetics 39(11): 13291337.

35. Cook, J. L., D. N. Ikle, et al. (1995). "Natural killer cell ontogeny in the athymic rat.

36. Relationship between functional maturation and acquired resistance to El A oncogene-expressing sarcoma cells." J Immunol 155(12): 5512-5518.

37. Cui Xinle, R. N. F., Hawari Feras, Levine J. Stewart (2003). "An aminopeptidase, ARTS1, is required for interleukin-6 receptor shedding." The Journal of Biological Chemistry 278: 28677-28685.

38. Cui Xinle, R. N. F., Hawari Feras, Levine J. Stewart (2003). "Shedding of the Type IIIL-1decoy receptor requires a multifunctional aminopeptidese, aminopeptidase regulator of TNF receptor type 1 shedding." The Journal of Immunology 171(12): 6814-6819.

39. Danchin, E., V. Vitiello, et al. (2004). "The major histocompatibility complex origin." Immunol Rev 198: 216-232.

40. Dangoria, N. S., M. L. DeLay, et al. (2002). "HLA-B27 misfolding is associated with aberrant intermolecular disulfide bond formation (dimerization) in the endoplasmic reticulum." J Biol Chem 277(26): 23459-23468.

41. Davidson, S. I., X. Wu, et al. (2009). "Association of ERAP1, but not IL23R, with ankylosing spondylitis in a Han Chinese population." Arthritis Rheum 60(11): 3263-3268.

42. DeLay, M. L., M. J. Turner, et al. (2009). "HLA-B27 misfolding and the unfolded proteinresponse augment interleukin-23 production and are associated with Thl7 activation in transgenic rats." Arthritis Rheum 60(9): 2633-2643.

43. Dhaliwal, J. S., C. L. Too, et al. (2003). "HLA-B27 polymorphism in the Malays." Tissue Antigens 62(4): 330-332.

44. Diaz-Pena, R., A. M. Aransay, et al. (2011). "Fine mapping of major histocompatibility complex in ankylosing spondylitis: Association of HLA-DPA1 and HLA-DPB1 region." Arthritis Rheum.

45. Diaz-Pena, R., M. A. Blanco-Gelaz, et al. (2008). "Activating KIR genes are associated with ankylosing spondylitis in Asian populations." Hum Immunol 69(7): 437-442.

46. Diaz-Pena, R., J. R. Vidal-Castineira, et al. (2010). "Association of the KIR3DS1*013 and

47. KIR3DL 1*004 alleles with susceptibility to ankylosing spondylitis." Arthritis Rheum 62(4): 1000-1006.

48. Diefenbach, A., E. Tomasello, et al. (2002). "Selective associations with signaling proteins determine stimulatory versus costimulatory activity of NKG2D." Nat Immunol 3(12): 1142-1149.

49. Dixon, A. L., L. Liang, et al. (2007). "A genome-wide association study of global gene expression." Nat Genet 39(10): 1202-1207.

50. Douik, H., A. Ben Chaaben, et al. (2009). "Association of MICA-129 polymorphism with nasopharyngeal cancer risk in a Tunisian population." Hum Immunol 70(1): 45-48.

51. Duan, R., P. Leo, et al. (2010). "Gene expression profiling reveals a downregulation in immune-, associated genes in patients with AS." Ann Rheum Pis 69(9): 1724-1729. •

52. Erden, G., F. S. Acar, et al. (2009). "Frequency of mutated allele CYP2D6M in the Turkishankylosing spondylitis patients and healthy controls." Rheumatol Int 29(12): 1431-1434.

53. Evans, D. M., C. C. Spencer, et al. (2011). "Interaction between ERAP1 and HLA-B27 inankylosing spondylitis implicates peptide handling in the mechanism for HLA-B27 in disease susceptibility." Nat Genet 43(8): 761-767.

54. Feltkamp, T. E. (1996). "Non-HLA-B27 genetic factors in HLA-B27 associated diseases." Clin Rheumatol 15 Suppl 1: 40-43.

55. Feng, M., B. Yin, et al. (2009). "TAPI and TAP2 polymorphisms associated with ankylosing spondylitis in genetically homogenous Chinese Han population." Hum Immunol 70(4): 257-261.

56. Fernandez-Sueiro, J. L., C. Alonso, et al. (2004). "Prevalence of HLA-B27 and subtypes of

57. HLA-B27 associated with ankylosing spondylitis in Galicia, Spain." Clin Exp Rheumatol 22(4): 465-468.

58. Ferreira, M. A., M. Mangino, et al. (2010). "Quantitative trait loci for CD4:CD8 lymphocyteratio are associated with risk of type 1 diabetes and HIV-1 immune control." Am J Hum Genet 86(1): 88-92.

59. Feske, S., Y. Gwack, et al. (2006). "A mutation in Orail causes immune deficiency by abrogating CRAC channel function." Nature 441(7090): 179-185.

60. Fiorillo, M. T., A. Cauli, et al. (2003). "Two distinctive HLA haplotypes harbor the B27 alleles negatively or positively associated with ankylosing spondylitis in Sardinia: implications for disease pathogenesis." Arthritis Rheum 48(5): 1385-1389.

61. Fiorillo, M. T., M. Maragno, et al. (2000). "CD8(+) T-cell autoreactivity to an HLA-B27restricted self-epitope correlates with ankylosing spondylitis." J Clin Invest 106(1): 4753.

62. Fiorillo, M. T., C. Ruckert, et al. (2005). "Allele-dependent similarity between viral and self-peptide presentation by HLA-B27 subtypes." J Biol Chem 280(4): 2962-2971.

63. Fonseca, S. G., F. A. Procopio, et al. (2011). "Unique features of memory T cells in HIV elite controllers: a systems biology perspective." Curr Opin HIV AIDS 6(3): 188-196.

64. Fraile, A., M. D. Collado, et al. (2000). "TAPl and TAP2 polymorphism in Spanish patients with ankylosing spondylitis." Exp Clin Immunogenet 17(4): 199-204.

65. Fraile, A., A. Nieto, et al. (1998). "HSP70 gene polymorphisms in ankylosing spondylitis." Tissue Antigens 51(4 Pt 1): 382-385.

66. Fundamental immunology 6th edition", Paul W. // Lippincott Williams & Wilkins. 2008.

67. Furuichi, T., K. Maeda, et al. (2008). "Association of the MSX2 gene polymorphisms with ankylosing spondylitis in Japanese." J Hum Genet 53(5): 419-424.

68. Gabriel, S. B., S. F. Schaffner, et al. (2002). "The structure of haplotype blocks in the human genome." Science 296(5576): 2225-2229.

69. Galocha, B. and J. A. de Castro (2008). "Folding of HLA-B27 subtypes is determined by the global effect of polymorphic residues and shows incomplete correspondence to ankylosing spondylitis." Arthritis Rheum 58(2): 401-412.

70. Gardiner, C. M. (2008). "Killer cell immunoglobulin-like receptors on NK cells: the how, where and why." Int J Immunogenet 35(1): 1-8.

71. Gilfillan, S., E. L. Ho, et al. (2002). "NKG2D recruits two distinct adapters to trigger NK cell activation and costimulation." Nat Immunol 3(12): 1150-1155.

72. Gonzalez-Roces, S., M. V. Alvarez, et al. (1997). "HLA-B27 polymorphism and worldwide susceptibility to ankylosing spondylitis." Tissue Antigens 49(2): 116-123.

73. Gonzalez-Roces, S., C. Brautbar, et al. (1994). "Molecular analysis of HLA-B27 haplotypes in Caucasoids. Frequencies of B27-Cw in Jewish and Spanish populations." Hum Immunol 41(2): 127-134.

74. Goto, K., M. Ota, et al. (1998). "Association between MICA gene A4 allele and acute anterioruveitis in white patients with and without HLA-B27." Am J Ophthalmol 126(3): 436-441.

75. Goto, K., M. Ota, et al. (1997). "MICA gene and ankylosing spondylitis: linkage analysis via a transmembrane-encoded triplet repeat polymorphism." Tissue Antigens 49(5): 503-507.

76. Goto, Y., A. Hattori, et al. (2006). "Reduced activity of the hypertension-associated Lys528Arg mutant of human adipocyte-derived leucine aminopeptidase (A-LAP)/ER-aminopeptidase-1." FEBSJLett 580(7): 1833-1838.

77. Goto, Y., K. Ogawa, et al. (2011). "Secretion of endoplasmic reticulum aminopeptidase 1 isinvolved in the activation of macrophages induced by lipopolysaccharide and interferon-gamma." J Biol Chem 286(241: 21906-21914.

78. Gu, J., E. Marker-Hermann, et al. (2002). "A 588-gene microarray analysis of the peripheral blood mononuclear cells of spondyloarthropathy patients." Rheumatology (Oxford) 41(7): 759-766.

79. Gumperz, J. E., V. Litwin, et al. (1995). "The Bw4 public epitope of HLA-B molecules confers reactivity with natural killer cell clones that express NKB1, a putative HLA receptor." J Exp Med 181(3): 1133-1144.

80. Guo, Z. S., C. Li, et al. (2010). "Association of IL-1 gene complex members with ankylosing spondylitis in Chinese Han population." Int J Immunogenet 37(1): 33-37.

81. Hammer, R. E., S. D. Maika, et al. (1990). "Spontaneous inflammatory disease in transgenic rats expressing HLA-B27 and human beta 2m: an animal model of HLA-B27-associated human disorders." Cell 63(5): 1099-1112.

82. Haroon, N., F. W. Tsui, et al. (2010). "Serum cytokine receptors in ankylosing spondylitis: relationship to inflammatory markers and endoplasmic reticulum aminopeptidase polymorphisms." J Rheumatol 37(9): 1907-1910.

83. Hohler, T., T. Schaper, et al. (1997). "No primary association between LMP2 polymorphisms and extraspinal manifestations in spondyloarthropathies." Ann Rheum Pis 56(12): 741743.

84. Hosokawa, N., I. Wada, et al. (2001). "A novel ER alpha-mannosidase-like protein accelerates ER-associated degradation." EMBO Rep 2(5): 415-422.

85. Hou, T. Y., H. C. Chen, et al. (2007). "Usefulness of human leucocyte antigen-B27 subtypes in predicting ankylosing spondylitis: Taiwan experience." Intern Med J 37(11): 749-752.

86. Howe, H. S., P. L. Cheung, et al. (2005). "Transforming growth factor beta-1 and genepolymorphisms in oriental ankylosing spondylitis." Rheumatology (Oxford) 44(1): 51-54.

87. Hugot, J. P., M. Chamaillard, et al. (2001). "Association of NOP2 leucine-rich repeat variants with susceptibility to Crohn's disease." Nature 411(6837): 599-603.

88. Hulsmeyer, M., M. T. Fiorillo, et al. (2004). "Pual, HLA-B27 subtype-dependent conformation of a self-peptide." J Exp Med 199(2): 271-281.

89. Jaakkola, E., A. M. Crane, et al. (2004). "The effect of transforming growth factor betal gene polymorphisms in ankylosing spondylitis." Rheumatology (Oxford) 43(1): 32-38.

90. Jaakkola, E., I. Herzberg, et al. (2006). "Finnish HLA studies confirm the increased riskconferred by HLA-B27 homozygosity in ankylosing spondylitis." Ann Rheum Pis 65(6): 775-780.

91. Jandus, C., G. Bioley, et al. (2008). "Increased numbers of circulating polyfunctional Thl7memory cells in patients with seronegative spondylarthritides." Arthritis Rheum 58(8): 2307-2317.

92. Jarvis, L. B., M. K. Matyszak, et al. (2005). "Autoreactive human peripheral blood CP8+ T cells with a regulatory phenotype and function." Eur J Immunol 35(10): 2896-2908.

93. Jiao, Y. L., C. Y. Ma, et al. (2008). "Polymorphisms of KIRs gene and HLA-C alleles in patients with ankylosing spondylitis: possible association with susceptibility to the disease." J Clin Immunol 28(4): 343-349.

94. Kamphausen, E., C. Kellert, et al. (2010). "Pistinct molecular mechanisms leading to deficient expression of ER-resident aminopeptidases in melanoma." Cancer Immunol Immunother 59(8): 1273-1284.

95. Karaderi, T., P. Ilarvey, et al. (2009). "Association between the interleukin 23 receptor andankylosing spondylitis is confirmed by a new UK case-control study and meta-analysis of published series." Rheumatology (Oxford) 48(4): 386-389.

96. Khare, S. P., H. S. Luthra, et al. (1995). "Spontaneous inflammatory arthritis in HLA-B27transgenic mice lacking beta 2-microglobulin: a model of human spondyloarthropathies." J Exp Med 182C4): 1153-1158.

97. Kim, T. J., T. H. Kim, et al. (2008). "Interleukin 1 polymorphisms in patients with ankylosing spondylitis in Korea." J Rheumatol 35(8): 1603-1608.

98. Kollnberger, S., L. Bird, et al. (2002). "Cell-surface expression and immune receptor recognition of HLA-B27 homodimers." Arthritis Rheum 46(11): 2972-2982.

99. Kollnberger, S., A. Chan, et al. (2007). "Interaction of HLA-B27 homodimers with KIR3PL1 and KIR3PL2, unlike HLA-B27 heterotrimers, is independent of the sequence of bound peptide." Eur J Immunol 37(5): 1313-1322.

100. Konno, Y., J. Numaga, et al. (1998). "TAP polymorphism is not associated with ankylosingspondylitis and complications with acute anterior uveitis in HLA-B27-positive Japanese." Tissue Antigens 52(5): 478-483.

101. Mahfoudh, N., M. Siala, et al. (2011). "Association and frequency of HLA-A, B and HLA-DR genes in south Tunisian patients with spondylarthritis (SpA)." Clin Rheumatol 30(8): 1069-1073.

102. Maksymowych W.P., I. R. D., Gladman D.D., Reeve J.P., Pope A., Rahman P. (2009).

103. Association of a specific ERAP1/ARTS1 haplotype with disease susceptibility in ankylosing spondylitis." Arthritis&Rheumatism 60(5): 1317-1323.

104. Maksymowych, W. P., N. Adlam, et al. (1997). "Polymorphism of the LMP2 gene and disease phenotype in ankylosing spondylitis: no association with disease severity." Clin Rheumatol 16(5): 461-465.

105. Maksymowych, W. P., R. D. Inman, et al. (2009). "Association of a specific ERAP1/ARTS1haplotype with disease susceptibility in ankylosing spondylitis." Arthritis Rheum 60(5): 1317-1323.

106. Maksymowych, W. P., P. Rahman, et al. (2006). "Association of the IL1 gene cluster with susceptibility to ankylosing spondylitis: an analysis of three Canadian populations." Arthritis Rheum 54(3): 974-985.

107. Maksymowych, W. P. and A. S. Russell (1995). "Polymorphism in the LMP2 gene influences the relative risk for acute anterior uveitis in unselected patients with ankylosing spondylitis." Clin Invest Med 18(1): 42-46.

108. Maksymowych, W. P., M. Suarez-Almazor, et al. (1995). "Polymorphism in the LMP2 gene influences susceptibility to extraspinal disease in HLA-B27 positive individuals with ankylosing spondylitis." Ann Rheum Pis 54(4): 321-324.

109. Maksymowych, W. P., S. Tao, et al. (1995). "Allelic variation at the TAP 1 locus influencesdisease phenotype in HLA-B27 positive individuals with ankylosing spondylitis." Tissue Antigens 45(5): 328-332.

110. Maksymowych, W. P., S. Tao, et al. (2000). "LMP2 polymorphism is associated with extraspinal disease in HLA-B27 negative Caucasian and Mexican Mestizo patients with ankylosing spondylitis." J Rheumatol 27(1): 183-189.

111. Malnati, M. S., M. Peruzzi, et al. (1995). "Peptide specificity in the recognition of MHC class I by natural killer cell clones." Science 267(5200): 1016-1018.

112. Martin, M. P., R. M. Single, et al. (2008). "KIR haplotypes defined by segregation analysis in 59 Centre d'Etude Polymorphisme Humain (СЕРН) families." Immunogenetics 60(12): 767774.

113. Martinez-Borra, J., S. Gonzalez, et al. (2000). "HLA-B27 alone rather than B27-related class I haplotypes contributes to ankylosing spondylitis susceptibility." Hum Immunol 61(2): 131-139.

114. McCappin, J., P. Harvey, et al. (2010). "No association of KIR3PL1 or KIR3PS1 or their alleles with ankylosing spondylitis." Tissue Antigens 75(1): 68-73.

115. McGarry, F., R. Walker, et al. (1999). "The -308.1 polymorphism in the promoter region of the tumor necrosis factor gene is associated with ankylosing spondylitis independent of HLA-B27." J Rheumatol 26(5): 1110-1116.

116. Mear, J. P., K. L. Schreiber, et al. (1999). "Misfolding of HLA-B27 as a result of its В pocket suggests a novel mechanism for its role in susceptibility to spondyloarthropathies." J Immunol 163(12): 6665-6670.

117. Milicic, A., F. Lindheimer, et al. (2000). "Interethnic studies of TNF polymorphisms confirm the likely presence of a second MHC susceptibility locus in ankylosing spondylitis." Genes ¡mmun 1(7): 418-422.

118. Molecular autoimmunity", ed. by Talal N. / Academic Press, 1991.

119. Mousavi, Т., H. Poormoghim, et al. (2010). "Inhibitory killer cell immunoglobulin-like receptor KIR3PL1 in combination with HLA-B Bw4iso protect against ankylosing spondylitis." Iran J Immunol 7(2): 88-95.

120. Nasution, A. R., A. Mardjuadi, et al. (1997). "HLA-B27 subtypes positively and negatively associated with spondyloarthropathy." J Rheumatol 24(6): 1111-1114.

121. Nurzia, E., F. Panimolle, et al. (2010). "CP8+ T-cell mediated self-reactivity in HLA-B27context as a consequence of dual peptide conformation." Clin Immunol 135(3): 476-482.

122. Ogura, Y., P. K. Bonen, et al. (2001). "A frameshift mutation in NOP2 associated with susceptibility to Crohn's disease." Nature 411(6837): 603-606.

123. Paladini, F., F. Belfiore, et al. (2009). "HLA-E gene polymorphism associates with ankylosing spondylitis in Sardinia." Arthritis Res Ther 11(6): R171.

124. Pando, M. J., С. M. Gardiner, et al. (2003). "The protein made from a common allele of

125. KIR3PL1 (3PL1*004) is poorly expressed at cell surfaces due to substitution at positions 86 in Ig domain 0 and 182 in Ig domain 1." J Immunol 171(12): 6640-6649.

126. Parham, P. (2005). "Immunogenetics of killer cell immunoglobulin-like receptors." Mol Immunol 42(4): 459-462.

127. Pazar Borbala, S. E., Gergely Peter, Szanto Sandor, Szekanecz Zoltan, Poor Gyula (2010). "Association of ARTS1 gene polymorphisms with ankylosing spondylitis in the Hungarian population: The rs27044 variant is associated with HLA-B*2705 subtype in

128. Hungarian patients with ankylosing spondylitis." Journal of Rheumatology 37(2): 379384.

129. Pedersen, O. B., A. J. Svendsen, et al. (2008). "Ankylosing spondylitis in Danish and Norwegian twins: occurrence and the relative importance of genetic vs. environmental effectors in disease causation." Scand J Rheumatol 37(2): 120-126.

130. Peh, C. A., S. R. Burrows, et al. (1998). "HLA-B27-restricted antigen presentation in the absence of tapasin reveals polymorphism in mechanisms of HLA class I peptide loading." Immunity 8(5): 531-542.

131. Pimentel-Santos, F. M., D. Ligeiro, et al. (2009). "Association of IL23R and ERAP1 genes with ankylosing spondylitis in a Portuguese population." Clin Exp Rheumatol 27(5): 800-806.

132. Pointon, J. J., D. Harvey, et al. (2010). "Elucidating the chromosome 9 association with AS; CARD9 is a candidate gene." Genes Immun 11(6): 490-496.

133. Pointon, J. J., D. Harvey, et al. (2011). "The histone demethylase JARID1A is associated with susceptibility to ankylosing spondylitis." Genes Immun 12(5): 395-398.

134. Rahman, P., R. D. Inman, et al. (2008). "Association of interleukin-23 receptor variants with ankylosing spondylitis." Arthritis Rheum 58(4): 1020-1025.

135. Rajagopalan, S. and E. O. Long (1997). "The direct binding of ap58 killer cell inhibitoryreceptor to human histocompatibility leukocyte antigen (HLA)-Cw4 exhibits peptide selectivity." J Exp Med 185(8): 1523-1528.

136. Rajagopalan, S. and E. O. Long (1998). "Zinc bound to the killer cell-inhibitory receptor modulates the negative signal in human NK cells." J Immunol 161(3): 1299-1305.

137. Ramos, M., I. Alvarez, et al. (2002). "Molecular mimicry of an HLA-B27-derived ligand ofarthritis-linked subtypes with chlamydial proteins." J Biol Chem 277(40): 37573-37581.

138. Ramos, M., A. Paradela, et al. (2002). "Differential association of HLA-B*2705 and B*2709 to ankylosing spondylitis correlates with limited peptide subsets but not with altered cell surface stability." J Biol Chem 277(32): 28749-28756.

139. Rashid, T. and A. Ebringer (2007). "Ankylosing spondylitis is linked to Klebsiella—the evidence." Clin Rheumatol 26(6): 858-864.

140. Remtoula, N., A. Bensussan, et al. (2008). "Cutting edge: selective expression of inhibitory or activating killer cell Ig-Iike receptors in circulating CD4+ T lymphocytes." J Immunol 180(5): 2767-2771.

141. Reveille, J. D. (2011). "The genetic basis of spondylarthritis." Ann Rheum Pis 70 Suppl 1: i44-50.

142. Ricci-Vitiani, L., A. Vacca, et al. (2000). "MICA gene triplet repeat polymorphism in patientswith HLA-B27 positive and negative ankylosing spondylitis from Sardinia." J Rheumatol 27(9): 2193-2197.

143. Ruckert, C., M. T. Fiorillo, et al. (2006). "Conformational dimorphism of self-peptides and molecular mimicry in a disease-associated HLA-B27 subtype." J Biol Chem 281(4): 2306-2316.

144. Rueda, B., G. Orozco, et al. (2008). "The IL23R Arg381Gln non-synonymous polymorphism confers susceptibility to ankylosing spondylitis." Ann Rheum Pis 67(10): 1451-1454.

145. Said-Nahal, R., C. Miceli-Richard, et al. (2002). "The role of HLA genes in familialspondyloarthropathy: a comprehensive study of 70 multiplex families." Ann Rheum Pis 61(3): 201-206.

146. Sanchez, A., M. Szczypiorska, et al. (2010). "Association of the intergenic single-nucleotidepolymorphism rsl0865331 (2pl5) with ankylosing spondylitis in a Spanish population." J Rheumatol 37(11): 2345-2347.

147. Saveanu, L., O. Carroll, et al. (2005). "Concerted peptide trimming by human ERAP1 and

148. ERAP2 aminopeptidase complexes in the endoplasmic reticulum." Nat Immunol 6(7): 689-697.

149. Sesma, L., V. Montserrat, et al. (2002). "The peptide repertoires of HLA-B27 subtypesdifferentially associated to spondyloarthropathy (B*2704 and B*2706) differ by specific changes at three anchor positions." J Biol Chem 277(19): 16744-16749.

150. Sheehan, N. J. (2010). "HLA-B27: what's new?" Rheumatology (Oxford) 49(4): 621-631.

151. Shih, H. C., S. C. Liu, et al. (2001). "Positive association of ankylosing spondylitis withhomozygous HLA-B2704, but protection with B2705 in Taiwan Chinese." Kaohsiung J Med Sei 17(10): 509-516.

152. Sims, A. M., M. Barnardo, et al. (2007). "Non-B27 MHC associations of ankylosing spondylitis." Genes Immun 8(2): 115-123.

153. Sims, A. M., A. E. Timms, et al. (2008). "Prospective meta-analysis of interleukin 1 genecomplex polymorphisms confirms associations with ankylosing spondylitis." Ann Rheum Dis 67(9): 1305-1309.

154. Single, R. M., M. P. Martin, et al. (2007). "Global diversity and evidence for coevolution of KIR and HLA." Nat Genet 39(9): 1114-1119.

155. Smith, J. A., M. D. Barnes, et al. (2008). "Gene expression analysis of macrophages derivedfrom ankylosing spondylitis patients reveals interferon-gamma dysregulation." Arthritis Rheum 58(6): 1640-1649.

156. Steinle, A., P. Li, et al. (2001). "Interactions of human NKG2D with its ligands MICA, MICB, and homologs of the mouse RAE-1 protein family." Immunogenetics 53(4): 279-287.

157. Su, H., B. L. Wang, et al. (2006). "Disequilibrium linkage between the polymorphism in exons 2,3 and 4 of the MICA gene and HLA-B antigen of patient with ankylosing • spondylitis." Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi 23(4): 446-448.

158. Sudarsono, D., S. Hadi, et al. (1999). "Evidence that HLA-B*2706 is not protective against spondyloarthropathy." J Rheumatol 26(7): 1534-1536.

159. Sung, I. H., T. H. Kim, et al. (2009). "IL-23R polymoiphisms in patients with ankylosing spondylitis in Korea." J Rheumatol 36(5): 1003-1005.

160. Taurog, J. D. (2007). "The mystery of HLA-B27: if it isn't one thing, it's another." Arthritis Rheum 56(8): 2478-2481.

161. Thomas, G. P. and M. A. Brown (2010). "Genetics and genomics of ankylosing spondylitis." Immunol Rev 233(1): 162-180.

162. Thomas, R., E. Yamada, et al. (2008).-"Novel KIR3DL1 alleles and their expression levels on NK cells: convergent evolution of KIR3DL1 phenotype variation?" J Immunol 180(10): 6743-6750.

163. Timms, A. E., Y. Zhang, et al. (2003). "Investigation of the role of ANKH in ankylosing spondylitis." Arthritis Rheum 48(10): 2898-2902.

164. Tran, T. M., M. L. Dorris, et al. (2006). "Additional human beta2-microglobulin curbs HLA-B27 misfolding and promotes arthritis and spondylitis without colitis in male HLA-B27-transgenic rats." Arthritis Rheum 54(4): 1317-1327.

165. Trundley, A., H. Frebel, et al. (2007). "Allelic expression patterns of KIR3DS1 and 3DL1 using the Z27 and DX9 antibodies." Eur J Immunol 37(3): 780-787.

166. Tsuchiya, N., M. Shiota, et al. (1998). "MICA allele typing of HLA-B27 positive Japanese patients with seronegative spondylarthropathies and healthy individuals: differential linkage disequilibrium with HLA-B27 subtypes." Arthritis Rheum 41(1): 68-73.

167. Tsui, F. W., N. Haroon, et al. (2010). "Association of an ERAP1 ERAP2 haplotype with familial ankylosing spondylitis." Ann Rheum Dis 69(4): 733-736.

168. Tsui, F. W., H. W. Tsui, et al. (2003). "Novel genetic markers in the 5-flanking region of ANKH are associated with ankylosing spondylitis." Arthritis Rheum 48(3): 791-797.

169. Tsui, II. W., R. D. Inman, et al. (2005). "ANKH variants associated with ankylosing spondylitis: gender differences." Arthritis Res Ther 7(3): R513-525.

170. Tsui, H. W., R. D. Inman, et al. (2007). "Association of a TNAP haplotype with ankylosing spondylitis." Arthritis Rheum 56(1): 234-243.

171. Turner, M. J., D. P. Sowders, et al. (2005). "HLA-B27 misfolding in transgenic rats is associated with activation of the unfolded protein response." J Immunol 175(4): 2438-2448.

172. Uhrberg, M. (2005). "The KIR gene family: life in the fast lane of evolution." Eur J Immunol 35(1): 10-15.

173. Vargas-Alarcon, G., R. Gamboa, et al. (2004). "Association study of LMP gene polymorphisms in Mexican patients with spondylarthritis." Hum Immunol 65(12): 1437-1442.

174. Vargas-Alarcon, G., J. D. Londono, et al. (2002). "Heat shock protein 70 gene polymorphisms in Mexican patients with spondyloarthropathies." Ann Rheum Pis 61(1): 48-51.

175. Velasco, J., M. T. Zarrabeitia, et al. (2010). "Wnt pathway genes in osteoporosis andosteoarthritis: differential expression and genetic association study." Osteoporos Int 21(1): 109-118.

176. Wang, W., J. Xu, et al. (2005). "Role of the progressive ankylosis gene (ank) in cartilage mineralization." Mol Cell Biol 25(1): 312-323.

177. Wei, J. C., W. C. Tsai, et al. (2004). "HLA-B60 and B61 are strongly associated with ankylosing spondylitis in HLA-B27-negative Taiwan Chinese patients." Rheumatology (Oxford) 43(7): 839-842.

178. Wei, J. C., J. H. Yen, et al. (2011). "Association of ORAI1 haplotypes with the risk of HLA-B27 positive ankylosing spondylitis." PLoS One 6(6): e20426.

179. Wendling, P., J. P. Cedoz, et al. (2007). "Serum IL-17, BMP-7, and bone turnover markers in patients with ankylosing spondylitis." Joint Bone Spine 74(3): 304-305.

180. Westman, P., J. Partanen, et al. (1994). "HSP70-Hom Ncol polymorphism and HLA-associations in the Finnish population and in patients with ankylosing spondylitis or reactive arthritis." Eur J Immunogenet 21(2): 81-90.

181. Westman, P., J. Partanen, et al. (1995). "TAPI and TAP2 polymorphism in HLA-B27-positive subpopulations: no allelic differences in ankylosing spondylitis and reactive arthritis." Hum Immunol 44(4): 236-242.

182. Wigginton, J. E., P. J. Cutler, et al. (2005). "A note on exact tests of Hardy-Weinberg equilibrium." Am J Hum Genet 76(5): 887-893.

183. Wu, W., Y. Ping, et al. (2011). "Susceptibility to ankylosing spondylitis: evidence for the role of ERAP1, TGFbl and TLR9 gene polymorphisms." Rheumatol Int.

184. Yabuki, K., M. Ota, et al. (1999). "Triplet repeat polymorphism in the MICA gene in HLA-B27 positive and negative caucasian patients with ankylosing spondylitis." Hum Immunol 60(1): 83-86.

185. Yang, X. O., B. P. Pappu, et al. (2008). "T helper 17 lineage differentiation is programmed by orphan nuclear receptors ROR alpha and ROR gamma." Immunity 28(1): 29-39.

186. Zappacosta, F., F. Borrego, et al. (1997). "Peptides isolated from HLA-Cw*0304 confer different degrees of protection from natural killer cell-mediated lysis." Proc Natl Acad Sei USA 94(12): 6313-6318.

187. Zhang, L., L. B. Jarvis, et al. (2009). "Regulatory IL4+CD8+ T cells in patients with ankylosing spondylitis and healthy controls." Ann Rheum Pis 68(8): 1345-1351.

188. Zhao, J., Y. Jiang, et al. (2011). "Functional MICA-129 polymorphism and serum levels ofsoluble MICA are correlated with ulcerative colitis in Chinese patients." J Gastroenterol Hepatol 26(3): 593-598.

189. Zhernakova, A., E. M. Festen, et al. (2008). "Genetic analysis of innate immunity in Crohn's disease and ulcerative colitis identifies two susceptibility loci harboring CARD9 and IL18RAP." Am J Hum Genet 82(5): 1202-1210.

190. Zhu, X., Y. Wang, et al. (2007). "A novel gene variation of TNFalpha associated withankylosing spondylitis: a reconfirmed study." Ann Rheum Pis 66(11): 1419-1422.