Эффективность комплексной терапии хронического гепатита С у больных трудоспособного возраста различными формами интерферона в условиях специализированного центра тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.09, кандидат медицинских наук Афтаева, Лариса Николаевна

  • Афтаева, Лариса Николаевна
  • кандидат медицинских науккандидат медицинских наук
  • 2011, Саратов
  • Специальность ВАК РФ14.01.09
  • Количество страниц 179
Афтаева, Лариса Николаевна. Эффективность комплексной терапии хронического гепатита С у больных трудоспособного возраста различными формами интерферона в условиях специализированного центра: дис. кандидат медицинских наук: 14.01.09 - Инфекционные болезни. Саратов. 2011. 179 с.

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Афтаева, Лариса Николаевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список использованных сокращений

Введение

ГЛАВА 1. Обзор литературы. Современные представления об этиологии, эпидемиологии, клинических проявлениях, диагностике и лечении

гепатита С

1.1. Современные представления об этиологии, эпидемиологии, патогенезе и клинических проявлениях гепатита С

1.2. Диагностика гепатита С

1.2.1. Серологические и молекулярно-биологические

методы диагностики

1.2.2. Определение стадии фиброза печени

1.3. Современные методы лечения гепатита С. Противовирусная

терапия

1.4. Организация медицинской помощи больным

хроническими гепатитами

ГЛАВА 2. Материал и методики исследования

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных

2.2. Методики исследования

2.2.1. Биохимические методы исследования сыворотки крови

больных

2.2.2. Серологические методы этиологической верификации гепатитов

2.2.3. Молекулярно-генетические методы этиологической верификации гепатитов

2.2.4. Инструментальные методы исследования

2.2.5. Статистические методы

ГЛАВА 3. Особенности организации медицинской помощи больным хроническим гепатитом С в условиях «Областного медицинского центра

диагностики, лечения и профилактики вирусных гепатитов»

ГЛАВА 4. Динамика клинических, инструментальных показателей и противовирусная эффективность применения пегилированного интерферона с рибавирином при хроническом гепатите С у больных трудоспособного возраста

ГЛАВА 5. Динамика клинических, инструментальных показателей и противовирусная эффективность применения короткоживущих интерферонов-а

- роферона-А и альтевира в сочетании с ингароном и рибавирином при хроническом гепатите С у больных трудоспособного возраста

5.1. Динамика клинических, инструментальных показателей и противовирусная эффективность применения короткоживущего интерферона-а

- роферона-А в сочетании с ингароном и рибавирином при хроническом гепатите С у больных трудоспособного возраста

5.2. Динамика клинических, инструментальных показателей и противовирусная эффективность применения короткоживущего интерферона-а

- альтевира в сочетании с ингароном и рибавирином при хроническом гепатите

С у больных трудоспособного возраста

ГЛАВА 6. Сравнительная эффективность короткоживущих интерферонов-а в сочетании с ингароном и пегилированного интерферона при комплексном лечении хронического гепатита С у больных трудоспособного возраста

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АлАТ - аланинаминотрансфераза АсАт - аспартатаминотрансфераза анти-HCV - антитела к вирусу гепатита С БВО - быстрый вирусологический ответ ВГ - вирусные гепатиты ГВ - гепатит В ГС - гепатит С

ГБОУ ДПО ПИУВ - государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Пензенский институт усовершенствования врачей» Минздравсоцразвития России

ИГА - индекс гистологической активности ИФА - иммуноферментный анализ ИФН - интерферон

МКБ-10 - международная классификация болезней 10 пересмотра МФКХ — международная федерация клинической химии НЕЮ - непосредственный вирусологический ответ

ГБУЗ «ПОЦ СВМП» - Пензенский областной центр специализированных

видов медицинской помощи

ПЦР - полимеразная цепная реация

ПегИФН-а - пегилированный интерферон альфа

РНК — рибонуклеиновая кислота

РВО — ранний вирусологический ответ

УВО — устойчивый вирусологический ответ

УЭП - ультразвуковая эластометрия печени

ХВГ - хронические вирусные гепатиты

а-ИНФ - альфа — интерферон

(3-ИНФ - бета - интерферон

у-ИНФ - гамма - интерферон

НВУ - вирус гепатита В НСУ - вирус гепатита С

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Инфекционные болезни», 14.01.09 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность комплексной терапии хронического гепатита С у больных трудоспособного возраста различными формами интерферона в условиях специализированного центра»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Согласно современным оценкам, 170 млн. человек в мире инфицировано HCV, что составляет около 3% всего населения планеты [World Health Organization, 2007; Marcellin Р. 2009; Liver International, 2009]. Высокий риск развития хронической инфекции и прогрессирующего поражения печени с исходом в цирроз и гепатоцеллюлярную карциному, наличие многообразных системных внепеченочных поражений обуславливает необходимость разработки эффективного лечения хронического гепатита С (ХГС). Этиотропная терапия ХГС ассоциируется, прежде всего, с препаратами интерферонового (ИФН) ряда. Для лечения больных ХГС с 1989г. применяются ИФН - альфа-2, так называемые ИФН первого типа. Вместе с тем, в режиме монотерапии ИФН, полный ответ удается получить лишь у 15-16%, а при комбинации с рибавирином - у 40-55% больных [Dienstag J.L., McHutchison J.G., 2006; Бурневич Э.З., 2009]. Длительное использование ИНФ первого типа сопровождается формированием у 40% больных резистентных штаммов вируса, что делает терапию практически неэффективной [Ferenci Р., 2009]. С 2001г. в России широко используются пролонгированные (пегилированные) ИНФ, которые более удобны в применении, а по эффективности превосходят короткоживущие аналоги [Dienstag J.L., McHutchison J.G., 2006; Бакулин И.Г., 2010]. Однако применение даже этих дорогих и эффективных препаратов в ряде случаев не позволяет добиться полной элиминации возбудителя из организма, а их применение сопровождается формированием нежелательных побочных реакций, которые максимально выражены при использовании комбинаций ИНФ и рибавирина. Разработаны и проводится 3 фаза клинических испытаний ингибиторов протеазы (телапревира и боцепревира), которые оказывают прямое противовирусное действие на HCV, присоединение их к стандартной ПВТ позволяет улучшить результативность терапии [McHutchison J.G., Manns МР., 2010; Bacon BR., Cordon SC., 2011]. Следует признать, что в настоящее время не существует препаратов и схем для лечения больных ХГС,

которые могли бы быть признаны абсолютно эффективными, приводящими к достижению 100% гарантированного стойкого вирусологического ответа (СВО). Поэтому перспективным представляется разработка нового отечественного рекомбинантного ИФН-гамма, препарата ингарон, который является ИНФ второго типа, прошел клинические испытания, зарегистрирован и разрешен к применению при лечении различных форм вирусных гепатитов [Т.В. Сологуб, Е.В. Эсауленко, 2005, 2006]. Продолжается изучение эффективности нового отечественного короткоживущего ИФН-альфа - альтевира [Эсауленко Е.В., Го А.А, Осе И.В., 2006; Корочкина О.В. и др., 2009]. Всемирная организация здравоохранения прогнозирует дальнейший рост глобального распространения HCV-инфекции [Ferenci Р., 2009]. Вместе с тем, большинство больных лишены возможности получить специализированную помощь, поскольку учреждения или отделения гепатологического профиля имеются далеко не везде. Национальный проект «Здоровье» предусматривает развитие высокотехнологичных видов медицинской помощи и их доступность. В связи с этим важной задачей является совершенствование доступной и современной помощи больным с хроническими вирусными гепатитами, а также представляет интерес разработка новых организационных форм лечения и профилактики вирусных гепатитов, эффективных методов противовирусной терапии. (ПВТ) ХГС у пациентов трудоспособного возраста. В настоящее время одной из наиболее острых и актуальных проблем здравоохранения является рациональное использование лекарственных препаратов. Поэтому научно обоснованным и подтвержденным международной практикой подходом к решению данной проблемы является организация лекарственного обеспечения на принципах фармакоэкономики, которая заключается в отборе лекарственных препаратов и методов лечения, характеризующихся максимальной эффективностью при минимальной стоимости.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Изучить эффективность комплексной терапии хронического гепатита С у пациентов трудоспособного возраста и оптимизировать лечение путем использования различных форм интерферонов (пегилированного ИФН-а, стандартных интерферонов-а и интерферона-у - ингарон) в сочетании с рибавирином в условиях областного специализированного центра.

Для реализации цели были поставлены следующие задачи:

1 .Разработать и внедрить на региональном уровне новую организационную структуру по оказанию помощи больным хроническим гепатитом С, позволяющую использовать высокотехнологичные методы диагностики и лечения.

2.Изучить терапевтическую эффективность применения пегилированного интерферона (пегинтрон) с рибавирином у больных трудоспособного возраста с хроническим гепатитом С.

3.Исследовать терапевтическую эффективность применения короткоживущего интерферона-а (роферон-А) с интерфероном-у (ингароном) и рибавирином у больных трудоспособного возраста с хроническим гепатитом С.

4.Оценить терапевтическую эффективность применения

короткоживущего интерферона-а (альтевир) с интерфероном-у (ингароном) и рибавирином у больных трудоспособного возраста с хроническим гепатитом С.

5.Сравнить терапевтическую и фармакоэкономическую эффективность различных схем лечения (короткоживущими интерферонами-а в сочетании с ингароном и рибавирином, пегилированным интерфероном-а в сочетании с рибавирином) у больных хроническим гепатитом С.

Положения, выносимые на защиту

1. Внедрение региональной программы «Борьба с социально значимыми заболеваниями в 2008-2012г.г.», (подпрограмма «Вирусные гепатиты») позволяет обеспечить качество и доступность современных высокотехнологичных методов диагностики и лечения у больных хроническим гепатитом С

2. Противовирусная эффективность короткоживущих интерферонов-а в сочетании с рибавирином при хроническом гепатите С у больных трудоспособного возраста может быть повышена интенсификацией лечения использованием у-интерферона (ингарона)

3. При хроническом гепатите С у больных трудоспособного возраста комплексное лечение альтевиром с рибавирином в сочетании с ингароном по своему противовирусному и антифибротическому эффекту не уступает стандартной терапии пегинтроном с рибавирином и целесообразно с позиций экономических затрат

4. Частота, сроки развития осложнений и особенности их клинических проявлений при лечении хронического гепатита С у пациентов трудоспособного возраста зависят от характера противовирусной терапии

Научная новизна

Обоснована целесообразность организации гепатологического центра на уровне регионального здравоохранения с целью улучшения финансирования, концентрации квалифицированных кадров, организации потоков больных и обеспечения централизованного оснащения; впервые проведена сравнительная оценка эффективности различных типов интерферонов: ИФН-а (роферон-А, альтевир) с ИФН-у и ПегИФН-а в сочетании с рибавирином в комплексной терапии хронического гепатита С у больных трудоспособного возраста; обоснована противовирусная эффективность введения в схемы лечения больных ИНФ-у - ингарона; впервые показана терапевтическая и фармакоэкономическая эффективность применения альтевира в сочетании с ингароном и рибавирином при хроническом гепатите С у больных трудоспособного возраста.

Практическая значимость работы

Обоснована необходимость внедрения на региональном уровне организационной структуры «Медицинский центр диагностики, лечения и профилактики вирусных гепатитов», разработаны Положение о деятельности центра, его цели и задачи, основные направления работы и структура;

представлены эффективные схемы лечения противовирусными препаратами, в том числе с применением отечественных интерферонов (альтевира, ингарона) у больных трудоспособного возраста с хроническим гепатитом С и обоснована экономическая целесообразность их применения; для интенсификации лечения предложено использование гамма-интерферона (ингарон) и доказано, что для контроля за безопасностью и своевременной диагностики нежелательных явлений противовирусного лечения необходимо учитывать характер интерферонотерапии.

Внедрение результатов исследований

Результаты работы используются в клинической практике ГБУЗ «Пензенский областной центр специализированных видов медицинской помощи» (ПОЦ СВМП), в учебном процессе на кафедре инфекционных болезней ГБОУ ДПО ПИУВ Минздравсоцразвития. По теме диссертации опубликовано 19 печатных работ, в том числе 3 в рецензируемых журналах, 8 актов внедрения. Среди внедрений: «Применение ингарона в комплексном лечении больных хроническим гепатитом С», «Оценка показателей полимеразной цепной реакции в определении эффективности терапии больных гемоконтактными гепатитами», «Диагностика степени фиброза печени при хронических гепатитах с помощью метода неинвазивной эластометрии на аппарате «Фиброскан», «Использование короткоживущих и пегилированных интерферонов в комплексном лечении больных хроническим гепатитом С», «Организация Областного медицинского центра диагностики, лечения и профилактики вирусных гепатитов», «Положение о медицинском центре диагностики, лечения и профилактики вирусных гепатитов», «Организация работы дневного стационара», «Применение альтевира в комплексной терапии хронического гепатита С».

Апробация работы

Результаты исследования изложены в сборниках материалов Всероссийской научно-практической конференции «Современные представления об иммунокоррекции» (Пенза, 2008), I Ежегодного

Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням (Москва, 2009), II Межрегиональной научной конференции «Актуальные проблемы медицинской науки и образования» (Пенза, 2009), 8-ой Российской научно-практической конференции с международным участием «Вирусные гепатиты: эпидемиология, диагностика, лечение и профилактика» (Москва, 2009), XIV, межрегиональной научно-практической конференции ГОУ ДПО ПИУВ Росздрава (Пенза, 2009), XV межрегиональной научно-практической конференции ГОУ ДПО ПИУВ Росздрава (Пенза, 2011), III Всероссийской научно-практической конференции «Высокие медицинские технологии» (Москва, 2009), XVII межрегиональной научно-практической конференции памяти академика Н.Н.Бурденко (Пенза, 2010), журнале «Инфекционные болезни» (т.8, 2010), Известиях высших учебных заведений Поволжский регион (№2, 2010), II Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням (Москва, 2010), XVII межрегиональной научно-практической конференции памяти академика Н.Н.Бурденко (Пенза, 2010), 16-ой Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2010), III ежегодном Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2011), III межрегиональной научной конференции «Актуальные проблемы медицинской науки и образования (Пенза, 2011), методических рекомендациях для врачей (Пенза, 2011), XV межрегиональной научно-практической конференции ГОУ ДПО ПИУВ Минздравсоцразвития (Пенза, 2011).

По теме диссертации представлены доклады на Всероссийской научно-практической конференции «Современные представления об иммунокоррекции» (Пенза, 2008), Межрегиональной научной конференции «Актуальные проблемы медицинской науки и образования» (Пенза, 2009, 2011), XIV межрегиональной научно-практической конференции ГОУ ДПО ПИУВ Росздрава «Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных» (Пенза, 2009), Научно-практическом областном обществе эпидемиологов, инфекционистов, микробиологов, паразитологов (Пенза, 2008, 2009, 2011), XVII межрегиональной научно-практической конференции памяти

академика Н.Н.Бурденко (Пенза, 2010), Областной научно-практической конференции, посвященная 15-летию кафедры инфекционных болезней ГОУ ДПО ПИУВ Росздрава (Пенза, 2010), III Межрегиональной научной конференции «Актуальные проблемы медицинской науки и образования (Пенза, 2011).

Основные положения исследования доложены и обсуждены на расширенном заседании кафедры инфекционных болезней ГОУ ДПО ПИУВ Росздрава и межкафедральной конференции ГОУ ДПО ПИУВ Росздрава (2011г.).

Личный вклад автора

При непосредственном участии автора организован «Медицинский центр диагностики, лечения и профилактики вирусных гепатитов» (далее Центр), разработано Положение Центра, определена структура и источники финансирования, осуществленно оснащение Центра современным диагностическим оборудованием, разработаны эффективные схемы противовирусного лечения, создан регистр больных. Автором подготовлен аналитический обзор зарубежных и отечественных источников, осуществлен отбор методов исследования и статистической обработки полученных материалов; проведен анализ и интерпретация данных, сформулированы выводы и практические рекомендации. Автором лично проведены отбор и клиническое наблюдение 118 пациентов; при проведении научного исследования самостоятельно оценены лабораторные показатели; осуществлялась лечебная тактика и коррекция нежелательных явлений.

Структура работы и объем диссертации

Диссертация изложена на 179 страницах и состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы (151 отечественных и 96 иностранных источников), иллюстрирована 45 таблицами, 32 рисунками.

Глава 1. Обзор литературы. Современные представления об этиологии, эпидемиологии, клинических проявлениях, диагностике и лечении гепатита С

1.1. Современные представления об этиологии, эпидемиологии, патогенезе и клинических проявлениях гепатита С Отличительной особенностью вируса гепатита С является его значительная изменчивость с образованием множества одновременно существующих, иммунологически различающихся антигенных вариантов, обладающих способностью избегать иммунную систему хозяина [Лобзин Ю.В., Жданов К.В., Волжанин В.М. и др. 2003; Михайлов М.И., 2007]. В патогенезе поражения органов при HCV-инфекции обсуждаются прямой цитопатический эффект вируса и вызванные им иммунологические реакции, обуславливающие повреждение печени и других органов и тканей: репликация вируса вне печени -в тканях лимфоидного и нелимфоидного происхождения. Размножение вируса в иммунокомпетентных клетках (лимфоцитах) приводит к нарушению их иммунологической функции [Лопаткина Т.Н., 2000]. Вирус гепатита С (HCV) явился первым вирусом, который удалось идентифицировать на основе характеристики последовательности нуклеатидов, задолго до его электронно-микроскопической визуализации [Negro F., 2006]. Исследования показали, что HCV представляет собой мелкий вирус с однонитчатой линейной РНК. Геном вируса кодирует структурные и неструктурные белки. К структурным наряду с белками сердцевины (С- core protein) относят гликопротеины оболочки (Е-envelope protein). Неструктурную область представляет комплекс белков с ферментативной активностью (NS1-5). К каждому из этих белков вырабатываются антитела, циркулирующие в крови. Таксономический анализ выявил принадлежность HCV к семейству Flaviviridae. Существенной особенностью характеристики HCV является его генетическая неоднородность, соответствующая особенно быстрой замещаемости нуклеатидов. В результате образуется большое число разных генотипов и субтипов [Нагоев Б.С., Понежева Ж.Б., 2010]. Наиболее консервативны С-протеин, а в неструктурной области

NS5-npoTeHH и РНК-зависимая РНК-полимераза. С другой стороны, белки внешней оболочки E2/NS1 и El особенно вариабельны [Мукомолов C.JL, Колобов A.A., Плотникова В.А. с соавт., 2006; Tateno М., Honda М., Kawamura Т. et al., 2007].

Поначалу разграничивали 4-6 разных генотипов HCV инфекции. В последующих классификациях разграничивают 11 генотипов и субтипов HCV [Шляхтенко Л.И., 2001]. Особенно много субтипов HCV регистрируется в Африке и Юго-Восточной Азии [Pazienza V., Clement S., Pugnale P. et al., 2007]. Это косвенно подтверждает существование HCV в этих регионах уже в течение нескольких столетий. Допускают, что в Европе и Северной Америке HCV появился позже, чему и соответствует существенно меньшее число разных субтипов. Для клинической практики достаточно разграничивать 5 субтипов HCV: la, lb, 2а, 2Ь, За [Шляхтенко Л.И., 2001]. Установлены существенные географические различия в распространении разных генотипов [Игнатова Т.М., 2002, Акимкин В.Г., Скворцов С.В., Лыцарь Б.Н. и др., 2000]. В Европейских странах преобладает генотип HCV 1а, в России чаще регистрируется генотип HCV lb, далее с убывающей частотой - За, 1 а, 2а [Львов Д.К. и др., 1995; Серов В.В., Апросина З.Г., 2002; Шаханина И.Л, Радуто О.И., 2001].

К настоящему времени точно документированы два пути передачи HCV: парентеральный и вертикальный [Ершова О. Н., 2006; Ершова О.Н., Шахгильдян И.В., Коленова Т.В. и др., 2006]. По оценкам экспертов более 50% случаев HCV связаны с парентеральным механизмом передачи [Backmund М., Meyer К., Zielonka М., 2001; Блюм, Х.Е., 2005]. У части больных имело место заражение при парентеральных манипуляциях в медицинских учреждениях [Филатов H.H., Храпунова И.А., Филиппов В.Ю., 2005]. Широкое использование гемотрансфузий до введения контроля за донорами способствовало распространению заболевания при использовании крови и ее препаратов [Голосова Т.В., Бондаренко И.А., 2007]. Очевиден риск передачи HCV через инъекционное оборудование. Введение одноразовых шприцев, игл, катетеров - безусловный прогресс в борьбе с HCV. В странах, которые

продолжают повторно использовать плохо простерилизованные медицинские инструменты, будет продолжаться распространение HCV [Ярославцева Н.Г., Грумбкова Л.О., Туполева Т.А. и др., 2006]. Высокий уровень распространения гепатита С среди наркоманов, свидетельствует об очень высокой "эффективности" этого пути передачи HCV [Жмуровская Л.С., Ключарева A.A., 2000; Кожевникова Г.М., Ющук Н.Д., 2000; Нестеров H.H., Пирумов П.А., Семиков В.А. и др., 2000; Радченко В. Г., Шабров А. В., Нечаев В. В., 2000]. Описано несколько случаев профессионального заражения гепатитом С у медицинских работников с передачей HCV при случайных уколах использованными иглами. Серологическое наблюдение за врачами и медсестрами, с которыми произошли такие несчастные случаи, показали, что сероконверсия при заражении ВГС происходит относительно нечасто (от 0 % до 10%). Не имеется убедительных доказательств эффективности пассивной иммунопрофилактики после несчастного случая, поэтому особое внимание медицинские работники должны уделять соблюдению универсальных мер предосторожности и использованию индивидуальных защитных средств [Alter M.J., 2002; Puro V., Petrosillo N., Ippolito G., 1995]. Вполне вероятна возможность передачи HCV во время выполнения татуировки, при акупунктуре и любых повреждениях целостности кожных покровов нестерильными инструментами [Salomon J.A., Weinstein М.С., Hammitt J.K., Goldie S.J., 2003; Fontana R.J., Lok A.S., 2002].

Результаты большинства исследований показывают, что имеется низкая вероятность передачи инфекции от женщины, у которой обнаружены антитела к ВГС, к новорожденному ребенку [Шехтман М. М., 2004; Евтушенко И. Д., Чуйкова К. И., Радченко Л. И. и др., 2007]. Принято считать, что хронический гепатит С может развиться примерно у 10 % детей, которые были рождены HCV - положительными женщинами [Игнатова Т. М., 2008]. Степень риска резко возрастает при наличии у матери сопутствующей ВИЧ-инфекции [Jonas М.М., 2002; Terrault N.A., 2002]. Пока остается неизвестным, в какое время осуществляется инфицирование плода или ребенка - в пренатальном периоде, во

время родов или в постнатальном периоде [Ranger-Roqez S., Alain S., Denis F., 2002]. Результаты нескольких специальных исследований не позволили получить убедительных данных о передаче HCV ребенку при грудном вскармливании [Oliveira U. В., 2007]. До настоящего времени отсутствуют убедительные выводы о частоте передачи HCV половым путем. Исследование методом "случай-контроль" продемонстрировали лишь незначительную повышенную степень риска инфицирования у людей, имеющих множественных половых партнеров [Ивашкин В.Т., 2005]. Тем не менее из-за большого числа половых контактов между партнерами со стабильными и продолжительными сексуальными отношениями общее число новых случаев заражения ВГС половым путем может быть в конечном счете достаточно велико [Маевская М.В., 2006]. Ограниченные исследования, проведенные в Европе и США, продемонстрировали, что передача ВГС от инфицированных родителей к их детям бытовым путем происходит редко или вообще не имеет место [Bellentani S., Pozzato G., Saccoccio G. et al., 1999].

Персистирование HCV дает широкий спектр клинико-морфологических вариантов: от стойких признаков активного заболевания до состояния клинического выздоровления (от острой инфекции) с очень низким уровнем вирусной репликации и непрогрессирующим характером гистологических изменений [Покровский В.И.,. Непомнящих Г.И., Толоконская Н.П., 2003]. Особенности течения хронического гепатита С определяются, наряду с уровнем виремии, генотипом вируса, дополнительными факторами, повреждающими печень: наличием двойной, тройной вирусной инфекции (HBV, HDV, вирусы герпесгруппы), злоупотреблением алкоголем, приемом ряда лекарств, вызывающих повреждение печени [Alter M. J., 2007; Баранов A.B., 2009; Цыркунов В.М., Лукашик С.П., Кравчук Р.И., 2006]. Особый интерес представляют варианты хронического гепатита С с нормальным уровнем аланиновой и аспарагиновой аминотрансфераз в сыворотке крови. При данной форме гепатита не выявляется корреляция с уровнем виремии и генотипом HCV, в гистологической картине преобладают минимальная или умеренная

активность процесса, дискутабельным остается вопрос о лечении подобных вариантов поражения печени [Карпов С.Ю., 2008]. У 40-45% больных наряду с печеночными проявлениями наблюдаются разнообразные внепеченочные проявления, нередко выходящие на первый план в клинической картине и в ряде случаев определяющие прогноз заболевания [Нагоев Б.С., Абидов М.Т., Понежева Ж.Б., 2005]. Статистический анализ позволяет считать доказанной связь с хронической HCV-инфекцией таких внепеченочных проявлений, как смешанная криоглобулинемия, мембранопролиферативный гломерулонефрит, поздняя кожная порфирия, аутоиммунный тиреоидит [Мухин H.A., Лопаткина Т.Н., Игнатова Т.М. и др., 2005]. Предположительной считается связь HCV-инфекции с идиопатической тромбоцитопенией, красным плоским лишаем, язвами роговицы Mooren, синдромом Шегрена (лимфоцитарным сиалоаденитом) и B-клеточной лимфомой [Филатова А.Л., 2005; Гуляев C.B., 2009]. Идиопатическая тромбоцитопения, возможно, обусловлена HCV-инфекцией в большей части случаев, чем считалось ранее [Серов В.В., 2004]. Из внепеченочных проявлений ХГС смешанная криоглобулинемия обнаруживается наиболее часто, особенно у женщин среднего и пожилого возраста с длительно текущей инфекцией (в среднем в течение 10,7 лет), при наличии цирроза печени [Козловская Л.В., Милованова С.Ю., Тэгай C.B., 2005]. Разнообразные поражения кожи описаны в сочетании с ХГС, из них кожный некротизирующий васкулит с папулезными или петехиальными высыпаниями, обусловленный отложением криоглобулинов, наиболее четко ассоциирован с HCV-инфекцией. Несмотря на то, что HCV РНК выявляется в коже и кератиноцитах, в патогенезе некротизирующего васкулита рассматривается больше роль криоглобулинемии, чем репликации вируса в стенке сосудов [Дудина K.P., Знойко О.О., Климова Е.А. и др., 2005]. Системность поражения, наблюдаемая при HCV-инфекции, отражает генерализованный характер гепатита С с вовлечением в патологический процесс многих органов и тканей, что затрудняет своевременную диагностику и лечение хронического гепатита [Лопаткина Т.Н., 2000]. Отличительной особенностью ГС является многолетнее

торпидное течение, большей частью остающееся нераспознанным, в дальнейшем бурно финиширующее с развитием цирроза печени и первичной гепатоцеллюлярной карциномы [Радченко В.Г., Шаборов A.B., Зиновьева E.H., 2005]. Такое течение инфекционного процесса вызывают практически все генотипы HCV. Имеются данные о преимущественных темпах прогрессирования хронического течения HCV инфекции, вызванной генотипом 1 в [Буеверов А.О., 1998; Майер К.П., 1999; Блохина Н.П., 2000]. В литературе встречаются единичные исследования, посвященные значению вирусной нагрузки, генотипам вируса и иммунологического статуса в патогенезе хронического гепатита С.

Таким образом, требуют дальнейшего изучения особенности структуры вируса гепатита С, механизмы его изменчивости и иммунитета, распространенность различных генотипов и субтипов вируса гепатита С на территории различных регионов страны, вопросы патогенеза, частота различных путей передачи вируса, клинические проявления, возможность прогнозирования течения и исходов гепатита С.

1.2. Диагностика гепатита С:

1.2.1. Серологические и молекулярно-биологические методы диагностики

Основой лабораторной диагностики гепатита С служат знания о ВГС, его репликации, информация о динамике появления и исчезновения маркеров инфицирования, а также современные иммунохимические и молекулярно-биологические методы детекции антигенов, антител и нуклеиновых кислот. В настоящее время во всем мире, в том числе и в России, применяются диагностические препараты 3-го поколения. Пептиды, применяемые в диагностических препаратах, получены при помощи рекомбинантной технологии (например, диагностикумы фирм: "Диагностические препараты", г. Нижний Новгород; "Вектор" г. Новосибирск; "Roche"; "Abbott" и др.), или синтетической (ООО МЦ "Авиценна" г. Санкт-Петербург; "Organon" и др.). Диагностикумы, в которых одновременно использованы оба вида пептидов,

получили обозначения, как препараты 4-го поколения. Сравнительные испытания, регулярно проводимые МЗ России, продемонстрировали сопоставимую чувствительность диагностических препаратов отечественных и зарубежных производителей. Установлено, что применение диагностикумов 3-го поколения для выявления анти-HCV среди иммунокомпетентного населения (например, доноров крови) оценивается в 98,8-100%. В то же время среди иммунокомпрометированных лиц, например, таких, как пациенты после трансплантации почки, костного мозга или лица, инфицированные ВИЧ, этот показатель значительно ниже - 50 - 95% [Pawlotsky J.M., 1999]. S.George с соавт. [2000], продемонстрировали, что у 8,4%) больных ВИЧ-инфекцией регистрируются ложно-негативные результаты выявления анти-HCV. Уровень ложно-позитивных результатов при выявлении анти-HCV с различными диагностическими препаратами может достигать 10-20% [Hernandez-Aguado I., Bolumar F., Moreno R. et al. 1998]. Повышенный уровень таких результатов отмечен среди больных онкологическими и аутоиммунными заболеваниями, лиц с иммунодефицитными состояниями и больных сифилисом [de Medina M., Hill M., Sullivan H.O. et al., 1998]. Существование ложнопозитивных результатов ставит перед лабораторным работником задачу их разграничения с истинным выявлением анти-HCV. Для решения этой задачи служит обнаружение в образце сыворотки крови РНК- HCV. Однако отрицательный результат обнаружения РНК HCV не позволяет говорить о наличии ложнопозитивного выявления анти-HCV. Необходимо учитывать, что анти-HCV могут изолированно циркулировать в крови пациента, который выздоровел после острого гепатита С (10-15%) или у которого произошла элиминация РНК- HCV в результате проводимой терапии.

Современный этап лабораторной диагностики гепатита С можно охарактеризовать как этап начала широкого применения молекулярно -биологических методов выявления РНК HCV. Подавляющее большинство методов выявления нуклеиновых кислот было апробировано для выявления РНК- HCV. Принципам конструирования диагностических препаратов и их

применению для детекции вирусных ДНК или РНК посвящено значительное число литературных обзоров, опубликованных как в отечественных [Момыналиев К.Т, Говорун В.М., 2000; Бурневич Э.З., 2006], так и зарубежных изданиях [Schiffer О., de Medina M., Kahn R.S., 1999; Michelin BD. Muller Z, Stelzl E. et al.]. Все эти методы можно разделить на две группы, в основе которых лежит применение принципов гибридизации без амплификации избранного участка нуклеиновой кислоты или с их амплификацией, что позволяет значительно повысить разрешающую способность метода. Метод гибридизации основан на соединении меченных гибридизационных зондов (генноинженерные или синтетические молекулярные структуры, содержащие в себе нуклеотидные последовательности, комплементарные избранным участкам РНК). Учет результатов осуществляют по интенсивности сигнала, поступающего от метки в составе образовавшегося комплекса [Arrieta J.J., Rodriguez-Inigo E., Ortiz-MovillaN. et al., 2001].

Полимеразная цепная реакция - широко применяемый как в России, так и за рубежом метод детекции РНК HCV. В его основе лежит многоцикловой процесс, напоминающий естественную репликацию нуклеиновой кислоты. Применение праймеров, меченных ферментами, позволяет проводить учет результатов ПЦР при помощи иммуноферментного анализа [Исаева О.В., Гущин А.Е., Малышев B.C. и др., 2001, Бурневич Э.З., 2007].

Достаточно широко используется лигазная цепная реакция выявления РНК- HCV (LCR). Чувствительность этого метода составляет около 200 копий РНК- HCV в мл, что позволяет его использовать для решения различных клинико-диагностических задач [Leckie G., Abravaya К., Lampinen M. et al., 2000]. В настоящее время диагностические наборы выявления РНК- HCV, основанные на LCR, изготовлены фирмой "Abbott" [Carriere M., Репе V., Breiman A. et al., 2007].

Nucleic Acids Seaquencence Amplification - NASBA -метод детекции PHK-HCV основан на одновременном действии трех ферментов: обратной транскриптазы вируса миелобластомы птиц, РНК-азы и РНК-полимеразы Т7

[Хаитов P.M., Пинегин Б.В., 2001]. При помощи использованных ферментов удается получить более 109 копий участка кДНК HCV в течение 90 минут [Tsumoka М., Fujii Т., 1999]. Учет результатов реакции осуществляется при помощи электрохемилюминесценции. Несмотря на то, что по своей чувствительности NASBA близка к RT PCR, метод широко не используется для выявления PHK-HCV.

Сочетание принципов гибридизации и амплификации лежит в основе метода выявления РНК HCV, обозначенного как "Метод гибридизации с использованием разветвленных зондов или Branched DNA assay (bDNA) [Alter HJ., Sanchez-Pescador R., Urdea M.S. et al., 1995]. В отличие от ПЦР в данном тесте осуществляется амплификация не молекул к ДНК ВГС, а сигнала. Комитет экспертов ВОЗ по биологической стандартизации изготовил "международный стандартный образец", содержащий РНК-НС V (лиофильновысушенная сыворотка крови, содержащая РНК HCV 1-го генотипа), концентрация которой выражена в международных единицах (IU/mL) [Saldanha J., Leiie N., Heath A., 1999]. Специальные коэффициенты позволяют пересчитывать полученные показатели концентрации в международные единицы. Для определения концентрации РНК HCV применяют практически все варианты ПЦР.

Определение принадлежности ВГС к определенному генотипу и субтипу нашло свое применение для решения не только чисто научных, но и практических вопросов. Например: поиск источника инфекции во время вспышек гепатита С или прогнозирование эффективности применяемой терапии. "Золотой стандарт" генотипирования вируса - непосредственное определение первичной структуры РНК HCV с его последующим филогенетическим анализом [Игнатова Т.М., Абдуллаев С.М., 2007]. Серотипирование анти-HCV стало возможным благодаря исследованиям P.Simmonds с соавторами [1993], установившим наличие антител, направленных к генотипоспецифичным эпитопам, информация о которых кодирована NS4 зоной РНК HCV. Разработка тестсистем с использованием синтетических и рекомбинантных антигенов, кодированных NS4 и Core зонами РНК- HCV,

позволила расширить перечень типируемых вариантов вируса, а также судить о наличии подтипов (la, 1Ь, 2а, 2Ь, За, и 4а) [Мукомолов С.Д., Колобов A.A., Плотникова В.А. и др., 2006]. Одной из главных задач лабораторной диагностики гепатита С является постановка диагноза и разграничение острого от хронического гепатита С. Так же, как и при других острых вирусных гепатитах, серологические маркеры инфицирования последовательно появляются и исчезают по ходу инфекции и процесса выздоровления [Афанасьев А.Ю., Зубов C.B., Жданов Ю.Е., Кривопускова А. В., 1995]. Сравнительное изучение уровня концентраций анти-HCV, спектра анти-HCV и РНК HCV у больных острым и хроническим гепатитом продемонстрировало некоторые различия [Соринсон С.Н., 1998].

Таким образом, является актуальным дальнейшая разработка и совершенствование методов диагностики заболеваний печени, в том числе вирусных гепатитов.

1.2.2. Определение стадии фиброза печени

Точное определение стадии фиброза при хронических заболеваниях печени крайне важно для решения вопроса о необходимости лечения и уточнения прогноза заболевания [Северов М.В., 2008]. Для оценки степени активности и стадии процесса при ХГС наиболее широко используют данные биопсии с определением индекса гистологической активности (ИГА) Knodell. Этот индекс основан на балльной оценке четырех гистологических параметров: 1. перипортальные некрозы гепатоцитов, включая мостовидные (0-10 баллов), 2. внутридольковые фокальные некрозы и дистрофия гепатоцитов (0-4 балла), 3. воспалительный инфильтрат в портальных трактах (0-4 балла), 4. фиброз (0-4 балла). На основании суммарного индекса, полученного при оценке первых трех компонентов, выделяют минимальную степень активности (от 1 до 3 баллов), низкую (4-8 баллов), умеренную (9-11 баллов) и высокую (13-18 баллов). Для оценки стадии фиброза печени служит четвертый компонент, отражающий выраженность фиброзирования — индекс фиброза: отсутствие фиброза оценивается в 0 баллов, минимальный фиброз - 1 балл, умеренный фиброз - 2,

выраженный фиброз — 3, цирроз — 4 балла [Орлова И.И., Зайнудинов З.М., Каганов Б.С., 2003]. Наряду со шкалой Кноделля, существует несколько различных систем балльной оценки активности и стадии гепатита С, из которых наиболее широкое применение получили французская шкала МЕТА VIR, шкала Batts-Ludwig, шкала Европейской ассоциации по изучению заболеваний печени (IASL) и шкала Ishak [Ishak К., Baptista A., Bianchi L. et al., 2010]. Во всех этих системах оценивается в баллах распространенность фиброза, степень вовлечения в процесс портальных трактов и количество септ [Диагностика, ведение и лечение HCV-инфекции, 2010]. Эталонным методом диагностики цирроза печени считается биопсия печени. Результаты биопсии позволяют гистологически установить степень активности процесса и степень фиброза, что, в свою очередь, служит прогностическим фактором и помогает принять решение о начале противовирусной терапии и других лечебных мероприятий, а также оценить их эффективность. Практические ограничения биопсии хорошо известны [Павлов Ч.С., Шульпекова Ю.О., Золотаревский В.Б. и др., 2005]. Это инвазивная процедура дорого обходится как в плане затрат на ее проведение, так и относительно длительной, нетрудоспособности больного, биопсия сопряжена с осложнениями у 0,5-1 % больных [Павлов Ч.С., Ивашкин В.Т., 2006], и ее нелегко провести повторно, чтобы увидеть изменения в динамике. Причинами ошибок измерения служат неоднородность образцов [Некрасова Т.П.. 2006; Skripenova S., Trainer T.D., Krawitt E.L. et al., 2007], некачественные образцы [Rousselet M.С., Michalak S., Dupre F. et al., 2005; Schiano T.D., Azeem S., Bodian C.A. et al., 2005], различия в интерпретации результатов разными морфологами [Regev A., Molina Е., Moura R. et al., 2004], и отсутствие единообразия систем оценки. Совпадение заключений разных специалистов колеблется между удовлетворительным и хорошим (к = 0,58), и на него сильно влияет опыт [Skripenova S., Trainer T.D., Krawitt E.L. et al., 2007]. В 20-30 % случаев результаты биопсии могут отличаться от действительных более чем на одну стадию в зависимости от образца и специалиста [Маев И.В., Чарный A.M., Вьючнова Е.С. и др., 2002]. И хотя качественный образец, изученный опытным

морфологом, обеспечивает максимальную точность диагноза, биопсия печени в качестве «золотого стандарта» остается несовершенным методом [Павлов Ч.С., Золотаревский В.Б., Ивашкин В.Т. и др., 2006]. Однако практические ограничения биопсии и опасения по поводу возможных ошибок оценки результатов побуждают изучать другие, неинвазивные техники (УЗИ, КТ брюшной полости и другие лучевые методы, сывороточные маркеры). Неинвазивные методы дешевле и сопряжены с меньшим риском, их проще повторить при необходимости; кроме того, при их использовании ниже вероятность ошибки измерений, связанной с неоднородностью образцов [Сюткин В.Е., 2007].

Были проведены исследования с целью оценить, насколько точна неинвазивная диагностика цирроза печени при ее хронических заболеваниях с помощью экспираторных проб (ЭП) с 13С-галактозой и 13С-аминопирином. Полученные результаты показали, что ЭП с 13С-галактозой и 13С-аминопирином повышало диагностическую точность, чувствительность и специфичность в диагностике цирроза печени, эти показатели достигали соответственно 92,5 и 100% [Giannini E.G., Fasoli A., Borro F. et al., 2008].

По сравнению с биопсией неинвазивные методы исследования (сывороточные маркеры, УЗИ, КТ брюшной полости и другие лучевые исследования) несут меньший риск, могут быть легко повторены при необходимости и меньше подвержены ошибкам, связанным с образцами [Павлов Ч.С., Шульпекова Ю.О., Золотаревский В.Б. и др., 2005; Ющук Н.Д., Знойко О.О., Сафиуллина Н.Х. и др., 2002; Сурков А.Н., 2009; Исаков В.А., 2008]. Измерение сывороточных маркеров недорого и легко проводится, тогда как лучевые исследования могут различаться по доступности и цене, но ни один из этих методов не позволяет точно определить стадию фиброза [Бурневич Э.З., 2007, Лукашик С.П., Цыркунов В.М., Андреев В.П. и др., 2010].

Некоторые наборы сывороточных маркеров фиброза включают маркеры, выявляемые стандартными лабораторными методами (например, отношение активности АсАТ к числу тромбоцитов — АсАТ/Трм) [Forns X, Ampurdanes S,

Llovet JM, et al., 2002], другие — основаны на маркерах фиброгенеза (например, FibroSpect II) [Patel К., Nelson D.R., Rockey D.C. et al., 2008], a третьи — как на стандартных, так и фиброз-специфичных маркерах (например, FibroTest) [Imbert-Bismut F., Ratziu V., Pieroni L. et al., 2001], Fibrometer (B-D Laboratories Inc., США) [Cales P., Oberti F., Michalak S. et al., 2005], HepaScore [Quest Diagnostic Investments Inc., США], [Adams L.A., Bulsara M., Rossi E. et al., 2005], индекс SHASTA [Kelleher T., Mehta S.H., Bhaskar R. et al., 2005].

Показано, что для неинвазивной диагностики фиброза печени можно использовать магнитно-резонансную эластографию (МРЭ), позволяющую количественно оценить механические свойства мягких тканей. Плотность печени увеличивалась пропорционально степени выраженности фиброза [Непомнящих Г.И., Айдагулова C.B., Непомнящих Д.Л. и др.. 2006; Павлов Ч.С., Золотаревский В.Б., Томкевич М.С. и др., 2006]. Благодаря высокой прогностической ценности отрицательного результата МРЭ можно использовать как основной метод для уточнения показаний к биопсии с целью определения выраженности фиброза печени [Yin M., Talwalkar J.A. et al., 2008].

При накоплении фиброзной ткани в печени изменяются ее физические свойства. В связи с этим наиболее перспективными сегодня для клинического применения являются методы определения плотности или эластичности ткани печени. Их можно условно разделить на косвенные и прямые методы. К первым относится, например, определение скорости кровотока в портальной системе, которая меняется в зависимости от плотности печени. В исследовании Liu M. et al. [2008] показано, что при допплерографическом исследовании наиболее информативными в плане определения выраженности фиброза печени являются пульсативный индекс селезеночной артерии и средняя скорость кровотока по воротной вене. Из прямых методов оценки плотности печени наибольшее распространение получила ультразвуковая эластография печени (УЭП) с помощью аппарата FibroScan (EchoSens, Франция). Учитывая хорошую воспроизводимость метода, вероятно его удастся использовать в динамическом наблюдении фиброза на фоне этиотропной и патогенетической терапии

болезней печени [Павлов Ч.С., Ондос Ш.А., Глушенков Д.В. и др., 2009]. Среди достоинств УЭП не только простота, неинвазивность и низкая стоимость исследования, но и клиническая значимость. В исследовании Foucher J. et al. [2006] показана четкая зависимость между значениями эластичности, полученными при УЭП, и клинически важными параметрами у больных с заболеваниями печени. Ограничением к проведению метода является наличие асцита, избыточная выраженность подкожной жировой клетчатки и наличие у пациента узких межреберных промежутков [Тесаева Е.В., Воликовский Л.Я., Буеверов А.О., 2007]. В настоящее время наиболее частая причина выполнения УЭП - определение стадии фиброза при хроническом вирусном гепатите как одного из показаний к назначению противовирусной терапии [Морозов C.B., Труфанова Ю.М., Павлова Т.В. и др., 2008].

Таким образом, для динамической оценки фиброза печени сегодня нет методов, доказавших свою эффективность в проспективных исследованиях. Для той же УЭП отсутствуют достаточные данные, так как этот метод применяется не так давно, а для оценки регрессии фиброза или для определения прогрессирования, нужны годы. Поэтому является актуальным изучение и анализ эффективности различных методов определения фиброза печени при хроническом гепатите.

1.3. Современные методы лечения гепатита С. Противовирусная терапия

Противовирусное лечение гепатита С появилось в 1990 году и с тех пор постепенно совершенствуется [Блохина Н.П., 2000; Абдурахманов Д.Т., 2009]. Ожидаемая польза от лечения включает элиминацию вируса, улучшение морфологии печени, снижение инфицированности и уменьшение риска печеночноклеточного рака. С другой стороны, комбинированная терапия интерфероном и рибавирином может вызывать серьезные соматические и психические побочные эффекты, из-за которых, по данным крупных рандомизированных исследований, лечение прекращают 10-14 % больных [Крель П.Е., 2001; Bonaccorso S., Marino V., Biondi M. et al., 2002]. Терапия

хронического гепатита С включает комплекс мероприятий, направленных на замедление темпов фиброгенеза, повышение иммунологической реактивности организма, уменьшение цитолитического и холестатического синдромов [Абдурахманов Д.Т., 2009; Бурневич Э.З., 2008]. Существенная роль в этом комплексе отводится этиотропной терапии, которая включает в себя препараты с противовирусными и иммунорегулирующими свойствами [Абдурахманов Д.Т., 2008]. Лидирующие позиции в группе противовирусных препаратов занимают интерфероны (ИНФ), которые стимулируют фагоцитоз, активность естественных киллеров, экспрессию главного комплекса гистосовместимости и, вместе с тем, угнетают образование антител, пролиферацию лимфоцитов, воспаление, гиперчувствительность замедленного типа [Сологуб Т.В., Эсауленко Е.В., 2005; Лукашик С.П., Кравчук Р.И., Цыркунов В.М. и др., 2005]. В последне время установлено, что ИНФ можно рассматривать как своеобразный гормон иммунной системы [Симбирцев A.C., 2002; Ершов Ф.И., Киселев О.И., 2005]. Клинические испытания ИНФ позволили выявить их противовирусную активность, а также активность при лечении онкологических заболеваний [Семененко Т. А., 2007]. В настоящее время синтезировано огромное количество отечественных и зарубежных рекомбинантных интерферонов, которые с успехом применяются в инфекционной, онкологической и терапевтической практике [Авдеева М.Г., Городин В.Н., Редько E.H. и др., 2009; Семененко Т.А., 2007]. Традиционно для лечения больных ХГС применяются ИФН - альфа 2, так называемые интерфероны первого типа. Вместе с тем, по данным различных авторов, в режиме монотерапии интерферонами, полный ответ удается получить лишь у 15 -16%, а при комбинации с химиопрепаратами - у 40-55% больных [Dienstag J.L., McHutchison J.G., 2006; Масловский Л.В., 2008; Кузнецов С.Д., Макашова В.В., Шабалина C.B., 2010; Блюм Х.Е., 2005; Громова Н., Иваников И., Сюткин В., 2006]. Более того, длительное использование ИНФ первого типа сопровождается формированием у 40% больных резистентных штаммов вируса, что делает терапию практически неэффективной [Ferenci Р., 2009; Сюткин В.Е.,

2008; Котович М.М., 2009]. Двадцатилетний опыт лечения ХГС противовирусными препаратами показал недостаточную эффективность монотерапии интерфероном-альфа (ИФН-а). Увеличение продолжительности лечения ИФН - альфа-2Ь в стандартном режиме 3 млн ME 3 раза в неделю до 12 месяцев позволило в среднем добиваться устойчивого ответа у 15-30% пациентов [Лукашик С.П., 2006; Исаков В.А., 2009]. Строгий подбор "идеального" кандидата для противовирусной терапии с учетом низкой вирусной нагрузки, не 1-го генотипа HCV, молодого возраста, женского пола и небольшой массы тела пациента; отсутствием синдрома перегрузки железом, признаков цирроза печени при морфологическом ее исследовании и коинфекции другими вирусами, непродолжительного срока заболевания обеспечивал более высокий устойчивый ответ (30-40%) в группе больных, получавших монотерапию ИФН-а [Ferenci Р., 2009; Калинин A.B., Хазанов А.И., 2007; Лобзин Ю.В., Рудакова A.B., 2005; Иваников И.О., Сюткин В.Е., 2002; Бурневич Э.З., 2008].

Первоначально больным гепатитом С проводили монотерапию интерфероном-a (три раза в неделю) в течение 24 или 48 недель, однако результаты лечения были в целом неудовлетворительными — частота стойкого вирусологического ответа (уровень HCV RNA<50 ME/мл через 24 недели после прекращения терапии) составляла всего 10-20% [Poynard T., Leroy V., Cohard M. et al., 1996].

Однако применение рибавирина в комбинации с интерфероном-альфа (с 1998 года) привело к значительному увеличению частоты стойкого ответа до 3040% [Громова Н.И., 2003; Никитин И.Г., Сторожаков Г.И., 2001; Poynard Т., Marcellin Р., Lee S.S. et al., 1998]. Дальнейшие достижения в лечении HCV-инфекции были связаны с появлением в 2000 году пегилированного интерферона, который представляет собой молекулу интерферона-а, соединенного с полиэтиленгликолем. При комбинированной терапии этим препаратом и рибавирином частота стойкого вирусологического ответа впервые превысила 50% [Fried M.W., Shiffman M.L., Reddy K.R. et al., 2002]. Средняя

частота стойкого ответа на лечение пэгинтерфероном-а и рибавирином достигала 66% [Fried M.W., Shiffman M.L., Reddy K.R. et al., 2002; Hadziyannis S.J., Sette H., Morgan T.R. et al., 2004]. В настоящее время комбинацию пегили-рованного интерферона и рибавирина считают золотым стандартом лечения хронического гепатита С [Dienstag J.L., McHutchison J.G., 2006; Сюткин В.Е., Каленникова Е.И., 2004; Сюткин В.Е., 2008]. Длительность и эффективность лечения определяются генотипом вируса: при 1 генотипе — 48 недель и 40-50%, при 2 и 3 - 24 недели и 70-90%, соответственно [Dienstag J.L., McHutchison J.G., 2006; Pawlotsky Т.М., Chevaliez S., McHutchison J.G., 2007]. Первые исследования показали большое значение еще одного, наряду с генотипом вируса, фактора - исходной вирусной нагрузки: высокая виремия (более 800000 ME/мл) достоверно ассоциировалась с меньшей, а низкая виремия — более высокой эффективностью лечения как при 1, так и 2/3 генотипах вируса [Климова Е.А., Знойко О.О., Максимов C.JI и др., 2003; Николаева Л.И., Макашова В.В., Петрова Е.В. и др., 2009].

Существует 3 класса ИФН: ИФН-а, ИФН-ß, ИФН-у. К первому типу ИФН относятся 22 различных подтипа ИФН-а и 1 подтип ИФН-ß, ко второму типу, проявляющему иммуномодуляторную активность, относятся ИФН-у. К ИФН естественного происхождения относятся лимфобластоидный и лейкоцитарный ИФН (ИФН-а), синтезируемые соответственно стимулированными моноцитами и B-лимфоцитами человека, фибробластный ИФН (ИФН-ß) и Т-лимфоцитарный ИФН (ИФН-у). К искусственно синтезируемым ИФН относится рекомбинантный ИФН-а, получаемый по молекулярной технологии [Ouzan D., Babany G., Valla D., 1998]. Среди рекомбинантных ИФН наиболее известны ИФН-а-2а (роферон A, Hoffmann la Roche, Швейцария), ИФН-а-2Ь (Интрон А, Schering Plough, США; Реаферон, Вектор-Фарм, Россия), ИФН-а-2с, а также лимфобластоидный ИФН-а (веллферон, Glaxo Wellcome, Великобритания). В последние годы в клинике стали использоваться препараты рекомбинантных ИФН-а пролонгированного действия - PEG (конъюгированные ИФН-а), производимые в виде препаратов пегасис (Hoffmann la Roche, Швейцария) и

пегинтрон (Schering Plough, США). Эти препараты обладают наибольшей противовирусной активностью. Рекомбинантные ИФН-а являются в настоящее время основой лечения ХГС. Основным показанием для их назначения стало наличие репликации вируса, маркерами которой в крови является RNA HCV [Бурневич Э.З., 2006, 2007; Bordens R., Xie L., Wylie D. et al.].

Рибавирин — это аналог гуанозина, который широко применяется в комбинации с пегилированным интерфероном у больных хроническим гепатитом С. До появления рибавирина частота стойкого вирусологического ответа на монотерапию стандартным интерфероном-a составляла всего 10-20%. Присоединение к нему рибавирина привело к увеличению этого показателя до 30-40%. Лечение пегилированным интерфероном-a в комбинации с рибавирином позволило добиться дальнейшего увеличения частоты стойкого вирусологического ответа, который впервые превысил 50%. В результате эта комбинация стала стандартом лечения больных хроническим гепатитом С [Stracler D.B., Wright T., Thomas D.L., Seeff L.B., 2004; Dienstag J.L., McHutchison J.G., 2006]. Высокая активность рибавирина в отношении HCV не подтверждается многими авторами [Bodenheimer H.G., Lindsay K.L., Davis G.L. et al., 1997], а. механизм действия рибавирина остается не совсем понятным. Существуют различные теории, объясняющие действие препарата. Во-первых, рибавирин может оказывать прямое ингибирующее действие на репликацию HCV RNA [Feld J.J., Hoofhagle J.H., 2005; Pawlotsky J.M., Dahari H., Neumann A.U. et al., 2007]. Хотя монотерапия рибавирином вызывала снижение уровня HCV RNA, этот эффект был небольшим (примерно на 0,5 log) и преходящим [Pawlotsky J.M., Dahari H., Neumann A.U. et al., 2007]. Во-вторых, высказано предположение, что рибавирин ингибирует активность фермента хозяина — инозинмонофосфат дегидрогеназы (IMPDH) [Lau J.Y., Tarn R.C., Liang T.J., Hong Z., 2002; Parker W.B., 2005]. Это приводит к истощению внутриклеточных запасов гуанозинтрифосфата и ингибированию репликации вируса за счет уменьшения количества гуанозинмонофосфата, который необходим для синтеза вирусной РНК, или использования гуанозинтрифосфата, сопровождающегося

увеличением числа мутаций вируса. В-третьих, рибавирин может оказывать иммуномодулирующее действие [Parker W.B., 2005]. Усиление клеточного иммунитета может способствовать эрадикации вируса. И, наконец, в соответствии с самой последней и наиболее привлекательной теорией, рибавирин уменьшает инфекционность и/или патогенность HCV за счет увеличения частоты мутаций во время репликации вируса. При репликации вируса иногда возникают случайные «ошибки», которые приводят к появлению квазивидов. При внедрении рибавирина в геном вместо гуанозина увеличивается частота мутаций, что может привести к так называемым «катастрофическим ошибкам» [Eigen М., 2002]. В современных руководствах рибавирин рекомендуется назначать в дозе 10,6мг/ кг/сут. ежедневно на 48 недель большинству больных с генотипами 1 и 4 HCV, и на 24 недели большинству пациентов с генотипами 2 и 3 [Бурневич Э.З., 2007, 2008].

Благоприятными прогностическими факторами у больных ХГС при проведении ИФН-терапии являются: длительность заболевания менее 5 лет, возраст менее 45 лет, отсутствие гистологических признаков цирроза печени, низкий уровень АЛТ, ACT (не более 3-х норм), низкое содержание железа в ткани печени (менее 650 мкг/г нативной массы) и нормальные цифры сывороточного железа (17-22 мкмоль/л) [Горбаков В.В., Абдуллаева Х.И., Раков А.Л., Урсов P.P., 2003; Иоанниди Е.А., 2000].

Схемы применения короткодействующих препаратов ИФН-а можно разделить на три основных режима. Режим высоких доз: по 10 млн ME в/м ежедневно до получения нормальных трансаминаз, затем по 3 млн ME 3 раза в неделю в течение еще 6 мес. Режим средних доз: по 5 млн ME в/м 3 раза в неделю в течение 2-3 мес, затем по 3 млн ME 3 раза в неделю в течение 4-12 мес. Режим малых доз: по 3 млн ME в/м 3 раза в неделю в течение 3-6 мес.

Режим высоких доз чаще применяется при острых вирусных гепатитах [Цурикова H.H., 2002]. При ХВГ лечение начинают с режима средних доз; при плохой переносимости ИФН переходят на режим малых доз [Иоанниди Е.А., 2000]. Оценка эффективности ИФН-терапии проводится по нормализации

уровня трансаминаз (AJTT, ACT), устранению репликации вируса гепатита С из крови и выраженности положительной динамики морфологических изменений ткани печени после курса лечения [Вергун Л.Ю., Елизарова Т.А., 2009].

На фоне терапии ИФН-а могут наблюдаться побочные эффекты, такие как гриппоподобный синдром, развивающийся на 1 -2 неделе лечения. Он может быть уменьшен переносом инъекций ИФН-а на вечерние часы. Кроме того, могут отмечаться диспепсические явления, инсомния, похудание, слабость, лейко - тромбоцитопения, гипертиреоз и другие побочные действия [Недогода В.В., Скворцов В.В., Скворцова З.С., Мязин Р.Г., 2002; Лопаткина Т.Н., 2007; Беляева Н.М., Солоцких Е.О., 2007]. Большинство побочных эффектов являются дозозависимыми и могут быть устранены при подборе дозы [Горбаков В.В., Абдуллаева Х.И., Раков А.Л., Урсов P.P., 2003; Иоанниди Е.А., 2000; Буеверов А.О., 2009].

Эффективность монотерапии короткодействующими ИФН-а оказалась невысокой. Только у трети больных с ХГС достигается устойчивый вирусологический ответ на лечение ИФН-а [Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Лапшин A.B. и др., 2003]. В связи с этим большинство специалистов считает, что лечение ХГС не должно осуществляться одними только ИФН [Никитин И.Г., Кузнецов СЛ., Сторожаков Г.И., 2000]. Очевидна необходимость одновременного использования разнонаправленных препаратов, хотя интерфероны продолжают оставаться базисным компонентом лечения [Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Лапшин A.B. и др., 2003; Радченко В.Г., Стельмах В.В., Козлов В.К., 2004; Сюткин В.Е, 2009; Ивашкин В.Т., Лобзин Ю.В, Сторожаков Г.И. и др., 2007].

С началом применения в клинической практике ПЕГ-ИФН-а открылись новые возможности для повышения эффективности лечения [Сюткин В.Е., 2008, Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 23.11.2004г. №260; Bruno R.,Sacchi P., Scadnolari С. et al., 2007]. Еще одно принципиальное преимущество ПЕГ-ИФН-а перед короткодействующими интерферонами - возможность их использования при

циррозах печени, поскольку данные препараты не требуют для выведения высокосохранной печеночной перфузии [Павлов Ч.С., 2001]. Пролонгированные ИФН-а обладают меньшей антигенностью, они могут применяться у больных с заболеваниями сердца, почек и гемоглобинопатиями [Петров В.А., Заболотная Г.А., 2000]. Использование ПЕГ-ИФН-а удобно и тем, что инъекции проводятся более редко. Введение осуществляется подкожно в дозе 1,5 мкг/кг массы тела всего 1 раз в неделю в течение 6-12 месяцев [Choi R., Carson S., Chan В., 2008].

Можно согласиться с тем, что в ближайшие несколько лет, скорее всего, удастся добиться улучшения результатов противовирусной терапии за счет ее оптимизации [Яковенко М.А., 2007; Жаров С.Н., Чернобровкина Т.Я., Лучшев В.И., 2006; Lee S.S., Ferenci P., 2008; Berg T., Carosi G., 2008]. В более отдаленные сроки основные надежды связывают с разработкой новых препаратов, обладающих повышенной эффективностью и/или улучшенной переносимостью. Однако в связи с высокой стоимостью препаратов и эффективностью, далекой от 100%, необходимы дальнейшие исследования, направленные на оценку результативности терапии в максимально ранние сроки [Мицура В.М., Жаворонок C.B., Красавцев Е.Л. и др.. 2009; Escudero А., Rodriquez F., Serra M. et al., 2008].

Генотип вируса имеет важное значение для оценки вероятности стойкого вирусологического ответа и выбора схемы первоначальной противовирусной терапии. Однако очевидно, что после начала лечения быстрый вирусологический ответ — это самый важный и мощный предиктор стойкого вирусологического ответа [Журкин.А.Т., Фирсов С.Л., Маркова М.В., 2001]. По мнению Lee и Ferenci [2008], сегодня было бы неправильным говорить о том, что все больные с генотипами 1 и 4 HCV с трудом поддаются лечению, так как кинетика вирусной нагрузки свидетельствует об обратном. И наоборот, было бы ошибочным считать, что все больные с генотипами 2 и 3 HCV хорошо отвечают на противовирусную терапию. Установлено, что независимо от генотипа вируса у больных с быстрым вирусологическим ответом вероятность стойкого ответа на 24-недельную терапию пегилированным интерфероном а-2а и рибавирином

составляет 90% [Jensen D.M., Morgan T.R., Marcellin P. et al., 2006; Shiftman M.L., Suter F.S., Bacon B.R. et al., 2007; Вергун Л.Ю., Елизарова T.A., 2009, Бурневич Э.З., 2010].

Известно, что отсутствие снижения виремии как минимум на 2 десятичных логарифма на 12 неделе (оценка раннего вирусологического ответа) или наличие виремии на 24 неделе лечения при 1 генотипе указывает на нецелесообразность его дальнейшего продолжения, так как вероятность стойкого вирусологического ответа крайне мала (<5%). Это позволяет выработать критерии досрочного прекращения лечения, учитывая высокую стоимость и риск развития нежелательных явлений [Ferenci P., Fried M., Shiffman M., 2005; Herrmann E., Zeusem S., 2008].

В последние годы выделено множество прогностических факторов, определяющих эффективность современной ПВТ, среди которых самым чувствительным является динамика уровня виремии в ходе ПВТ, особенно на начальных ее этапах. Она положена в основу выявления больных, не отвечающих на лечение, и служит инструментом индивидуализации ПВТ с точки зрения определения ее сроков [Berg I., Sarrazin С., Herrmann E. et al., 2003; Brouwer J. T., Castro R J., Esteban J. I., Juarez A. et al., 2002; Liu L. W., Tomlinson G., Mazzulli T. et al., 2003].

Противовирусная терапия приводит к подавлению вирусной репликации, блокаде высвобождения новых вирионов и индукции иммунного клиренса инфицированных HCV клеток (в первую очередь — гепатоцитов), что реализуется в стереотипном динамическом изменении концентрации HCV РНК в сыворотке крови больных [Маевская М.В., 2006; Герок В., Блюм X., 2009; Калинин A.B., Хазанов А.И., 2007].

Впервые динамика уровня виремии HCV при проведении ПВТ была охарактеризована в 1997—1998 гг., когда было показано снижение уровня вирусной нагрузки в 5—1000 раз в течение первых 8—9 ч после введения интерферона - а (ИФН-а), что впоследствии было отождествлено с 1-й фазой вирусной кинетики, 1-я фаза характеризуется быстрым дозозависимым

экспоненциальным снижением концентрации HCV РНК в сыворотке крови, регистрирующимся при применении всех типов ИФН-а, включая пегилированный ИФН-а (ПегИФН-а), и свидетельствует о непосредственной блокаде вирусной продукции [Buti М., Sanches-Avila F., Lurie Y. et al., 2002].

Изменение концентрации HCV РНК в сыворотке крови при последующих инъекциях ИФН-а или действии ПегИФН-а представляет собой 2-ю фазу кинетики виремии — медленное, как правило, линейное снижение вирусной нагрузки, однако нередко — с временным нарастанием концентрации HCV РНК, сменяющимся дальнейшим плавным и медленным ее снижением вплоть до исчезновения HCV РНК в первые недели и месяцы ПВТ вследствие иммунологически опосредованного клиренса инфицированных гепатоцитов и блокады выделения из них вируса, что подтверждается снижением индекса гистологической активности и уровня сывороточной аланинаминотрансферазы параллельно со снижением уровня HCV РНК [Ribeiro R. М., Layden-Almer J., Powers К. А. et al., 2003].

В последние годы изменения виремии HCV в ходе ПВТ более детально расшифрованы и дополнены 3-й фазой, которая обусловлена восстановлением под действием рибавирина подавленного клеточного иммунного ответа [Herrmann Е., Lee J.-H., Marinas G. et al., 2003]. Рибавирин, как известно, не влияет на 1-ю и 2-ю фазы вирусной кинетики, однако обусловливает возникновение ее 3-й фазы, наблюдающейся только при комбинированной ПВТ ПегИФН-а и рибавирином и не описанной при монотерапии ИФН-а или ПегИФН-а [Pawlotsky J. М., Dahari Н., Neumann А. LI. et al., 2004; Powers К. А., Dixit N. M., Ribeiro R. M. et al., 2003].

Особенности «хозяина» также отражаются на вирусной кинетике. Известно, что изменения вирусной нагрузки менее выражены в афроамериканской популяции, в которой частота формирования СВО значительно ниже [Layden-Almer J. Е., Ribeiro R. М., Wiley Т. et al., 2003]. При HCV/HIV-коинфекции в сравнении с HCV-моноинфекцией также наблюдается

i !

замедление кинетики виремии HCV [Talal A. H., Shato M. T., Markatou M. et al., 2004].

Изучение вирусной кинетики под влиянием ИФН-а или ПегИФН-а в комбинации с рибавирином показало, что 1-я фаза, как правило, регистрируется у всех больных, в то время как 2-я и 3-я фазы вариабельны; в частности, у больных с отсутствием ответа на ПВТ не наблюдается дальнейшего снижения концентрации HCV РНК в сыворотке крови [Никулкина Е., Сюткин В., Лопаткина Т. и др., 2006; Никитин И.Г., Сторожаков Т.Н., 2001].

Анализ выявил корреляцию степени снижения концентрации вируса в первые недели и месяцы лечения с частотой достижения СВО у больных ХГС при применении различных режимов лечения — от монотерапии ИФН-а до комбинированной терапии ПегИФН-а и рибавирином [Herrmann Е., Lee J.-H., Marinas G. et al., 2003; Никулкина Е., Крель П., Лопаткина Т. и др., 2006]. В начальный период изучения вирусной кинетики при ПВТ ПегИФН-а и рибавирином целью выработки критериев и срока определения РВО была необходимость выявления больных с резистентностью к ПВТ (невозможность достижения СВО) для заблаговременного прекращения неэффективного лечения, исключения затрат на него и во избежание развития неблагоприятных явлений в ходе ПВТ [Wong J. В., Davis G. L., McHutchison J. G. et al., 2003; Ferenci P., Fried M. W, Shiftman M. L. et al., 2005].

Однако в настоящее время изменения вирусной нагрузки во время лечения используют также для выявления больных с быстрым ответом на лечение с целью укорочения его срока при сохранении высоких шансов на достижение СВО [Zeuzem S., Buti M., Ferenci P. et al., 2006; Mangia A., Santoro R., Minerva N. et al., 2005; von Wagner M., Huber M., Berg T. et al., 2005] или с медленным ответом для увеличения длительности лечения с целью повышения его эффективности [Berg Т., von Wagner M., Nasser S. et al., 2006; Buti M., Valdez A., Sanchez-Avila F. et al., 2003].

В последние годы для лечения ХВГ применяют ингарон - человеческий ИФН-у. Этот отечественный препарат получен путем микробиологического

синтеза в рекомбинантном штамме Escherichia coli и очищен колоночной хроматографией. Включение в стандартную схему лечения больных ХГС препарата ингарон значительно повышает эффективность терапии и снижает частоту развития нежелательных побочных реакций [Сологуб Т.В., 2006; Романцов М.Г., Сологуб Т.В., Гуренкова Н.П., 2006; Katayama К., Kasahara А., Sasaki Y. et al., 2001]. Перспективным представляется также определение индивидуальной чувствительности больных хроническим гепатитом С к комбинированной терапии с использованием ингарона с целью повышения эффективности лечения данного заболевания и снижения частоты возникновения побочных эффектов.

Учитывая высокую стоимость противовирусной терапии с применением пегилированных интерферонов, не теряет актуальности использование стандартных рекомбинантных интерферонов [Ряженов В., Бунатян Н., 2010]. В настоящее время проводится несколько исследований по изучению эффективности отечественного препарата альтевир (ООО «ФАРМПАРК», Россия) при лечении больных ГС [Эсауленко Е.В., Го А.А, Осе И.В., 2006; Корочкина О.В. и др., 2009]. Альтевир не содержит альбумин, произведен в соответствии с Европейской Фармакопеей 4-го издания, является готовым к применению раствором [www.rosfarmtur.ru].

Наибольший интерес сейчас представляют препараты с прямым противовирусным действием, которые подавляют или блокируют ключевые внутриклеточные этапы размножения вируса, прежде всего, ингибиторы протеазы и полимеразы вируса. В настоящее время заканчивается 3 фаза клинических испытаний телапревира и боцепревира [McHutchison J.G., Manns MP., 2010; Bacon BR., Cordon SC., 2011]. Особый интерес представляют результаты применения тройной терапии (пегинтерферон, рибавирин и ингибитор протеазы) при неэффективности предшествующего курса лечения ПЕГ-ИНФ и рибавирином. Совершенствование противовирусной терапии ХГС с использованием нового класса препаратов позволит повысить эффективность лечения, возможно, снизит его продолжительность, а в перспективе улучшит

возможности лечения ряда больных, у которых применение интерферона-альфа сопряжено с высоким риском развития осложнений (пациенты с декомпенсированным циррозом печени, после трансплантации печени и других органов, с аутоиммунными нарушениями). Главными вопросами, связанными с применением препаратов с прямым противовирусным действием, являются профиль их безопасности и переносимость, риск развития резистентных штаммов вируса и увеличение стоимости лечения.

Клинические испытания проходит новый препарат 1818-14803, нарушающий связывание К№С НСУ с рибосомами. Получены данные о возможном применении бета-лейкина в терапии больных хроническим гепатитом С.

В целом на сегодняшний день терапия вирусных гепатитов остается сложной задачей с множеством нерешенных проблем. Актуальным является совершенствование схем лечения, разработка и апробация новых препаратов для терапии, использование комбинации лекарственных средств с разными механизмами действия.

1.4. Организация ¡медицинской помощи больным хроническими

гепатитами

Ежегодно в Российской Федерации регистрируется более 200 млн. различных заболеваний, среди которых болезни органов пищеварения составляют 8%. Проведение в 2006 году в рамках приоритетного национального проекта «Здоровье» дополнительной диспансеризации работников бюджетной сферы во всех субъектах Российской Федерации показало, что из них только 41% являются практически здоровыми или имеют риск развития тех или иных заболеваний. В течение последнего десятилетия на территории Российской Федерации приобрел высокую интенсивность эпидемический процесс, вызываемый вирусами парентеральных (гемоконтактных) гепатитов. Важнейшими неблагоприятными особенностями этих возбудителей являются высокие хрониогенные и канцерогенные свойства. Для развития клинической эпидемиологии гепатитов в России существенное

значение имело включение хронических вирусных гепатитов в 1 класс болезней Международной классификации болезней (МКБ-10, 1995) и Постановление Госкомстата РФ 1999г. о введении в формы 1 и 2 Государственного статистического наблюдения отдельных строк для хронических вирусных гепатитов.

Известно, что хронические вирусные гепатиты в основном протекают скрыто. По этой причине они чаще впервые диагностируются в период манифестного обострения, иногда в далеко зашедшей форме или случайно в процессе лабораторного обследования, проводимого в связи со сдачей крови, поступления в стационар по самым разным причинам. Последняя группа больных среди всех впервые выявленных может составлять 28-38%, при этом до 23% из них выявляются в терапевтических отделениях, 17% - в хирургических и около 60% - в отделениях другого профиля [Шляхтенко Л.И., Шаргородская Е.П., Сулягина Л.Г. и др., 2003]. Поскольку бессимптомные формы гепатитов выявляются при обследовании лишь части населения, истинное их число значительно больше. В последние десятилетия получены убедительные доказательства передачи вирусов гепатитов В и С в условиях быта. В очагах хронического гепатита С показатель заболеваемости среди супругов может достигать 61% [Шляхтенко Л.И., Шаргородская Е.П., Сулягина Л.Г. и др., 2003]. Таким образом, больные гепатитами В и С формируют эпидемические очаги. Возникновение новых случаев заболевания в таких очагах должно быть ограничено проведением комплекса терапевтических и противоэпидемических мероприятий.

Обеспечение лечебно-консультативной помощью больных хроническими вирусными гепатитами сопряжено с определенными трудностями для общественного здравоохранения. Так, больные ХВГ не могут много месяцев находиться в инфекционных стационарах, изначально предназначаемых для больных острыми инфекциями. В некоторых странах они рассматриваются как соматические и потому лечатся и наблюдаются в гастроэнтерологических и даже терапевтических отделениях. Ныне широко распространена и практика их

лечения в амбулаторных условиях, в процессе которого тем не менее требуется периодическое клинико-лабораторное обследование пациентов и регулярный контроль за их состоянием, и а при необходимости — и коррекция тактики проводимой терапии [Шляхтенко Л.И., 2001]. В то же время оказалось, что сегодня не каждый инфекционист, гастроэнтеролог, терапевт или семейный врач может дать правильную интерпретацию результатов многочисленных лабораторных анализов, обеспечить точную диагностику этих заболеваний и объективную оценку формы болезни, а также выбрать оптимальную тактику лечения конкретного больного. Поэтому, большинство больных ХВГ оказывается лишены возможности получить специализированную помощь в рамках существующих систем здравоохранения, поскольку учреждения или отделения гепатологического профиля имеются далеко не везде.

Это ставит на повестку дня как минимум два не до конца решенных вопроса о том, специалисты какого профиля должны лечить пациентов с ХВГ и учреждения какого профиля должны заниматься этой проблемой? Представляется, что наилучшим вариантом решения этих вопросов является организация, по крайней мере в региональных центрах и крупных городах, самостоятельной структуры или подразделения, занятого наблюдением за больными ХВГ и обеспечением их лечебно-консультативной помощью. Очевидно, что функцию таких структур могли бы выполнять специализированные гепатологические центры. Опыт деятельности таких центров в отдельных странах показывает их способность решать основные задачи, связанные с диагностикой и лечением больных ХВГ, диспансеризацией данного контингента больных, и одновременно играть роль научно-методического центра, координирующего и контролирующего организацию и проведение всего комплекса профилактических мероприятий по обеспечению максимально возможного в конкретных условиях контроля за гемоконтактными вирусными гепатитами [Мамкаев М.К., Михайлов М.И., Семененко Т.А. и др., 2005].

Национальный проект «Здоровье» предусматривает создание новых медицинских центров высоких технологий, способных с учетом достижений медицинской науки совершить прорыв отечественного здравоохранения и обеспечить доступность высокотехнологичной медицинской помощи в первую очередь больным молодого трудоспособного возраста. Ставится задача обеспечить поэтапную организацию на базе инфекционных стационаров республик, краев, областей специализированных гепатологических центров. Не исключено, что они должны со временем трансформироваться в гепатологические диспансеры, выполняющие весь комплекс необходимых мероприятий.

Таким образом, требуют дальнейшего изучения механизмы изменчивости и иммунитета вируса гепатита С, вопросы патогенеза и клинических проявлений, возможность прогнозирования течения и исходов, необходимо дальнейшее изучение распространенности различных генотипов вируса гепатита С. Является актуальным дальнейшая разработка и совершенствование методов диагностики и оценки фиброза печени, совершенствование лечения, разработка и апробация новых препаратов для противовирусной терапии. Важной задачей является совершенствование организационных форм оказания доступной и современной помощи больным с хроническими вирусными гепатитами.

Похожие диссертационные работы по специальности «Инфекционные болезни», 14.01.09 шифр ВАК

Заключение диссертации по теме «Инфекционные болезни», Афтаева, Лариса Николаевна

Выводы

1. Организация «Медицинского центра диагностики, лечения и профилактики вирусных гепатитов» и реализация региональной подпрограммы «Вирусные гепатиты» позволяют качественно, на современном уровне и в рамках существующих федеральных стандартов оказывать лечебную и диагностическую помощь, применяя высокотехнологичные методы диагностики и лечения хронического гепатита С у больных трудоспособного возраста.

2. У больных трудоспособного возраста с хроническим гепатитом С, получавших лечение пегинтроном в сочетании с рибавирином, устойчивый вирусологический ответ достигнут у 82,4% больных: у 78,9±9,8% больных с 1 генотипом и у 86,7±8,7%> пациентов с 2-3 генотипами. Побочные явления, требовавшие коррекции терапии, развились у 17,6% больных (15,8±8,3% пациентов с 1 генотипом и 20,0±10,3% - с 2-3 генотипами)^ и их клинические особенности достоверно зависели от генотипа вируса. В результате проведенной терапии выявлено снижение степени фиброза у 53,1% больных (44,4±11,7% пациентов с 1 генотипом и 64,3±12,8% больных с 2-3 генотипами).

3При хроническом гепатите С у больных трудоспособного возраста, получавших лечение рофероном-А в сочетании с ингароном и рибавирином, устойчивый вирусологический ответ достигнут у 71,8% больных: у 61,5±13,4% больных с 1 генотипом и у 76,3±8,2% пациентов с 2-3 генотипами. Побочные явления, требовавшие коррекции терапии, развились у 17,9% больных (30,1±12,7% пациентов с 1 генотипом и 11,5±6,2% - с 2-3 генотипами) и их клинические особенности достоверно зависели от генотипа вируса. В результате проведенной терапии выявлено снижение степени фиброза у 41,9% пациентов (у 40,0±15,5% больных с 1 генотипом и у 42,8±10,8% больных с 2-3 генотипами).

4. При хроническом гепатите С у больных трудоспособного возраста, получавших лечение альтевиром в сочетании с ингароном и рибавирином, устойчивый вирусологический ответ получен у 77,8%) больных: у 75,0±10,8%) пациентов с 1 генотипом и у 79,3±7,5% больных с 2-3 генотипами. Побочные явления, требовавшие коррекции терапии, развились у 17,8% больных (25,0±Ю,8% пациентов с 1 генотипом и 13,8±6,4% - с 2-3 генотипами) и их клинические особенности достоверно зависели от генотипа вируса. В результате проведенной терапии выявлено снижение степени фиброза у 31,1% больных (у 37,5±12,1% больных с 1 генотипом и 27,5±8,2% больных с 2-3 генотипами).

5. Сравнительный анализ эффективности различных комбинаций противовирусной терапии свидетельствует об отсутствии достоверных различий по критериям устойчивого вирусологического ответа, динамике фиброза печени и клинико-лабораторных параметров. Включение ингарона в комплексное лечение больных трудоспособного возраста с хроническим гепатитом С повышает эффективность лечения короткоживущими ИФН-а (роферон-А, ; альтевир) с рибавирином до эффективности пегинтрона с рибавирином (по критериям устойчивого вирусологического ответа и антифибротическому эффекту). Отечественные препараты альтевир и ингарон в комплексном лечении (с рибавирином) оказывают достоверный противовирусный, антифибротический и клинический эффект у пациентов трудоспособного , возраста и могут быть рекомендованы при лечении больных хроническим гепатитом С. Данные фармакоэкономического анализа демонстрируют экономические преимущества в затратах бюджетных средств на проведение терапии отчественными препаратами.

6. Применение различных интерферонов или их комбинаций (в сочетании с рибавирином) при лечении хронического гепатита С у пациентов трудоспособного возраста приводит к развитию осложнений или нежелательных явлений в 17,7%) случаев; развитие осложнений и/или нежелательных явлений л характеризуется достоверными отличиями в частоте, сроках, выраженности клинических, гематологических и некоторых метаболических нежелательных ' эффектов.

154

Практические рекомендации

1. Организация при инфекционном стационаре «Медицинского центра диагностики, лечения и профилактики вирусных гепатитов» прозволяет оказывать высококвалифицированную, качественную и доступную лечебно-диагностическую помощь пациентам с хроническим гепатитом С, используя при этом современные и высокоэффективные методы диагностики и лечения. Структура такого центра должна включать боксированный круглосуточный стационар, дневной стационар, вспомогательные диагностические подразделения. Центр должен быть оснащен и укомплектован современной диагностической аппаратурой, а его работа осуществляться при тесном взаимодействии с сотрудниками кафедры инфекционных болезней. Работа центра руководствуется «Положением о медицинском центре диагностики, лечения и профилактики вирусных гепатитов», а его финансирование осуществляется за счет средств регионального или федерального бюджетов.

2. Для интенсификации и повышения эффективности лечения хронического гепатита С у пациентов трудоспособного возраста в комплексной терапии, наряду с короткоживущими интерферонами и рибавирином, целесообразно включать гамма-интерферон - ингарон в дозе 500 тыс МЕ 3 раза« в неделю п/к (в дни, свободные от введения короткоживущих интерферонов-альфа, длительность курса применения ингарона - 12 недель).

3. Отечественные препараты альтевир и ингарон в комплексной терапии (с рибавирином) оказывают достоверный противовирусный, антифибротический и фармакоэкономический эффект при лечении больных хроническим гепатитом С и могут быть рекомендованы для пациентов трудоспособного возраста. Доза альтевира 3 млн МЕ 3 раза в неделю п/к, длительность применения зависет от генотипа вируса: 48 недель при 1 генотипе и 24 недели - при 2-3 генотипах.

4. Для мониторинга эффективности противовирусного лечения хронического гепатита С у больных трудоспособного возраста наряду с оценкой быстрого, раннего, непосредственного и устойчивого вирусологических ответов необходим динамический контроль за состоянием фиброза/цирроза, что может быть осуществлено с помощью ультразвуковой неинвазивной эластометрии печени.

5. При проведении контроля за безопасностью противовирусной терапии хронического гепатита С у больных трудоспособного возраста (клинические, гематологические, метаболические и другие осложнения) необходимо учитывать, что вероятность развития осложнений и возможные сроки их развития зависят от характера терапии (пегинтрон, роферон-А, альтевир, ингарон - в сочетании с рибавирином).

156

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Афтаева, Лариса Николаевна, 2011 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдурахманов Д.Т. Противовирусная терапия хронического гепатита С: этапы развития // Клиническая гепатология. 2009. №2. С.26-33.

2. Абдурахманов Д.Т. «Лидеры гонки»: актуальные проблемы лечения хронического гепатита С // Клиническая гепатология. 2008. №3. С.41-45.

3. Авдеева М.Г., Котова Н.В., Дубинина В.А. и др. Сравнительная оценка переносимости этиотропной терапии хронического гепатита С препаратами пегилированных интерферонов и рибавирином //Инфекционные болезни. 2010. №2(8). С. 17-21.

4. Авдеева М.Г., Городин В.Н., Редько E.H. и- др. Вирусные гепатиты -стратегия и тактика терапии, организация медицинской помощи. Краснодар: Изд. «Качество», 2009. 259с.

5. Акимкин В.Г., Скворцов C.B., Лыцарь Б.Н. и др. Эпидемиологические особенности распространения вирусного гепатита С среди пациентов и сотрудников крупного многопрофильного стационара // Тез. докл. науч.-практ. конф. «Гепатит С (Российский консенсус)». М.: 2000. С.6-7.

6. Афанасьев А.Ю.,Зубов C.B., Жданов Ю.Е., Кривопускова А. В. ИФА-диагностика в разграничении гепатита С острого и хронического течения // Росс. журн. гастроэнтер., колопрокт., 1995. № 3, прилож. 1. С. 12.

7. Баранов A.B. Эпидемиологические факторы и клинико-иммунологические аспекты патогенезаХГС: автореф. дис. ...д.м.н. Москва: 2009. 50 с.

8. Беляева Н.М., Солоцких Е.О. Побочные реакции противовирусной терапии хронического гепатита С и врачебная тактика при их развитии // Инфекционные болезни. 2007. №4. С.59-62.

9. Блохина Н.П. Пег-интерферон альфа и его эффективность при лечении хронического гепатита С // Мир вирусных гепатитов. 2000. №3. С.7-9.

10. Буеверов А.О., Богомолов П.О. Многофакторный генез жировой болезни печени // Гепатологический форум. 2006. №3. С.4-10.

11. Буеверов А.О. Профилактика и коррекция гематологических побочных эффектов противовирусной терапии хронического гепатита С // Рос. журн. гастроэнтеролог, гепатол. колопроктол. 2009. №3.С.76-81.

12. Бурневич Э.З. Сывороточные тесты фиброза печени при хроническом гепатите С//Гепатологический форум. 2007.№2. С.8-10.

13. Бурневич Э.З. 58 конференция Американского общества по изучению заболеваний печени (часть 1) //Гепатологический форум. 2008. № 2. С.29-32.

14. Бурневич Э.З. 58 конференция Американского общества по изучению заболеваний печени (часть 2) //Гепатологический форум. 2008. № 3. С.29-32.

15. Бурневич Э.З. 57 конференция Американского общества по изучению заболеваний печени (часть 2) //Гепатологический форум. 2007. №2. С.26-32.

16. Бурневич Э.З. 60 конференция Американского общества по изучению заболеваний печени // Гепатологический форум. 2010. №1. С.28-32.

17. Бурневич Э.З. 41 Конференция Европейского общества по изучению печени (часть 1) //Гепатологический форум. 2006. №3. С.28-32.

18. Бурневич Э.З. 44 Конференция Европейского общества по изучению печени (часть 1) //Гепатологический форум. 2009. №3. С.26-32.

19. Бурневич Э.З. 44 Конференция Европейского общества по изучению печени (часть 2) // Гепатологический форум. 2009. №4. С.28-32.

20. Вергун Л.Ю., Елизарова Т.А. Элиминация НВУ и НСУ из сыворотки/плазмы крови больных вирусными гепатитами // Мир вирусных гепатитов. 2009. №3(4). С. 19-20.

21. ГепатитС: консенсус 2002. Национальный институт здоровья (США). 10-12 июня 2002 // Вирусные гепатиты - достижения и перспективы - информ. бюл. 2002. №2(15). С.3-11.

22. Голосова Т.В., Бондаренко И.А. // Вестн. Службы крови России. 2007. № 1. С. 16-21.

23. Громова H., Иваников И., Сюткин В. Отечественный опыт комбинированной терапии хронического гепатита С. Хронический гепатит С // Сборник статей российских авторов. 2006. С. 12-14.

24. Горбаков В.В., Абдуллаева Х.И., Раков А.Л., Урсов P.P. Современные представления о хронической HBV-инфекции//Гепатология. 2003. №2. С. 54-63.

25. Громова Н.И. Клиническая эффективность лечения больных хроническим гепатитом С препаратами интерферона и рибавирина: автореф. дисс. ...канд.мед.наук. М.: 2003. 23 с.

26. Гумерова A.A., Киясов А.П., Калигин М.С. и др. Участие клеток Ито в гистогенезе и регенерации печени // Клеточная транспланталогия и тканевая инженерия. 2007. №2(4). С.39-46.

27. Гуляев C.B. HCV-инфекция и болезни ревматологического круга // Гепатологический форум. 2009. №2. С.14-20.

28. Диагностика, ведение и лечение HOV-инфекции. Методические рекомендации // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колонопроктологии. 2010. №1. С.60-70.

29. Дудина K.P., Знойко О.О., Климова Е.А. и др. Острый гепатит С: аспекты диагностики и прогноза // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колонопроктологии. 2005. № 2. С. 47-50.

30. Евтушенко И. Д., Чуйкова К. И., Радченко Л. И. и др. Особенности течения беременности на фоне хронического вирусного гепатита В и С // Материалы IX всероссийского научного форума «Мать и Дитя». М.: 2007. С.16 -19.

31. Ершова О. Н. Современные проявления эпидемического процесса гепатита С, активность естественных путей передачи, совершенствование профилактики этой инфекции: автореф. дис. д-ра мед. наук. М.: 2006. 47 с.

32. Ершова О.Н., Шахгильдян И.В., Коленова Т.В. и др. Естественные пути передачи вируса гепатита С - современный взгляд на проблему // Детские инфекции. 2006. № 1. С. 16-18.

33. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). М.: «Гэотар - Медиа», 2005. 356с.

34. Жаров С.Н., Чернобровкина Т.Я., Лучшев В.И. Диагностика гепатита С и эффективность лечения Фосфогливом //Эпидемиология и инфекционные болезни. 2006. №5. С.60-64.

35. ЖмуровскаяЛ.С., Ключарева A.A. Вирусные гепатиты сочетанной этиологии у лиц, использующих введение психоактивных веществ внутривенно // Мир вирусных гепатитов. 2000. № 12. С. 2-5.

36. Журкин.А.Т., Фирсов С.Л., Маркова М.В. Влияние интерлейкина-2 на иммунологические и биохимические показатели больных хроническим гепатитом С // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2001. №5. С.28-31.

37. Закон Пензенской области от 4 сентября 2007 года № 1348-3 ПО «Об областной целевой программе «Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями (2009-2012 годы)».

38. Ивашкин В.Т. Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей / Под ред. В.Т. Ивашкина. 2-е изд., испр. и доп. М.: Изд. дом «М-Вести», 2005, С. 115-151.

39. Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Лапшин A.B. и др. Веро-рибавирин в

а

лечении больных хроническим гепатитом С //Росс. журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2003. №6. С.80-84.

40. Ивашкин В.Т., Лобзин Ю.В, Сторожаков Г.И. и др. Эффективность и безопасность 48-ми недельной , терапии пегинтерфероном а-2а и рибавирином у первичных больных хроническим гепатитом С //Клиническая фармакология. 2007. №16(1). С. 1-5.

41. Иваников И.О., Сюткин В.Е. Опыт лечения больных хроническим гепатитом С: итоги и перспективы //Кремлевская медицина. Клинический вестник. 2002. С.30-33.

42. Игнатова Т. М. Хронический гепатит С и беременность // Клиническая гепатология. 2008. №1. С.3-9.

43. Игнатова T.1VL Хронический гепатит С: клинико-морфологическая характеристика, течение, лечение: автореф. дис. докт.мед.наук. М.: 2000. С.48

44. Игнатова Т.М., Абдуллаев С.М. Роль генетических факторов в развитии и прогрессировании хронических заболеваний печени //Клиническая гепатология. 2007. .№3- С.3-9.

45. Информационный бюллетень: "Вирусные гепатиты: достижения и перспективы". 2002. _№1 (14). С. 19-21.

46. Исаков В.А. Современная терапия хронического вирусного гепатита С: какая длительность комбинированной терапии оптимальна и почему? //Клиническая гастроэнтерология и гепатология. 2009. №2(1). С.9-12.

47. Исаков В.А. Как определять выраженность фиброза печени и зачем? //Клиническая Гастроэнтерология и Гепатология. 2008. №2. С.72-75.

48. Исаева О.В., Гущин А.Е., Малышев B.C. и др. Федеральная система внешнего контроля качества выявления HBsAg, анти-ВГС и РНК ВГС: 1996-2001 годы //Тезисы докладов IV Российской научно-практической конференции, "Гепатит В,С и D - проблемы диагностики, лечения и профилактики". Москва. 2001. С.151-153.

49. Иоанниди Е.А. Клинико-иммунологическая характеристика и наш опыт лечения гемоконтактных вирусных гепатитов // Новые лекарства и новости фармакотерапии. 2000. №>8. С. 3-6.

50. Канищев A.B. Непсихотические расстройства психической сферы у больных вирусными гепатитами (клиника, диагностика, принципы психотерапии): автореф. дис. ...канд.мед.наук. Харьков. 2004. 22с.

51. Карпов С.Ю. «Мягкий» ХГС // Гепатологический форум (приложение к журналу «Клиническая фармакология и терапия»). 2008. №2. С. 9-11.

52. Калинин A.B., Хазанов А.И. Гастроэнтерология и гепатология. Диагностика и лечение: Руководство для врачей. 2007. 456-470.

53. Кинкулькина М., Игнатова Т., Авдеева Т. и др. Депрессии у больных хроническим вирусным гепатитом С // Врач. 2008. №7. С. 19-24.

54. Киселев О.М., Ершов Ф.И., Деева Э.Г. Интерферон-гамма: новый цитокин в клинической практике «Ингарон». М.: 2007. 344с.

55. Климова Е.А., Знойко О.О., Максимов C.J1 и др. Хронический гепатит С: рациональная противовирусная терапия // Фарматека. 2003. №7. С. 10-16.

56. Крель П.Е. Современные представления о терапии вирусных гепатитов // Материалы научно-практического семинара. 2001. С.27-41.

57. Козловская Л.В., Милованова С.Ю., Тэгай C.B. Криоглобулинемия //Гепатологический форум. 2005. №3. С.2-8.

58. Кожевникова Г.М., Ющук Н.Д. Вирусные гепатиты у наркоманов. //Лечащий врач. 2000. № 2. С. 4-6.

59. Корочкина О.В., Гейвандова Н.И., Ратникова Л.И. и др. Эффективность и безопасность препарата «Альтевир» при лечении больных хроническим гепатитом С //Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2009. №4. С. 1-7.

60. Котович М.М. К вопросу о лечении хронического гепатита С у детей //Гепатологический форум. 2009. №3. С.19-21.

61. Кузнецов С.Д., Макашова В.В., Шабалина C.B. Противовирусная терапия хронического гепатита С //Инфекционные болезни. 2010. №2(8). С.50-54.

62. Лобзин Ю.В. Избранные вопросы терапии инфекционных больных. Руководство для врачей. СПб.: Фолиант, 2005. С.664-703.

63. Лобзин Ю.В., Жданов., К.В., Волжанин В.М., Д.А. Гусев. Вирусные гепатиты: Клиника, диагностика, лечение. Санкт-Петербург, 2003.

64. Лобзин Ю.В., Рудакова А.В. Фармакоэкономические аспекты противовирусной терапии хронического гепатита В стандартным или пегилированным интерфероном альфа-2Ь в комбинации с рибавирином //Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы. Инф. бюллетень. 2005. №1(20). С.10-16.

65. Лопаткина Т.Н. Нежелательные эффекты противовирусной терапии хронического гепатита С модифицированным и немодифицированным

интерферонами и рибавирином // Клиническая гепатология. 2007. №4. с. 1823.

66. Лопаткина Т.Н. Новое в лечении хронических вирусных гепатитов //Лечащий врач. 2007. №1. С.61-64.

67. Лопаткина Т.Н., Апросина З.Г., Бурневич Э.З. и др. Возможности ведения больных хроническим гепатитом С при неэффективности стандартных схем противовирусной терапии //Мир вирусных гепатитов. 2004. №12. С. 3-12.

68. Лукашик С.П., Цыркунов В.М., Андреев В.П. и др. Патогенетическая роль звездчатых клеток Ито и клеточных коопераций в формировании фиброза при хроническом гепатите С //Инфекционные болезни. 2010. №2. С.7 - 12.

69. Лукашик С.П., Кравчук Р.И., Цыркунов В.М. и др. Клинический анализ изменений ультраструктуры гепатоцитов больных хроническим гепатитом С // Инфекционные болезни. 2005. №3(2). С. 18-21.

70. Лукашик С.П. Клинико-морфологические критерии оценки результатов терапии и прогноза рецидивов хронического гепатита С: автореф. дисс. ... канд.мед.наук. Минск, 2006. 21с.

71. Лукашик С.П., Цыркунов В.М., Андреев В.П. и др. Патогенетическая роль звездчатых клеток'Ито и клеточных коопераций в формировании фиброза при хроническом гепатите С //Инфекционные болезни. 2010. №2. С.7 - 12.

72. Маев И.В., Чарный A.M., Вьючнова Е.С. и др. Биопсия печени / под ред. Маева И.В..М.:2002, 28с.

73. Маевская М.В. Хронические диффузные заболевания печени, вызванные алкоголем и вирусами гепатитов В и С: автореф. дис. ...д-ра мед. наук. М.: 2006, 200 с.

74. Маевская М.В. Лечение хронических вирусных гепатитов //Лечащий врач. 2005. №2. С.54-59.

75. Мамкаев М.К., Михайлов М.И., Семененко Т.А. и др. Трансфузионные вирусные гепатиты: традиционные и нетрадиционные аспекты медико-социального значения // Мир вирусных гепатитов. 2005. №2. С.4-12.

76. Масловский JT.В. Современный взгляд на диффузные заболевания печени // Труды XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство».

2008. №1. С.254-265.

77. Материалы научно-практической конференции: "Гепатит С (Российский консенсус)". М.: 2000.

78. Михайлов М.И. Вирусы гепатита // Клиническая гепатология. 2007. №4. С.3-11.

79. Мицура В.М., Жаворонок C.B., Красавцев Е.Л. и др. Выявление антител к NS5 белку вируса гепатита С (HCV) и антител к HCV класса IgM и их использование для прогноза эффективности интерферонотерапии хронического гепатита С // Мир вирусных гепатитов (сборник тезисов).

2009. №3. С.16-17.

80. Международная классификация болезней - 10.1995.

81. Момыналиев К.Т, Говорун В.М.. Перспективы применения методов ДНК-диагностики в лабораторной службе // Клиническая лабораторная диагностика. 2000. № 4. С.25-32.

82. Морозов А.О. Депрессии у больных хроническим вирусным гепатитом С, получающих противовирусную терапию: автореф. дис. .. .канд.мед.наук. М.: 2006. 25 с.

83. Морозов C.B., Труфанова Ю.М., Павлова Т.В. и др. Применение эластографии для определения выраженности фиброза печени: результаты регистрационного исследования в России // Экспер. и клин, гастроэнтерол. 2008. №2. С.10-15.

84. Мукомолов С.Л., Колобов A.A., Плотникова В.А. с соавт. Использование метода серотипирования для определения генотипов вируса гепатита С, циркулирующих в Санкт-Петербурге // Тезисы международного Фальк симпозиума № 92. СПб.: 2006. 266 с.

85. Мухин H.A., Лопаткина Т.Н„ Игнатова Т.М. и др. Хронический гепатит С с аутоиммунными нарушениями // Клиническая гепатология. 2005. №5. С. 1214.

86. Нагоев Б.С., Абидов М.Т., Понежева Ж.Б. Хронические вирусные гепатиты: иммунопатогенетические, клинико-диагностические и терапевтические аспекты. Майкоп: ГУРИП «Адыгея», 2005. 300с.

87. Нагоев Б.С., Понежева Ж.Б. Эпидемиологические и клинико-иммунологические особенности хронического гепатита С в зависимости от субтипа возбудителя //Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2010. №3. С.48-52.

88. Недогода В.В., Скворцов В.В., Скворцова З.С., Мязин Р.Г. К вопросу о современной тактике лечения вирусных гепатитов //Лечащий врач. 2002. № 11. С. 44-50.

89. Некрасова Т.П. Полуколичественная морфологическая оценка активности воспаления и выраженности фиброза при хронических заболеваниях печени // Клиническая гепатология. 2006. №2. С. 12-15.

90. Нестеров H.H., Пирумов П.А., Семиков В.А. и др. Опыт лечения больных с опийной зависимостью, инфицированных вирусами гепатитов // Терра медика нова. 2000. №2. С. 12-14.

91. Непомнящих Г.И., Айдагулова C.B., Непомнящих Д.Л. и др. Ультраструктурное и иммуногистохимическое исследование звездчатых клеток печени и в динамике фиброза и цирроза печени инфекционно-вирусного генеза // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. 2006. №142(12). С.681-686.

92. Николаева Л.И., Макашова В.В., Петрова Е.В. и др. Снижение содержания антител к вирусу гепатита С при антивирусной терапии //Биомедицинская химия. 2009. №55(2). С.201-212.

93. Никитин И.Г., Сторожаков Г.И. Хронический гепатит С: актуальные вопросы диагностики и лечения //Клин, персп. гастроэнтерологии, гепатологии. 2001. №3. С.32-36.

94. Никитин И.Г., Кузнецов С.Л., Сторожаков Г.И. Уровень сывороточного железа и результаты интерферонотерапии у больных с хроническим

гепатитом С // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2000. №3. С. 32-36.

95. Никулкина Е., Сюткин В., Лопаткина Т. и др. Эффективность и переносимость комбинированной терапии пегилированным интерфероном а-2Ь и рибавирином у больных хроническим гепатитом С в России. Хронический гепатит С // Сборник статей российских авторов. 2006. С.4-7.

96. Никулкина Е., Крель П., Лопаткина Т. и др. Комбинированная терапия пегинтерфероном а-2Ь (ПегИнтроном) и рибавирином (Ребетолом) у первичных больных хроническим гепатитом С. Хронический гепатит С // Сборник статей российских авторов. 2006. С.8-11.

97. Никитин И.Г., Сторожаков Т.Н. Пегилированные лекарственные препараты: современное состояние проблемы и перспективы //Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы. 2001. №3(13).С.3-8.

98. Онищенко Г.Г. О государственных мерах по предупреждению распространения в Российской Федерации заболеваемости вирусными гепатитами //Эпидемиология и инфекционные болезни 2002. №3. С.4-8.

99. Онищенко Г.Г. Ситуация и меры борьбы с вирусными гепатитами в Российской Федерации // Мед кафедра. 2002. №2. С. 18-22.

100.0 санитарно-эпидемиологической обстановке в Российской Федерации в 2008 году: Государственный доклад. М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2009. 467с.

101. Орлова И.И., Зайнудинов З.М., Каганов Б.С. Хронический гепатит С // Инфекционные болезни. 2003. №3. С.59-65.

102. Павлов Ч.С., Золотаревский В.Б., Томкевич М.С. и др. Возможность обратимости цирроза печени (клинические и патогенетические предпосылки) // Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2006.

ч

№1. С.20-29.

103. Павлов Ч.С., Шульпекова Ю.О., Золотаревский В.Б. и др. Современные представления о патогенезе, диагностике и лечении фиброза печени // Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2005. №2. С. 13-20.

104. Павлов Ч.С., Золотаревский В.Б., Шульпекова Ю.О. и др. Современные методы ранней диагностики фиброза печени //Клиническая медицина. 2005. №12. С.50-60.

105. Павлов Ч.С., Золотаревский В.Б., Ивашкин В.Т. и др. Динамика показателей воспаления и фиброза печени у больных хроническим вирусным гепатитом С (ХВГ-С) на фоне комбинированной терапии (интерфероном-альфа +рибавирином). Материалы XI Российской конференции «Гепатология сегодня» //Рос. журн гастроэнтероло гепатол колопроктол. 2006. №XVI(1). С.45 -50.

106. Павлов Ч.С., Ивашкин В.Т. Биопсия печени: методология и практика сегодня //Рос.журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2006. №4. С.65-78.

107. Павлов Ч.С., Ондос Ш.А., Глушенков Д.В. и др. Эластометрия в оценке динамики фиброза печени у больных хроническим гепатитом С, леченых пег-интерфероном альфа и рибавирином //Рос.журн.гастроэнтеролог.гепатол.колопроктол. 2008. №1. С.12-18.

108. Павлов Ч.С. Гепатит С: естественное течение и подходы к терапии // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2001. № 3. С. 2-6.

109. Петров В.А., Заболотная Г.А. Индукторы интерферонов в лечении и профилактике вирусных инфекций //Новые лекарства и новости фармакотерапии. 2000. №8. С. 7-12.

110. Покровский В.И., Непомнящих Г.И., Толоконская Н.П. Хронический гепатит С: современные представления о.пато- и морфогенезе. Концепция антивирусной стратегии гепатоцитов //Эксперим. биол. и мед. 2003. Т. 135. №4. С.364 - 376.

111. Постановление Госкомстата России «Об утверждении форм федерального государственного статистического наблюдения за заболеваемостью населения инфекционными и паразитарными болезнями, профилактическими прививками» №30 от 05.02.01г.

112. Постановление правительства Российской Федерации от 26 июня 1995 года № 594 «Порядок разработки и реализации Федеральных целевых программ, в осуществлении которых участвует Российская Федерация».

113. Постановление правительства Пензенской области от 29 октября 2008 года № 720-1111 «Об утверждении долгосрочной целевой программы «Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями (20092012 годы)».

114. Приказ Министерства здравоохранения и Социального развития от 4.04.2007 года № 91 «О совершенствовании серологической диагностики гемоконтактных гепатитов».

115.Радченко В. Г., Шабров А. В., Нечаев В. В. Хронические заболевания печени. СПб.: Лань, 2000. 190 с.

116. Радченко В.Г., Шабров A.B., Зиновьева E.H. Основы клинической гепатологии. Заболевания печени и билиарной системы. СПб.: «Издательство Диалект»; М.: Издательство Бином, 2005. 864 с.

117. Радченко В.Г., Стельмах В.В., Козлов В.К. Оптимизация этиопатогенетической терапии хронического гепатита С. СПб.: 2004. 166 с.

118. Распоряжение правительства Российской Федерации от 11 декабря 2006 года № 1706-р «Об утверждении концепции Федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями». Решение коллегии МЗ РФ «О состоянии заболеваемости вирусными гепатитами в Российской Федерации» от 27.03.01г.

П9.Романцов М.Г., Сологуб Т.В., Гуренкова Н.П. «Тройная терапия» хронического вирусного гепатита С у пациентов с генотипом 1Ь //ВРАЧ. 2006. №7. С.1-4

120.Ряженов В., Бунатян Н. Пегилированные интерфероны альфа при хроническом гепатите С: клинико-экономический анализ // Врач. 2010. №8. С.13-17.

121. Северов М.В. Обратимость фиброза и цирроза печени при HCV-инфекции // Гепатологический форум. 2008. №1. С.2-6.

122. Семененко Т.А. Интерфероны и их роль в лечении ХВГ // Мир вирусных гепатитов. 2007. №1. С.15-18.

123. Семененко Т.А. Иммунологические показатели эффективности лечения хронического гепатита С // Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы. Инф. бюллетень. 2005. №1(20). С. 3-9.

124. Серов В.В., Апросина З.Г. Хронический вирусный гепатит. М.: Медицина, 2002. 384 с.

125. Симбирцев A.C. Цитокины - новые системы регуляции защитных реакций организма//Цитокины и воспаление. 2002. №1(1). С.9-16.

126. Ситников И.Г., Рыжкина A.B., Бохонов М.С. Оптимизация терапии хронического гепатита С, протекающего с жировым поражением печени // Инфекционные болезни. 2010. №2(8). С.22-26.

127. Сологуб Т.В. Гамма-интерферон: обоснование и перспективы применения в инфекционной практике. М.: Медлайн-экспресс, 2006. 223с.

128. Соринсон С.Н. Особенности патогенеза и течения гепатита С. Оптимальные сроки лечения интерфероном // Вирусные гепатиты. 1998. №1 (2). С. 3-8.

129. Стельмах В.В., Радченко В.Г., Козлов В.К. Рациональная терапия хронического гепатита С. Альтернативные возможности // «Врач». 2006. №2. С.57-62.

130. Сурков А.Н. Современные методы диагностики фиброза печени у детей // Педиатрическая фармакология. 2009. №3. С.45-50.

131.Сюткин В.Е. Стратегия лечения больных хроническим гепатитом С на современном этапе // Клиническая фармакология и терапия. 2008. №2. С. 1618.

132.Сюткин В.Е Новые возможности увеличения эффективности противовирусной терапии больных хроническим гепатитом С // Инфекционные болезни. 2009. №7(2). С.55-59.

133.Сюткин В.Е., Каленникова Е.И. Современные стратегии лечения хронического гепатита С препаратами пегилированных интерферонов и рибавирина // Инфекционные болезни. 2004. №2(3). С.49-60.

134.Сюткин В.Е. Современные представления о фиброзе печени //Гепатологический форум. 2007. №2. С.3-6.

135.Сюткин В.Е. Так ли идеален «IDEAL»? // Инфекционные болезни. 2008. №2. С. 100-103.

Иб.Тесаева Е.В., Воликовский Л.Я., Буеверов А.О. Эластография печени в оценке степени фиброза при хроническом гепатите С //Гепатологический форум. 2007. №2. С.9-10.

137. Филатова А.Л. Клиническое значение сывороточных аутоантител при заболеваниях печени // Клиническая гепатология. 2005. №1. С. 15-16.

138. Филатов H.H., Храпунова И.А., Филиппов В.Ю. Основные факторы профессионального заражения медицинских работников гемоконтактными инфекциями //Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2005. №2. С.41-45.

139. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Современные представления о защите организма от инфекций //Иммунология. 2000. №1. С. 61 -64.

140. Хроническая HCV-инфекция: современные иммуноморфологические аспекты / под ред. проф. Ю.В. Каминского. М.: Изд-во РУДН, 2006, 214 с.

141.Цурикова H.H. Острый вирусный гепатит: вопросы ранней терапии рекомбинантным альфа-интерфероном: автореф. дисс. ...канд.мед.наук. М.: 2002. 25с.

142.Цыркунов В.М., Лукашик С.П., Кравчук Р.И. Патоиммуноморфогенез первичнохронического гепатита С //Инфекционные болезни. 2006. №4(2). С.10-16.

143.Шаханина И.Л, Радуто О.И. Вирусные гепатиты в России: официальная статистика и экономические потери // Вакцинация. Информ бюлл. 2001. №6. С.2-3.

144. Шахгильдян И.В., Ясинский A.A., Михайлов М.И. и др. Вирусные гепатиты в РФ // Инфекционные болезни. 2009. Т.7. Приложение 1. С. 234-235.

145. Шляхтенко Л.И. Клиническая эпидемиология гепатита С // Мир вирусных гепатитов. 2001. №1. С. 2—6.

146. Шляхтенко JI.И., Шаргородская Е.П., Сулягина Л.Г. и др. Организация и содержание противоэпидемических мероприятий в очагах хронических вирусных гепатитов. Методические указания //Медицинская кафедра. 2003. №2. С.125-140.

147. Шехтман М. М. Хронический гепатит и цирроз печени у беременных // Гинекология. 2004. №6. С. 10-13.

148. Эсауленко Е.В., Го А.А, Осе И.В. Эффективность нового отечественного препарата Альтевир (МНН- интерферон альфа -2Ь) в терапии хронического гепатита С // Мир вирусных гепатитов. 2006. №4. С.2-8.

149.Ющук Н.Д., Знойко О.О., Сафиуллина Н.Х. и др. Б Пункционная биопсия печени и возможности неинвазивного мониторинга фиброза при хроническом вирусном гепатите С // Клинические перспективы гастроэнтеролог и гепатол. 2002. №1. С.9-16.

150.Яковенко М.А. Клинико-патологическое значение системы иммунитета в оценке эффективности противовирусной терапии у больных ХГС: автореф. дисс. ...канд.мед.наук. М.: 2007.24с.

151. Ярославцева Н.Г., Грумбкова Л.О., Туполева Т.А. и др. //Гематол. и трансфузиол. 2006. Т. 51, № 2. С.22-26.

152. Adams LA, Bulsara М, Rossi Е, et al. Hepascore: an accurate validated predictor of liver fibrosis in chronic hepatitis С infection // Clin Chem. 2005. Vol.51. P.1867-1873.

153. Alter M.J. Prevention of spread of hepatitis С // Hepatology. 2002. Vol.36. P.93-98.

154. Alter M. J. Epidemiology of hepatitis С virus infection // World J Gastroenterol. 2007. Vol.13 (17). P.2436—2441.

155. Alter H.J., Sanchez-Pescador R., Urdea M.S., et al. Evaluation of branched DNA signal amplification for the detection of hepatitis С vims RNA // J Viral Hepat. 1995. Vol.2(3). P.121-32.

156.Arrieta J.J., Rodriguez-Inigo E., Ortiz-Movilla N. et al. In situ detection of hepatitis C vims RNA in salivary glands // Am J Pathol. 2001. Jan. Vol. 158(1). P. 259-64.

157. Backmund M., Meyer K., Zielonka M.//Hepatology. 2001. Vol. 34. N 7. P. 188193.

158. Bacon BR, Gordon SC, Lamitz E et al. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection//N Engl J Med, 2011 Mar 31; 364 (13): 1207-17

159. Bellentani S., Pozzato G., Saccoccio G. et al. Clinical course and risk factors for hepatitis C virus related liver disease in the general population: report from the Dyonisos study//Gut. 1999. Vol.44. P. 847-880.

160. Berg T., Carosi G. Optimizing outcomes in patients with hepatitis C virus genotype 2 or 3 // Antvir Tber. 2008. Vol.13. P. 17-22.

161. Berg T., Sarrazin C., Herrmann E. et al. Prediction of treatment outcome in patients with chronic hepatitis C: significance of baseline parameters and viral dynamics during therapy // Hepatology. 2003. Vol.37. P. 600—609.

162. Berg T., von Wagner M., Nasser S. et al. Extended treatment duration for hepatitis C virus type 1: comparing 48 versus 72 weeks of peginterferon-aifa-2a plus ribavirin // Gastroenterology. 2006. Vol.130. P. 1086—1097.

163.Brouwer J. T., Nevens F., Kleter B. et al. Efficacy of interferon dose and prediction prediction of response in chronic hepatitis C: Benelux study in 336 patients //J Hepatol. 2002. Vol.28. P.951—959.

164. Bruno R.,Sacchi P., Scadnolari C. et al. Pharmacodynamics of peginterferon alpha-2b in interferon-navie patiens with chronic hepatitis C: a randomized, controlled study //Aliment. Pharmacol. Ther. 2007. Vol.26. P.369—376.

165. Bonaccorso S, Marino V, Biondi M. et al. Depression induced by treatment with interferon-alpha in patients aff ected by hepatitis C virus // J Aff ect Disord. 2002. Vol.72. P.237-241.

166.Bodenheimer H.G., Lindsay K.L., Davis G.L., Lewis J.H., Thung S.N., Seeff L.B. Tolerance and efficacy of oral ribavirin treatment of chronic hepatitis G: a multicenter trial // Hepatology. 1997. Vol.26. P.473-477.

167.Bordens R., Xie L., Wylie D. et al. Site and size of interferon pegulation alters affmite to the IFNAR2-extracelluar domain //Eur.Cytokine Netw. 2007. Vol.17. P.6-9.

168.Buti M., Sanches-Avila F., Lurie Y. et al. Viral kinetics in genotype 1 chronic hepatitis С patients during therapy with two different doses of peginterferon alfa-2b plus ribavirin // Hepatology. 2002. Vol.35. P.930—936.

169. Buti M., Valdez A., Sanchez-Avila F. et al. Extending combination therapy with peginterferon alfa-2b plus ribavirin for genotype 1 chronic hepatitis С late responders: a report of 9 cases // Hepatology. 2003. Vol.37. P. 1226—1227.

170. Блюм X.E. Гепатит С: современное состояние проблемы/ Х.Е. Блюм // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2005. Т. 15. № 1. С. 20-25.

171. Cales P., Oberti F., Michalak S. et al. A novel panel of blood markers to assess the degree of liver fibrosis // Hepatology. 2005. Vol.42. P. 1373-1381.

172. Carriere M., Репе V., Breiman A. et al. A novel, sensitive, and specific RT-PCR technique for quantitation of hepatitis С virus replication //J Med Virol. 2007. Vol.79(2). P.155-160.

173. Choi R., Carson S., Chan B. Pegylated interferons for chronic hepatitis С virus infection: an indirect analysis of randomized trials //J.Viral. Hepat. 2008. Vol.15. P.551-570.

174. Davis G.L., Albright J.E., Cook S.F., Rosenberg D.M. Projekting the future healthcare burden from hepatitis С in the United States //Liver Transpl., 2003, 9, 331-338.

175. De Medina M., Hill M., Sullivan H.O. et al. Detection of anti-hepatitis С vims antibodies in patients undergoing dialysis by utilizing a hepatitis С virus 3.0 assay: correlation with hepatitis С virus RNA // J. Lab Clin Med. 1998. Jul; 132(1). P.73-75.

176.Dienstag J.L., McHutchison J.G. American Gastroenterological Association medical position statement on the management of hepatitis С //Gastroenterology. 2006. Vol.130. P.225-230.

177. Eigen M. Error catastrophe and antiviral strategy // Proc Natl Acad Sci USA. 2002. Vol.99. P.13374-13376.

178.Escudero A., Rodriquez F., Serra M. et al. Pegylated alpha-interferon-2a plus ribavirin compared with Pegylated alpha-interferon-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis С virus: prospective, non-randomized study //J.Gastroenterol, hepatol. 2008. Vol.23. P.861-866.

179. Feld J.J., Hoofnagle J.H. Mechanism of action of interferon and ribavirin in treatment of hepatitis С // Nature. 2004. Vol.436. P.967-972.

180. Ferenci P. Пегилированный интерферон и рибавирин при хроническом гепатите С, роль комбинированной терапии сегодня, завтра и в будущем // Клиническая гепатология. 2009. №1. С. 51-61.

181. Ferenci P., Fried М. W., Shiftman М. L. et al. Predicting sustained virologi-cal responses in chronic hepatitis С patients treated with peginterferon alfa-2a (40 KD)/ribavirin // J. Hepatol. 2005. Vol.43. P.425^133.

182. Fried M.W., Shiffman M.L., Reddy K.R. et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis С virus infection // N Engl Med. 2002. Vol.347. P.975-982.

183. Fontana R.J., Lok A.S. Noninvasive monitoring of patients with chronic hepatitis С // Hepatology. 2002. Vol.36(suppl 1). P.57-64.

184. Forns X., Ampurdanes S., Llovet J.M. et al. Identification of chronic hepatitis С patients without hepatic fibrosis by a simple predictive model // Hepatology. 2002. Vol.36 P.986-992.

185.Foucher J., Chanteloup E., Vergniol J. et al. Diagnosis of cirrhosis by transient elastography (Fibroscan): a prospective study // Gut. 2006. Vol.55(3). P. 403408.

186.Герок В., Блюм X. Заболевания печени и желчевыделительной системы. Пер.с нем. /под ред. В.Т. Ивашкина. М.: «Медпресс-Информ», 2009, С.79-94.

187. Garson J., Gilson R., Whitby K.M. Prolonged therapy of chronic hepatitis С with ribavirin // Viral Hepat. 1996. №3. P.247-252.

188. Georg S., Klinzman D., Schmidt W.N. et al. Antibody negative HCV infection in HIV-positive individuals // Antiviral Therapy. 2000. №5 (Suppl. 1). P. 70.

189.Giannini E.G., Fasoli A., Borro P., Botta F. et al. Клиническая гастроэнтерология и гепатология. 2008. №2. С. 13-17.

190. Hadziyannis S.J., Sette Н., Morgan T.R. et al. Peginterferon-alpha and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose // Ann Intern Med. 2004. Vol.140. P.346-355.

191. Hernandez-Aguado I., Bolumar F., Moreno R. et al. False-positive tests for syphilis associated with human immunodeficiency virus and hepatitis В vims infection among intravenous drug abusers. Valencian Study Group on HIV Epidemiology // Eur. J. Clin Microbiol Infect Dis. 1998. Nov; 17(11). P.784-787.

192. Herrmann E., Lee J.-H., Marinas G. et al. Effect of ribavirin on hepatitis С viral kinetics in patients treated with pegylated interferon //Hepatology. 2003. Vol.37. P. 1351—1358.

193.Herrmann E., Zeusem S. Ribavirin plus either peginterferon alfa-2a or peginterferon alfa-2b for patients with chronic HCVinfection?//Nat. Clin. Pract. Gastroenterol. Hepatol. 2008. Vol.5. P.362-363.

194. Imbert-Bismut F., Ratziu V., Pieroni L. et al. Biochemical markers of liver fibrosis in patients with hepatitis С virus infection: a prospective study // Lancet. 2001. Vol.357. P.1069-1075.

195.1shak K., Baptista A., Bianchi L. et al. Гистологическая оценка стадии и степени хронического гепатита //Клиническая гепатология. 2010. №2.С.8-11.

196. Jensen D.M., Morgan T.R., Marcellin P. et al. Early identification of HCV genotype 1 patients responding to 24 weeks peginterferon alpha-2a (40 kd)/ribavirin therapy // Hepatology. 2006. Vol. 43. P.954-960.

197. Jonas M.M. Children with hepatitis С // Hepatology. 2002. Vol.36 (suppl 1). P.173-178.

198.Katayama K., Kasahara A., Sasaki Y. et al. Immunological responcse to interferon-gamma priming prior to interferon-alpha treatment in refractory

chronic hepatitis С in relation to viral clearance // J/Viral Hepat. 2001. Vol. 8(3). P. 180-185/

199. Kelleher T.B., Mehta S.H., Bhaskar R. et al. Prediction of hepatic fibrosis in HIV/HCV co-infected patients using serum fibrosis markers: the SHASTA index //J Hepatol. 2005. Vol.43. P.78-84.

200. Lau J.Y., Tarn R.C., Liang T.J., Hong Z. Mechanism of action of ribavirin in the combination treatment of chronic HCV infection // Hepatology. 2002. Vol.35 P. 1002-1009.

201. Lee S.S., Ferenci P. Optimizing outcomes in patients with hepatitis С virus genotype 1 or 4 // Antiuir Ther. 2008. №13 Suppl 1. P.9-16.

202.Leckie G., Abravaya K., Lampinen et al. Sensitive quantition of hepatitis С vims RNA using an Abbott LCx assay // Antiviral Therapy. 2000. №5 (Suppl. 1). P. 613.

203. Liu С. H., Tomlinson G., Mazzulli T. et al. Early prediction of nonresponders to treatment with interferon alpha-2b and ribavirin in patients with chronic hepatitis C. Can // J. Gastroenterol. 2003. Vol.17. P.483—487.

204. Liu Chen-Hua, Hsu Shih Jer et al. Неинвазивная диагностика фиброза печени при хроническом гепатите С с помощью допплерографии по индексу пульсации селезеночной артерии // Клиническая гастроэнтерология и гепатология. 2008. №2. С. 101-109.

205.Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита. Практическое руководство. // М.:ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999.^3 2с.

206. Mangia A., Santoro R., Minerva N. et al. Peginterferon Alfa-2b and Ribavirin for 12 vs. 24 Weeks in HCV Genotype 2 or 3 // N. Engl. J. Med. 2005. Vol.352. P. 2609—2617.

207. Manns M., McHutchison J., Gordon S. et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compated with interferon alfa-2b ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomized trial // Lancet. 2001. Vol.358. P.958-965.

208. Marcellin P. Hepatitis В and hepatitis С in 2009// Liver International, 2009, 29, (si) 1-8.

209. Michelin BD. Muller Z, Stelzl E. et al. Evalation of theAbbott RealTime HCV assay for quantitative detection of hepatitis C virus RNA //J Clin Virol. 2006. Dec 19.

210. McHutchison JG, Manns MP, Muir AJ, et al. Telaprevir for previously treated chronic HCV infection// N Engl J Med 2010; 362: 1292-303.

211. Negro F. Mechanisms and significance of liver steatosis in hepatitis C virus infection//World J. Gastroenterol. 2006. Vol. 12. P. 6756-6765.

212. Oliveira U. B. Hepatitis C Virus Perinatal Transmission // Brazilian Journal Infectious Diseases. 2007. №11 (5). P. 10-11.

213. Ouzan D., Babany G., Valla D. Comparison of initial and fixed-dose regimens of interferon-alpha2a in chronic hepatitis C: a randomized controlled trial. French Multicenter Interferon Study Group // J Viral Hepat. 1998. №5 (1). P.53-59.

214. Pawlotsky J.M. Diagnostic tests for hepatitis C // Journal of Hepatology. Suppl. 1. Vol 31.1999. P.71-79.

215. Pawlotsky J.M., Dahari H., Neumann A.U. et al. Antiviral action of ribavirin in chronic hepatitis C // Gastroenterology. 2004. №126. P.703-714.

216. Pawlotsky T.M., Chevaliez S., McHutchison J.G. The hepatitis C virus life cycle as a target for new antiviral therapies // Gastroenterology. 2007. Vol 132. P. 19791998.

217. Parker W.B. Metabolism and antiviral activity of ribavirin // Virus Res. 2005. Vol 107. P.165-175.

218. Patel K., Nelson D.R., Rockey D.C. et al. Correlation of FIBROSpect II with histologic and morphometric evaluation of liver fibrosis in chronic hepatitis C // Clin Gastroenterol Hepatol. 2008. №6. P.242-247.

219. Pazienza V., Clement S., Pugnale P. et al. The hepatitis C virus core protein of genotypes 3a and lb downregulates insulin receptor substrate 1 through genotype-specific mechanisms//Hepatology. 2007. Vol.45. P. 1164-1171.

220.Poynard T., Leroy V., Cohard M. et al. Meta-analysis of interferon randomized trials in the treatment of viral hepatitis C: effects of dose and duration // Hepatology. 1996. Vol.24. P.778-789.

221.Poynard Т., Marcellin P., Lee S.S. et al. Randomised trial of interferon alphalb plus ribavirin for 48 weeks or for 24 weeks versus interferon with hepatitis С virus. International Hepatitis Interventional Therapy Group (IHIT) // Lancet. 1998. Vol.352. P.1426-1432.

222. Powers K. A., Dixit N. M., Ribeiro R. M. et al. Modeling viral and drug kinetics: hepatitis С virus treatment with pegylated interferon alfa-2b // Semin. Liv. Dis. 2003. Vol.23 (suppl. 1). P. 13—18.

223.Puro V., Petrosillo N., Ippolito G. Risk of hepatitis С sero-conversion after occupational exposures in health care workers. Italian Study Group on Occupational Risk of HIV and Other Bloodbome Infections // Am J Infect Control. 1995. Vol.23. P.273-277.

224. Ribeiro R. M., Layden-Almer J., Powers K. A. et al. Dynamics of alanine aminotransferase during hepatitis С virus treatment // Hepatology. 2003. Vol.38. P. 509—517.

225. Ranger-Roqez S., Alain S., Denis F. Hepatitis viruses: mother to child transmission // Pathol Biol (Paris). 2002. Vol.50 (9). P.568-575.

226. Regev A., Molina E., Moura R. et al. Reliability of histopatho-logic assessment for the differentiation of recurrent hepatitis С from acute rejection after liver transplantation // Liver Transpl. 2004. №10. P. 1233-1239.

227. Rousselet M.C., Michalak S., Dupre F. et al. Sources of variability in histological scoring of chronic viral hepatitis // Hepatology. 2005. Vol.41. P.257-264.

228. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. М.: ГЭОТАР , Медицина, 1999; 859с.

229. Sherlock S. Viral hepatitis С // Curr Opin Gastroenterol. 1993. №9. P. 341-348.

230. Saldanha J., Leiie N., Heath A. Establishment of the first international standard for nucleic acid amplification technology (NAT) assays for HCV RNA // WHO Collaborative Study Group.Vox Sang. 1999. Vol.76(3). P. 149-158.

231.Simmonds P., Rose K.A., Graham S. et al. Mapping of serotype-specific, immunodominant epitopes in the NS-4 region of hepatitis С virus (HCV): use of

type-specific peptides to serologi-cally differentiate infections with HCV types 1, 2, and 3 // J Clin Microbiol. 1993. Vol.31. P. 1493-1503.

232. Schiano T.D., Azeem S., Bodian C.A. et al. Importance of specimen size in accurate needle liver biopsy evaluation of patients with chronic hepatitis C // Clin Gastroenterol Hepatol. 2005. №3. P.930-935.

233. Skripenova S., Trainer T.D., Krawitt E.L. et al. Variability of grade and stage in simultaneous paired liver biopsies in patients with hepatitis C // J Clin Pathol. 2007. Vol.60. P.321-324.

234. Stracler D.B., Wright T., Thomas D.L., Seeff L.B. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C // Hepatology. 2004. Vol.39. P.l 147-1171.

235. Shiffman M.L., Suter F.S., Bacon B.R. et al. Peginterferon alpha-2a and ribavirin for 16 or 24 weeks in HCV genotype 2 or 3 // N Engl JMed. 2007. Vol.357. P.124-134.

236. Salomon J.A., Weinstein M.C., Hammitt J.K., Goldie S.J. Cost-effectiveness of treatment for chronic hepatitis C infection in an evolving patient population // JAMA. 2003. Vol.290. P.228-237.

237. Schiffer P.A., de Medina M., Kahn R.S. New perspectives in the diagnosis of hepatitis C // Semin Liver Dis. 1999. №19.Suppll. P.3-15.

238.Tateno M., Honda M., Kawamura T. et al. Expression profiling of peripheral-blood mononuclear cells from patients with chronic hepatitis C undergoing interferon therapy//J infect Dis. 2007. Jan 15. P.255-267.

239. Terrault N.A. Sexual activity as a risk factor for hepatitis C //Hepatology. 2002. Vol.36(suppl 1). P.99 -105.

240.Tsumoka M., Fujii T. Rapid and specific detection of RNA base sequence using fluorescence polarization // Nucleic Acids Symp Ser. 1999. Vol. 42. P.239-240.

241.Talal A. H., Shato M. T., Markatou M. et al. Virus dynamics and immune responses during treatment in patients coinfected with hepatitis C and HIV // J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 2004. №35. P. 103—113.

242. Von Wagner M., Huber M., Berg T. et al. Peginterferon alfa-2a (40 kd) and ribavirin for 16 or 24 weeks in patients with genotype 2 or 3 chronic hepatitis С // Gastroenterology. 2005. Vol.129. P.522—527.

243. World Health Organization. Hepatitis C. Available: http://www.who.int/ mediacentre/ factsheets/ fs 164/Accessed: December 08, 2007.

244. Wong J. В., Davis G. L., McHutchison J. G. et al. Economic and clinical effects of evaluating rapid viral response to peginterferon alfa-2b plus ribavirin for the initial treatment of chronic hepatitis С // Am. J Gastroenterol. 2003. Vol.98. P.2354—2362.

245. Yin M. , Talwalkar J.A., Glaser K.J. et al. Клиническая гастроэнтерология и гепатология. 2008. №2. С. 14 - 18.

246. Zeuzem S., Buti М.. Ferenci Р. et al. Efficacy of 24 weeks treatment with peginterferon alfa-2b plus ribavirin in patients with chronic hepatitis С infected with genotype 1 and low pretreatment viremia //J.epatol. 2006. Vol.44. P.97— 103.

247. Zeuzem S., Diago M., Gane E. et al. Лечение больных хроническим гепатитом С с нормальным уровнем AJIT пегилированным интерфероном альфа -2а и рибавирином//Gastroenterology. 2004. Vol. 127(6). P. 1724-1732.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.