Эффективность диеты в профилактике пищевой аллергии при высоком риске развития атопии у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Гамалеева, Анжела Владимировна

• Гамалеева, Анжела Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Гамалеева, Анжела Владимировна

Введение.

Глава 1. Современные данные о механизмах развития пищевой аллергии у детей и методах диетической профилактики (обзор литературы).

Глава 2. Объем и методы исследований.

2.1. Характеристика гипоалл ер генной смеси «ХИПП-ГА 1».

2.2. Методы исследований.

Глава 3. Клиническая характеристика детей с высоким риском развития атопии.

3.1. Характеристика перинатальных факторов и особенностей преморбидного фона у детей с высоким риском развития атопии.

Глава 4. Клинико- иммунологический мониторинг детей с высоким риском развития атопии.

4.1. Характеристика неонатального иммунного ответа.

4.2. Клинико-иммунологическая характеристика детей в возрасте 2-2,5 месяцев.

4.3. Клинико-иммунологическая характеристика детей в возрасте 4,5-5 месяцев.

4.4. Объем и эффективность диетической коррекции и медикаментозного лечения у детей с атопическим дерматитом.

4.5. Клиническая характеристика детей в возрасте 12 месяцев.

Глава 5. Обсуждение результатов исследований.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность диеты в профилактике пищевой аллергии при высоком риске развития атопии у детей»

Актуальность проблемы. Аллергия превратилась в глобальную проблему современности, уровень и продолжающийся рост аллергической заболеваемости заставляют расценивать ситуацию как эпидемическую [4,8,10,14]. Результаты Международного исследования астмы и аллергии у детей (ISAAC), выполненного по одной эпидемиологической программе и единой методологии, подтвердили факт повсеместного увеличения распространенности аллергических болезней [83].

В последние десятилетия отмечается резкое увеличение частоты пищевой аллергии и связанных с ней аллергических заболеваний, особенно заметное в развитых странах, в семьях с высоким социально-экономическим уровнем [67,69,83,84].

Пищевая аллергия является актуальной проблемой педиатрии и аллергологии [1,2,6]. Интерес исследователей к пищевой аллергии существенно возрос за последние годы в связи с резким ростом этой патологии среди детей раннего возраста [14,18,98].

В подавляющем большинстве случаев пищевая аллергия является первым клиническим проявлением наследственной предрасположенности к атопии и служит пусковым фактором в формировании многих аллергических заболеваний у детей [18,20, 30,74]. Запоздалая диагностика пищевой аллергии и несвоевременное проведение диетических мероприятий способствует формированию тяжелых, хронически текущих форм аллергических заболеваний, требующих продолжительного применения лечебного питания и дорогостоящих лекарственных препаратов [11,15,27,67].

Международная Ассоциация Аллергологов и Клинических иммунологов - Всемирная Аллергологическая Организация (IAACI

WAO) придает большое значение профилактике аллергических заболеваний и обозначает данную проблему как одну из важных современных задач на пути снижения заболеваемости аллергическими болезнями. Актуальность пищевой аллергии диктует необходимость разработки профилактических программ, направленных на предупреждение или значительное снижение аллергических заболеваний, обусловленных пищевой сенсибилизацией [59,63,189].

Начальные проявления пищевой аллергии у детей первых месяцев жизни в 70-80% случаев связаны с употреблением в их питании продуктов на основе коровьего молока. Клинические проявления пищевой аллергии можно предотвратить или существенно снизить тяжесть их проявлений, путем исключения коровьего молока и молочных продуктов из пищевого рациона ребенка первого года жизни.

Внимание специалистов, разрабатывающих диетические подходы к профилактике и лечению аллергических заболеваний, сфокусировано на элиминационных диетах. Проведенные клинические исследования показали высокую эффективность использования в лечении детей, страдающих пищевой аллергией, гипоаллергенных смесей на основе гидролизованного белка [12,13,55,60,119]. Однако вопрос об их раннем применении в качестве продуктов профилактического назначения у "детей с высоким риском развития атопии, остается до конца не изученным.

С учетом сказанного выше, представляется актуальным изучение с клинико-иммунологических позиций эффективности раннего применения специализированной гипоаллергенной смеси у детей с высоким риском развития атопии для профилактики клинических проявлений пищевой аллергии, что и послужило основанием для выполнения данной работы.

Цель исследований:

На основании клинико-иммунологических исследований оценить эффективность ранней диетической профилактики пищевой аллергии у детей с высоким риском развития атопии.

Задачи исследований:

1. Определить различные факторы риска развития аллергических заболеваний у новорожденных детей.

2. Исследовать направленность неонатального иммунного ответа по концентрации интерлейкинов (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-12) в пуповинной крови у новорожденных детей из группы риска и проследить их динамику в зависимости от вскармливания.

3. Изучить показатели местного иммунитета дистального отдела пищеварительного тракта у детей с высоким риском развития атопии при разных видах вскармливания.

4. Оценить уровень сенсибилизации к белкам коровьего молока и эффект пищевой толерантности у детей при разных видах вскармливания.

5. Определить частоту и особенности клинического течения атопического дерматита у наблюдаемых детей.

6. Оценить гипоаллергенный эффект смеси «ХИПП-ГА1» у детей с высоким риском развития атопии.

Научная новизна. Выявлено, что у новорожденных детей с высоким риском развития атопии в пуповинной крови отмечаются высокие уровни специфических IgE-AT к белкам коровьего молока с преобладанием аллергенспецифического иммунного ответа к В-лактоглобулину.

Установлено, что у детей с высоким риском развития атопии, независимо от вида вскармливания, отмечается высокое содержание интерлейкина-4 в сыворотке крови, тогда как более высокие концентрации ИЛ-12 в сыворотке крови чаще встречаются у детей, вскармливаемых стандартными молочными смесями.

Впервые проведен клинический и иммунологический мониторинг детей с высоким риском развития атопии с рождения до возраста 12 месяцев, получавших различные виды вскармливания.

Доказано влияние характера вскармливания на кумулятивную частоту и тяжесть течения атопического дерматита. Установлена зависимость между уровнем сенсибилизации к белкам коровьего молока и тяжестью течения атопического дерматита.

Выявлено, что сниженные показатели местного секреторного иммунитета пищеварительного тракта (SIgA2) существенно чаще встречаются у детей, вскармливаемых стандартными молочными смесями. В этой группе установлена зависимость между уровнем SIgA2 в копрофильтратах и уровнем аллергенспецифических IgE-AT к белкам коровьего молока в сыворотке крови.

Впервые проведена комплексная иммунологическая оценка аллергенности и толерагенного эффекта различных видов вскармливания.

Практическая значимость. Выделены наиболее вероятные факторы риска развития аллергического заболевания, к ним относятся: семейная предрасположенность к атопии, ранняя сенсибилизация, раннее искусственное вскармливание, пассивное курение, высокая экспозиция к эпидермальным и бытовым аллергенам в микроокружении детей.

Показана низкая аллергенность грудного молока и его способность индуцировать пищевую толерантность. Продолжительное естественное вскармливание рекомендуется детям с высоким риском развития атопии в целях профилактики раннего дебюта пищевой аллергии.

Установлена профилактическая эффективность раннего применения гипоаллергенной смеси «ХИПП-ГА1» у детей с высоким риском развития атопии при отсутствии полноценного естественного вскармливания.

Показана высокая информативность исследования содержания в сыворотке крови аллергенспецифических IgE-антител для идентификации причиннозначимого аллергена, прежде всего, белка коровьего молока, а также подтверждения IgE-опосредованного механизма развития пищевой аллергии.

Для иммунологической оценки пищевой толерантности показана информативность одновременного исследования в сыворотке крови специфических IgE- и IgG4-aHTHTen к цельному белку коровьего молока.

Продемонстрирована хорошая клиническая переносимость и адекватное удовлетворение физиологических потребностей в основных нутриентах и энергии детей первого полугодия жизни, получавших гипоаллергенную смесь «ХИПП-ГА1».

Показана высокая эффективность применения комплексной терапии атопического дерматита, обусловленного пищевой сенсибилизацией.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Гамалеева, Анжела Владимировна

ВЫВОДЫ

1. Приоритетным вкладом в развитие и реализацию аллергических заболеваний у детей из группы риска по этой патологии является семейная предрасположенность детей к атопии.

2. Цитокиновый профиль пуповинной крови свидетельствует о Th2-направленности неонатального иммунного ответа. Наличие в пуповинной крови аллергенспецифических IgE-антител к белкам коровьего молока свидетельствует о возможности развитии сенсибилизации в антенатальном периоде и определяет предрасположенность детей из группы риска к развитию аллергических заболеваний.

3. У детей с высоким риском развития атопии, независимо от вида вскармливания отмечается высокое содержание интерлейкина-4 в сыворотке крови, что свидетельствует о доминировании Th2-иммунного ответа.

4. Кумулятивная частота атопического дерматита у детей в возрасте 4,5-5 месяцев, получавших стандартные молочные смеси составила 76%, при грудном вскармливании - 21%, а среди детей, получавших гипоаллергенную смесь «ХИПП-ГА1» - 35%, что свидетельствует о влиянии вида вскармливания на частоту атопического дерматита. У детей, вскармливаемых гипоаллергенной смесью «ХИПП-ГА1» или грудным молоком преобладают легкие формы атопического дерматита, тогда как у детей, получавших стандартные молочные смеси, среднетяжелые и тяжелые проявления болезни. Тяжелое течение атопического дерматита сочетается, как правило, с повышенным содержанием общего IgE и аллергенспецифических IgE-антител к белкам коровьего молока в сыворотке крови.

5. Содержание секреторного иммуноглобулина (SIgA2) в копрофильтратах зависит от вида вскармливания. У детей, получавших стандартные молочные смеси выявлен дисбаланс в системе местного секреторного иммунитета в виде дефицита SIgA2, что в сочетании с повышением общего IgE в копрофильтратах свидетельствует о более высоком риске развития пищевой аллергии.

6. Специализированная смесь на основе гидролизованного белка коровьего молока «ХИПП-ГА1» обладает низкоаллергенными свойствами, что обеспечивает ее профилактическое действие у детей с высоким риском развития атопии. Индукция пищевой толерантности при использовании гипоаллергенной смеси «ХИПП-ГА1» снижена по сравнению с грудным молоком.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью выявления детей с высоким риском развития аллергических заболеваний следует проводить ранний (до рождения ребенка) анализ семейного аллергологического анамнеза для выяснения наследственной отягощенности по аллергическим заболеваниям и разработки профилактических мероприятий.

2. Превентивные мероприятия в родильном доме для новорожденных детей с высоким риском развития атопии заключаются в проведении исключительно естественного вскармливания. В случае гипогалактии или агалактии у матери кормление ребенка рекомендуется проводить гипоаллергенной смесью профилактического назначения на основе гидролизованного белка.

3. Длительное естественное вскармливание следует рассматривать как наиболее эффективное профилактическое мероприятие у детей с высоким риском развития атопии.

4. При невозможности осуществления естественного вскармливания у детей из группы риска рекомендуется использовать гипоаллергенную смесь профилактического назначения на основе гидролизованного белка «ХИПП-ГА1».

5. У детей с высоким риском развития атопии рекомендуется проводить клинический и иммунологический мониторинг с целью раннего выявления аллергического заболевания и проведения своевременной диетической коррекции и комплекса медикаментозного лечения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Гамалеева, Анжела Владимировна, 2006 год

1. Аллергические болезни у детей. Руководство для врачей./ Под ред.М.Я. Студеникина, И.И. Балаболкина.- М.: Медицина.-1998.-С. 153165.

2. Аллергические болезни у детей./ Под ред. М.Я. Студеникина, Т.С. Соколовой.- М.: Медицина.-1986.-288с.

3. Ахмина Н.И. Программа первичной профилактики заболеваний детей раннего возраста.//Педиатрия.- 1998.- № 5.- С.101-4.

4. Аллергические заболевания у детей и окружающая среда./ Под ред. В.А. Ревякиной, O.K. Нетребенко.- М.: ООО «Нью Информ»,2005- 240 с.

5. Атопический дерматит у детей: диагностика, лечение и профилактика./ Научно- практическая программа.- Союз педиатров России.-2000.- 75 с.

6. Баранов А.А., Балаболкин И.И., Субботина О.А. Гастроинтестинальная пищевая аллергия у детей.- М.: Династия, 2002.180 с.

7. Балаболкин И.И., Мазо В.К., Никитина И.П. Всасывание белковых антигенов в желудочно- кишечном тракте при пищевой аллергии у детей.// Педиатрия.-1988.-№5.- С.52-55.

8. Балаболкин И.И. Атопия и аллергические заболевания у детей.// Педиатрия 2003.-№6- С.99-102.

9. Балаболкин И.И., Денисова С.Н. и др. Роль диеты при лечении аллергических заболеваний у детей.// Росс, вестник перинатологии и педиатрии- 2004-№ 1.- С. 20-22.

10. Балаболкин И.И. Проблемы профилактики аллергических заболеваний.// Педиатрия.-2003- № 6.-С. 4-7.

11. П.Боровик Т.Э. Медико- биологические основы диетотерапии при пищевой непереносимости у детей раннего возраста. Автореф. дис. . докт. мед. наук М., 1994.

12. Пыцкий В.И. и др. Аллергические заболевания.- 3-е изд., перераб. и-доп.- М.: Издательство «Триада-Х».-1999.-470 с.

13. Паттерсон Р., Грэммер Л.К., Гринбергер П.А. Аллергические болезни: диагностика и лечение. Пер. с англ.- М.: Практика.- 2000.-806 с.

14. Торопова Н.П., Синявская О.А. Экзема и нейродермит у детей.-Екатеринбург- 1999.- С.7-121.

15. Ногаллер A.M. Пищевая аллергия.- М.: Медицина, 1983, 192 с.

16. Воронцов И.М., Маталыгина О.А. Болезни, связанные с пищевой сенсибилизацией у детей.- Л.: Медицина, 1986.- 272 с.

17. Воронцов И.М., Маталыгина О.А. Клинико- иммунологические параллели при заболеваниях, связанных с пищевой сенсибилизацией у детей.// Педиатрия- 1981-№4-С.48-51.

18. Вельтищев Ю.Е. Наследственное предрасположение к болезням, диатезы и пограничные состояния у детей.// Педиатрия.- 1984-№12.-С.З-9.

19. Лечебное питание детей с атопическим дерматитом. Пособие для педиатра. Серия: Детское питание. Союз педиатров России.- М.- 2002-36с.

20. Руководство по детскому лечебному питанию. Под ред. К.С. Ладодо. М.: Медицина-2000- 384 с.

21. Бахна С.Jl., Хейнер Д.К. Аллергия к молоку: Пер. с англ.- М.: Медицина, 1985, 208 с.

22. Клинические реакции на пищу: Пер. с англ. / Под ред. М.Х. Лессофа.-М.: Медицина, 1986, 256 с.

23. Аллергия и иммунопатология (иммунные механизмы формирования, принципы терапии)- // Под ред. Г.В. Порядина.- М., ВУНМЦ МЗ РФ, 1999,-282 с.

24. Соколова Т.С., Лусс Л.В. Рошаль Н.И. Пищевая аллергия у детей.- М.: медицина, 1977, 120 с.

25. Организация лечебного питания детей в стационарах: пособие для врачей.- М.: Эвита-Проф., 2001.- 240 с.

26. Факторы риска развития аллергических заболеваний у детей. Информационное письмо № 19 Департамента здравоохранения правительства Москвы, 1996.

27. Лусс Л.В. Вопросы диагностики аллергии к коровьему молоку у детей. Автореф. дис. . канд. мед.наукМ.; 1971.

28. Лусс Л.В., Хорошилова Н.В. Практическое пособие по клинической иммунологии и аллергологии./ Под ред.Р.М. Хаитова.- М.: ТОРУС ПРЕСС.- 2005.- 176 с.

29. Лусс Л.В., Прокопенко В.Д., Репина Т.Ю. Истинные и ложные аллергические реакции на пищевые продукты.- М.: КРОН- ПРЕСС.-1996.-е. 111.

30. Ботвиньева В.В., Михайлова З.М., Соколова Т.С.и др. Показатели местного иммунитета в секрете ротовой полости у здоровых детей и детей с заболеваниями респираторного тракта.- Педиатрия, 1980.-№1.-С.35-37.

31. Куваева И.Б., Темкина Т.Я., Виноградова М.А. Микроэкология и иммуноглобулины пищеварительных секретов и копрофильтратов человека в норме и патологии.// Вестник АМН СССР.- 1975- №12.-С. 7075.

32. Куваева И.Б., Ладодо К.С. Микроэкологические и иммунные нарушения у детей: диетическая коррекция.// М.: Медицина. 1991.-С. 120-122.

33. Кузнецова И.В. Роль пищевой аллергии и некоторых механизмов ее развития в патогенезе атопического дерматита у детей. Автореф. дис. . канд. мед. наук И.; 1995.

34. Клиническая иммунология и аллергология.- Под ред. Г. Лолора-младшего. Т. Фишера и Д. Адельмана.- Пер с англ.,- М.: Практика. -2000.- 806 с.

35. Мачарадзе Д.Ш. Факторы риска развития атопического дерматита с позиций доказательной медицины.// Вопросы современной педиатрии.-2004.-т.З-№1.-С. 53-58.

36. Намазова Л.С., Ревякина В.А., Балаболкин И.И. Роль цитокинов в формировании аллергических реакций у детей.// Педиатрия.-2000.-№1.-С.56-65.

37. Нетребенко O.K. Новые клинические исследования гипоаллергенной смеси у детей.// Педиатрия.- 2003-№3.- С. 91-94.

38. Парцалис Е.М., Ревякина В.А. Состояние местного иммунитета пищеварительного тракта у детей с пищевой аллергией.// Педиатрия.-1983.-№12.-С. 19-21.

39. Парцалис Е.М. Клиническое значение исследования пищеварительных секретов у детей с кожными и респираторными проявлениями аллергии. Автореф. дис. . канд. мед. наук М.; 1983.

40. Прямкова Ю.В. Пренатальное становление бронхиальной астмы.// Аллергология.-2001 .-№4.- С.23-29.

41. Пампура А.Н., Хавкин А.И., Киселева Е.С. Перспективы профилактики пищевой аллергии.- http:www. medlinks. ru/ article

42. Ревякина B.A., Бакрадзе М.Д. Проблемы профилактики пищевой аллергии у детей //Детский доктор.- М., 2001, №4-С.48-50.

43. Ревякина В.А. Молочная аллергия у детей. Пути решения проблемы //Детский доктор.- М.,2001, №5-6. С.54-56.

44. Ревякина В.А., Филатова Т.А., Боровик Т.Э.и др. Влияние питания на развитие аллергической патологии у детей из группы высокого риска развития аллергических заболеваний// Вопросы современной педиатрии.- 2005.-Т.4. №2.-С.26-29

45. Ярилин А.А. Основы иммунологии: Учебник. М.: Медицина, 1999.608 с.

46. Доскин В.А.,Келлер X., Мураенко Н.М., Тонкова- Ямпольская Р.В. Морфофункциональные константы детского возраста. // Справочник.-М.: Медицина.-1997-3 7с.

47. Нормы физиологических потребностей в пищевых веществах и энергии для детей и подростков (в день) № 5786-91.

48. Теличко Т.В. Некоторые аспекты формирования атопического дерматита.// Дерматология и венерология.- 2001.-№4.- с 31-35.51 .Химический состав пищевых продуктов. Справочник. Под ред. И.М. Скурыхина, М.Н. Волгарева. Книга 1; 1987.

49. Чебуркин А.А.и др. О полиорганных атопических заболеваниях у детей // Росс, вестн. перинатологии и педиатрии.- 1994.-№3- С. 17-20.

50. Физиология роста и развития детей и подростков: теоретические и клинические вопросы.// Под ред. А.А. Баранова, JI.A. Щеплягиной.- М.: Медицина.- 2000.-С. 279-290.

51. Фрицше Р. Профилактика аллергии к белкам коровьего молока путем индукции пищевой толерантности гипоаллергенными детскими смесями.// Вопросы современной педиатрии.- 2003-№3.- С. 21-24.

52. Эксль Б.М., Нетребенко O.K. Гипоаллергенное питание у детей первого года жизни. http:www.medic-21 vek.com.

53. Schultz-Larsen F., Holm N., Henningsen K. Atopic eczema. A genetic-epidemiological study in a population- based twin sample. J Am Acad Dermatol 1986;15:487-94.

54. Hershey G., Friedrich M., Esswein L., et al. The assotiation of atopy with a gain- of- function mutation in the alpha subunit of the interleulcin-4 receptor. N Eng J Med 1997; 337: 1720-5.

55. Host A., Halken S. A prospective study of cow's milk allergy in Danish infants during the first 3 years of life.J.Allergy-1990;56:587-589.

56. Host A., Koletzko В., Dreborg S. et al. Dietary products used in infants for treatment and prevention of food allergy/ Joint statement of the ESPACI and ESPGHAN/Arch. Dis. Child.-1999; 81:80-84.

57. ESPGHAN Committee on Nutrition. Comment on antigen-reduced infant formulae.//Acta Pediatr. Scand.-1993-Vol.82.-P.314-319.

58. Fritsche R., Jost R. et al.// Nestle Research Center, 1996

59. Businco L., Dreborg S. et al.// J. Pediatr. Allerg.Immunol.-l 993.-Vol.4.-P.101-111.

60. American academy of Pediatrics. Commettee on Nutrition. Hypoallergenic infant formulas. Pediatr.2000; 106:346-349.

61. Mowat F., Weiner H. Oral tolerance: basic mechanisms and clinical imprications. Handbook of mucosal immunology.2nd edn.San Diego:Academic Press, 1998.

62. Exl B.M.//Nutrition Research.-2001-.Vol.21.-P. 355-379.

63. Fritsche R., Pahud J. et al.// J. Allergy. Clin. Immunol.-1997.-Vol. 100.-P.266-273.

64. Sampson H.A. Food allergy. Part 1: immunopathogenesis and clinical disoders. J. Allergy Clin. Immunol. 1999;103:717-728.

65. Buckley R.H., Metcaife D.D. Food allergy // JAMA.-1982-Vol. 248.-P.2627.

66. Bock S.A. Natural history of severe reactions to foods in young children // J.Pediatr.- 1985.-Vol. 107.-P.676

67. Eriksson N.T. Food sensitivity reported by patients with asthma and hay fever// Allergy.-1998. Vol.33.-P.189.

68. Warner J.A., Jones A.C. Miles E.A. et al. Prenatal origins of asthma and allergy // Ciba Found. Symp.- 1997.-Vol.206.-P.220-228.

69. Magnusson C.G. Cord serum IgE in relation to family history of atopic disease in early infancy // Allergy.-1988.-Vol.43.-P.241-251.

70. Malek A., Sager R., Kuhn P. et al. Evolution of maternofetal transport during human pregnancy // am. J. reprod. Immunol.-1996.-Vol.36.-P.248-255.

71. Jones C.A., Kilburn S.A. et al. Intrauterine environment and fetal allergic sensitization // Clin. exp.Allergy.-1998.-Vol. 28, №6.-P. 655-659.

72. Sampson H.A. Food hypersensitivity and atopic dermatitis // Allergy Proc.-1991.-Vol.12.-P.327/

73. Sampson H:A'. Infantile colic and food allergy: fact or fiction? //J/ Pediatr.-1989.-Vol.115.-P.583.

74. Marsh D.G. et al. The epidemiology and genetics of atopic allergy // N. Engl. J. Med.- 1989,-Vol. 305.-P. 1551.

75. The lymphoid system // Immunology/Eds. I. Roitt et а1.-4л ed.-Chicago:Mosby,1996.-P. 32.

76. Mayer L. Mucosal immunity and gastrointestinal antigen processing // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2000; 30: S4-S12.

77. Worldwide variation in prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinocojuctivitis and atopic eczema: IS SAC. The Internation Study of Asthmaand Allergies in Childhood (ISSAC) Steering Commite. Lancet. 1998; 351:1225-1232.

78. Wahm U. What drives the allergic march? Allergy 2000; 55:591-599.

79. Kulig M, Bergmann R, Klettke U, et al. Natural course of sensitization to food and inhalant allergens during the first 6 years of life. J.Allergy Clin. Immunol. 1999; 103:1173-1179.

80. Cookson WACM, Sharp PA, et al. Linkage between immunoglobulin responses underlying asthma and rhinitis and chromosome llq. Lancet 1989; I; 1292-1295.

81. Sears MR, Greene JM, Willan AR, et al. Long-term relation between breastfeeding and development of atopy and asthma in children and young adults.A longitudinal study. Lancet 2002; 360:901-907.

82. Custovic A, Simpson BM, Simpson A, et al. Effect of enviromental manipulation in pregnancy and early life on respirotary symptoms and atopy during first year of life: A randomized trial. Lancet 2001;358:188-193.

83. Kalliomaki M, Salminen A, Arvillomi H, et al. Probiotics in primary prevention of atopic disease: A randomysed placebo-controlled trial. Lancet 2001;357:1076-1079.

84. Werner Jo. A double-blind, randomysed, placebo-controlled trial of centrizine in the preventing the onset of asthma in children with atopic dermatitis: 18-month treatment and 18 month posttreatment follow-up. J. Allergy Clin. Immunol.2001; 108:929-037.

85. Moller C, Dreborg S, Ferdousi HA, et al. Pollen immunotherapy reduces the development of asthma in children with seasonal rhinoconjunctivitis. J.Allergy Clin.Immunol.2002; 109:251-256.

86. Mortz CG, Lauritsen JM, Bindslev-Jensen C, et al. Prevalence of atopic dermatitis, asthma, allergi rhinitis and hand and contact dermatitis in adolescents. Br.J. Dermatol. 2001; 144:523-532.

87. Mortz CG, Lauritsen JM, Andersen KE, Bindslev-Jensen C, et al. Type 1 sensitization in adolescents: Prevalence and association with atopic dermatitis. Acta Derm. Venerol. 2003 ;83:l-8. .

88. Ortolani C, Bruijnzeel-Koomen C, Bengtsson U, et al. Controversial aspects of adverse reaction to food. EAACL. Reactions to Food Subcommittee. Allergy 1999; 54:27-45.

89. Bruijnzeel-Koomen C, Ortolani C, Aas K, et al. Adverse reaction to food. EAACI Suncommitee. Allergy 1995; 50:623-635.

90. Raylor SL, Hefle SL, Bindslev-Jensen C, et al. Factors affecting the determination of threshold doses for allergenic foods: How much is too much? J.Allergy Clin.Immunol. 2002; 109:24-30.

91. Kay AB. Allergy and allergic diseases. First of two parts. N. Engl.J.Med. 2001; 344:30-37

92. Hill DJ, Hosking CS, Heine RG. Clinical spectrum of food allergy in children in Austrelia and South-East Asia: indentification and targets for treatment. Ann.Med. 1999; 31:272-281.

93. Jakobsson I, Lindberg T. A prospective study of cow's milk protein intolerance in Swedish infants. Acta Ped.Scand. 1979; 68:853-859.

94. Wegmann TG, Lin H. et al. Bedirectional cytokines interactions in the maternal- fetal relationship's successful pregnancy a Th2 phenomenon? Immunol.Noday 1993; 14, no. 7:353-356.

95. Kokkonen J, Haaplahti M, Laurila K, et al. Cow's milk proteine-sensitive enteropathy at school-age. J.Pediatr. 2001; 139:797-803.

96. Bock SA. Prospective appraisal of complaints of adverse reactions to foods in children during the first 3 years of life. Pediatrics 1987;79:683-688.

97. Hill DJ, Firer MA, Shelton MJ, et al. Manifestation of milk allergy in infancy: clinical and immunologic findigs. J.Pediatr. 1986; 109:270-276.

98. Sampson HA, McCaskill CC. Food hypersensitivity and atopic dermatitis: evalution of 113 patients. J.Pediatr. 1985; 107:669-675.

99. Ellman LK, Chatchatee P, Sicherer SH, et al. Food hypersensitivity in two groups of children and young adults with atopic dermatits a desade apart. Pediatr. Allergy Immunol. 2002; 13:295-298.

100. Heine RG, Elsayed S, Hoskng CS, et al. Cow's milk allergy in infancy. Curr.Opin. Allergy Clin Immunol. 2002; 2:217-225.

101. Zeiger RS, Sampson HA, Bock SA, et al. Soy allergy in infants and children with IgE-associated cow's milk allergy. J.Pediatr. 1999; 134:614-622.

102. Carroccio A, Montalto G, Crusto N, et al. Evidence of very delayed clinical reactions to cow's milk in cow's milk-intolerated patients. Allergy 2000; 55:574-579.

103. Caffarelli C, Petroccione T. False-negative challamges in children with suspected food allergy. Lancet 2001; 358:1871-1872.

104. Hogan S.P.,Foster P.S. Experimental analysis of eosinophilassociated gastrointestinal diseases. Curr/Opin. Allergy Clin. Immunol. 200242:239-248

105. Kokkonen J, Tikkanen S, Savilahti E. Residual intestinal disease after milk allergy in infancy. J.Ped.Gastroent.Nutr. 2001;32:156-161.

106. Jarvinen KM, Chatchtee P, et al. IgE and IgG binding epitopes on alpha-lactallbumin and beta-lactoglobulin in cow's milk allergy. Int.Arch. Allergy Immunol. 2001;126:111-118.

107. Schade RP, Leperen-Van Dijk AG,Van Raijsen FC, et al. Differences in antigen-spevific T-cell reponses between infants with atopic dermatitis with and without cow's milk allergy: relevance of Th2 cytokines. J.Allergy Clin. Immunol. 2000; 106:1155-1162.

108. Hill DJ, Cameron DJ,Fransis DE, et al. Challenge confirmation of let-onset reactions to exyemsively hydrolysed formulas in infant with multipal food protein intolerance. J. Allergy Clin.Immunol. 1995; 96:386-394.

109. Leung DY, Bieber T. Atopic dermatitis. Lancet 2003; 361:151-160.

110. Halbert AR, Weston WL, Morelli JG. Atopic dermatitis: is it an allergic disease? J.Am.Acad.Dermatol. 1995; 33:1008-1018.

111. Hanfin JM, Atopic dermatitis in infants and children. Ped.ClinNorth Am. 1991;38:763-789.

112. Sampson HA. Food sensitivity and the pathogenesis of atopic dermatitis. J.R.Soc.Med. 1997;90Suppl.30;2-8.

113. Hill DJ, Sporic R, Thornburn J, et al. The association of atopic dermatitis in infancy with immunoglobulin E food sensitization. J.Pediatr. 2000; 137:475-479.

114. Salvatore S, Vandenplas Y. Gastroesophagal reflux and cows milk allergy: is there a link? Pediatrics 2002; 110:972-984.

115. Holt PG. Primary allergic sensitization to environmental antigens: prinatal T-cell priming as a derminant of responder phenotype in adulthood. J.Exp.Med. 1996; 183:1297-1301.

116. Piccini MP, Mecacci F, Sampognaro S, et al. Aeroallergen sensitization can occur during fetal life. Int.Arch. Allergy Immunol. 1993; 102:301-303.

117. Prescott SL, Macaubas C, Holt BJ, et al. Transplcental priming of the human immune system to environmental allergens: universal skewing of inital T-cell responses towards the Th2 cytokins profile. J.Immunol. 1998; 160:4730-4737.

118. Prescott SL, Macaubas C, Smallacomber T, et al. Development of allergen-specific T-cell memory in atopic anf normal children. Lancet 1999; 353:196-200.

119. Yabuhara A, Macaubas C, Prescott SL, et al. Th2-polarized immunological memory to inhalant allergens in atopic is established during pregnancy and early childhood. Clin.Exp. Allergy 1997; 27:1261-1269.

120. Oddy WN, Holt PG, Sly PD, et al. Association between breast feeding and astha in 6 year old children: fidings from prospective birth cohort study. B.M.J. 1999;319:815-819.

121. Holt PG, Clough JB, Holt В J, et al. Genetic risk for atopy is associated with delayed postnatal maturation of T-cell competence. Clin. Exp.Allergy 1992;22:1093-1099.

122. Abbas A.K., Muiphy K.,Sher A. Functional diversity of helper T lymphocytes. Nature 1996; 3 83:787-793.

123. Romagnani S. Lymphokine production by human T cells in; disease ' states. Annu Rev Immunol 1994; 12:227-257. .

124. Romagnani S; T-cell subsets(Thl versus Th2). JINN Allergy Astma Immunol 2000; 85:9-IS

125. PiccinniiM-P:, Mecaccb E. et al. Aeroallergens sensitization; can occur during fetal life. Int Arch Allergy.Immunol 1993; 102:301-303.

126. Manetti R., Parronchi P., Giudizi MG et al. Natural killer cell stimulatory factor (interleukin-12) induces T helper type 1 (Thl)-specific immune responses and inhibits the development of IL-4-producting Th cells. J ExpMed 1993; 177: 1199-204.

127. Nagler-Anderson C, Shi HN. Peripheral nonresponiveness to orally administered soluble protein antigens. Crit.Rev.Immunol. 2001; 21:121-131.

128. Spiekermann G, Walker WA. Oral tolerance and its role in clinical disease. J.Ped.Gastroent.Nutr.2001; 32:237-255.

129. Strobel S, Mowat AM. Immune responses to dietary antigens: oral tolerance. Immunol Today 1998; 19:18:335-343.

130. Weiner HL. Oral tolerance: immune mechanisms and treatment of avtoimmune diseases. Immunol Today 1997; 18:335-343.

131. Friedman A, Weiner HL. Induction of anergy or active suppression following oral tolerance is determined by antigen dosage. Proc Natl Acad Sci USA, 1994;91:6688-6692.

132. Zeiger R.S.,Heller S., Mellon M.H. et al. Effect of combined maternal and infant food-allergen avoidance on development of atopy in early infancy: A randomized study. J. Allergy Clin. Immunol. 1989; 84:72-89.

133. Simhon A, Douglas JR, Drasar BS, Soothill JF. Effect of feeding on infants faecal flora. Arch Dis Child 1982; 57:54-58.

134. Bettelheim KA, Breadon A, Faiers MC. The origin of О serotypes of Escherischia coli in babies after normal delivery. J Hyg (Camb) 1974; 72:6770.

135. Gronlund MM, Lehtonen OP, Eerola E, Kero P. Fecal microflora in healthy infants born by different methods of delivery: permanent changes in intestinal flora after cesarean section. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1999; 28:19-25.

136. Gurish MF, Boyce JA. 2002. Mast cell growth, differentiation, and death. Clin Rev Allergy Immunol.22:288-90.

137. Hayday, A., Theodoridis, Ramsburg, E. & Shires, J. 2001. Intraepithelial lymphocytes: exploring the third way in immunology. Nature Immunology 2, 997-1003.

138. Fuller R, Gibson GR. 1997. Modification of the intestinal microflora using probiotics and prebiotics. Scand J Gastroenterol Suppl. 22:28-31.

139. Arvola T, Hvitfelt-Koskelainen J, Eriksson U-M, et al. Breastfeeding and allergy councelling: theory and prectice. Acta Pediatr. 2000; 89:365-374.

140. Ball TM, Castro-Rodruiges JA, Griffin KA, et al. Siblings, day-care attendance and the risk of asthma and wheezing during childhood. N.Engl.J.Med. 2000; 343:538-543.

141. Barau E, Dupont C. Allergy to cows milk proteins in mother's milk or in hydrolysed cow's milk infant formulas as assessed by intestinal permeability measurements. Allergy 1994; 49:295-298

142. Sears M.R.,Green J.V. et.al. Long-term relation between breast- feeding and the development of atopy and asthma in children and young adults: a longitudinal study. Lancet 2002;360:901-907.

143. Bergmann RL, Edenharter G, Bergmann KE, et al. Atopic dermatitis in early infancy predicts allergic airway disease at 5 years. Clin.Exper.Allergy. 1998; 28:965-970.

144. Burr ML. Epidemiology of clinical allergy. Karger, Basel, Paris, New York, 1993.

145. De Boisseau D, Matarazzo P, Rocchioli F, et al. Multiple food allergy: A possible diagnosis in breast fed infants. ActaPed. 1997; 86:1042-1046.

146. Jarvinen KM, Laine S, Suomalainen H. Defective tumor necrosis factor-alpha production in mothers milk is related to cows milk allergy in suckling infants. Clin.Exp.Allergy. 2000; 30:637-643.

147. Jarvinen KM, Laine S, Jarvenpaa AL, et al. Does low IgA in human milk predispose the infant to development of cow's milk allergy. Ped.Res. 2000; 48:457-462.

148. Zetterstrom, et al. Trends in research in infat nutrition, pasr, present and future. ActaPeditr. 1994; 402(Suppl):l-3.

149. Liu H, Mosmann TR, Guilbert L, et al. Synthesis of T-helper 2-type cytokines at the maternal-fetal interface. J.Immunol. 1993; 151:4562-4573.

150. Prescott SL, Macaubes C, Yabuhara A, et al. Developing patterns of T-cell memory to environmental allergens in the first two years of life. Int. Arch. Allergy.Immunol. 1997; 113:75-79.

151. Vandenplas Y, Hauser B, van den Borre C, et al. The long-term effect of a partial whey hydrolysate formula on the prophylaxis of atopic disease. Eur.J.Pediatr. 195; 154:488-494.

152. Chandra RK. Five-year follow-up of high-risk infants with family history who were exclusively breast-fed or fed partial whey hydrolysate, soy and conventional cows milk formulas. J.Pediatr.Gastroent. Nutr. 1997; 24:380388.

153. Zeiger RS, Helle S, Mellon MH, et al. Effect of combined maternal and infant food-allergen avoidance on development of atopy in early infancy: a randomized study. J.Allergy Clin.Immunol. 1989; 84:72-78.

154. European Task Force on Atopic Dermatitis: The SCORAD index. Dermatology 1993; 186:23-21.

155. Halken S, Hansen KS, Jacobsen HP, et al. Comperison of a partially hydrolyzed infant formula with two extensively hydrolyzed formulas for allergy prvention: A prospective randomized study. Pediatr.Allergy Immunol. 2000; 11:149-161

156. Oldaeus G, Anjou K, Bjorksten B, et al. Extensively and pantially hydrolysed infant formulas for allergy prophylaxis. Arch.Dis.Child. 1997;77:4-10.

157. Beresteijn van ECH, Meijer RGJ, Schidt DG. Residual antigenic of hypoallergenic infant formulas and occurrence of milk-specific IgE antibodies in patients with clinical allergy, J.Allergology Clin.Immunol. 1995; 96:365374.

158. Kilpi T, Kero J, Jokines J, et al'. .Common-respiratory; infections early in life may reduce the risk of atopic dermatitis. Clin Infect.Dis. 2002; 34:620626.

159. Isolauri E, Suomalainen H, Kaila M, et al. Local immune response in patients with cow's milk allerdy-follow-up of patients retaining allergy or becoming tolerant. J.Pediatr. 1992; 120:9-15.

160. Isolauri E, Sutas Y, Salo M, et al. Elimination diet in cow's milk allergy: rise for impaired growth in young children. J.Pediatr. 1998; 132:1004-1010.

161. Strober W, Kelsall B, Marth T. Oral tolerance. J.Clin.Immunol. 1998; 18:1-30

162. Hoppu U, Kalliomaki M, Laiho K, et al. Breast milk-immunomodulatory signals against allergic disease. Allergy 2001; 56:23-26.

163. De Week A., Proost Ph. // European Allergy White Paper. Allergic diseases as a public health problem.-Brussels, 1997.-P. 98-112.

164. Wegmann TG, Lin H, Guilbert L, et al. Bedirectional cytokines interactions in the maternal-fetal relationsship:is successful pregnancy a Th2 phenomenon? Immunol. Today 1993; 14, no.7:353-356.

165. Sly P, Holt P. Breast is best for preventing asthma and allergies-Or is it? Lancet 2002; 360:887-888.