Фармакологическое обоснование применения глицирризиновой кислоты при плоскоклеточном интраэпителиальном поражении шейки матки низкой степени и разных уровнях женских половых стероидных гормонов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Филимонова Марианна Сергеевна

• Филимонова Марианна Сергеевна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Филимонова Марианна Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ВЛИЯНИЕ ПОЛОВЫХ СТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ И ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ КИСЛОТЫ НА ТЕЧЕНИЕ ВПЧ-АССОЦИИРОВАННОЙ ПАТОЛОГИИ ШЕЙКИ МАТКИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Папилломавирусная инфекция

1.1.1. Эпидемиология папилломавирусной инфекции и рака шейки матки

1.1.2. Структура вируса папилломы человека

1.1.3. Взаимодействие вируса папилломы человека и клеток хозяина

1.1.4. Экспрессия онкобелков вируса папилломы человека и эпигенетические факторы

1.1.5. Роль локальной иммуносупрессии в персистенции папилломавирусной инфекции

1.1.6. Роль локального хронического воспаления в персистенции папилломавирусной инфекции

1.1.7. Ремоделирование тканей на фоне персистенции папилломавирусной инфекции

1.1.8. Эндогенные факторы формирования и прогрессирования ВПЧ-ассоциированной патологии шейки матки

1.1.9. Прогностические факторы прогрессирования и регресса цервикальных интраэпителиальных неоплазий

1.2. Влияние половых стероидных гормонов на течение папилломавирусной инфекции

1.2.1. Влияние андрогенов на течение папилломавирусной инфекции

1.2.2. Влияние эстрогенов на течение папилломавирусной инфекции

1.2.3. Влияние прогестерона на течение папилломавирусной инфекции

1.3. Глицирризиновая кислота в лечении ВПЧ-ассоциированных поражений шейки матки

1.3.1. Противовирусное действие глицирризиновой кислоты

1.3.2. Иммуностимулирующее действие глицирризиновой кислоты

1.3.3. Противовоспалительное действие глицирризиновой кислоты

1.3.4. Антиоксидантное действие глицирризиновой кислоты

1.3.5. Противоопухолевое и онкопротективное действие глицирризиновой кислоты

1.4. Заключение

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Объекты и материал исследования

2.1.1. Исследуемые вещества

2.1.2. Клеточные культуры и реагенты

2.1.3. Характеристика пациенток, включенных в исследование

2.2. Методы исследования

2.2.1. Спектрофотометрическое исследование глицирризиновой кислоты

2.2.2. Хемолюминесцентное определение антиоксидантной активности глицирризиновой кислоты

2.2.3. Определение клеточной жизнеспособности

2.2.4. Методы обследования пациенток

2.2.5. Статистический анализ результатов исследований

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Результаты спектрофотометрического исследования глицирризиновой кислоты

3.2. Результаты хемолюминесцентного определения антиоксидантной активности глицирризиновой кислоты

3.3. Результаты оценки влияния исследуемых соединений на клеточную жизнеспособность

3.3.1. Результаты оценки влияния глицирризиновой кислоты на жизнеспособность нормальных дермальных фибробластов человека

3.3.2. Результаты оценки влияния глицирризиновой кислоты на жизнеспособность клеток аденокарциномы шейки матки линии HeLa

3.3.3. Результаты оценки влияния половых стероидных гормонов на антипролиферативное действие глицирризиновой кислоты в отношении клеток аденокарциномы шейки матки линии HeLa

3.3.4. Описательная характеристика пациенток, включенных в исследование

3.3.5. Результаты лабораторных и инструментальных методов исследования пациенток на момент включения в исследование

3.3.5. Результаты лабораторных и инструментальных методов исследования пациенток по завершении исследования

3.3.6. Обсуждение полученных результатов

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакологическое обоснование применения глицирризиновой кислоты при плоскоклеточном интраэпителиальном поражении шейки матки низкой степени и разных уровнях женских половых стероидных гормонов»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность работы

Длительная персистенция папилломавирусной инфекции (ПВИ) является ключевым фактором развития рака шейки матки, который занимает второе место в структуре смертности от злокачественных новообразований у женщин репродуктивного возраста [151].

Наиболее уязвимой областью шейки матки, где под действием онкобелков вируса папилломы человека (ВПЧ) происходит нарушение процессов пролиферации клеток, является стык многослойного плоского и цилиндрического эпителия. В результате персистенции ПВИ в этой зоне развивается плоскоклеточное интраэпителиальное поражение от низкой до высокой степени вплоть до развития рака шейки матки (РШМ). Эндогенные и экзогенные гормональные факторы могут оказывать влияние на прогрессирование интраэпителиальных поражений, так, риск РШМ возрастает при раннем наступлении первой беременности, у женщин с 4 и более родами в анамнезе, при приеме некоторых препаратов половых стероидных гормонов (диэтилстилбестрол). С другой стороны, назначение менопаузальной гормональной терапии ассоциируется со снижением риска инвазивного РШМ [13, 122, 137].

Эти данные указывают на целесообразность изучения влияния уровня половых стероидных гомонов на эффективность лечения ВПЧ-ассоциированными поражениями шейки матки. Одним из препаратов, которые могут использоваться для профилактики прогрессирования ВПЧ-ассоциированных поражений шейки матки, является препарат глицирризиновой кислоты, которая проявляет широкий спектр биологических и фармакологических эффектов, включая противоопухолевое, противовоспалительное, антиоксидантное, противовирусное действия [80].

Степень разработанности темы

Глицирризиновая кислота обладает значительной цитотоксической активностью в отношении широкого спектра различных типов раковых клеток т

vitro и in vivo, например, клеток немелкоклеточного рака легких, аденомы гипофиза, гепатоцеллюлярной карциномы человека, рака шейки матки [24, 40, 82, 173]. Глицирризиновая кислота запускает апоптоз раковых клеток шейки матки посредством увеличения активности каспаз-3,-8,-9 и снижения мембранного потенциала митохондрий. Антипролиферативное действие глицирризиновой кислоты связано с остановкой клеточного цикла за счет повышения экспрессии генов белков р21, р53, подавления экспрессии генов белков клеточного деления [24, 61].

У пациентов с плоскоклеточным интраэпителиальным поражением низкой степени применение препарата глицирризиновой кислоты вызывало изменения на уровне липидома, протеома, оксидативного статуса цервикальной зоны [6, 18, 19]. Зависимость эффектов препарата глицирризиновой кислоты от уровня гормонов и на уровень экспрессии онкобелков у данной когорты пациенток не изучались.

Таким образом, актуальна оценка антипролиферативного действия препарата глицирризиновой кислоты в присутствии половых стероидных гормонов, клиническая оценка влияния препарата глицирризиновой кислоты на уровень экспрессии онкобелков при ВПЧ-ассоциированных поражениях шейки матки.

Цели исследования

1. Оценить антипролиферативное действие препарата глицирризиновой кислоты in vitro на культуре клеток аденокарциномы шейки матки линии HeLa, оценить изменение антипролиферативного действия глицирризиновой кислоты при одновременном присутствии половых стероидных гормонов.

2. Оценить эффективность препарата глицирризиновой кислоты in vivo у пациенток с ВПЧ-ассоциированными поражениями шейки матки с учетом уровня половых стероидных и гонадотропных пептидных гормонов.

3. Оценить безопасность и переносимость препарата глицирризиновой кислоты.

Задачи исследования

1. Оценить влияние препарата глицирризиновой кислоты на жизнеспособность клеток аденокарциномы шейки матки линии HeLa и нормальных дермальных фибробластов человека.

2. Оценить влияние препарата глицирризиновой кислоты на жизнеспособность клеток аденокарциномы шейки матки линии HeLa при разных концентрациях половых стероидных гормонов.

3. Оценить уровень половых стероидных и гонадотропных пептидных гормонов у пациенток с ВПЧ-ассоциированными поражениями шейки матки, оценить изменение кольпоскопической картины, вирусной нагрузки ВПЧ-ВР, результатов цитологического заключения, коэкспрессии онкобелков p16/Ki67 на фоне применения препарата ГК у пациенток с ВПЧ-ассоциированными поражениями шейки матки, плоскоклеточными интраэпителиальными поражениями шейки матки.

4. Оценить безопасность и переносимость препарата глицирризиновой кислоты у пациенток с ВПЧ-ассоциированными поражениями шейки матки путем сбора субъективных симптомов и жалоб, объективных данных, возникших в ходе применения препарата, оценки частоты возникновения и характера побочных реакций и нежелательных явлений, возникших после применения первой дозы исследуемого препарата и до окончания исследования.

Научная новизна

Впервые проведена сравнительная оценка влияния субстанции глицирризиновой кислоты и препарата глицирризиновой кислоты на жизнеспособность клеток аденокарциномы шейки матки линии HeLa.

Впервые проведена оценка влияния субстанции глицирризиновой кислоты и препарата глицирризиновой кислоты на жизнеспособность клеток аденокарциномы шейки матки линии HeLa при разных концентрациях половых стероидных гормонов.

Впервые продемонстрировано, что тестостерон и прогестерон в

концентрациях 10 мкМ и 1 мкМ ослабляют, а низкие концентрации эстрадиола (1 мкМ) усиливают антипролиферативное действие глицирризиновой кислоты.

Впервые продемонстрировано, что уровень эстрадиола у пациенток с ЖГЬ ниже по сравнению с пациентками с ASCUS и LSIL.

Впервые проведена оценка влияния препарата глицирризиновой кислоты на уровень коэкспрессии онкобелков р16/Ю67 у пациенток с ВПЧ-ассоциированными поражениями шейки матки.

Теоретическая и практическая значимость работы

Результаты работы позволили установить зависимое от концентрации и от типа гормона влияние половых стероидных гормонов на эффективность препарата глицирризиновой кислоты.

Выявлены различия в уровне эстрадиола у пациенток с ВПЧ-ассоциированными поражениями шейки матки разной степени, что указывает на необходимость персонализированного подхода в ведении пациенток с ВПЧ-ассоциированными поражениями шейки матки, углубленное изучение данной темы может послужить основанием для дальнейшей коррекции алгоритмов ведения пациенток с плоскоклеточными интраэпителиальными поражениями разной степени с учетом уровня эстрадиола в сыворотке крови.

Полученные результаты позволили выделить группы пациентов, у которых можно ожидать наиболее выраженный эффект от применения препарата глицирризиновой кислоты в качестве средства профилактики прогрессирования ВПЧ-ассоциированных поражений шейки матки -пациентки репродуктивного возраста при нормальных уровнях половых стероидных гормонов, пациентки в период пери- и постменопаузы, получающих менопаузальную гормональную терапию в форме комбинированной эстроген-гестагенной терапии, монотерапии эстрогенами в низких и ультранизких дозах.

Методология и методы исследования

Исследование включало экспериментальную и клиническую часть. В ходе экспериментальной части использованы следующие методы исследования: определение жизнеспособности клеток с помощью MTT-теста, хемолюминесцентный метод определения антиоксидантной активности, спектрофотометрическое исследование.

В ходе клинической части выполнялись общий и гинекологический осмотр пациентов, кольпоскопия, микроскопическое исследование вагинального отделяемого, цитологическое исследование микропрепарата шейки матки, типирование и количественное определение 21 типа (6, 11, 16, 18, 26, 31, 33, 35, 39, 44, 45, 51, 52, 53, 56, 58, 59, 66, 68, 73, 82) вируса папилломы человека методом ПЦР в реальном времени, жидкостная цитология, иммуноцитохимическое исследование коэкспрессии онкобелков p16/Ki67, уровень ЛГ, ФСГ, эстрадиола, прогестерона, тестостерона общего в сыворотке крови.

Положения, выносимые на защиту

1. Препарат глицирризиновой кислоты в концентрации 40 мкМ, 80 мкМ и 160 мкМ не оказывает цитотоксического действия на нормально делящиеся клетки - нормальные дермальные фибробласты человека.

2. Антипролиферативное действие препарата глицирризиновой кислоты в концентрации 40 мкМ, 80 мкМ и 160 мкМ in vitro в отношении клеток аденокарциномы шейки матки линии HeLa является концентрационнозависимым.

3. Антипролиферативное действие препарата глицирризиновой кислоты Эпиген Интим (содержит действующее вещество - аммония глицирризинат 0,1 г на 100 мл, вспомогательные вещества - яблочная кислота (3,0 г), фумаровая кислота (2,0 г), аскорбиновая кислота (0,3 г), фолиевая кислота (0,08 г), пропиленгликоль (50,0 г), полисорбат-80 (0,9 г), вода

очищенная до 100 мл) in vitro в отношении клеток аденокарциномы шейки матки линии HeLa сильнее на 5,1% по сравнению с субстанцией глицирризиновой кислоты за счет наличия вспомогательных веществ в составе препарата.

4. Антипролиферативное действие глицирризиновой кислоты в отношении клеток аденокарциномы шейки матки линии HeLa может концентрационнозависимо усиливаться или ослабляться в присутствии половых стероидных гормонов:

• тестостерон и прогестерон в концентрации 10 мкМ и 1 мкМ ослабляют антипролиферативное действие глицирризиновой кислоты;

• низкие концентрации эстрадиола (1 мкМ) усиливают антипролиферативное действие глицирризиновой кислоты.

5. Уровень эстрадиола в подгруппе HSIL ниже по сравнению с подгруппами ASCUS и LSIL (коэффициент корреляции t = -0,757), что может указывать, на то, что более низкий уровень эстрадиола может коррелировать с тяжестью плоскоклеточного интраэпителиального поражения шейки матки.

6. Наибольшую эффективность препарата глицирризиновой кислоты при ВПЧ-ассоциированных поражениях шейки матки можно ожидать у пациенток репродуктивного возраста без клинических и/или лабораторных признаков гиперандрогении.

Степень достоверности и апробация результатов

Материалы доложены и обсуждены на VI Съезде фармакологов России, на совместных заседаниях кафедры молекулярной фармакологии и радиобиологии им. академика П.В. Сергеева и НИЛ молекулярной фармакологии Медико-биологического факультета ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России.

Личный вклад автора

Автором лично был разработан дизайн исследования, проведено культивирование клеток, МТТ-тест, хемилюминесцентное и спектрофотометрическое исследования, построение концентрационных кривых клеточной выживаемости, расчет 1С50, разработана и сформирована электронная база данных обследованных пациентов с ВПЧ-ассоциированными поражениями шейки матки, проведен статистический анализ экспериментальных и клинических данных, интерпретация полученных результатов. Автором лично подготовлены и опубликованы научные труды по теме диссертации.

Соответствие диссертации паспорту научной деятельности

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 3.3.6 Фармакология, клиническая фармакология. Результаты диссертационного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 1, 3, 5, 12 паспорта Фармакология, клиническая фармакология.

Реализация и внедрение полученных результатов в практику

Результаты диссертационного исследования внедрены в работу гинекологического отделения ГКБ № 1 им. Н. И. Пирогова Департамента здравоохранения города Москвы, женской консультации № 1 БУЗ Омской области «Клинический родильный дом №6» и могут быть использованы практическими врачами для оптимизации схем профилактики прогрессирования ВПЧ-ассоциированной патологии шейки матки при назначении препарата ГК.

Материалы диссертационного исследования используются в учебном процессе при подготовке студентов, ординаторов, аспирантов на кафедре молекулярной фармакологии и радиобиологии им. академика П.В. Сергеева

Медико-биологического факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России.

Публикации по теме работы

По теме диссертации опубликовано 4 работы, из них 3 - в рецензируемых изданиях, рекомендуемых Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации для публикации основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, 1 в Сборнике тезисов VI Съезда фармакологов России, 2023 год.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 124 страницах печатного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной материалам и методам исследования, главы, содержащей собственные результаты и их обсуждение, заключения, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 18 таблицами и 19 рисунками. Список литературы содержит 194 источников, из них отечественных - 21, зарубежных - 173.

ГЛАВА 1. ВЛИЯНИЕ ПОЛОВЫХ СТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ И ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ КИСЛОТЫ НА ТЕЧЕНИЕ ВПЧ-

АССОЦИИРОВАННОЙ ПАТОЛОГИИ ШЕЙКИ МАТКИ (ОБЗОР

ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Папилломавирусная инфекция

1.1.1. Эпидемиология папилломавирусной инфекции и рака шейки

матки

Согласно данным Всемирной Организации Здравоохранения, ПВИ является одной из самых распространенных генитальных вирусных инфекций [84]. Установлено, что персистенция ПВИ, в особенности вызванной ВПЧ высокого онкогенного риска, у женщин приводит к развитию цервикальных интаэпителиальных неоплазий (ЦИН), которые в дальнейшем могут прогрессировать до инвазивного РШМ.

При оценке бремени ПВИ, вызванной ВПЧ 16 и 18 типа, у женщин, установлено, что распространенность данной инфекции среди женщин с нормальной цитологией составляет 3,9%, среди пациенток с плоскоклеточным интраэпителиальным поражением низкой степени (LSIL) - 25,8%, с плоскоклеточным интраэпителиальным поражением высокой степени (LSIL) -51,9%, при РШМ - 69,4%. В совокупности, порядка 2 972,8 миллиона женщин старше 15 лет находятся в группе риска развития РШМ [38].

РШМ занимает 4 место в структуре злокачественных заболеваний среди женщин по всему миру. Распространенность РШМ в мире в 2020 году составила 604 127 случаев, смертность от РШМ составила 341 831 случаев. Стандартизованный показатель заболеваемости РШМ составил 13,3 случаев на 100 000 женщин, стандартизированный показатель смертности - 7,2 случаев на 100 000 женщин [152].

В России в структуре злокачественных новообразований РШМ составляет 4,6%. В 2022 году распространенность РШМ в России составила 127,6 случаев на 100 000 населения, индекс накопления контингентов - 12,5, летальность в течение

1 года после установки диагноза - 11,9%. На Рисунке 1 представлена распределение впервые выявленного РШМ по федеральным округам в 2022 г [9].

Рисунок 1. Доля пациенток, взятых на учет с впервые установленным диагнозом РШМ, по федеральным округам в 2022 году.

Клинические рекомендации, утвержденные Министерством здравоохранения РФ, «Цервикальная интраэпителиальная неоплазия, эрозия и эктропион шейки матки» от 2020 года устанавливают следующую частоту и методы оценки состояния шейки матки у женщин различных возрастных групп:

• с целью выявления ЦИН рекомендуется проведение цитологического исследования микропрепарата шейки матки всем женщинам в возрасте от 21 до 65 лет с интервалом в 3 года;

• с целью выявления риска РШМ рекомендуется проведение молекулярно-биологического исследования отделяемого из цервикального канала на ДНК ВПЧ всем женщинам старше 30 лет с интервалом в 5 лет у ВПЧ-негативных женщин и ежегодно у ВПЧ-позитивных женщин [11].

Таким образом, актуальными задачами современного здравоохранения являются скрининг пациентов на носительство ВПЧ, профилактика

- Центральный ФО

- Приволжский ФО

■ Сибирский ФО

- Южный ФО

- Северо-Западный ФО

■ Уральский ФО

■ Дальневосточный ФО

■ Северо-Кавказский ФО

прогрессирования папилломавирусной инфекции до предраковых поражений и РШМ, ранее выявление РШМ и повышение эффективности его терапии.

1.1.2. Структура вируса папилломы человека

Геном ВПЧ можно разделить на три функциональных участка: ранний (E) участок, кодирующий по меньшей мере семь вирусных белков, которые выполняют регуляторные функции в инфицированной эпителиальной клетке (E1, E2, E4, E5, E6, E7, E8), поздний (L) участок, кодирующий два вирусных структурных белка L1 и L2, которые образуют вирусный капсид, и длинная область контроля (long control region, LCR). LCR содержит вирусные цис-действующие регуляторные элементы, которые контролируют репликацию и транскрипцию вируса, а также посттранскрипционный контроль с помощью позднего регуляторного элемента (late regulatory element, LRE). Геном заключен в икосаэдрическую оболочку, которая содержит 360 копий белка L1, организованных в 72 пентамерных капсомера, c одной копией белка L2 в центре [170].

После проникновения вируса в клетки отмечается экспрессия РНК, кодирующей факторы транскрипции E1 и E2. Ранняя экспрессия фактора транскрипции E2 обеспечивает регуляцию раннего промотора вируса, направляя экспрессию регуляторных белков E6 и E7. В E2 выделяют ДНК-связывающий и белково-связывающим домен, которые связаны гибким участком соединения [108], формируя гомодимер, который может связываться с четырьмя палиндромными сайтами в LCR. В результате исходной репликации генома ВПЧ формируется 50100 эписомальных копий, ограниченная амплификация вирусного генома контролируется белками E8 и E2 через корепрессор ядерных рецепторов (nuclear receptor corepressor, NCOR) и посредником сайленсинга для рецепторов витамина А и рецепторов гормонов щитовидной железы (silencing mediator of retinoic acid and thyroid hormone receptor, SMRT) [57].

Белки Е6 и Е7 экспрессируются на ранних стадиях репликации вируса. Ввиду бицистронной природы области генома, кодирующей эти белки, они всегда присутствуют вместе и могут вызывать изменения экспрессии транскрипционных

факторов клеток хозяина и дальнейшие изменения инфицированных клеток [158]. В области в области гена белка E7 располагается поздний промотор репликации вируса, активация которого приводит к повышению экспрессии генов белков E1 и E2, а также E4 и E5 [70]. Функция белка Е4 заключается в повышении амплификации ДНК ВПЧ, а белок Е5 представляет собой трансмембранный белок, регулирующий внутриклеточную передачу сигналов, участвующих в процессах клеточного деления (например, активацию митоген-активируемой протеинкиназы (mitogen-activated protein kinase, MAPK) и ее гибели путем апоптоза. На поздних стадиях цикла репликации вируса белок E4 может играть роль в реструктуризации цитокератиновых филаментов, повышая хрупкость клетки для дальнейшего высвобождения вирионов-потомков, а белок E5 участвует в формировании виропоринов [54, 59, 176, 180].

Белки L1 синтезируются и самостоятельно собираются в пентамерные капсомеры в цитоплазме, затем эти структуры транспортируются в ядро. Туда же транспортируется белок L2, который синтезируется раньше белка L1. В ядре вирусный геном располагается рядом с капсидными белками, готовыми к сборке. Сборка осуществляется путем взаимодействия белков L1 и L2 [39]. Вероятно, L2 участвует в сборке вирусных частиц в центрах капсомеров и необходим для эффективной упаковки генома вируса и сборки вирионов. Полностью сформированные вирионы высвобождаются из эпителиальных клеток. Свободные вирионы могут выживать в течение некоторого времени в окружающей среде и инфицировать клетки в местах, прилегающих к месту их выделения [71].

1.1.3. Взаимодействие вируса папилломы человека и клеток хозяина

Плоскоклеточное интраэпитальное поражение шейки матки представляет собой нарушение процессов созревания и дифференцировки многослойного плоского эпителия шейки матки в результате длительной персистенции ВПЧ в базальных клетках эпителия зоны трансформации шейки матки. ВПЧ является эпителиотропным вирусом, в качестве рецептора для связи с клеткой он использует мембранный белок синдекан-2 - капсидный белок L1 ВПЧ присоединяется к

синдекану-2, что приводит к конформационным изменениям капсидного белка L2 ВПЧ и его дальнейшему расщеплению фурином в соответствующем сайте расщепления [79]. При этом для дальнейшего слияния с клеткой ВПЧ нуждается в корецепторах, которыми могут служить интегрин альфа-6 и ламинин-5 [92]. Проникновение ВПЧ в клетку хозяина осуществляется с помощью клатрин-зависимого эндоцитоза, транспорт вирусного генома к ядру осуществляется в эписомальной форме с помощью тубулин-опосредованного пути. Проникновение ДНК ВПЧ в ядро возможно через поры либо после разрыва ядерной оболочки в ходе митоза [53]. Вирусный геном локализует внутри ядра в области ядерного домена 10 (nuclear domain 10, ND10) [31]. В период начальной амплификации геном ВПЧ реплицируется с медленно, базальные клетки содержат не более 200 копий ДНК. По мере пролиферации и дифференцировки клеток, инфицированных ВПЧ, повышается уровень экспрессии репликативных белков E1 и E2 с последующим увеличением числа копий ДНК на клетку. В терминально дифференцированных клетках многослойного плоска эпителия происходит экспрессия капсидных белков L1 и L2 ВПЧ и последующая сборка готовых вирусных частиц. Слущивание эпителия хозяина с вирусными частицами является фактором дальнейшей передачи инфекции [110]. Персистенция вируса происходит в базальном слое многослойного плоского эпителия шейки матки, в результате длительной персистенции происходит интеграция вирусного генома в геном хозяина, в результате чего нарушаются процессы пролиферации и дифференцировки многослойного плоского эпителия.

Интеграция генома характерна для типов ВПЧ высокого онкогенного риска и ассоциирована с прогрессированием плоскоклеточных интраэпителиальных поражений [172]. Сайты интеграции распределены по всему геному в области ломких сайтов хромосом, где двухцепочечные разрывы ДНК не поддаются восстановлению. Геном ВПЧ связывается с хроматином хозяина путем образования комплекса между белком E2 и бромодоменсодержащим белком 4 (Bromodomain-containing protein 4, BRD4) [87]. Установлены следующие точки интеграции в различных областях генома: 3q28, 17q21, 13q22.1, 8q24.21 и 4q13.3 [179]. Повреждение ДНК в свою очередь индуцируется окислительными молекулами,

такими как активные формы кислорода, активные формы азота и белками ВПЧ E1, E6 и E7 [182].

Интеграция ВПЧ влияет как на вирусный геном, так и на геном хозяина. В результате интеграции подавляется экспрессия таких генов вируса, как E1, E2, E5 и L2, в ответ отсутствие белка-репрессора E2 повышается экспрессия онкогенов E6 и E7. Интеграция вирусного генома приводит к хромосомным изменениям, таким, как делеции, транслокации и инверсии областей генома, фланкирующих интегрированной ДНК. Кроме того, в области интеграции повышается экспрессия транскрипционных факторов хозяина, таких как MYC, PROX1, MAFA, NR4A2 и BCL11B, а также гена, кодирующего рецептор эпидермального фактора роста ERBB2, гена белка эпидермальноподобного фактора роста 7 EGFL7, гена белка цинкового пальца GLI2, гена РНК-интерференции EIF2C2, гена белка-ингибитора сериновых протеаз SERPINB4, гена рибосомальной протеинкиназы S6 бета-1 RPS6KB1, гена полиаденилат-специфической рибонуклеазы PARN [121]. Интеграция вирусной ДНК приводит к амплификации онкогенов и подавлению генов-супрессов опухолевого роста, повышается экспрессия гена амфотерина (high mobility group protein B1, HMGB1). Сверхэкспрессия генов онкобелков E6 и E7 ВПЧ приводит к нарушению регуляции клеточного цикла - они подавляют ингибиторы циклин-зависимых киназ (P21, P27) и транскрипционный фактор P53 (индуктор апоптоза), приводя к нарушениям в контрольных точках клеточного цикла. Онкобелок Е7 инактивирует белок-супрессор опухолевого роста ретинобластомы (retinoblastoma protein, pRb), повышая уровень свободного транскрипционного фактора E2F, ответственного за клеточную пролиферацию [96]. Онкобелок Е6 повышает теломеразную активность путем активации обратной транскриптазы теломеразы, высокая активность теломераз является фактором иммортализации клеток. Онкобелок E7 ослабляет реакцию в контрольной точке повреждения ДНК, ускоряя протеолиз класпина, одного из основных регуляторов сигнального пути ATR/CHK1 (ataxia telangiectasia and Rad3-related / Checkpoint kinase 1 - атаксия-телеангиэктазия и Rad3-родственный белок / киназа контрольной точки 1) и восстановления контрольной точки повреждения ДНК в постсинтетической фазе

^2) клеточного цикла. В дополнение онкобелки ВПЧ ослабляют реакцию в контрольной точке между пресинтетической фазой ^1) и фазой синтеза что приводит к преждевременному вступлению клетки в фазу S, благоприятную для репликации вируса в дифференцированных клетках многослойного плоского эпителия. Транскрипционный фактор Р53, необходимый для распознавания эксцизионной репарации оснований ДНК и устранения окислительных повреждений, подавляется онкобелком Е6. Таким образом, не возникает реакция на повреждение, клетка не подвергается апоптозу, что и обеспечивает репликацию измененного генома хозяина [149]. Схематическое изображение трансформации клеток под действием ВПЧ представлено на Рисунке 2. Вирусные белки, нуклеиновые кислоты и вирионы могут упаковываться во внеклеточные везикулы величиной менее 100 нм, стенки которых представлены липидным бислоем. Внеклеточные везикулы участвуют в межклеточном взаимодействии и переносят содержащиеся в них компоненты из инфицированных клеток в здоровые [132].

Рисунок 2. Схема процесса трансформации клеток под действием ВПЧ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Филимонова Марианна Сергеевна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Артымук, Н. В. Частота выявления ВПЧ-инфекции высокого канцерогенного риска у женщин Кемеровской области / Н. В. Артымук, А. В. Бреус, Д. А. Артымук // Гинекология. - 2023. - № 25 (1). - С. 43-47.

2. Байрамова, Г. Р. ВПЧ, ко-инфекция и плоскоклеточные интраэпителиальные поражения шейки матки: поиск взаимосвязи / Г. Р. Байрамова, А. С. Амирханян, М. Н. Костава, О. В. Бурменская // Медицинский оппонент. - 2019. - № 1 (15). - С. 59-64.

3. Бебнева, Т. Н. Прогностическое значение экспрессии белков ki-67 и p16 у беременных женщин, инфицированных впч, в оценке течения интраэпителиальных поражений шейки матки / Т. Н. Бебнева, Г. Б. Дикке // Практическая медицина. -2020. - № 18 (6). - С. 24-29.

4. Белокриницкая, Т. Е. Экспрессия рецепторов эстрогенов и прогестерона в нормальных и опухолевых тканях шейки матки / Т. Е. Белокриницкая, Ю. Н. Пономарева, Г. М. Ломнева [и др.] // Acta Biomedica Scientifica. - 2005. - № 1. - С. 143-147.

5. Боровиков, И. О. Место активированной глицирризиновой кислоты в лечении и профилактике ВПЧ-ассоциированных поражений шейки матки / И. О. Боровиков, И. И. Куценко, Х. Е. И. Кравцова, В. П. Булгакова // Медицинский совет. - 2017. -№ 2. - С. 116-121.

6. Боровиков, И. О. Низкая степень плоскоклеточного интраэпителиального поражения шейки матки: терапевтические и патогенетические возможности активированной глицирризиновой кислоты / И. О. Боровиков, И. И. Куценко, Х. И. Горринг [и др.] // РМЖ. Мать и дитя. - 2019. - № 2 (4). - С. 301-305.

7. Владимиров, Ю. А. Свободные радикалы и клеточная хемилюминесценция / Ю. А. Владимиров, Е. В. Проскурина // Успехи биологической химии. - 2009. - № 49.

- С. 341-388.

8. Государственная Фармакопея Российской Федерации. - Четырнадцатое издание.

- М.: Министерство здравоохранения РФ, 2018. [Электронный ресурс]. - URL: http://femb.ru/femb/pharmacopea.php.

9. Каприн, А. Д. Состояние онкологической помощи населению России в 2022 году / А. Д. Каприн, В. В. Старинский, А. О. Шахзадова. - М. : МНИОИ им. П.А. Герцена Минздрава России, 2022. - 239 с.

10. Кирилюк, И. A. Цитотоксичность нитроксильных радикалов в отношении опухолевых и диплоидных клеток человека in vitro и оценка их противовирусной активности / И. A. Кирилюк, В. А. Святченко, Д. А. Морозов [и др.] // Антибиотики и химиотерапия. - 2012. - № 57. - С. 1-2.

11. Клинические рекомендации «Цервикальная интраэпителиальная неоплазия, эрозия и эктропион шейки матки», 2020. [Электронный ресурс]. - URL: https://cr.minzdrav. gov.ru/schema/597 1.

12. Клинышкова, Т. В. Сравнительная оценка результатов иммуноцитохимического исследования коэкспрессии p16/ki-67 среди больных с цервикальными интраэпителиальными неоплазиями, ассоциированными с вирусом папилломы человека / Т. В. Клинышкова, И. Б. Самосудова, М. С. Буян // Гинекология. - 2021. - № 23 (4). - С. 341-345.

13. Левшин, В. Ф. Факторы риска и профилактика рака шейки матки / В. Ф. Левшин, А. Я. Завельская // Вопросы онкологии. - 2017. - № 3(63). - С. 506-516.

14. Мзарелуа, Г. М. Распространенность типов вируса папилломы человека у пациенток с цервикальными интраэпителиальными неоплазиями различной степени тяжести / Г. М. Мзарелуа, Н. М. Назарова, М. Е. Некрасова [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2018. - № 4. - С. 94-100.

15. Рахматулина, М. Р. Опыт применения активированной глицирризиновой кислоты при вульвовагинитах, цервицитах и генитальной папилломавирусной инфекции / М. Р. Рахматулина, Н. В. Большенко, Е. В. Липова // Акушерство и гинекология. - 2019. - № 9. - С. 153-158.

16. Семейкин, А. В. Влияние производных прогестерона на жизнеспособность и экспрессию мРНК эстрогенного рецептора альфа в клетках HeLa. Экспериментальная и клиническая фармакология / А. В. Семейкин, Е. Н. Карева, Т. А. Федотчева [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2016. -№ 79 (9). - С. 22-24.

17. Теплюк, Н. П. Диагностика лекарственной токсидермии методом стимулированной сульфатом бария люминолзависимой хемилюминесценции лейкоцитов / Н. П. Теплюк, Н. Л. Шимановский, А. В. Семейкин, З. С. Кадырова // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2019. - № 22 (5-6). - С. 177-184.

18. Токарева, А. О. Влияние активированной глицирризиновой кислоты на липидом клеток эпителия при ВПЧ-ассоциированных поражениях шейки матки / А. О. Токарева, Л. К. Рамазанова, Э. Р. Довлетханова [и др.] // Гинекология. - 2023. - № 25 (2). - С. 164-169.

19. Франкевич, В. Е. Протеомный анализ цервиковагинальной жидкости при применении активированной глицирризиновой кислоты у пациенток с ВПЧ-ассоциированными поражениями шейки матки / В. Е. Франкевич, Н. М. Назарова, Э. Р. Довлетханова [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2022. - № 5. - С. 109117.

20. Шуршалина, А. В. Эффективное применение глицирризиновой кислоты при вирусных инфекциях половых органов / А. В. Шуршалина // Эффективная фармакотерапия. - 2009. - № 16. - С. 28-33.

21. Эпидемиологическое обоснование вакцинопрофилактики папилломавирусной инфекции: информационно-методическое письмо. — СПб.: ФБУН НИИЭМ имени Пастера, 2018. — 16 с.

22. Adurthi, S. Oestrogen Receptor-a binds the FOXP3 promoter and modulates regulatory T-cell function in human cervical cancer / S. Adurthi, M. M. Kumar, H. S. Vinodkumar [et al.] // Sci Rep. - 2017. - № 7. - P. 17289.

23. Ageeva, A. A. New Aspects of the Antioxidant Activity of Glycyrrhizin Revealed by the CIDNP Technique / A. A. Ageeva, A. I. Kruppa, I. M. Magin [et al.] // Antioxidants.

- 2022. - № 11. - P. 1591.

24. Ahmad, A. Glycyrrhizin mediates downregulation of Notch pathway resulting in initiation of apoptosis and disruption in the cell cycle progression in cervical cancer cells / A. Ahmad, R. K. Tiwari, M. Saeed [et al.] // Nutrition and Cancer. - 2022. - № 74 (2).

- P. 622-639.

25. Akimoto, T. Estrogen/GPR30 signaling contributes to the malignant potentials of ERnegative cervical adenocarcinoma via regulation of claudin-1 expression / T. Akimoto, A. Takasawa, K. Takasawa [et al.] // Neoplasia. - 2018. - № 20 (10). - P. 1083-1093.

26. Albrecht, C. In vitro inhibition of SKOV-3 cell migration as a distinctive feature of progesterone receptor membrane component type 2 versus type 1 / C. Albrecht, V. Huck, M. Wehling, A. Wendler // Steroids. - 2012. - № 77. - P. 1543-1550.

27. Alese, M. O.Progesterone modulates cadmium-induced oxidative stress and inflammation in hepatic tissues of Wistar rats / M. O. Alese, O. D. Bamisi, O. O. Alese // Int J Clin Exp Pathol. - 2021. - № 14 (10). - P. 1048-1055.

28. An, W. Progesterone activates GPR126 to promote breast cancer development via the Gi pathway / W. An, H. Lin, L. Ma [et al.] // Proc Natl Acad Sci U. S. A. - 2022. - № 119 (15). - P. E2117004119.

29. Artaza-Irigaray, C. E6/E7 and E6(*) from HPV16 and HPV18 upregulate IL-6 expression independently of p53 in keratinocytes / C. Artaza-Irigaray, A. Molina-Pineda, A. Aguilar-Lemarroy [et al.] // Front Immunol - 2019. - № 10. - P. 1676.

30. Awasthi, N. STAT proteins: a kaleidoscope of canonical and non-canonical functions in immunity and cancer / N. Awasthi, C. Liongue, A. C. Ward // J Hematol Oncol. - 2021.

- № 14 (1). - P. 198.

31. Aydin, I. Large scale RNAi reveals the requirement of nuclear envelope breakdown for nuclear import of human papillomaviruses / I. Aydin, S. Weber, B. Snijder [et al.] // PLoS Pathog. - 2014. - № 10. - P. E1004162.

32. Bordbar, N. The effect of glycyrrhizin on maturation and T cell stimulating activity of dendritic cells / N. Bordbar, M. H. Karimi, Z. Amirghofran // Cell Immunol. - 2012. -№ 280 (1). - P. 44-49.

33. Bornstein, J. 2011 colposcopic terminology of the international federation for cervical pathology and colposcopy / J. Bornstein, J. Bentley, P. Bösze // Obstet Gynecol. - 2012.

- № 120. - P. 166-172.

34. Borras, C. Estrogen Replacement Therapy Induces Antioxidant and Longevity-Related Genes in Women after Medically Induced Menopause / C. Borras, M. Ferrando, M. Ingles [et al.] // Oxid Med Cell Longev. - 2021. - № 9. - P. 8101615.

35. Branca, M. Predicting high-risk human papillomavirus infection, progression of cervical intraepithelial neoplasia, and prognosis of cervical cancer with a panel of 13 biomarkers tested in multivariate modeling / M. Branca, M. Ciotti, C. Giorgi [et al.] // Int J Gynecol Pathol. - 2008. - № 27 (2). - P. 265-273.

36. Bristol, M. L. Estrogen attenuates the growth of human papillomavirus-positive epithelial cells / M. L. Bristol, C. D. James, X. Wang [et al.] // Int J Gynecol Pathol. -2020. - № 5 (2). - P. E00049.

37. Bruce, A. CYB5D2 requires heme-binding to regulate heLa cell growth and confer survival from chemotherapeutic agents / A. Bruce, A. P. Rybak // PLoS ONE. - 2014. -№ 9. - P. E86435.

38. Bruni, L. Human papillomavirus and related diseases in the world. Summary report / L. Bruni, G. Albero, B. Serrano [et al.] // ICO/IARC Information Centre on HPV and Cancer (HPV Information Centre). - 2023.

39. Buck, C. B. Maturation of papillomavirus capsids / C. B. Buck, C. D. Thompson, Y Y Pang // J. Virol. - 2005. - № 79. - P. 2839-2846.

40. Cai, S. Glycyrrhizic acid-induced differentiation repressed stemness in hepatocellular carcinoma by targeting c-Jun N-terminal kinase 1 / S. Cai, Z. Bi, Y Bai [et al.] // Front Oncol. - 2020. - № 9 (9). - P. E1431.

41. Cai, X. Protective effect of glycyrrhizin on myocardial ischemia/reperfusion injury-induced oxidative stress, inducible nitric oxide synthase and inflammatory reactions through high-mobility group box 1 and mitogen-activated protein kinase expression / X. Cai, X. Wang, J. Li, S. Chen // Exp Ther Med. - 2017. - № 14. - P. 12191226.

42. Cai, Y The selective effect of glycyrrhizin and glycyrrhetinic acid on topoisomerase IIa and apoptosis in combination with etoposide on triple negative breast cancer MDA-MB-231 cells / S. Cai, B. Zhao, Q. Liang [et al.] // Eur J Pharmacol. - 2017. - № 809. -P. 87-97.

43. Chang, C. Androgen receptor (AR) differential roles in hormone-related tumors including prostate, bladder, kidney, lung, breast and liver / C. Chang, S. O. Lee, S. Yeh, T. M. Chang // Oncogene. - 2014. - № 33. - P. 3225-3234.

44. Chang, M. Curcumin combined with glycyrrhetinic acid inhibits the development of hepatocellular carcinoma cells by down-regulating the PTEN/PI3K/AKT signalling pathway // M. Chang, M. Wu, H. Li // Am. J. Transl. Res. - 2017. - № 9 (12). - P. 55675575.

45. Chen, G. Nuclear TK1 expression is an independent prognostic factor for survival in pre-malignant and malignant lesions of the cervix / G. Chen, C. He, L. Li [et al.] // BMC Cancer. - 2013. - № 13. - P. 249.

46. Chen, W. Human papillomavirus causes an angiogenic switch in keratinocytes which is sufficient to alter endothelial cell behavior / W. Chen, F. Li, L. Mead [et al.] // Virology.

- 2007. - № 367. - P. 168-174.

47. Chen, Y H. Differential effects of progestins and estrogens on long control regions of human papillomavirus types 16 and 18 / Y. H. Chen, L. H. Huang, T. M. Chen // Biochem Biophys Res Commun. - 1996. - № 224 (3). - P. 651-659.

48. Cordano, P. The E6-E7 oncoproteins of cutaneous human papillomavirus type 38 interfere with the interferon pathway / P. Cordano, V. Gillan, S. Bratlie [et al.] // Virology.

- 2008. - № 377. - P. 408-418.

49. Cosper, P. F. Biology of HPV mediated carcinogenesis and tumor progression / P. F. Cosper, S. Bradley, L. Luo [et al.] // Semin. Radiat. Oncol. - 2021. - № 31. - P. 265-273.

50. Cruz-Gregorio, A. The Cellular redox, cancer and human papillomavirus / A. Cruz-Gregorio, J. Manzo-Merino, M. Lizano [et al.] // Virus research. - 2018. - № 246. - P. 35-45.

51. Den Boon, J. A. Molecular transitions from papillomavirus infection to cervical precancer and cancer: role of stromal estrogen receptor signaling / J. A. Den Boon, D. Pyeon, S. S. Wang [et al.] // Proc Natl Acad Sci U. S. A. - 2015. - № 112 (25). - P. 32553264.

52. Diaz-Gonzalez, S. del M. Utility of MicroRNAs and siRNAs in Cervical Carcinogenesis / S. del M. Diaz-Gonzalez, J. Deas, O. Benitez-Boijseauneau [et al.] // BioMed Res Int. - 2015. - № 13. - P. 374924.

53. DiGiuseppe, S. Incoming human papillomavirus type 16 genome resides in a vesicular compartment throughout mitosis / S. DiGiuseppe, W. Luszczek, T. R. Keiffer [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 2016. - № 113. - P. 6289-6294.

54. DiMaio, D. The E5 proteins / D. DiMaio, L. M. Petti // Virology. - 2013. - № 445. -P. 99-114.

55. Ding, D. C. Methylation of the long control region of HPV16 is related to the severity of cervical neoplasia / D. C. Ding, M. H. Chiang, H. C. Lai [et al.] // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 2009. - № 147. - P. 215-220.

56. Diomede, L. Can antiviral activity of licorice help fight COVID-19 infection? / L. Diomede, M. Beeg, A. Gamba [et al.] // Biomolecules. - 2021. - № 11. - P. 885.

57. Dreer, M. Control of viral replication and transcription by the papillomavirus E8AE2 protein / M. Dreer, S. Van de Poel, F. Stubenrauch // Virus Res. - 2016. - № 231. - P. 96102.

58. EFSA FEEDAP Panel. Scientific Opinion on the safety and efficacy of glycyrrhizic acid ammoniated (chemical group 30, miscellaneous substances) when used as a flavouring for all animal species / EFSA Journal. - 2015. - № 13 (1). - P. 3971.

59. Egawa, N. HPV16 and 18 genome amplification show different E4-dependence, with 16E4 enhancing E1 nuclear accumulation and replicative efficiency via its cell cycle arrest and kinase activation functions / N. Egawa, Q. Wang, H. M. Griffin [et al.] // PLoS Pathog. - 2017. - № 13 (3). - P. E1006282.

60. Fan, Q. MiR-130a-3p promotes cell proliferation and invasion by targeting estrogen receptor a and androgen receptor in cervical cancer / Q. Fan, T. Huang, X. Sun [et al.] // Exp Ther Med. - 2021. - № 21 (5). - P. 414.

61. Farooqui, A. Glycyrrhizin induces reactive oxygen species-dependent apoptosis and cell cycle arrest at G0/G1 in HPV18+ human cervical cancer HeLa cell line / A. Farooqui, F. Khan, I. Khan [et al.] // Biomedicine & Pharmacotherapy. - 2018. - № 97. - P. 752764.

62. Fedotcheva, T. A. Progesterone as an anti-Inflammatory drug and immunomodulator: new aspects in hormonal regulation of the inflammation / T. A. Fedotcheva, N. I. Fedotcheva, N. L. Shimanovsky [et al.] // Biomolecules. - 2022. - № 12. - P. 1299.

63. Friese, K. The G protein-coupled estrogen receptor (GPER/GPR30) may serve as a prognostic marker in early-stage cervical cancer / K. Friese, B. Kost, A. Vattai [et al.] // J Cancer Res Clin Oncol. - 2018. - № 144 (1). - P. 13-19.

64. Galandarli, L. Molecular docking of glycyrrhizin with 110-HSD1 protein / L. Galandarli, C. Mollayeva, A. Javadzade [et al.] // Agricultural & Veterinary Sciences. -2022. - № 6 (3). - P. 141-146.

65. Garces, A. I. Molecular analysis of RAS genes mutations in patients with cervical adenocarcinoma / A. I. Garces, H. Inada, P. Maro [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2015. - № 33. - P. E22222.

66. Garcia-Salazar, G. Broad antiviral spectrum of glycyrrhizic acid for human and veterinary medicine: reality or fiction? / G. Garcia-Salazar, Z. Urban-Morlan, S. Mendoza-Elvira [et al.] // Intervirology. - 2023. - № 66 (1). - P. 41-53.

67. Gegotek, A. Ascorbic acid as antioxidant / A. Gegotek, E. Skrzydlewska // Academic Press. - 2023. - № 121. - P. 247-270.

68. Giron, R. A. Dehydroepiandrosterone inhibits the proliferation and induces the death of HPV-positive and HPV-negative cervical cancer cells through an androgen- and estrogen-receptor independent mechanism / R. A. Giron, L. F. Montano, M. L. Escobar, R. Lopez-Marure // FEBS J. - 2009. - № 276. - P. 5598-5609.

69. Go, S. H. HPV-18 E7 Interacts with Elk-1 Leading to Elevation of the Transcriptional Activity of Elk-1 in Cervical Cancer / S. H. Go, S. B. Rho, D. W. Yang [et al.] // Biomol Ther (Seoul). - 2022. - № 30 (6). - P. 593-602.

70. Graham, S. V. Human papillomavirus: gene expression, regulation and prospects for novel diagnostic methods and antiviral therapies / S. V. Graham // Future Microbiol. -2010. - № 5. - P. 1493-1506.

71. Graham, S. V. The human papillomavirus replication cycle, and its links to cancer progression: a comprehensive review / S. V. Graham // Clin Sci (Lond). - 2017. - № 131 (17). - P. 2201-2221.

72. Gubbels Bupp, M. R. Androgen-induced immunosuppression. / M. R. Gubbels Bupp, T. N. Jorgensen // Front Immunol. - 2018. - № 9. - P. 794.

73. Halasz, M. Progesterone-induced blocking factor differentially regulates trophoblast and tumor invasion by altering matrix metalloproteinase activity / M. Halasz, B. Polgar, G. Berta [et al.] // Cell Mol Life Sci. - 2013. - № 70 (23). - P. 4617-4630.

74. Hariri, L. Estradiol / L. Hariri, A. Rehman - In StatPearls. - StatPearls Publishing: Treasure Island, FL, USA, 2007.

75. Hasan, U. A. TLR9 expression and function is abolished by the cervical cancer-associated human papillomavirus type 16 / U. A. Hasan, E. Bates, F. Takeshita [et al.] // J Immunol. - 2007. - № 178 (5). - P. 3186-3197.

76. He, S. Q. Glycyrrhizic acid inhibits leukemia cell growth and migration via blocking AKT/mTOR/STAT3 signaling / S. Q. He, M. Gao, Y F. Fu, Y N. Zhang // Int. J. Clin. Exp. - 2015. - № 8 (5). - P. 5175-5181.

77. Hernandez-Hernandez, O. T. Regulation of gene expression by progesterone in cancer cells: effects on cyclin D1, EGFR and VEGF / O. T. Hernandez-Hernandez, I. Camacho-Arroyo // Mini Rev Med Chem. - 2013. - № 13 (5). - P. 635-642.

78. Hong, M. Expression of estrogen and progesterone receptor in tumor stroma predicts favorable prognosis of cervical squamous cell carcinoma / M. Hong, J. Wang, C. Su [et al.] // Journal of Gynecologic Cancer. - 2017. - № 27. - P. 1247-1255.

79. Horvath, C. A. Mechanisms of cell entry by human papillomaviruses: an overview / C. A. Horvath, G. A. Boulet, V. M. Renoux [et al.] // Virol J. - 2010. - № 7. - P. 11.

80. Hosseinzadeh, H. Pharmacological effects of Glycyrrhiza spp. and its bioactive constituents: update and review / H. Hosseinzadeh, M. Nassiri-Asl // Phytother Res. -2015. - № 29 (12). - P. 1868-1886.

81. Huan, C. Research progress on the antiviral activity of glycyrrhizin and its derivatives in liquorice / C. Huan, Y Xu, W. Zhang [et al.] // Front. Pharmacol. - 2021. - № 12. - P. 680674.

82. Huang, J. E6-regulated overproduction of prostaglandin E2 may inhibit migration of dendritic cells in human papillomavirus 16-positive cervical lesions / J. Huang, G. Diao, Q. Zhang [et al.] // Int J Oncol. - 2020. - № 56 (4). - P. 921-931.

83. Huang, X. Magnesium isoglycyrrhizinate protects hepatic L02 cells from ischemia/reperfusion induced injury / X. Huang, J. Qin, S. Lu // Int J Clin Exp Pathol. -

2014. - № 7 (8). - P. 4755-4764.

84. Human papillomavirus vaccines: WHO position paper / Weekly epidemiological record. - 2022. - № 97. - P. 645-672.

85. Ino, Y. Elevated expression of G protein-coupled receptor 30 (GPR30) is associated with poor prognosis in patients with uterine cervical adenocarcinoma / Y Ino, T. Akimoto, A. Takasawa [et al.] // Histol Histopathol. - 2020. - № 35 (4). - P. 351-359.

86. Jain, R. Oncopreventive and oncotherapeutic potential of licorice triterpenoid compound glycyrrhizin and its derivatives: molecular insights / R. Jain, M. A. Hussein, S. Pierce [et al.] // Pharmacol Res. - 2022. - № 178. - P. 106138.

87. Jang, M. K. The Papillomavirus genomes associate with BRD4 to replicate at fragile sites in the host genome / M. K. Jang, K. Shen, A. A. McBride // PLoS Pathog. - 2014. -№ 10. - P. E01004117.

88. James, C. D. The Relationship between estrogen-related signaling and human papillomavirus positive cancers / C. D. James, I. M. Morgan, M. L. Bristol // Pathogens. - 2020. - № 9. - P. 403.

89. Jardim, D. L. Cyclin pathway genomic alterations across 190,247 solid tumors: leveraging large-scale data to inform therapeutic directions / D. L. Jardim, S. Z. Millis, J. S. Ross [et al.] // J Virol. - 2009. - № 83. - P. 2067-2074.

90. Ji, J. Enhanced antiproliferative effect of carboplatin in cervical cancer cells utilizing folate-grafted polymeric nanoparticles / J. Ji, P. Zuo, Y. L. Wang // Nanoscale Res Lett. -

2015. - № 10 (1). - P. 453.

91. Jiang, R. Glycyrrhizic acid improves cognitive levels of aging mice by regulating T/B cell proliferation / R. Jiang, J. Gao, J. Shen [et al.] // Front Aging Neurosci. - 2020. - № 12. - P. 570116.

92. Johnson, K. M. Role of heparan sulfate in attachment to and infection of the murine female genital tract by human papillomavirus / K. M. Johnson, R. C. Kines, J. N. Roberts [et al.] // J Oncologist. - 2021. - № 26 (1). - P. 78-89.

93. Kamaraddi, S. Expression of Bcl-2 marker in premalignant lesions of cervical cancer / S. Kamaraddi, A. U. Nayak, S. Honnappa, A. Swarup // Int J Reprod Contracept Obstet Gynecol. - 2016. - № 5. - P. 265-969.

94. Karim, R. Human papillomavirus (HPV) upregulates the cellular deubiquitinase UCHL1 to suppress the keratinocyte's innate immune response / R. Karim, B. Tummers, C. Meyers [et al.] // PLoS pathogens. - 2013. - № 9. - P. E1003384.

95. Koeneman, M. M. Natural history of high-grade cervical intraepithelial neoplasia: a review of prognostic biomarkers / M. M. Koeneman, R. F. Kruitwagen, H. W. Nijman [et a!.] // Expert Review of Molecular Diagnostics. - 2015. - № 15 (4). - P. 527-546.

96. Koeneman, M. M. Prognostic factors for spontaneous regression of high-risk human papillomavirus-positive cervical intra-epithelial neoplasia grade 2 / M. M. Koeneman, N. Hendriks, L. F. Kooreman [et al.] // Journal of Gynecologic Cancer. - 2019 - № 29 (6). -P. 1003-1009.

97. Kondo, Y. Gene silencing in cancer by histone H3 lysine 27 trimethylation independent of promoter DNA methylation / Y Kondo, L. Shen, A. C. Cheng [et al.] // Nat Genet. - 2008. - № 40. - P. 741-750.

98. Kulmany, A. E. Biological evaluation of antiproliferative and anti-invasive properties of an androstadiene derivative on human cervical cancer cell lines / A. E. Kulmany, E. Frank, D. Papp [et al.] // J Steroid Biochem Mol Biol. - 2021. - № 214. - P. 105990.

99. Kumar, P. Analysis of cell viability by the MTT assay / P. Kumar, A. Nagarajan, P. D. Uchil [et al.] // Cold Spring Harb Protoc. - 2018. - № 6.

100. Lasche, M. How hormonal stimuli and changes in the metabolism signaling cooperate, leading HPV infection to drive the onset of cervical cancer / M. Lasche, J. Gallwas, C. Grundker // Int. J. Mol. Sci. - 2022. - № 23. - P. 5050.

101. Li, X. L. Evaluation of the Immunity Activity of Glycyrrhizin in AR Mice / X. L. Li, A. G. Zhou // Molecules. - 2012. - № 17. - P. 3959-3965.

102. Linker, R. A. Fumaric acid esters exert neuroprotective effects in neuroinflammation via activation of the Nrf2 antioxidant pathway / R. A. Linker, D. H. Lee, S. Ryan [et al.] // Brain. - 2011. - № 134 (3). - P. 678-92.

103. Liu, Y Effects of estradiol and progesterone on the growth of HeLa cervical cancer cells / Y. Liu, L. B. Tian, H. Y Yang, H. P. Zhang // Eur Rev Med Pharmacol Sci. - 2017.

- № 21 (17). - P. 3959-3965.

104. Lopez-Romero, R. The expression of transcription factor BORIS and its association with the estrogen receptor beta (ER-ß) in cervical carcinogenesis / R. Lopez-Romero, M. Rodriguez-Esquivel, P. Romero-Morelos [et al.] // Int J Clin Exp Pathol. - 2019. - № 12 (9). - P. 3208-3221.

105. Matsumoto, T. FOXP4 inhibits squamous differentiation of atypical cells in cervical intraepithelial neoplasia via an ELF3-dependent pathway / T. Matsumoto, T. Iizuka, M. Nakamura [et al.] // Cancer Sci. - 2022. - № 113. - P. 3376-3389.

106. Matsumoto, T. Androgen promotes squamous differentiation of atypical cells in cervical intraepithelial neoplasia via an ELF3-dependent pathway / T. Matsumoto, T. Suzuki, M. Nakamura [et al.] // Cancer Med. - 2023. - № 12 (9). - P. 10816-10828.

107. Matsuoka, K. Micelle Formation of Monoammonium Glycyrrhizinate / K. Matsuoka, M. Arima, Y Goto [et al.] // J Oleo Sci. - 2021. - № 70 (7). - P. 911-918.

108. McBride, A. A. The papillomavirus E2 proteins / A. A. McBride // Virology. - 2013.

- № 445. - P. 57-79.

109. McEwan, I. J. Molecular mechanisms of androgen receptor-mediated gene regulation: Structure-function analysis of the AF-1 domain / I. J. McEwan // Endocr. Relat. Cancer. - 2004. - № 11. - P. 281-293.

110. McKinney, C. C. The Role of the DNA damage response throughout the papillomavirus life cycle / C. C. McKinney, K. L. Hussmann, A. A. McBride // Viruses.

- 2015. - № 7. - P. 2450-2469.

111. Mizushima, T. Aberrant expression of the cell polarity regulator aPKCX/i is associated with disease progression in cervical intraepithelial neoplasia (CIN) / T. Mizushima, M. Asai-Sato, K. Akimoto [et al.] // Nature. - 2016. - № 35 (2). - P. 106117.

112. Mohammed, E. A. H. Synthesis, Antiviral, and Antibacterial Activity of the Glycyrrhizic Acid and Glycyrrhetinic Acid Derivatives / E. A. H. Mohammed, Y Peng, Z. Wang [et al.] // Russ J Bioorg Chem. - 2022. - № 48 (5). - P. 906-918.

113. Narayanan, R. Epidermal growth factor-stimulated human cervical cancer cell growth is associated with EGFR and cyclin D1 activation, independent of COX-2 expression levels / R. Narayanan, H. N. Kim, N. K. Narayanan [et al.] // International Journal of Oncology. - 2012. - № 40 (1). - P. 13-20.

114. Nardelli-Haefliger, D. Specific antibody levels at the cervix during the menstrual cycle of women vaccinated with human papillomavirus 16 virus-like particles / D. Nardelli-Haefliger, D. Wirthner, J. T. Schiller [et al.] // JNCI: Journal of the National Cancer Institute. - 2003. - № 95 (15). - P. 1128-1137.

115. Nascimento, M. H. M. Exploring the pharmacological potential of glycyrrhizic acid: from therapeutic applications to trends in nanomedicine / M. H. M. Nascimento, D. R. De Araujo // Future Pharmacol. - 2022. - № 2. - P. 1-15.

116. Nayar, R. The Bethesda system for reporting cervical cytology: a historical perspective / R. Nayar, D. C. Wilbur // Acta Cytol. - 2017. - № 61 (4-5). - P. 359-372.

117. Nga, T. T. Antioxidant properties of folic acid: a DFT study / T. T. Nga, V. T. An, D. Q. Dao // Vietnam Journal of Science and Technology. - 2018. - № 56. - P. 39.

118. Noël, J. C. Androgen Receptor Expression in Cervical Intraepithelial Neoplasia and Invasive Squamous Cell Carcinoma of the Cervix / J. C. Noël, D. Bucella, I. Fayt [et al.] // International Journal of Gynecological Pathology. - 2008. - № 27 (3). - P. 437-441.

119. Ogawa, M. Estrogen induces genomic instability in high-risk HPV-infected cervix and promotes the carcinogenesis of cervical adenocarcinoma / M. Ogawa, K. Hashimoto, S. Kitano [et al.] // Biochem Biophys Res Commun. - 2023. - № 659. - P. 80-90.

120. Ohta, H. Neudesin as a unique secreted protein with multi-functional roles in neural functions, energy metabolism, and tumorigenesis / M. Ohta, I. Kimura, M. Konishi, N. Itoh // Front Mol Biosci. - 2015. - № 2. - P. 24.

121. Ojesina, A. I. Landscape of genomic alterations in cervical carcinomas / A. I. Ojesina, L. Lichtenstein, S. S. Freeman [et al.] // Nature. - 2014. - № 506 (7488). - P. 371-375.

122. Okunade, K. S. Human papillomavirus and cervical cancer / K. S. Okunade // J Obstet Gynaecol. - 2020. - № 40 (5). - P. 602-608.

123. Otani, S. Cytokine expression profiles in cervical mucus from patients with cervical cancer and its precursor lesions / S. Otani, T. Fujii, I. Kukimoto [et al.] // Cytokine. -2019. - № 150. - P. 210-219.

124. Overmeer, R. M. Association between dense CADM1 promoter methylation and reduced protein expression in high grade CIN and cervical SCC / R. M. Overmeer, F. E. Henken, P. J. Snijders [et al.] // J Pathol. - 2008. - № 215. - P. 388-397.

125. Pan, J. L. Progesterone-induced miR-133a inhibits the proliferation of endometrial epithelial cells / J. L. Pan, D. Z. Yuan, Y. B. Zhao [et al.] // Acta Physiol (Oxf). - 2017. -№ 219 (3). - P. 683-692.

126. Parfenova, M. Characterization of HPV and host genome interactions in primary head and neck cancers / M. Parfenova, C. S. Pedamallub, N. Gehlenborgc [et al.] // PNAS. - 2014. - № 111 (43). - P. 15544-15549.

127. Park, Y. Progesterone receptor is a haploinsufficient tumor-suppressor gene in cervical cancer / Y. Park, S. Baik, C. Ho [et al.] // Mol Cancer Res. -2021. - № 19 (1). -P. 42-47.

128. Peluso, J. J. Nonclassical Steroid Receptors and Their Role in Regulating Female Reproduction / J. J. Peluso, M. K. Skinner // Encyclopedia of Reproduction (Second Edition), Academic Press. - 2018. - P. 158-164.

129. Prossnitz, E. R. The G-protein-coupled estrogen receptor GPER in health and disease / E. R. Prossnitz, M. Barton // Nat Rev Endocrinol. - 2011. - № 7. - P. 715-726.

130. Qiao, L. AKR1C1 overexpression attenuates the inhibitory effect of glycyrrhizic acid on gastric cancer cell proliferation and migration / L. Qiao, C. Shi, J. Gao [et al.] // Tropical Journal of Pharmaceutical Research. - 2022. - № 21. - P. 707-714.

131. Qin, C. Biological roles and clinical significance of estrogen and androgen receptors in head and neck cancers / C. Qin, Y Lu, H. Zhang [et al.] // J Cancer. - 2022. - № 13 (7). - P. 2189-2199.

132. Raab-Traub, N. Viral effects on the content and function of extracellular vesicles / N. Raab-Traub, D. P. Dittmer // Nature reviews. Microbiology. - 2017. - № 15. - P. 559572.

133. Raffone, A. BAG3 expression correlates with the grade of dysplasia in squamous intraepithelial lesions of the uterine cervix / A. Raffone, A. Travaglino, A. D'Antonio [et a!.] // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 2020. - № 99. - P. 99-104.

134. Ramirez-Lopez, I. G. Interaction between 17ß-estradiol, prolactin and human papillomavirus induce E6/E7 transcript and modulate the expression and localization of hormonal receptors / I. G. Ramirez-Lopez, A. Ramirez de Arellano, L. F. Jave-Suarez [et a!.] // Cancer Cell Int. - 2019. - № 19. - P. 227.

135. Richard, S. A. Exploring the pivotal immunomodulatory and anti-inflammatory potentials of glycyrrhizic and glycyrrhetinic acids / S. A. Richard // Mediators Inflamm. - 2021. - № 7. - P. 6699560.

136. Riera Leal, A. 17ß-estradiol-induced mitochondrial dysfunction and Warburg effect in cervical cancer cells allow cell survival under metabolic stress / A. Riera Leal, P. C. Ortiz-Lazareno, L. F. Jave-Suarez [et al.] // Int J Oncol. - 2020. - № 56. - P. 33-46.

137. Roura, E. The influence of hormonal factors on the risk of developing cervical cancer and pre-cancer: results from the EPIC cohort / E. Roura, N. Travier, T. Waterboer [et al.] // PLoS ONE. - 2016. - № 11 (3). - P. E0151427.

138. Ruan, X. Increased expression of progesterone receptor membrane component 1 is associated with aggressive phenotype and poor prognosis in ER-positive and negative breast cancer / X. Ruan, Y. Zhang, A. O. Mueck [et al.] // Menopause. - 2017. - № 24. -P. 203-209.

139. Ruutu, M. Effects of 17ß-estradiol and progesterone on transcription of human papillomavirus 16 E6/E7 oncogenes in CaSki and SiHa cell lines / M. Ruutu, N. Walhroos, K. Syrjanen [et al.] // Int J Gynecol Cancer. - 2006. - № 16. - P. 1261-1268.

140. Saffar, H. Evaluation of sirtuin1 overexpression by immunohistochemistry in cervical intraepithelial lesions and invasive squamous cell carcinoma / H. Saffar, F. Nili, S. Sarmadi [et al.] // Appl Immunohistochem Mol Morphol. - 2023. - № 31 (2). - P. 128131.

141. Salvado, A. Predictor factors for conservative management of cervical intraepithelial neoplasia grade 2: Cytology and HPV genotyping / A. Salvado, E. Miralpeix, M. Josep [et al.] // Gynecologic Oncology. - 2021. - № 162 (3). - P. 569-574.

142. Satomi, Y. Glycyrrhetinic acid and related compounds induce G1 arrest and apoptosis in human hepatocellular carcinoma HepG2 / Y Satomi, H. Nishino, S. Shibata // Anticancer Res. - 2005. - № 25 (6B). - P. 4043-4047.

143. Savoia, P. Anti-oxidative effects of 17 p-estradiol and genistein in human skin fibroblasts and keratinocytes / P. Savoia, G. Raina, L. Camillo [et al.] // J Dermatol Sci. -2018. - № 92 (1). - P. 62-77.

144. Scarpini, C. G. Virus transcript levels and cell growth rates after naturally occurring HPV16 integration events in basal cervical keratinocytes / C. G. Scarpini, I. J. Groves, M. R. Pett [et al.] // J Pathol. - 2014. - № 233. - P. 281-293.

145. Shahverdi, A. R. Characterization of folic acid surface-coated selenium nanoparticles and corresponding in vitro and in vivo effects against breast cancer / A. R. Shahverdi, F. Shahverdi, E. Faghfuri [et al.] // Arch Med Res. - 2018. - № 49 (1). - P. 10-17.

146. Shanmugalingam, T. Is there a role for IGF-1 in the development of second primary cancers? / T. Shanmugalingam, C. Bosco, A. J. Ridley [et al.] // Cancer Med. - 2016. -№ 5 (11). - P. 3353-3367.

147. Sharma G. 18p-glycyrrhetinic acid induces apoptosis through modulation of Akt/FOXO3a/Bim pathway in human breast cancer MCF-7 cells / G. Sharma, S. Kar, S. Palit, P. K. Das // J Cell Physiol. - 2012. - № 227 (5). - P. 1923-1931.

148. Sebaugh J. L. Guidelines for accurate EC50/IC50 estimation / J. L. Sebaugh // Pharm Stat. - 2011. - № 10 (2). - P. 128-134.

149. Senapati, R. Molecular mechanisms of HPV mediated neoplastic progression / R. Senapati, N. N. Senapati, B. Dwibedi // Infect Agents Cancer. - 2016. - № 11 (1). - P. 59.

150. Sequeda-Juarez, A. Use of AKR1C1 and TKTL1 in the diagnosis of low-grade squamous intraepithelial lesions from mexican women / A. Sequeda-Juarez, A. Jimenez, A. Espinosa-Montesinos [et al.] // Anticancer Res. - 2020. - № 40 (11). - P. 6273-6284.

151. Siegel, R. L. Cancer statistics, 2023 / R. L. Siegel, K. D. Miller, N. S. Wagle, A. Jemal // CA Cancer J Clin. - 2023. - № 73 (1). - P. 17-48.

152. Singh, D. Global estimates of incidence and mortality of cervical cancer in 2020: a baseline analysis of the WHO Global Cervical Cancer Elimination Initiative / D. Singh, J. Vignat, V. Lorenzoni [et al.] // Lancet Glob Health. - 2023. - № 11 (2). - P. 197-206.

153. Singh, R. Beneficial effects of folic acid on enhancement of memory and antioxidant status in aged rat brain / R. Singh, S. S. Kanwar, P. K. Sood, B. Nehru // Cell Mol Neurobiol. - 2011. - № 31 (1). - P. 83-91.

154. Smith, P. G. The role of eicosanoids in gynecological malignancies / P. G. Smith, D. Roque, M. M. Ching [et al.] // Frontiers in pharmacology. - 2020. - № 11. - P. 1233.

155. Sokolov, M. N. The Effects of the steroids 5-androstenediol and dehydroepiandrosterone and their synthetic derivatives on the viability of K562, HeLa, and Wi-38 Cells and the luminol-stimulated chemiluminescence of peripheral blood mononuclear cells from healthy volunteers / M. N. Sokolov, V. V. Rozhkov, M. E. Uspenskaya [et al.] // Biomolecules. - 2024. - № 14. - P. 373.

156. Song, D. The potential of activator protein 1 (AP-1) in cancer targeted therapy / D. Song, L. Yan, Z. Lin // Frontiers in Immunology. - 2023. - № 14. - P. 1224892.

157. Song, J. Inhibition of protein kinase C alpha/betaII and activation of c-Jun NH2-terminal kinase mediate glycyrrhetinic acid induced apoptosis in non-small cell lung cancer NCI-H460 cells / J. Song, H. S. Ko, E. J. Sohn [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2014. - № 24 (4). - P. 1288-1191.

158. Songock, W. K. The human papillomavirus E7 oncoprotein as a regulator of transcription / W. K. Songock, S. M. Kim, J. M. Bodily // Virus Res. - 2017. - № 231. -P. 56-75.

159. Spriggs, C. C. Expression of HPV-induced DNA damage repair factors correlates with CIN progression / C. C. Spriggs, L. Z. Blanco, K. P. Maniar, L. A. Laimins // Int J Gynecol Pathol. - 2019. - № 38 (1). - P. 1-10.

160. Steven, A. Control of CREB expression in tumors: from molecular mechanisms and signal transduction pathways to therapeutic target / A. Steven, B. Seliger // Oncotarget. -2016. - № 7 (23). - P. 35454-35465.

161. Sun, Q. ER-36 mediates estrogen-stimulated MAPK/ERK activation and regulates migration, invasion, proliferation in cervical cancer cells / Q. Sun, Y Liang, T. Zhang [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2017. - № 487. - P. 625-635.

162. Sun, X. Glycyrrhizin ameliorates inflammatory pain by inhibiting microglial activation-mediated inflammatory response via blockage of the HMGB1-TLR4-NF-kB pathway / X. Sun, H. Zeng, Q. Wang [et al.] // Experimental Cell Research. - 2018. - № 369 (1). - P. 112-119.

163. Tilborghs, S. The role of Nuclear Factor-kappa B signaling in human cervical cancer / S. Tilborghs, J. Corthouts, Y Verhoeven [et al.] // Crit Rev Oncol Hematol. - 2017. - № 120. - P. 141-150.

164. Tomaszewska, A. Increased 17ß-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 levels in primary cervical cancer / A. Tomaszewska, A. Roszak, P. Pawlik [et al.] // Biomed. Pharmacother. - 2015. - № 72. - P. 179-183.

165. Toussaint-Smith, E. Expression of human papillomavirus type 16 E6 and E7 oncoproteins in primary foreskin keratinocytes is sufficient to alter the expression of angiogenic factors / E. Toussaint-Smith, D. B. Donner, A. Roman // Oncogene. - 2004. -№ 23. - P. 2988-2995.

166. Tu, C. T.Glycyrrhizin regulates CD4+T cell response during liver fibrogenesis via JNK, ERK and PI3K/AKT pathway / C. T. Tu, J. Li, F. P. Wang [et al.] // Int Immunopharmacol. - 2012. - № 14 (4). - P. 410-421.

167. Tykarska, E. Toward better understanding of isomorphism of glycyrrhizic acid and its mono- and dibasic salts / E. Tykarska, M. Gdaniec // Crystal Growth & Design. - 2013. - № 13 (3). - P. 1301-1308.

168. Valadez-Cosmes, P. Membrane progesterone receptors in reproduction and cancer / P. Valadez-Cosmes, E. R. Vazquez-Martinez, M. Cerbon, I. Camacho-Arroyo // Molecular and Cellular Endocrinology. - 2016. - № 434. - P. 166-175.

169. Van der Meide, W. F. Promoter methylation analysis of WNT/beta-catenin signaling pathway regulators to detect adenocarcinoma or its precursor lesion of the cervix / W. F. Van der Meide, S. Snellenberg, C. J. Meijer [et al.] // Gynecol Oncol. - 2011. - № 123. -P. 116-122.

170. Van Doorslaer, K. The Papillomavirus Episteme: a major update to the papillomavirus sequence database / K. Van Doorslaer, Z. Li, S. Xirasagar [et al.] // Nucleic Acids Res. - 2017. - № 45. - P. 499-506.

171. Vergoten, G. Analysis of glycyrrhizin binding to protein HMGB1 / G. Vergoten, C. Bailly // Medicine in Drug Discovery. - 2020. - № 7. - P. 100058.

172. Vinokurova, S. Type-dependent integration frequency of human papillomavirus genomes in cervical lesions / S. Vinokurova, N. Wentzensen, I. Kraus [et al.] // Cancer Res. - 2008. - № 68. - P. 307-313.

173. Wang, D. 18beta-Glycyrrhetinic acid induces apoptosis in pituitary adenoma cells via ROS/MAPKs-mediated pathway / D. Wang, H. K. Wong, Y. B. Feng [et al.] // J Neurooncol. - 2014. - № 116 (2). - P. 221-230.

174. Wang, H. L. Observing anti-inflammatory and anti-nociceptive activities of glycyrrhizin through regulating COX-2 and pro-inflammatory cytokines expressions in mice / H. L. Wang, Y X. Li, Y. T. Niu [et al.] // Inflammation. - 2015. - № 38. - P. 22692278.

175. Wang, J. MiR-1266 promotes cell proliferation, migration and invasion in cervical cancer by targeting DAB2IP / J. Wang, Y. Liu, X. Wang [et al.] // Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. - 2018. - № 1864 (12). - P. 3623-3630.

176. Wang, Q. Functional analysis of the human papillomavirus type 16 E1=E4 protein provides a mechanism for in vivo and in vitro keratin filament reorganization / Q. Wang, H. Griffin, S. Southern [et al.] // J Virol. - 2004. - № 78 (2). - P. 821-833.

177. Wei, J. Identification of core prognosis-related candidate genes in cervical cancer via integrated bioinformatical analysis / J. Wei, Y. Wang, K. Shi, Y. Wang // Biomed Res Int. - 2020. - P. 8959210.

178. Wentzensen, N. Methylation of HPV18, HPV31, and HPV45 genomes and cervical intraepithelial neoplasia grade 3 / N. Wentzensen, N. Sun, A. Ghosh // J Natl Cancer Inst. - 2012. - № 104 (22). - P. 1738-1749.

179. Wentzensen, N. Systematic review of genomic integration sites of human of the female lower genital tract / N. Wentzensen, S. Vinokurova, M. Von Knebel Doeberitz // Cancer Res. - 2004. - № 64. - P. 3878-3884.

180. Wetherill, L. F. High-risk human papillomavirus E5 oncoprotein displays channel-forming activity sensitive to small-molecule inhibitors / L. F. Wetherill, K. K. Holmes, M. Verow [et al.] // J Virol. - 2012. - № 86. - P. 5341-5351.

181. Widschwendter, A. Analysis of aberrant DNA methylation and human papillomavirus DNA in cervicovaginal specimens to detect invasive cervical cancer and its precursors / A. Widschwendter, C. Gattringer, L. Ivarsson [et al.] // Clin Cancer Res. -2004. - № 10. - P. 3396-3400.

182. Williams, V. M. Human papillomavirus type 16 E6* induces oxidative stress and DNA damage / V. M. Williams, M. Filippova, K. J. Payne, P. Duerksen-Hughes // J Virol. - 2014. - № 88 (12). - P. 6751-6761.

183. Wu, M. H. Human papillomavirus E2 protein associates with nuclear receptors to stimulate nuclear receptor- and E2-dependent transcriptional activations in human cervical carcinoma cells / M. H. Wu, J. Y. Chan, P. Y Liu [et al.] // Int J Biochem Cell Biol. - 2007. - № 39. - P. 413-425.

184. Wu, M. H. Physical and functional interactions of human papillomavirus E2 protein with nuclear receptor coactivators / M. H. Wu, C. J. Huang, S. T. Liu [et al.] // Biochem Biophys Res Commun. - 2007. - № 356. - P. 523-528.

185. Wu, S. Molecular regulation of androgen receptors in major female reproductive system cancers / S. Wu, K. Yu, Z. Lian, S. Deng // Int. J. Mol. Sci. - 2022. - № 23. - P. 7556.

186. Xie, Y CYB5D2 displays tumor suppression activities towards cervical cancer / Y. Xie, Y. T. Shen, A. Kapoor [et al.] // Biochim Biophys Acta. - 2016. - № 1862 (4). - P. 556-565.

187. Yuan, F. Altered growth and viral gene expression in human papillomavirus type 16-containing cancer cell lines treated with progesterone / F. Yuan, K. Auborn, C. James // Cancer Investigation. - 1999. - № 17 (1). - P. 19-29.

188. Yuan, Y HPV post-infection microenvironment and cervical cancer / Y. Yuan, X. Cai, F. Shen, F. Ma // Cancer Lett. - 2021. - № 497. - P. 243-254.

189. Zeng, L. Naringin inhibits growth and induces apoptosis by a mechanism dependent on reduced activation of NF-KB/COX-2-caspase-1 pathway in HeLa cervical cancer cells / L. Zeng, Y. Zhen, Y. Chen [et al.] // Int J Oncol. - 2014. - № 45 (5). - P. 1929-1936.

190. Zhang, C. Upregulation of FAM83F by c-Myc promotes cervical cancer growth and aerobic glycolysis via Wnt/p-catenin signaling activation / C. Zhang, L. Liu, W. Li [et al.] // Cell Death Dis. - 2023. - № 14. - P. 837.

191. Zhang, X. p16INK4a and Ki-67 measurement predict progression of cervical low-grade squamous intraepithelial lesion / X. Zhang, D. Shen // Int J Clin Exp Pathol. - 2018. - № 11 (8). - P. 4109-4116.

192. Zhang, X. ERa-36 instead of ERa mediates the stimulatory effects of estrogen on the expression of viral oncogenes HPV E6/E7 and the malignant phenotypes in cervical cancer cells / X. Zhang, A. Zhang, X. Zhang [et al.] // Virus Res. - 2021. - № 306. - P. 198602.

193. Zhang, Y. H. Glycyrrhizin as a promoter of the late signal transduction for interleukin-2 production by splenic lymphocytes / Y. H. Zhang, K. Isobe, F. Nagase [et al.] // Immunology. - 1993. - № 79 (4). - P. 528-534.

194. Zhu, D. E6/E7 oncoproteins of high risk HPV-16 upregulate MT1-MMP, MMP-2 and MMP-9 and promote the migration of cervical cancer cells / D. Zhu, M. Ye, W. Zhang // International journal of clinical and experimental pathology. - 2015. - № 8. - P. 49814989.