Экспериментальные алкоголь-индуцированные нефропатия и кардиопатия (моделирование, патогенез, профилактика) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Земляной Владлен Михайлович

• Земляной Владлен Михайлович
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Земляной Владлен Михайлович

ВВЕДЕНИЕ

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Пути поступления, распределения и выведения этанола из

организма

1.2 Общее влияние свинцовой интоксикации и аутоиммунного нефрита на системы организма

1.3. Общие механизмы токсического действия хронической алкогольной интоксикации на организм

1.4. Механизмы и проявления токсического действия хронической алкогольной интоксикации на почки

1.5. Механизмы и проявления токсического действия хронической алкогольной интоксикации на сердечно-сосудистую систему

1.6. Механизмы и проявления токсического действия хронической алкогольной интоксикации на перекисное окисление липидов

1.7. Методы профилактики хронической алкогольной интоксикации, аутоиммунного нефрита и свинцовой интоксикации

1.8. Медико-биологическое значение мелатонина

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Создание модели хронической алкогольной интоксикации

2.2. Создание моделей свинцовой интоксикации

2.3. Создание моделей аутоиммунного нефрита

2.4. Проведение исследований электролито-водовыделительной функции почек в условиях спонтанного диуреза и после введения водной нагрузки в объеме 5% массы тела

2.5. Определение концентрации продуктов свободно-радикального

окисления и активности антиоксидантной защиты

2.6. Проведение гемодинамических исследований

2.7. Проведение гистологических исследований и плазмы крови

2.8. Статистический анализ результатов

ГЛАВА 3. ПОЧЕЧНЫЕ И ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ АЛКОГОЛЬНОЙ ИНТОКСИКАЦИИ И ЕЕ КОРРЕКЦИИ МЕЛАТОНИНОМ

3.1. Результаты исследований электролито-водовыделительной функции почек крыс в условиях спонтанного диуреза при моделировании хронической алкогольной интоксикации

3.2. Результаты исследований электролито-водовыделительной функции почек крыс в условиях водного диуреза при модели хронической алкогольной интоксикации

3.3. Результаты исследований внутрижелудочного введения мелатонина на электролито-водовыделительную функцию почек при хронической алкогольной интоксикации крыс в условиях спонтанного диуреза

3.4. Результаты исследований внутрижелудочного введения мелатонина на электролито-водовыделительную функцию почек крыс в условиях водной нагрузки

3.5. Влияние модели хронической алкогольной интоксикации на показатели системной гемодинамики

3.6. Влияние внутрижелудочного введения мелатонина на показатели системной гемодинамики у крыс с моделью хронической алкогольной интоксикации

3.7. Влияние внутрижелудочного введения мелатонина на функциональное состояние процессов перекисного окисления липидов и антиокислительной защиты клеток у крыс с моделью хронической алкогольной интоксикации

3.8. Гистологические исследования крыс при хронической

алкогольной интоксикации

ГЛАВА 4. ПОЧЕЧНЫЕ И ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ АЛКОГОЛЬНОЙ ИНТОКСИКАЦИЕЙ У КРЫС НА ФОНЕ МОДЕЛИ АУТОИММУННОГО НЕФРИТА. ВЛИЯНИЕ МЕЛАТОНИНА

4.1. Влияние мелатонина при хронической алкогольной интоксикации на фоне аутоиммунного нефрита на электролито-водовыделительную функцию почек крыс в условиях спонтанного диуреза

4.2. Влияние мелатонина при хронической алкогольной интоксикации на фоне аутоиммунного нефрита на электролито-водовыделительную функцию почек крыс в условиях водного диуреза

4.3. Влияние мелатонина при хронической алкогольной интоксикации на фоне аутоиммунного нефрита на показатели системной гемодинамики у крыс на фоне аутоиммунного нефрита

4.4. Влияние внутрижелудочного введения мелатонина на функциональное состояние процессов перекисного окисления липидов и антиокислительной защиты клеток у крыс при хронической алкогольной интоксикации на фоне аутоиммунного нефрита

4.5. Гистологические исследования при профилактическом применении мелатонина у крыс с хронической алкогольной интоксикацией на фоне аутоиммунного нефрита

ГЛАВА 5. ПОЧЕЧНЫЕ И ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ АЛКОГОЛЬНОЙ ИНТОКСИКАЦИИ НА ФОНЕ СВИНЦОВОЙ ИНТОКСИКАЦИИ. ВЛИЯНИЕ МЕЛАТОНИНА

5.1. Влияние мелатонина на фоне хронической алкогольной интоксикации у крыс с внутрижелудочным введением ацетата свинца в дозе 25 мг/кг на электролито-водовыделительную функцию почек крыс в условиях спонтанного диуреза

5.2. Влияние мелатонина на фоне хронической алкогольной интоксикации с внутрижелудочным введением ацетата свинца в дозе 25 мг/кг на электролито-водовыделительную функцию почек крыс в условиях водного диуреза

5.3. Влияние внутрижелудочного введения мелатонина на функциональное состояние процессов перекисного окисления липидов и антиокислительной защиты клеток у крыс при хронической алкогольной интоксикации на фоне внутрижелудочного введения ацетата свинца в дозе 25 мг

5.4. Влияние внутрижелудочного введения мелатонина на показатели системной гемодинамики у крыс с хронической алкогольной интоксикацией на фоне введения ацетата свинца в дозе

25 мг/кг

5.5. Гистологические исследования при профилактическом применении мелатонина с хронической алкогольной интоксикации

на фоне введения ацетата свинца в дозе 25 мг/кг

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспериментальные алкоголь-индуцированные нефропатия и кардиопатия (моделирование, патогенез, профилактика)»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. В последние годы наблюдается увеличение частоты хронических поражений, вызываемых длительным употреблением этанола, что в первую очередь связано с социально-экономическими факторами [3, 97]. Систематическое употребление алкоголя приводит к развитию хронической алкогольной интоксикации. Формирование хронической алкогольной интоксикации взаимосвязано с нарушением внутренних процессов, протекающих в организме, что является площадкой для развития большого круга заболеваний [51, 57, 61, 88, 149].

Тяжелые условия труда, низкий уровень жизни, проблемы со здоровьем зачастую являются триггером злоупотребления спиртными напитками. Статистические исследования в Российской Федерации установили, что при поступлении в стационары медицинских учреждений каждый третий мужчина в дополнение к основному недугу страдает от хронической алкогольной интоксикации [9, 26, 60, 64]. Этаноловая зависимость до сих пор остается одной из наиболее острых медико-социальных проблем не только в России, но и в других странах. Каждый год от алкоголя умирает около трех миллионов людей, что составляет больше пяти процентов всей смертности на планете, но необходимо заметить, что данная статистика отражает только те случаи, где установлено, что этанол явился причиной летального исхода, а не болезни, вызываемой им [82, 89]. Учитывая, что основным заболеванием может явиться почечная патология, ввиду роста летальности от почечных патологий, где она играет значительную роль и занимает 12-е место среди всех причин летальных исходов, а малое количество достоверных статистических данных исследований нефропатий иммуноопосредованного генеза оставляет открытым вопрос экспериментального изучения патологии [59, 131]. Наряду с этим в условиях сильного загрязнения свинцом (более 10 разрешенных концентраций) в России проживает более 256 тыс. человек, каждый год с расширением производств эта

цифра продолжает расти, что также требует изучения функциональных и патоморфологических механизмов на фоне сопутствующих заболеваний [8, 34, 44, 72, 73, 85].

Степень разработанности научной темы исследования.

Патогенетический механизм воздействия алкоголя на организм многообразен и до конца не изучен. Основными органами-мишенями экзогенного этанола в основном являются сердечно-сосудистая система, почки и печень. Окисление и детоксикация большей части поступившего в организм алкоголя происходит с помощью печени [5, 31, 32, 43, 84]. Почки наряду с другими органами-мишенями участвуют в обезвреживании остальных 10% этанола.

Способам профилактики и лечения полиорганных поражений, вызванных этанолом, в современных экспериментальных исследованиях уделено мало внимания. Между тем, экспериментальное моделирование и разработка новых способов воссоздания модели хронической алкогольной интоксикации позволяет детальнее изучить патогенез и разработать пути лечения этой патологии [19, 33, 35, 84]. Для профилактики хронической алкогольной интоксикации необходимы усилия разных специалистов. В последние годы развивается направление использования синтетических аналогов эндогенных биологических веществ [23, 30, 75]. Использование таких веществ решает сразу ряд задач, в числе которых: устранение их недостатка в организме и использование эффектов в лечении различных видов патологии.

Мелатонин - препарат, который является искусственным аналогом эндогенного гормона мелатонина, использовался нами в качестве профилактического средства в условиях экспериментальной хронической алкогольной интоксикации. Препарат обладает адаптогенным, иммуномодулирующим и антистрессовым действием, также снижает негативные эффекты перекисного окисления липидов в организме. Данный препарат зарекомендовал себя как мощное антиоксидантное средство и показал свою эффективность в ряде исследований влияния тяжелых металлов на организм [20, 29, 37, 38].

Цель работы - установить отдельные механизмы формирования нефро- и кардиотоксических эффектов хронической алкогольной интоксикации и экспериментально обосновать эффективность использования мелатонина для профилактики возникших нарушений.

Задачи исследования:

1. Разработать модель хронической алкогольной интоксикации.

2. Изучить основные процессы мочеобразования и состояние водно -электролитного баланса у крыс в условиях спонтанного и водного диуреза при хронической алкогольной интоксикации и на фоне применения мелатонина.

3. Изучить основные процессы мочеобразования и состояние водно-электролитного баланса у крыс в условиях спонтанного и водного диуреза при хронической алкогольной интоксикации в сочетании с патологией почек, свинцовой интоксикацией и на фоне применения мелатонина.

4. Изучить изменения параметров системной гемодинамики крыс на фоне хронической алкогольной интоксикации и при применении мелатонина.

5. Изучить изменения параметров системной гемодинамики крыс на фоне хронической алкогольной интоксикации в сочетании с экспериментальной патологией почек, свинцовой интоксикацией и на фоне применения мелатонина.

6. Исследовать процессы перекисного окисления липидов и состояние антиоксидантной защиты у крыс на фоне хронической алкогольной интоксикации, при ее сочетании с экспериментальной патологией почек, свинцовой интоксикации и на фоне профилактического применения мелатонина.

Научная новизна. Разработан и запатентован способ моделирования хронической алкогольной интоксикации у крыс, также впервые разработан способ моделирования алкоголь-индуцированной нефропатии на фоне аутоиммунного нефрита и свинцовой интоксикации. Изучено токсическое влияние хронической алкогольной интоксикации и данной патологии на фоне аутоиммунного нефрита и свинцовой интоксикации на морфофункциональное состояние почек и сердечно-сосудистой системы у крыс. Выявлено, что нефротоксическое влияние хронической алкогольной интоксикации характеризуется увеличением

спонтанного диуреза за счет снижения канальцевой реабсорбции воды, увеличением экскреции натрия и калия за счет снижения канальцевой реабсорбции катионов, а также протеинурией. Алкогольная интоксикации усиливает проявления аутоиммунного нефрита и свинцовой интоксикации.

Применение мелатонина при указанных патологических процессах выявило отчетливое протекторное влияние при нарушениях электролито-водовыделительной функции почек при спонтанном диурезе и водной 5%-й нагрузке. Установлено, что применение антиоксиданта оказывает профилактирующий гемодинамические нарушения эффект при изученных моделях.

Доказана цитопротекторная активность мелатонина на фоне хронической алкогольной интоксикации и данной патологии при аутоиммунном нефрите или свинцовой интоксикации, что наглядно демонстрирует восстановление морфологического состава почек, тканей сердца и печени.

Новизна работы подтверждена 3 патентами на изобретение:

1. Способ моделирования хронической алкогольной интоксикации у крыс в эксперименте. № 2740569 от 15.01.2021 г.

2. Способ моделирования алкоголь-индуцированной нефропатии на фоне аутоиммунного нефрита у крыс в эксперименте. № 2771258 от 29.04.2022 г.

3. Способ профилактики алкоголь-индуцированной нефропатии на фоне свинцовой интоксикации у крыс в эксперименте. № 2786469 от 21.12.2022 г.

Теоретическая и практическая значимость работы. Данные исследования доказательно демонстрируют, что при патологическом влиянии этанола на организм и сочетании данной патологии с фоновым течением аутоиммунного нефрита или свинцовой интоксикации формируются стойкие патологические структурно-функциональные изменения со стороны почек и сердечно-сосудистой системы, а также страдает система антиоксидантной защиты. Полученные результаты относятся к разделу фундаментальной медицины и показывают патогенетические механизмы хронической алкогольной

интоксикации, а также усугубления проявлений аутоиммунного нефрита или свинцовой интоксикации.

Результаты могут быть использованы в дальнейших исследованиях механизмов развития и проявлениях алкоголизма и его роли в потенцировании сопутствующих патологических процессов, а также в поисках более совершенных способов лечения и профилактики. Результаты диссертации приняты к использованию в учебном процессе на кафедрах нормальной физиологии и патологической физиологии, а также в научных исследованиях кафедр внутренних болезней ФГБОУ ВО СОГМА Минздрава РФ (г. Владикавказ) и ИБМИ Владикавказского научного центра РАН.

Методология и методы исследования. Эксперимент проведен на 384 крысах-самцах линии Wistar весом 200-300 граммов. Животных разделили на 4 экспериментальные серии: 1) контрольные серии опытов; 2) эффекты моделирования хронической алкогольной интоксикации; 3) эффекты моделирования хронической алкогольной интоксикации на фоне аутоиммунного нефрита и введения мелатонина; 4) эффекты моделирования хронической алкогольной интоксикации на фоне введения ацетата свинца и мелатонина.

В сериях выполняли следующие исследования: 1) оценивали функциональный статус водовыделительной функции почек в условиях спонтанного мочеотделения и после 5%-й водной нагрузки; 2) оценивали электролито-выделительную функцию почек в условиях спонтанного диуреза и на фоне 5%-й водной нагрузки; 3) исследовали концентрацию катионов (натрий, калий) в плазме крови у животных; 4) изучали уровень белка в моче разных групп животных при спонтанном диурезе; 5) определяли концентрации МДА в эритроцитах, активность СОД и гидроперекисей в эритроцитах, каталазы в плазме крови; 6) оценивали функциональный статус сердечно-сосудистой системы: удельное периферическое сосудистое сопротивление, сердечный индекс, ударный индекс, частота сердечных сокращений, среднее артериальное давление; 7)

гистологические исследования органов (почка, сердце, печень) животных; 8) статистический анализ полученных количественных результатов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. При созданной экспериментальной модели хронической алкогольной интоксикации происходят патологические изменения функции почек и системной гемодинамики.

2. Хроническая алкогольная интоксикация как изолированная патология, так и на фоне аутоиммунного нефрита или свинцовой интоксикации оказывает активирующий эффект на перекисное окисление липидов.

3. Использование мелатонина для профилактики хронической алкогольной интоксикации и данной патологии на фоне аутоиммунного нефрита или свинцовой интоксикации вызывает снижение выраженности патологических эффектов на функциональное и морфологическое состояние почек путем изменения активности процессов перекисного окисления липидов.

4. Применение мелатонина для профилактики хронической алкогольной интоксикации и данной патологии на фоне аутоиммунного нефрита или свинцовой интоксикации снижает кардиотоксические эффекты.

Степень достоверности и апробация результатов работы. О достоверности полученных данных свидетельствует большой объем исследований; формирование всех необходимых групп сравнения; использование комплекса методик как физиологических, так и биохимических, а также морфологических методов изучения органов; всестороннее сравнение количественных показателей исследуемых параметров между группами и адекватный математический анализ.

Материалы диссертации представлены на VII научно-практической конференции с международным участием «Новые технологии в рекреации здоровья населения» (Владикавказ, 2021); XX научной конференции молодых ученых и специалистов с международным участием «Молодые ученые -медицине» (Владикавказ, 2021); Региональной конференции медицинских вузов

СКФО «Актуальные вопросы проектной деятельности в сфере медицинской науки и образования» (Махачкала, 2022).

Публикации автора по теме диссертации. По материалам диссертации опубликовано 10 научных работ, отражающих основные результаты, научные положения и выводы. Из них: 1 статья в журнале, индексируемом в международной наукометрической базе Scopus; 3 статьи в специализированных рецензируемых научных журналах, входящих в перечень ВАК Российской Федерации, 1 статья в международном издании, 2 публикации в сборниках материалов тематических научных конференций, 3 патента на изобретение РФ.

Личный вклад автора. Диссертантом создана модель алкогольной нефропатии, лично проведены эксперименты по изучению функциональных изменений почек в условиях спонтанного диуреза и 5%-й водной нагрузки и свободнорадикального окисления, изучены параметры системной гемодинамики. Самостоятельно воспроизведены модели аутоиммунной и свинцовой нефропатии. Обработка полученных результатов, аналитическая и статистическая оценка проводились лично автором. Научные публикации и документы для регистрации прав на интеллектуальную собственность были подготовлены лично и в соавторстве. Работа с экспериментальными животными проводилась также лично автором. Результаты работы удостоены премии Главы Республики Северная Осетия-Алания в области науки и техники для молодых ученых и специалистов (г. Владикавказ, 2021 г.).

Структура и объем диссертационной работы. Диссертация изложена на 173 страницах, включает введение, главы обзора литературы, материалов и методов исследования, 3 главы изложения собственных результатов исследования, заключение и обсуждение результатов, выводы, список используемых сокращений, список литературы. Библиографический указатель включает 163 работы. Текст диссертации включает 53 рисунка, 18 цифровых таблиц (вынесены в приложение).

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Пути поступления, распределения и выведения этанола из организма

Как известно, хроническая зависимость индивида от этанола выражается в тяжелых полиорганных поражениях внутренних органов. Это выражается в нарушении структуры и функции систем организма [36].

Этанол является жидкостью без цвета с резким запахом, малодиссоциирующей и слабополяризованной, благодаря чему имеет способность смешиваться с водой практически в любых пропорциях. Основным путем попадания в организм этанола является пероральный, однако также этанол может поступать в организм ингаляционным и перкутанный путем. В организме он проходит сложную биотрансформацию преимущественно в печени, сердце, головном мозге и почках. Наряду с известными органами-мишенями этанола, почки участвуют в обезвреживании 10% алкоголя [66]. Основным этапом метаболизма этанола является окисление в печени - этанол окисляется до ацетальдегида, благодаря ферменту алкогольдегидрогеназы, далее до пирувата.

На данный этап приходится до 70-80% поступающего в организм этанола. Еще 5-10% этанола окисляются печенью с помощью микросомальной этанолокисляющей системы. Оставшиеся около 15% этанола окисляются при участии каталазы, оксидазы и пероксидазы другими тканями и органами. Необходимо учитывать, что у больных хронической алкогольной интоксикацией нарушена нормальная функциональная активность печени и данная нагрузка ложится на другие органы, в том числе на почки. Токсическое влияние этанола связано с его способностью проникать во все системы организма, но основная

токсическая нагрузка ложится на нервную систему, печень, сердечно-сосудистую систему, кровь и почки.

Большая часть поступившего этанола выводится с мочой почками в виде метаболитов и 5-10% в неизменном виде, также он удаляется через кожу и легкие.

1.2. Общее влияние свинцовой интоксикации и аутоиммунного нефрита на системы организма

Свинец относится к ядовитым металлам, опасным для производства и окружающей среды согласно Всемирной Организации Здравоохранения. Он широко используется в промышленности для изготовления автомобильных аккумуляторов, защиты кабелей от коррозии и производства оружия, а также находится в составе выхлопных газов двигателей внутреннего сгорания [94]. Одним из основных механизмов патологического воздействия свинца на организм является влияние на клеточные структуры. Данный тяжелый металл имеет способность воздействовать на ДНК и вызывать мутации, что приводит к изменениям функций органелл внутри клетки и приводит к различным заболеваниям, таким как нарушения работы печени, почек и сердечно-сосудистой системы [11, 71]. Кроме того, свинец вызывает окислительный стресс и воспаление, что также негативно сказывается на состоянии клеток и органов. Универсальным механизмом ответной реакции организма на влияние стрессогенных факторов считается активация реакций перекисного окисления липидов, которая запускает каскад ответных реакций организма. Процессы пероксидации приводят к изменениям клеток и клеточных мембран, что отражается на реологических свойствах крови. Свинец оказывает негативное воздействие и на сердечно-сосудистую систему, вызывая повышение артериального давления, нарушения сердечного ритма, атеросклероз сосудов и увеличение вероятности сердечно-сосудистых заболеваний [12].

Наряду с этим летальность от заболеваний почек занимает 12-е место от всех причин летальных исходов и 17-е по утрате трудоспособности [58]. Изучение

патологии аутоиммунного нефрита осложняется отсутствием достоверных статистических данных ввиду сложностей в изучении патогенеза нефропатий иммуноопосредованного генеза, а также малого количества исследований, что оставляет открытым вопрос экспериментального изучения данной патологии [80]. Нарушения иммунной системы приводят к аутоиммунному нефриту - состоянию, при котором она начинает атаковать клетки и ткани почек, вызывая хроническое воспаление и нарушения их функций.

Аутоиммунный нефрит приводит к хронической интоксикации организма продуктами обмена веществ и нарушению равновесия жидкости и электролитов, также увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний из-за хронического воспаления, нарушения функции почек, задержки жидкости и натрия в организме, а также развития анемии из-за ухудшения работы ренальной системы. Повреждение клеток почек из-за воспаления, что приводит к повышенному уровню перекисного окисления липидов. Этот процесс играет важную роль в развитии атеросклероза и других заболеваний сердечно-сосудистой системы [27].

Следовательно, обе эти патологии могут привести к хроническому повреждению почек, функциональной недостаточности и, в конечном итоге, к артериальной гипертензии и сердечным заболеваниям, так как почечная недостаточность способствует задержке жидкости и натрия в крови, что увеличивает объем крови и нагружает сердце. Исходя из этого, свинцовая интоксикация и аутоиммунный нефрит могут совместно усиливать процессы окисления липидов и повышать риск сердечно-сосудистых заболеваний.

В связи с вышесказанным, проведение исследований в этой области для разработки эффективных методов профилактики, диагностики и лечения является необходимым для минимизации влияния свинцовой интоксикации и аутоиммунного нефрита на сердечно-сосудистую систему, почечную функцию и процессы окисления липидов.

1.3. Общие механизмы токсического действия хронической алкогольной интоксикации на организм

Этанол при попадании в организм оказывает свое прямое воздействие на клеточные структуры организма, а также через центральную нервную систему на структуру и функцию органов. Когда этанол вступает во взаимодействие с клеткой, то вызывает угнетение ее функциональной активности, степень которого зависит от концентрации, продолжительности и места воздействия. Этанол удаляет воду из цитоплазмы, вызывает дегенеративные изменения белков, реализует липолиз клеточных структур [45]. Негативному воздействию этанола подвергаются практически все системы органов, уже через 5 мин он по крови проникает через тканевой барьер. Как правило, введенный в организм этанол полностью всасывается в кровь в течение 2-х часов [48]. Всасывание спирта на голодный желудок происходит очень быстро, потому что наличие в желудке белков и жиров увеличивает время проникновения этанола в кровяное русло. После попадания этанола в кровь алкоголь распределяется быстро и равномерно по организму в зависимости от кровоснабжения органов.

Алкоголь далее действует на состояние клеточных мембран, нарушая работу ионных каналов, трофических путей, ферментативных и рецепторных структур [85]. Токсическое действие этанола на организм изучено достаточного хорошо. Процессы кинетики этанола условно делят на два этапа: резорбции и элиминации. После поступления алкоголя в желудок и тонкий кишечник происходит его всасывание путем простой диффузии [76]. Сильное влияние алкоголя на нервную систему связано с усиленным кровоснабжением и большим содержанием воды в головном мозге [49]. Большая часть этанола подвергается метаболизму в печени под влиянием алкогольдегидрогеназы, остальная часть экскретируется с дыханием, почками и другими биологическими жидкостями [2,

4].

Этанол подвергается ферментативному пути окисления и второстепенному -неокислительному пути метаболизма с образованием эфиров жирных кислот и

фосфатидила. Оба пути метаболизма взаимосвязаны между собой. В метаболизме участвует ряд ферментов - алкогольдегидрогеназа, альдегиддегидрогеназа и цитохром Р450. Метаболизм этанола в поджелудочной железе проходит по окислительному пути с участием ферментов алкогольдегидрогеназы и альдегиддегидрогеназы, а также по неокислительному пути. Ткань поджелудочной железы человека содержит различные изоферменты алкогольдегидрогеназы и альдегиддегидрогеназы. Вначале этанол окисляется до ацетальдегида, очень токсичного вещества благодаря алкогольдегидрогеназе и цитохрому Р450. Далее альдегиддегидрогеназой ацетальдегид переводится в ацетат. Уксусная кислота в реакции, катализируемой ацетат-КоА-лигазой (тиокиназой) в присутствии АТФ, превращается в ацетил-КоА.

Повреждающий эффект этанола связан в основном с такими продуктами промежуточного метаболизма, как ацетальдегид и уксусная кислота. Данные токсичные вещества вызывают снижение показателя кислотности с увеличением протонов во внеклеточной жидкости. Использование в работе амида изовалериановой кислоты не влияет на метаболическую активность иных ферментов, кроме алкогольдегидрогеназы. [21, 78,].

Ацетальдегид также увеличивает кровенаполнение печени и угнетает нервную систему, а также влияет на различные метаболические процессы.

Следует отметить, что нарушениям свободнорадикального окисления принадлежит одна из ведущих ролей в формировании токсических эффектов этанола [25]. Согласно современным представлениям, активные формы кислорода вносят свой вклад в повреждение слизистой оболочки органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) при алкогольной интоксикации. Известно, что из трёх ферментных систем, окисляющих этанол в печени: алкогольдегидрогеназы, каталазы и микросомальной этанолокисляющей системы - последняя является важнейшим источником образования свободных радикалов. Индуцируемый этанолом цитохром Р450 вносит основной вклад в окисление этанола в микросомах печени. Некроз клеточных структур вызван воздействием высоких

доз этанола и опосредуется индукцией цитохрома Р450 с активизацией процессов перекисного окисления липидов [41].

Биотрансформация этанола носит индивидуальный характер и связана с множеством факторов от генетических особенностей до наличия сопутствующих расстройств. Необходимо заметить, что организм отдает преимущество биотрансформации этанола, перед другими питательными веществами, из-за чего происходит нарушение метаболических путей в организме, поэтому в организме наступает недостаток энергии и уровень функциональной активности всех клеток заметно снижаются.

Одним из осложнений, вызываемых этанолом, является повышение гематокрита с нарушением реологии крови, вследствие чего появляются патологии микроциркуляции. При хронической алкогольной интоксикации происходят нарушения гомеостазиса с изменением водородного показателя и нарушением электролитного баланса [61, 67, 69].

1.4. Механизмы и проявления токсического действия хронической алкогольной интоксикации на почки

Известна ведущая роль почек в обеспечении кислотно-щелочного равновесия и водно-солевого обмена. Этанол и продукты его метаболизма оказывают прямое токсическое воздействие на почки. Механизм патогенного действия этанола также складывается из процессов нарушения кровообращения, кислотно-щелочного равновесия, гормонального дисбаланса, водно-электролитных сдвигов. Аутоиммунные расстройства также опосредованы действием этанола на почки, он запускает аутоиммунные процессы в почках, способствует прогрессированию хронических воспалительных заболеваний в почках, может вызывать нарушение выделения мочи [18].

В ходе ферментативных реакций, проходящих в организме во время расщепления этанола, вырабатываются токсические вещества, которые накапливаются в почках и вызывают нарушение их функциональной активности.

Малые дозы этанола вызывают повышение мочеотделения, что связано с подавлением секреции антидиуретического гормона и раздражающим действием спирта. Степень повреждения определяется тяжестью хронической алкогольной интоксикации, применением фармакологических препаратов, сопутствующими патологическими процессами, в том числе и аутоиммунными расстройствами [93].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Земляной Владлен Михайлович, 2025 год

- - - -

3-я группа с введением 40%-го этанола в дозе 3,0 г/кг в течение месяца 0,087±0,007 17,9±1,5 99,51±0,010 0,156±0,007

- - - -

4-я группа с введением 40%-го этанола в дозе 3,0 г/кг в течение месяца и мелатонина в дозе 10 мг/кг 0,090±0,0034 18,422± 1,212 99,523±0,012 0,155±0,0086

- - - -

5-я группа с введением раствора амида изовалериановой кислоты в дозе 500 мг/кг в течение месяца 0,085±0,008 18,6±1,65 99,54±0,011 0,156±0,013

- - - -

6-я группа с введением раствора амида изовалериановой кислоты в дозе 500 мг/кг в течение месяца и мелатонина в дозе 10 мг/кг 0,081±0,0052 18,425±1,322 99,548±0,014 0,114±0,0102

- - - -

7-я группа с моделированием хронической алкогольной интоксикации 0,073±0,005 14,3±0,9 99,49±0,009 0,401±0,023

**) **) **) ***)

8-я группа с моделированием хронической алкогольной интоксикации и введением и мелатонина в дозе 10 мг/кг 0,087±0,0021 16,835±0,873 99,517±0,011 0,221±0,0145

#) - #) ***)###)

Примечание: (*) -р<0,05; (**) -р<0,01; (***) -р<0,001 по сравнению с фоном (#) -р<0,05; (##) -р<0,01; (###) - р<0,001 по сравнению группой №7

Таблица 2. Показатели электролитовыделительной функции почек крыс в условиях спонтанного диуреза при

хронической алкогольной интоксикации на фоне внутрижелудочного введения мелатонина

Условия опыта Экскреция натрия (мкмоль/ч ас/100г) Фильтрац ионный заряд натрия (мкмоль/ч ас/100г) Канальцев ая реабсорбц ия натрия (%) Концентра ция натрия в крови (ммоль/л) Экскреция калия (мкмоль/ч ас/100г) Фильтрацион ный заряд калия (мкмоль/час/ 100г) Концентра ция калия в крови(ммо ль/л)

Интактные животные 7,84±0,37 2696±164 99,7±0,032 145±1,69 4,4±0,39 85,7±7,58 4,45±0,28

2-я группа с введением мелатонина в дозе 10 мг/кг 7,77±0,66 2746±142 99,7±0,028 145±1,53 4,3±0,41 87,39±7,15 4,570±0,31

- - - - - - -

3-я группа с введением 40%-го этанола в дозе 3,0 г/кг в течение месяца 8,93±1,09 2420±202 99,6±0,035 143±0,75 5,2±0,45 80,2±6,7 4,7±0,17

- - - - - - -

4-я группа с введением 40%-го этанола в дозе 3,0 г/кг в течение месяца и мелатонина в дозе 10 мг/кг 7,81±0,64 2610±213 99,7±0,031 144±0,52 4,9±0,33 84,32±7,13 4,6±0,14

- - - - - - -

5-я группа с введением раствора амида изовалериановой кислоты в дозе 500 мг/кг в течение месяца 7,83±0,61 2518±223 99,7±0,02 144±0,8 5,1±0,5 92,6±8,2 4,79±0,1

- - - - - - -

6-я группа с введением раствора амида изовалериановой кислоты в дозе 500 мг/кг в течение месяца и мелатонина в дозе 10 мг/кг 7,92±0,8 2575±210 99,7±0,027 146±0,64 5,1±0,42 94,85±7,33 4,335±0,21

- - - - - - -

7-я группа с моделированием хронической алкогольной интоксикации 9,24±0,31 1891±118 99,5±0,03 140±1,28 6,4±0,34 66,9±5,9 5,44±0,25

**) ***) ***) *) ***) - **)

8-я группа с моделированием хронической алкогольной интоксикации и введением и мелатонина в дозе 10 мг/кг 8,11±0,43 2247±104 99,6±0,026 144±0,84 5,4±0,3 82,5±4,53 4,3±0,27

#) - #) #) - ##)

Примечание: (*) -р<0,05; (**) -р<0,01; (***) -р<0,001 по сравнению с фоном; (#) -р<0,05; (##) -р<0,01; (###) - р<0,001 по сравнению группой №7; (▲) -р<0,05; (▲▲) -р<0,01; (▲▲▲) - р<0,001 по сравнению группой №8;

Таблица 3. Показатели водовыделительной функции почек крыс в условиях водной нагрузки при хронической _алкогольной интоксикации на фоне внутрижелудочного введения мелатонина_

Условия опыта Диуре^ (мл/час/100г) Клубочковая фильтрация, (мл/час/100 г) Относительная канальцевая реабсорбция воды (%) Выведение нагрузки по часам (%) Диурез за 3 часа Выведение нагрузки за 3 часа

Интактные животные 1 час 1,453±0,0855 20,2± 1,038 95,53±0,575 29,06±0,855 3,966± 0,327 79,32± 4,613

- - - -

2 час 1,525±0,0973 19,8±1,183 95,86±0,459 30,5±1,155

- - - -

3 час 0,988±0,1445 20,5±0,987 96,12±0,265 19,76±0,784

- - - -

2-я группа с введением мелатонина в дозе 10 мг/кг 1 час 1,384±0,0590 20,4±1,592 95,57±0,456 27,68±0,987 4,273± 0,154 85,46± 2,604

- - - -

2 час 1,314±0,0405 19,3±0,921 95,75±0,143 26,28±0,458

- - - -

3 час 1,575±0,0542 20,3±1,122 97,12±0,454 31,5±0,588

- -

- - - -

3-я группа с введением 40%-го этанола в дозе 3,0 г/кг в течение месяца 1 час 1,302±0,0642 19,660±1,325 94,645±0,245 26,04±1,558 3,892± 0,273 77,84± 3,185

- - - -

2 час 1,234±0,0654 20,512±1,456 94,123±0,689 24,68±0,889

- - - -

3 час 1,356±0,1433 18,946±1,457 94,571±0,731 27,12±0,738

- -

- - - -

4-я группа с введением 40%-го этанола в дозе 3,0 г/кг в течение месяца и мелатонина в дозе 10 мг/кг 1 час 1,324±0,0945 20,630±0,8540 95,350±0,354 26,48±1,358 3,960± 0,313 79,2± 4,375

- - - -

2 час 1,249±0,1343 20,823±1,399 94,240±0,655 24,98±1,77

- - - -

3 час 1,387±0,0844 19,787±1,418 94,941±0,570 27,74±1,247

- -

- - - -

Условия опыта Диурез, (мл/час/100г) Клубочковая фильтрация, (мл/час/100 г) Относительная канальцевая реабсорбция воды (%) Выведение нагрузки по часам (%) Диурез за 3 часа Выведение нагрузки за 3 часа

5-я группа с введением раствора амида изовалериановой кислоты в дозе 500 мг/кг в течение месяца 1 час 1,345±0,0343 17,585±1,123 94,844±0,267 26,9±0,987 3,980± 0,188 79,6±4,214

- - - -

2 час 1,386±0,0568 16,423±1,355 95,130±0,543 27,72±1,542

- - - -

3 час 1,249±0,0968 17,210±1,388 95,744±0,454 24,98±1,685 - -

- - - -

6-я группа с введением раствора амида изовалериановой кислоты в дозе 500 мг/кг в течение месяца и мелатонина в дозе 10 мг/кг 1 час 1,363±0,0777 18,335±0,725 94,911±0,274 27,26±1,288 3,990± 0,181 79,8±3,691

- - - -

2 час 1,360±0,0306 17,343±1,669 95,124±0,364 27,2±0,745

- - - -

3 час 1,267±0,0726 17,740± 1,619 95,785±0,246 25,34±1,657 - -

- - - -

7-я группа с моделированием хронической алкогольной интоксикации 1 час 1,073±0,0644 14,510±1,277 94,230±0,214 21,46±0,784 3,235± 0,178 64,7±3,815

*) **) *) ***)

2 час 0,945±0,0765 16,466±0,895 94,750±0,256 18,9±1,675

**) *) *) ***)

3 час 1,217±0,0368 15,415±1,188 95,475±0,377 24,34±1,356 *) *)

- **) - -

8-я группа с моделированием хронической алкогольной интоксикации и введением и мелатонина в дозе 10 мг/кг 1 час 1,533±0,0995 17,644±0,720 95,154±0,211 30,66±2,64 3,823± 0,196 76,46± 4,857

##) #) ##) ##)

2 час 1,158±0,0596 18,843±0,625 94,650±0,360 23,16±0,897

*)#) ##) - **)#)

3 час 1,132±0,0365 17,635±0,872 95,470±0,460 22,64±1,32 #) -

- - - -

Примечание: (*) -р<0,05; (**) -р<0,01; (***) -р<0,001 по сравнению с фоном; (♦) -р<0,05; (♦♦) -р<0,01; (♦♦♦) - р<0,001 по сравнению группой №3; (#) -р<0,05; (##) -р<0,01; (###) - р<0,001 по сравнению группой №7; (▲) -р<0,05; (▲▲) -р<0,01; (▲▲▲) - р<0,001 по сравнению группой №8

Таблица 4. Показатели электролитовыделительной функции почек крыс в условиях водной нагрузки при хронической _алкогольной интоксикации на фоне внутрижелудочного введения мелатонина_

Условия опыта Экскреция натрия (мкмоль/час/ 100г) Фильтрацио нный заряд натрия (мкмоль/час /100г) Канальцевая реабсорбция натрия (%) Концентра ция натрия в крови (ммоль/л) Экскреция калия (мкмоль/ч ас/100г) Фильтрационн ый заряд калия (мкмоль/час/1 00г) Концентра ция калия в крови(ммо ль/л)

Интактные животные 1 час 7,92±0,37 2535±164 99,7±0,03 145±1,69 4,4±0,39 84,2±7,58 4,4±0,28

2 час 8,12±0,45 2758±178 99,7±0,03 147±1,42 4,5±0,33 77,6±7,58 4,1±0,44

3 час 8,78±0,54 2841±161 99,6±0,03 146±1,34 4,1±0,35 79,1±7,58 4,1±0,44

2-я группа с введением мелатонина в дозе 10 мг/кг 1 час 7,41±0,56 2816±155 99,74±0,02 145±1,25 4,2±0,22 83,0±2,24 4,3±0,19

- - - - - - -

2 час 8,21±0,67 2683±182 99,7±0,03 146±0,82 4,7±0,37 87,15±2,75 4,8±0,38

- - - - - - -

3 час 7,68±0,52 2806±154 99,7±0,01 146±0,72 4,0±0,28 87,6±2,32 4,5±0,21

- - - - - - -

3-я группа с введением 40%-го этанола в дозе 3,0 г/кг в течение месяца 1 час 8,04±0,74 2662±203 99,7±0,03 143±1,56 5,1±0,44 88,6±6,71 4,7±0,46

- - - - - - -

2 час 8,35±0,73 2786±157 99,7±0,01 143±1,25 5,2±0,24 94,4±4,35 4,8±0,43

- - - - - - -

3 час 7,96±0,45 2558±146 99,7±0,05 142±1,26 5,0±0,34 73,3±5,28 4,1±0,34

- - - - - - -

4-я группа с введением 40%-го этанола в дозе 3,0 г/кг в течение месяца и мелатонина в дозе 10 мг/кг 1 час 7,02±0,32 2839±113 99,8±0,03 145±0,69 5,2±0,34 83,0±5,29 4,2±0,12

- - - - - - -

2 час 8,26±0,63 2879±130 99,7±0,04 146±0,71 4,8±0,29 87,5±3,7 4,4±0,15

- - - - - - -

3 час 7,15±0,64 2713±163 99,7±0,03 144±0,99 4,5±0,37 76,3±4,65 4,1±0,25

- - - - - - -

5-я группа с введением раствора амида изовалериановой кислоты в дозе 500 мг/кг в течение месяца 1 час 7,67±0,60 2409±216 99,7±0,02 144±0,97 4,1±0,32 72,7±6,21 4,35±0,36

- - - - - - -

2 час 8,42±0,63 2260±199 99,6±0,02 145±1,56 4,9±0,23 69,2±5,21 4,4±0,40

- - - - - - -

3 час 7,55±0,64 2369±220 99,7±0,03 145±1,52 4,0±0,28 67,7±6,32 4,1±0,35

Условия опыта Экскреция натрия (мкмоль/час/1 00г) Фильтрацио нный заряд натрия (мкмоль/час /100г) Канальцевая реабсорбция натрия (%) Концентра ция натрия в крови (ммоль/л) Экскреци я калия (мкмоль/ч ас/100г) Фильтрационн ый заряд калия (мкмоль/час/1 00г) Концентра ция калия в крови(ммо ль/л)

- - - - - - -

6-я группа с введением раствора амида изовалериановой кислоты в дозе 500 мг/кг в течение месяца и мелатонина в дозе 10 мг/кг 1 час 7,63±0,67 2519±192 99,7±0,01 145±1,28 4,4±0,27 77,1±4,43 4,4±0,18

- - - - - - -

2 час 7,36±0,33 2388±128 99,7±0,02 145±0,75 4,5±0,25 76,3±4,38 4,6±0,22

- - - - - - -

3 час 8,75±0,36 2456±132 99,6±0,03 146±1,27 4,0±0,17 68,5±5,39 4,1±0,26

- - - - - - -

7-я группа с моделированием хронической алкогольной интоксикации 1 час 8,95±0,34 1934±146 99,5±0,05 140,2±0,99 5,8±0,24 80,6±3,97 5,9±0,24

- *) *) *) **) ***)

2 час 7,81±0,42 2214±117 99,7±0,04 142±1,29 5,3±0,34 86,9±3,44 5,6±0,18

- *) - **) - - **)

3 час 8,76±0,21 1790±139 99,5±0,03 141±1,56 5,9±0,21 65,4±3,15 5,1±0,23

- ***) ***) *) ***) - *)

8-я группа с моделированием хронической алкогольной интоксикации и введением и мелатонина в дозе 10 мг/кг 1 час 7,47±0,39 2371±164 99,7±0,02 142±0,85 4,9±0,24 69,3±4,61 4,1±0,26

#) - #) - #) - ###)

2 час 8,43±0,42 2603±143 99,7±0,03 145±0,67 4,5±0,14 74,00±1,74 4,1±0,26

- - - #) #) ##) ###

3 час 7,97±0,64 2398±114 99,7±0,02 145±0,67 4,5±0,32 71,6±5,34 4,3±0,20

- *)##) ###) #) ##) - #)

Примечание: (*) -р<0,05; (**) -р<0,0 • (*** -р<0,001 по сравнению с фоном; (#) -р<0,05; (##) -р<0,01; (###) - р<0,001 по

сравнению группой №7; (!) -р<0,05; (!!) -р<0,01; (!!!) - р<0,001 по сравнению группой №9; (А) - р<0,05; (АА) -р<0,01; (ААА) -

р<0,001 по сравнению группой №11; (*) -р<0,05; (**) -р<0,01; - р<0,001 по сравнению группой №13; (Р) -р<0,05; (РР) -

р<0,01; (РРР) - р<0,001 по сравнению группой №14; (▲) - -р<0,05; (▲▲) -р<0,01; (▲▲▲) - р<0,001 по сравнению группой №8

Таблица 5. Показатели системной гемодинамики у крыс при хронической алкогольной интоксикации на фоне

внутрижелудочного введения мелатонина

Условия опыта САД ЧСС Сердечный индекс (мл/100г) Ударный индекс (мл/100г.) УПСС усл., ед.

Фон 100±2 386±5 52,84±1,02 0,137±0,003 1,53±0,02

2-я группа с введением мелатонина в дозе 10 мг/кг 99±1 377,0±4 53,11±0,870 0,140±0,003 1,50±0,01

- - - - -

3-я группа с введением 40%-го этанола в дозе 3,0 г/кг в течение месяца 103±2 397±6 51,42±0,75 0,138±0,002 1,49±0,02

- - - - -

4-я группа с введением 40%-го этанола в дозе 3,0 г/кг и мелатонина в дозе 10 мг/кг в течение месяца 104±2 379±5 52,77±0,93 0,144±0,005 1,48±0,03

- - - - -

5-я группа с введением раствора амида изовалериановой кислоты в дозе 500 мг/кг в течение месяца 99±1 374±4 52,27±0,64 0,143±0,003 1,45±0,02

- - - - -

6-я группа с введением раствора амида изовалериановой кислоты в дозе 500 мг/кг и мелатонина в дозе 10 мг/кг в течение месяца 104±3 392±8 50,24±0,89 0,141±0,005 1,52±0,03

- - - - -

7-я группа с моделированием хронической алкогольной интоксикации 105±3 398±5 51,00±0,52 0,131±0,002 1,61±0,03

- - - - *)

8-я группа с моделированием хронической алкогольной интоксикации и введением мелатонина в дозе 10 мг/кг в течение месяца 99±4 381±11 52,21±0,77 0,136±0,008 1,56±0,05

- - - - -

Примечание: (*) -р<0,05; (**) -р<0,01; (***) -р<0,001 по сравнению с фоном

Таблица 6. Показатели функционального состояния процессов перекисного окисления липидов и антиокислительной

защиты клеток у крыс при хроническом алкогольном воздействии на фоне внутрижелудочного введения мелатонина

Условия опыта МДА (мкмоль/л) ГП (мкмоль/л) Каталаза (МЕ/гНЬ) СОД (усл.ед %)

Интактные животные 57,86±1,76 3,25±0,15 449,31±16,74 62,67±2,75

2-я группа с введением мелатонина в дозе 10 мг/кг 63,25±2,36 3,74±0,19 498,20±11,024 74,72±1,86

- - *) **)

3-я группа с введением 40%-го этанола в дозе 3,0 г/кг в течение месяца 61,25±1,15 3,65±0,18 424,50±14,72 68,81±2,66

- - - -

4-я группа с введением 40%-го этанола в дозе 3,0 г/кг в течение месяца и профилактикой мелатонином 64,14±2,28 3,42±0,25 473,21±21,46 69,88±1,41

*) - - *)

5-я группа с введением раствора амида изовалериановой кислоты в дозе 500 мг/кг в течение месяца 54,24±1,54 3,11±0,14 467,80±19,72 59,75±1,34

- - - -

6-я группа с введением раствора амида изовалериановой кислоты в дозе 500 мг/кг в течение месяца и профилактикой мелатонином 59,28±2,42 3,28±0,27 496,56±26,164 71,24±1,65

- - - *)

7-я группа с моделированием хронической алкогольной интоксикации 86,64±2,20 6,25±0,28 368,87±16,98 83,24±2,51

***) ***) **) ***)

8-я группа с моделированием хронической алкогольной интоксикации и введением и профилактикой мелатонином 77,26±1,37 4,25±0,31 411,42±24,78 86,56±1,37

***)##) *)###) - ###)

Примечание: (*) -р<0,05; (**) -р<0,01; (***) —р<0,001 по сравнению с фоном (#) -р<0,05; (##) -р<0,01; (###) - р<0,001 по сравнению группой №7

Таблица 7. Показатели водовыделительной функции почек крыс в условиях спонтанного диуреза при хронической алкогольной _интоксикации на фоне аутоиммунного нефрита с внутрижелудочным введением мелатонина_

Условия опыта Диуре^ (мл/час/100г) Клубочковая фильтрация, (мл/час/100 г) Относительная канальцевая реабсорбция воды (%) Содержание белка в моче (мг/мл)

Интактные животные 0,092±0,004 19,8±1,41 99,53±0,012 0,137±0,012

2-я группа с введением мелатонина 0,098±0,0031 20,3±1,122 99,54±0,014 0,0987±0,0044

- - - -

3-я группа с введением 40%-го этанола в дозе 3,0 г/кг в течение месяца 0,087±0,007 17,9±1,5 99,51±0,010 0,156±0,007

- - - -

4-я группа с введением 40%-го этанола в дозе 3,0 г/кг в течение месяца и мелатонина в дозе 10 мг/кг 0,090±0,0034 18,422±1,212 99,523±0,012 0,155±0,0086

- - - -

5-я группа с введением раствора амида изовалериановой кислоты в дозе 500 мг/кг в течение месяца 0,085±0,008 18,6±1,65 99,54±0,011 0,156±0,013

- - - -

6-я группа с введением раствора амида изовалериановой кислоты в дозе 500 мг/кг в течение месяца и мелатонина в дозе 10 мг/кг 0,081±0,0052 18,425±1,322 99,548±0,014 0,114±0,0102

- - - -

7-я группа с моделированием хронической алкогольной интоксикации 0,073±0,005 14,3±0,9 99,49±0,009 0,401±0,023

**) **) **) ***)

8-я группа с моделированием хронической алкогольной интоксикации и введением и мелатонина в дозе 10 мг/кг 0,087±0,0021 16,835±0,873 99,517±0,011 0,221±0,0145

#) - #) ***)###)

9-я группа с моделированием аутоиммунного нефрита 0,076±0,004 15,4±1,0 99,5±0,009 0,394±0,033

*) *) *) ***)

10-я группа с моделированием аутоиммунного нефрита и введением и мелатонина в дозе 10 мг/кг 0,086±0,0024 17,842±0,755 99,527±0,007 0,266±0,0176

- - !) ***)!!)

11-я группа с моделированием хронической алкогольной интоксикации на фоне аутоиммунного нефрита 0,061±0,003 11,6±0,75 99,46±0,011 0,647±0,01

***)!) ***)!) ***)!) ***)!!!)

12-я группа с моделированием хронической алкогольной интоксикации на фоне аутоиммунного нефрита и введением и мелатонина в дозе 10 мг/кг 0,079±0,0026 16,844±0,657 99,513±0,010 0,343±0,0339

Примечание: (*) -р<0,05; (**) -р<0,01; (***) -р<0,001 по сравнению с фоном; (#) -р<0,05; (##) -р<0,01; (###) - р<0,00 группой №7; (▲) -р<0,05; (▲▲) -р<0,01; (▲▲▲) - р<0,001 по сравнению группой №8; (!) -р<0,05; (!!) -р<0,01; (!! сравнению группой №9; (*) -р<0,05; (**) -р<0,01; - р<0,001 по сравнению группой №12 по сравнению !) - р<0,001 по

Таблица 8. Показатели электролито-выделительной функции почек крыс в условиях спонтанного диуреза при хронической алкогольной _интоксикации на фоне аутоиммунного нефрита с внутрижелудочным введением мелатонина_

Условия опыта Экскреци я натрия (мкмоль/ч ас/100г) Фильтрац ионный заряд натрия (мкмоль/ч ас/100г) Канальцева я реабсорбци я натрия (%) Концентр ация натрия в крови (ммоль/л ) Экскреция калия (мкмоль/ч ас/100г) Фильтрацион ный заряд калия (мкмоль/час/ 100г) Концентра ция калия в крови(ммо ль/л)

Интактные животные 7,84±0,37 2696±164 99,7±0,032 145±1,69 4,4±0,39 85,7±7,58 4,45±0,28

2-я группа с введением мелатонина в дозе 10 мг/кг 7,77±0,66 2746±142 99,7±0,028 145±1,53 4,3±0,41 87,39±7,15 4,570±0,31

- - - - - - -

3-я группа с введением 40%-го этанола в дозе 3,0 г/кг в течение месяца 8,93±1,09 2420±202 99,6±0,035 143±0,75 5,2±0,45 80,2±6,7 4,7±0,17

- - - - - - -

4-я группа с введением 40%-го этанола в дозе 3,0 г/кг в течение месяца и мелатонина в дозе 10 мг/кг 7,81±0,64 2610±213 99,7±0,031 144±0,52 4,9±0,33 84,32±7,13 4,6±0,14

- - - - - - -

5-я группа с введением раствора амида изовалериановой кислоты в дозе 500 мг/кг в течение месяца 7,83±0,61 2518±223 99,7±0,02 144±0,8 5,1±0,5 92,6±8,2 4,79±0,1

- - - - - - -

6-я группа с введением амида изовалериановой кислоты в дозе 500 мг/кг в течение месяца и мелатонина 10 мг/кг 7,92±0,8 2575±210 99,7±0,027 146±0,64 5,1±0,42 94,85±7,33 4,335±0,21

- - - - - - -

7-я группа с моделированием хронической алкогольной интоксикации 9,24±0,31 1891±118 99,5±0,03 140±1,28 6,4±0,34 66,9±5,9 5,44±0,25

**) ***) ***) *) ***) - **)

8-я группа с моделированием хронической алкогольной интоксикации и введением и мелатонина в дозе 10 мг/кг 8,11±0,43 2247±104 99,6±0,026 144±0,84 5,4±0,3 82,5±4,53 4,3±0,27

#) - *)#) #) #) - ##)

9-я группа с моделированием аутоиммунного нефрита 9,09±0,43 2074±132 99,6±0,032 141±1,09 5,9±0,48 67,7±4,3 5,2±0,15

*) **) **) *) **) *) **)

10-я группа с моделированием аутоиммунного нефрита и введением и мелатонина в дозе 10 мг/кг 7,89±0,41 2534±185 99,7±0,023 144±1,13 4,5±0,43 78,6±3,34 4,5±0,19

- - !) !) !) - !)

11-я группа с моделированием хронической алкогольной интоксикации на фоне аутоиммунного нефрита 10,22±0,3 5 1530±139 99,3±0,054 139±1,2 7,5±0,34 53,4±5,2 5,7±0,13

***)▲) ***) ***)▲▲▲) **) ***)▲) **) ***)

12-я группа с моделированием хронической алкогольной интоксикации на фоне аутоиммунного нефрита и введением и мелатонина в дозе 10 мг/кг 8,58±0,4 2137±154 99,6±0,043 142±0,76 5,7±0,26 69,7±4,74 4,8±0,15

*)***)

Условия опыта Экскреция натрия (мкмоль/ч ас/100г) Фильтрац ионный заряд натрия (мкмоль/ч ас/100г) Канальцева я реабсорбци я натрия (%) Концентр ация натрия в крови (ммоль/л) Экскреция калия (мкмоль/ч ас/100г) Фильтрацион ный заряд калия (мкмоль/час/ 100г) Концентра ция калия в крови(ммо ль/л)

Примечание: (*) -р<0,05; (**) -р<0,01; (***) -р<0,001 по сравнению с фоном; (#) -р<0,05; (##) -р<0,01; (###) - р<0,001 по сравнению группой №7; (▲) -р<0,05; (▲▲) -р<0,01; (▲▲▲) - р<0,001 по сравнению группой №9; (*) -р<0,05; (♦♦) -р<0,01; (♦♦♦) - р<0,001 по сравнению группой №11

Таблица 9. Показатели водовыделительной функции почек крыс в условиях водной нагрузки при хронической

алкогольной интоксикации на фоне аутоиммунного нефрита с внутрижелудочным введением мелатонина

Условия опыта Диуре^ (мл/час/100г) Клубочковая фильтрация, (мл/час/100 г) Относительная канальцевая реабсорбция воды (%) Выведение нагрузки по часам (%) Диурез за 3 часа Выведен ие нагрузки за 3 часа

Интактные животные 1 час 1,453±0,0855 20,2± 1,038 95,53±0,575 29,06±0,855 3,966± 0,327 79,32± 4,613

- - - -

2 час 1,525±0,0973 19,8±1,183 95,86±0,459 30,5±1,155

- - - -

3 час 0,988±0,1445 20,5±0,987 96,12±0,265 19,76±0,784

- - - -

2-я группа с введением мелатонина в дозе 10 мг/кг 1 час 1,384±0,0590 20,4±1,592 95,57±0,456 27,68±0,987 4,273± 0,154 85,46± 2,604

- - - -

2 час 1,314±0,0405 19,3±0,921 95,75±0,143 26,28±0,458

- - - -

3 час 1,575±0,0542 20,3±1,122 97,12±0,454 31,5±0,588 - -

- - - -

3-я группа с введением 40%-го этанола в дозе 3,0 г/кг в течение месяца 1 час 1,302±0,0642 19,660±1,325 94,645±0,245 26,04±1,558 3,892± 0,273 77,84± 3,185

- - - -

2 час 1,234±0,0654 20,512±1,456 94,123±0,689 24,68±0,889

- - - -

3 час 1,356±0,1433 18,946±1,457 94,571±0,731 27,12±0,738 - -

- - - -

4-я группа с введением 40%-го этанола в дозе 3,0 г/кг в течение месяца и мелатонина в дозе 10 мг/кг 1 час 1,324±0,0945 20,630±0,8540 95,350±0,354 26,48±1,358 3,960± 0,313 79,2± 4,375

- - - -

2 час 1,249±0,1343 20,823±1,399 94,240±0,655 24,98±1,77

- - - -

3 час 1,387±0,0844 19,787±1,418 94,941±0,570 27,74±1,247 - -

- - - -

Условия опыта Диуре^ (мл/час/100г) Клубочковая фильтрация, (мл/час/100 г) Относительная канальцевая реабсорбция воды (%) Выведение нагрузки по часам (%) Диурез за 3 часа Выведение нагрузки за 3 часа

5-я группа с введением раствора амида изовалериановой кислоты в дозе 500 мг/кг в течение месяца 1 час 1,345±0,0343 17,585±1,123 94,844±0,267 26,9±0,987 3,980± 0,188 79,6± 4,214

- - - -

2 час 1,386±0,0568 16,423±1,355 95,130±0,543 27,72±1,542

- - - -

3 час 1,249±0,0968 17,210±1,388 95,744±0,454 24,98±1,685 - -

- - - -

6-я группа с введением раствора амида изовалериановой кислоты в дозе 500 мг/кг в течение месяца и мелатонина в дозе 10 мг/кг 1 час 1,363±0,0777 18,335±0,725 94,911±0,274 27,26±1,288 3,990± 0,181 79,8± 3,691

- - - -

2 час 1,360±0,0306 17,343±1,669 95,124±0,364 27,2±0,745

- - - -

3 час 1,267±0,0726 17,740± 1,619 95,785±0,246 25,34±1,657

- -

- - - -

7-я группа с моделированием хронической алкогольной интоксикации 1 час 1,073±0,0644 14,510±1,277 94,230±0,214 21,46±0,784 3,235± 0,178 64,7± 3,815

*) **) *) ***)

2 час 0,945±0,0765 16,466±0,895 94,750±0,256 18,9±1,675

**) *) *) ***)

3 час 1,217±0,0368 15,415±1,188 95,475±0,377 24,34±1,356 *) *)

- **) - -

8-я группа с моделированием хронической алкогольной интоксикации и введением и мелатонина в дозе 10 мг/кг 1 час 1,533±0,0995 17,644±0,720 95,154±0,211 30,66±2,64 3,823± 0,196 76,46± 4,857

##) #) ##) ##)

2 час 1,158±0,0596 18,843±0,625 94,650±0,360 23,16±0,897

*)#) ##) - **)#)

3час 1,132±0,0365 17,635±0,872 95,470±0,460 22,64±1,32 #) -

- - - -

9-я группа с моделированием аутоиммунного нефрита 1 час 1,029±0,0457 15,347±1,478 95,677±0,307 21,23±0,647 3,472± 0,067 71,63± 1,057

**) **) - ***)

2 чаас 1,142±0,0346 14,678±1,258 94,634±0,356 23,56±0,624

Условия опыта Диуре^ (мл/час/100г) Клубочковая фильтрация, (мл/час/100 г) Относительная канальцевая реабсорбция воды (%) Выведение нагрузки по часам (%) Диурез за 3 часа Выведен ие нагрузки за 3 часа

*) **) *) ***)

3 час 1,301±0,0789 16,477±0,975 94,156±0,278 26,84±0,577 ***) ***)

- **) ***) -

10-я группа с моделированием аутоиммунного нефрита и введением и мелатонина в дозе 10 мг/кг 1 час 1,355± 0,089 18,946±0,768 96,48±0,207 27,96±1,114 4,012± 0,219 80,24± 3,417

!!) !) !) !!!)

2 час 1,467 ± 0,049 18,534±1,044 96,78±0,566 30,27±0,824

!!!) !) !!) !!!)

3 час 1,189 ± 0,081 17,855±0,970 96,15±0,225 24,53±1,479

!!!) !!!)

- - !!!) -

11-я группа с моделированием хронической алкогольной интоксикации на фоне аутоиммунного нефрита 1 час 0,955±0,055 13,861±1,126 92,345±0,453 19,7±1,237 2,768± 0,154 57,107± 2,788

***) ***)###) ***)###)!!!) ***)###)

2 час 1,014±0,069 14,224±0,674 93,453±0,344 20,92±0,589

***) **)###) ***)###)!) ***)###)!)

3 час 0,799±0,045 14,639±0,977 92,854±0,423 16,48±0,962 **)###) !!!) ***)###) !!!)

*) ***)###)!!) ***)###)!!!) **)###)!!!)

12-я группа с моделированием хронической алкогольной интоксикации на фоне аутоиммунного нефрита и введением и мелатонина в дозе 10 мг/кг 1 час 1,234±0,0721 17,355±1,255 93,483±0,245 24,68±1,245 3,788± 0,180 75,76± 3,240

- - **)*)▲▲▲) **)♦♦)▲)

2 час 1,243±0,0589 18,122±0,836 95,395±0,322 24,86±0,847

*)▲▲▲) *) ***)

3 час 1,311±0,0490 17,833±1,197 94,430±0,344 26,22±1,148

*)

Примечание: (*) -р<0,05; (**) -р<0,01; (***) —р<0,001 по сравнению с фоном (♦) -р<0,05; (♦♦) -р<0,01; (♦♦♦) - р<0,001 по сравнению группой №3 (#) -р<0,05; (##) -р<0,01; (###) - р<0,001 по сравнению группой №7 (!) -р<0,05; (!!) -р<0,01; (!!!) - р<0,001 по сравнению группой №9 (*) -р<0,05; (**) -р<0,01; - р<0,001 по сравнению группой №11 (▲) -р<0,05; (▲▲) -р<0,01; (▲▲▲) - р<0,001 по сравнению группой №8

Таблица 10. Показатели электролито-выделительной функции почек крыс в условиях водной нагрузки при хронической

алкогольной интоксикации на фоне аутоиммунного нефрита с внутрижелудочным введением мелатонина

Условия опыта Экскреция натрия (мкмоль/час/1 00г) Фильтрац ионный заряд натрия (мкмоль/ч ас/100г) Канальцева я реабсорбци я натрия (%) Концентрац ия натрия в крови (ммоль/л) Экскреция калия (мкмоль/час/1 00г) Фильтрац ионный заряд калия (мкмоль/ч ас/100г) Концентрац ия калия в крови(ммол ь/л)

Интактные животные ЕГ се 7,92±0,37 2535±164 99,7±0,03 145±1,69 4,4±0,39 84,2±7,58 4,4±0,28

ЕГ ей 8,12±0,45 2758±178 99,7±0,03 147±1,42 4,5±0,33 77,6±7,58 4,1±0,44

ЕГ й 8,78±0,54 2841±161 99,6±0,03 146±1,34 4,1±0,35 79,1±7,58 4,1±0,44

2-я группа с введением мелатонина в дозе 10 мг/кг О ^н се ЕГ 7,41±0,56 2816±155 99,74±0,02 145±1,25 4,2±0,22 83,0±2,24 4,3±0,19

- - - - - - -

2 час 8,21±0,67 2683±182 99,7±0,03 146±0,82 4,7±0,37 87,15±2,7 5 4,8±0,38

- - - - - - -

о ЕГ 7,68±0,52 2806±154 99,7±0,01 146±0,72 4,0±0,28 87,6±2,32 4,5±0,21

- - - - - - -

3-я группа с моделированием хронической алкогольной интоксикации О ^н се ЕГ 8,95±0,34 1934±146 99,5±0,05 140,2±0,99 5,8±0,24 80,6±3,97 5,9±0,24

- *) *) *) **) ***)

О ЕГ 7,81±0,42 2214±117 99,7±0,04 142±1,29 5,3±0,34 86,9±3,44 5,6±0,18

- *) - **) - - **)

О ЕГ 8,76±0,21 1790±139 99,5±0,03 141±1,56 5,9±0,21 65,4±3,15 5,1±0,23

- ***) ***) *) ***) - *)

4-я группа с моделированием хронической алкогольной интоксикации и введением и мелатонина в дозе 10 мг/кг О ^н се ЕГ 7,47±0,39 2371±164 99,7±0,02 142±0,85 4,9±0,24 69,3±4,61 4,1±0,26

#) - #) - #) - ###)

2 час 8,43±0,42 2603±143 99,7±0,03 145±0,67 4,5±0,14 74,00±1,7 4 4,1±0,26

- - - #) #) ##) ###

о ЕГ 7,97±0,64 2398±114 99,7±0,02 145±0,67 4,5±0,32 71,6±5,34 4,3±0,20

- *)##) ###) #) ##) - #)

5-я группа с моделированием аутоиммунного нефрита О ^н се ЕГ 9,49±0,66 2066±132 99,5±0,03 142±1,09 5,7±0,33 76,0±4,14 5,2±0,14

- *) **) - *) - *)

ЕГ й 8,77±0,43 1971±126 99,6±0,04 141±1,45 5,7±0,24 62,0±5,44 4,4±0,13

Экскреция Фильтрац ионный Канальцева я реабсорбци я натрия (%) Концентрац Экскреция Фильтрац ионный Концентрац ия калия в крови(ммол ь/л)

Условия опыта натрия (мкмоль/час/1 00г) заряд натрия (мкмоль/ч ас/100г) ия натрия в крови (ммоль/л) калия (мкмоль/час/1 00г) заряд калия (мкмоль/ч ас/100г)

- **) **) *) *) - -

о 8,56±0,56 2200±112 99,6±0,04 141±1,35 5,9±0,44 80,7±4,32 5,2±0,28

ЕГ - **) - *) **) - *)

о 7,87±0,31 2584±146 99,7±0,02 144±0,91 4,2±0,18 80±6,42 4,3±0,32

6-я группа с моделированием ^н Й ЕТ - !) !!!) - !!) - !)

аутоиммунного нефрита и О 7,32±0,69 2549±151 99,7±0,02 145±0,67 4,6±0,22 71,2±5,02 4,0±0,31

введением и мелатонина в дозе 10 ^ Й ЕТ !) !!) !!) !) !!) - -

мг/кг о 7,75±0,35 2458±103 99,7±0,04 145±0,95 4,8±0,31 70,5±4,19 4,2±0,39

Ег1 - - - !) !) - -

7-я группа с моделированием О 9,55±0,35 1810±139 99,5±0,05 137,43±1,13 7,0±0,34 78,6±4,17 6,0±0,23

^н Й ЕГ **)###) **)###) *)###) **)###)!) ***)###)! ###) ***)###)!)

хронической алкогольной интоксикации на фоне аутоиммунного нефрита О 10,22±0,45 1870±131 99,4±0,05 138±0,99 6,7±0,43 87,6±5,12 6,5±0,12

^ Й **)###)!) ***)###) ***)###) ***)###) ***)###) ###)!!) ***)###)!!!)

о 10,67±0,54 1931±134 99,4±0,01 139±0,89 7,5±0,24 85,2±5,17 6,6±0,13

^ Й Ег1 *)###)!!!) ***)###)!!) ***)###)!!!) ***)###)!!) ***)###)!!) ###) ***)###)!!!)

8-я группа с моделированием о 8,13±0,48 2345±130 99,7±0,03 142±1,09 5,3±0,31 78,2±6,00 4,8±0,24

^н Й ЕГ *) *) -

хронической алкогольной интоксикации на фоне аутоиммунного нефрита и 9,54±0,69 2444±114 99,6±0,03 145±0,70 5,6±0,19 88,2±5,64 5,1±0,31

2 час - *)*) ) **)*)▲▲▲) ▲)

введением и мелатонина в дозе 10 мг/кг

о 8,24±0,63 2428±170 99,7±0,02 143,3±0,60 4,8±0,29 88,4±4,95 5,2±0,31

^ Й ЕГ *) *** ) *** )

Примечание: (*) -р<0,05; (**) -р<0,01; (***) -р<0,001 по сравнению с фоном;(#) -р<0,05; (##) -р<0,01; (###) - р<0,001 по

сравнению группой №3;(!) -р<0,05; (!!) - р<0,01; (!!!) - р<0,001 по сравнению группой №5; (*) -р<0,05; (**) -р<0,01; (***) -

р<0,001 по сравнению группой №7;(Р) -р<0,05; (РР) -р<0,01; (РРР) - р<0,001 по сравнению группой №8;(А) -р<0,05; (▲▲) -

р<0,01; (▲▲▲) - р<0,001 по сравнению группой №4

Таблица 11. Показатели системной гемодинамики у крыс с моделью хронической алкогольной интоксикации на фоне

аутоиммунного нефрита и внутрижелудочным введением мелатонина

Условия опыта САД ЧСС Сердечный индекс (мл/100г) Ударный индекс (мл/100г.) УПСС усл., ед.

Фон 100±2 386±5 52,84±1,02 0,137±0,003 1,53±0,02

2-я группа с введением мелатонина в дозе 10 мг/кг 99±1 377,0±4 53,11±0,87 0,140±0,003 1,50±0,01

- - - - -

3-я группа с введением 40%-го этанола в дозе 3,0 г/кг в течение месяца 103±2 397±6 51,42±0,75 0,138±0,002 1,49±0,02

- - - - -

4-я группа с введением 40%-го этанола в дозе 3,0 г/кг и мелатонина в дозе 10 мг/кг в течение месяца 104±2 379±5 52,77±0,93 0,144±0,005 1,48±0,03

- - - - -

5-я группа с введением раствора амида изовалериановой кислоты в дозе 500 мг/кг в течение месяца 99±1 374±4 52,27±0,64 0,143±0,003 1,45±0,02

- - - - -

6-я группа с введением раствора амида изовалериановой кислоты в дозе 500 мг/кг и мелатонина в дозе 10 мг/кг в течение месяца 104±3 392±8 50,24±0,89 0,141±0,005 1,52±0,03

- - - - -

7-я группа с моделированием хронической алкогольной интоксикации 105±3 398±5 51,00±0,52 0,131±0,002 1,61±0,03

- - - - *)

8-я группа с моделированием хронической алкогольной интоксикации и введением мелатонина в дозе 10 мг/кг в течение месяца 99±4 381±11 52,21±0,77 0,136±0,008 1,56±0,05

- - - - -

9-я группа с моделированием аутоиммунного нефрита 105±2 381±4 53,29±0,53 0,140±0,003 1,55±0,03

*) - - - -

10-я группа с моделированием аутоиммунного нефрита и введением мелатонина в дозе 10 мг/кг в течение месяца 98±5 386±14 52,48±0,81 0,144±0,007 1,46±0,08

- - - - -

13-я группа с моделированием хронической алкогольной интоксикации на фоне аутоиммунного нефрита 109±2 375±6 48,80±0,620 0,125±0,002 1,77±0,04

**) - **)!!!) **)!!!) ***)!!!)

14-я группа с моделированием хронической алкогольной интоксикации на фоне аутоиммунного нефрита и мелатонина в дозе 10 мг/кг в течение месяца 105±4 374±12 50,12±0,75 0,131±0,003 1,61±0,06

- - *) *) #)

Примечание: (*) -р<0,05; (**) -р<0,01; (***) —р<0,001 по сравнению с ( (#) -р<0,05; (##) -р<0,01; (###) - р<0,001 по сравнению группой №7 (!) -р<0,05; (!!) -р<0,01; (!!!) - р<0,001 по сравнению группой №5 оном

Таблица 12. Показатели функционального состояния процессов перекисного окисления липидов и антиокислительной защиты клеток у крыс при хронической алкогольной интоксикации на фоне аутоиммунного нефрита с _внутрижелудочным введением мелатонина_

Условия опыта МДА (мкмоль/л) ГП (мкмоль/л) Каталаза (МЕ/гНЬ) СОД (усл.ед %)

Интактные животные 57,86±1,76 3,25±0,15 449,31±16,74 62,67±2,75

2-я группа с введением мелатонина в дозе 10 мг/кг 63,25±2,36 3,74±0,19 498,20± 11,024 74,72±1,86

- - *) **)

3-я группа с введением 40%-го этанола в дозе 3,0 г/кг в течение месяца 61,25±1,15 3,65±0,18 424,50±14,72 68,81±2,66

- - - -