Фармакологическое изучение биологически активной добавки на основе экстракта гимнемы лесной для коррекции углеводного обмена при сахарном диабете тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат фармацевтических наук Агарков, Денис Юрьевич

• Агарков, Денис Юрьевич
• кандидат фармацевтических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Агарков, Денис Юрьевич

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ГИМНЕМЫ ЛЕСНОЙ.

1.1. Фармакологические свойства гимнемы лесной.

1.2. Обоснование создания биологически активной добавки на основе гимнемы лесной (композиции).

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакологическое изучение биологически активной добавки на основе экстракта гимнемы лесной для коррекции углеводного обмена при сахарном диабете»

Актуальность темы. Сахарный диабет (СД) представляет собой серьезную медико-социальную проблему. Данная патология диагносцирована более чем у 150 млн. человек в мире. Распространенность СД составляет 1-2% у лиц младше 50 лет и более 10% у лиц старше 65 лет. По прогнозам специалистов, к 2010 году число заболевших достигнет 230 млн. человек, а к 2025 году — 334 млн., т.е. можно говорить об эпидемии СД среди взрослого населения (Дедов И.И., Мельниченко Г.А., 2006; International Diabetes Federation, 2006). В количественном плане СД типа 2 составляет 85%-90% от общего числа больных. При этом самое большое увеличение распространенности сахарного диабета отмечено в возрастной группе 30-39 лет (Балаболкин М.И. и соавт., 2007).

Большинство применяемых в настоящее время лекарственных средств при СД типа 2 не обеспечивают ни оптимальной коррекции гипергликемического статуса, ни снижения риска развития его осложнений. При поиске новых гипогликемических препаратов, следует обратить внимание на роль инкретиномиметических факторов ЖИП и ГПП-1 в регуляции секреции и функционирования |3-клеток (Балаболкин М.И., 2006). Определенное значение в данном аспекте имеет лекарственное растение гимнема лесная, содержащая вещества из группы тритерпеновых сапонинов, которые оказывают инкретиномиметическое действие (Okabayashi Y. et al., 1990; Fushiki Т. et al., 1992; ICanetkar et al., 2007; Leach M.J., 2007). Первые опыты клинического применения препарата на основе гимнемы лесной показали его эффективность (Gloria Y. Yeh et al., 2003). Однако, учитывая особенности заболевания сахарным диабетом, который протекает с рядом сопутствующих патологий, следует считать, что монотерапия с помощью гимнемы лесной не дает достаточного терапевтического эффекта. Имеющиеся сведения в народной и научной медицине указывают на то, что ряд природных и синтетических веществ значительно облегчают состояние больных, страдающих диабетом, а также повышают эффективность противодиабетических средств. Такое действие известно в отношении экстракта корней девясила, солодки, гребней винограда, а также пиридоксина, солей магния, цинка, хрома и ванадия (Gloria Y. Yeh et al., 2003; Петров В.И. и соавт., 2007).

Для создания такой композиции, включающей различные химические соединения, необходимо глубокое фармакологическое исследование ее влияния на различные системы организма.

Состав композиции разработан на кафедре фармакологии ВолГМУ совместно с РНИИ Здоровья (г. Москва) на основании ранее проведенных исследований (Спасов А.А. и соавт., 2006; Самохина М.П. и соавт., 2006; Буланов А.Е., 2006). Создание такого средства позволит, наряду с воздействием на углеводный обмен, оказывать влияние на различные патологии, сопутствующие сахарному диабету.

Поэтому фармакологическое исследование композиции, включающей наряду с экстрактом гимнемы лесной, ряд природных и синтетических веществ является актуальной проблемой для фармацевтической науки и практики.

Цель исследования. Фармакологическое и токсикологическое изучение комплексной антидиабетогенной биологически активной добавки (БАД) на основе гимнемы лесной — «Диабета» (композиция).

Задачи исследования.

1. Изучить гипогликемические свойства композиции.

2. Определить эффективность композиции при нарушенной толерантности к глюкозе (преддиабет).

3. Исследовать антидиабетическую активность Б АД на основе гимнемы лесной.

4. Изучить механизм антидиабетогенного действия композиции.

5. Определить влияние композиции на морфологию островков Лангерганса.

6. Выявить антиоксидантную активность композиции.

7. Исследовать гемореологические свойства препарата.

8. Определить токсикологические свойства композиции.

Научная новизна. Впервые проведено фармакологическое изучение биологически активной добавки «Диабета». Установлена мультикомпонентность влияния препарата на различные аспекты углеводного обмена как в норме, так и на моделях экспериментального сахарного диабета. При этом показано воздействие композиции на высвобождение инсулина эндокриноцитами, утилизацию глюкозы периферическими тканями, а также на всасывание углеводов и жирных кислот в кишечнике. Впервые проведено морфологическое исследование островкового аппарата поджелудочной железы: установлено увеличение его функциональной активности у интактных животных при применении препарата, а также профилактическое влияние композиции на протекание экспериментального аллоксанового и иммунозависимого диабета. Установлено, что «Диабета» стабилизирует содержание магния в крови. Определены антиоксидантное и антирадикальное действия композиции, а также ее гемобиологические свойства. Впервые изучена острая токсичность препарата при пероральном введении.

Научно-практическая значимость работы. Выявленные результаты позволяют рекомендовать разработанную композицию в качестве средства для коррекции нарушений углеводного обмена, массы тела и профилактики осложнений сахарного, диабета.

Реализация результатов исследования. Результаты работы включены в лекционный материал для студентов лечебного, педиатрического, фармацевтического факультетов, слушателей факультета усовершенствования врачей и провизоров на кафедрах фармакологии, фармакогнозии и ботаники, фармакологии и биофармации ФУВ, фармацевтической и токсикологической химии ВолГМУ. На базе Волгоградского Государственного медицинского университета, совместно с

Российским НИИ Здоровья (г. Москва), разработана композиция «Диабета», которая зарегистрирована в качестве биологически активной добавки (Свидетельство о госрегистрации №77.99.23.3.У. 1472.2.06 от 20.02.2006; ТУ 9197-013-51229052-05).

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Композиция «Диабета» стабилизирует углеводный обмен при состояниях преддиабета и экспериментального СД.

2. Изучаемая композиция снижает токсическое действие стрептозотоцина и аллоксана на Р-клетки островков Лангерганса.

3. Композиция «Диабета» оказывает антиоксидантное действие и снижает вязкость крови при синдроме повышенной вязкости крови на фоне экспериментального диабета.

4. Изучаемая композиция по величине LD5o относится к нетоксичным соединениям.

Апробация работы. Основные материалы диссертации докладывались и обсуждались на 63-й и 64-й итоговых научных конференциях студентов и молодых учёных ВолГМУ, Волгоград 2004-2006 гг.; IX, X и XI Региональных конференциях молодых исследователей Волгоградской области, Волгоград 2004-2007 гг.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 179 страницах текста компьютерного набора, иллюстрирована 25 рисунками, содержит 30 таблиц. Состоит из «Введения», «Обзора литературы» (глава I), и 7-ми глав собственных исследований (главы II-VIII), обсуждения результатов (глава IX), выводов и списка литературы, включающего 64 отечественных и 97 зарубежных источников.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Агарков, Денис Юрьевич

выводы

1. Композиция на основе гимнемы лесной снижает уровень глюкозы в крови животных как при однократном (на 25,26%), так и при курсовом введении (на 18,86%).

2. При курсовом введении композиция проявляет лечебно-профилактическое влияние на протекание аллоксанового, стрептозотоцинового и иммунозависимого диабета у крыс.

3. Композиция обладает антигипергликемическими свойствами при применении у животных с экспериментальным синдромом инсулинрезистентности и с латентной формой стрептозотоцинового диабета.

4. Композиция при курсовом применении способствует увеличению скорости утилизации глюкозы изолированной диафрагмой крыс, снижению скорости и метаболизма мальтозы, ингибированию всасывания олеиновой кислоты и глюкозы в кишечнике, устранению гипомагнезимии. «Диабета» приводит к снижению массы тела животных с алиментарным ожирением на фоне физической нагрузки.

5. «Диабета» при введении животным в течение 1 недели в условиях воздействия на них цитотоксинов - стрептозотоцина и аллоксана, уменьшает их токсичность по отношению к р-эндокриноцитам; способствует восстановлению соотношения между эндо- и экзокринными частями поджелудочной железы.

6. Композиция дозозависимо ингибирует образование ТБК-активных продуктов ПОЛ. Максимальный терапевтический эффект достигается в дозе 265 мг/кг (89,66%). Композиция взаимодействует со стабильным свободным радикалом ДФПГ (практически полностью обесцвечивает раствор) и активными формами кислорода в реакции Fe2+-индуцированной хемилюминесценции. При этом активность

Диабеты» сопоставима на данном спектре моделей с активностью лекарственного препарата танакан.

7. Композиция при курсовом введении у животных с сахарным диабетом обладает гемореологическими свойствами: снижает вязкость крови во всем диапазоне скоростей сдвига, с максимальной эффективностью на низких скоростях (Зс"1 на 25,72%), влияет на механические свойствах эритроцитов (увеличивает скорость фильтрации взвеси эритроцитов на 89,37% относительно диабетического контроля), а также воздействует на тромбогенный потенциал (снижает индекс и скорость агрегации тромбоцитов на 32,66% и на 54,43% соответственно).

8. Величина LD50 композиции у крыс при пероральном введении составляет > 5000 мг/кг.

8.3. ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Исходя из величины LD50 при пероральном введении и ориентируясь на классификацию веществ по Саноцкому и Улановой, можно сделать вывод, что композиция относится к разряду нетоксичных соединений.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Агарков, Денис Юрьевич, 2008 год

1. Автандилов, Г.Г. Основы количественной патологической анатомии / Г.Г. Автандилов - М.: Медицина, 2002.- 240с.

2. Анализатор вязкости крови / Н.А. Добровольский и др. // Реологические исследования в медицине: сб. науч. тр. / М.: НЦХ РАМН, 1998.-С. 45-51.

3. Антигипергликемические и антиоксидантные эффекты Диа-(3 у больных сахарным диабетом 2 типа / М.И. Балаболкин и др. // Клинич. эндокринология: реф. сб. 2007.- №4.- С. 6-14.

4. Анциферов, М.Б. Исследование UKPDS и основные принципы пероральной терапии сахарного диабета 2 типа / М.Б. Анциферов // Ожирение, метаболический синдром, сахарный диабет 2 типа / под ред. И.И. Дедова М., 2000. - 111с.

5. Артюнян, А.В. Методы оценки свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма / А.В Артюнян, Е.Е. Дубина, Н.Н. Зыбина СПб., 2000. - С. 94-96.

6. Балаболкин, М. И. Влияние метформина («Polfa) на показатели перекисного окисления липидов у больных сахарным диабетом 2 типа / М. И. Балаболкин, Е. М. Клебанова, В. М. Креминская // Клинич. фармакология и терапия. 2001. - №4. - С. 89-90.

7. Балаболкин, М. И. Сахарный диабет / М.И. Балаболкин.- М.: Медицина, 1994.-384с.

8. Балаболкин, М. И. Эндокринология / М.И. Балаболкин. М.: Универсум паблишинг, 1998. - 582с.

9. Балаболкин, М.И. Диабетология / М.И. Балаболкин. М. .-Медицина, 2001.-320 с.

10. Балаболкин, М.И. Роль окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова // Пробл. эндокринологии. 2000. - Т.46, №7. - С. 29-34.

11. Балаболкин, М.И. Существуют ли возможности улучшения сахароснижающей терапии сахарного диабета типа И? / М.И. Балаболкин // Информ. бюл. / РНИИ Здоровья. 2006. - №1. - С. 1-3.

12. Баранов, В.Г. Экспериментальный сахарный диабет / В.Г. Баранов JL, 1983.

13. Беленький M.J1. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л., 1963. - 152 с.

14. Болдырев А. А. Двойственная роль свободнорадикальных форм кислорода в ишемическом мозге / А.А. Болдырев // Нейрохимия. -1995. Т. 12, № 3. - С. 246-257.

15. Бондарь, Т.П. Лабораторно-клиническая диагностика сахарного диабета и его осложнений. / Т.П. Бондарь, Г.И. Козинец.- М.: Мед. информ. агенство, 2003. 88 с.

16. Владимиров, Ю.А. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах / Ю.А. Владимиров, А.И. Арчаков. М., 1972. - 124 с.

17. Влияние Диа-Р на регенерацию Р-клеток поджелудочной железы. / М.П. Самохина и др. // Информ. бюл. РНИИ Здоровья. 2006. - №1. -С. 6-7.

18. Влияние нафтидрофурила на перекисное окисление липидов сыворотки и мембраны эритроцитов больных инсулинзависимым сахарным диабетом / А.А. Кубатиев и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1996. - Т. 122, № 9. - С. 338-341.

19. Гаврилов, В.Б. Спектрофотометрическое определение гидроперекисей в плазме крови / В.Б. Гаврилов, М.И. Мишкорудная // Лаб. дело. 1983. -№3.-С. 34-37.

20. Гительзон, И.И. Закономерности распределения эритроцитов по стойкости к различным гемолитикам / И.И. Гительзон, И. А. Тересков // Вопросы биофизики, биохимии и патологии эритроцитов. -Красноярск, 1961. С.30-59.

21. Гланц, С. Медико-биологическая статистика: пер. с англ. / С. Гланц. -М.: Практика, 1998. 459 с.

22. Гордиенко, О.Е. Нарушение толерантности к глюкозе у крыс при длительном введении инсулина / О.Е. Гордиенко, Н.П. Мертвецов, Р.И. Салганик // Пробл. эндокринологии. 1973. - Т. 19, № 6. — С. 83-91.

23. Дедов, И.И. Введение в диабетологию: Руководство для врачей / И. И. Дедов, В. В. Фадеев. -М.: Изд-во Берег, 1998. 200 с.

24. Дедов, И.И. Влияние антиоксидантов на состояние ПОЛ и функцию клеток у больных с впервые выявленным инсулинзависимым сахарным диабетом / И.И. Дедов, В.А. Горелышева, О.Н. Смирнова // Пробл. эндокринологии. 1995. - Т. 41, № 5. - С. 16-20.

25. Дедов, И.И. Экономические проблемы сахарного диабета в России / И.И.Дедов, С.В. Сунцов, С.В. Кудряков // Сахарный диабет. 2000. -№3. - С. 56-58.

26. Демидова, И.Ю. Фармакотерапия сахарного диабета II типа / И.Ю.Демидова // Русский медицинский журнал. 1999. - Т.7, №7. - С. 8-19.

27. Деформируемость и агрегационные свойства эритроцитов при воздействии на организм человека электромагнитных излучений различных видов / Л.Н. Катюхин и др. // Физиология человека. -1996. Т. 22, № 6. - С. 95-99.

28. Добрецов, Г.Е. Флуоресцентные зонды в исследовании клеток, мембран и липопротеинов / Г.Е. Добрецов М.: Наука. 1989. - 277 с.

29. Древаль, А.В. Взаимосвязь HbAlc и параметров перорального теста толерантности к глюкозе у больных сахарным диабетом 2 типа / А.В. Древаль, Редькин Ю.А., Богомолов В.В. // Проблемы эндокринологии -2006.-№5.-С. 35-37.

30. Дудченко, Г.П. Противодиабетическая активность производных бензимидазола: дис. . д-ра биол. наук: 30.00.02 / Дудченко Галина Петровна.— Волгоград, 2001. -331 с.

31. Ефимов, А.С Сахарный диабет / А.С. Ефимов, Ф.А. Германюк, С.Г. Генес. Киев: Здоровье, 1983. - 223 с.

32. Забелина, В.Д. Дефицит витаминов у больных сахарным диабетом -пути компенсации / В.Д. Забелина // Consilium provizorum.- 2004.- Т. 5, №5.-с. 8-13.

33. К вопросу о механизме лечебного действия низкоинтенсивного инфракрасного лазерного излучения / Г.И. Клебанов и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины.- 2001.- Т. 131, № 3. С. 286-290.

34. Катюхин, JI.H. Реологические свойства эритроцитов. Современные методы исследования / JI.H. Катюхин // Физиологич. журн. им. И.М. Сеченова. -1995. № 6. - С. 122-129.

35. Косолапов, В.А. Окислительный стресс в патогенезе сахарного диабета и его осложнений / В.А. Косолапов, М.П. Самохина, А.А. Спасов // Информ. бюл. / РНИИ Здоровья. 2006. - № 1- С. 8.

36. Панкин, В.З. Изучение аксорбатзависимого перексиного оксиления липидов тканей при помощи теста с 2-тиобарбитуровой кислотой / В.З. Панкин, С.М. Гуревич, Е.Б Бурлакова // Тр. моек, о-ва испытателей природы. М., 1975. - Т.52. - С. 73-78.

37. Липсон, В. В. Современное средство для лечения сахарного диабета типа II: достижения и перспективы поиска (обзор) / В.В. Липсон, В.В. Полторак, Н.И. Горбенко // Хим.-фармац. журн. — 1997. — № 11. — С. 5-9.

38. Люсов, В.А. Метод графической регистрации агрегации тромбоцитов и изменение ее при ишемической болезни сердца / В.А.Люсов, Ю.Б.Белоусов // Лаб. дело. 1971. - №8. - С.459-461

39. Максимов, Г.В. Исследование роли вязкости и проницаемости плазматической мембраны эритроцита в изменениях связывания кислорода гемоглобином при сахарном диабете / Г.В /Максимов // Бюл. эксперим. биологии и медицины. -2005. Т. 140, № 11 - С. 519-522.

40. Мамедов, М. Н. Возможны ли диагностика и лечение метаболического синдрома в реальной практике? / М.Н. Мамедов // Лечащий врач.-2006.-№6. -С. 11-16.

41. Маньковский, Б. Н. Лечение сахарного диабета второго типа — фармакоэкономические соображения / Б.Н. Маньковский. // Здоровье Украины. 2004. - №108. - С. 3-5.

42. Новый методический подход к исследованию агрегации тромбоцитов in vitro / З.А. Габбасов и др. // Лаб. дело. 1989. - №10. - С. 437-439.

43. Положение о Министерстве здравоохранения Российской Федерации: утвержденное Постановлением Правительства Российской Федерации от 29.04.2002 N 284 // Собр. законодательства Рос. Федерации. 2002. -№ 18.-Ст. 1771.

44. Рациональная фармакотерапия заболеваний эндокринной системы и нарушения обмена веществ: руководство для практ. врачей / под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. М.: Литтера, 2006. - 1080 с.

45. Российская энциклопедия биологически активных добавок. / В.И. Петров и др. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 1062 с.

46. Руководство по проведению клинических исследований новых лекарственных средств / под ред. Р.У. Хабриева М., 2005. - 359 с.

47. Саркисов, Д.С. Микроскопическая техника: руководство / Д.С. Саркисов, IO.JI. Перов М.: Медицина, 1996. - 544 с.

48. Семешко С.Г. Общая антиоксидантная активность слезной жидкости. / С.Г. Семешко, P.P. Фархутдинов // Клин, и лаб. диагностика. 2002. -№ 24. - С. 33-34.

49. Синдром повышенной вязкости крови / М.Б. Плотников и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1998. - Т. 126, № 8. - С. 150-151.

50. Сорокина, А.А. Фитотерапия сахарного диабета у детей / А.А. Сорокина, В.П. Кукса, А.К. Углицких // Мед. науч. и уч.-метод. журн.-2001. №4.-С. 5-12.

51. Спасов, А.А. Гимнема лесная / А.А. Спасов, А.П. Ефремов // Информ. бюл. / РНИИ Здоровья. 2006. - №1. - С. 9-10.

52. Спасов, А.А. Проблема диабета, методы профилактики и лечения /

53. A.А. Спасов, М.П. Самохина // Информ. бюл. / РНИИ Здоровья. 2006. -№ 1.-С. 4.

54. Спасов, А.А. Магний в медицинской практике / А.А. Спасов -Волгоград: Отрок, 2000. -268 с.

55. Федеральный закон "О лекарственных средствах" № 86-ФЗ от 22.06.1998 // Собр. законодательства Российской Федерации 1998. -№ 26; 2003. - № 2; 2000. - № 2; 2002. - № 1 (4.1).

56. Функциональные методы исследования в эндокринологии / З.И. Цюхно

57. B.Н. и др. Киев: Здоровье, 1981.-240 с.

58. Чазова, И.Е. Методы диагностики инсулинорезистентности / И.Е. Чазова, В.Б. Мычка// Consilium medicum. 2004. - Т. 4, № 1.

59. Экспериментальное моделирование и лабораторная оценка адаптивных реакций организма / И.А. Волчегорский и др. Челябинск: Автограф, 2000.- 167 с.

60. Эллиниди, В.Н. Практическая иммуногистоцитохимия (методические рекомендации). / В.Н. Эллиниди, Н.В. Аникеева, Н.А. Максимова -СПб.: ВЦЭРМ МЧС России, 2002. 36с.

61. Яковлев, Г.П. Растения для нас: справочное изд. / под ред. Г.П. Яковлева, К.Ф. Блинова СПб.: Учебная книга, 1996. - 653 с.

62. Яковлев, Г.П. Энциклопедический словарь лекарственных растений и продуктов животного происхождения / под ред. Г.П. Яковлева, К.Ф. Блиновой. СПб.: Спец. лит., 1999. - 407 с.

63. A comparative study of free radicals in vertebrates-I. Antioxidant enzymes / R. Perez-Campo et al. // Сотр. Biochem. Physiol. В.- 1993.- Vol. 105, № 3-4. p. 749-804.

64. Abraham, A.S. The effects of chromium supplementation on serum glucose and lipids in patients with and without non-insulin-dependent diabetes / A.S. Abraham, B.A. Brooks, U. Eylath // Metabolism. 1992. - Vol. 41. -P. 768-771.

65. Agarwal, R.K. Bhava prakash nigunta / R.K. Agarwal Deli: Motilal banarsidass publications, 1998. - 256 p.

66. American Diabetes Association: Clinical practice recomendations // Diabetes Care. 2000. - Suppl. 1. - P. S1 -S116.

67. An extract of Gymnema sylvestre leaves and purified gymnemic acid inhibits glucose-stimulated gastric inhibitory peptide secretion in rats. / T. Fushiki et al. // J. Nutr. 1992. - Vol. 122, № 12. - P. 2367-2440.

68. Anderson, R.A. Chromium, glucose tolerance, and diabetes. / R.A. Anderson // Biological. Trace Element. Research. 1992. - Vol. 32. - P. 1924.

69. Anderson, R.A. Urinary chromium excretion of human subjects: effects of chromium supplementation and glucose loading / R.A. Anderson // Metabolism. 1987.-Vol. 36.-P. 351-355.

70. Antidiabetic effect of a leaf extract from Gymnema sylvestre in non-insulin dependent Diabetes mellitus patients. / K. Baskaran et al. // J.Ethnophannacol. 1990. - № 30. - P. 295 - 305.

71. Bailey, C.J. Potential new treatments for type 2 diabetes / C.J. Bailey // Diabetologia. 2000. - Vol. 43, № 21. - P. 259-265.

72. Barbera, A. Insulin-like actions of tungstate in diabetic rats. Normalization of hepatic glucose metabolism / A. Barbera // J. Biol. Chem. 1994. - Vol. 269.-P. 20047-20052.

73. Biological variation of serum and urinary magnesium in apparently healthy males / M.S. Djurhuus et al. // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1995. - Vol. 55, № 6. - P. 549-607.

74. Bishayee, A. Hypolipidaemic and antiatherosclerotic effect of oral Gymnema sylvestre R.Br, leaf extract in albino rats fed on a high fat diet / A. Bishayee, M. Chatterjee // Phytotherapy Res. 1994. - Vol. 8, № 2. - P. 118-120.

75. Born, G. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal / G. Bom //Nature.- 1'962. № 9. - P. 927-936.

76. Brichard, S.M. The insulin-like properties of vanadium: a curiosity or a perspective for the treatment of diabetes? / S.M. Brichard, J. Lederer, J.C. Henquin // Diabete Metabolisme. 1991. - Vol. 17. - P. 435-440.

77. Brichard, S.M. The role of vanadium in the management of diabetes. / Brichard S.M., Henquin J.C. //Trends Pharmacol. Sci.- 1995.- Vol. 16, № 8. -P. 265-335.

78. Brodsky, M.A. Magnesium therapy in new-onset atrial fibrillation / M.A. Brodsky, M.V. Orlov, E.V. Capparelli // Am. J. Cardiol. 1994. - Vol. 16. -P. 265-270.

79. Cotter, M.A. Neuroprotective effects of carvedilol in diabetic rats: prevention of defective peripheral nerve perfusion and conduction velocity / M.A. Cotter, N.E. Cameron // Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. -1995.- Vol. 351, № 6. P. 630-635.

80. Cowan, J.A. Structural and catalytic chemistry of magnesium-dependent enzymes / J:A. Cowan // Biometals. 2002. - Vol. 15, № 3. - P. 225-235.

81. Development of a new model in adult rats administrated streptozotocin and nicotinamide / P. Masiello et al. // J. Diabetes 1998. - Vol. 47. - P. 244229.

82. Diet- and diabetes-induced changes of ob gene expression in rat adipose tissue / D.J. Becker et al. // Federation of european biochemical societies Lett. 1995. - Vol. 371, № 3. - P. 324-332.

83. Dintenfass, L. Experiment on "Discovery" STS 51-C: aggregation of red cells and thrombocytes in heart disease, hyperlipidaemia and other conditions / L. Dintenfass // Adv. Space Res.- 1989. Vol. 9, № 11. - P. 6574.

84. Dintenfass, L. Modifications of blood rheology during aging and age-related pathological conditions / L. Dintenfass // Aging. 1989. - Vol. 1, № 2. - P. 99-125.

85. Dintenfass, L. Mystery deepens-blood on the space-shuttle Discovery's flight STS 26 at zero gravity and some deductions or extrapolations / L. Dintenfass //Med. J. Aust. 1989.- Vol. 151, № 11-12. - P. 642-648.

86. Duncombe, W. G. The colorimetric micro-determination of long-chain fatty acids / W. G. Duncombe // Biochem. J. 1963. - № 88. - P. 7.

87. Dunn, C.J Metformin. A review of its pharmacological properties and therapeutic use in non-insulin-dependent diabetes mellitus / С.J. Dunn, D.H. Peters // Drugs.- 1995.- Vol. 49, № 5. P. 721-770.

88. Effect of Gymnema sylvestre, R.Br, on glucose homeostasis in rats / Y. Okabayashi et al. // Diabetes Res. Clin. Pract. 1990. - Vol. 9, № 2. - P. 143-151.

89. Effect of metformin treatment on insulin action in diabetic rats: in vivo and in vitro correlations / L. Rossetti et al. // Metabolism. 1990. - Vol. 39, № 4. - P. 425-460.

90. Effects of acetyl- and proprionyl-L-carnitine on peripheral nerve function and vascular supply in experimental diabetes / M.A. Cotter et al. // Metabolism. 1995. - Vol. 44, № 9. - P. 1209-1223.

91. Effects of Inula on the production of antibodies and cytokines and on T cell differentiation in C57BL/6 mice immunized by ovalbumin / Q.H. Song et al. // Am. J. Chin. Med. 2002. - Vol. 30, №2-3. - P. 297-305.

92. Effects of natural free radical scavengers on peripheral nerve and neurovascular function in diabetic rats / M.A. Cotter et al. // Diabetologia. 1995. - Vol. 38, № 11. - P. 1285-1379.

93. Enhanced in vivo sensitivity of vanadyl-treated diabetic rats to insulin / S. Ramanadham et al. // Can. J. Physiol. Pharmacol. 1990. - Vol. 68. - P. 486-491.

94. Enzyme changes and glucose utilization in diabetic rabbits. The effect of Gymnema sylvestre R.Br. / K.R. Shanmugasundaram et al. // J. Ethnopharmacol. 1983. - № 7. - P. 205-234.

95. Fecal Steroid Excretion Is Increased in Rats by Oral Administration of Gymnemic Acids Contained in Gymnema sylvestre Leaves // Y. Nakamura et al. // Division of Food Chemistry / National Institute of Health Sciences. -Osaka, 1998.-P. 1214-1222.

96. Frank, N. Letter: Aid for prompt recognition of pulmonary embolism / N. Frank // J. of american medical association.- 1974. Vol. 227, № 2. - P. 203207.

97. Gastric inhibitory polypeptide: the neglected incretin revisited / M.A. Nauck et al. // Regul. Pept. 2002. - Vol. 107, № 1-3. - P. 1-13.

98. General pharmacology of S 15261, a new concept for treatment of diabetes. / J. Duhault et al. // Arzneimittelforschung. 1998. - Vol. 48, № 7.- P. 734-778.

99. Glevind, G. Antioxidants in animal tissue / G. Glevind // Acta chemica scand. -1963. -Vol. 1, № 6. P. 1635-1640.

100. Glucagon-like peptide 1 as a regulator of food intake and body weight: therapeutic perspectives / M.A. Nauck et al. // Eur. J. Pharmacol. 2002.- Vol. 440, №2-3. P. 269-345.

101. Glucose homeostasis in magnesium-deficient rats / C. Legrand et al. // Metabolism. 1987. - Vol. 36. -P. 160-164.

102. Gurmarin sensitivity of sweet taste responses is associated with co-expression patterns of Tlr2, Tlr3, and gustducin AN. Shigemura et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2008. - Vol. 367, № 2. - P. 356-419.

103. Heyliger, C.E. Effect of vanadate on elevated blood glucose and depressed cardiac performance of diabetic rats / C.E. Heyliger // Science. -1985. Vol. 227. - P. 1474-1477.

104. Hong-Min, L. Isolation and Structure elucidation of Gymnemic Acids, antisweet principles Gymnema sylvestre / L. Hong-Min, K. Fumiyuki, T. Yoshisuke // Chem. Pharm. Bull. 1992. - Vol. 40, № 6. - P. 1366-1375.

105. Indian Medicinal Plants, A Compendium of 500 species // Orient Longman Ltd., 1995. № 3. - P. 107-109.

106. Inhibitory effect of gymnemic acid on intestinal absorption of oleic acid in rats / L.F. Wang et al. // Can. J. Physiol. Pharmacol.- 1998.- Vol. 76, № 10-11. P. 1017-1040.

107. Insulin increases renal magnesium excretion: a possible cause of magnesium depletion in hyperinsulinaemic states / M.S. Djurhuus et al. // Diabet Med. 1995. - Vol. 12, № 8. - P. 664-673.

108. Insulinomimetic properties of trace elements and characterization of their in vivo mode of action / L. Rossetti et al. // Diabetes. 1990.- Vol. 39, № 10. - P. 1243-1293.

109. Kanetkar, P. Gymnema sylvestre: A Memoir / P. Kanetkar, R. Singhal, M. Kamat // J. Clin. Biochem. Nutr. 2007. - № 41 - P. 77-81.

110. Keshavamurthy, K.R. Flora of Coorg Karnataka / K.R. Keshavamurthy, S.N. Yoganarasimhan // Vimsat publishers. 1990. - P. 282.

111. Khare, A.K. Hypoglycaemic activity of an indigenous drug (Gymnema sylvestre, «Gurmar») in normal and diabetic persons / A.K. Khare, R.N. Tandon, J.P. Tewari // Indian J. Physiol. Pharmacol. 1983. -Vol. 27, №3,-P. 257-258.

112. Leach, M.J. Gymnema sylvestre for diabetes mellitus: a systematic review / M.J. Leach // J. Altern. Complement Med. 2007. - Vol. 13, № 9. -P. 977-1060.

113. Lee, N.A. Beneficial effect of chromium supplementation on serum triglyceride levels in NIDDM / N.A. Lee, C.A. Reasner // Diabetes Care. -1994.-Vol. 17.-P. 1449-1452.

114. Lemon, Ch. H. Differential Gurmarin Suppression of Sweet Taste Responses in Rat Solitary Nucleus Neurons / Ch. H. Lemon, T. Imoto, D. V. Smith // J. Neurophysiol.- 2003.- N90.- P. 911-923.

115. Love, A. Nerve function and regeneration in diabetic and galactosaemic rats: antioxidant and metal chelator effects / A. Love, M.A Cotter, N.E. Cameron // Eur. J. Pharmacol.- 1996.- Vol. 24, № 314. P. 3342.

116. Luo, H. Inhibitory effect of voglibose and gymnemic acid on maltose absorption in vivo / H. Luo, T. Imoto, Y. Hiji // World J. Gastroentero.-2001. Vol. 7, № 2. - P. 270 - 274.

117. Macoto, K. Thermodynamics of Aggregation of Two Proteins / K. Macoto, N. Kazuki // J. of the Physical Society of Japan. 2006. -Vol. 75, № 6. - P. 6.

118. McNeill, J.H. Insulinlike effects of sodium selenate in streptozocin-induced diabetic rats / J.H. McNeill // Diabetes. 1991. - Vol. 40. - P. 1448-1452.

119. Medicinal Foodstuffs (1X1) The Inhibitors of Glucose Absorption from the leaves of Gymnema sylvestre R.Br. (Asclepiadaceae): Structures of Gymneomosides A and В / Y. Masayuki et al. // Chem. Pharm. Bull.1997. Vol. 45, № 10. - P. 1671-1676.

120. Mertz, W. Chromium in human nutrition: a review / W. Mertz // J. Nutr.- 1993.-Vol. 123.-P. 626-633.

121. Min, B.C. Influence of sweet suppressing agent on gustatory brain evoked potentials generated by taste stimuli / B.C. Min, K. Sakamoto // Appl. Human. Sci.- 1998. № 17. - P. 9-17.

122. Motoyama, T. Oral magnesium supplementation in patients with essential hypertension / T. Motoyama, H. Sano, H. Fukuzaki // Hypertension. 1989. - Vol. 13. - P. 227-232.

123. Murray, M.T. Properties and Design of Castings in Magnesium Alloy AZ9ID / M.T. Murray, W.P. Sequeira, R. D'Allesandro // Society of Automotive Engineers International Congress and Exposition. — Detroit; Michigan, 1996. P. 960420.

124. Murray, M.T. The Design of Feed Systems for Thin Walled Zinc Pressure Diecastings / M.T. Murray, J.R. Griffiths // Met. Trans. B. 1996. -Vol.27. - P. 115-118

125. Nadkarni, K.M. Indian Materia Medica / K.M. Nadkarni // Popular prakashan. 1993. - № 1. - P. 596-599.

126. Pathogenesis of diabetic nephropathy: a radical approach / A.K. Salahudeen et al. // Neprol. Dial. Transplant. -1997. Vol. 12. - P. 664668.

127. Pfuetze, K.D. Probucol / K.D. Pfiietze, C.A. Dujovne // Curr. Atheroscl. rep. 2000. - Vol. 2. - P. 47-57.

128. Possible regeneration of the islets of langerhans in streptozotocin-diabetic rats given Gymnema sylvestre leaf extracts / E.R.B. Shanmugasundaram et al. // J. Ethnopharmacol. 1990 - № 30. - P. 265279.

129. Prakash, A.O. Effect of feeding Gymnema sylvestre leaves on blood glucose in Beryllium nitrate treated rats / A.O. Prakash, S. Mathur, R. Mathur // J. Ethnopharmcol. 1986. - № 18. - P. 143- 146.

130. Press, R.I. The effect of chromium picolinate on serum cholesterol and apolipoprotein fractions in human subjects / R.I. Press, J. Geller, G.W. Evans // Western. J. Med. 1993. - Vol. 152. - P. 41-45.

131. Rossetti, L. Glucose toxicity / L. Rossetti, A. Giaccari, R.A. DeFronzo // Diabetes Care. 1990. - Vol. 13, № 6. - P. 610-640.

132. Screening of Indian plants for biological activity: Part III. / D.S. Bhakuni et al. // Ind. J. Exp. Biol.- 1971.- № 9. P. 91-102.

133. Sekar, N. Vanadium salts as insulin substitutes: mechanisms of action, a scientific and therapeutic tool in diabetes mellitus research / N. Sekar, J. Li, Y. Shechter // Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 1996. - Vol. 31. - P. 339-359.

134. Shigematsu, N. Effect of administration with the extract of Gymnema sylvestre leaves on lipid metabolism in rats / N. Shigematsu, R. Asano, M. Okazaki // Biol. Pharm. Bull. 2001. - № 24. - P. 713-717.

135. Srinivasan, K. Animal models in type 2 diabetes research: An overview / K. Srinivasan, P. Ramarao // Indian J. Med. Res. 2007. - № 125,-P. 451-472.

136. Structure studies of new antisweet constituents from gymnema sylvestris / Y. Kuzuko et al. // Tetrahedron lett. 1989. - Vol. 30, № 9. - P. 1106-1130.

137. Studies on the effect of Gymnema sylvestre on diabetes / K.B. Balasubramaniam et al. // J. Nat. Sci. Coun. Srilanka.- 1992.- Vol. 20, № 1.-P. 81-89.

138. Survival of islet isografts despite cytotoxicity against pancreatic islets measured in vitro / B. Ziegler et al. // Exp. Clin. Endocrinol.- 1990.- Vol. 95, № 1.- P. 31-39.

139. Systematic Review of Herbs and Dietary Supplements for Glycemic Control in Diabetes / Y. Gloria Yeh et al. // Diabetes Care. 2003.- Vol. 26, № 4, - P. 1277-1294.

140. The efficacy and safety of miglitol therapy compared with glibenclamide in patients with NIDDM inadequately controlled by diet alone / P. Segal et al. // Diabetes Care. 1997. - Vol. 20, № 5. - P. 687-778.

141. Thompson, K.H. Vanadium and diabetes / K.H. Thompson // BioFactors. 1999. -Vol. 10.-P. 43-51.

142. Tosiello, L. Hypomagnesemia and diabetes mellitus / L. Tosiello // Arch. Intern. Med. 1996. - Vol. 156.-P. 1143-1151.

143. Trucco, M. Gene therapy for type 1 diabetes / M. Trucco, N. Giannoukakis // Am. J. Ther. 2005. - Vol. 12, № 6.- P. 512-540.

144. Trucco, M. Gene therapy for type 1 diabetes: a proposal to move to the next level / M. Trucco, N. Giannoukakis // Curr. Opin. Mol. Ther.2005. Vol. 7, № 5.- P. 467-542.

145. Trucco, M. Reregeneration of the pancreatic P-cell / M. Trucco // J. Clin. Investigation. 2005. - P. 5-12.

146. Use of Gymnema sylvestre leaf extract in the control of blood glucose in insulin dependent diabetes mellitus / E.R.B. Shanmugasundaran et al. // J. Ethnopharmacol. 1990. - № 30. - P. 281-294.

147. Vanadium and diabetes / P. Poucheret et al. // Mol. Cell. Biochem. -1998.-Vol. 188.-P. 73-80.

148. Vanadium compounds as insulin mimics / C. Orvig et al. // Met. Ions Biol. Syst. 1995. Vol. 31. - P. 575-594.

149. WHO. Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus// Diab. Care. 1999. - Vol. 23, suppl.l. -P.S4-S19.

150. Wolf, F.I. Chemistry and biochemistry of magnesium / F.I. Wolf, A. Cittadini // Mol. Aspects Med. 2003. - Vol. 24, № 1-3. p. 3-9.

151. Yang, W. Making and breaking nucleic acids: two-Mg2+-ion catalysis and substrate specificity / W. Yang, J.Y. Lee, M. Nowotny // Mol. Cell.2006.-Vol. 22, № l.-P. 5-13.

152. Yoshioka, S. Inhibitory effects of gymnemic acid and an extract from the leaves of Zizyphus jujuba on glucose absorption in the rat small intestine. / S. Yoshioka // J. Yonago. Med. Assoc. 1986.- № 37.- P. 142145.

153. Zhen, H. The pharmacognostical identification of peel of Gymnema sylvestre / H. Zhen, S. Xu, X. Pan // Zhong Yao Cai.- 2001.- Vol. 24, № 2. -P. 95-102.