Фармакология и применение каротиноидов в ветеринарии и животноводстве тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 16.00.04, доктор ветеринарных наук Кузьминова, Елена Васильевна

• Кузьминова, Елена Васильевна
• доктор ветеринарных наук
• 2007

Оглавление диссертации доктор ветеринарных наук Кузьминова, Елена Васильевна

1. ВВЕДЕНИЕ.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

3. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

4.1. Получение и фармако-токсикологические свойства

-каротина.

4.1 Л. Получение ß-каротина.

4.1.2. Токсикологические свойства ß-каротина.

4.1.3. Фармакологические свойства ß-каротина.

4.2. Характеристика и применение препаратов ß-каротина.

4.2.1. Физико-химические свойства и контроль каролина.

4.2.2. Лечебно-профилактическая эффективность каролина

4.2.2.1. Эффективность каролина при послеродовых заболеваниях коров.

4.2.2.2. Эффективность каролина при гиповитаминозе А птицы.

4.2.2.3. Эффективность каролина при послеродовых заболеваниях свиней и гиповитаминозе А поросят.

4.2.2.4. Эффективность каролина при гипотрофии поросят.

4.2.3. Характеристика и применение карсела.

4.2.3.1. Физико-химические свойства и контроль карсела.

4.2.3.2. Фармако-токсикологические свойства карсела.

4.2.3.3. Эффективность карсела при послеродовых заболеваниях коров.

4.2.3.4. Эффективность карсела при транспортном стрессе.

4.2.3.5. Эффективность карсела при поражениях печени.

4.2.3.6. Эффективность карсела при микотоксикозах.

1 4.2.4. Характеристика и применение картока.

4.2.4.1. Физико-химические свойства и контроль картока. i 4.2.4.2. Фармако-токсикологические свойства картока.

4.2.4.3. Эффективность картока при послеродовых заболеваниях коров.

4.2.4.4. Эффективность картока при гипотрофии телят.

4.2.4.5. Эффективность картока при диспепсии телят.

4.2.4.6. Эффективность картока при бронхопневмонии телят.

4.3. Получение и фармако-токсикологические свойства ликопина.

4.3.1. Получение, физико-химические свойства и контроль ликопина.

4.3.2. Токсикология ликопина.

4.3.3. Фармакология ликопина.

4.3.4. Характеристика и применение препаратов ликопина.

4.3.4.1. Характеристика и применение ликовита.

4.3.4.1.1. Физико-химические свойства и контроль ликовита.

4.3.4.1.2. Лечебно-профилактическая эффективность ликовита.

4.3.4.2. Характеристика и применение ликолина.

4.3.4.2.1. Физико-химические свойства и контроль ликолина.

4.3.4.2.2. Профилактическая эффективность ликолина.

4.4. Экономическая эффективность применения препарата каротина.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакология и применение каротиноидов в ветеринарии и животноводстве»

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ. Прогресс ветеринарной фармакологии обеспечивается постоянным поиском и созданием новых высокоэффективных и безопасных препаратов. Установлено, что на метаболизм и иммунную систему животных многие факторы окружающей среды несбалансированное кормление, стрессы различной этиологии действуют неблагоприятно. Это требует применения различных средств, которые позволяют ослабить негативное влияние неблагоприятных факторов (Антипов В.А., 2000; Шахов А.Г., Бузлама B.C., 1990; Папуниди К.Ф., Фролов А.В., Назаров В.Р., 2002; Аргунов М.Н, 2002). В связи с этим разработка, исследование и производство биологически активных препаратов для профилактики и лечения болезней, связанных с нарушением обмена веществ, а также средств стимуляции роста и продуктивности животных является актуальным направлением ветеринарной науки. В этом отношении перспективно использование каротина как вещества, выполняющего в организме целый ряд специфических и жизненно важных функций. Длительное время считалось, что его основная роль в биологических системах обусловлена превращением в витамин А, но в последние десятилетия установлено, что каротиноиды обладают антиоксидантными, адаптогенными, антиканцерогенными, радиопротекторными, антимутагенными и иммуномодулирующими свойствами, не связанными с их провитаминной активностью (Кузьмич Р.П., 2000; Холодова Ю.Д., Чаяло П.П., 1990; Чиркин А.А, Казарян Р.В., Поддубный Н.П., 1996; Плецитый К.Д., 1981; Сергеев А.Г., 1986; Букин Ю.В., 1995; Charleux J.L., 1996; Takatsuka N. et all., 1998). Вместе с тем в последние годы появились сведения о высокой биологической активности ликопина каротиноида, не способного превращаться в ретинол (Капитанов А.Б., 2004; Бекетова Н.А, 1998; Кравченко Л.В., Морозов В, 2003; Poulsen Н.Е., 1998). В вопросе применения каротиноидов наиболее перспективно использование фармакопейной субстанции бета-каротина, полученной микробиологическим синтезом из культуры гриба Blakeslea trispom диноваС.П., 1978; 1990). (Казарян Р.В., Ку- Препараты каротина достаточно широко применяются в здравоохранении, однако в ветеринарии и животноводстве их использование ограничено. Слабая изученность токсикологических свойств и особенностей фармакодинамики, отсутствие схем научно обоснованного применения каротиноидов в качестве лечебно-профилактических средств сдерживает их внедрение в животноводство и ветеринарию. Учитывая перспективность данной группы препаратов, мы в соответствии с требованиями к изучению лекарственных средств, рекомендуемых для применения в ветеринарной медицине, провели комплексные исследования по определению фармако- токсикологических свойств препаратов бета-каротина и ликопина, а также обосновали их применение в ветеринарии и животноводстве. ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЙ. Целью исследований явилась раз- работка, фармеко-токсикологическая оценка и научно-практическое обоснование использования препаратов бета-каротина (каролин, карсел и карток) и ликопина (ликолин и ликовит) в практическом животноводстве, а также их внедрение в промышленное и сельскохозяйственное производство. В соответствии с поставленной целью решались следуюш;ие задачи: изучить физико-химические свойства препаратов, дать характеристику параметров и методов контроля их качества; дать токсикологическую оценку каролина, карсела, картока, ликолина и ликовита; выявить основные фармакологические аспекты действия каротиноидных композиций; определить лечебно-профилактическую эффективность препаратов в различных показаниях; разработать нормативную документацию по применению и контролю качества каролина, карсела, картока, ликолина и ликовита. НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ. Впервые изучены фармако- токсикологические свойства новых препаратов из группы каротиноидов бета-каротина и ликопина, полученных микробиологическим синтезом из культуры гриба Blakeslea trispora. Научно обоснована и экспериментально доказана целесообразность их применения для оптимизации обменных процессов организма, увеличения его антиоксидантной защиты и неспецифической резистентности. Установлен высокий уровень биологического действия и их лечебно-профилактической эффективности при гиповитаминозе А, послеродовых заболеваниях, гипотрофии, микотоксикозах и др. Научная новизна исследований защищена дачу патентов РФ. ПРАКТИЧЕСКАЯ шестью решениями на вы- ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ. Разработана и внедрена в произ- водство серия препаратов бета-каротина (каролин, карсел и карток) и ликопина (ликолин и ликовит) для стимуляции продуктивности и нормализации обменных процессов, повышения устойчивости животных к заболеваниям, обладающих высокой лечебно-профилактической эффективностью при ряде патологий крупного рогатого скота, свиней и птицы. Разработана нормативная документация (пять технических условий и три наставления по применению), определяющая условия производства и применения препаратов, требования к качеству и методам контроля, утвержденная в установленном порядке вышестоящими структурами. ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ. Результаты исследований нашли отражение в документах, утвержденных (согласованных) Департаментом ветеринарии Министерства сельского хозяйства Российской Федерации: каролин Технические условия 9141-003-41341380-01; Наставление по применению препарата каролин в ветеринарии Ш 13-4-03/0014 от 21.02.01; карсел Технические условия 9141-003-41341380-01; Временное наставление по применению препарата карсел в ветеринарии 13-4-03/0019 от 21.02.01; карток Технические условия на опытную партию 9141-00541341380-01; Временное наставление по применению препарата карток в ветеринарии 13-4-03/0018 от 21.02.01; ликолин Технические условия J b V 9283-029-05766117-01; ликовит Технические условия 9283-028- 05766117-01; Методические рекомендации по применению препаратов каротина в ветеринарии и животноводстве (утверждены Академиком-секретарем РАСХН А.М. Смирновым 22 сентября 2004 года); Методические рекомендации по эффективным зооветеринарным технологиям повышения воспроизводства, сохранности и продуктивности животных (утверждены заместителем главы администрации Краснодарского края Н.П. Дъяченко 12 апреля 2005 г.); Методические рекомендации по комплексной этиопатогенетической фармакотерапии и профилактике болезней молодняка сельскохозяйственных животных в условиях Краснодарского края (утвер- ждены начальником управления Федеральной службы по ветеринарному надзору по Краснодарскому краю и республике Адыгея 11 ноября 2005 г.). Освоено промышленное производство препаратов в ЗАО «Роскар- фарм» (г, Краснодар) и ОАО «Уралбиофарм» (г. Екатеринбург). АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Результаты экспериментальных и клинических исследований, явившихся основой диссертации, доложены, обсуждены и одобрены на заседаниях Ученого Совета Краснодарского НИВИ 1996-2006 гг.; заседаниях кафедры фармакологии КГАУ 2000-2005 гг.; заседаниях Ветфармбиосовета 1996-2005 г.г.; на международных и Всероссийских научнопрактических конференциях в Москве, Краснодаре, Воронеже, Санкт- Петербурге, Казани и других городах в 1996-2006 гг. ПУБЛИКАЦИИ. ПО материалам диссертации опубликовано 45 научных работ, в том числе 1 монография, 2 брошюры, 5 методических рекомендаций. ОСНОВИЫЕ ПОЛОЖЕИИЯДИССЕРТАЦИИ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ: физико-химические свойства и контроль каролина, карсела, картока, ликолина и ликовита; токсикологическая оценка изучаемых препаратов бета-каротина и ликопина; фармакологические свойства каролина, карсела, картока, ликолина и ликовита; обоснование применения каротиноидов в качестве лечебно- профилактических средств при различных патологиях у животных и птиц; результаты внедрения препаратов в промышленное и сельскохозяйственное производство. ОБЪЕМ и стуктурА ДИССЕРТАЦИИ. ?абота изложена HSi 370 страницах стандартного компьютерного набора и состоит из следуюш,их

Заключение диссертации по теме «Ветеринарная фармакология с токсикологией», Кузьминова, Елена Васильевна

6. выводы

1. Каролин, карсел, карток, ликолин и ликовит являются новыми отечественными препаратами каротина. Содержание в них бета-каротина составляет 0,18%, а ликопина - от 0,01 до 0,3%. Контроль качественных показателей препаратов осуществляется в соответствии с утвержденными техническими условиями по органолептическим и физико-химическим показателям, характеризующим их внешний вид, запах и вкус, массовую долю действующих веществ, кислотное и перекисное числа, стерильность и безвредность.

2. Препараты каротина малотоксичны для теплокровных животных и птиц, как в острых, так и в хронических опытах. Каролин, карсел, карток, ликолин и ликовит обладают слабой острой токсичностью, не вызывая выраженного токсикоза в дозировках до 36 г/кг массы тела и по ГОСТ 12.1.007-76 «Вредные вещества» относятся к 4-му классу опасности (незначительно опасные вещества). Длительное применение препаратов в дозах, превышающих лечебно-профилактические в 3-5 раз, не влияет отрицательно на общее состояние животных и другие показатели их клинического статуса, не оказывает вредного местного действия, существенно не влияет на морфо-биохимические показатели крови, не проявляет отрицательного влияния на основные виды обмена, не нарушает функций и структуру жизненно важных систем, органов и тканей, не изменяет вкусовых и других качеств мяса.

3. Фармакокинетика бета-каротина характеризуется увеличением содержания витамина А (на 50%) и каротина (на 60-76%») в крови и сохранении уровня этих веществ в течение 10 дней после последнего введения, в печени на 39,6% и 61,3%», в желтке яиц на 40,7% и 48,2% соответственно.

4. Фармакодинамика каротиноидов характеризуется активизацией основных видов обмена веществ, в том числе, белкового - за счет повышения уровня общего белка до 33,1%» и оптимизации его фракционного состава, углеводного (увеличение концентрации глюкозы до 86%»), витаминного (повышение уровней каротиноидов, витаминов А и Е), минерального (при возрастании концентрации цинка на 14,9% и железа на 39,3%), а также стимуляции эритро- и гемопоэза.

Препараты способствуют увеличению антиоксидантного потенциала организма за счет увеличения активности ферментов (глутатионперокси-дазы на 4,6-22,3%; глутатионредуктазы на 4,4%; супероксиддисмутазы на 4,5-14,3% и каталазы на 4,8-12,2%) при достоверном снижении всех продуктов липопероксидации. Применение каротиноидов повышает естественную резистентность животных за счет увеличения процента активных фагоцитов, а также их поглотительной и переваривающей способности, бактерицидной и лизоцимной активности крови, уровня класса А и содержания активных форм Т- и В-лимфоцитов.

5. Каролин обладает выраженной профилактической активностью при послеродовых патологиях у коров. Под влиянием препарата, введенного внутримышечно 2-3 раза до и после отела с интервалом 7-10 дней, уменьшается заболеваемость коров задержанием последа (на 14,5-17,2%), послеродовым эндометритом (22,4-35,1%), гипофункцией яичников (на 8,8-33,9%), а также сокращается период бесплодия на 13-20 дней. У свиноматок препарат бета-каротина предупреждает развитие синдрома метрит-мастит-агалактия.

Каролин эффективен при профилактике и терапии А-гиповитаминоза животных и птицы, а также при гипотрофии поросят. Под влиянием препарата ослабляются и исчезают признаки болезни, возрастает темп прироста массы тела, оптимизируется иммуно-биохимический статус организма.

При наружном применении каролина проявляется его ранозажив-ляющая активность, он стимулирует регенерацию кожи, при этом наблюдается значительное уменьшение гиперкератоза тканей.

6. Карсел оказывает профилактическое действие при послеродовых заболеваниях коров. Так у животных, которым парентерально вводили карсел в период сухостоя снижалось количество задержаний последа от 26,6 до 100%, при этом меньше регистрировалось эндометритов на 6,6-55,4%, гипофункции яичников на 10,1-26,7%, мастита на 20%, период бесплодия сократился на 14-16,7 дней.

Карсел предупреждает возникновение стрессовой дезадаптации при транспортировке птицы и способствует сохранению продуктивного здоровья птицы.

В экспериментах выявлена хорошая эффективность препарата при хронических смешанных микотоксикозах, что проявилось в увеличении сохранности птицы в опытной группе на 4,5%, ослаблению и исчезновению клинических признаков заболевания. При этом в крови происходило увеличение каротиноидов и ретинола в среднем в 2 раза, общего белка на 30,3%, глюкозы на 16,8%, кальция на 26,8% и фосфора на 48,2% и снижение активности индикаторных ферментов до значений нормы.

Препараты каротина оказывают положительное влияние на функциональную активность печени, что проявляется в нормализации ее белоксинте-зирующей, пигмент- и ферментобразующей функций.

7. При использовании картока в качестве средства патогенетической терапии при постнатальных болезнях телят установлено, что введенный в комплекс терапевтических мероприятий, он повышает лечебную эффективность основного лечения при диспепсии и бронхопневмонии. Опытные телята, которым вводился карток, выздоравливали в среднем на 2-3 дня быстрее, чем контрольные.

8. Препараты ликопина являются высокоэффективными средствами профилактики послеродовой патологии у коров, у животных опытных групп, в сравнении с контролем, меньше регистрировали: задержание последа на 6,7-13,4%. эндометритов на 20-26,7%; маститов на 6,6-13,6%; на 13,3-20% меньше коров с гипофункцией яичников и на 14,7-19,5 дней короче была продолжительность бесплодия.

Ликовит проявил значительную терапевтическую эффективность при экспериментальном поражении печени, что свидетельствует о целесообразности его применения в качестве гепатопротектора.

9. Применение каротиноидов способствует лучшему росту животных и птиц, повышая их сохранность. Введение в рацион птицы изучаемых препаратов позволяет получить яйцо с хорошими товарными качествами, обеспечить потребность кур в витамине А и каротине, что, в свою очередь, оказывает положительное влияние на оплодотворяемость яиц и выводимость цыплят.

10. При разработке рациональных методов профилактики и борьбы с неонатальными болезнями рекомендуется животным в последний триместр беременности применять каротиноиды, так как новорожденные из групп, матери которых получали каротинсодержащие препараты, на 18,6-30% меньше болели диспепсией и на 14,5-22,3% - бронхопневмонией.

11. Материалы по фармако-токсикологической оценке и лечебно-профилактической эффективности каролина, карсела и картока рассмотрены и рекомендованы Советом по ветеринарным препаратам Департамента ветеринарии Российской Федерации к применению в ветеринарной практике. Их производство налажено в заводских условиях ЗАО «Роскарфарм». На лико-лин и ликовит разработана НТД, опытные партии препаратов выпускаются ОАО «Уралбиофарм» (г. Екатеринбург).

Широкими производственными испытаниями, проведенными на территории Краснодарского края, Ульяновской, Кировской, Пензенской, Саратовской, Самарской, Нижегородской и Вологодской областей, а также в Мордовии, Чувашии, Татарстане подтверждены экспериментальные данные о биологической и лечебно-профилактической эффективности препаратов каротина, а также экономической целесообразности их применения в ветеринарии. Так эффективность на 1 рубль затрат составляет от 3,8 до 10 рублей прибыли.

7. ПРЕДЛОЖЕНИЯ ПРОИЗВОДСТВУ

Для практического применения в качестве лечебно-профилактических средств рекомендуется применять каролин, карсел, карток, ликолин и лико-вит при послеродовых заболеваниях, гиповитаминозе А, гипотрофии, мико-токсикозах, стрессовых нагрузках, для нормализации иммуно-биохимического статуса и функции печени у животных, а также повышения жизнеспособности приплода (согласно инструкций по их применению).

Результаты исследований нашли отражение в документах, утвержденных (согласованных) Департаментом ветеринарии Министерства сельского хозяйства Российской Федерации: Наставление по применению препарата каролин в ветеринарии (№ 13-4-03/0014 от 21.02.01); Временное наставление по применению препарата карсел в ветеринарии (№ 13-4-03/0019 от 21.02.01); Временное наставление по применению препарата карток в ветеринарии (№ 13-4-03/0018 от 21.02.01); Методические рекомендации по применению препаратов каротина в ветеринарии и животноводстве (утверждены Академиком-секретарем РАСХН A.M. Смирновым 22 сентября 2004 года); Методические рекомендации по болезням селеновой недостаточности у животных и птиц (утверждены Академиком-секретарем РАСХН A.M. Смирновым 22 сентября 2004 года); Методические рекомендации по эффективным зооветеринарным технологиям повышения воспроизводства, сохранности и продуктивности животных (утверждены заместителем главы администрации Краснодарского края Н.П. Дьяченко 12 апреля 2005 года); Методические рекомендации по комплексной этиопатогенетической фармакотерапии и профилактике болезней молодняка сельскохозяйственных животных в условиях Краснодарского края (утверждены начальником управления Федеральной службы по ветеринарному надзору по Краснодарскому краю и республике Адыгея 11 ноября 2005 года).

Обеспечено промышленное производство препаратов в ЗАО «Роскар-фарм» (г. Краснодар) и ОАО «Уралбиофарм» (г. Екатеринбург).

5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Одним из методов эффективного повышения продуктивности животных и птицы и предохранения их от заразных и незаразных болезней является использование фармакологических препаратов на основе биологически активных веществ природного происхождения. В качестве одного из наиболее активных и универсальных средств такого назначения рассматривают ка-ротиноиды.

Каротиноиды являются природными веществами, биосинтез которых осуществляется растениями и некоторыми микроорганизмами. Человек и животные не способны их синтезировать и должны регулярно получать с пищей, так как каротиноиды выполняют в организме целый ряд жизненно-важных функций. Длительное время считалось, что их основная задача в живом организме обусловлена превращением в витамин А. В настоящее время убедительно показано, что каротиноиды обладают и другими ценными специфическими свойствами, не связанными с А-витаминной активностью. В живых организмах они действуют как фотопротекторы и антиоксиданты, на молекулярном и клеточном уровне предотвращают трансформации, индуцированные окислителями, генотоксическими веществами, рентгеновским и УФ-излучением; поддерживают стабильность генома и резистентность организма к мутагенезу и канцерогенезу. Увеличивают иммунокомпетентность и контактное взаимодействие клеток, участвуют в регуляции экспрессии гена коннексина-43. Способствуют экономному расходованию антиоксидантных витаминов и ферментов, проявляют антистрессорные свойства (Букин Ю.В., 1995; Карнаухов В.Н., 1988; Сергеев A.B., 1992; Sies Н., Stahl W., Sundquist A.R., 1992).

В последние годы каротинсодержащие препараты получили широкое распространение, как в медицине, так и в животноводстве, не менее интересны они и для применения в ветеринарии при различных патологиях организма животных.

В результате сотрудничества Краснодарского НИВИ (Антипов В.А., Турченко А.Н.), ЗАО «Роскарфарм» (г. Краснодар - Казарян Р.В., Ку-динова С.П.) и ОАО «Уралбиофарм» (г. Екатеринбург) разработаны новые отечественные каротиноидные препараты на основе бета-каротина (каролин, карсел и карток) и ликопина (ликолин и ликовит). Бета-каротин и ликопин получены из наиболее активного их продуцента гетероталличного гриба Blakeslea trispora, относящегося к порядку Mucorales. На все композиции разработана научно-техническая документация (НТД), в которой отражены требования, соблюдение которых гарантировало бы высокое качество препаратов и рациональное их использование в животноводстве и ветеринарии. В ТУ отражены показатели, характеризующие препараты по внешнему виду, цвету, запаху и вкусу, массовой доле действующих веществ, кислотному числу, перекисному числу, стерильности и безвредности.

Каролин представляет собой раствор бета-каротина микробиологического синтеза в рафинированных и дезодорированных маслах (кукурузном, соевом, подсолнечном) с массовой долей каротина 0,18%.

Карсел - это масляный раствор бета-каротина и селеноорганического препарата ДАФС-25 с массовой долей каротина - 0,18% и ДАФС-25 - 0,225 %.

Карток содержит бета-каротин - 0,18% и витамин Е (альфа-токоферол) - 0,5% растворенные в растительных маслах.

Эти препараты выпускаются как в форме для внутреннего применения, так и для парентерального введения.

Ликовит представляет собой обезжиренную ликопинсодержащую биомассу гриба Blakeslea trispora, с концентрацией ликопина от 0,01 до 0,3%.

Ликолин является раствором ликопина в рафинированных и дезодорированных маслах с массовой долей ликопина от 0,05 до 0,2%).

При постоянно увеличивающемся ассортименте фармакологических средств обязательно необходимо оценивать их с точки зрения безопасности применения на практике и исключить возможное отдаленное действие на животных и человека.

Проведенное нами согласно общепринятым стандартам изучение токсикологических свойств новых каротиноидных препаратов на разных видах животных не позволило установить их основные токсические характеристики: среднесмертельную дозу (ЬБ5о) и дозу, вызывающую появление клинической картины токсикоза. В течение периода наблюдений установлено, что введение каротиноидов не вызвало гибели и острой интоксикации животных и птиц, не влияло отрицательно на их общее состояние и поведение. Рефлексы оставались сохраненными. При этом нарушения функциональной активности органов пищеварения и мочеотделения не наблюдалось.

Результаты проведенной работы позволяют сделать вывод о том, что каролин, карсел, карток, ликолин и ликовит обладают слабой токсичностью, не вызывая выраженного токсикоза в дозах до 36 г/кг массы тела и по ГОСТ 12.1.007-76 «Вредные вещества» относятся к 4-му классу опасности (незначительно опасные вещества).

Изучение хронической токсичности на крысах показало, что животные хорошо переносили введение испытуемых образцов. Гибели не наблюдалось ни в одной из групп. Все находившиеся в опыте крысы были клинически здоровы, поедание корма и прием воды не были нарушены, шерстный покров был гладким и отличался блеском. Визуальное наблюдение на протяжении всего эксперимента не выявило каких-либо изменений в поведении опытных животных по сравнению с контрольными. Животные в течение всего периода скармливания препаратов были активны в движении.

Анализ динамики массы тела крыс выявил положительный ее прирост, как в контрольной, так и в опытных группах. Так в группе, получавшей каролин в дозе 3 мл/кг массы тела прирост составил 42,4%, в группе с дозировкой каролина 5 мл/кг массы тела - 44,8%, в контрольной - 41,05%. В экспериментах по оценке хронической токсичности карсела выявлен положительный прирост в 1 опытной группе на 37,87%; во II опытной на 38,15%, в контрольной - на 35,04%. Аналогичная ситуация складывается и при анализе прироста массы тела лабораторных животных, участвующих в хронических опытах при изучении токсических свойств картока, ликолина и ликовита - во всех группах с добавкой препаратов животные росли интенсивнее в сравнении с интактной группой (разница составила от 3,7 до 8%).

У крыс, участвующих в хроническом эксперименте, по морфологическим показателям кровь опытных животных практически не отличалась от контрольных. Средние результаты содержания эритроцитов, гемоглобина, лейкоцитов, цветового показателя и лейкоформула характерны для физиологической нормы растущих животных. Лишь в группе, получавшей карсел в максимальной дозировке, наблюдали прогрессивный лейкоцитоз, свидетельствующий о защитной реакции организма на исследуемый препарат. Исследованиями основных биохимических показателей также не выявлено достоверных различий между группами. Однако имеет место тенденция повышения уровня общего белка, ретинола и токоферола у опытных животных в сравнении с контролем.

При патоморфологическом и гистологическом исследовании органов и тканей экспериментальных животных отклонений выявлено не было, лишь единичных случаях, наблюдаемая десквамация покровного эпителия в ворсинках тонкого кишечника, как у контрольных, так и у опытных крыс, была по-видимому, связана с введением большого количества растительного масла.

При анализе данных хронического токсикологического эксперимента на телятах, в ходе которого изучали влияние каролина на функцию почек, пищеварительного тракта и картину крови, получены данные, свидетельствующие о том, что физико-химические показатели мочи и фекалий оставались в пределах физиологических норм, а в крови повышалось содержание эритроцитов, общего белка (на 17,5%), каротина (в 2 раза) и витамина А (в 1,8 раз), а также наблюдалась тенденция к увеличению гамма-глобулиновой фракции сыворотки крови при снижении альбуминовой (в пределах физиологической нормы). Остальные показатели не претерпевали существенных изменений и не отличались от контрольных.

Также в хроническом токсикологическом опыте изучали влияние каролина на функциональное состояние печени поросят. По результатам исследований сделан вывод, что дача препарата в пределах нормы повысила уровень общего белка, а количественное содержание билирубина, ферментов AJTT и ACT у поросят опытной и контрольной группы не различались. Это указывает на то, что каролин при длительном назначении поросятам в дозах, превышающих терапевтические, не оказывает на нее токсического действия. На этих же поросятах была проведена ветеринарно-санитарная экспертиза, которая показала, что применение препарата не изменяет вкусовых и других качеств мяса.

Испытуемые каротиноидные препараты, нанесенные на поверхность кожи животных, не вызывали местного раздражающего действия и общей реакции организма. В течение пяти дней эксперимента по изучению местного действия их нанесение на покровные ткани не обусловили каких-либо заметных изменений в местах аппликаций у опытных животных. Таким образом, новые препараты можно охарактеризовать как не проявляющие местно-раздражающего действия.

В результате проведенных нами исследований по оценке эмбриотоксиче-ского действия бета-каротина установлено, что препараты на его основе не обладают эмбриотоксическим действием. В то время как из литературы (Ду-шейко А.А., 1989) известно, что высокие дозы витамина А оказывают тератогенное действие. Полученные данные свидетельствуют о том, что предпочтение при составлении рационов для родительского стада следует отдавать препаратам, содержащим бета-каротин, а не витамин А.

Таким образом, применение каротиноидных препаратов исключает опасность возникновения осложнений: они не обладают местно-раздражающим действием и без специальных режимов могут назначаться перорально; у них нет эм-бриотоксических свойств, что снижает ограничение ввода препаратов в рацион племенных животных.

Следовательно, на основании результатов собственных исследований по оценке токсических свойств каротиноидных композиций можно сделать вывод о безвредности изучаемых препаратов и о возможности их использования в животноводстве и ветеринарии для фармакостимуляции роста и развития, для лечения и профилактики заболеваний животных.

При оценке фармакологических свойств (3-каротина установили, что фармакокинетика каролина характеризуется высокой биодоступностью этого вещества для организма птицы. Так, при введении каролина концентрация каротиноидов превышала данные фоновых исследований на 15 день в 1,6 раз, а на 30 день в 1,76 раза и эта разница была достоверной. Содержание ретинола в сыворотке опытной птицы превышало данные фоновых исследований в среднем, в 1,5 раза, в контрольной группе колебания были незначительны. В печени концу эксперимента концентрация каротина у опытных кур увеличилась на 63,1% в сравнении с контролем, а витамина А на 39,6% соответственно. При анализе динамики накопления витаминов в желтке установлено, что к 15 дню опыта возросли концентрации витамина А на 7,45%, каротина на 25,2%. А к концу эксперимента эти показатели увеличились на 40,7% и 48,2% соответственно. В контроле существенных изменений не зарегистрировано.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о хорошей биологической доступности каротина из препарата каролин, достаточной для того чтобы восполнить потребности организма в каротине и витамине А.

Фармакодинамика каротиноидов свидетельствует о разностороннем и многоуровневом воздействии этих веществ на живой организм. Препараты оказывали положительное влияние на естественную резистентность животных. Инъекции каролина коровам в период сухостоя повышали процент активных фагоцитов на 6,8%, аналогичная ситуация прослеживалась и в динамике поглотительной и переваривающей способности нейтрофильных грану-лацитов. Так, фагоцитарное число и процент переваривания у коров в опытной группе по сравнению с контролем сразу после родов были выше на 8,5 -6,8%.

Следовательно, обладая стимулирующим влиянием на активность клеток иммунной системы, каротин является фактором адаптации животного к родам и послеродовому периоду.

Нашими исследованиями также установлено, что бактерицидная активность сыворотки крови в опытной группе по сравнению с контролем была выше на 2,5%. При сравнении параметров ЛАСК в динамике опыта отмечалось снижение активности лизоцима у всех животных сразу после родов, но в опытной группе этот процесс был менее выраженным. К концу эксперимента данный показатель у опытных коров был выше, чем у интактных животных на 4,33%. Препарат способствовал достоверному возрастанию содержания Т- и В-лимфоцитов за счет снижения №С-лимфоцитов. В опытной группе количество Т-клеток составило 61,5%, В-клеток - 27,3%, в то время как у интактных животных количество Т- и В-лимфоцитов составило 56,4% и 24,3% соответственно (разница 5,1 - 3%). В гуморальном звене иммунитета мы определяли содержание иммуноглобулинов класса А и М, анализ этих данных позволяет сделать вывод о том, что каролин способствует достоверному увеличению 1% А. На концентрацию М существенного влияния препарат не оказал.

Таким образом, на протяжении срока исследований у животных опытной группы регистрировали положительную динамику показателей, характеризующих естественную резистентность. И хотя наши опыты подтверждают данные о том, что в послеродовый период происходит снижение иммуно-биохимических показателей, у опытных коров благодаря применению каролина данный процесс сглаживается.

Препараты ликопина способствовали повышению показателей естественной резистентности животных, так в сравнении с контролем возросли следующие показатели: разница составила по БАСК от 5,4% до 12,2%; по ЛАСК от 4,9% до 8,2%; по ФАЛ - от 3,4% до 12,4%. Влияние ликовита было более значимым.

Таким образом, испытуемые каротиноидные препараты способствуют повышению естественной резистентности животных. Они поддерживают на верхней границе физиологической нормы показатели фагоцитарной активности нейтрофилов, уровень иммуноглобулинов, популяции активных форм Т- и В-лимфоцитов, а также бактерицидную и лизоцим-ную активность сыворотки крови.

При изучении фармакодинамических эффектов каротиноидных препаратов оценивалось влияние этих веществ на систему ПОЛ-АОЗ. В результате установлено, что парентеральное введение каролина новорожденным телятам оказывает тормозящее влияние на интенсивность перекисного окисления ли-пидов. Так, содержание первичных продуктов - конъюгированных диенов снизилось на 14,3 % в сравнении с контролем. Ферментативное звено АОЗ реагировало на введение каролина следующим образом: активность СОД достоверно увеличилась в опытной группе на 14%, это, вероятно, происходит за счет цинксодержащей супероксиддисмутазы, так как имеется существенная зависимость между активностью фермента и обеспеченностью организма цинком и медью. Мы в своих опытах подтвердили данные ряда исследователей о том, что каротин способствует более высокому уровню цинка в организме. Активность ГПО также повышалась под влиянием препарата на 22,3% и эта разница была достоверной. В оценке каталазы мы не выявили значимых изменений между группами.

Таким образом, применение каролина здоровым новорожденным телятам приводит к повышению антиоксидантного потенциала организма, что очень важно в этот переходный период, когда животные подвержены воздействию различных стресс-факторов.

Позитивное влияние карсела на показатели, характеризующие интенсивность ПОЛ у коров, проявилось в снижении концентрации всех продуктов липопероксидации. Так, в сравнении с контрольной группой у опытных животных было зарегистрировано снижение уровня ДК - на 16,6%, КД - на 35,7%, МДА - на 11,3% и ОШ - на 15%.

Наряду с изменениями прооксидантных процессов ПОЛ у коров опытной группы происходили позитивные сдвиги в системе антиокси-дантной защиты. Так, при биохимических исследованиях мы установили, что под влиянием препарата возрос уровень каротина, являющегося представителем неферментного звена АОЗ. В ферментном звене также выявлено положительное влияние композиции, поскольку в опытной группе активность глута-тионпероксидазы была выше аналогичного показателя интактных животных на 21-22%, глутатионредуктазы на 4,4%, а каталазы на 12%.

Следовательно, введение стельным коровам карсела способствует менее выраженной активации свободнорадикального окисления липидов в наиболее критический период перед родами, что впоследствии способствует улучшению антиоксидантного потенциала у новорожденных телят.

Применение ликопина оказывает потенцирующее действие на ферментативное звено антиоксидантной системы. Вероятно, это связано с тем, что, усиливая неферментативную защиту, каротиноиды способствуют более экономному расходованию антиоксидантных ферментов в целом, так как наиболее выраженного влияния на какой-то определенный фермент нами не было установлено. Препараты увеличивают активность супероксиддисмутазы на 4,5 -6,6%, каталазы на 2,8 - 4,8%, глутатионпероксидазы, в среднем, на 4,6% и глутатионредуктазы на 4%. Повышая антиоксидантный статус организма, ликопин снижает в организме уровень продуктов перекисного окисления липидов, что нашло подтверждение в результатах опыта - под влиянием препаратов в крови снизились концентрации малонового диальдегида и оснований Шиффа.

В экспериментах по определению действия каротиноидов на процессы заживления ран установлено, что применение каролина оказывало стимулирующее действие на эпителизацию раневой поверхности и рост грануляций, которые происходили значительно быстрее, чем в контроле (в 2,5 раза). Полное отпадание корочек и заживление ран происходило на 5 - 7 день в опыте и на 14 -15 день в контроле.

При воспроизведении лоскутных ран через 5 дней раневая поверхность под действием препарата каротина сократилось на 3,6 мм2 разница с контролем составила 80%. На 10 сутки после снятия струпа в группе, где проводили терапию каролином, дно ран было чистым, розовым и находилось на уровне кожных краев ран. Площадь ран сократилось в группе лечения на 86,3%>, у контрольных животных на 61,5%. Полное заживление ран в опытной группе наступило на 15,6±0,3 день, у контрольных животных заживление произошло на 23,8±0,2 день.

При изучении скорости заживления термических ожогов при лечении каролином на 5 день исследования разница в ожоговой поверхности между опытной и контрольной группами составила 11,35%, а на 10 сутки 24,8%. Площадь ожога у крыс на 15 сутки составила: 2,51±0,03 мм в группе где применяли каролин и 7,53±0,12 мм2 у контрольных животных.

Следовательно, препарат каролин стимулирует регенерацию кожи и является ускорителем процессов клеточного размножения.

Действие каротиноидов на обмен веществ организма животных проявилось в том, что под влиянием этих соединений достоверно возрастает уровень общего белка на 12-22,9%. Изучаемые препараты оказывают стабилизирующее влияние на фракционный состав белка (при нарушении протеи-нограммы), при котором достоверно увеличивается количество альбуминов до нормальных физиологических значений при оптимизации концентрация и у- глобулинов. В опытах, где дисбаланс белковых фракций не был ярко выражен, фармакодинамический эффект каротиноидов проявился в увеличении в пределах нормы фракции иммуноглобулинов.

При нарушении протеинсинтетической функции печени под влиянием препаратов каротина возрастает уровень мочевины до нормальных физиологических значений.

Каротиноиды оказывают выраженное позитивное влияние на уровень ферментов, так снижалась активность А Б Т - в 1,5 раза, А ЬТ - в 2 раза, при изначально завышенных уровнях этих веществ.

Анализируя данные по витаминному составу крови, установили достоверное увеличение концентраций каротина в 1,7-2,1 раза и витамина А в 1,6-1,7 раза в группах животных, получавших каротинои-ды.

Изучая показатели минерального обмена, мы не выявили влияния препарата на уровни кальция, фосфора и магния, а количество цинка значительно увеличилось на 27,2%. С достоверной разницей возросло и содержание железа на 39,3%.

При анализе гематологических показателей выявлена тенденция к увеличению уровня эритроцитов на 14,3% и гемоглобина на 8,6 %.

При изучении влияния каротиноидов на уровень эндогенной интоксикации по концентрации молекул средней массы (ССМ) установили, что к концу опыта в группе животных, получавших карсел, этот показатель снизился в 1,6 раз, а в группах с добавкой препаратов ликопина, в среднем, на 15%.

При оценке фармакодинамических эффектов каротина на состояние липидотранспортной системы, показатели перекисного окисления липидов, белковый обмен, активность некоторых ферментов при лечении больных ин-фильтративной формой туберкулеза легких препаратом каролин установлено, что химиотерапия оказывает гепатотоксический эффект, это проявляется в виде задержки в кровеносном русле ЛПВП измененного состава, увеличением активности аланин- и аспартат- аминотрансфераз, щелочной фосфата-зы, гаммаглютаминилтрансферазы. Введение каролина в схему лечения оказывает выраженное гепатопротекторное действие (нормализация состава ЛПВП, уменьшение активности аминотрансфераз, щелочной фосфатазы, гаммаглютаминилтрансферазы).

Препараты бета-каротина как лечебно-профилактические средства испытаны нами при широком спектре заболеваний, в первую очередь, при болезнях, в этиологии и патогенезе которых существенную, иногда решающую, роль играет, так называемая, А-витаминная (и, или каротиновая) недостаточность.

Витаминная недостаточность может быть ведущим этиологическим и (или) патогенетическим фактором заболевания и являться одним из составных элементов этиологии и (или) патогенеза болезни. Классическим примером патологии первого рода могут служить а(гипо)витаминозы, в том числе, гиповитаминоз А. Витаминная недостаточность как основная составляющая полиэтиологического заболевания отмечается, в ряде случаев, при алиментарной дистрофии, миокардозе, нефрозе, ге-патозе, кетозе и других болезней. Витаминная недостаточность как спутник основной болезни накладывает определенный отпечаток на ее патогенез, течение и исход. Примером могут служить «А-гиповитаминозные» неонаталь-ные неинфекционные (незаразные) желудочно-кишечные и респираторные болезни, течение и исход которых во многом зависит от выраженности А-витаминной недостаточности в организме молодых животных (Б.М. Анохин, 1991), а именно, при гиповитаминозе А, гипотрофии, поражении печени, ми-котоксикозах, стрессе, диспепсии, бронхопневмонии, послеродовых заболеваниях.

Исследования показали, что этиолого-патогенетический диагноз болезни обеспечивает этиологически и патогенетически обоснованное применение каротиноидных препаратов и, таким образом, способствует решению терапевтических задач. Анализ материала, накопленного в процессе экспериментальных исследований и клинических наблюдений, свидетельствует о том, что лечебно-оздоровительные функции каротиноидов, введенных в организм больного животного, зависят от нозологической единицы, от особенностей этиологии и патогенеза болезни. При гиповитаминозе А препараты бета-каротина действуют в двух направлениях. Во-первых, они устраняют причину заболевания (дефицит каротина в рационе) и, во-вторых, оказывают благоприятное влияние на патогенез болезни, способствуя восстановлению «витаминного» статуса организма. При применении картока в формировании витаминного статуса животного принимает участие и витамин Е (токоферол).

В проведенных исследованиях установлено, каролин, карсел и карток при применении с профилактической целью предотвращают развитие гиповитаминоза А у поросят, кур- несушек и цыплят. Под влиянием препаратов у птиц повышается содержание в крови каротина, витамина А и токоферола.

При использовании каролина курам с клиническими признаками гиповитаминоза А отмечалось улучшение общего состояния птиц. Признаки болезни постепенно ослабевали и исчезали. У птиц, подвергнутых лечению, по сравнению с контрольными, не леченными, происходит увеличение общего белка, сахара, каротина, витамина А в сыворотке крови, каротина и витамина А в печени и яйце.

При других патологиях, характеризующихся более или менее выраженной А-витаминной недостаточностью, препараты бета-каротина выполняют вспомогательную, но этиологически и патогенетически важную роль (И.П. Кондрахин, 1991). Восполняя дефицит каротина и витамина А в организме, они, тем самым, способствуют более «полному» и более быстрому выздоровлению животных.

Все каротиноидные препараты оказались эффективными средствами профилактики послеродовых осложнений у коров (эндометрит, гипофункция яичников и др.). Применение каролина в последние сроки беременности и сразу после родов позволяет сократить частоту развития акушерско-гинекологической патологии у коров, при этом меньше было зарегистрировано следующих заболеваний: задержание последа было - 70%; острого послеродового эндометрита на 8,4-22,4%; на 10% меньше наблюдалось коров с гипофункциональным состоянием яичников; на 7,5-9,4% меньше коров с персистетнтным желтым телом; на 0,5-1,0 - ниже индекс оплодотворения; на 13-29 дней короче период бесплодия. Биохимические исследования крови коров показали, что назначение препарата перед и после родов оказывает существенное влияние на поддержание высокого уровня витамина А и каротина в крови, что создает благоприятные условия для течения метаболических процессов, связанных с обеспечением родового акта и нормальной послеродовой инволюции половых органов. Анализ динамики ретинола и каротина показал, что в опытных группах их уровни были выше на 14,2% и 20% соответственно, в сравнении с показателями интактных животных.

При исследовании секрета из матки в послеродовом периоде установлено повышение показателей местной иммунной реактивности матки у коров опытной группы. На 4 день после родов уровень .^А в опытной группе был выше 2,5 раза, в 3,3 раза, через 21 день после родов разница несколько снизилась и составила по - в 1,9 раз, по - в 2 раза. Бактерицидность секрета у коров опытной группы была в 1,8 раз, а количество лизоцима в 2 раза больше, чем у контрольных животных. По-видимому, это связано, во-первых, с провитаминной активностью каротина, так как витамин А регулирует образование мукополисахаридов всех слизистых и, в том числе, полисахаридов их секретов. Во-вторых, сам каротин, стимулируя увеличение у-глобулиновой фракции, повышает уровень

Аналогичная ситуация при предупреждении послеродовой патологии прослеживается по всем изучаемым препаратам, особенно эффективен кар-сел, так как задержание последа в ряде случаев он профилактировал на 100%), острогый послеродовой эндометрит до 55%; коров с гипофункциональным состоянием яичников снижалось в 2 раза, а с маститом в 1,9 раз.

Таким образом, назначение коровам в сухостойный период и после родов каротиноидов обеспечивает выраженный позитивный эффект в обмене витамина А и каротина, белка и его фракций, некоторых иммунологических показателей, что положительно сказывается на функционировании репродуктивной системы животных.

Ввиду того, что биологический комплекс «мать-плод-новорожденный» следует рассматривать как единую систему при разработке рациональных методов профилактики и борьбы с неонатальными болезнями, так как существует прямая зависимость между состоянием обмена веществ, уровнем естественной резистентности организма коров, внутриутробным развитием плода, состоянием здоровья и сохранностью новорожденных телят.

По результатам исследований можно сделать следующие выводы: телята из группы, матери которых получали каротиноидные добавки, меньше болели диспепсией на 18,6-30% и бронхопневмонией на 14,5-22,3%, наилучший результат получен в группе с добавкой ликовита. Животные из контрольной группы более тяжело переносили заболевания.

При изучении влияния каролина на супоросных свиноматок, а через их организм на новорожденных поросят установлено, что повышается молочность свиноматок, хотя на крупноплодность поросят препарат влияния не оказал. Масса поросят в возрасте 21 день была выше, чем у контрольной группы на 5%, но к 30-дневному возрасту этот показатель снизился до 2,17%. Препарат снизил частоту возникновения синдрома ММА. В контрольной группе он зарегистрирован у 2-х животных, заболеваемость в опытной группе отсутствует.

Различия сохранности поросят между опытной и контрольной группами (в 21 день на 2,04% и в 30 дней на 1,29%) свидетельствуют о том, что добавка в рацион каролина повышает жизнеспособность поросят.

В ходе проведенных исследований при назначении каролина порося-там-отъемышам были получены достаточно высокие для производственных условий показатели сохранности 7,5 и 5%.

Увеличился так же и прирост массы тела (на 5,1% и 5,7%) при внутреннем применении в сравнении с контролем, а внутримышечная инъекция препарата увеличила этот показатель на 2,05%. Сохранность в этой группе была выше в сравнении с интантными животными на 7,5%.

Применяемые в промышленном свиноводстве технологии (ранний отъем молодняка, интенсивное использование свиноматок и др.) и возникающие стрессы усиливают потребность свиней в витаминах. Прежде всего это относится к витамину А, который повышает устойчивость животных к заболеваниям и стресс-факторам, способствует росту и сохранности молодняка. Поэтому при раннем отъеме поросят в корма необходимо вводить витаминные добавки. Потребность взрослых свиней, ремонтного и откармливаемого молодняка в витамине А может быть удовлетворена за счет включения в рационы кормов, богатых бета-каротином.

При оценке эффективности в птицеводстве на курах-несушках и на цыплятах было установлено, что ежедневное скармливание каролина курам из расчета 2 л/т корма позволяет получить яйцо с хорошими товарными качествами, обеспечить потребность в витамине А, что, в свою очередь, оказывает положительное влияние на оплодотворяемость яиц и выводимость цыплят.

При скармливании каролина средний вес яйца увеличился на 1,3%. Отмечено повышение содержания каротиноидов в желтке яиц от 10,15% до 16,9%, что оказало положительное влияние на оплодотворяемость яиц и результаты инкубации, сохранность цыплят. Показатели инкубации для яиц, полученных от кур опытной группы, превышали данные контроля по выводимости на 2,47%-6,8% сохранности на 1,7%, по весу суточных цыплят на 1,55%.

При добавлении каролина в рацион кур-несушек улучшился товарный вид получаемых яиц (на 2 балла по шкале ВНИИТИП). При добавлении каролина в рацион цыплят-бройлеров в зависимости от дозировки масса тела увеличилась на 3,59% и 5,6%, а сохранность на 2,01% и 3,69% в сравнении с контрольной группой. Содержание каротина в печени увеличилось на 6,2-7,4 мкг, а витамина А на 93,9-90,4 мкг.

Назначение каротиноидов при гипотрофии поросят способствовало улучшению их общего состояния и аппетита, быстрому исчезновению клинических признаков заболевания, нормализации функций пораженных систем и органов, снижению процента заболеваемости и отхода, лучшему росту и развитию животных.

В экспериментах на птице по выяснению эффективности карсела при микотоксикозах была установлена хорошая активность препарата при данной патологии, что проявилось в увеличении сохранности птицы в опытной группе на 4,5% в сравнении с контролем, разница по средней массе цыплят составила 150 грамм. При патологоанатомическом вскрытии погибшей птицы контрольной группы отмечены признаки токсикоза (неравномерное окрашивание и дряблость печени, увеличение в размерах почек, печени, желчного пузыря). Добавка карсела нивелировала клиническое проявление микотоксикозов, в группе, где применялся препарат, почти отсутствуют изменения в печени и желчном пузыре (2 случая против 17 в контроле). Масса органов, участвующих в иммунной защите организма (фабрициева сумка, селезенка), у цыплят опытной группы, выше, чем в контроле в 1,5 и 2 раза соответственно. Исследования сыворотки крови в конце опыта показали, что введение в рацион карсела положительно влияло на обменные процессы в организме птицы. В сравнении с показателями контрольной группы у птицы, получавшей карсел, была выше концентрация следующих показателей: каротиноидов и ретинола в 2 раза, общего белка на 30,3%, глюкозы на 16,8%, кальция на 26,8% и фосфора на 48,2%; снизилось количество мочевой кислоты на 42,7%) и активность трансфераз - в 1,8 раза (АсАт) и 1,2 раза (АлАт) до нормальных физиологических значений. Карсел оказал влияние на нормализацию фракционного состава белка, так в опытной группе протеинограмма соответствовала показателям здоровой птицы, а в контроле дисбаланс стал более выраженным.

При изучении адаптогенного действия карсела при транспортном стрессе установлено, что применение препарата препятствовало увеличению содержания продуктов перекисного окисления липидов после транспортировки. Так, спустя сутки после перевозки концентрация конъюгированных диенов (КД) в контрольной группе возросла на 14,5%, а в опытной - на 7,6% (разница 6,9%). Содержание малонового диальдегида у птиц контрольной группы сразу после перевозки увеличилось на 12,8%, а у кур опытной группы на 2,9% (разница 9,9%), по сравнению с исходными данными. На концентрацию Шиффовых оснований препарат повлиял следующим образом: через сутки после стресс-воздействия в контрольной группе по сравнению с фоновыми показателями достоверных изменений не было, но у птицы, получавшей добавку карсела, их уровень снизился на 15,3%). Через 10 дней после транспортировки содержание первичных продуктов перекисного окисления липидов опустилось ниже фонового уровня в опытной группе, аналогичные изменения прослеживаются в динамике других продуктов ПОЛ. Так, при заключительном исследовании в контроле концентрации МДА и ОШ возросли на 26,8 и 29,6% соответственно, в сравнении с фоном, а в опытной группе снизились на 11,1 и 23% при аналогичном сравнении.

Влияние карсела на ферменты системы антиоксидантной защиты организма птицы при транспортном стрессе проявилось в том, что у кур контрольной группы через сутки после перевозки активность супероксиддисму-тазы снижается на 29,7%, а у опытной группы - на 12,3%» от фоновых значений. К концу исследований этот показатель в контроле практически вернулся к исходному уровню, а у птицы, получавшей карсел, даже превзошел его на 13,9%». Через сутки после стресс-воздействия активность глутатионперокси-дазы снижается у интактной птицы на 17,5%, в опытной группе на 3,6%. А спустя 10 дней после перевозки в контрольной группе ее уровень практически нормализовался, а в группе с добавкой карсела повысился на 9,9% от исходной.

Следовательно, в условиях повышенной генерации в организме активных форм кислорода, когда цепной самоиндуцирующийся механизм сво-боднорадикальных реакций выходит за пределы стационарного уровня, кар-сел проявляет ингибирующее действие на них. Оба составляющих препарата (каротин и селен) следует относить, прежде всего, к адаптогенам животного мира, учитывая, что активные формы кислорода, пероксиды и гидроперокси-ды накапливаются преимущественно в условиях окислительного стресса, являясь универсальным последствием любого его вида. Именно поэтому роль этих веществ во многом заключается в адаптации к окислительным стрессам при частичном выходе организма за пределы оптимальной, «разрешенной» ему природой зоны равновесия с атмосферным кислородом. Они как бы расширяют границы этой зоны и помогают организму относительно безопасно существовать в условиях интенсификации окислительных процессов.

Таким образом, изучение карсела на птице в качестве адаптогена при транспортном стрессе показали, что он предупреждает отрицательные последствия стресс-реакции, не допускает возникновения стрессовой дезадаптации, способствует сохранению продуктивного здоровья птицы.

При изучении активности каротиноидных препаратов на моделях токсического поражения печени ССЦ и гелиотрином, как потенциальных гепа-топротекторов установлено, что при введении каролина наблюдается тенденция к снижению содержания ДК в печени, в то время как карсел вызывал резкое уменьшение ДК (почти в 2 раза) по сравнению с содержанием этих продуктов в печени животных контрольной группы. Исследуемые препараты также снижали уровень МДА в печени, в сравнении с позитивным контролем. Причем, в группе с карсел ом эффект был более выраженным. Установлено, что острая гелиотриновая интоксикация сопровождается повышением содержания продуктов липопероксидации в 2,2 раза, при ССЦ - гепатите -более чем в 2,5 раза. Введение карсела снижало уровень МДА в 1,4 - 1,6 раз. Терапия карселом сопровождалась регрессом биохимических нарушений, вызванных гелиотрином и ССЦ при введении карсела активность AST в крови была ниже в 1,6-1,5 раза, ALT в 1,6-1,7 раза в сравнении с таковыми у животных контрольных групп, но оставалась выше показателей интактных крыс. Активность ЩФ повысилась в 1,4-1,7 раза, а коэффициент AST/ALT возрос с 0,8 до 1,1.

При определении гепатопротекторных свойств ликовита установили, что введение ССЦ вызвало гибель 30% животных, потеря массы тела у них достигла 20%). В отличие от них, животные получавшие ликовит, были подвижны, шерсть вернула первоначальный блеск и окраску, летальность в этой группе была в период моделирования заболевания, а с началом приема препарата отсутствовала. Биохимические показатели крови свидетельствовали о значительных нарушениях метаболических процессах в печени при интоксикации ССЦ (возросла активность AST и ALT, содержание билирубина, снижение концентрации белка с одновременным увеличением среднемолекуляр-ных пептидов и продуктов ПОЛ).

Терапия ликовитом сопровождалась снижением активности AST и ALT, в среднем, на 64%, а активность ЩФ повысилась в 1,8 раз. Препарат препятствовал развитию гипербилирубинемии: концентрация общего билирубина снизилась на 20%, а непрямого в 1,8 раз. Под влиянием каротиноида практически восстанавливался уровень общего белка до нормальных физиологических параметров. В то время как среднемолекулярные пептиды, являющиеся универсальными факторами интоксикации, снизились в 1,4 раза, но были выше аналогичного показателя в интактной группе. Применение ликовита достоверно снижает уровни МДА на 20,3%, ДК на 19,4%.

Таким образом, каротиноидные препараты проявили значительную терапевтическую эффективность при экспериментальном поражении печени, что свидетельствует о целесообразности его применения в качестве гепато-протекторов.

Препараты каротина оказались эффективны при гепатозе сухостойных коров (предположительно паренхиматозная дистрофия печени) и гепатодист-рофии свиней. Под влиянием препаратов в организме больных коров произошли следующие изменения: шерстный покров стал более крепким и блестящим, облысевшие участки частично заросли, у трех коров из пяти перкуторные границы печени пришли в норму. О репаративных процессах в печени свидетельствовали позитивные изменения в биохимических показателях опытных животных. Установлено, что содержание общего белка у коров опытных групп, в сравнении с контролем, было выше на 22,2 -26,1%. Стабилизировался его фракционный состав, протеинограммы коров опытных групп практически соответствовали показателям здоровым животным. О нормализации белоксинтезирующей функции печени свидетельствовало увеличение концентрации мочевины в 1,4 и 1,6 раз в крови опытных животных. Репара-тивный эффект препаратов проявился и в снижении активности индикаторных ферментов. Так, к концу эксперимента концентрация ALT составляла 0,58 - 0,44 мМ/ч.л против 0,96 ммоль/ч.л в контроле, a AST 0,75 - 0,64 мМ/ч.л против 1,18 мМ/ч.л. В то же время как выраженного действия на экскреторные ферменты (ЩФ) препараты не оказали, вероятно это связано с тем, что высокий уровень щелочной фосфатазы при фоновых исследованиях был скорее всего связан не с синдромом холестаза, а с нарушениями в костной ткани, что подтверждается размягчением хвостовых позвонков.

При анализе витаминного обмена проявилось позитивное влияние каролина и карсела на организм коров, так в сыворотке крови возросли концентрации каротина в 1,6 - 1,7 раза, ретинола в 1,2 - 1,3 раза, токоферолов в 1,4 - 1,3 раза, в сравнении с аналогичными показателями контрольной группы.

Следовательно, изучаемые препараты оказывают положительное влияние на функциональную активность печени, что проявляется в нормализации ее белоксинтезирующей, пигментной ' и ферментообразующей функций. Причем карсел обладает более выраженными гепатопротекторными свойствами.

При использовании картока в качестве средства патогенетической терапии при постнатальных болезнях телят установлено, что введенный в комплекс терапевтических мероприятий, он проявляет выраженную лечебную эффективность при диспепсии и бронхопневмонии. Опытные телята, которым вводился карток, выздоравливали в среднем на 2-3 дня быстрее, чем контрольные.

Обобщая результаты опытов по изучению влияния каротиноидов на организм животных и птиц, можно утверждать, что наиболее типичным проявлением является более интенсивное увеличение массы тела у растущих животных; возрастает жизнеспособность организма не только у животных, получавших каротиноиды, но и у полученного от них потомства; у коров значительно лучше протекает беременность, роды, послеродовой период, нормализуется половой цикл, в связи с этим, последующее осеменение является более успешным; по результатам гематологических исследований крови наблюдается увеличение уровня каротина, витамина А и Е, общего белка, уровня у-глобулинов, а при нарушении протеинограмм отмечается нормализация белковых фракций, в морфологическом составе крови регистрируется увеличение содержания эритроцитов со слабым повышением гемоглобина. По иммунологическим показателям отмечено повышение способности нейтрофилов к поглощению и перевариванию антигенного материала, увеличению бактерицидной и лизоцимной активности сыворотки крови, а также процентного содержания Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов за счет снижения ТЧК и в том числе наблюдается достоверное повышение местной иммунной реактивности матки.

В основе биологической полифункциональности каротиноидов лежат физико-химические свойства системы делокализованных П-электронов. Прежде всего, такая система может служить отличным проводником электронов. Другим важнейшим свойством системы сопряженных ненасыщенных связей является ее способность быть как хорошим донором, так и хорошим акцептором электронов (Пюльман Б., 1965).

В результате каротиноиды образуют сложные полимолекулярные комплексы с белками, липидами и другими химическими компонентами клетки, а также осуществляют защиту клеток от разрушительного действия синглетного кислорода и других свободных радикалов, ультрафиолетового облучения и ионизирующей радиации.

Один из основных механизмов защитного действия каротиноидов на организм животных от воздействия экзогенных и эндогенных неблагоприятных факторов связан с их свойством дезактивации высокореактивных свободных радикалов кислорода, ксенобиотиков и перекисей. Каротин является важным элементом антиоксидантной защиты организма. Известно, что процессы свободнорадикального (перекисного) окисления липидов в организме не только играют важную роль в нормализации физиологии и биохимии клетки, но и выступают как универсальное неспецифическое звено механизмов развития различных патологических состояний. Избыточное же накопление различных продуктов ПОЛ, деструктивно влияя на биологические мембраны, изменяя активность большого количества ферментов, затрагивает важнейшие биохимические процессы в организме, определяющие основные проявления его жизнедеятельности. Строгая регламентация реакций ПОЛ обеспечивается согласованным функционированием механизмов системы антиоксидантной защиты (АОЗ), контролирующей уровень в организме активных форм кислорода, свободных радикалов и молекулярных продуктов перекисного окисления липидов.

Ведущее место в неферментативном звене системы АОЗ организма принадлежит каротиноидам. Многочисленные исследования свидетельствуют о его способности гасить свободные радикалы и нейтрализовать активные формы кислорода. Особенно эффективен каротин против синглетного кислорода - особой формы активированного кислорода с возбужденным электроном, занимающим более высокую орбиталь, по сравнению с обычной. Синг-летный кислород опасен не только тем, что за сверхкороткое время сам может повреждать ДНК, но и тем, что инициирует цепные реакции размножения других свободных радикалов. Способность каротиноидов прерывать ход цепных реакций обеспечивает, тем самым, роль своеобразного фильтра в клетке и предохраняет ее от поражения. Эти же свойства каротина способствуют дестабилизации мембраны злокачественных клеток.

Результаты ряда исследователей (Карнаухов В.Н., 1988 и др.) позволили разработать представление о участии каротиноидов в окислительном метаболизме клеток. В клетках каротиноиды принимают участие в формировании иного, чем митохондрии, энергопроизводящего органоида, названного каротиноксисомой, функцией которого является энергообеспечение клеток в гипоксических условиях. Также каротиноиды связаны с выполнением такой биологической функции, как транспорт кислорода через биологические мембраны. С другой стороны, нельзя исключать и провитаминные свойства каротина, так как витамин А регулирует в митохондриях процессы окислительного фосфорилирования, активность лизосомальных ферментов и улучшает проницаемость биологических мембран.

Таким образом, каротиноиды стимулируют обменные процессы на клеточном уровне. Позитивное влияние каротина на воспроизводительную систему коров связано, во-первых, с тем, что он оказывает стимулирующие влияние на клеточное деление, увеличивая количество метозов; во-вторых, положительно действует на эмбриональный овогенез; в-третьих, он нормализует А-витаминный обмен и это способствует поддержанию морфологической специфики различных форм эпителия, улучшает биосинтез стероидных гормонов (при недостатке витамина А нарушается биосинтез половых гормонов, что приводит к нарушению полового цикла, процесса размножения и беременности).

Характерным в действии каротина является активация белкового обмена, это отражалось в стойкой тенденции увеличения концентрации общего белка в сыворотке крови. Объясняется это тем, что каротиноиды нуждаются в переносчике и при транспортировке они связываются с белком образуя комплексы, причем белковая часть представлена глобулинами. Нормализация А-витаминного обмена также играет свою роль, так как при недостатке витамина А нарушается включение аминокислот в синтез белка. По сложившемуся мнению, лекарственные средства, стимулирующие белковый синтез, повышают неспецифическую резистентность организма, а также увеличение доли у-глобулиновой фракции, связанной с иммунным ответом организма, говорит об иммуннокорректирующем действии каротина.

Установленое в эксперименте увеличение процентного содержания Т-лим-фоцитов и В-лимфоцитов согласуется с данными К.Д. Плецитова (1995), который, анализируя динамику численности иммуннокомпетентных клеток при приеме бета-каротина, сделал вывод, что каротин стимулирует диффе-ренцировку Т- и В-лимфоцитов. Об этом свидетельствовало уменьшение числа малодифференцированных О-лимфоцитов с параллельным возрастанием Т- и В-лимфоцитов. Эффект действия каротина не представлялся возможным объяснить его А-провитаминными свойствами, так как прием бета-каротина не сопровождался повышением уровня ретинола в плазме, а содержание каротина возрастало. Также достаточно аргументированным является предположение, что в основе иммуннорегуляторного действия бета-каротина лежат его антиоксидантные свойства, препятствующие иммуннотоксическо-му действию продуктов перекисного окисления липидов. А увеличение концентрации витамина А ведет к улучшению состояния эпителия слизистых и бактерицидной активности их секретов.

Обобщая результаты опытов по изучению влияния каротиноидов на организм животных и птиц можно утверждать, что эти препараты обладают разносторонней фармакологической активностью и могут быть использованы в качестве средств этиотропной и патогенетической терапии. Проведенные исследования показали высокую биологическую и лечебно-профилактическую эффективность препаратов каротина при ряде заболеваний крупного рогатого скота, свиней, птиц.

331

Список литературы диссертационного исследования доктор ветеринарных наук Кузьминова, Елена Васильевна, 2007 год

1. Абрамов С.С. Профилактика и лечение респираторных заболеваний /Абрамов С.С. //Профилактика незаразных болезней молодняка. М: Колос, 1990.- С.71-110.

2. Алиев В.Н. Использование микробного бета-каротина в рационах телят /Алиев В.Н. //Бюл. научн. работ, ВИЖ.-1988.-В.90.-С.46-47.

3. Анохин Б.М. Причины и меры борьбы с массовыми желудочно-кишечными болезнями телят в молочном комплексе /Анохин Б.М. //Профилактика болезней молодняка на животноводческих комплексах (Тезисы докладов).- Воронеж, 1981. С. 17-18.

4. Анохин Б.М. Особенности незаразных болезней молодняка /Анохин Б.М. //Внутренние незаразные болезни сельскохозяйственных животных М.: Агропромиздат, 1991. - С.478-543.

5. Антипов В.А. Использование препаратов бета-каротина в животноводстве и ветеринарии /Антипов В.А., Уразаев Д.Н., Кузьминова Е.В. -Краснодар: Кубанский агроуниверситет, 2001.- 118 с.

6. Ахмадеев А.Н. Биогеоценотические основы повышения эффективности • воспроизводства высокопродуктивных коров /Ахмадеев А.Н. Казань:1. КВИ, 1986.- 109 с.

7. Белоголовская Е.Г. Влияние бета-каротина и аспартама на кластоген-ную активность циклофосфамида и диоксидина у мышей /Белоголовская Е.Г., Орещенко A.B., Дурнев А.Д. //Бюл. эксп. биол. мед., 2000.- 130 (11).- С.570-573.

8. Белоусов С.С. Сравнительная лечебная эффективность гелий-неоновой терапии больных ИБС /Белоусов С.С., Зиньковская Т.М., Голубев А.Д.

9. Лазерная и магнитная терапия в экспериментальных иклинических исследованиях.- Тез. докл.- Обнинск, 1999,- МРНЦРАМН. С.74-75.

10. Бережная Н.М. Иммунореабилитация и злокачественный рост: надежда и реальность /Бережная Н.М. // Int. J. Immunorad, 1999. №11. - С.27-33.

11. Бекетова H.A. Ликопин как пищевая добавка /Бекетова H.A., Таранова А.Г., Кошелева О.В. и др. //Хранение и переработка сельхозсырья.-№2.-1998.-С.ЗЗ.

12. Борисевич Б.В. Изменение минерализации костяка коров под влиянием тривитамина /Борисевич Б.В. //Ветеринария, 2000.- №1.- С.41-44.

13. Букин В.Н. Витамины, изд. 2-е (Ред. В.А. Энгельгардт)- Ленинград: Пи-щепромиздат, 1940. С.28-59.

14. Букин Ю.В. Бета-каротин фактор здоровья /Букин Ю.В.- М., 1995. - 27 с.

15. Букин Ю.В. Витамины и бета-каротин в профилактике злокачественных новообразований (итоги и перспективы) /Букин Ю.В. //Вопросы питания.- 1993.-4.-С.9-12.

16. Букин Ю.В. Влияние бета-каротина на динамику активности орнитин-декарбоксилазы в атрофической слизистой оболочке и в ткани полипов желудка /Букин Ю.В., Заридзе Д.Г., Драудин-Крыленко В.А. //Вопр. мед. химии, 1992.-№38.- С.33-36.

17. Букин Ю.В. Молекулярно-биологические основы и перспективы вита-минопрофилактики рака /Букин Ю.В. //Вопросы онкологии, 1986.- 32 (11).- С.35-49.

18. Буюклинская О.В. Влияние бета-каротина на продукцию интерлейкина-2 и митогениндуцированную пролиферацию Т-лимфоцитов /Буюклинская О.В., Коростелев С.А., Потапова A.A. //Вопр. мед. химии, 1992,- 38.- С.29-31.

19. Буюклинская О.В. Корреляция первичного и вторичного иммунодефицита синтетическим ß-каротином /Буюклинская О.В. //Вопр. мед. химии, 1992.-№38.- С.31-33.

20. Вольдман А.Ф. Витамины в животноводстве /Вольдман А.Ф. Рига: Знание, 1977.- 145 с.

21. Варлыгин В.В. Эффективность применения бета-каротина микробного синтеза в сравнении с каротином травяной муки в рационах коров и нетелей: Автореф. дис. канд. биол. наук /Варлыгин В.В.;-ВИЖ, Дуброви-цы, Моск. обл.- 1987. -24с.

22. Валюшкин К.Д. Витамины и микроэлементы в профилактике бесплодия коров /Валюшкин К.Д. //Минск. Урожай. 1983 .-С. 16-23.

23. Веторон. Применение в клинической и профилактической медицине: Сборник материалов. Изд. 4-е //Корпорация МТД. М., 1998. - 100 с.

24. Витаминное питание сельскохозяйственных животных: Рекомендации /Госагрпопром СССР. М.: Агропромиздат, 1989. - 71 с.

25. Волгарев М.Н. Концепция здорового питания /Волгарев М.Н., Тутелян В.А., Кшенов В.А., Рогов H.A. //Вестник РАМН.-1999.- №9.- С. 17-19.

26. Волгарев М.Н. Обеспеченность организма человека витаминами и пути ее улучшения /Волгарев М.Н., Спиричев В.Б. //Теоретические и клинические аспекты науки о питании.- М., 1984.- С.36-41.

27. Врзгула JI. Витамины в обмене веществ. Гиповитаминозы и авитаминозы /Врзгула Л., Ковач Г. //Профилактика нарушений обмена веществ у сельскохозяйственных животных. М.: Агропромиздат, 1986.- С.207-271.

28. Гарбузов A.B. Препараты антибиотиков и витаминов для животноводства: информ. обзор /Гарбузов A.B., Грешных К.П., Эдьбирт Г.М., Масловский К.С. //М-во мед. пром-сти СССР. ВНИИ систем упр. экон. исслед. и НТИ.- М., 1991. 50 с.

29. Геворкян Б.З. Определение содержания каротиноидов в плазме крови человека по спектрам комбинационного рассеяния света /Геворкян Б.З., Арнотская Н.Е., Сергеев A.B. //Вопр. мед. хим. 1983.- 29(6).- С.124-127.

30. Гланц С. Медико-биологическая статистика /Гланц С.-М.:Практика, 1999.-35с.

31. Гуревич Г.Л. Значение исследования показателей обмена липидов у больных с впервые выявленным туберкулезом легких: Автореф. дис. канд. мед. наук /Гуревич Г.Л. Минск, 1982. - 17 с.

32. Гусак Я.С. Усвоение бета-каротина телятами в раннем постнатальном периоде /Гусак Я.С, Паенок С.М., Финдрейчук П.Е., Артюх Г.И. //Науч.-техн. Бюл. Укр. Нии физиол. и биохим. с/х животных.-1986.-В.1-С.31-34.

33. Данилевский В.М. Общая профилактика и терапия незаразных болезней животных /Данилевский В.М. //Внутренние незаразные болезни сельскохозяйственных животных. М.: Агропромиздат, 1991. - С. 12-44.

34. Девяткин В.А. Использование ß-каротина в рационах скота /Девяткин В .А. //Зоотехния, 1991- № 6- С.27-31.

35. Девяткин В.А. Использование ß-каротина микробиологического синтеза в кормлении сухостойных и новотельных коров /Девяткин В.А. //Бюл. науч. работ, ВИЖ, Дубровицы, Моск. обл., 1991-В.103-С.36-39.

36. Девяткин В.А. Использование ß-каротина микробиологического синтеза в рационах крупного рогатого скота: Автореф. дис. канд. с.-х. наук. /Девяткин В.А.-ВИЖ, Дубровицы, Моск. обл.- 1990.- 24 с.

37. Дорогокупла A.C. Эффект каротина на развитие индуцированных опухолей. /Дорогокупла A.C., Троицкая Е.С., Адильгериева ЛК. //Здравоохранение Казахстана, 1973.- №10.- С. 32-34.

38. Драудин-Крыленко В.А. Воздействие бета-каротина на стадию промоции канцерогенеза//Материалы Симпозиума 15-16 июня 1992, Москва, Онкологический научный центр РАМН, Москва, 1992- С.25-29.

39. Душейко A.A. Витамин А, обмен и функции /Душейко A.A. Киев, 1989.-53с.

40. Емелина Н.Т. Витамины в кормлении сельскохозяйственных животных и птиц /Емелина Н.Т. М.:Колос -1970. - С.9-30.

41. Заболотский В.А. Резистентность новорожденных телят при скармливании коровам бета-каротина микробиологического синтеза /Заболотский В.А., Будников В.А., Щикова Р.Я., Шайдулина Р.Г. //Бюл.науч.работ. ВИЖ, 1988. В.88 .- С.46-48.

42. Иванова Н.В. Заключение о применении препарата "Каролин" у больных с заболеваниями органов дыхания /Иванова Н.В. Краснодар, 1995.-12 с.

43. Иванова Н.В. Заключение о результатах применения препарата "Каролин" у лиц, участвовавших в ликвидации аварии на Чернобыльской АЭС /Иванова Н.В. Краснодар, 1995.-11 с.

44. Иваньска С. Содержание ß-каротина и витамина А в молозиве и молоке коров при обогащении кормов синтетическим ß-каротином и витаминными препаратами /Иваньска С., Пысера Б., Рыбицка М. //С-х биология. Сер. Биология животных, 1989.- № 6.- С.25-29.

45. Казарян Р.В. Исследование процессов и разработка техологии рафинации масляных растворов каротина с целью улучшения их качеств: Автореф. дис. канд. тех. наук /Казарян Р.В. Краснодар, 1978. - 48с.

46. Капитанов А.Б. Биологические проблемы старения и увеличения продолжительности жизни /Капитанов А.Б. //М.: Наука.-1988.-С.52.

47. Камышников B.C. Особенности холестеринопатии и атерогенеза у больных с воспалительным заболеваниями легких /Камышников B.C. //Здравоохр. Белоруссии, 1990. № 8. - С.3-8.

48. Карпуть И.М., Пивовар JI.M. Качество молозива и устойчивость поросят к заболеванию диспепсией /Карпуть И.М., Пивовар JI.M. //Профилактика болезней молодняка на животноводческих комплексах (Тезисы докладов). -Воронеж, 1981.- С.46-47.

49. Квартникова Е.Г. Физиологическая потребность норок в основных витаминах и их нормирование: Афтореферат докт. дисс. /Квартникова Е.Г. -М., 1999.- 48с.

50. Квартникова Е.Г. Препарат «МИК-БАК» средство для повышения резистентности норок /Квартникова Е.Г., Дорожкин В.И., Уразаев Д.Н., Белово-дский В JI. //Тез. докл. 1 Всерос. конф. «Иммунодефицита с/х животных».-М, 1994.-С.42-43.

51. Киселева Н.Г. Обоснованность и тактика применения витаминов-антиоксидантов в профилактике атеросклероза /Киселева Н.Г., Метельская В.А., ПероваН.В. //Кардиология, 1998. -№ 12. С.77-81.

52. Клейнбок Я.И. Респираторные болезни телят и ягнят /Клейнбок Я.И. //Матер, научно-практ. конф. Алма-Ата: КотМар, 1960. - С.15-19.

53. Колесников В.В. Применение препарата "Каролин" в лечебных и лечебно-профилактических целях /Колесников В.В., Ханферян P.A.- Ростов, 2000.78 с.

54. Кондрахин И.П. Болезни обмена веществ и эндокринных органов /Кондрахин И.П. //Внутренние незаразные болезни сельскохозяйственных животных. М.: Агропромиздат, 1991. - С.395-478.

55. Кондрахин И.П. Клиническая лабораторная диагностика в ветеринарии: Справочное пособие /Кондрахин И.П., Курилов Н.В., Малахов А.Г. М.: Агропромиздат,-1985 .-287с.

56. Конопелько П.Я. Болезни, вызываемые недостаточностью витаминов /Конопелько П.Я. //Внутренние незаразные болезни сельскохозяйственных животных.- М.: Агропромиздат, 1986. С.306-336.

57. Кривощеков С.Г. Отчет по теме "Функциональное состояние сосудов и регуляции сердечного ритма с помощью препарата "Каролин" Институт физиологии Сибирского отделения РАМН, 1998.

58. Кузьмич Р.Г. Эндометриты у коров /Кузьмич Р.Г. Витебск, 1999.-110с.

59. Кулагина Т.П. Влияние длительного гамма-облучения с низкой мощностью дозы и бета-каротина на метаболизм липидов ядер тимоцитов крыс /Кулагина Т.П., Шуруга С.А, Коломийцева И.К., Вакулова JI.A. //Бюлл. эксп. биол. мед., 1998.- 126 (9).- С.311-313.

60. Куринный H.A. Заключение об использовании препарата бета-каротина "Каролин" в Краснодарском краевом ожоговом центре. Краснодар, 1995.-9 с.

61. Кудинова С.П. Бета-каротин /Кудинова С.П., Казарян Р.В. //Пищевая промышленность. 1988. - №12. -С.38.

62. Ланкин В.З. Концентрационная инверсия антиоксидантного и проокси-дантного действия бета-каротина в тканях in vivo /Ланкин В.З., Тихазе А.К., Коновалова Г.Г., Козаченко А.И. //Бюл. эксп. биол. мед., 1999.-128 (9).-С.314-316.

63. Лебедев Н.И. Использование микродобавок для повышения продуктивности жвачных животных /Лебедев Н.И. Л.: Агропромиздат, 1990.-С.35-46.

64. Лебедев П.Т. Методы исследования кормов, органов и тканей животных /Лебедев П.Т., Усович А.Т. -М.:Россельхозиздат, 1969. 476 с.

65. Лизунков А.Ф. Влияние бета-каротина на воспроизводительные функции баранов /Лизунков А.Ф. //Овцеводство, 1988.-№ 4.-С.16-17.

66. Линева З.Е. Заключение по применению препарата "Веторон" в комплексном лечении больных туберкулезом легких /ЛиневаЗ.Е. -Якутск, 1996.-15 с.

67. Лузина Н.Л. Применение антиоксиданта токоферола ацетата в комп-лпксном лечении альгоменореи /Лузина Н.Л., Бакулева Л.П. //Акушерство и гинекология, 1987.- № 5. - С.67-69.

68. Лутцева А.И. Методы контроля и стандартизации лекарственных препаратов, содержащих водорастворимые витамины (обзор) /Лутцева А.И., Маслов Л.Г. //Хим. фарм. журнал, 1999.-33(9).-С.-30-37.

69. Меерсон Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца /Меерсон Ф.З. М., 1984.56 с.

70. Мерзленко О.В. Влияние бетацинола на физиологическое состояние свиноматок и поросят /Мерзленко О.В., Бабенко О.В., Мерзленко А.Р. //Сб. научн. трудов ВГНКИ.-М.-2001-С.54-57.

71. Методические указания по применению унифицированных методов исследований крови, мочи и молока в ветеринарных лабораториях.- М.: МСХ СССР, ВАСХНИЛ, 1981. 85 с.

72. Мишин В.Ю. Эффективность применения веторона в комплексном лечении больных туберкулезом легких /Мишин В.Ю. //Материалы научного симпозиума. М., 1998. - С.71-73

73. Можерин В.И. Влияние биостимуляторов на собственную резистентность организма телят /Можерин В.И., Каллимулина Р.Т., Асадуллина Ф.Ф., и др. //Ветеринария, 2000.- №6.- С.38-41.

74. Мозгов И.Е. Фармакология /Мозгов И.Е. М.: Колос, 1979. - 416 с.

75. Мохов О.И. Критерии научной достоверности при планировании и оценке результатов клинических испытаний /Мохов О.И. //Клин, фармак. и терап, 1999-8(5).-С.75-80.

76. Муравьев И.А. Биофармацевтические исследования вагинальных суппозиториев, содержащих микробиальный каротин /Муравьев И.А., Ковальская Г.Н. //Фармация, 1989.-38(6).- С.24-26.

77. Наставление по применению веторона (бета-каротин водорастворимый жидкий) в свиноводстве и птицеводстве //Свиноводство, 1994.-2.-С.31-32.

78. Немченко М.И. Некоторые аспекты ветеринарной неонатологии /Немченко М.И. //Профилактика болезней молодняка на животноводческих комплексах (Тезисы докладов) Воронеж, 1981. -С.58-59.

79. Обербайль К. Витамины целители /Обербайль К.- М.: Паридокс- 1996,114 с.

80. Одум Ю. Экология.- М.: Мир, 1985. 340 с.

81. Околелова Т.М. Витаминно-минеральное питание сельскохозяйственной птицы /Околелова Т.М., Кулаков A.B., Молоскин С.А.-Москва, 2000.- 35 с.

82. Определение витаминов А, Е и каротиноидов в кормах, препаратах и биологических объектах. Методические указания. Загорск, 1978. - 22 с.

83. Плецитый К.Д. Изучение иммуномодулирующих свойств бета-каротна в клинике /Плецитый К.Д., Давыдова Т.В., Фомина В.Г. и др. //Вопросы питания №6 .- М.,1995.- С.14-16.

84. Петенко А.И. Научное обоснование и практические решения эффективного использования витаминных ресурсов в животноводстве: Автореф.дисс. д-ра с.-х. наук /Петенко А.И.- Краснодар: Кубан. аграр.ун-т,- 1992.-46 с.

85. Пивняк И.Г. Влияние ß-каротина микробного и химического синтеза на воспроизводство и продуктивность коров /Пивняк И.Г., Будников В.А., Заболотский В.А., Рябкин A.B. //Зоотехния, 1989.- № 2.- С.46-47.

86. Пивняк И.Г. Использование ß-каротина в рационах коров /Пивняк И.Г., Заболотский В., Будников В.И. //Молоч. и мясн. скотоводство, 1985, -№ 2.- С.32.

87. Пивняк И.Г. Микробный ß-каротин в рационах быков-производителей /Пивняк И.Г., Заболотский В.А., Белоножкин В.П. //Животноводство, 1986, -№ 4. С.50-51.

88. Подцубный Н.П., Иванова Н.В. /Методические рекомендации. Краснодар, 1995.

89. Подцубный Н.П. Лекарственный препарат "Каролин" новый шаг в решении проблемы иммунореабилитации /Подцубный Н.П., Казарян Р.В. //Тез. V Международного конгресса "Иммунореабилитация и реабилитация в медицине". - Испания, 1999. - С. 13.

90. Подцубный Н.П. Бета-каротин опыт и перспективы применения в медиIцине /Подцубный Н.П., Сампиев A.M. Краснодар, 2000.-34 с.

91. Преображенский О.Н. Оценка некоторых приемов лечения и профилактики при задержании последа у коров /Преображенский О.Н. //Ветеринария, 2000.-№3.-С.38.

92. Применение витаминизированных пищевых продуктов, обогащенных бета-каротином, для населения из радиоактивно загрязненных регионов //Метод, рекомендации института питания РАМН.- М., 1997.- 25 с.

93. Рапопорт О.П. Веторон в рационе норок /Рапопорт О.П. //Колиководство и звероводство, 1994.-№ 5.-С. 10.

94. Розенберг Д.А. Исследования усвоения ß-каротина и метаболизма витамина А //Автореферат дис. д-ра иед. наук /Розенберг Д.А. Рига, 1972-25с.

95. Самохин В.Т. Своевременно предупреждать незаразные болезни животных /Самохин В.Т., Шахов А.Г. //Ветеринария, 2000.-№6.-С.З-6 .

96. Сапсай 3. Заключение о результатах применения препарата "Каролин" у раненых в Чеченском конфликте. Краснодар, 1995.-13 с.

97. Сергеев A.B. Иммуно-фармакокинетика синтетического бета-каротина /Сергеев A.B., Ананьев B.C., Вакулова J1.A. //Вопр. мед. химии, 1992.-№38 .-С.27-29.

98. Сергеев A.B. (1986). Иммунофармакология и механизм действия неспецифических противоопухолевых иммуномодуляторов. Дисс. докт. мед. наук. М.; 265-275.

99. Сипиашвили Р.И. Современная концепция иммунореабилитации /Сипиашвили Р.И., Балмасова И.П., Славянская Т.А. //International Jour-mal on Immunorehabilitation. June, 1997. - 6. - P.5-8.

100. Скопец Б.Г. Влияние витамина А и ß-каротина на активность иммунного ответа и благополучие отелов /Скопец Б.Г. //Животноводство, 1986.-№1. С.49-50.

101. Скурихин В.Н. Методы анализа витаминов А, Д, Е и каротина /Скурихин В.Н., Шабаев С.В.- М.,1996.-35 с. .

102. Славянская Т.А. Стратегия и тактика комплексной иммунореабилитации больных с иммунопатологическими состояниями /Славянская Т.А., Се-пиашвили Р.И. //Int.J. Immunorehabilitation, 1999. №11. - Р.5-12.

103. Спиричев В.Б. Обеспеченность витамином А и каротином населения различных регионов СНГ //Каротиноиды в онкологии (Материалы Симпозиума 15-16 июня, 1992 г., Москва), Онкологический научный центра РАМН- М.,1992.- С.137-138.

104. Старикова Н.И. Усвоение ß-каротина и витамина А новорожденными телятами в весенний и летний период /Старикова Н.И. //Ветеринария, 1994. -№10. С.10-11.

105. Студенцов А.П. Ветеринарное акушерство и гинекология /Студенцов А.П., Шипилов B.C., Субботина Л.Г., Преображенский О.Н.- М.: Колос, 1980.-447 с.

106. Терехина М.Т. Респираторные болезни ягнят /Терехина М.Т. //Матер, научно-практ. конф. Казань, 1963. - С. 15-17.

107. Терруан Т. Взаимодействия витаминов /Терруан Т. М.: Мир, 1969. -372 с.

108. Тихадзе А.К. Бета-каротин-содержащие препараты увеличивают антиок-сидантный потенциал печени и миокарда /Тихадзе А.К., Коновалова Т.Г., Ланкин В.З. //Бюл. эксп. биол. мед., 1999.- 128(9).-С.324-326.

109. Толоконников Ю.А. Об оценке молока коров, получавших корм с содержанием микробиологического прпепарата каротина /Толоконников Ю.А., Тищенко A.B., Карагоев В.Н. //Вопр. питания, 1975.-№ 3.-С.71-74.

110. Толстиков Г.А. Комплексы ß-глициризиновой кислоты с нестероидными противовоспалительными средствами как новые транспортные формы /Толстиков Г.А., Балтина Л.А., Муринов Ю.И. и др. //Хим. фармац. журн., 1991. -№2. С.29.

111. Унификация лабораторных методов исследования. Выпуск 8 /Под ред. Меньшикова B.B. М., 1978. - С.72-75.

112. Уша Б.В. Ветеринарная гепатология /Уша Б.В. -Москва: «Колос», 1970. -263 с.

113. Филипович Э.Г. Витамины и жизнь животных /Филипович Э.Г. М.: Агропромиздат, 1985- 206 с.

114. Флеровский A.A. Рациональные биометрические методы, применяемые при определении биологической активности лекарств /Флеровский A.A. //Эксперим. и клин, фарм., 1999.-62(5).-С.67-70.

115. Хмельницкий Г.А. Ветеринарная токсикология /Хмельницкий Г.А., Локтионов В.Н., Полоз Д.Д.- М.: Агропромиздат, 1987.-319 с.

116. Ходжаева М.Х. Взаимосвязь между изменениями в слизистой пищевода и содержанием витамина А, бета-каротина и рибофлавина крови при предраковых состояниях пищевода /Ходжаева М.Х. //Клин, мед., 1988.-66(4).-С.56-58.

117. Холодова Ю.Д. Липопротеины крови /Холодова Ю.Д., Чаяло П.П. //Киев: Наукова думка, 1990. 208 с.

118. Царинский М.М. Заключение о клинических испытаниях препарата "Каролин" в стоматологической практике Краснодар, 1997.- 14 с.

119. Чибиляев Т.Х. Изучение совместимости бета-каротина с компонентами мазевых лекарственных форм /Чибиляев Т.Х., Вайнштейн В.А., Сапож-кова С.М. //Хим.-фармацевт. журнал, 1998.-32(2).-С.-38-41.

120. Чибиляев Т.Х. Исследование комбинированной лекарственной формы бета-каротина с витаминами и антимикробными препаратами /Чибиляев Т.Х., Вайнштейн В.А., Сапожкова С.М. //Хим.-фармацевт. журнал., 1998.-32(2).-С.-34-37

121. Чиркин A.A. Бета-каротин активный фактор в борьбе с экопатологией человека /Чиркин А.А, Казарян Р.В., Поддубный Н.П. //Тез. докладов III национального конгресса "Человек и лекарство" -М., 1996.- С.295.

122. Чиркин A.A. Отчет о выполнении темы "Применение препарата "Каролин" в кардиологии при лечении больных прогрессирующей стенокардией" /Чиркин A.A., Егоров К.Н. Витебск, 1995.-32 с.

123. Чиркин А.А. Иммуномодулирующие и лечебные свойства препарата "Каролин" /Чиркин А.А., Казарян Р.В., Поддубный Н.П. //Тез. III Международного конгресса "Иммунореабили-тация и реабилитация в медицине". Израиль, 1997. - С.68.

124. Чиркин А.А. Отчет о выполнении темы "Применение препарата "Каролин" в гинекологии при лечении эндометриоза" /Чиркин А.А., Маллак И. -Витебск, 1995.-23 с.

125. Шарабрин И.Г. Профилактика нарушений обмена веществ у молочных коров /Шарабрин И.Г. М.:Колос, 1965. - 325 с.

126. Шахов А.Г. Комплексная система профилактики респираторных болезней свиней /Шахов А.Г. //Профилактика болезней молодняка на животноводческих комплексах (Тезисы докладов). Воронеж, 1981. -С. 122123.

127. Шашкина М.Я., Биодоступность каротиноидов /Шашкина М.Я., Шаш-кин П.Н., Сергеев А.В. //Вопросы медицинской химии, 1999.-№2.- С.25-36.

128. Шипилов B.C. Физиологические основы профилактики бесплодия коров /Шипилов B.C. М.: Колос, 1977. - 336 с.

129. Шелепова В.М., Шашкин П.Н., Шашкина М.Я. и др. //Волр. мед. химии, 1992.- №6.-С. 25-27.

130. Якушина Л.М., Малахова Э.Н., Шкарина Т.Н. и др. //Вопр. мед. химии.-1995.-№4.-С. 36-41.

131. Abushita A. A. Change in carotenoids and antioxidant vitamins in tomato as a function of varietal and technological factors /Abushita A.A., Daood H.G., Biacs P.A. //J Agric Food Chem., 2000- 48(6).-P.2075-2081.

132. Adams A.K. Antioxidant vitamins and the prevention of coronary heart disease /Adams A.K., Wermuth E.O., McBride P.E. //Am Fam Physician.1999.- 60(3).-P.895-904.

133. Ahlswede L. Erfahrungen mit der oralen und parenteralen Applikation von beta Carotin beim Pherd. /Ahlswede L., Konermann H. //Praktische-Tierarzt.- 1980. - 61(1).-C. 47-52.

134. Albanes D. et al. Report on Second International Conference "Antioxidant Vitemins ß-Carotene in Disease Prevention" //Antioxisnt Vitamins Newsletter. 1995.-1 l-P.8-9.

135. Amaya-Farfan J. Panorama of the investigation on carotenoids in Brasil: perspectives and needs //Arch Latinoam Nutr. -1999. 49(3). - Suppl 1.-92-97S.

136. Bate C.J. Vitamin A//Lancet.- 1995-345.-P31-35.

137. Bendich R. The safety of ß-carotene //Nutrition and Cancer.-1988. 11(4).-P. 207-214.

138. Bertram J.S. Cancer prevention by retinoids and carotenoids: proposed role of gap functional communnication In: Vitamins and Minerals in the Prevention and Treatment of Cancer (Jacobs M.M.).-1991. CRC Press, Boca Raton -P.31-50.

139. Bertram J.S. Report on Second International Conference "Antioxidant Vitamins and ß-Carotene in Disease Prevention" (Berlin, 1994). -1995 //antioxidant Vitamins Newsletter-P.7.

140. Block G., Langseth L. Antioxidant Vitamins and Disease Prevention //Food technol.-l 997-4 l(7)-P.80-84.

141. Bohne M. et al. Protection against UVA damage and effects on neutrophil-derived reactive oxygen species by beta-carotene /Bohne M., Stray H., Gerber A., Gollnick H. //Inflamm Res.- 1997,- 46(10).-P.425-426.

142. Bierer T.L., Merchen N.R., Nelson D.R., Erdman J.W. //Ann. NYAcad Sei. -1994. -691,226-228.

143. Brown E.D., Micozzi M.S., Craft N.E. et al. //Am. J. Clin. Nutr. 1989. 49(6),1258-1265.

144. Burton G.W., Ingold K.U. (3-carotene: an unusual type of lipid antioxidant. //Science .-1984.-224.-P.569-573.

145. Careri M. Liquid chromatography-electrospray mass spectrometry of beta-carotene and xanthophylls. Validation of the analytical method /Careri M., Elviri L., Mangia A. //J. Chromatogr A.- 1999.- 854(1 -2).-P.233-244.

146. Castenmiller J.J. et al. Beta-carotene does not change markers of enzymatic and nonenzymatic antioxidant activity in human blood /Castenmiller J.J., Lauridsen S.T., Dragsted L.O. et al. //J. Nutr.- 1999 .-129(12).-P.2162-2169.

147. Cerutti P.A. Prooxidant status and tumor promotion //Science.-1985.-227(4685).-P. 375-381.

148. Cerutti P.A. Trump B.F. Inflammation and oxidative stress in carcinogenesis //Cancer Cells.-1991.-P. 1-7.

149. Charleux J.L. Beta-carotene, vitamin C, and vitamin E: the protective micro-nutrients //Nutr Rev. -1996.-54(11).- Pt. 2.-S.109-114.

150. Chase G.W. Analysis of beta-carotene in medical food by liquid chromatography with matrix solid-phase dispersion /Chase G.W., Eitenmiller R.R., Long A.R. //J. AOAC Int.- 1999.-82(3).-P.663-665.

151. Coodley G.O. et al. Beta-carotene in HIV infection: an extended evaluation /Coodley G.O., Coodley M.K., Lusk R. et al. //AIDS.- 1996.-10(9).-P.967-973.

152. Carughi A., Hooper F. Ann. //NY Acad. Sci., 1994. 691,244-245.

153. Clinton S., Emenhiser C., Schwartz S. et al. Cancer Epidemiol. //Biomarkers Prev. 5(10), 1996.-823-833.

154. De Pee S. et al. Orange fruit is more effective than are dark-green, leafy vegetables in increasing serum concentrations of retinol and beta-carotene in schoolchildren in Indonesia /De Pee S., West C.E., Permaesih D. et al. //Am

155. J. Clin. Nutr. 1998,- 68(5).- P.1058-1067.

156. Dembinski Z. Influence of different amounts of ß-carotene in food on progesterone level in blood of dairy cows /Dembinski Z., Bromicki M. //Zeszyty nauk. Akad.rol wszczedinie.- 1996. -169. -P.15-18.

157. Dembinski Z. Progesterone P-4 level in blood and the values of selected fertility indexes in cow fed various doses of carbotenes /Dembinski Z., Bromicki M. //Bull.Veter. Inst, in Pulawy. -1994. 38(2).- P.l 15-118.

158. Desobry S.A. Preservation of beta-carotene from carrots /Desobiy S.A., Netto F.M., Labuza T.P. //Crit Rev Food Sei Nutr.- 1998.-38(5).-P.381-396.

159. Dingfelber J.K. //Ammer J. Obstet. Gynec. -1981. v.140.-P. 874-879.

160. Dimitrov N.V., Meyer Ch., Ullrey D.E. et al. -1988. Am. J. Clin. Nutr., 48, 298-304.

161. Edge R. The reduction potential of the beta-carotene.+ beta-carotene couple in an aqueous micro-heterogeneous environment /Edge R., Land E.J., McGarvey D.J. et al. //FEBS Lett. -1996-471(2-3).-P.125-127.

162. Eitzer P. Zur oralen Anwendung von synthetischem beta Carotin bei Zuchtstuten /Eitzer P., Rapp HJ. //Praktische-Tierarzt.- 1985.- 66(2).-C.123-128

163. Evers A.M. et al. Soil forming and plant density effects on carrot yield and internal quality /Evers A.M., Tuuri H., Hagg M. et al. //Plant Foods Hum Nutr. -1997.-5l(4).-P.283-294.

164. Erdman J.W., Bierer T.L., Gugger E.T. -1994. Ann. NYAcad. Sei., 691, 7685.

165. Faure H. et al. Carotenoids: 1.Metabolism and physiology /Faure H., Fayol V., Galabert C. etal. //Ann Biol Clin.-1999.-57(2).-P.169-183.

166. Fiolka G. Embryonic mortality of horse /Fiolka G., Kuller HJ., Lender S. //Monatshefte fuer Veterinärmedizin. 1985.- 40(24).- S. 835-838.

167. Freedman D.M. et al. The effect of beta-carotene supplementation on serum vitamin D metabolite concentrations /Freedman D.M., Tangrea J.A., Virtamo J., Albanes D. //Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.-1999.- V.8.-N12.-P.1115-1116.

168. Fuchs J. Potentials and limitations of the natural antioxidants RRR-alpha-tocopherol, L-ascorbic acid and beta-carotene in cutaneous photoprotection //Free Radie Biol Med.- 1998.-25(7).-P.848-873.

169. Fuller C.J. Effects of increasing doses of alpha-tocopherol in providing protection of low-density lipoprotein from oxidation /Fuller C.J., Huet B.A., Jia-lal I. //Am J Cardiol. 1998.-81(2).-P.231-233.

170. Genta V.M. Vitamin A deficiency enhances binding of benzo(a)pyrene to tracheal epithelial DNA. /Genta V.M., Kaufman D.G., Harris C.C., Smith J.M., Sporn M.B., Saffiotti U. //Nature. 1974.- 247 (5435).-P. 48-49.

171. Gerber M. et ai. Beta-carotene: a miss for epidemiology /Gerber M., Grolier P., Saintot M., Borel P. //J. Natl Cancer Inst.-2000. 92(12).-P.1014-1016.

172. Gimmler-Luz M. et al. Transplacental inhibitory effect of carrot juice on the clastogenecity of cyclophosphamide in mice /Gimmler-Luz M., Cardoso V., Sardiglia C.,Widholzer DJ /Gen. and Mol. Biol.-1999.-22(1 ).-P.65-68.

173. Gossage C. et al. Effect of beta-carotene supplementation and lactation on ca-rotenoid metabolism and mitogenic T lymphocyte proliferation /Gossage C., Deyhim M., Moser-Veillon P.B. et al. //Am J. Clin Nutr. -2000.-71,N4.-P.950-955.

174. Gowda B. et al. Expression of c-myc in human colonic tissue in response tobeta-carotene supplementation /Gowda B., Qin J., Mobarhan S.,

175. Frommel T.O. //Nutr Cancer.- 1997.-28(2).-P.135-139.

176. Gradelet S. et al. Beta-Apo-8'-carotenal, but not beta-carotene, is a strong inducer of liver cytochromes P4501A1 and 1A2 in rat. /Gradelet S., Leclerc J., Siess M.H., Astorg P.O. //XENOBIOTICA.- 1996.-26(9).-P. 909-919.

177. Granado F. et al. Variability in the intercomparison of food carotenoid content data: a user's point of view /Granado F., Olmedilla B., Blanco I. et al. //Crit Rev Food Sci Nutr. -1997. -37(7).-P.621-633.

178. Green A. et al. Daily sunscreen application and betacarotene supplementation in prevention of basal-cell and squamous-cell carcinomas of the skin: a randomised controlled trial /Green A; Williams G; Neale R .et al //Lancet.-1999.-354(9).- P.723-729.

179. Grolier P. et al. The bioavailability of alpha- and beta-carotene is affected by gut microflora in the rat /Grolier P., Borel P., Duszka C., Lory S. et al. //Br. J. Nutr. 1998.-80(2).-P. 199-204.

180. Glover J, Goodwin T.W., Morton R.A. //Biochem. J. 43(4). 1948.-512-518.

181. Gronowska-Senger A. Evaluation of beta-carotene bioavailability from selected vegetables grown by conventional and ecologic methods /Gronowska-Senger A., Dudek M., Pierzynowska J. //Rocz Panstw Zakl Hig. -1997.-48, N2.-P. 145-148.

182. Goodman D.S. J. //Nat. Cancer Inst., 73(6). 1984. - 1375-1379.

183. Hahn D.W. Analysis of polyethylene wear debris using micro-Raman spectroscopy: a report on the presence of beta-carotene /Hahn D.W.,

184. Wolfarth D.L., Parks N.L //J. Biomed Mater Res. -1997.-35(1).-P.31-37.

185. Hammond B.R. Jr. Density of the human crystalline lens is related to the macular pigment carotenoids, lutein and zeaxanthin /Hammond B.R. Jr., Wooten B.R., Snodderly D.M. //Optom Vis Sei.- 1997.-74(7).-P.499-504.

186. Harper M.J.K., Coons Z.W., Radicke D.F. et al. //Amer. J. Physiol. 1980. -V.238. - 2. - P. 157- 166.

187. Hoffmann J. et al. Dietary fiber reduces the antioxidative effect of a carote-noid and alpha-tocopherol mixture on LDL oxidation ex vivo in humans /Hoffmann J., Linseisen J., Riedl J., Wolfram G. //Eur J Nutr.- 1999.-38(6).-P.278-285.

188. Hughes D.A. et al. Comparison of effects of beta-carotene and lycopene supplementation on the expression of functionally associated molecules on human monocytes /Hughes D.A., Wright A.J., Finglas P.M. et al. //Biochem Soc Trans. -1997 .-25(2).-206S.

189. Hughes D.A. et al. The effect of beta-carotene supplementation on the immune function of blood monocytes from healthy male nonsmokers /Hughes D.A., Wright A.J., Finglas P.M. et al. //J Lab Clin Med. -1997 .-129(3).-P.309-317.

190. Jalal F. et al. Serum retinol concentrations in children are affected by food sources of beta-carotene, fat intake, and anthelmintic drug treatment /Jalal F., Nesheim M.C., Agus Z. et al. //Am J Clin Nutr.-1998.-68, N3.-P.623-629.

191. Johnson E.J. et al. Beta-carotene isomers in human serum, breast milk and buccal mucosa cells after continuous oral doses of all-trans and 9-cis beta-carotene. /Johnson E.J., Qin J., Krinsky N.I., Russell R.M. //J. Nutr.-1993.-127(10). -P.9.

192. Johnson E.J. et al. Ingestion by men of a combined dose of beta-carotene andlycopene does not affect the absorption of beta-carotene butimproves that of lycopene /Johnson E.J., Qin J., Krinsky N.I., Russell R.M. //J. Nutr.- 1997.-127(9).-P. 1833-1837.

193. Jones S.A. et al. Effect of antioxidant supplementation on the adaptive response of human skin fibroblasts to UV-induced oxidative stress /Jones S.A., McArdle F., Jack C.I., Jackson M.J. //Redox Rep. -1999.-4, N6.-P.291-299.

194. Jovanovic M.J. et al. C oncentrations of beta-carotene and vitamin A in blood serum of cows depending on composition of feed rations /Jovanovic M.J., Se-cedi M., Damnjanovic Z. et al. //Veterinarsky Glasnik.- 1992.-46 ,N7-8 .-P. 383-391.

195. Kamimura S. et al. Supplementary effects of vitamin A on cows under different forage conditions /Kamimura S., Ohgi T., Takahashi M., Tsukamoto T. //Bull. Fac. Agr. Kagoshima Univ. Kagoshima.- 1992. -N 42.- P.37-44.

196. Kasper H. Der diagnostische Wert der Vinamin-A- und Carotin-Bestimung im Serum bei Maldigestion und Malabsorbtion /Kasper H., Hospach R. //Deutsche-Medicinische-Woshenschrifl. -1974.-99(5). -S.198 200.

197. Kawchak D.A. et al. Longitudinal analysis shows serum carotenoid concentrations are low in children with cystic fibrosis /Kawchak D.A., Sowell A.L., Hofley P.M. et al. //J Am Diet Assoc-. 1999. 99(12).-P.1569-1572.

198. Kazi N. et al. Immunomodulatory effect of beta-carotene on T lymphocyte subsets in patients with resected colonic polyps and cancer /Kazi N., Radvany R., Oldham T. et al. //Nutr Cancer.- 1997.-28(2).-P.140-145.

199. Kelly F.J. Use of antioxidants in the prevention and treatment of disease //J. Int. Fed. Clin. Chem. -1998.-10(l).-P.21-23.

200. Klug E. et al. Einfluss von beta Carotinand vitamin A auf Geshlechtsfunk-tionen von Jungbullen /Klug E., Weiss R.R., Ahlswede L., Schulz G. //Zuchthygiene.- 1976.-1 l(2).-P.78-79.

201. Kolb E. Die Bedeutung des Vitamins A fur das Immunsystem: Ubersichtsref. //Berl. u munch, tieraztl. Wschr. -1995. Bd. 108. -H. 10.- S.385-390.

202. Kolb E. et al. Untersuchungen under den Gehalt an beta-Carotin,Vitamin E und Ascorbinsaure im Blutplasma von weiblichen Kalbern, Kühen , Bullen ,

203. Muchen und Ochsen im Jahresverlauf /Kolb E., Dittrich

204. H., Dobeleit-G., Schmalfuss R., Siebert P. //Berliner-und-Munchener-Tierarztliche-Wochenschrift.- 1991.- 104(11).- S.387-391.

205. Kramer T.R., Burri B.J. Modulated mitogenic proliferative responsiveness of lymphocytes in whole-blood cultures after a low-carotene diet and mixed-carotenoid supplementation in women //Am. J. Clin. Nutr.- 1997.-65(3).-P.871-875.

206. Krinsky N.I. Effect of carotenoids in cellular and animal systems. //Am. J. Clin Nutr. 1991.- 53 (Suppl).-P. 2385-2465.

207. Krinsky N.I., Wang X.D., Tang G., Russell R.M. (1994). Ann. NYAcad. Sei., 691, 167-175.

208. Krinsky N.I. The antioxidant and biological properties of the carotenoids //Ann. N Y Acad Sei.- 1998.-854.-P.443-447.

209. Kucukbay H. et al. Serum vitamin A and beta-carotene levels in children with recurrent acute respiratory infections and diarrhoea in Majatya /Kucukbay H., Yakinci C., Kucukbay F.Z., Turgut M. //J. Trop. Pediatr-. 1997.-43(6).-P.337-340.

210. Kume S. Effect of hay level on vitamin A and ß-carotene contents of plasma and colostrum in dairy cows around parturition /Kume S., Nichida T., Kuri-hara M. //Bull. Nat. Inst. Anim. Ind., Ibaraki, Japan. -1996. N 57. - P. 15-22.

211. Lange U. Einfluss des beta-Carotin und Vitamin A auf verschiedenesekreto-riche Organe beim Bullen //Tierarzliche Hoshule, Yannover.-1977.

212. Lee B.M. Inhibition of oxidative DNA damage, 8-OHdG, and carbonyl contents in smokers treated with antioxidants (vitamin E, vitamin C, beta-carotene and red ginseng) /Lee B.M., Lee S.K., Kim H.S. //Cancer Lett. -1998. 132(1-2).-P.219-227.

213. Lee I.M. et al. Beta-carotene supplementation and incidence of cancer and cardiovascular disease: the Women's Health Study /Lee I.M., Cook N.R., Manson J.E. et al. //J. Natl Cancer Inst. -1999.- 91 (24).-P.2102-2106.

214. Lin Y. et al. Estimating the concentration of beta-carotene required for maximal protection of low-density lipoproteins in women /Lin Y., Burri B.J., Neidlinger Tr. et al. //Am J Clin Nutr.- 1998 .-67(5).-P.837-845.

215. Lotan R. Lung cancer promotion by beta-carotene and tobacco smoke: relationship to suppression of retinoic acid receptor-beta and increased activator protein-1 //J. Natl. Cancer Inst. -1999.-51, N 43.-P.37-38.

216. Lotan R. Lung cancer promotion by beta-carotene and tobacco smoke: relationship to suppression of retinoic acid receptor-beta and increased activator protein-1 //J. Natl. Cancer Inst. 1999.- 91(l).-P.7-9.

217. Ludke H. Die Wirkung von beta- Carotin auf die Reproduction-sleistung auf die Reproductionsleistung von Sauen //Monatshefte-fur-Veterinarmedizin.- 1992.- 47(6).-S. 325-328.

218. Luterotti S. Ultrasensitive determination of beta-carotene in fish oil-based supplementary drugs by HPLC-TLS. /Luterotti S., Fr'anko M., Bicanic D. //J Pharm Biomed Anal. -1999.- 21(5).-P.901-909.

219. Marchioli R. Antioxidant vitamins and prevention of cardiovascular disease: laboratory, epidemiological and clinical trial data //Pharmacol Res.- 1999 .-40(3).-P.227-238.

220. Margalith P.Z. Production of ketocarotenoids by microalgae. //Appl Microbiol Biotechnol. 2005.-51(4).-P.431-438.

221. Marschang F. Beta-Carotin-ein Resistenzfaktor im Rinderbestand //Praktische-Tierarzt.- 1983.-64.-H.11.-S. 1020- 1026.

222. Marshall J.R .Beta-carotene: a miss for epidemiology //J. Natl. Cancer Inst.-1999.-9 l(24).-P.2068-20699.

223. Marthews-Koth M.M. Carotenoinds in Medical Application. In: Carotenoids as Colorants and Vitamin A Precursor (Bauernfeind J.C.ed). //Academic Press, New Yok, (1981) pp. 755-785

224. Martin K.R. Beta-carotene and lutein protect HepG2 human liver cells against oxidant-induced damage /Martin K.R., Failla M.L., Smith J.C. Jr. //J. Nutr. 1996.-126(9).-P.2098-2106.

225. Martin K.R. Human lipoproteins as a vehicle for the delivery of beta-carotene and alpha-tocopherol to HepG2 cells /Martin K.R., Loo G., Failla M.L. //Proc Soc Exp Biol Med.- 1997.-214(4).-P.367-373.

226. Mascio P.Di. Antioxidant defence systems: Tne role of carotenoids, tocopherols and thiols /Mascio P.Di., Murphy M.E. //Am. J. Clin. Nutr.-1991.- 53 (Suppl).- 194S-200S.

227. Masaki K., Doi T., Ynge K. et al. (1994). Ann. NYAcad. Sci., 691, 290-292.

228. Maxwell S.R. Antioxidant vitamin supplements: update of their potential benefits and possible risks //Drug Saf.- 1999.-2 l(4).-P253-266.

229. Mayne S.T. et al. Effect of supplemental beta-carotene on plasma concentrations of carotenoids, retinol, and alpha-tocopherol in humans //Mayne S.T., Cartmel B., Silva F. et al. //Am J Clin Nutr- :1998.-68(3).-P.642-647.

230. Meydani S.N. et al. Antioxidant modulation of cytokines and their biologic function in the aged /Meydani S.N., Santos M.S., Wu D., Hayek M.G. //Z. Ernahrungswiss.- 1998.-37,- Suppl 1.-P.35-42.

231. Michaud D.S. et al. Intake of specific carotenoids and risk of lung cancer in 2 prospective US cohorts /Michaud D.S., Feskanich D., Rimm E.B. et al. //Am. J. Clin. Nutr.- 2000.-72(4).-P.990-997.

232. Micozzi M.S. Plasma carotenoids response in men to chronic intake of selected foods and beta-carotene supplements /Micozzi M.S., Brown E.D., Endwards B.K. //Am. J. Clin. Nutr.- 1992.- 55.-P. 1120-1125.

233. Minakovski R. //Zootechnica 01sztyn.-1993.-38, H73-4184.-P51-60

234. Miura Y. et al. Production of the carotenoids lycopene, beta-carotene, and astaxanthin in the food yeast Candida utilis /Miura Y., Kondo K., Saito T. et al. //Appl Environ Microbiol. -1998.-64(4).-P. 1226-1229.

235. Molina J.A. et al. Serum levels of beta-carotene, alpha-carotene, and vitamin A in patients with amyotrophic lateral sclerosis /Molina J.A., de Bustos F., Jimenez-Jimenez F.J. et al.//Acta Neurol Scand.- 1999.-99(5).-P.315-317.

236. Mortensen A. et al. Comparative mechanisms and rates of free radical scavenging by carotenoid antioxidants /Mortensen A., Skibsted L.H., Sampson J. et al. //FEBS Lett. -1997. 418(l-2).-P.91-97.

237. Mortensen A. Kinetics of photobleaching of beta-carotene in chloroform andformation of transient carotenoid species absorbing in the nearinfrared /Mortensen A., Skibsted L.H. //Free Radic Res. 1996.-25(4).-P.355-368.

238. Nebeling L.C: et al. Changes in carotenoid intake in the United States: the 1987 and 1992 National Health Interview Surveys /Nebeling L.C., Forman M.R., Graubard B.I., Snyder R.A. //J. Am Diet Assoc. -1997.-97(9).-P.991-996.

239. Nierenberg D.W. et al. Effects of 4 of oral supplementation with beta-carotene on serum concentrations of retinol, tocopherol, and five carotenoids /Nierenberg D.W., Dain B.J., Mott L.A. et al. //Am J. Clin Nutr.- 1997.-66(2).-P.315-319.

240. Novotny J.A. et al. Mathematical modeling in nutrition: constructing a physiologic compartmental model of the dynamics of beta-carotene metabolism /Novotny J.A., Zech L.A., Furr H.C. et al. //Adv. Food Nutr. Res. 1996.-40.-P.25-54.

241. Odagiri Y. Influence of serum micronutrients on the incidence of kinetochore-positive or -negative micronuclei in human peripheral blood lymphocytes /Odagiri Y., Uchida H. //Mut. Res. 1998.-415(l-2).-P.35-45.

242. Omaye S.T. et al. Beta-carotene: friend or foe /Omaye S.T., Krinsky N.I., Ka-gan V.E. et al. //Fundam Appl Toxicol.- 1997.-40(2).-P. 163-174.

243. Omen G.S. et al. Effects of a combination of ß-carotene and vitemin A on lung cuncer and cardiovascular disease /Omen G.S., Goodman G.E., Thorn-quist M.D. et al. //N. Engl.J.Ved. 1998.-Vol.334- P. 1150-1155.

244. Omenn G.S .An assessment of the scientific basis for attempting to define the Dietary Reference Intake for beta carotene //J. Am. Diet Assoc.- 1998.-98(12).-P. 1406-1409.

245. Olson J.A. //J. Nutr.- 1989.-119,105-108.

246. Olson J.A. J. //Nat. Cancer Inst.- 1984.-73(6), 1439-1444.

247. Paetau I. et al. Interactions in the postprandial appearance of beta-carotene and canthaxanthin in plasma triacylglycerol-rich lipoproteins in humans /Paetau I., Chen H., Goh N.M., White W.S. //Am. J. Clin. Nutr. -1997.-66(50).-P.l 133-1143.

248. Paetau I. et al. Carotenoids in human buccal mucosa cells after 4 wk of supplementation with tomato juice or lycopene supplements /Paetau I., Rao D., Wiley E.R., Brown E.D., Clevidence B.A. //Am J Clin Nutr.- 1999.-70(4).-P.490-494.

249. Paiva S.A. Beta-carotene and other carotenoids as antioxidants /Paiva S.A., Russell R.M. //J. Am. Coll. Nutr. -1999.-18(5).-P.426-433.

250. Pane L. et al. The carotenoid pigments of a marine Bacillus firmus strain /Pane L., Radin L., Franconi G., Carli A. //oil. Soc. Ital. Biol. Sper. -1996.-72(11)-12-P. 303-308.

251. Paolini M. et al. Co-carcinogenic effect of beta-carotene /Paolini M., Cantelli-Forti G., Perocco P. etal. //Nature.- 1999.-398(6730).-P.760-761.

252. Parker R.S. et al. Assessing metabolism of beta-13C. carotene using high-precision isotope ratio mass spectrometry /Parker R.S., Brenna J.T., Swanson J.E., Goodman K.J., Marmor B. //Methods Enzymol. -1997.-282.-P. 130-140.

253. Parker R.S., Swanson J.E., Marmor B. et al. //Ann. NYAcad. Sei. -1994. 691, 86-95.

254. Parker R.S. J. //Nutr. 1989. -119, 101-104.

255. Paulo M.G. et al. An isocratic LC method for the simultaneous determinationof vitamins A, C, E and beta- carotene /Paulo M.G., Marques

256. H.M., Morais J.A. et al. //J Pharm Biomed Anal. -1999.-21(2).-P.399-406.

257. Pawlosky R.J. A sensitive procedure for the study of beta-carotene-d8 metabolism in humans using high performance liquid chromatography-mass spectrometry /Pawlosky R.J., Flanagan V.P., Novotny J.A. //J. Lipid Res. -2000.-41, N6.-P. 1027-1031.

258. Persson V. et al. Relationships between vitamin A, iron status and helminthiasis in Bangladeshi school children /Persson V., Ahmed F., Gebre-Medhin M., Greiner T. //Public Health Nutr.- 2000.- 3(l).-P.83-89.

259. Pietta P. et al. Relationship between rate and extent of catechin absorption and plasma antioxidant status /Pietta P., Simonetti P., Gardana C. et al. //Biochem Mol Biol Int. -1998.-46(5).-P.895-903.

260. Polifka J.E. et al. Clinical teratology counseling and consultation report: high dose beta-carotene use during early pregnancy /Polifka J.E., Dolan C.R., Donlan M.A., Friedman J.M. //Teratology. -1996,-54(2).-P.103-107.

261. Pryor W.A. Beta carotene: from biochemistry to clinical trials /Pryor W.A., Stahl W., Rock C.L. //Nutr Rev. -2000.-58(2). Pt 1.-P.39-53.

262. Rapola J.M. et al. Effects of alpha tocopherol and beta carotene supplements on symptoms, progression, and prognosis of angina pectoris /Rapola J.M.,

263. Virtamo J., Ripatti S. //Heart. 1998.-79(5).-P.454-458.

264. Rautalbanes D. et al. Beta-carotene did not work: Aftermath of the ATBC study. /Rautalbanes D., Virtamo J., Taylor P.R. et al. //CANCER LETTERS.-1997.- 114(1-2).-P. 235-236.

265. Redlich C.A. et al. Effect of supplementation with beta-carotene and vitamin A on lung nutrient levels /Redlich C.A., Blaner W.S., Van Bennekum A.M. et al. //Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.- 1998.-7(3).-P.211-214.

266. Ribaya-Mercado J.D., Lopez-Miranda J., Ordovas J.M. et al. //Ann. N Y Acad. Sei.- 1994.-691,232-237.

267. Riso P. Determination of carotenoids in vegetable foods and plasma /Riso P., Porrini M. //Int J Vitam Nutr Res. -1997.-67, N1.-P.47-54.

268. Ritenbaugh C. et al. New carotenoid values for foods improve relationship of food frequency questionnaire intake estimates to plasma values /Ritenbaugh C., Peng Y.M., Aickin M. et al. //Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1996.-5(11).-P. 907-912.

269. Rodriguez-Amaya D.B. Changes in carotenoids during processing and storage of foods //Arch Latinoam Nutr. 1999.-49(3)- Suppl 1.-38S-47S

270. Rwangabwoba J.M. et al. Serum vitamin A levels during tuberculesis and immunodeficiency virus infection /Rwangabwoba J.M., Fischman H.,Semba R.D. //Int.J. Tuberc.and Lung Dis.-1998.-2(9).-P.771-773.

271. Sachdev H.P. Effect of supplementation with vitamin A or beta carotene on mortality related to pregnancy. No magic pills exist for reducing mortality related to pregnancy //BMJ.- 1999.-319(7218).-P. 1202.

272. Sambale C. Processing characteristics and stability of chemically synthesized carotenoids in food systems //Arch. Latinoam Nutr. -1999.-49(3)- Suppl 1.-48S-51S.

273. Santos M.S. et al. Beta-carotene-induced enhancement of natural killer cellactivity in elderly men: an investigation of the role of cytokines /Santos M.S., Gaziano J.M., Leka L.S. et al. //Am J. Clin Nutr.- 1998.-68( 1 ).-P. 164-170.

274. Santos M.S. et al. Natural killer cell activity in elderly men is enhanced by beta-carotene supplementation /Santos M.S., Meydani S.N., Leka L.et al. //Am J. Clin. Nutr. 1996.- 64(5).-P. 772-777.

275. Santos M.S. et al. Short- and long-term beta-carotene supplementation do not influence T cell-mediated immunity in healthy elderly persons /Santos M.S., Leka L.S., Ribaya-Mercado J. et al. //Am. J. Clin. Nutr.- 1997.-66(4).-P.917-924.

276. Sapin V. et al. Effect of vitamin A status at the end of term pregnancy on the saturation of retinol binding protein with retinol /Sapin V., Alexandre M.C., Chaib S. et al. //Am J Clin Nutr.- 2000.-71(2).-P.537-543.

277. Schweigert F.G. Beta-Carotin Stoffwechsel des Rindes: Verteilung auf die

278. Serumlihoproteine, Transfer in die Milch und in die Follikelflussigkeit sowie Function im Follikel.-Ludwig Mfximilians-Universtat München. 1986.

279. Sharma P.K. Effect of photoinhibition and temperature on carotenoids in sorghum leaves /Sharma P.K., Hall D.O. //Indian J. Biochem Biophys. 1996 .-33(6).-P.471-477.

280. Shapiro S.S., Mott D.J., Machlin L.J. J. Nutr. 1984.114, 1924-1933.

281. Sharpless K.E. et al. Liquid chromatographic determination of carotenoids in human serum using an engineered C30 and a CI8 stationary phase. /Sharpless K.E., Thomas J.B., Sander L.C., Wise S.A. //J Chromatogr B Biomed Appl.1996.- 678(2).-P. 187-195.

282. Solomons N.W. Plant sources of vitamin A and human nutriture: how much is still too little //Nutr Rev. -1999.-57(1 l).-P.350-353.

283. Solomons N.W., Bulux J. //Ann. NYAcad. Sei.- 1994. -691, 96109.

284. Stamper R. Untersunchungen zur Beziehung zwichen beta Carotin im blut und in der Milch bei Kuhen //Ludwig-Maximilians-Universitat Munchen.-1982.

285. Stahl W. Int. Symp. on Antioxidants and Disease. /Stahl W., Schwartz W., Sies H. //Stockholm, Sweden. 1993. pp. 23-24.

286. Swinburn B.A. et al. Effects of reduced-fat diets consumed ad libitum on intake of nutrients, particularly antioxidant vitamins /Swinburn B.A., Woollard G.A., Chang E.C., Wilson M.R. //J. Am Diet Assoc. -1999.- 99(11).-P.1400-1505.

287. Takatsuka N. et al. Effects of passive smoking on serum levels of carotenoids and alpha-tocopherol /Takatsuka N., Kawakami N., Ito Y. et al. //J. Epidemiol. 1998.-8(3).-P.146-151.

288. Tang G. et al. Gastric acidity influences the blood response to a beta-carotene dose in humans /Tang G., Serfaty-Lacrosniere C., Camilo M.E., Russell R.M. //Am. J. Clin Nutr.- 1996.-64(4).-P.622-626.

289. Tavani A. Beta-carotene and risk of coronary heart disease. A review of observational and intervention studies /Tavani A., La Vecchia C. // Biomed Pharmacother.- 1999.-53(9).-P.409-416.

290. Teikari J.M. et al. Retinal vascular changes following supplementation with alpha-tocopherol or beta-carotene /Teikari J.M., Laatikainen L., Rapola J.M. et al. //Acta Ophthalmol Scand.- 1998.-76(l).-P.68-73.

291. Tamai H., Murata Т., Morinobu T. et al. //Ann. NY Acad. 1994. Sci., 691, 238-240.

292. Tolonen M. et al. Anti-oxidant supplementation decreases TBA reactants in serum of elderly /Tolonen M., Sarna S., Halme M. //Biol Trace Elem Res.-1988. -17.-P 221-228.

293. Tso M., Lam T. Method of retarding and ameliorating central nervous system and eye damage Пат. 5527533 США, МКИ А61К/ 31/ 00/; Board of trustees of the University of Illinois N 330194; Заявл. 27.10.94 .Опубл. 18.06.96. НКИ 424 /422.

294. Tsubono Y. Plasma antioxidant vitamins and carotenoids in five Japanese populations with varied mortality from gastric cancer /Tavani A., La Vecchia C., Gey K.F. //Nutr. Cancer. -1999.-34(1).-P.56-61.

295. Urban T. et al. Oxidants and antioxidants. Biological effects and therapeutic perspectives /Urban Т., Hurbain I., Urban M. et al. //Ann. Chir.-1995.- 49(5).1. P.427-434.

296. Van het Hof K.H. et al. Bioavailability of lutein from vegetables is 5 times higher than that of beta-carotene /Van het Hof K.H., Brouwer I.A., West C.E. et al. //Am J. Clin Nutr. -1999.-70(2).-P.261-268.

297. Van het Hof K.H. et al. Comparison of the bioavailability of natural palm oil carotenoids and synthetic beta-carotene in humans /Van het Hof K.H., Gartner C., Wiersma A. et al. //J. Agric Food Chem.- 2003.-47(4).-P.1582-1586.

298. Van Vliet T. Absorption of beta-carotene and other carotenoids in humans and animal models //Eur. J. Clin. Nutr.- 1996.-50, Suppl 3.-S32-37.

299. Vijayaraghavan K. Effect of supplementation with vitamin A or beta carotene on mortality related to pregnancy. Pooling of groups may not be appropriate /Vijayaraghavan K., Krishnaswamy K. //BMJ. -2004.- 319(7218).-P. 12021203.

300. Vitamin A. Tetrrogenesity and risk assesment in the cynomolgus monkey: Abstr. Teratol.Soc. 37th Annu Meet., Palm Beach, Fla, June 21-27. /Hendrickx A., Hummler H., Oneda S. //Teratology.-1997.-55 (1).-P.68.

301. Wang X.D. et al. Retinoid signaling and activator protein-1 expression in ferrets given beta-carotene supplements and exposed to tobacco smoke /Wang X.D., Liu C., Bronson R.T. et al. //J. Natlio Cancer Inst.- 1999.-91(1).-P.60-66.

302. Wang X.D. Procarcinogenic and anticarcinogenic effects of beta-carotene /Wang X.D., Russell R.M. //Nutr Rev.-1999.-57(9).- Pt 1.-P263-272.

303. Watson J.P. et al. Case report: oral antioxidant therapy for the treatment of primary biliary cirrhosis: a pilot study /Watson J.P., Jones D.E., James O.F. et al. //J. Gastroenterol Hepatol. -1999.-14, N10.-P. 1034-40.

304. Weesie R.J. et al. Semiempirical and Raman spectroscopic studies of carotenoids /Weesie R.J., Merlin J.C., Lugtenburg J. et al. //Biospectroscopy. -1999.-5(l).-P.19-33.

305. Weiser H. Wirksamkeit von alpha- und beta-Carotin sowie von Carotinoiden in verschiedenen Tiermodellen.:Vitamine und weitere Zusatzstoffe bei Mensch und Tier: 4. /Weiser H., Bachmann H., Zeiger J. //Sumposium 30.9.0110.1993 Jena.S. 15-21.

306. Weiser H., Riss G., Biesalski H.K. //Ann. NY Acad.-1994. Sci., 691, 223225.

307. West C.E., Castenmiller J.J. Quantification of the "SLAMENGHI" factors for carotenoid bioavailability and bioconversion //Int. J. Vitam. Nutr. Res.1998.-68(6).-P.371-377.

308. West K.P. et al. Can Vitamin A be expected to improve child growth ?: Abstr. Annu. Meet. Prof. Res. Sci. «Exp. Biol.» New Orleans, La, Apr.6-9, 1997 /West K.P., LeClerq S .C., Shu-fime L, Katz J., Khatiy S. K. //FASEB J. -1997.-11(3).-P.140.

309. Woutersen R.A. et al. Safety evaluation of synthetic beta-carotene /Woutersen R.A., Wolterbeek A.P., Appel M.J. et al. //Crit. Rev. Toxicol. -1999.-29(6).-P.515-42.

310. Wright A.J. et al. Beta-carotene and lycopene, but not lutein, supplementation changes the plasma fatty acid profile of healthy male non-smokers /Wright A.J., Hughes D.A., Bailey A.L., Southon S. //J. Lab Clin Med.1999.-134(6).-P.592-598.

311. White W.S., Peck K.M., Ulman E.A., Erdman J.W. //Ann. NYAcad. 1994. Sci., 691, 229-231.

312. Yu M.W. et al. Plasma antioxidant vitamins, chronic hepatitis B virus infection and urinary aflatoxin Bl-DNA adducts in healthy males /Yu M.W., Chiang Y.C., Lien J.P., Chen C.J. //Carcinogenesis. -1997.-18(6).-P.1189-1194.

313. Zang L.Y. Absorbance changes of carotenoids in different solvents /Zang L.Y., Sommerburg O., Van Kuijk F.J. //Free Radie Biol Med.- 1997.-23(7).-P. 1086-1089.

314. Zhang Z.W. et al. Gastric alpha-tocopherol and beta-carotene concentrations in association with Helicobacter pylori infection /Zhang Z.W., Patchett S.E., Perrett D. et al. //Eur J Gastroenterol Hepatol.- 2000.-12(5).-P.497-503.