Ранние критерии эффективности лечения хронического гепатита С, генотип 1b тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Куленко, Павел Иванович

• Куленко, Павел Иванович
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Куленко, Павел Иванович

Введение.

Глава 1. Естественное течение, прогноз и лечение ХГС, генотип lb.

1.1. Течение хронического гепатита С.

1.2. Лечение хронического гепатита С.

Глава 2. Клиническая характеристика больных и методы обследования.

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных.

2.2. Методы обследования.

2.3. Статистическая обработка результатов.

Глава 3. Результаты лечения больных ХГС, генотип lb, реафероном и веро-рибавирином.

3.1. Результаты лечения больных ХГС, генотип lb, на момент окончания противовирусной терапии.

3.2. Отсроченные результаты противовирусного лечения при

96 недельном динамическом наблюдении.

3.3. Ранние критерии эффективности противовирусной терапии.

3.4. Значение возраста, индекса массы тела, уровня активности АЛТ, степени фиброза и индекса гистологической активности в эффективности противовирусной терапии.

3.5. Побочные действия противовирусного лечения реафероном и верорибавирином

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ранние критерии эффективности лечения хронического гепатита С, генотип 1b»

Основной причиной развития хронических заболеваний печени во всем мире является инфекция, вызванная вирусом гепатита С [1,3,9,11].

В России продолжает расти число больных, у которых хронический гепатит С (ХГС) выявляется впервые (в 2004г. по сравнению с 2000г. увеличение почти в 1,5 раза) Декомпенсированный цирроз печени как следствие ХГС служит в большинстве индустриально развитых стран основным показанием к трансплантации печени [76, 80, 82, 92].

Усилия многих исследователей, гастроэнтерологов направлены на создание эффективных средств терапии ХГС. Логично стремление врача и пациента к максимальной эффективности применяемого препарата и его минимальным побочным эффектам [48, 90]. Сегодня официально лицензированной схемой лечения хронического гепатита С является сочетание интерферона альфа с синтетическим аналогом нуклеозидов - рибавирином [65, 67, 87]. Эффективность указанной противовирусной терапии при 1-м генотипе ХГС составляет 30—35% при стоимости 270-300 тыс. рублей. В последнее время в США и Европейском союзе для лечения гепатита С, генотип 1, используют комбинацию пэгинтерферона альфа-2 и рибавирина, производимые "Schering-Plough" и "Roche". Эффективность лечения указанной комбинацией составляет 48-54% при стоимости 540-600 тыс. рублей. Российские интерферон альфа-2 (ИФН) и рибавирин дешевле зарубежных аналогов, но тем не менее стоимость курса терапии ХГС, генотип 1, равняется 132 тыс. рублей. Имеется небольшое количество публикаций об эффективности и безопасности отечественных интерферонов в комбинации с веро-рибавирином [17,19, 58, 100].

Серьезные нежелательные явления при проведении комбинированной противовирусной терапии ХГС являются основанием для преждевременного прекращения лечения в 10 - 15% случаев [36, 59, 103]

Недостаточная эффективность комбинированной противовирусной терапии ХГС, генотип 1Ь, множество побочных реакций при комбинированном ле чении, высокая стоимость терапии побудила нас разработать методы прогнозирования конечного эффекта лечения (достижения устойчивого ответа) на основе динамики уровня виремии в ходе начальных этапов лечения с целью максимально раннего выявления лиц с отсутствием ответа на противовирусную терапию. Это позволит избежать значительных материальных затрат на продолжающееся неэффективное лечение, а также предотвратить возможность развития серьезных побочных эффектов.

Цель исследования: выявление ранних критериев эффективности противовирусного лечения хронического гепатита С, генотип lb, у мужчин российскими интерфероном альфа 2 (реаферон) и рибавирином (веро-рибавирин).

Задачи исследования:

1. Определить эффективность комбинированного противовирусного лечения отечественными реафероном и веро-рибавирином больных ХГС, генотип lb, как в момент окончания лечения, так и при дальнейшем длительном наблюдении.

2. Выяснить частоту рецидивов ХГС, генотип lb, при динамическом наблюдении в течение 96 недель после окончания успешного противовирусного лечения.

3. Уточнить взаимосвязь частоты рецидивов ХГС с вирусной кинетикой на ранних сроках противовирусного лечения.

4. Выявить зависимость раннего вирусологического ответа от возраста, индекса массы тела, уровня активности АЛТ, индекса гистологической активности (ИГА) и степени фиброза (СФ).

5. Определить зависимость эффекта противовирусного лечения от возраста, индекса массы тела, уровня активности АЛТ, индекса гистологической активности (ИГА) и степени фиброза (СФ).

6. Изучить побочные эффекты, частоту их развития при комбинированном лечении российскими реафероном и веро-рибавирином. Проследить динамику регресса патологических проявлений при отмене противовирусного лечения.

Научная новизна:

- оценена эффективность отечественных интерферона альфа 2 и рибавирина при комбинированном лечении ХГС, генотип lb, у мужчин, установлена частота рецидивов ХГС после завершения лечения, найдены ранние критерии стойкого вирусологического и биохимического ответа.

- выявлена связь полного вирусологического и биохимического ответа на момент окончания лечения, устойчивого вирусологического ответа после окончания терапии от раннего вирусологического ответа.

- изучена зависимость раннего вирусологического ответа, полного вирусологического и биохимического ответа от возраста, индекса массы тела, уровня активности AJIT, индекса гистологической активности и степени фиброза при комбинированном лечении российскими противовирусными препаратами ХГС, генотип lb, у мужчин.

- установлена связь устойчивого вирусологического ответа после окончания успешного лечения от возраста, индекса массы тела, уровня активности AJIT, индекса гистологической активности и степени фиброза.

- уточнена частота развития побочных эффектов при комбинированном лечении отечественными реафероном и рибавирином и регресс патологических проявлений после отмены лечения.

Практическая значимость проведенного исследования заключается в том, что использование предложенных нами ранних критериев эффективности комбинированного лечения позволит избегать неоправданных осложнений противовирусной терапии и бесполезных финансовых затрат.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Лечение ХГС (генотип lb), у мужчин может проводиться комбинацией отечественного интерферона альфа-2 (реаферон) с рибавирином (веро-рибавирин). При этом эффективность 48 недельной терапии составляет 40,9% на момент окончания лечения и 31,8% через 2 года после окончания лечения.

2. Прогнозировать устойчивый ответ на лечение возможно через 4-12 недель терапии на основании исчезновения вируса гепатита С и нормализации уровня активности АЛТ.

3. Ранний вирусологический ответ через 4-12 недель противовирусной терапии, как и полный вирусологический v биохимический ответ на момент окончания лечения ХГС, генотип lb, не зависит от индекса гистологической активности, уровня активности АЛТ, возраста, а определяется степенью фиброза и индексом массы тела.

4. При противовирусной терапии реафероном и веро-рибавирином в 9% случаев развиваются серьезные нежелательные явления, требующие прекращения комбинированной противовирусной терапии.

Содержание работы:

Диссертация изложена на 118 стр. машинописного текста, состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 128 названий: 82 - отечественных, 46 - зарубежных, иллюстрирована 9 рисунками, 21 таблицей.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Куленко, Павел Иванович

выводы.

1. Исчезновение вируса гепатита С и нормализация уровня активности АЛТ на момент окончания 48-недельной противовирусной терапии ХГС, генотип lb, российскими реафероном и веро-рибавирином регистрируется у 40,2% пациентов.

2. Через 24 недели после успешного завершения комбинированной противовирусной терапии у 22,2% пациентов развивается рецидив гепатита С. При дальнейшем динамическом наблюдении ч течение 1,5 лет частота рецидивов не нарастает.

3. Эффективность противовирусной терапии, оцениваемая через 2 года после окончания лечения по отсутствию вируса гепатита С и сохранению нормального уровня активности АЛТ, составляет 31,8%.

4. Рецидив гепатита С возникает у пациентов, достигших авиремии после 12 недель противовирусного лечения. При наличии раннего вирусологического ответа в первые 4-12 недель противовирусная терапия оказывается успешной не только в момент окончания лечения, но и после его прекращения.

5. Наличие у пациента тяжелого фиброза и индекса массы тела более 30,0 является прогностически неблагоприятным для достижения раннего вирусологического ответа через 4-12 недель лечения, полного вирусологического и биохимического ответа на момент окончания лечения и устойчивого ответа после успешного завершения лечения.

6. Комбинированная противовирусная терапия реафероном и веро-рибавирином может приводить к серьезным нежелательным явлениям, требующим в 9% прекращения лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

Ранний контроль вирусной кинетики ^ крови больных хроническим гепатитом С, генотип lb, является полезным критерием для рациональной и эффективной противовирусной терапии. При сохранении вируса гепатита С в крови в период после 12 недель противовирусной терапии целесообразно данное лечение прекратить, либо интерферон заменить пэгинтерфероном. При гепатите с тяжелым фиброзом лечение ХГС целесообразно проводить пэгинтерфероном, так как комбинированая терапия с использованием стандартного интерферона альфа малоэффективна.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Куленко, Павел Иванович, 2006 год

1. Блохина Н.П. Лечение гепатита С пегелированными интерферонами в комбинации с рибавирином. // Рос. жур. гастроэнтерол., гепатол., колопрок-тол.-М.-2004.-Т.14.-№2.-С.20-25.

2. Болезни печени и желчевыводящих путей. Под редакцией академика РАМН, профессора В.Т.Ивашкина.-М-Вести.- 2002.- 432 с.

3. Бондаренко А.Л., Барамзина С.В. Неблагоприятные прогностические иммунологические и иммуногенетические фактогры формирования цирроза печени у больных хроническим гепатитом С. // Рос. жур. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.-2004.-Т.Х1У.-№4.-С.54-60.

4. Блюм Х.Е. Гепатит С: современное состояние проблемы. // Рос. жур. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.-2005.-Т.ХУ.-№1.-С.21-25.

5. Бурневич Э.З. Новый взгляд на прогнозирование устойчивого вирусологического ответа при лечении гепатита С. //Вирусные гепатиты.-М.-2003.-№1.- С.6-8.

6. Васенко В.И., Плюснин С.В., Киселев А.В., Хазанов А.И. Эффективность лечения гепатита С у молодых мужчин реафероном отечественным интерфероном - альфа 2 // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., коло-проктол. — 2003. - Т. 13, № 2.- С. 51-58.

7. Громова Н.И., Иванников И.О., Сюткин В.Е.Отечественный опыт комбинированной терапии хронического гепатита С. //Вирусные гепатиты.-М.-2003.-№1.~ С.16-18.

8. Жаров С.И., Лучшев В.И. Комплексная терапия больных хроническим гепатитом С с применением препарата рибавирин медуна. // Российский медицинский журнал.-М.-2006.-№2.-С.37-38.

9. Жданов К.В., Лобзин Ю.В., Гусева Д.А., Чирский B.C. Значение морфологических исследований в диагностике и лечении парэнтеральных вирусных гепатитов. . //Вирусные гепатиты.-М.-2003.-№2.- С.11-15.

10. Жданов К.В., Гусев Д.А., Лобзин Ю.В. Урсодезоксихолевая кислота новые возможности патогенетической терапии вирусных гепатитов.// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.-20034-T.XlV.-№l.-C.86-92.

11. Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Лапшин А.В. и др. Веро-рибавирин в лечении больных хроническим гепатитом С. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.-2003.-Т.Х111.-№6.-С.1-5.

12. Ивашкин В.Т., Маммаев С.Н., Буеверов А.О., и др. Механизмы иммунного «ускользания» при вирусных гепатитах.// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.-2000.-Т.Х.- N5.-C.7- 11.

13. Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Лапшин Ч.С., и др. Опыт применения веро-рибавирнина у больных хроническим гепатитом С// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии,- 2003.-Т.-Х111 .-№ 2.-С.38-42.

14. Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Лапшин А.В., Павлов Ч.С. и др. Веро-рибавирин в лечении больных хроническим гепатитом С // Рос. журн. гаст-роэнтерол., гепатол., колопроктол. 2003. - № 6. - С. 80-84.

15. Игнатова Т.М., Апроксина З.Г., Серов В.В. и др. Внепеченочные проявления хронической HCV-инфекции. // Российский мед. журнал . 2001.-№2.-с13-18. (к Карпову).

16. Игнатова Т.М. Естественное течение хронической HCV-инфекции // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2002. Т. 12, № 2.— С. 20-30.

17. Калинина О.В., Мукомолов C.JL Молекулярная эпидемиология гепатита С. //Информационный бюллетень. -2000.- № 3 (10).- С. 9-15.

18. Карпов СЮ., Крель П.Е., Некрасова Т.Н. Клиническая характеристика и особенности течения хронического гепатита С . // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2006. - T.XV1. - №2.-С.39-43.

19. Козловская JI.B., Мухин Н.А., Гордовская Н.Б., Варшавский В.А. Факторы риска прогрессирования криоглобулинемического гломерулонефрита, связанного с вирусом гепатита С. // Клиническая медицина. 2001.- №4. - С.32 -35.

20. Крель П.Е., Никулкина Е.Н., Лопаткина Т.Н. и др. Комбинированная терапия интроном А и ребетолом хронического гепатита С: наиболее эффективный режим лечения. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. М.-2002.-Т.12.-№2.-С.51.

21. Крель П.Е., Абдурахманов Д.Т., Ибрагимова М.М. Современные представления о комбинированной терапии хронического гепатита. //Вирусные ге-патиты.-М.-2003.-№ 1.- С. 14-15.

22. Лакина И.Е., Масалова О.В. и др. Вирусная нагрузка и тяжесть заболевания гепатитом С: есть ли связь? // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы: Информационный бюллетень. № 3. - 2001. - С. 11-14.

23. Латентные формы вирусных гепатитов В, С и D: Диагностика, лечение и профилактика: Метод, рекомендации. -М.: Воениздат, 2002. С. 28.

24. Лобзин Ю.В., Рудакова А.В. Фармакоэкономические аспекты пртивовирус-ной терапии хронического гепатита С стандартным или пегелированным интерфероном альфа 2Ь в комбинации с рибавирином. //Вирусные гепати-ты.-М.-2005.-№ 1С. 10-16.

25. Лопаткина Т.Н., Крель П.Е., Никулкина Е.Н. и др. Современная стратегия противовирусной терапии. //Вирусные гепатиты.-М.-2003.-№1.- С.5-6.

26. Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита. Пер. с нем.// Под редакцией Шептулина А.А. М:.- 2000.-Гэотар.-с.423.

27. Маевская М. В. Лечение больных хроническим гепатитом С с исходно нормальным уровнем активности аланинаминотрансферазы. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.-2005.-Т.ХУ.-№2.-С.21-25.

28. Макарик Т.В., Романова Е.А., Глинщикова О.А., Судариков А.Б. Вирусный гепатит С: новое в эпидемиологии, методах диагностики и терапии (обзор литературы).// Гематология и трансфузиология.-2001.- Т -46.-№3.-С.86-91.

29. Мамаев С.Н., Лукина Е.А., Шульпекова Ю.О., Ивашкин В.Т. и др. Механизмы иммунного «ускользания» при хроническом гепатите С // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2002. - № 2. - С.55.

30. Максимов С.Л., Ющук Н.Д., Ефремова Л.В., Максимова Р.Ф. и др. Острый вирусный гепатит С: клиника, диагностика // Гепатит С (Российский консенсус). Москва, 2000. - С.88-89.

31. Мед.каф. Согласительная конференция по лечению гепатита С (Париж, Франция, 27-28 февраля 2002 i.) // Медицинская кафедра. — 2003. № 1. — С. 127-141.

32. Мельниченко П.И., Огарков П.И., Смирнов А.В. и др. Актуальные проблемы профилактики вирусных гепатитов в Вооруженных Силах // Актуальные проблемы гепатологии: эпидемиология вирусных гепатитов: Прил. к 323-му т. Воен.-мед. журн. М., 2002. - С. 26-28.

33. Мхин Н.А., Апросина З.Г. Трудности лечения хронических вирусных заболеваний печени. //Вирусные гепатиты.-М.-2003.-№1,- С.3-5.

34. Мухин Н.А. Практическая гепатология // Пособие по материалам «Школы гепатолога». Москва, 2004. - С. 6-294.

35. Никитин И.Г. Клиника, диагностика и этиопатогенетическое лечение хронического HCV-гепатита: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. — М., 2000. С. 48.

36. Никитин И.Г., Сторожаков Г.И. Хронический гепатит С: актуальные вопросы диагностики и лечения.// Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2001. -№3.- С.7-11.

37. Никитин И.Г., Сторожаков Г.И. Пегилированные лекарственные препараты: Современное состояние проблемы и перспективы // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы: Информационный бюллетень. № 3. — 2001. — С.З.

38. Никитин И.Г. Лечение хронического гепатита С: вчера, сегодня, завтра // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2002. - № 6. - С. 11-16.

39. Онищенко Г.Г., Дементьева Л.А. Распространение вирусных гепатитов как угроза национальной безопасности // Журн. микробиол. 2003. - № 4. - С. 93-99.

40. Павлов.Ч.С. Гепатит С: естественное течение и подходы к терапии. //Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2001.- №3.-С.2-6.

41. Павлов А.И., Плюснин С.В., Хазанов А.И. и др. Этиологические факторы циррозов печени с летальными исходами. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.-2005.-Т.ХУ.-№2.-С.68-72.

42. Павлов Ч.С., Шульпекова Ю.О., Золотаревский В.Б., Ивашкин В.Т. Современные представления о патогенезе, диагностике и лечении фиброза печени. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктоло-гии.-2005.-Т.ХУ.-№2.-С. 13-20.

43. Пасечников В.Д., Чуков С.З. Некоторые вопросы эпидемиологии, диагностики и лечения гепатоцеллюлярной карциномы // Рос. журн. гастроэнте-рол., гепатол., колопроктол. 2002. - Т. 10, № 1. — С. 30-37.

44. Пинцани М. Эволюция фиброза печени: от гепатита к циррозу // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2002. - № 5. - С. 4-9.

45. Плюснин С.В., Васенко В.И., Хазанов А.И. Эффективность лечения хронического гепатита С отечественным реафероном в течение 6 мес // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., коттопроктол. —2001. Т. 11, № 5 (Приложение №15). - С. 86.

46. Плюснин С.В., Васенко В.И., Хазанов А.И. Сравнительная характеристика эффективности и стоимости лечения хронического гепатита С отечественным и зарубежным интерфероном // Клин, аспекты авиационной медицины. — М. 2002. С. 257-259.

47. Подымова С.Д., Азов А.Г. Вирусные гепатиты у пожилых пациентов. Особенности эпидемиологии, клинической картины, профилактики и лечения. //Информационный бюллетень.-2001.-№1 (11).-С. 3-12.

48. Пономаренко Д.С. Результаты лечения хронического гепатита С (генотип За) у мужчин в зависимости от индекса массы тела: Автореф. дис. канд.мед.наук.- М., 2006.-c.24.

49. ПоповВ.Ф. Лекарственные формы и'терферонов. М.: Триада X, 2002.-С. 136.

50. Практическая гепатология. Пособие по материалам «Школы гепатолога» под редакцией академика РАМН Н.А.Мухина// -М.- 2004- 294с.

51. Раци Г. Комбинированная терапия при хронических вирусных гепатитах // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2003. - № 5. -С. 58-65.

52. Рахманова А.Г., Паньков Н.С., Бадья С.А., Кукушкина М.В. Факторы прогрессирующего течения гепатита С // Гепатит С (Российский консенсус). Москва, 2000. - С. 112-113.

53. Рекомендации по лечению гепатита С (Согласительная конференция по лечению гепатита С, Париж, Франция, 27-28 февраля 2002г). // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2003. - № 2. — С. 4-13.

54. Ресурсы и основные показатели деятельности учреждений здравоохранения Московской области за 5 лет (2000-2004гг.).-М.: МОНИКИ им. В.Ф. Владимирского, 2004.-65с.

55. Романенко В.В. Эпидемиологические особенности гепатитов В и С и региональная тактика вакцинопрофилактики НВ-вирусной инфекции.// Ав-тореф.дисс.канд.мед.наук. Москва - 2000 г.

56. Самохвалов Е.И., Кузин С.Н., Вязов С.О., Львов Д.К., « Итальянский» генотип 2с вируса гепатита С на территории России.// Тезисы докл. 111 науч. практ. конф. с межд. уч.// -М.- 1999- С.201.

57. Семененко Т.А. Иммунологические показатели эффективности лечения хронического гепатита С. . //Вирусные гепатиты.-М.-2005.-№1.- С.3-8.

58. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты. // С.-Петербург, Теза. 1997.- С. 201-244.

59. Хазанов А.И. Клинические аспекты вирусных и алкогольных заболеваний печени.// Рос. мед. вести, -2000.- TV.- №1.- С.4-11.

60. Хазанов А.И. Современные проблемы вирусных и алкогольных болезней печени. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -М.-2002.-Т. 12.-№2.-С.6-15.

61. Хазанов А.И., Плюснин С4.В., Язенок Н.С. Использование российских противовирусных препаратов в лечении хронического гепатита С// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -М.-2005.-Т.15.-№1.-С.32.

62. Хронический вирусный гепатит / Под ред. Серовой В.В., Апросиной З.Г. -М.: Медицина. 2002. - С.384.

63. Хронический гепатит С. Консенсус-конференция. 22-26 февраля 2002г. — Париж//Медицинская кафедра.-М.- 2003.- №3-С.34-46.

64. Шахгилъдян И. В. Вирусные гепатиты В и С в России: эпидемиологическая характеристика и основные направления их профилактики // Актуальные проблемы гепатологии: эпидемиология вирусных гепатитов.