"Диагностика и лечение интерстициального цистита с Гуннеровским поражением мочевого пузыря" тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Карасев Александр Евгеньевич

• Карасев Александр Евгеньевич
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Карасев Александр Евгеньевич

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ СИНДРОМА БОЛЕЗНЕННОГО МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ / ИНТЕРСТИЦИАЛЬНОГО ЦИСТИТА (СБМП/ИЦ)

1.1. Историческая справка

1.2. Определение

1.3. Эпидемиология

1.4. Этиология, теории возникновения

1.4.1. Теория эпителиальной утечки

1.4.2. Гликозаминогликановая теория

1.4.3. Теория тучных клеток и нейроэндокринная теория

1.4.4. Инфекционная теория

1.4.5. Аутоиммунная теория

1.4.6. Каскадная теория

1.5. Классификация и фенотипы

1.6. Диагностика

1.7. Биопсия

1.8. Биомаркеры

1.9. Современная концепция лечения СБМП/ИЦ и перспективы

1.9.1. Консервативная терапия

1.9.2. Медикаментозное лечение

1.9.3. Внутрипузырные инстилляции и инъекции в стенку мочевого пузыря

1.9.4. Эндоскопические вмешательства

1.9.5 Хирургическое лечение

1.9.6. Дополнительные методы лечения

1.9.7. Новые подходы к лечению СМБП/ИЦ

1.10. Качество жизни пациента

1.11. Состояние проблемы СБМП/ИЦ в РФ

1.12. Заключение

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Качество жизни и стратегии лечения амбулаторных пациентов с ИЦ-ГП

2.2. Диагностика и лечение ИЦ-ГП врачами-урологами в РФ

2.3. Корреляция клинико-лабораторных и эндоскопических признаков при интерстициальном цистите с Гуннеровским поражением

2.4. Критерии наличия Гуннеровского поражения мочевого пузыря

2.5. Лечение ИЦ-ГП

2.5.1. Отдаленные результаты хирургического лечения ИЦ-ГП

2.5.2. Консервативное лечение ИЦ-ГП

2.6. Статистический анализ

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Качество жизни и стратегии амбулаторного лечения пациентов с ИЦ-ГП

3.1.1. Анамнестические данные

3.1.2. Параметры мочеиспускания

3.1.3. Параметры боли

3.1.4. Стратегии амбулаторного лечения ИЦ-ГП

3.2. Диагностика и лечение ИЦ-ГП врачами-урологами в РФ

3.2.1. Характеристика респондентов

3.2.2. Диагностический этап

3.2.3. Лечебный этап

3.3. Корреляция клинико - лабораторных и эндоскопических признаков при интерстициальном цистите с Гуннеровским поражением

3.3.1. Общая характеристика выборки

3.3.2. Корреляционный анализ клинико-лабораторных и инструментальных методов обследования

3.3.3. Попарное сравнение клинико-лабораторных и инструментальных данных пациентов с ИЦ-ГП

3.3.4. Взаимосвязь между клинико-лабораторными данными и количеством Гуннеровских поражений

3.4. Топографо-анатомические особенности Гуннеровских поражений

3.4.1. Картирование Гуннеровских поражений

3.4.2. Взаимосвязь локализации Гуннеровского поражений и клинико-лабораторных данных пациентов

3.5. Прогнозирование наличия Гуннеровского поражения

3.6. Лечение интерстициального цистита с Гуннеровским поражением

3.6.1. Отдаленные результаты хирургического лечения ИЦ-ГП

3.6.2 Консервативное лечение ИЦ-ГП

3.7. Резюме

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ СОБСТВЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1. Качество жизни и стратегии лечения амбулаторных пациентов с интерстициальным циститом с Гуннеровским поражением

4.2. Диагностика и лечение ИЦ-ГП врачами-урологами в РФ

4.3. Корреляция клинико-лабораторных и эндоскопических признаков при интерстициальном цистите с Гуннеровским поражением

4.4. Прогнозирование наличия Гуннеровского поражения

4.5. Лечение интерстициального цистита с Гуннеровским поражением

4.5.1. Отдаленные результаты хирургического лечения ИЦ-ГП

4.5.2. Консервативное лечение ИЦ-ГП

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Выводы

Практические рекомендации

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «"Диагностика и лечение интерстициального цистита с Гуннеровским поражением мочевого пузыря"»

Актуальность темы исследования

Синдром болезненного мочевого пузыря / интерстициальный цистит (СБМП/ИЦ) является обособленной единицей в структуре хронической тазовой боли. Наиболее часто этому заболеванию подвержены женщины с соответствующими клиническими симптомами: неприятные ощущения (боль, давление, дискомфорт), которые связаны с мочевым пузырем и сопровождаются симптомами со стороны нижних мочевыводящих путей, длящимися более шести месяцев, при отсутствии других идентифицируемых причин. Интерстициальный цистит с Гуннеров-ским поражением является отдельным подтипом в структуре СБМП/ИЦ.

Впервые интерстициальный цистит описали в 19-м веке и, несмотря на продолжительное изучение данного состояния, установить единственный причинный фактор до сих пор не представляется возможным, что свидетельствует о его полиэтиологической природе [Зайцев А. В., Шаров М. Н., Арефьева О. А., Пушкарь Д. Ю., 2018; Лоран О. Б., Синякова Л. А., Митрохин А. А. и др., 2011].

В нашей стране, проблеме СБМП/ИЦ посвящены работы следующих ученых: Пушкарь Д. Ю., Лоран О. Б., Перепанова Т. C., Хазан П. Л., Зайцев А. В., Кузьмин И. В., Салюков Р. В., Медведев В. Л. и другие.

Эпидемиологическая оценка СБМП/ИЦ остается трудной задачей ввиду отсутствия общепринятых диагностических маркеров, сходства клинических симптомов с рядом других заболеваний, сопровождающихся дизурическими расстройствами. Имеющиеся статистические данные описывают низкую распространенность синдрома. Так, в Японии в 2000 году распространенность интерстициального цистита среди женщин составляла 4,5 на 100 000, а соотношение между мужчинами и женщинами составляло 1:5,8 [Ito T. et al., 2000]. Данные исследования RICE (RAND Interstitial Cystitis Epidemiology Study) заявляют о большей распространенности этого заболевания: от 3.3 до 7,9 миллионов женщин в Америке старше 18 лет могут страдать интерстициальным циститом [Berry S., 2023]. Данные о распространенности в России в настоящий момент отсутствуют. СБМП/ИЦ - не является ши-

роко распространенным урологическим состоянием, однако важно помнить о значительном числе пациентов, которые остаются невыявленными и неучтенными статистикой.

Со стороны нижних мочевыводящих путей при СБМП/ИЦ отмечаются следующие симптомы: учащенное мочеиспускание, преимущественно малыми порциями, частые позывы на мочеиспускание, ноктурия, боль в одной или нескольких областях таза, интенсивность которой ассоциированная с накоплением/опорожнением мочевого пузыря.

До сих пор отсутствует единая терминология в отношении СБМП/ИЦ. Термин «интерстициальный цистит» часто используется совместно с термином «синдром болезненного мочевого пузыря (СБМП)», однако последний является собирательным понятием, охватывающим все случаи боли в области мочевого пузыря. В настоящее время СБМП/ИЦ принято подразделять на два подтипа: интерстициаль-ный цистит с Гуннеровским поражением (ИЦ-ГП) и интерстициальный цистит без Гуннеровского поражения (ИЦ-БГП). Исторически термин «интерстициальный цистит» относится к варианту заболевания с наличием Гуннеровского поражения. Клинические признаки обеих форм интерстициального цистита схожи, но отличаются интенсивностью проявления симптомов. Следует так же отметить различия цистоскопических, гистологических особенностей и патофизиологических механизмов, лежащих в основе заболевания. В отличие от тяжелых воспалительных изменений стенки мочевого пузыря при наличии Гуннеровских поражений, интер-стициальный цистит без Гуннеровского поражения показывает лишь небольшие патологические изменения в мочевом пузыре. Подобное разделение нозологии на две формы обеспечит пациентоориентированный подход c наибольшей эффективностью лечения [Fall M., Nordling J., Cervigni M. et al., 2020].

Результаты морфологического исследования биоптатов мочевого пузыря описывают наличие воспаления, фиброза детрузора и инфильтрацию тучными клетками. Такие изменения, по мнению некоторых исследователей, могут объяснять недостаточную эффективность стандартной терапии и требовать разработки других методов лечения [Richter B. et. al., 2010].

Кроме тяжелых изнуряющих клинических симптомов, существенно снижающих качество жизни пациента, одним из самых грозных осложнений этого заболевания является снижение анатомической емкости мочевого пузыря из-за постоянного воспаления и прогрессирующего фиброза.

В настоящий момент представлено большое количество вариантов для лечения СБМП/ИЦ: поведенческая терапия, пероральная фармакотерапия, внутрипу-зырная фармакотерапия, цистоскопия под наркозом с гидродистензией мочевого пузыря и фульгурацией/коагуляцией Гуннеровского поражения при наличии таковых и/или инъекция триамцинолона, внутридетрузорные методики, нейромодуля-ция, циклоспорин, в исключительных случаях, пациенту может быть предложена цистэктомия с ортотопической пластикой мочевого пузыря. Разрабатываются ряд новых методик с использованием плазмы, обогащенной тромбоцитами, стволовых клеток.

Этиопатогенетические факторы до сих пор до конца не изучены, а диагностические и лечебные подходы остаются далеки от совершенства. Заслуживает внимание поиск возможной взаимосвязи между клиническими симптомами ИЦ-ГП и эндоскопическими признаками, что может быть полезным для создания прогностических инструментов в отношении Гуннеровских поражений. Большой интерес вызывает клинический опыт и оценка эффективности лечения ИЦ-ГП, в условиях отсутствия клинических рекомендаций, специалистами РФ. Несмотря на широкий выбор лечебных методов для данного заболевания, часто не удается добиться длительного и полного контроля клинических симптомов, а предлагаемое хирургическое лечение ИЦ-ГП обеспечивает лишь временное улучшение. Таким образом, изучение качества жизни пациента в условиях амбулаторного лечения может позволить оценить эффективность и достаточность используемой терапии.

Степень разработанности темы исследования

В настоящий момент в научной литературе отсутствуют прогностические инструменты оценки наличия/количества Гуннеровских поражений. До настоящего времени опыт отечественных специалистов в лечении ИЦ-ГП не изучался, а оценка качества жизни пациентов и результатов лечения остается актуальной задачей на

фоне развивающихся современных подходов к диагностике и лечению данного заболевания.

Цель исследования - улучшить результаты диагностики и лечения интер-стициального цистита с Гуннеровским поражением мочевого пузыря.

Задачи исследования

1. Оценить опыт диагностики и лечения ИЦ-ГП урологами на территории РФ, качество жизни пациентов с этим заболеванием и эффективность стратегий амбулаторного лечения.

2. Изучить взаимосвязь между клинико-диагностическими показателями и количеством Гуннеровских поражений у пациентов с ИЦ-ГП.

3. Разработать прогностическую модель для оценки количества Гуннеровских поражений.

4. Оценить локализацию Гуннеровских поражений при ИЦ-ГП и их взаимосвязь с клиническими симптомами.

5. Разработать номограмму для оценки наличия Гуннеровских поражений.

6. Оценить отдаленные результаты хирургического лечения ИЦ-ГП в объеме цистоскопии под наркозом, электрокоагуляции Гуннеровских поражений, гидро-дистензии.

Научная новизна

Проведена оценка уровня осведомленности врачей-урологов Российской Федерации о проблеме ИЦ-ГП, а также изучены качество жизни пациентов с этим заболеванием и их стратегии амбулаторного лечения.

Определена корреляция между клиническими симптомами, между клиническими симптомами и количеством Гуннеровских поражений. Определена применимость опросника ОЪеагу - Sant у пациентов с ИЦ-ГП.

Разработана модель для прогнозирования количества Гуннеровских поражений.

Определена взаимосвязь локализации Гуннеровских поражений и клинических симптомов. Дополнительно проведено картирование Гуннеровских поражений мочевого пузыря.

Разработана номограмма для прогнозирования наличия Гуннеровского поражения мочевого пузыря.

Проведена оценка отдаленных результатов хирургического лечения ИЦ-ГП в объеме цистоскопии под наркозом, электрокоагуляции Гуннеровских поражений, гидродистензии: определены временные рамки эффективности хирургического лечения и сроки возникновения рецидивов симптомов.

Теоретическая и практическая значимость

Изучение стратегий амбулаторного лечения и качества жизни пациентов с ИЦ-ГП позволило оценить эффективность и достаточность используемых вариантов лечения. Невозможность эффективного контроля клинических симптомов, значительно влияющих на качество жизни пациента, обусловлено недостаточным пониманием этиопатогенетических механизмов течения заболевания, что подчеркивает необходимость модификации диагностических и лечебных подходов.

Отсутствие возможности адекватно контролировать симптомы, в совокупности с низкой встречаемостью заболевания, также может быть обусловлена ее недостаточным пониманием отечественными специалистами. Опрос врачей-урологов РФ позволил оценить их осведомленность о проблеме ИЦ-ГП, наличие/отсутствие обоснованности и целостности используемых подходов. Индивидуальные протоколы лечения с собственными алгоритмами и режимами терапии требуют стандартизации на территории нашей страны: клинические протоколы/клинические рекомендации.

Изучение взаимосвязи клинико-диагностических показателей и параметров Гуннеровских поражений позволили выяснить взаимное влияние клинических параметров и разработать модель для прогнозирования количества Гуннеровских поражений. Последняя может быть использована в рамках амбулаторного приема до проведения цистоскопии.

Изучение влияния локализации Гуннеровских поражений на клинические симптомы показывает отсутствие универсальных неспецифичных симптомов для любой локализации. Это затрудняет разработку прогностических моделей на основе изученных параметров.

Применение разработанной номограммы для вероятностного определения наличия Гуннеровского поражения может стать полезным инструментом в клинической практике для их своевременного выявления. Размещение номограммы на веб-сайте обеспечит возможность аутоскрининга для пациентов без необходимости визита к врачу-специалисту, что поспособствует более ранней диагностике данного заболевания.

В настоящий момент не стандартизированы технические параметры такой лечебной опций как фульгурация/коагуляция (режимы коагуляции), а методы гид-родистензии (длительность, давление, количество) значительно варьируются в клинической практике. Оценка эффективности хирургического лечения ИЦ-ГП позволит сопоставить полученные результаты с общемировыми данными.

Методология и методы исследования

Методика исследования одобрена локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО «Российский университет медицины» МЗ РФ (ранее МГМСУ им. Евдокимова). С целью опроса пациентов и врачей были разработаны тематические вопросы. Для выполнения теоретических задач исследования были тщательно изучены все профильные пациенты с их анамнестическими, клиническими, лабораторными, инструментальными данными. Цистоскопия под наркозом, электрокоагуляция Гунне-ровских поражений, гидродистензия проведены всем пациентам, поступившим для выполнения хирургического лечения. Полученные данные подверглись статистическому анализу.

Положения, выносимые на защиту

1. Качество жизни пациентов с ИЦ-ГП на территории Российской Федерации оценивается как низкое. Это обусловлено как отсутствием стандартизированных диагностических и лечебных подходов у отечественных специалистов, так и высокими показателями болевого синдрома, мочеиспускания, наличием диспареунии, сроками установления диагноза у этих пациентов.

2. У пациентов с ИЦ-ГП отмечается корреляция некоторых клинических симптомов: императивное недержание мочи и количество Гуннеровских поражений, постоянная боль и ее интенсивность, однако, подавляющее количество симптомов не

имеют взаимосвязи между собой. Опросник ОЪеагу^аП не является релевантными инструментом оценки симптомов и качества жизни у пациентов с ИЦ-ГП.

3. Снижение функционального объема мочевого пузыря, наличие положительной культуры бактериологического анализа мочи - могут использоваться в качестве предиктивных инструментов количественных характеристик Гуннеровских поражений.

4. У пациентов с ИЦ-ГП, императивное недержание развивается значительно чаще, при локализации Гуннеровского поражения по задней стенке мочевого пузыря. Гуннеровские поражения не обладают избирательной локализацией в отношении стенок мочевого пузыря, образуясь по всей поверхности слизистой, за исключением мочепузырного треугольника.

5. Комплексная оценка анамнестических данных, параметров дневника мочеиспускания, показателей болевого синдрома, результатов микробиологического исследования мочи, позволяют прогнозировать наличие/отсутствие Гуннеровских поражений.

6. Эффективность хирургического лечения ИЦ-ГП в объеме цистоскопии под наркозом, электрокоагуляции Гуннеровских поражений, гидродистензии сохраняется в течение нескольких месяцев. Максимальный эффект наблюдается к 3-му месяцу, однако значительное ухудшение клинических симптомов происходит к 9-му месяцу.

Степень достоверности и апробация результатов

Результаты работы доложены и обсуждены на ежегодной встрече Европейской ассоциации по изучению интерстициального цистита ESSIC (2023, Нью-Йорк); на ежегодном Международном дискуссионном клубе СХТБ (2024, Екатеринбург); на VI Невском Урологическом Форуме (2024, Санкт-Петербург); на курсах повышения квалификации на базе кафедры урологии РосУниМед; на ежегодной встречи общества по изучению интерстициального цистита (2024, Нью - Дели).

Личный вклад автора в исследование

Автором проанализировано 134 источника литературы на русском и английском языке. Самостоятельно разработан опросник для пациентов и врачей-уроло-

гов. Проведен отбор пациентов для участия в исследовании. С каждым из пациентов была обеспечена связь/очная встреча для сбора информации. Предложение о прохождении опроса врачами-урологами распространялось самостоятельно через веб-сайты, тематические сообщества социальных сетей, на конференциях. Сбор всех анамнестических, клинических, лабораторных, эндоскопических данных проводилось автором.

Автором выполнено хирургическое лечение всем пациентам в рамках исследования. Основные результаты, представленные в диссертации, получены и обработаны автором. Автором разработано и запатентовано изобретение RU 2824705 C1 «Способ лечения интерстициального цистита с использованием лекарственных композиций».

Внедрение результатов исследования

Практические результаты внедрены и применяются на практике в Московском урологическом центре ММНКЦ им. С.П. Боткина. Основные положения диссертационной работы используются в учебно-методическом процессе кафедры урологии Российского университета медицины.

Публикация результатов

По теме диссертации опубликованы 4 печатные работы, из них - 4 статьи в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России (одна из них - в иностранном журнале, индексируемом международной базой Scopus). Получен патент на изобретение № 2824705 «Способ лечения интерстициального цистита с использованием лекарственных композиций».

Структура и объем диссертации

Научная работа представлена на 139 страницах. Состоит из обзора литературы, материала и методов исследования, результатов, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и списка литературы. Содержит 27 рисунков и 25 таблиц.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ СИНДРОМА БОЛЕЗНЕННОГО МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ / ИНТЕРСТИЦИАЛЬНОГО ЦИСТИТА (СБМП/ИЦ)

1.1. Историческая справка

Впервые упоминание об интерстициальном цистите в научной литературе появилось в 1836 году: в учебнике Филадельфийского хирурга J. Parish. Автор учебника употребил термин «tic doloureux of the bladder». Термин «tic doloreux» актуален в неврологии и в настоящее время, подразумевая под собою определение «невралгия». Наставником J. Parish в это время являлся Phillip Syng Physick, который и ввел вышеописанный термин. Сама концепция воспаления мочевого пузыря, ассоциированного с язвенным поражением, была сформулирована Physick еще в 1808 году. В то время, она подразумевала клинические проявления со стороны нижних мочевыводящих путей, аналогичные клиническим проявлением камня мочевого пузыря без заметной этиологии. В 1836 Physick расширил свою концепцию, включив в ее формулировку дополнительные клинические проявления данного заболевания: учащенное мочеиспускание, императивные позывы, боль в отсутствии видимой этиологии [1].

Сам термин «интерстициальный цистит» впервые ввел Alexander Skene в 1878. Он описал его как воспаление, которое частично/полностью разрушает слизистую оболочку, распространяясь на мышечный слой [2].

В 1915 году G. Hunner описал 8 случаев язвенного поражения мочевого пузыря и описал типичные клинические симптомы интерстициального цистита [3].

В последующем, язвенное поражение было названо его именем. Наличие Гуннеровских язв стало патогномоничным признаком интерстициального цистита. Начиная с 1949 года, в научной литературе стали описываться характерные признаки для интерстициального цистита при растяжении мочевого пузыря в виде пе-техиальных кровоизлияний, которые могли присутствовать у пациентов и без наличия Гуннеровских поражений [4]. В 1978 году E.M. Messing и T.A. Stamey в своей практической работе так же описали петехиальные геморрагии (гломеруляции) у 52 пациентов c интерстициальным циститом при гидродистензии. Интересно, что

авторы в своей работе относят пациентов с Гуннеровским поражением и снижением объема мочевого пузыря к другой стадии заболевания (классической) [5]. Вероятно, эти выводы стали отправной точкой в позиции разделения интерстициаль-ного цистита на подтипы.

Попытки дать четкие диагностические критерии интерстициального цистита начались с 1987 года, когда National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) сформулировал критерии пациентов с интерстициальным циститом. Данные критерии были полезны для научных исследований, однако, ввиду невключения большого количества пациентов с диагнозом интерстициальный цистит, в клинической практике, они не стали общепринятыми [6]. В 2002 году международным сообществом по континенции (International Continence Society/ICS) введен термин «мочепузырный болевой синдром» (painful bladder syndrome/PBS) и сформулировано определение. Европейское общество по изучению интерстициального цистита (European Society for the Study of IC/ESSIC) предложило свой термин «синдром болезненного мочевого пузыря (СБМП)» (bladder pain syndrome/BPS), опираясь на схему «орган - боль - синдром». Этот термин является собирательным и включает, среди прочего, две подгруппы: ИЦ-ГП и ИЦ-БГП.

В то же время термин «интерстициальный цистит», имеющий многолетнюю историю и используемый в номенклатуре МКБ-10, МКБ-11, должен оставаться в терминологии, описывающей это состояние. Таким образом, в настоящее время часто используется объединенный термин «СБМП/ИЦ».

1.2. Определение

Синдром болезненного мочевого пузыря/интерстициальный цистит - неприятные ощущения в области малого таза (боль, давление, дискомфорт), связанные с мочевым пузырем, которые сопровождаются по крайней мере одним из симптомов: частое мочеиспускание, учащенные позывы к мочеиспусканию. При этом продолжительность симптомов отмечается более 6 месяцев и отсутствуют другие идентифицируемые причины [7].

Консенсус в отношении единой терминологии окончательно не достигнут: терминология регулярно пересматривается и отличается в зависимости от различных научных сообществ. В настоящее время широкое распространение получил термин СБМП, который считается более обобщенным в своем значении и признает обширный спектр причин боли и дискомфорта, связанных с мочевым пузырем, и не основан исключительно на наличии воспаления мочевого пузыря. Напротив, ин-терстициальный цистит исторически ассоциировался с видимым воспалением мочевого пузыря. Тем не менее длительно существующее определение «интерстици-альный цистит» на протяжении около 125 лет к моменту создания ESSIC не позволяет полностью его заменить. Невозможность полного отказа обуславливается вероятной путаницей среди врачей и пациентов, а также влиянием на выплаты пособий по инвалидности и страховым возмещениям [8]. Поэтому, в настоящий момент, ESSIC позволяет использовать оба определения [9]. СБМП/ИЦ важно разделять на две основные подгруппы: ИЦ-ГП и ИЦ-БГП. Для ИЦ-ГП может использоваться термин «язвенная форма интерстициального цистита». Для ИЦ-БГП может использоваться термин «не-Гуннеровский цистит» или «неязвенная форма интерстици-ального цистита», а некоторые специалисты применяют для его обозначения одиночный термин «СБМП». В современной литературе встречается термин «Гунне-ровская язва», который является аналогом термина «Гуннеровское поражение».

Европейская ассоциация урологов (European Association of Urology, EAU), в свою очередь, предлагает использовать термин «первичный мочепузырный болевой синдром» (ПМБС) с указанием формы, согласно классификации ESSIC. Так, например, интерстициальный цистит с Гуннеровским поражением, согласно EAU, соответствует ПМБС 3С. Такие термины как ИЦ, PBS, BPS не рекомендуются для использования Европейской ассоциацией урологов [10].

1.3. Эпидемиология

Распространенность СМБП/ИЦ во всем мире до конца не ясна, а лишь имеются данные некоторых регионов/стран. Данные о распространенности СБМП/ИЦ в России в настоящий момент отсутствуют. Распространенность на Северо-Западе

Америки для пациентов от 25 до 80 лет, которые перенесли цистоскопию составляет 99 на 100 тысяч женщин и 19 на 100 тысяч мужчин. Соотношение женщин и мужчин 5:1 [11]. СБМП/ИЦ не является редким, хотя и не занимает первостепенную роль в структуре урологических заболеваний. Большое количество не выявленных и не учтенных статистикой случаев не позволяет убедительно понимать масштабы существующей проблемы.

1.4. Этиология, теории возникновения

Несмотря на длительное изучение, этиологический фактор СБМП/ИЦ до сих пор неизвестен, однако было сформулировано несколько теорий. Важно отметить, что наиболее популярные теории описывают преимущественно патогенетические механизмы течения заболевания. Остается неясным, что является провоцирующим фактором, приводящим к изменениям, согласно гипотезам. Среди наиболее признанных теорий в настоящее время являются следующие:

1.4.1. Теория эпителиальной утечки

Традиционно считается, что эпителий мочевого пузыря (уротелий) обладает избирательной проницаемостью. Избирательная проницаемость достигается плотными контактами между клетками уротелия, а также рядом мембрано-ассоцииро-ванных транспортных белков: аквапорины, переносчики мочевины, ионов, гормональные рецепторы. Все эти компоненты модулируют функцию мочевого пузыря, защищая глублежащие ткани от потенциально токсических веществ. Теория эпителиальной утечки впервые была предложена Parsons. Она объясняет потенциальный механизм воздействия на ткани неизвестных агентов при нарушении барьерной функции уротелия. За счет утечки малых молекул в интерстиций, происходит де-поляризция афферентных нервных волокон, что обуславливает боль и расстройство мочеиспускания [12]. Вполне логичным обоснованием является тот факт, что при внутрипузырном введении препаратов калия происходит раздражение нервных волокон, гистопатологическая картина не имеет признаков воспаления детрузора,

а в периферической крови отсутствуют признаки воспаления. Кроме того, некоторые химические и физические раздражители могут оказывать влияние на молекулы нейромедиаторов: АТФ, NO, ацетилхолин, PG, которые модулируют функцию мочевого пузыря. Так, АТФ, ацетилхолин, синтезируемые уротелием, передают сигналы в центральную нервную систему в виде ощущения наполнения мочевого пузыря, а также регулируют кровоток и участвуют в регуляции сокращения детру-зора. Интересно, что NO выделен фактором, участвующем в регуляции сокращения гладкой мускулатуры, а количество NO у пациентов с ИЦ-ГП было значительно выше, в отличие от пациентов с ИЦ-БГП [13].

1.4.2. Гликозаминогликановая теория

По своей сути является модифицированной теорией эпителиальной утечки. В данном подходе акцентируется важность наличия гликозаминогликанов (ГАГ) в структуре уротелия. ГАГ в уротелии - важнейшие компоненты, обеспечивающие барьер между стенкой мочевого пузыря и мочой. Функция ГАГ довольно объемна: ГАГ затрудняет адгезию микроорганизмов к слизистой эпителия мочевого пузыря, участвует в регуляции трансэпителиального переноса таких веществ как мочевина, кальций. Особенности химического строения ГАГ обеспечивают водную «прослойку» между стенкой мочевого пузыря и агрессивной мочой. Повреждение ГАГ биологическими или химическими агентами способствует утрате его функции. Parsons подтвердил нарушение проницаемости уротелия у здоровых пациентов, вызванной четвертичным амином. Все пациенты исследования подтвердили клинические проявления: учащенное мочеиспускание, боль, императивные позывы. Более того, проницаемость уротелия для мочевины увеличилась с 5 до 25%. Вышеуказанные симптомы исчезли при последующем лечении гепарином. Вместе с тем, повышение проницаемости уротелия отмечается не у всех пациентов с интерстициаль-ным циститом, а только в 70% случаев. Это было доказано эмпирическим методом посредством введения пациентам в мочевой пузырь KCL. Считается, концентрация калия в моче достаточна не только для гибели клеток, но и для деполяризации афферентных волокон, способных вызвать боль и дизурию. Избыточное экзогенное

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Карасев Александр Евгеньевич, 2025 год

Источник кривой

0,0

0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1 - Специфичность

Рисунок 22 - ROC-анализ для прогнозирования количества язвенных поражений в зависимости от предсказанной на основании многофакторной логистической модели вероятности

Площадь под ROC-кривой, соответствующей взаимосвязи прогноза количества язвенных поражений и значения логистической регрессионной функции, составила 0,788±0,087 с 95%-м ДИ 0,618-0,958. Пороговое значение функции в точке cut-off составило 0,45. Значения функции равные или превышающие 0,45 соответствовали прогнозу наличия более 2 язв. Чувствительность и специфичность метода составили 80,0% и 71,4% соответственно.

Для более удобного использования в рамках клинической практики функциональный объём мочеиспускания был представлен в виде бинарной переменной, разделенной в соответствии со средним значением функционального объёма выборки (100 мл). Многофакторная модель, включающая функциональный объём мочевого пузыря в бинарном виде и положительный посев мочи на микрофлору, представлена в Таблице 17.

Таблица 17 - Многофакторная логистическая регрессионная модель для определения взаимосвязи количества язвенных поражений, функционального объёма мочевого пузыря (в бинарном виде) и положительного посева мочи на микрофлору

Параметр ОШ 95%-й ДИ Р

Функциональный объем мочевого пузыря - 100 мл и менее - 1 - более 100 мл 0,148 0,024-0,926 0,041

Положительный посев мочи на микрофлору 6,990 0,908-53,822 0,062

Примечание - ОШ - отношение шансов, ДИ - доверительный интервал

На основании построенной модели, как и ранее, было показано, что независимым предиктором наличия более 2 язв при ИЦ-ГП является только функциональный объём мочевого пузыря даже с учётом наличия бактерий в посеве мочи: функциональный объём мочевого пузыря 100 мл и менее увеличивает вероятность наличия более 2 язв на 85,2% независимо от наличия бактерий в посеве мочи (ОШ = 0,148; 95%-й ДИ 0,024-0,926; р = 0,041). Таким образом, уменьшение функционального объема мочевого пузыря, сопровождается увеличением количества Гуннеровских поражений у пациентов с ИЦ-ГП. Для описываемого прогностического инструмента, инфекционный фактор не является статистически значимым

параметром (p = 0,062). Чувствительность и специфичность предложенной модели составили 80,0% и 64,3% соответственно, в то время как общая точность составила 72,4%. Коэффициент детерминации Найджелкерке R2 составил 29,6% при значении уровня значимости для модели 0,026 (р = 0,026). При проведении ROC-анализа в качестве точки cut-off для предсказанной вероятности выступало значение 0,53, что также соответствовало чувствительности и специфичности 80,0% и 64,3%.

3.4. Топографо-анатомические особенности Гуннеровских поражений 3.4.1. Картирование Гуннеровских поражений

С целью проведения оценки частоты локализации Гуннеровских поражений, полученные эндоскопические данные язвенных поражений были просуммированы на основании их местоположения. В общей сложности идентифицирована 101 язва у 34 пациентов во время выполнения цистоскопии под наркозом и последующего стандартного хирургического лечения. Чаще всего язвенные поражения локализовались на задней стенке мочевого пузыря 27% (27), правой боковой стенке - 24% (24), левой боковой стенке 22% (22), дне мочевого пузыря 12% (12). Результаты картирования представлены на Рисунке 23.

Значительно реже Гуннеровские поражения локализовались на передней стенке мочевого пузыря, а также в соседствующих областях. Подробное распределение язвенных поражений по разным стенкам мочевого пузыря представлено в Таблице 18.

Таблица 18 - Распределение Гуннеровских поражений по локализации

R P L D PL PR A RPD LPD

Количество язв, n n = 24 n = 27 n = 22 n = 12 n = 6 n = 2 n = 2 n = 5 n = 1

Количество язв, % 23,8% 26,7% 21,8% 11,9% 5,8% 2% 2% 5% 1%

Примечание - R - правая стенка, Р - задняя стенка, L - левая стенка, D - дно мочевого пузыря, А - передняя стенка, PL и PR - области перехода задней стенки в левую и правую соответственно, RPD и LPD - участки перехода правой и левой стенок в заднюю стенку и дно мочевого пузыря

Рисунок 23 - Картирование наиболее часто встречающихся Гуннеровских

поражений

3.4.2. Взаимосвязь локализации Гуннероеского поражений и клинико-лабораторных данных пациентов

С целью оценки наличия взаимосвязи между клиническими, лабораторными проявлениями ИЦ-ГП и локализацией Гуннеровского поражения, проведен сравнительный анализ симптомов с тремя наиболее распространенными локализациями: задняя стенка (Р), левая (Ь) и правая (Я) боковые стенки мочевого пузыря (Таблица 19). Обнаружено единственное статистически значимое различие: императивное недержание мочи развивается чаще при локализации Гуннеровского поражения по задней стенке (р = 0,003).

Другие статистически значимые различия симптомов при изученных локализациях отсутствуют. Подробное сравнение полученных данных представлено в Таблице 19.

Таблица 19 - Взаимосвязь клинико-лабораторных данных пациентов с ИЦ-ГП в зависимости от наиболее часто встречающихся локализаций язвенных поражений

R, n = 24 P, n = 27 L, n = 22 P

Количество язв, n (%) - 2 и менее - 3 и более 50,0% (12) 50,0% (12) 22,2% (6) 77,8% (21) 27,3% (6) 72,7% (16) 0,087

Возраст, лет, медиана (25%-75%) 64,0 (54,0-72,0) 71,0 (59,0-73,0) 58,5 (43,0-72,0) 0,125

ВАШ, балл, медиана (25%-75%) 6,0 (4,5-8,5) 6,0 (4,0-9,0) 6,0 (6,0-8,0) 0,979

ICSI, балл, медиана (25%-75%) 15,5 (11,5-18,0) 16,0 (15,0-20,0) 16,0 (14,0-19,0) 0,264

ICPI, балл, медиана (25%-75%) 14,5 (13,0-16,0) 15,0 (14,0-16,0) 14,0 (14,0-16,0) 0,838

Дневная частота мочеиспускания, раз, медиана (25%-75%) 20,0 (19,0-29,0) 20,0 (15,0-27,0) 20,0 (20,0-25,0) 0,534

Ночная частота мочеиспускания, раз за ночь, медиана (25%-75%) 8,0 (5,5-10,5) 9,0 (6,0-16,0) 8,5 (6,0-14,0) 0,499

Объём мочеиспускания, мл, медиана (25%-75%) 100,0 (70,0-125,0) 75,0 (60,0-137,5) 90,0 (52,5-100,0) 0,684

Экстравезикальная боль, n (%) 87,5% (21) 83,3% (20) 81,8% (18) 0,859

Постоянная боль, n (%) 62,5% (15) 75,0% (18) 77,3% (17) 0,483

Положительный анализ мочи на микрофлору, n (%) 75,0% (18) 88,9% (24) 68,2% (15) 0,198

Эффект от АБТ, n (%) 66,7% (16) 55,6% (15) 59,1% (13) 0,714

Императивное недержание, n (%) 33,3% (8) 81,5% (22) 54,6% (12) 0,003

3.5. Прогнозирование наличия Гуннеровского поражения

В рамках продолжающейся части исследования нами было проведено сравнение основных клинико-лабораторных данных пациентов с ИЦ-ГП и пациентов с другими нарушениями мочеиспускания, составившими группу контроля. На первом этапе мы выполнили анализ распределения изучаемых признаков в этой группе. В результате изучения характера распределения признаков все параметры имели ненормальное распределение, что предопределило использование методов непараметрической статистики (Таблица 20).

Таблица 20 - Характер распределения параметров контрольной группы

Shapiro-Wilk W P

ВАШ 0,891 < 0,01

Объём мочеиспускания 0,824 < 0,01

Дневная частота мочеиспускания 0,892 < 0,01

Ночная частота мочеиспускания 0,681 < 0,01

Возраст 0,929 < 0,01

Сравнительный анализ основных клинико-лабораторных данных между пациентами с интерстициальным циститом с Гуннеровским поражением и группой контроля представлен в Таблице 21. Медиана возраст пациентов каждой группы составила 65,0 и 64,0 лет соответственно (р = 0,946). Оказалось, что практически все изучаемые параметры статистически значимо отличались в изучаемых группах. Так, для пациентов с ИЦ-ГП было характерно большее количество баллов по ВАШ, более частое дневное и ночное мочеиспускание, меньший объём мочеиспускания, большая распространённость боли (в том числе постоянной и экстравезикальной). Для подавляющего большинства пациентов было также характерно появление боли при наполнении мочевого пузыря (94,1%) и стихание боли после опорожнения мочевого пузыря (91,2%), в то время как аналогичные феномены среди пациентов группы контроля встречались в 5,9% и 0% соответственно. Помимо этого, у пациентов с ИЦ-ГП, положительный анализ мочи на микрофлору отмечался чаще, по сравнению с группой контроля (70,6% и 32,4% соответственно, р = 0,002), а также чаще был эффект от приёма АБТ (58,8% и 26,5% соответственно, р = 0,007). Пациенты с ИЦ-ГП также чаще испытывали дискомфорт при половой жизни (70,6% и 9,4% соответственно, р<0,001). При этом статистически значимых различий в отношении частоты императивного недержания мочи, несмотря на наличие определённой тенденции, выявлено не было. Подробное сравнение представлено в Таблице 21.

Таблица 21 - Сравнительный анализ основных клинико-лабораторных данных между пациентами с ИЦ-ГП и группой контроля

Интерстициальный цистит с Гун-неровским поражением (n = 34) Группа контроля (n = 34) р

Возраст, медиана (25%-75%) 65,0 (52,0-72,0) 64,0 (55,0-69,0) 0,946

ВАШ, медиана (25%-75%) 6,0 (5,0-9,0) 0,0 (0,0-0,0) < 0,001

Дневная частота мочеиспускания, медиана (25%-75%) 20,0 (16,0-27,0) 9,0 (8,0-11,0) < 0,001

Ночная частота мочеиспускания, медиана (25%-75%) 7,5 (6,0-11,0) 3,0 (2,0-4,0) < 0,001

Объём мочеиспускания, медиана (25%-75%) 100,0 (70,0-130,0) 300,0 (210,0350,0) < 0,001

Экстравезикальная боль, % (п) 79,4% (27) 2,9% (1) < 0,001

Постоянная боль - боли нет, % (п) - боль непостоянная, % (п) - боль постоянная, % (п) 0% 29,4% (10) 70,6% (24) 91,2% (31) 5,9% (2) 2,9% (1) < 0,001

Положительная культура, % (п) 70,6% (24) 32,4% (11) 0,002

Эффект от уросептиков, % (п) 60,6% (20) 26,5% (9) 0,007

Императивное недержание, % (п) 47,1% (16) 70,6% (24) 0,051

Боль при наполнении, % (п) 94,1% (32) 5,9% (2) < 0,001

Стихание боли после опорожнения - боли нет, % (п) - стихает, % (п) - не стихает, % (п) 0% 91,2% (31) 8,8% (3) 94,1% (32) 0% 5,9% (2) < 0,001

Дискомфорт при половой жизни, % (п) 70,6% (12) 9,4% (3) < 0,001

В рамках дальнейшего анализа мы выполнили сравнение различных алгоритмов прогноза наличия Гуннеровских поражений на основании сравниваемых кли-нико-лабораторных данных. Основной задачей настоящего этапа исследования была разработка и алгоритма наиболее оптимального метода прогнозирования на основании общего массива собранных нами данных. На основании статистически значимых параметров сравнительного анализа построены 3 классификатора прогнозирования: логистическая регрессия (Logistic Regression), деревья классификации (Tree), наивный байесовский тест (Naive Bayes). Схема выбора наиболее оптимального классификатора прогнозирования представлена на Рисунке 24.

Нлпнын байесовский классификатор

Рисунок 24 - Схема построения и сравнения классификаторов прогнозирования

Гуннеровских поражений

Для сравнения различных классификаторов нами был проведён ROC-анализ для каждого из них, в результате чего было показано, что точность прогнозирования варьирует от метода к методу. На основании площади под ROC-кривой (АиС), что наилучшим методом прогнозирования для нашего массива данных оказался наивный байесовский тест. Основные параметры классификаторов представлены в Таблице 22.

Таблица 22 - Параметры качества различных классификаторов прогнозирования наличия Гуннеровских поражений

АиС Чувствительность Специфичность Точность

Логистическая регрессия 0,995 91,5% 95,6% 95,9%

Деревья классификации 0,972 97,1% 98,5% 98,6%

Наивный байесовский классификатор 1,000 97,1% 98,5% 98,6%

Оказалось, что значение АиС для наивного байесовского теста составило 1,000, в то время как на втором месте была логистическая регрессия (АиС 0,995), а на третьем - деревья классификации (АиС 0,972). Чувствительность и

специфичность наивного байсовского теста составили 97,1% и 98,5% соответственно при общей точности 98,6%.

Графическое представление ROC-кривых для каждого из классификаторов представлено на Рисунке 25.

1.00

А 1 5 « 0.03

О.ОЯОЗ 1.00 РР (Ьйе (1-5ресЛс№у)

3 1.00 I

0.00 1.00 РР Я^е (ЬБреайсЛу)

Рисунок 25 - ROC-кривые для классификаторов прогнозирования Гуннеровских поражений: А - логистическая регрессия, Б - деревья классификации, В - наивный байесовский тест

На основании наивного байесовского классификатора построена номограмма для вероятностной оценки наличия Гуннеровского поражения, где в качестве диагностических параметров выступали те клинико-лабораторные данные, значимо отличающиеся между пациентами с ИЦ-ГП и группой контроля пациентов с нарушениями мочеиспускания на фоне других причин. Номограмма представлена на Рисунке 26. Диагностические параметры в представленной номограмме выставлены в порядке «диагностической важности». На основании «важности» каждому

значению каждого из параметров были присвоены баллы с минимальным значением минус 100 и максимальным 100. При заполнении данной номограммы каждый из параметров оценивается по баллам, а баллы суммируются. Сумма баллов соответствует определенной вероятности наличия Гуннеровских поражений. На основании данной номограммы определяется вероятность их наличия, после чего принимается решение о необходимости выполнения цистоскопии для подтверждения или опровержения диагноза. Максимальное количество баллов номограммы, соответствующее вероятности 97,1% (значение чувствительности модели) - 100 баллов. При наборе пациентами 100 баллов и более вероятность наличия Гуннеров-ского поражения составляет 97,1%. 0 баллов - соответствуют вероятности в 50%, а 100 баллов - вероятности 2,9%.

-100.0 -ООО -ъо.о -40.0 -20.0 0 0 20.0 40.0 60.0 80.0 100.0

Стихание боли после '"q"1 не стихает стихает

опорожнения

< 1.5 1.5 - 5.5 i 7.5

ВАШ 5.5 - 7.5

непоткиыная постоянная

Максимальная функциональная t ко 180- 290 105- 180 < 105

Ночная частота мочеиспускания <2.5 2 5 4.5 4.5 7.5 > 7.5

Боль при наполнении 0 О- 1

Дискомфорт при половой жизни ИСТ о- есть не живет половой жиэиыо i i

Дневная частота мочеиспускания <8.5 8.5 12.5 12.5 - 20.5 Ъ 20.5

Экстравезикальная боль 0 О— 1 1

Наличие бактерий в 0

бактериологическом анализе мочи О- 1

Эффект от антибактериальных 0 1

препаратов О-

< >бщая сумма баллов -80.0 -«0.0 . -1-.-1 -40.0 _1_ •20.0 0.0 20.0 40.0 60.0 80.0 i . i -1---1_ . i

Вероятность 1 % ) т 10 т 20 т т 30 40 íiii i 50 60 70 80 90

Рисунок 26 - номограмма для оценки вероятности наличия Гуннеровских

поражений

С целью практического применения представленной номограммы приведен клинический пример.

Клинический пример. Пациентка Н., 53 года, на амбулаторном приеме предъявляет жалобы на учащенное мочеиспускание, постоянную боль только в области мочевого пузыря при его наполнении, стихание боли после его опорожнения. Ранее проведен неоднократный курс антибактериальной терапии без эффекта. Из-за выраженного болевого симптома половой жизни в настоящий момент не имеет. Боль согласно ВАШ 6 баллов. Согласно дневнику мочеиспускания, дневная частота мочеиспускания составляет 14 раз, частота мочеиспускания ночью 4 раза. Максимальный функциональный объем мочеиспускания 180 мл. Общий анализ мочи - эритроцитурия. Бактериологический анализ мочи - данных за рост микроорганизмов не получено.

С целью решения вопроса о необходимости выполнения цистоскопии для визуализации возможного наличия Гуннеровского поражения, воспользуемся предложенной номограммой. При наличии вероятности язвенного поражения более 50%, пациентке будет предложена их эндоскопическая визуализация и лечение.

Внесение данных в предложенную номограмму с подсчетом количества баллов:

Стихание боли после опорожнения (+100 баллов):

- ВАШ (+42 балла);

- постоянная боль (+74 балла);

- максимальный функциональный объем мочевого пузыря (- 33 балла);

- количество ночных мочеиспусканий (- 50 баллов);

- боль при наполнении (+ 68 баллов);

- дискомфорт при половой жизни (+ 22 балла);

- количество дневных мочеиспусканий (- 20 баллов);

- отсутствие экстравезикальной боли (- 42 балла);

- отсутствие бактерий при бактериологическом анализе мочи (- 22 балла);

-отсутствие эффекта от антибактериального препарата (- 16 баллов).

Производится суммирование всех баллов: 100 + 42 + 74 + (-33) + (-50) + 68 +

(-20) + (-42) + 22 + (-22) + (-16) = 123 балла. Используя номограмму, определяем параметр вероятности в соответствии с общей суммой баллов, которая соответствует вероятности более 97,1%.

Высокие показатели точности всех классификаторов объясняются отсутствием в группе сравнения ИЦ-БГП (критерий исключения), однако, полученная модель позволяет в клинической практике дифференцировать пациентов с интер-стициальным циститом с Гуннеровским поражением и пациентов с другими заболеваниями, имеющими схожие клинические проявления с ИЦ-ГП.

3.6. Лечение интерстициального цистита с Гуннеровским поражением 3.6.1. Отдаленные результаты хирургического лечения ИЦ-ГП

С целью изучения эффективность хирургического лечения в объеме цистоскопии под наркозом, электрокоагуляции Гуннеровских поражений, гидродистен-зии, проведен сравнительный анализ изучаемых параметров в различных контрольных точках: через 1 неделю после оперативного лечения, 3, 6, 9 месяцев. Медианы изучаемых показателей: частота дневного мочеиспускания, частота ночного мочеиспускания, ВАШ, максимальный функциональный объем мочевого пузыря статистически значимо улучшались после выполнения хирургического лечения при их оценке на 1-й неделе, с максимальным достижением эффекта к 3-му месяцу (р < 0,05). Так, к 3-му месяцу дневная частота мочеиспускания снизилась на 57,5% (11,5), ночная частота мочеиспускания - на 86,67% (6,5), функциональный объем мочевого пузыря увеличился на 150% (150), а боль, согласно по визуальной аналоговой шкале, снизилась на 100% (6), по сравнению с исходными значениями (р < 0,001). Изучаемые параметры на 6-м месяце наблюдения статистически значимо отличались от этих же параметров на 3-м месяце наблюдения, что подтверждало рецидив симптомов, с максимальным ухудшением к 9-му месяцу (р < 0,001). Так, к 9-му месяцу дневная частота мочеиспускания уменьшилась на 10% (2), ночная частота мочеиспускания - на 0,5% (6,67), функциональный объем мочевого пузыря увеличился на 40% (40), а боль, согласно по визуальной аналоговой шкале, снизилась на 16,67% (1), по сравнению с исходными значениями (р < 0,001). Сравнительный анализ изучаемых параметров до/после хирургического лечения в изученных контрольных точках представлен в Таблице 23.

Проведено попарное сравнение изучаемых параметров между различными контрольными точками. Несмотря на максимальное ухудшение клинических параметров к 9-му месяцу наблюдения, их показатели были статистически значимо лучше, чем показатели до оперативного лечения (р < 0,001). Результаты попарного сравнения данных в различных контрольных точках представлены в Таблице 24.

3.6.2 Консервативное лечение ИЦ-ГП

Достоверная оценка эффективности предложенной нами внутрипузырной фармакотерапии невозможна в виду небольшой выборки (6 человек). Тем не менее, описаны результаты на клиническом примере одного пациента.

Клинический пример. Пациентка М., 63 года.

Жалобы. Пациентка предъявляет жалобы на учащенное мочеиспускание днем, необходимость просыпаться для ночных мочеиспусканий, боль при наполнении мочевого пузыря, стихание боли после опорожнения.

Анамнез жизни. У пациентки установленный диагноз интерстициальный цистит с Гуннеровским поражением. 8 месяцев назад было проведено хирургическое лечение в объеме цистоскопии под наркозом, коагуляции Гуннеровских поражений и гидродистензии с положительным эффектом. Жалобы появились вновь около 1 месяца назад. В настоящий момент постоянно препаратов не принимает, симптоматически использует препараты группы НПВС с умеренно-положительным эффектом, от выполнения возможного хирургического лечения воздерживается.

Таблица 23 - Сравнение данных до и после хирургического лечения в различных контрольных точках

До лечения Через 1 неделю Через 3 месяца Через 6 месяцев Через 9 месяцев р

ВАШ, баллы, медиана (25%-75%) 6,0 (5,0-8,75) 0,0 (0,0-1,0) 0,0 (0,0-0,0) 3,0 (2,0-4,0) 5,0 (5,0-7,0) <0,001

Дневная частота мочеиспускания, количество, медиана (25%-75%) 20,0 (16,3-26,5) 9,0 (8,0-11,0) 8,5 (8,5-10,0) 14,0 (12,0-16,8) 18,0 (15,3-23,5) <0,001

Ночная частота мочеиспускания, количество, медиана (25%-75%) 7,5 (6,0-10,8) 1,0 (0,0-2,0) 1,0 (0,0-1,0) 4,0 (3,0-5,75) 7,0 (6,0-8,75) <0,001

Максимальный функциональный объем мочевого пузыря, мл, медиана (25%-75%) 100 (71,3-129,0) 255,0 (220,0-290,0) 250,0 (213,0-288,0) 200,0 (160,0-230,0) 140,0 (110,0-170,0) <0,001

Таблица 24 - Попарное сравнение данных до и после хирургического лечения в различных контрольных точках

До лечения -1 неделя До лечения -3 месяца До лечения -6 месяцев До лечения -9 месяцев 1 неделя - 3 месяца 1 неделя - 6 месяцев 1 неделя - 9 месяцев 3 месяца - 6 месяцев 3 месяца - 9 месяцев 6 месяцев -9 месяцев

ВАШ < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 0,004 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001

Дневная частота мочеиспускания < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001

Ночная частота мочеиспускания < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 0,002 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001

Максимальный функциональный объем мочевого пузыря < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001

Графическое представление полученных данных показано на Рисунке 27.

Дневная частота мочеиспусканий

6

1

т

-L

До операции Через 3 месяца Через 9 месяцев Через 1 неделю Через 6 месяцев

Ночная частота мочеиспускания

□ Median О

□ 25%-75% J Min-Max

1

i Ф т

До лечения Через 3 месяца Через 9 месяцеы Через 1 неделю Через 6 месяцев

Максимальный функциональный обьем мочеиспускания

□ Median

□ 25%-75% X Min-Max

ы . с

1 га А тг 1 b

До лечения Через 3 месяца Через 9 месяцев Через 1 неделю Через 6 месяцев

□ Median

□ 25%-75* X Min-Max

rJ 1

До лечения Через 3 месяца Через 9 месяцев Через 1 неделю Через 6 месяцев

□ Median О 25%-75% X Min-Max

Рисунок 27 - Динамика показателей до лечения и в контрольных точках после

хирургического лечения

Физикалъный осмотр. При осмотре в кресле влагалище рожавшей женщины. Данных за пролапс гениталий не получено. Кашлевая проба - отрицательная. Признаки генитоуринарного менопаузального синдрома.

Лабораторная диагностика. Клинический анализ мочи: слабо - мутная моча. Обнаружены лейкоциты (1039,0), в небольшом количестве обнаружены нитриты, в небольшом количестве лейкоцитарная эстераза. Бактериологический анализ мочи: выделена Escherichia coli 10x5. Чувствительная к большинству антибактериальных препаратов (в т. ч. гентамицин) и бактериофагам

Инструментальная диагностика. УЗИ мочевого пузыря: объем мочевого пузыря 200 мл, данных за объемные образования не получено. Мочеточниковые вы-

бросы регистрируются с обеих сторон. Цистоскопия под местной анестезией: отмечаются очаги ранее коагулированных язв, признаки формирующейся язвы по правой боковой стенки

Результаты анкетирования:

- визуально-аналоговая шкала боли - 4 балла (Max. 10);

- 3-дневный дневник мочеиспускания: среднее количество дневных мочеиспусканий - 11, среднее количество ночных мочеиспусканий - 4, максимальный зафиксированный функциональный объем 200 мл.

Диагноз. Основной: интерстициальный цистит с Гуннеровским поражением. Сопутствующий: Инфекция нижних мочевыводящих путей.

Лечение. Пациентке предложено принять участие в рамках исследования с внутрипузырными инстилляциями в режиме 2 раза в неделю - 1 месяц, затем 1 раз в неделю 2 и 3 месяца. Согласие на проведение исследования и обучение самостоятельной катетеризации мочевого пузыря получено. Объем первой композиции составил 25% от максимального функционального объема - 50 мл: оксибутинин 5 мг + лидокаина 2% - 20 мл + р-ра Рингера 30 мл с экспозицией 35 минут. Объем второй композиции составил 50% от максимального функционального объема - 100 мл: пен-тозана полисульфат 100 мг + дексаметазон 0,4% - 2 мл + гентамицин 40 мг/мл - 2 мл + р-р Рингера 96 мл без ограничения экспозиции по времени. Оценка динамики лечения пациентки представлена в Таблице 25.

Таблица 25 - Оценка динамики лечения пациентки с использованием внутрипузыр-ной композиции

1-3-й день 14-й день 30-й день 90-й день

Дневная частота мочеиспускания, кол-во раз 11 10 9 9

Ночная частота мочеиспускания, кол-во раз 3 3 4 2

Максимальный функциональный объем мочевого пузыря, мл 200 200 220 240

ВАШ, балл 4 4 2 0

102

3.7. Резюме

Опрос врачей-урологов демонстрирует понимание проблемы ИЦ-ГП специалистами. Используемые варианты диагностики и лечения специалистами соответствуют международным протоколам, однако, качество жизни пациентов и стратегии амбулаторного лечения у пациентов с ИЦ-ГП отмечают недостаточность современных подходов.

Пациенты с императивным недержанием мочи имеют большее количество Гуннеровских поражений, по сравнению с пациентами без недержания. Интенсивность болевого симптома у пациентов с постоянной болью выше, чем у пациентов с эпизодической болью. Дополнительных корреляций клинических симптомов и результатов лабораторно - инструментальной диагностики не выявлено. Гуннеров-ские поражения не имеют характерной локализации, а пациенты с 2 и менее и более 2 Гуннеровских поражений отличаются по функциональному объему мочеиспускания и положительному посеву мочи на микрофлору, что позволяет использовать эти показатели для прогнозирования количественных параметров Гуннеровских поражений.

Наивный байесовский тест оказался наиболее точным классификатором с целью создания номограммы для определения наличия/отсутствия Гуннеровских поражений.

Хирургическое лечение ИЦ-ГП в объеме цистоскопии под наркозом, электрокоагуляции Гуннеровских поражений, гидродистензии является эффективной методикой, однако из-за хронического характера заболевания, показатели выраженности клинических симптомов приближаются к исходным уже через 9 месяцев.

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ СОБСТВЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

Несмотря на то, что интерстициальный цистит известен с 19-го века, до сих пор четкого понимания этиологии и патогенеза не существует. Ввиду этого, продолжают оставаться несовершенными методы диагностики и лечения.

Данная научная работа представляет собою комбинацию нескольких научных исследований, каждому из которых присвоен одинаковый номер подраздела, c учетом разделов. Учитывая уникальный дизайн описанных научных изысканий и большой объем результатов, обсуждение последних представлено отдельно, согласно подразделам.

4.1. Качество жизни и стратегии лечения амбулаторных пациентов с интерстициальным циститом с Гуннеровским поражением

Проведенное нами исследование убедительно доказывает, что методики контроля симптомов заболевания у пациентов с интерстициальным циститом с Гуннеровским поражением несовершенны. Это отражается в показателях параметров боли (общий ВАШ - 4,9 баллов, наличие экстравезикальной боли у 85% пациентов и постоянной боли у каждого 2-3 пациента (58%)), параметров мочеиспускания (дневная частота мочеиспускания - 17 раз, ночная частота мочеиспускания - 6 раз), сексуальной жизни (практически каждый второй сексуально - активный пациент испытывает дискомфорт при половой жизни) и ряда других параметров. Подобный комплекс симптомов значительно ухудшает качество жизни пациента, приводя не только к физическому страданию, но и развитию психического дискомфорта: бессоннице, стрессу, депрессии. Все это мотивирует придерживаться мультимодаль-ного подход в лечении пациентов с ИЦ-ГП, используя не только инструменты медикаментозной терапии, но и методы психотерапии (например, когнитивно - поведенческая терапия) [113].

Важно отметить, что диагностический этап в рамках ИЦ-ГП тоже продолжает оставаться предметом дискуссии, что характеризуется большими сроками установки диагноза (48 месяцев). В этом контексте, интересна позиция С. Lowell

Parsons, который объяснил неудачу своевременной диагностики заболевания. Автор отметил, что симптомы, в рамках заболевания, манифестируют постепенно и не соответствуют полной клинической картине интерстициального цистита: к 30 годам у 81% пациентов начинает появляться учащенное мочеиспускание и императивное недержание. Взаимосвязь сексуальной жизни и обострения симптомов в 82% (даже при отсутствии бактерий при бактериологическом анализе мочи в 93% случаях), наиболее часто приводят к ложному гинекологическому или урологическому диагнозу: вагинит, ИМВП, эндометриоз. Болевой симптом появляется значительно позже [57]. В дополнение к этому, по нашему мнению, причинами несвоевременной диагностики является низкая частота встречаемости заболевания и, как следствие, недостаточная осведомленность специалистов о нем, а также отсутствие четких клинико - лабораторных показаний для выполнения цистоскопии.

Наличие бактерий в бактериологическом анализе мочи отмечается у 63% пациентов с данным заболеванием, а 51% пациентов отмечают улучшение клинических симптомов на фоне приема антибактериальной терапии. Более того, антибактериальные препараты нитрофурановой группы используются пациентами для лечения/купирования симптомов значительно чаще, чем амитриптилин и чуть реже, чем ППС. При этом амитриптилин и ППС-препараты, эффективность которых для лечения СБМП/ИЦ доказана в большом количестве исследований. Интересно, что AUA не приемлет двух диагнозов СБМП/ИЦ и ИМВП у одного пациента. Все это создает определенные противоречия и актуализирует вопрос места ИВМП у этих пациентов. C целью обнаружения инфекции МВП традиционно принято использовать стандартное микробиологическое исследование мочи. Данный инструмент оказался надежным для определения Escherichia coli, однако вероятность обнаружения этим методом других патогенов (энтерококки, стрептококки группы В) ниже 30% [114]. Другой серьезный недостаток - определение клинически значимых пороговых значений микроорганизмов, которые различаются среди лабораторий. Таким образом, микробиологическое исследование мочи в качестве золотого стандарта для обнаружения бактерии не обладает достаточной чувствительностью. Использование более современного метода расширенного количественного посева

мочи (Expanded quantitative urine culture, EQUC) позволило детальнее изучить мик-робиом мочи у пациентов с СБМП/ИЦ. В своей работе K. Jacobs и соавт. сравнили микробиомы пациентов с СБМП/ИЦ и здоровых пациентов. В группе СБМП/ИЦ отмечалось 49% EQUC позитивных образцов, при этом в группе контроля 40%. В обеих группах наиболее распространенным микроорганизмами являлись лактоба-циллы, однако статистически значимо не отличались. Авторы подтверждают отсутствие взаимосвязи СБМП/ИЦ и инфекции МВП [115]. Тем не менее, под инфекцией следует понимать не только бактериальные агенты, но и вирусные. Представление вируса Эпштейн - Бара в качестве потенциального этиологического фактора СБМП/ИЦ тоже описано в научной литературе [116].

Таким образом, роль инфекции мочевыводящих путей у пациентов с СБМП/ИЦ окончательно не определена. По-видимому, бактерии, выявляемые в бактериологическом анализе мочи, действительно не имеют причинно-следственной связи с СБМП/ИЦ. Однако эти состояния могут взаимно сосуществовать и не взаимоисключают друг друга. Вероятно, интерстициальный цистит необходимо рассматривать в качестве основного заболевания, а ИМВП - сопутствующего. Возможность такого сосуществования поднимает очень важный вопрос о необходимости антибактериальной терапии для пациентов с интерстициальным циститом. Использование АБТ, в условиях растущей резистентности, может быть оправдано у пациентов перед оперативным лечением, для облегчения субъективных клинических симптомов.

Нестероидные противовоспалительные препараты не рекомендуются в рамках рутинного применения у пациентов с СБМП/ИЦ, однако, их частое использование для лечения/купирования клинических проявлений еще раз подчеркивает отсутствие эффективных методов лечения для контроля симптомов интерстициаль-ного цистита с Гуннеровским поражением.

Ограничением данного исследования в рамках соответствующего подраздела является невозможность точной оценки наличия/отсутствия Гуннеровских поражений у пациентов на момент проведения опроса.

4.2. Диагностика и лечение ИЦ-ГП врачами-урологами в РФ

Выполненное исследование позволило собрать большой объем данных о практике врачей урологов нашей страны в лечении этого редкого заболевания.

Разделение нашего опросника на 2 части (I часть - информация о респонденте, II часть - информация о тактике диагностики и лечения ИЦ-ГП), частично обеспечивало отбор респондентов, способных дифференцировать интерстициаль-ный цистит с Гуннеровским поражением и другие виды циститов. 29 специалистов досрочно завершили опрос при переходе к вопросам о необходимости инструментальных методов диагностики, что в рамках бактериального цистита используется достаточно редко. Тем не менее даже среди полностью завершивших опрос респондентов, только 67% анкетируемых предпочтут использовать методики, доказанные для СБМП/ИЦ. 33% специалистов используют варианты помощи для пациентов, не рекомендованные для лечения данного заболевания. Вероятно, это может быть обусловлено невозможностью добиться достаточной регрессии симптомов у этих пациентов при стандартной терапии.

Эндоскопический метод продолжает оставаться единственным методом достоверной диагностики Гуннеровских поражений и должна проводиться пациентам при подозрении на них. Рутинное выполнение цистоскопии в амбулаторным условиях и в ряде регионов не всегда является возможным, а четких прогностических инструментов наличия/отсутствия Гуннеровского поражения нет. Интересно, что прогностические факторы респондентов были похожи: изменения параметров боли и мочеиспускания, изменения параметров лабораторных и инструментальных методов исследований. Тем не менее количественная характеристика измененных параметров не была представлена. Однако исследователи продолжают искать взаимосвязь клинических и эндоскопических признаков. М. Ueda и соавт. описали изменение объема мочеиспускания в качестве предиктора Гуннеровского поражения. Важно подчеркнуть, что это одна из немногих работ с подобным вектором исследований, и она имеет ряд ограничений: в исследовании приняло участие 32 мужчины с диагнозом хронический простатит / СХТБ. Для визуализации язвенных по-

ражений использовалась цистоскопия под местной анестезией, и только у 13 пациентов они были обнаружены [117]. Неинвазивные прогностических инструменты для оценки наличия/отсутствия Гуннеровского поражения могут быть полезны в рамках амбулаторного приема при невозможности выполнения цистоскопии.

В своей клинической практике 68% врачей-урологов отмечают возможность взаимного сосуществования ИМВП и ИЦ-ГП у пациентов, несмотря на то что современная концепция предполагает отсутствие бактерий в бактериологическом анализе мочи у последних. Интересно, что в настоящее время появляется ряд отечественных работ относительно успешного применения бактериофагов пациентов с СБМП/ИЦ и сопутствующей ИМВП [118]. Учитывая рост антибиотикорезистент-ности бактерий, в случае появления единого консенсуса в отношении ИМВП у пациентов с СБМП/ИЦ, фаготерапия вызывает повышенный интерес [119]. Это в очередной раз подчеркивает необходимость изменения подходов к терминологии.

Инструменты для объективизации симптомов (диагностические опросники, шкалы) используют только 30% респондентов. Определенно, их использование сопряжено с увеличением времени взаимодействия с пациентом. Тем не менее остается нераскрытым вопрос о том, каким образом 70% специалистов объективно оценивают эффективность предложенной ими терапии, обеспечивающей контролировать клинические симптомы в течение 6-12 месяцев.

Цистоскопия для постановки диагноза и инициации лечения считается необходимой 88% респондентами, но AUA не относит ее к обязательным диагностическим методам и предлагает ее для определенной категории пациентов: пациенты старше 50 и наличие тяжелых клинических симптомов. Основная цель выполнения цистоскопии - оценка наличия/отсутствия Гуннеровских поражений. Дополнительные неинвазивные опции для подобного прогнозирования могут оказывать вспомогательную роль в принятии решении в отношении диагностики и лечения. Ввиду возможного амбулаторного выполнения. Цистоскопия под местной анестезией является наиболее часто используемым методом первичной диагностики Гун-неровских поражений у 54% респондентов благодаря возможности ее амбулатор-

ного выполнения. Эти данные совпадают с данными мировой литературы, где считается, что визуализация значительной части Гуннеровских поражений доступно с использованием цистоскопии под местной анестезией, без гидродистензии [39]. Несмотря на лидирующую роль цистоскопии под местной анестезией для первичной диагностики ИЦ-ГП, у 81% респондентов наибольшим диагностическим потенциалом обладает цистоскопия под наркозом. Это объясняется возможностью одномоментного выполнения фульгурации/коагуляции и гидродистензии. Дополнительным аргументом в актуальность цистоскопии под наркозом является и тот факт, что благодаря гидродистензии можно обнаружить до 10,7% скрытых Гуннеровских поражений [120]. Интересно, что биопсия мочевого пузыря не является обязательной для постановки диагноза СБМП/ИЦ согласно современным рекомендациям из-за отсутствия специфических изменений в гистопатологической картине. Тем не менее ее выполняют 75% специалистов. По-видимому, выявление выраженной лимфогистиоцитарной инфильтрацией с большим количеством грануляционной ткани, подслизистым отеком, в совокупности с количественной оценкой мастоцитоза, позволяют респондентам убедиться в обоснованности диагноза.

77% специалистов считают, что минимальные интервалы между хирургическим лечением в объеме цистоскопии под наркозом, фульгурации/коагуляции, гид-родистензии - не установлены. 21% респондентов могут предложить повторное хирургическое лечение пациенту (даже при наличии Гуннеровского поражения) не ранее 6 месяцев от последнего, при возможности адекватного контроля симптомы доступными лечебными методами. Одним из тяжелых осложнений СБМП/ИЦ является значительное уменьшение емкости мочевого пузыря, которое приводит к развитию микроцистиса. Негативное влияние фульгурации/коагуляции Гуннеров-ских поражений на анатомический объем мочевого пузыря отмечается в ряде научных работ. Некоторые авторы отмечают снижение анатомического объема мочевого пузыря на 50 мл с каждой электрокоагуляцией [121]. Ряд авторов отмечают отсутствие влияния повторных вмешательств на анатомический объем мочевого пузыря [122]. Отсутствие единого подхода к эндоскопической фульгурации/коагу-

ляции язвенных дефектов диктует необходимость определения минимальных интервалов между эпизодами коагуляции. В собственной клинической практике, пациенты получают повторное хирургическое лечение не ранее чем через 6 месяцев после предыдущего. При возникновении Гуннеровских поражений в период первых 6 месяцев после хирургического лечения, пациенту может быть предложены малоинвазивные методики лечения, например, внутрипузырные инъекции PRP.

Использование инъекций в стенку мочевого пузыря для лечения интерстици-ального цистита ограничено несколькими вариантами: ботулинический токсин А (БТ), синтетический глюкокортикостероид (триамцинолон), PRP. Наиболее часто используемым препаратом среди респондентов отмечается ботулинический токсин (66% респондентов). В предыдущих рекомендациях AUA, ботулинический токсин являлся инструментом 4-й ступени и имел четкие показания для использования: неэффективности третей ступени в объеме фульгурации Гуннеровских поражений и/или подслизистой инъекции триамцинолона, гидродистензии. В настоящий момент, показаниями респондентов для использования ботулинического токсина являются: ГАМП-ассоциированные симптомы, уменьшение функциональной емкости мочевого пузыря менее 100 мл, неэффективность консервативного лечения.

Триамцинолон описан во всех клинических рекомендациях для использования у пациентов с СБМП/ИЦ в рамках комбинированного применения с фульгура-цией/коагуляцией или в режиме монотерапии. Тем не менее ранее являясь инструментом 3 ступени, он используется 7% респондентов. Интересно, что частота использования рекомендуемого триамцинолона (7%) незначительно превышает частоту применения PRP (4%), хотя PRP только продолжает накапливать доказательную базу и все еще является экспериментальным методом для СБМП/ИЦ [123]. Использование инъекций лекарственных препаратов в стенку мочевого пузыря можно отнести к малоинвазивным методам лечения. Некоторые из которых возможно выполнить в амбулаторных условиях с применением местной анестезии. Рост популярности этих методик, а также активное развитие в рамках регенеративной медицины (PRP), создает достойную альтернативу хирургической фульгурации/коагу-ляции, позволяя избежать самых грозных осложнений (микроцистис).

Методики, используемые врачами урологами для лечения ИЦ-ГП, не отличаются от тех, что продиктованы современными клиническими рекомендациями. Комбинация немедикаментозных подходов, препаратов для перорального применения, внутрипузырной фармакотерапии позволяют контролировать клинические симптомы у пациентов. Интересно, что частота использование психотропных и ан-тигистаминных препаратов (в т. ч. амитриптилин) (53% респондентов), отличается от частоты использования пероральной терапии для восстановления уротелия (79% респондентов), хотя, некоторые представители обеих групп обладают наибольшей доказанной эффективностью (амитриптилин и пентозана полисульфат, согласно AUA, имеют степень доказательности класса В). Использование антибактериальных препаратов 25% респондентов подчеркивает актуальность выяснения роли ИМПВ у пациентов с ИЦ-ГП.

Ограничением данного исследования в рамках соответствующего подраздела является количество специалистов, которые завершили опрос. Мы убеждены, что географический охват потенциальных респондентов гораздо шире, а количество специалистов - больше. Дополнительная информация позволит сделать результаты более объективными.

4.3. Корреляция клинико-лабораторных и эндоскопических признаков при интерстициальном цистите с Гуннеровским поражением

Проведенный нами анализ позволил исследовать взаимосвязь между показателями диагностических опросников, результатами лабораторных исследований и клиническими проявлениями ИЦ-ГП. Было изучено влияние Гуннеровских поражений на клинические симптомы пациента. Сформулирована прогностическая модель для вероятностной оценки количества Гуннеровских поражений мочевого пузыря. Описана наиболее типичная локализация Гуннеровских поражений и их зональная взаимосвязь с клиническими симптомами.

Между клиническими симптомами было выявлено несколько корреляций: увеличение количества Гуннеровских поражений сопровождается увеличением ча-

стоты наличия императивного недержания мочи, а интенсивность боли у пациентов с постоянным болевым симптомом выше, чем у пациентов с непостоянным болевым симптомом. Отмечается несколько симптомов, коррелирующих с индексами опросника O'Leary Sant (ICSI, ICPI). Однако значительная часть клинических симптомов и лабораторных показателей не демонстрирует корреляции.

В 1997 году был разработан опросник O'Leary Sant для пациентов с интер-стициальным циститом с целью оценки симптомов и качества жизни (ICSI, ICPI) [124]. Этот опросник позиционировался авторами не для распознавания СБМП/ИЦ (хотя отмечается его некоторая чувствительность для дифференциальной диагностики ИЦ-ГП и ИЦ-БГП), а в качестве дополнительного диагностического инструмента. Между собой индексы ICSI и ICPI имеют положительную статистически значимую корреляцию. Оценка выраженности симптомов и качества жизни пациентов, согласно опроснику O'Leary Sant, основывается на 4 параметрах: частота мочеиспускания, частота ночных мочеиспусканий, ургентность, боль/дискомфорт.

Полученные нами данные достоверно показывают, что внутри когорты пациентов с интерстициальным циститом с Гуннеровским поражением индекс ICSI коррелирует с такими параметрами как ургентность и боль/дискомфорт. Однако ICSI не коррелирует с параметрами дневной и ночной частоты мочеиспускания у пациентов в этой же когорте. Таким образом, при одинаковых показателях ургентности и боли/дискомфорта, у 2 разных пациентов с ночной частотой мочеиспускания более 5 раз и дневной частотой мочеиспускания более 1 раза за 2 часа, показатели ICSI не будут отличаться. ICSI не может использоваться для характеристики когорты пациентов с интерстициальным циститом с Гуннеровским поражением. В качестве более объективных инструментов могут использоваться: дневник мочеиспускания, ВАШ.

Аналогичная ситуация наблюдается с индексом по оценке качества жизни пациентов (ICPI). В когорте пациентов с интерстициальным циститом с Гуннеров-ским поражением, по нашим данным, ICPI не коррелирует с дневной и ночной частотой мочеиспускания, ургентностью. Лишь отмечается незначительная корреляция с некоторыми параметрами боли: пациенты, имеющие постоянную боль,

имеют больше баллов согласно ВАШ и ICPI. Индекс ICPI не может использоваться для характеристики когорты пациентов с интерстициальным циститом с Гуннеров-ским поражением.

Полученные нами результаты могут быть объяснены тем, что пациенты с ИЦ-ГП имеют более тяжелые клинические проявления в показателях дневной и ночной частоты мочеиспускания, функциональной и анатомической емкости мочевого пузыря, чем пациенты с ИЦ-БГП [125]. Первичная разработка этих опросников не обеспечивалось разделением пациентов на фенотипы пациентов и строилась на изучении группы из 45 человек [124].

Интересно, что несмотря на улучшение клинических симптомов от антибактериальной терапии у 61% c ИЦ-ГП и наличие положительного посева мочи на микрофлору у 71% пациентов, сравнительный попарный анализ не показал различия в клинических симптомах у 2 групп пациентов по критериям: наличие/отсутствие бактерий в бактериологическом анализе мочи и наличие/отсутствие эффекта от антибактериальных препаратов. Напротив, J. Warren и соавт. описали положительное влияние АБТ на симптомы пациентов. Тем не менее, авторы подчеркнули, что антибактериальные препараты не оказывают значительного влияния на течение заболевания [26]. С целью более достоверной оценки влияния ИМВП на клиническую картину ИЦ-ГП требуются дальнейшие клинические исследования с большим объемом выборки.

Как было указано ранее, четких клинических предикторов, коррелирующих с наличием Гуннеровского поражения до сих пор не описано. Нами разработан прогностический инструмент на основании статистически значимых показателей у двух групп по критериям: 2 и менее язв/более 2. Использование прогностических моделей с учетом параметров дневника мочеиспускания и результатов бактериологического анализа мочи, может являться полезным и простым инструментом для специалистов амбулаторного звена. На основании разработанных инструментов, пациенту может быть настоятельно рекомендовано выполнение цистоскопии c целью визуализации Гуннеровских поражений.

Несмотря на визуальное разнообразие Гуннеровских поражений при цистоскопии, эндоскопическая картина этих пациентов имеет определенную закономерность. Гуннеровские поражения достаточно редко встречаются в области шейки мочевого пузыря и мочепузырного треугольника, но значительно чаще отмечаются на боковых, задней, верхней, передней стенках [44]. Эти данные подтверждаются и результатами нашего исследования, согласно которым наиболее частой локализацией Гуннеровских поражений были боковые и задняя стенки. Точные механизмы, лежащие в основе образования Гуннеровских поражений, до конца неизвестны. Этот фактор не позволяет объяснить причину характерной локализации язвенных поражений. Среди интересных гипотез о причинах типичной локализации Гуннеровских поражений можно выделить следующие:

- при вертикальном положении тела, моча накапливается в нижних отделах мочевого пузыря. Длительная экспозиция раздражающих компонентов мочи на слизистую мочевого пузыря в области задней стенки и боковой стенки может объяснять типичную локализацию Гуннеровского поражения;

- воспаление в стенке мочевого пузыря приводит к ее локальным изменениям: изменение толщины, снижение емкости мочевого пузыря. Это может приводить к формированию локальных участков с повышенным давлением (например, в зоне фиброза), предрасполагая к образованию язв;

- процесс наполнения и опорожнения мочевого пузыря сопровождается его растяжением и сжатием. Локальные участки слизистой мочевого пузыря, наиболее подверженные растяжению/сжатию, на фоне присутствия неполноценного уроте-лия, могут обеспечивать характерную локализацию. Мочепузырный треугольник в процессе накопления/опорожнения мочевого пузыря не деформируется.

Несмотря на отсутствие точного понимания механизмов возникновения Гунне-ровского поражения, дальнейшие исследования в этом направлении могут помочь найти дополнительные инструменты для контроля симптомов и профилактики.

Согласно нашему исследованию, только локализация Гуннеровского поражения на задней стенке мочевого пузыря ассоциировалась с более высоким риском

наличия императивного недержания. Других значимых корреляций между определенной локализацией Гуннеровского поражения и клиническими симптомами не отмечено.

Ограничение нашего исследования представлено небольшим объемом его участников. Более точные результаты могут быть получены путем оценки большей выборки. Еще одним ограничением нашего исследования является отсутствие документированной оценки наличия миофасциального болевого синдрома у пациентов. Информация о наличии болезненности мышц тазового дна позволит дополнить/скорректировать полученные данные.

4.4. Прогнозирование наличия Гуннеровского поражения

На основании статистически различающихся параметров обеих групп была предложена номограмма с высокой диагностической возможностью. Использование этой номограммы позволяет заподозрить наличие Гуннеровского поражения с вероятностью до 91,1%. Ее использование может быть полезным инструментом на амбулаторном приеме в качестве скрининг опции, при невозможности выполнить цистоскопию. Ее размещение на веб-сайтах клинических учреждений (с ее предварительной адаптацией для пациентов) позволит их пользователям самостоятельно вносить данные и, на основании полученных результатов, обращаться за помощью к специалисту в более ранние сроки. Следует отметить, что аналогичных прогностических инструментов в настоящий момент в научной литературе не описано. Тем не менее, активное внедрение этой номограммы в клиническую практику требует времени для ее валидации.

Ограничением нашего исследования в рамках соответствующего подраздела являются небольшой объем выборки. Дополнительным ограничением является тот факт, что когорта пациентов группы контроля в минимальном количестве имела клинический диагноз СХТБ, а ИЦ-БГП цистит был критерием исключения. Это стало причиной значимых различий практически по всем клиническим параметрам при сравнительном анализе.

4.5. Лечение интерстициального цистита с Гуннеровским поражением 4.5.1. Отдаленные результаты хирургического лечения ИЦ-ГП

Цистоскопия под наркозом, коагуляция Гуннеровских поражений, гидроди-стензия являются эффективными опциями для пациентов с ИЦ-ГП. С другой стороны, лечебный эффект хирургического лечения обеспечивает временную клиническую ремиссию, после чего симптомы вновь начинают манифестировать. Облегчение клинических симптомов, согласно нашему исследованию, отмечается на промежутке от 1 недели после оперативного лечения с максимальным эффектом к 3-му месяцу. Подобная динамика изучаемых параметров обусловлена наличием комплексной фармакотерапии. 6 месяц характеризуется ухудшением клинических признаков из-за отсутствия поддерживающей медикаментозной терапии. 9 месяц характеризуется дополнительным ухудшением изучаемых параметров. Несмотря на отрицательную динамику, эффект от проведенного лечения продолжал частично сохраняться, так как показатели клинических признаков на 9-м месяце наблюдения статистически значимо были меньше, чем до операции. Полученные данные не являются уникальными и сопоставимы с общемировыми показателями [126].

Ограничением этого исследования является трудность объективной оценки эффективности хирургического лечения, ввиду наличия дополнительных лечебных опций у пациентов (пероральная, внутрипузырная фармакотерапии), которые влияют на параметры боли и мочеиспускания.

4.5.2. Консервативное лечение ИЦ-ГП

Поиск эффективных методов консервативного лечения ИЦ-ГП остается актуальной задачей. Эффективность предлагаемых опций, в рамках проводимого нами исследования, не может быть статистически достоверна оценена. Тем не менее частные результаты являются довольно обнадеживающими.

Предложенный нами протокол инстилляций для консервативного лечения имеет ряд важнейших особенностей. Двухэтапность позволяет избежать возможного взаимодействия между препаратами при одновременном их использовании.

Использование индивидуальных объемов для инстилляций, рассчитанных на основании максимального функционального объема мочевого пузыря, увеличивает площадь соприкосновения слизистой мочевого пузыря и лекарственной композиции. Первый компонент композиции обеспечивает симптоматическое лечение. Мотивация использования р-ра Рингера состоит в том, что, повышая уровень PH в мочевом пузыре, он снижает агрессивность среды мочи. Лидокаин обеспечивает анальгезию мочевого пузыря, увеличивая его накопительную способность. Окси-бутинин используется для достижения большей релаксации мочевого пузыря. Дополнительным преимуществом двухэтапного подхода является создание благоприятных «временных рамок» для достаточной экспозиции второй композиции. Второй компонент композиции обеспечивает патогенетическое лечение: пентозана полисульфат обеспечивает восстановление слизистой мочевого пузыря, дексаметазон - противовоспалительный эффект. Антибактериальный препарат применяется опционально.

Эффективность каждого из перечисленных препаратов уже ранее описывалась и другими исследователями для лечения симптомов СБМП/ИЦ и клинически схожих состояний. Группа авторов отмечает более высокую эффективность комбинации пероральной и внутрипузырной фармакотерапии препаратом ППС, по сравнению с только пероральным использованием [127]. Использование оксибутинина для подавления детрузорной активности может обеспечивать клинический эффект у пациентов с СБМП/ИЦ. Так, использование этого препарата в качестве внутри-пузырных инстилляций у детей с детрузорно-сфинктерной диссенергией, позволили длительное время контролировать симптомы пациентов [128]. Внутрипузыр-ное использование гентамицина для лечения/профилактики ИМВП отражает свою эффективность у пациентов с нейрогенным мочевым пузырем на самостоятельной катетеризации: он снижает эпизоды обострения ИМВП [129]. Эффективность использования синтетических глюкокортикостероидов для внутрипузырной фармакотерапии при СБМП/ИЦ до конца не выяснена, однако их активно используют в различных комбинациях для внутрипузырных инстилляций: коктейль R. Moldwin, коктейль P. Hanno, коктейль K. Whitmore.

Оценка нашей композиции в предложенном режиме и комбинации не проводилась никем. При наличии статистически значимой эффективности данного метода, он может быть рассмотрен как альтернатива хирургическому лечению.

118

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Несмотря на длительную историю изучения интерстициального цистита, проблема по-прежнему актуальна. Несмотря на приверженность отечественных специалистов принципам доказательной медицины, в настоящее время не удается достичь уверенного контроля симптомов у пациентов, что оказывает непосредственное влияние на качество их жизни.

Проведенная работа позволила оценить взаимосвязь клинических симптомов, лабораторных и инструментальных методов исследований у пациентов с ИЦ-ГП. Полученные данные подчеркивают необходимость комплексного комбинированного лечения пациентов. Разработанные прогностические инструменты не только количественных параметров Гуннеровских поражений, но и их наличие/отсутствие могут быть полезны в практике амбулаторного врача при работе с пациентами с подозрением на СБМП/ИЦ.

Выводы

1. Опрос врачей-урологов показал, что 67% специалистов следуют международным рекомендациям. Клинико-лабораторные показатели не объективны для диагностики Гуннеровских поражений. 21% специалистов считают, что интервал между хирургическими вмешательствами должен быть не менее 6 месяцев. 75% урологов выполняют биопсию мочевого пузыря. Инъекции в стенку мочевого пузыря ботулинического токсина применяется 66% специалистами, триамцинолона -7%, а PRP - 4%. 51% врачей назначают психотропные препараты самостоятельно. Эффективность хирургического лечения ИЦ-ГП сохраняется в течение приблизительно 9 месяцев. При оценке качества жизни пациентов и стратегий амбулаторного лечения у пациентов с ИЦ-ГП определено: дневная частота мочеиспускания (17 раз), ночная частота мочеиспускания (6 раз), функциональный объем мочевого пузыря (140 мл), в совокупности с интенсивностью постоянной боли от 4,9 до 6,24 баллов, согласно ВАШ, у 58% пациентов и наличием диспареунии у 48% - ухудшают качество жизни пациента. Положительный анализ мочи на микрофлору у

63% пациентов и эффект АБТ у 51% пациентов с ИЦ-ГП не подтверждает концепцию диагноза исключения. Нестероидные противовоспалительные препараты используются 11% пациентов, а средний срок установления диагноза ИЦ-ГП составляет 48 месяцев.

2. Оценка корреляции клинико-лабораторных и эндоскопических признаков при интерстициальном цистите с Гуннеровским поражением показала корреляцию клинических симптомов между интенсивностью боли, согласно визуальной аналоговой шкале, и постоянной болью (г = 0,43; р < 0,05), а также между императивным недержанием и количеством Гуннеровских поражений (г = 0,36; р < 0,05). Клинические параметры, включенные в опросник ОЪеагу Sant, не коррелируют с симптомами у пациентов с ИЦ-ГП (р > 0,05).

3. Представлена прогностическая модель количества Гуннеровских поражений с чувствительностью 80,0% и специфичностью 64,3%. У пациентов с ИЦ-ГП функциональный объём мочевого пузыря 100 мл и менее увеличивает вероятность наличия более 2язв на 85,2% (р = 0,041). Инфекционный фактор мочевыводящих путей не является статистически значимым (р = 0,062), однако вносит вклад в чувствительность модели.

4. Проведено картирование Гуннеровских поражений: задняя стенка мочевого пузыря (27%), правая и левая боковая стенка (24% и 22% соответственно), дно мочевого пузыря (12%). Изучение взаимосвязи клинических симптомов и локализации Гуннеровских поражений показало, что императивное недержание статистически значимо чаще отмечается у пациентов с Гуннеровским поражением по задней стенке мочевого пузыря (р = 0.003). Других статистически значимых корреляций не обнаружено (р > 0,05).

5. Разработана номограмма для определения наличия Гуннеровских поражений, с чувствительностью 97,1% и специфичностью 98,5%, на основе наивного Байесовского теста.

6. Отдаленные результаты хирургического лечения ИЦ-ГП в объеме цистоскопии под наркозом, электрокоагуляции Гуннеровских поражений, гидродистен-зии показали, что максимальная эффективность достигается через 3 месяца, где

дневная частота мочеиспускания снижена на 57,5% (11,5), ночная частота мочеиспускания - на 86,67% (6,5), функциональный объем мочевого пузыря увеличен на 150% (150), а боль, согласно визуальной аналоговой шкале, снижена на 100% (6), по сравнению с исходными значениями (p < 0,001). Максимальное ухудшение симптомов отмечается через 9 месяцев, где дневная частота мочеиспускания уменьшена на 10% (2), ночная частота мочеиспускания — на 0,5% (6,67), функциональный объем мочевого пузыря увеличен на 40% (40), а боль, согласно визуальной аналоговой шкале, снижена на 16,67% (1), по сравнению с исходными значениями (p < 0,001).

Практические рекомендации

1. В условиях отсутствия клинических рекомендаций/протоколов в отношении ИЦ-ГП, рекомендуется просвещать врачей урологов и пациентов, обеспечивая удовлетворительное качество жизни последних. Рекомендуется расширение программ научных конференций, организация школы для пациентов.

2. У пациентов с ИЦ-ГП рекомендовано обращать внимание на функциональную емкость мочевого пузыря: снижение последней является неблагоприятным предиктором наличия множественных Гуннеровских поражений.

3. У пациентов с ИЦ-ГП + ИМВП рекомендовано использование АБТ перед оперативным лечением в объеме цистоскопии под наркозом, фульгурации/коагу-ляции Гуннеровских поражений, гидродистензии. Использование АБТ для лечения ИМВП у пациентов с ИЦ-ГП в рамках стандартного протокола лечения - требует дополнительного изучения.

4. Рекомендовано использование разработанной номограммы для пациентов с наличием/подозрением на ИЦ-ГП c целью прогностической оценки вероятности наличия/отсутствия Гуннеровского поражения.

5. Опросник O'Leary - Sant (ICSI, ICPI) не рекомендуется к использованию у пациентов с интерстициальным циститом с Гуннеровским поражением для оценки выраженности симптомов и качества жизни.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АБТ - антибактериальная терапия

АТФ - адеонозинтрифосфат

БТ - ботулинический токсин

ВАШ - визуальная аналоговая шкала боли

ГАГ - гликозаминогликаны

ДМСО - диметилсульфоксид

ИМВП - инфекция мочевыводящих путей

ИЦ-ГП - интерстициальный цистит с Гуннеровским поражением мочевого пузыря ИЦ-БГП - интерстициальный цистит без Гуннеровского поражения мочевого пузыря (ИЦ-БГП))

КУДИ - комплексное уродинамическое исследование (цистометрия наполнения + давление поток)

МБС - миофасциальный болевой синдром

ПМБС - первичный мочепузырный болевой синдром

ППС - пентозана полисульфат

ПСА - простатспецифический антиген

СБМП/ИЦ - синдром болезненного мочевого пузыря / интерстициальный цистит СН - сакральная нейростимуляция СХТБ - синдром хронической тазовой боли ТН - тибиальная нейростимуляци

AUA - American Urological Association, Американская ассоциация урологов

BPS - Bladder Pain Syndrome, мочепузырный болевой синдром

EAU - European Association of Urology, Европейская ассоциация урологов

ESSIC - European Society for the Study of IC, Европейское общество по изучению

интерстициального цистита

FDA - Food and Drug Administration, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов

ICS - International Continence Society, Международное общество по изучению ин-терстициального цистита

ICSI, ICPI - Interstitial Cystitis Symptom Index, Interstitial Cystitis Problem Index, Индекс симптомов интерстициального цистита, шкала качества жизни пациентов с интерстициальным циститом

JUA - Japanese Urological Association, Японская ассоциация урологов NBI - Narrow-Band Imaging, узкоспектральная визуализация NGF - Nerve Growth Factor, фактор роста нервов

NIDDK - National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, Национальный институт диабета, болезней органов и почек NO - Nitric Oxide, оксид азота

PBS - Painful Bladder Syndrome, синдром болезненного мочевого пузыря PG - Prostaglandins, простогландины

PRP - Platelet Rich Plasma, плазма, обогащенная тромбоцитами

PUF scale - Pelvic Pain and Urgency, Frequency Scale, шкала симптомов тазовой

боли, ургентноети, частоты мочеиспускания

VEGF - Vascular endothelial growth, фактор роста эндотелия сосудов

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Parsons, J. K. The historical origins of interstitial cystitis / J. K. Parsons, C. L. Parsons.

- DOI 10.1097/01.ju.0000099890.35040.8d // J. Urol. - 2004 Jan. - № 1 (171). - P. 20-22.

2. Tailor, V. Understanding bladder pain syndrome/interstitial cystitis / V. Tailor, M. Torella, V. Manriquez, G. A. Digesu. - DOI 10.1007/s00192-020-04232-5 // Int. Uro-gynecol. J. - 2020 Aug. - № 8 (31). - P. 1495-1496.

3. Hunner, G. L. A rare type of bladder ulcer in women: report of cases / G. L. Hunner.

- DOI 10.1056/NEJM191505061721802 // Boston Med. Surg. J. - 1915. - № 172. -P. 660-664.

4. Hand, J. R. Interstitial cystitis; report of 223 cases (204 women and 19 men) / J. R. Hand. - DOI 10.1016/S0022-5347(17)69067-0 // J. Urol. - 1949 Feb. - № 2 (61). -P. 291-310.

5. Messing, E. M. Interstitial cystitis: early diagnosis, pathology, and treatment / E. M. Messing, T. A. Stamey. - DOI 10.1016/0090-4295(78)90286-8 // Urology. - 1978 Oct. - № 4 (12). - P. 381-392.

6. Hanno, P. Diagnosis of interstitial cystitis / P. Hanno, R. M. Levin, F. C. Monson [et al.]. - DOI 10.1016/s0022-5347(17)39933-0 // J. Urol. - 1990 Feb. - № 2 (143). - P. 278-281.

7. Van de Merwe, J. P. Diagnostic criteria, classification, and nomenclature for painful bladder syndrome/interstitial cystitis: an ESSIC proposal / J. P. Van de Merwe, J. Nordling, P. Bouchelouche [et al.]. - DOI 10.1016/j.eururo.2007.09.019 // Eur. Urol.

- 2008 Jan. - № 1 (53). - P. 60-67.

8. Homma, Y. Interstitial cystitis, bladder pain syndrome, hypersensitive bladder, and interstitial cystitis/bladder pain syndrome - clarification of definitions and relationships / Y. Homma. - DOI 10.1111/iju.13970 // Int. J. Urol. - 2019 Jun. - № 26, suppl. 1. - P. 20-24.

9. Hanno, P. Status of international consensus on interstitial cystitis/bladder pain syndrome/painful bladder syndrome: 2008 snapshot / P. Hanno, R. Dmochowski. - DOI 10.1002/nau.20687 // Neurourol. Urodyn. - 2009. - № 4 (28). - P. 274-286.

10.EAU Guidelines. Edn. presented at the EAU Annual Congress Milan. - 2023.

11.Clemens, J. Q. Prevalence and incidence of interstitial cystitis in a managed care population / J. Q. Clemens, R. T. Meenan, M. C. Rosetti [et al.]. - DOI 10.1097/01ju.0000146114.53828.82 // J. Urol. - 2005 Jan. - № 1 (173). - P. 98-102.

12. Зайцев, А. В. Диагностика и лечение интерстициального цистита у женщин : дис. .. .д-ра мед. наук : 14.00.40 / Зайцев Андрей Владимирович. - М., 1999. - С. 34-35.

13.Patnaik, S. S. Etiology, pathophysiology and biomarkers of interstitial cystitis/painful bladder syndrome / S. S. Patnaik, A. S. Lagana, S. G. Vitale [et al.]. - DOI 10.1007/s00404-017-4364-2 // Arch. Gynecol. Obstet. - 2017 Jun. - № 6 (295). - P. 1341-1359.

14.Parsons, C. L. Interstitial cystitis / C. L. Parsons. - DOI 10.1111/j.1442-2042.1996.tb00569.x // Int. J. Urol. - 1996 Nov. - № 3 (6). - P. 415-420.

15.Parsons, C. L. Role of urinary cations in the etiology of interstitial cystitis: A multisite study / C. L. Parsons, S. Argade, R. J. Evans [et al.]. - DOI 10.1111/iju.14293 // Int. J. Urol. - 2020 Sep. - № 9 (27). - P. 731-735.

16.Simmons, J. L. On the use of an antihistamine in the treatment of interstitial cystitis / J. L. Simmons, P. L. Bunce // Am. Surg. - 1958 Sep. - № 9 (24). - P. 664-667.

17. Лоран, О. Б. Современный взгляд на проблему интерстициального цистита / О. Б. Лоран, Л. А. Синякова, А. А. Митрохин [и др.] // Мед. совет. - 2011. - № 1112. - C. 15-19.

18. Dundore, P. A. Mast cell counts are not useful in the diagnosis of nonulcerative interstitial cystitis / P. A. Dundore, A. M. Schwartz, H. Semerjian // J. Urol. - 1996 Mar. - № 3 (155). - P. 885-887.

19. Lundeberg, T. Interstitial cystitis: correlation with nerve fibres, mast cells and histamine / T. Lundeberg, H. Liedberg, L. Nordling [et al.]. - DOI 10.1111/j.1464-410x.1993.tb15986.x // Br. J. Urol. - 1993 Apr. - № 4 (71). - P. 427-429.

20.Зайцев, А. В. Диагностика и лечение интерстициального цистита у женщин : дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.40 / Зайцев Андрей Владимирович. - М., 1999. - С. 32-33.

21.Westropp, J. L. Small adrenal glands in cats with feline interstitial cystitis / J. L. Westropp, K. A. Welk, C. A. Buffington. - DOI 10.1097/01.ju.0000095566. 63870.66 // J. Urol. - 2003 Dec. - № 170 (6 Pt 1). - P. 2494-2497.

22.Buffington, C. A. Norepinephrine content and adrenoceptor function in the bladder of cats with feline interstitial cystitis / C. A. Buffington, B. Teng, G. T. Somogyi // J. Urol. - 2002 Apr. - № 4 (167). - P. 1876-1880.

23.Patnaik, S. S. Etiology, pathophysiology and biomarkers of interstitial cystitis/painful bladder syndrome / S. S. Patnaik, A. S. Laganá, S. G. Vitale [et al.]. - DOI 10.1007/s00404-017-4364-2 // Arch. Gynecol. Obstet. - 2017 Jun. - № 6 (295). - P. 1341-1359.

24.Clemens, J. Q. Diagnosis and Treatment of Interstitial Cystitis/Bladder Pain Syndrome / J. Q. Clemens, D. R. Erickson, N. P. Varela, H. H. Lai. - DOI 10.1097/JU.0000000000002756 // J. Urol. - 2022 Jul. - № 1 (208). - P. 34-42.

25.Nickel, J. C. Clinical phenotyping of women with interstitial cystitis/painful bladder syndrome: a key to classification and potentially improved management / J. C. Nickel, D. Shoskes, K. Irvine-Bird. - DOI 10.1016/j.juro.2009.02.122 // J. Urol. - 2009 Jul. -№ 1 (182). - P. 155-160.

26.Warren, J. W. Pilot study of sequential oral antibiotics for the treatment of interstitial cystitis / J. W. Warren, L. M. Horne, J. R. Hebel [et al.] // J. Urol. - 2000 Jun. - № 6 (163). - P. 1685-1688.

27.Zhang, Q. H. Decreased nanobacteria levels and symptoms of nanobacteria-associated interstitial cystitis/painful bladder syndrome after tetracycline treatment / Q. H. Zhang, X. C. Shen, Z. S. Zhou [et al.]. - DOI 10.1007/s00192-009-0994-7 // Int. Urogynecol. J. - 2010 Jan. - № 1 (21). - P. 103-109.

28.Abernethy, M. G. The bladder microbiome and interstitial cystitis: is there a connection? / M. G. Abernethy, A. Tsuei. - DOI 10.1097/G03.0000000000000747 // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. - 2021 Dec 1. - № 6 (33). - P. 469-473.

29. Yueh, H. Z. Risk of Autoimmune Diseases in Patients With Interstitial Cystitis/Bladder Pain Syndrome: A Nationwide Population-Based Study in Taiwan / H. Z. Yueh,

M. H. Yang, J. Y. Huang, J. C. Wei. - DOI 10.3389/fmed.2021.747098 // Front Med. (Lausanne). - 2021 Sep 20. - № 8. - P. 747098.

30.van de Merwe, J. P. Interstitial cystitis and systemic autoimmune diseases / J. P. van de Merwe. - DOI 10.1038/ncpuro0874 // Nat. Clin. Pract. Urol. - 2007 Sep. - № 4 (9). - P. 484-491.

31.Maeda, D. Hunner-Type (Classic) Interstitial Cystitis: A Distinct Inflammatory Disorder Characterized by Pancystitis, with Frequent Expansion of Clonal B-Cells and Epithelial Denudation / D. Maeda, Y. Akiyama, T. Morikawa [et al.]. - DOI 10.1371/journal.pone.0143316 // PLoS One. - 2015 Nov 20. - № 10 (11). - P. e0143316.

32.Saha, S. K. Bioinformatics Approach for Identifying Novel Biomarkers and Their Signaling Pathways Involved in Interstitial Cystitis/Bladder Pain Syndrome with Hunner Lesion / S. K. Saha, T. I. Jeon, S. B. Jang [et al.]. - DOI 10.3390/ jcm9061935 // J. Clin. Med. - 2020 Jun 21. - № 6 (9). - P. 1935.

33.I. Tabansky, I. A shared B-cell clonotype in patients with Interstitial Cystitis/Bladder Pain Syndrome presenting with Hunner lesions / I. Tabansky, R. M. Moldwin, M. Liu [et al.]. - DOI 10.1016/j.contre.2022.100015 // Continence Reports. - 2022. - Vol. 4. - P. 100015.

34.Fallon, J. The immune system in Interstitial Cystitis/Bladder Pain Syndrome and therapeutic agents / J. Fallon, I. Tabansky Stern, M. Laurent [et al.]. - DOI 10.1016/j.cont.2023.101057 // Continence. - 2023. - Vol. 8. - P. 101057.

35.Gonzalez, E. J. The role(s) of cytokines/chemokines in urinary bladder inflammation and dysfunction / E. J. Gonzalez, L. Arms, M. A. Vizzard. - DOI 10.1155/2014/ 120525 // Biomed. Res. Int. - 2014. - № 2014. - P. 120525.

36.Homma, Y. Clinical guidelines for interstitial cystitis/bladder pain syndrome / Y. Homma, Y. Akiyama, H. Tomoe [et al.]. - DOI 10.1111/iju.14234 // Int. J. Urol. -2020 Jul. - № 7 (27). - P. 578-589.

37. Nickel, J. C. Managing interstitial cystitis/bladder pain syndrome in female patients: Clinical recipes for success / J. C. Nickel. - DOI 10.5489/cuaj.8055 // Can. Urol. Assoc. J. - 2022 Dec. - № 12 (16). - P. 393-398.

38. Parsons, C. L. Increased prevalence of interstitial cystitis: previously unrecognized uro-logic and gynecologic cases identified using a new symptom questionnaire and intraves-ical potassium sensitivity / C. L. Parsons, J. Dell, E. J. Stanford [et al.]. - DOI 10.1016/s0090-4295(02)01829-0 // Urology. - 2002 Oct. - № 4 (60). - P. 573-578.

39.Kushner, L. Efficiency of questionnaires used to screen for interstitial cystitis / L. Kushner, R. M. Moldwin. - DOI 10.1016/j.juro.2006.03.035 // J. Urol. - 2006 Aug. -№ 2 (176). - P. 587-592.

40. Ackerman, A. L. Symptomatic overlap in overactive bladder and interstitial cystitis/bladder pain syndrome: development of a new algorithm / A. L. Ackerman, H. H. Lai, P. S. Parameshwar [et al.]. - DOI 10.1111/bju.14568 // BJU Int. - 2019 Apr. - № 4 (123). - P. 682-693.

41.Ronstrom, C. Presenting an atlas of Hunner lesions in interstitial cystitis which can be identified with office cystoscopy / C. Ronstrom, H. H. Lai. - DOI 10.1002/ nau.24500 // Neurourol. Urodyn. - 2020 Nov. - № 8 (39). - P. 2394-2400.

42.Зайцев, А. В. Современные аспекты диагностики и лечения синдрома болезненного мочевого пузыря/интерстициального цистита / А. В. Зайцев, Д. Ю. Пушкарь, И. Л. Корсунская [и др.] // РМЖ. - 2010. - № 17. - C. 1084.

43.Ueda, T. New cystoscopic diagnosis for interstitial cystitis/painful bladder syndrome using narrow-band imaging system / T. Ueda, M. Nakagawa, M. Okamura [et al.]. -DOI 10.1111/j.1442-2042.2008.02179.x // Int. J. Urol. - 2008 Dec. - № 12 (15). - P. 1039-1043.

44.Akiyama, Y. Extent of Hunner lesions: The relationships with symptom severity and clinical parameters in Hunner type interstitial cystitis patients / Y. Akiyama, A. Niimi, A. Nomiya [et al.]. - DOI 10.1002/nau.23467 // Neurourol. Urodyn. - 2018 Apr. - № 4 (37). - P. 1441-1447.

45. Hoke, T. P. Hydrodistention of the bladder for the treatment of bladder pain syndrome/interstitial cystitis (BPS/IC) / T. P. Hoke, H. Goldstein, E. K. Saks, B. Vakili. - DOI 10.1002/nau.23024 // Neurourol. Urodyn. - 2017 Mar. - № 3 (36). - P. 784786.

46.Kim, H. J. Update on the Pathology and Diagnosis of Interstitial Cystitis/Bladder Pain Syndrome: A Review / H. J. Kim. - DOI 10.5213/inj.1632522.261 // Int. Neurourol. J. - 2016 Mar. - № 1 (20). - P. 13-17.

47.Пушкарь, Д. Ю. Гистоморфология уротелия при воспалительных заболеваниях мочевого пузыря / Д. Ю. Пушкарь, А. В. Зайцев, М. В. Ковылина [и др.] // Вестник ВолГМУ. - 2011. - № 2. - C. 94-97.

48.Larsen, S. Mast cells in interstitial cystitis / S. Larsen, S. A. Thompson, T. Hald [et al.]. - DOI 10.1111/j.1464-410x.1982.tb06976.x // Br. J. Urol. - 1982 Jun. - № 3 (54).

- P. 283-286.

49.Johansson, S. L. Pathology of interstitial cystitis / S. L. Johansson, M. Fall // Urol. Clin. North. Am. - 1994 Feb. - № 1 (21). - P. 55-62.

50.Gamper, M. Are mast cells still good biomarkers for bladder pain syndrome/interstitial cystitis? / M. Gamper, S. Regauer, J. Welter [et al.]. - DOI 10.1016/j.juro.2015.01.036 // J. Urol. - 2015 Jun. - № 6 (193). - P. 1994-2000.

51.Luo, Y. Mycobacterium bovis bacillus Calmette-Guerin (BCG) induces human CC-and CXC-chemokines in vitro and in vivo / Y. Luo, X. Chen, M. A. O'Donnell. - DOI 10.1111/j.1365-2249.2006.03288.x // Clin. Exp. Immunol. - 2007 Feb. - № 2 (147).

- P. 370-378.

52.Minnone, G. NGF and Its Receptors in the Regulation of Inflammatory Response / G. Minnone, F. De Benedetti, L. Bracci-Laudiero. - DOI 10.3390/ijms18051028 // Int. J. Mol. Sci. - 2017 May 11. - № 5 (18). - P. 1028.

53.Niimi, A. Diagnostic value of urinary CXCL10 as a biomarker for predicting Hunner type interstitial cystitis / A. Niimi, Y. Igawa, N. Aizawa [et al.]. - DOI 10.1002/ nau.23431 // Neurourol. Urodyn. - 2018 Mar. - № 3 (37). - P. 1113-1119.

54.Dagher, A. MAPP Research Network. Identification of novel non-invasive biomarkers of urinary chronic pelvic pain syndrome: findings from the Multidisciplinary Approach to the Study of Chronic Pelvic Pain (MAPP) Research Network / A. Dagher, A. Curatolo, M. Sachdev [et al.]. - DOI 10.1111/bju.13832 // BJU Int. - 2017 Jul. -№ 1 (120). - P. 130-142.

55.Abreu-Mendes, P. The Role of Urinary VEGF in Observational Studies of BPS/IC Patients: A Systematic Review / P. Abreu-Mendes, A. Costa, A. Charrúa [et al.]. -DOI 10.3390/diagnostics12051037 // Diagnostics (Basel). - 2022 Apr 20. - № 5 (12).

- P. 1037.

56.Akiyama, Y. Biomarkers in Interstitial Cystitis/Bladder Pain Syndrome with and without Hunner Lesion: A Review and Future Perspectives / Y. Akiyama. - DOI 10.3390/diagnostics11122238 // Diagnostics (Basel). - 2021 Nov 30. - № 11 (12). -P. 2238.

57.Parsons, C. L. How does interstitial cystitis begin? / C. L. Parsons. - DOI 10.3978/j.issn.2223-4683.2015.11.02 // Transl. Androl. Urol. - 2015 Dec. - № 4 (6).

- P. 605-610.

58.Driscoll, A. How do patients with interstitial cystitis present? / A. Driscoll, J. M. Teichman // J. Urol. - 2001 Dec. - № 6 (166). - P. 2118-2120.

59.Lai, H. H. Management of Symptom Flares and Patient-reported Flare Triggers in Interstitial Cystitis/Bladder Pain Syndrome (IC/BPS)-Findings From One Site of the MAPP Research Network / H. H. Lai, J. Vetter, J. Song [et al.]. - DOI 10.1016/ j.urol-ogy.2019.01.012 // Urology. - 2019 Apr. - № 126. - P. 24-33.

60.Oh-Oka, H. Clinical Efficacy of 1-Year Intensive Systematic Dietary Manipulation as Complementary and Alternative Medicine Therapies on Female Patients With Interstitial Cystitis/Bladder Pain Syndrome / H. Oh-Oka. - DOI 10.1016/ j.urol-ogy.2017.02.053 // Urology. - 2017 Aug. - № 106. - P. 50-54.

61.Peters, K. M. Prevalence of pelvic floor dysfunction in patients with interstitial cystitis / K. M. Peters, D. J. Carrico, S. E. Kalinowski [et al.]. - DOI 10.1016/ j.urol-ogy.2007.02.067 // Urology. - 2007 Jul. - № 1 (70). - P. 16-18.

62. Fitzgerald, M. P. Urological Pelvic Pain Collaborative Research Network. Randomized multicenter feasibility trial of myofascial physical therapy for the treatment of urological chronic pelvic pain syndromes / M. P. Fitzgerald, R. U. Anderson, J. Potts [et al.]. - DOI 10.1016/j.juro.2012.11.018 // J. Urol. - 2013 Jan. - № 189 (1 suppl.).

- P. S75-85.

63. Weiss, J. M. Pelvic floor myofascial trigger points: manual therapy for interstitial cystitis and the urgency-frequency syndrome / J. M. Weiss. - DOI 10.1016/s0022-5347(05)65539-5 // J. Urol. - 2001 Dec. - № 6 (166). - P. 2226-2231.

64.Grigoryan, B. Pentosan polysulfate in patients with bladder pain syndrome/interstitial cystitis with Hunner's lesions or glomerulations: systematic review and meta-analysis / B. Grigoryan, G. Kasyan, L. Pivazyan, D. Pushkar. - DOI 10.1177/17562872221102809 // Ther. Adv. Urol. - 2022 Jun 2. - № 14. - P. 17562872221102809.

65.Lim, Y. Interstitial Cystitis/Bladder Pain Syndrome / Y. Lim, S. W. Leslie, S. O'Rourke [StatPearls [Internet]. Updated 2023 Nov 12]. - Treasure Island (FL) : StatPearls Publishing, 2024 Jan.

66. Ludwig, C. A. Pentosan Polysulfate Sodium Exposure and Drug-Induced Maculopa-thy in Commercially Insured Patients in the United States / C. A. Ludwig, D. Vail, N. F. Callaway [et al.]. - DOI 10.1016/j.ophtha.2019.10.036 // Ophthalmology. - 2020 Apr. - № 4 (127.). - P. 535-543.