Фармако-токсикологические свойства, контроль и применение препаратов бета-каротина в ветеринарии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 16.00.04, доктор ветеринарных наук Уразаев, Дмитрий Николаевич

• Уразаев, Дмитрий Николаевич
• доктор ветеринарных наук
• 2001

Оглавление диссертации доктор ветеринарных наук Уразаев, Дмитрий Николаевич

Г ВВЕДЕНИЕ.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

2Л. Биологические свойства и строение каротина.

2.2. Биодоступность бета-каротина для организма.

2.3. Эффективность применения препаратов бета-каротина.

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

4. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

4.1. Физико-химические свойства и контроль препаратов бета-каротна.

4.2. Токсикологическая характеристика препаратов бета-каротика.

4.2.1. Токсикологическая характеристика каролина.

4.2.2. Токсикологическая характеристика витатона.

4.2.3. Токсикологическая характеристика картока.

4.2.4. Токсикологическая характеристика МРЖ-БАКа.ИЗ

4.3. Разработка показаний к применению и лечебно-профилактическая эффективность препаратов бета-каротина.

4.3.1. Профилактическая эффективность каролина.

4.3.1.1. Эффективность каролина при послеродовых заболеваниях коров.

4.3.1.2. Эффективность каролина при послеродовых заболеваниях свиней и гиповитаминозе А поросят-отъемышей.

4.3.1.3. Эффективность каролина при гиповитаминозе А кур-несушек и цыплят.

4.3.2. Терапевтическая эффективность каролина.

4.3.2.1. Эффективность каролина при гипотрофии поросят.

4.3.2.2. Эффективность каролина при гиповитаминозе А кур.

4.3.3. Профилактическая эффективность витатона.

4.3.3.1. Эффективность витатона при послеродовых заболеваниях коров.

4.3.3.2. Эффективность витатона при диспепсии и бронхопневмонии телят. '

4.3.3.3. Эффективность витатона при послеродовых заболеваниях свиноматок и гиповитаминозе А поросят.

4.3.3.4. Эффективность витатона при гиповитаминозе А курнесушек.

4.3.4. Терапевтическая эффективность витатона.

4.3.4.1. Эффективность витатона при послеродовом эндометрите коров.

4.3.4.2. Эффективность витатона при гиповитаминозе А поросят.

4.3.4.3. Эффективность витатона при гиповитаминозе А кур.

4.3.5. Профилактическая эффективность картока.

4.3.5.1. Эффективность картока при послеродовых заболеваниях коров. Л

4.3.6. Терапевтическая эффективность картока.

4.3.6.1. Эффективность картока при гипотрофии телят.

4.3.6.2. Эффективность картока при диспепсии телят.

4.3.6.3. Эффективность картока при бронхопневмонии телят.

4.3.7. Профилактическая эффективность МИК-БАКа.

4.3.7.1. Эффективность МИК-БАКа при гиповитаминозе А цыплят.

4.3.8. Терапевтическая эффективность МИК-БАКа.

4.3.8.1. Эффективность МИК-БАКа при дистрофии цыплят-бройлеров.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармако-токсикологические свойства, контроль и применение препаратов бета-каротина в ветеринарии»

Актуальность темы. Основной задачей, стоящей перед ветеринарной наукой и практикой, является защита здоровья животных от заболеваний инфекционного и незаразного характера. Опыт интенсивной эксплуатации сельскохозяйственных животных и птиц в условиях их большой концентрации на одной территории показывает, что основной ущерб хозяйствам наносят болезни неинфекционной этиологии, усугубляемые нарушениями обмена веществ (А.Н.Панин, А.Д.Третьяков, В.И.Дорожкин, 2001; М.И.Немченко, 1981; B.Gowda, J.Qin, S. Mobarhan, T.O.Frommel, 1997).

Имеющие место частые нарушения витаминно-минерального питания ведут к задержке реализации генетического потенциала, связанного с высокой энергией роста животных и птиц и интенсивностью обменных процессов, и возникновению массовых заболеваний (И.Е.Мозгов, 1979; В.А.Антипов и др., 2001). В связи с этим весьма актуальным следует считать поиск эффективных и безопасных средств стимуляции роста, резистентности и продуктивности животных, профилактики и лечения болезней, связанных с нарушениями обмена веществ (G. Fiolka, H.J. Kuller., S.Lender, 1985; С.А.Костромин, З.И.Зайцева, О.А.Васнецова, 1999; В.Т.Самохин, А.Г.Шахов, 2000).

В общей номенклатуре незаразных болезней значительную долю занимают гипо- и авитаминозы, в том числе, гиповитаминоз А, а также заболевания развивающиеся на их фоне и наносящие животноводству значительный экономический ущерб (Л.Врзгула, Г.Ковач, 1986; А.Ф.Вальдман, 1977; И.М.Карпуть, Л.М.Пивовар, 1981). В этих случаях для профилактики и коррекции нарушений обменных процессов рекомендуются витаминные препараты (D.W. Hahn, D.L. Wolfarth et al., 1997; Е.Г.Квартникова, 1999; Д.А.Розенберг 1972; О.В.Мерзленко и др., 2001).

Среди препаратов, относимых к витаминным, значительное внимание исследователей последнего времени привлек бета-каротин. Бета-каротину, как оказалось присущи не только ретинолообразовательные, но и другие, не менее важные физиологические и фармакологические свойства (иммуностимулирующие, антиоксидантные детоксикацион-ные, антимутагенные, антиканцерогенные). Интерес к всестороннему изучению бета-каротина и его лечебно-профилактическому применению в животноводстве, ветеринарии и медицине в последние годы резко возрос (Ю.В.Букин, 1986; B.J. Johnson, J. Qin, N.I. Krinsky, R.M.Russell, 1997). В связи с этим настоящая работа посвящена испытанию препаратов бета-каротина, как лечебно-профилактических средств при гиповитаминозе А и других заболеваниях сельскохозяйственных млекопитающих и птиц.

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы является исследование препаратов бета-каротина на предмет выявления их фар-мако-токсикологических свойств и лечебно-профилактической активности при наиболее распространенных незаразных заболеваниях сельскохозяйственных животных и птиц.

Для достижения данной цели поставлены следующие задачи:

- дать характеристику физико-химических свойств каролина, ви-татона, картока и МИК-БАКа, параметров и методов контроля их качества;

- дать токсикологическую характеристику каролина, витатона, картока и МИК-БАКа;

- определить основные фармакологические аспекты действия препаратов бета-каротина;

- изучить возможность использования каролина, витатона, картока и МИК-БАКа при гиповитаминозе А кур, поросят-отъемышей, для предупреждения и ления послеродовых осложнений у коров и свиней, в качестве терапевтического средства при антенатальной гипотрофии поросят, при гипотрофии, диспепсии и бронхопневмонии телят, при алиментарной дистрофии цыплят с субклиническими признаками А-витаминной недостаточности, а также в качестве средств стимуляции резистентности и продуктивности сельскохозяйственных млекопитающих и птиц.

Научная новизна работы. Впервые дана характеристика физико-химических свойств каролина, витатона, картока и МИК-БАКа; определены параметры и методы контроля их качества; в опытах, проведенных на животных, изучены изменения клинических, гематологических, биохимических, патоморфологических показателей, объективно отражающих безвредность каролина, витатона, картока и МИК-БАКа при оценке их острой, субхронической токсичностии местно-раздражающих свойств; определены основные стороны фармакодинамики и фармако-кинетики препаратов бета-каротина; выявлена высокая профилактическая и терапевтическая активность изучаемых препаратов при гиповитаминозе А поросят-отъемышей, цыплят и кур-несущек; установлена лечебно-профилактическая эффективность каролина, витатона и картока и при послеродовых заболеваниях коров и свиней; в опытах на поросятах и телятах доказана эффективность каролина и картока при гипотрофии; установлено терапевтическое действие картока для устранения ка-ротиновой и А-витаминной недостаточности в качестве патогенетического средства при диспепсии и бронхопневмонии телят; определены показания к применению МЖ-БАКа при терапии цыплят, больных алиментарной дистрофией с субклиническими признаками А-витаминной недостаточности; изучены изменения клинических, гематологических показателей, объективно характеризующих лечебно-профилактическую активность каролина, витатона, картока и МИК-БАКа; показана целесообразность применения препаратов бетакаротина для повышения продуктивности и воспроизводительной способности крупного рогатого скота, свиней и птиц.

Практическая значимость. В качестве лечебно-профилактических средств рекомендуется назначать витатон поросятам-отъемышам и курам -несушкам при гиповитаминозе А, каролин - поросятам при антенатальной гипотрофии, курам - при гиповитаминозе А, МИК-БАК - цыплятам при алиментарной дистрофии с субклинической картиной А-витаминной недостаточности. Как составной компонент комплекса лечебных мер, витатон может быть использован при послеродовом остром катарально-гнойном эндометрите коров, карток - при гипотрофии, диспепсии и бронхопневмонии телят. В качестве профилактических средств могут быть использованы витатон для предупреждения послеродовых осложнений у коров, заболеваний молодняка крупного рогатого скота, поросят на откорме и кур-несушек, каролин - при послеродовых осложнениях коров и свиноматок, карток - при послеродовых гинекологических болезнях коров (Наставления по применению каролина, витатона и картока, утвержденные Департаментом ветеринарии Министерства сельского хозяйства Российской Федерации).

Результаты исследований могут быть использованы при составлении руководств и справочников по фармакологии, терапии и профилактике заболеваний крупного рогатого скота, свиней и кур.

Внедрение результатов исследований. Результаты исследований нашли отражение в документах, утвержденных (согласованных) Департаментом ветеринарии Министерства сельского хозяйства Российской Федерации: каролин - Технические условия №9141-003-41341380-01; Наставление по применению препарата каролин в ветеринарии (№13-403/0014 от 21.02.01); витатон - Временное наставление по применению препарата витатон для профилактики гипо- и авитаминозов у животных и птиц (№И804-2-3.0-1168 от 18.04.01); карток - Технические условия на опытную партию №9141-005-41341380-01; Временное наставление по применению препарата карток в ветеринарии (№13-4-03/0018 от 21.02.01); Методические рекомендации по изучению новых препаратов для коррекции метаболизма в организме животных (утверждены 17 марта 1998 года); Методические рекомендации по экспериментальному изучению новых витаминных препаратов, предназначенных для использования в ветеринарии и животноводстве (утверждены 21 марта 2000 года).

Апробация работы. Материалы диссертации были доложены: на заседаниях Ветфармбиосовета Департамента ветеринарии МСХ Российской Федерации (3.10.2000 г. протокол №4, 12.02.1998 г. протокол №1, 17.11.1995 г. протокол №4, 30.11.1999 г. протокол №4); на научно-практических конференциях: «Новые фармакологические средства в ветеринарии» (Санкт-Петербург, 1993, 1995, 1997, 1999, 2000 и 2001); «Экологические проблемы сельскохозяйственного производства» (Воронеж, 1994); «Иммунодефициты сельскохозяйственных животных» (Москва, 1994); «Актуальные проблемы ветеринарно-санитарного контроля сельскохозяйственной продукции» (Москва, 1995); «Состояние и перспективы развития научных исследований по профилактике и лечению болезней сельскохозяйственных животных и птиц» (Краснодар, 1996); «Экологические проблемы патологии, фармакологии и терапии животных» (Воронеж, 1997); «Новые фармакологические средства для животноводства и ветеринарии» (Краснодар, 2001); «Актуальные проблемы ветеринарии и зоотехнии» (Казань, 2001) и международном конгрессе «Развитие мониторинга и оздоровление окружающей среды» (Казань, 1994); на заседаниях Ученых Советов ВГНКИ и Краснодарского НИВИ в 1994-2000 г.г. 9

На защиту выносятся следующие положения:

- физико-химические свойства и контроль каролина, витатона, картока и МИК-БАКа;

- токсикологическая характеристика препаратов бета-каротина: каролина, витатона, картока, МИК-БАКа;

- результаты фармакологической оценки действия препаратов бета-каротина;

- использование препаратов бета-каротина в качестве лечебно-профилактических средств при наиболее распространенных незаразных заболеваниях сельскохозяйственных животных и птиц;

- результаты внедрения препаратов бета-каротина в промышленное и сельскохозяйственное производство.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 38 научных работ и 1 монография.

Заключение диссертации по теме «Ветеринарная фармакология с токсикологией», Уразаев, Дмитрий Николаевич

6. ВЫВОДЫ

1. Каролин, витатон, карток и МИК-БАК являются новыми отечественными препаратами бета-каротина микробиологического и растительного происхождения. Содержание в них бета-каротина составляет от 0,024 до 1,5%. Контроль качественных показателей препаратов осуществляется в соответствии с разработанными методами и определяется по органолептическим и физико-химическим показателям, характеризующим их внещний вид, запах и вкус, массовую долю действующих веществ, кислотное и перекисное числа, стерильность и безвредность.

2. Препараты бета-каротина малотоксичны для теплокровных животных и птиц как в острых, так и в субхронических опытах. Они не обладают выраженным местно-раздражающим действием. Длительное применение препаратов в дозах, превыщающих лечебно-профилактические в 3-14 раз, не влияет отрицательно на общее состояние животных и другие показатели их клинического статуса, не оказывает вредного местного действия, существенно не влияет на морфо-биохимические показатели крови, не проявляет отрицательного влияния на основные виды обмена, не нарушает функций и структуру жизненно важных систем, органов и тканей, не изменяет вкусовых и других качеств мяса.

3. Фармакодинамика препаратов бета-каротина характеризуется активизацией основных видов обмена веществ, в том числе, белкового -за счет повыщения уровня общего белка на 7,2-33,1%) и его фракций, витаминного - за счет повыщения уровней витаминов А, Е, и Вг и каротина; стимуляции эритро- и гемопоэза.

Они повышают общую неспецифическую резистентность организма животных за счет повышения бактерицидной (на 7-23%о), лизо-цимной (на 13,5-62,6%о) и фагоцитарной (8,8-36,9%)) активностей крови. увеличения гамма-глобулиновой фракции сыворотки крови и содержания и 1§М.

4. Фармакокинетика препаратов бета-каротина характеризуется повышением содержания витамина А (на 24,8-60,0%) и каротина (8,9198,1%)) в сьторотке крови и органах (в печени - витамин А на 10,541,0% и каротина на 15,6-93,8%) и этот уровень сохраняется в течение 7-10 дней после однократного введения.

5. Препараты бета-каротина высоко эффективны при применении с целью профилактики и лечения гиповитаминоза А животных и птиц:

-каролин, витатон, карток и МИК-БАК при применении с профилактической целью предотвращают развитие гиповитаминоза А у поросят, теляткур-несушек и цыплят. Под влиянием препаратов у птиц повышается содержание в крови каротина на 70-198,1%), витамина А на 27,8-60,0%;

-у птиц при лечении гиповитаминоза А происходит увеличение концентрации каротина, витамина А и общего белка в крови, печени и яйце;

-витатон при использовании больным гиповитаминозом А порося-там-отъемышам по терапевтической активности не уступает микровиту А. Под влиянием витатона происходит улучшение общего состояния поросят, увеличение витамина А, гемоглобина, эритроцитов, общего белка в крови. При даче витатона поросята выздоравливают через 29±1,9, мик-ровита А через 33± 2,2 дней;

- куры при применении витатона при гиповитаминозе А выздоравливают через 18± 1,1 дней (в среднем на 6 дней раньше, чем при лечении микровитом А). У них повышается содержание ретинола и каротинои-дов, общего белка в сыворотке крови, а также каротина и витамина А в яйце.

6. Препараты бета-каротина показаны при послеродовых заболеваниях крупного рогатого скота и свиней:

-каролин обладает выраженной профилактической активностью при послеродовых осложнениях коров. Под влиянием препарата, введенного внутримышечно 2-3 раза до и после отела с интервалом 7-10 дней, уменьшается заболеваемость коров задержанием последа (на 1014,5%), послеродовым эндометритом (10-22,4%)), гипофункцией яичников (на 8,8-10,1%);

-каролин предупреждает заболевание свиноматок синдромом мет-рит-мастит-агалактия. Поросята, рожденные от них, растут интенсивнее, чем в контроле (на 2,17-5%о), их сохранность выше на 1,29-2,04%);

-витатон рекомендуется использовать в комплексной терапии коров послеродовым острым гнойно-катаральным эндометритом. При этом он ускоряет выздоровление животных, активизирует эритропоэз, улучшает обмен вешеств, повышает оплодотворяемость коров и их воспроизводительные способности (уменьшая количество дней бесплодия), обеспечивает большую сохранность приплода;

-витатон оказывает профилактическое действие при послеродовом синдроме ММА у свиноматок и неонатальных болезнях у приплода. Сохранность поросят, родившихся от опытных свиноматок, была выше, чем в контроле;

-карток профилактирует послеродовой эндометрит коров. Его профилактическая эффективность выше, чем у каролина и витамина Е. При этом он повышает оплодотворяемость коров в первую охоту и уменьшает продолжительность (количество дней) их бесплодия.

7. Препараты бета-каротина эффективны в качестве терапевтических средств при гипотрофии поросят и телят:

-каролин обладает высокой лечебной эффективностью при гипотрофии поросят. Под влиянием препарата ослабляются и исчезают признаки болезни, возрастает темп прироста массы тела, происходит увеличение концентрации общего белка, гемоглобина и эритроцитов в крови и активизируется биоконвервия;

-карток в совокупности с гемотерапией эффективен при гипотрофии телят. При этом у телят происходит улучшение общего состояния, повышение количества гемоглобина и эритроцитов в крови, ретинола, общего белка и каротина в сыворотке, ее бактерицидной и лизоцимной активности.

8. Карток, как составной компонент комплекса лечебных мер, является эффективным средством этио-патогенетической и заместительной терапии для устранения каротиновой и А-витаминной недостаточности при неонатальных болезнях телят: диспепсии и бронхопневмонии.

Его применение сокращает период выздоровления животных диспепсией в среднем на 2 дня. При этом происходит улучшение общего состояния животных, исчезновение признаков обезвоживания, интоксикации, расстройств пищеварения, кровообращения, плейхромии, эрит-роцитоза.

Карток сокращает сроки выздоровления телят бронхопневмонией в среднем на 3 дня. Под его влиянием происходит улучшение общего состояния, восстановление дыхания, кровообращения, исчезновение нейтрофильного лейкоцитоза, повышение фагоцитарной активности нейтрофилов, увеличивается содержание гемоглобина и эритроцитов в крови, витамина А в плазме, общего белка и каротина в сыворотке крови, возрастает ее бактерицидная и лизоцимная активности.

9. МИК-БАКа эффективен при дистрофии цыплят с признаками субклинического гиповитаминоза А. По сравнению с фармавитом А он активнее влияет на повышение гемоглобина и эритроцитов в крови, общего белка, ретинола и каротиноидов в сыворотке и в печени, способствует исчезновению картины алиментарной дистрофии с субклиническими признаками А-витаминной недостаточности. Опытные цыплята, получавшие МРПС-БАК, выздоравливают через 14±2,1 дней, что в среднем на 4 дня раньше, чем при лечении фармавитом А.

10. препараты бета-каротина способствуют лучшему росту и развитию животных и птиц, повышению их продуктивности и сохранности:

-внутреннее применение каролина благоприятно влияет на сохранность поросят-отъемышей (выше на 7,5%). Прирост живой массы поросят возрастает на 2,05-5,7%). Под влиянием каролина повышается эффективность биоконверсии - трансформации корма в живую массу животных;

-каролин в составе в комбикормов активизирует прирост живой массы на 3,59-5,6%) и повышает сохранность цыплят на 2,01-3,69%);

-дача витатона с комбикормом (1000 г на тонну) оказывает благоприятное влияние на рост и развитие телят, обеспечивая больший прирост массы тела. При этом он обладает профилактическим эффектом при гиповитаминозе А и бронхопневмонии, способствуя тем самым повышению сохранности телят;

-витатон в кормах повышает эффективность откорма молодняка свиней в возрасте 106-165 дней. Коэффициент биоконверсии под его влиянием возрастает, уменьшая тем самым затраты кормов на получение единицы продукции. При этом он предохраняет свиней от заболевания гиповитаминозом А, бронхопневмонией и гастроэнтеритом;

- МИК-БАК в большей мере, чем фармавит А, витаминная смесь и тривит, ускоряет рост и развитие цыплят-бройлеров, прирост массы их тела, повышает убойный выход мяса, его качество, снижает затраты кормов на получение продукции. Под влиянием препарата уменьшается заболеваемость и смертность птиц.

11. Применение препаратов бета-каротина способствует улучшению качества мясной и яичной продукции кур-несушек. Скармливание каролина оказывает благоприятное влияние на физико-химические и биологические свойства снесенных ими яиц. Под влиянием препарата масса яйца увеличивается на 1,3%) за счет белка и желтка. Происходит увеличение каротиноидов (на 12,6-13,4%)) и витамина А (на 8,5%о) в

226 желтке. Пигментация желтка по цветной шкале ВНИИТРШ увеличивается на 2 балла, товарный вид яйца улучшается. Повышается выводимость (на 2,47%) и сохранность (на 1,7%)) суточных цыплят.

12. Материалы по фармако-токсикологической оценке и лечебно-профилактической эффективности каролина, витатона, картока и МЖ-БАКа рассмотрены и рекомендованы Советом по ветеринарным препаратам Департамента ветеринарии Российской Федерации к применению в ветеринарной практике. Их производство налажено в заводских условиях ЗАО «Роскарфарм» и ОАО «Витаминкомбинат» (г. Краснодар), ОАО «Уралбиофарм» (г. Екатеринбург), ОАО «Днепровский крахмало-паточный комбинат» (Украина) и ЗАО «Препарат К.Б.» (г. Москва).

Результаты широких производственных испытаний подтвердили их высокую биологическую и лечебно-профилактическую активность при заболеваниях крупного рогатого скота, свиней и птиц.

7. ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

Для практического применения в ветеринарии в качестве лечебно-профилактических средств рекомендуется назначать каролин - поросятам при антенатальной гипотрофии, курам - при гиповитаминозе А, ви-татон поросятам-отъемышам и курам -несушкам при гиповитаминозе А, МИК-БАК - цыплятам при алиментарной дистрофии с субклинической картиной А-витаминной недостаточности. Как составной компонент комплекса лечебных мер витатон может быть использован при послеродовом остром катарально-гнойном эндометрите коров, карток - при гипотрофии, диспепсии и бронхопневмонии телят. В качестве профилактических средств могут быть использованы витатон для предупреждения послеродовых осложнений у коров, заболеваний молодняка крупного рогатого скота, поросят на откорме и кур-несушек, каролин - при послеродовых осложнениях коров и свиноматок, карток - при послеродовых гинекологических болезнях коров.

Результаты исследований нашли отражение в документах, утвержденных (согласованных) Департаментом ветеринарии Министерства сельского хозяйства Российской Федерации: каролин - Технические условия №9141-003-41341380-01; Наставление по применению препарата каролин в ветеринарии (№13-4-03/0014 от 21.02.01); витатон - Временное наставление по применению препарата витатон для профилактики гипо- и авитаминозов у животных и птиц (И804-2-3.0-1168 от 18.04.01); карток - Технические условия на опытную партию №9141-00541341380-01; Временное наставление по применению препарата карток в ветеринарии (№13-4-03/0018 от 21.02.01); Методические рекомендации по изучению новых препаратов для коррекции метаболизма в организме животных (утверждены 17 марта 1998 года); Методические рекомендации по экспериментальному изучению новых витаминных препаратов, предназначенных для использования в ветеринарии и животноводстве (утверждены 21 марта 2000 года).

5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Патология обмена веществ - одна из основных причин, сдерживающих успешное развитие отечественного животноводства. При нарушении обмена веществ снижается продуктивность и воспроизводительная функция животных, ухудшается качество животноводческой продукции. (И.Г.Шарабрин, 1965; В.Т.Самохин, А.Г.Шахов, 2000; М.И.Немченко, 1981).

Одной из основных этиологических причин нарушений обмена веществ у млекопитающих животных и птиц является недостаточность и(или) несбалансированность кормовых рационов по основным питательным веществам. (Б.М.Анохин и др., 1981, 1991; В.М.Данилевский, 1991). В организации рационального кормления сельскохозяйственных животных и птиц большое значение имеют витамины и провитамины. Несмотря на ничтожное их количество они выполняют важную биологическую роль в поддержании метаболических процессов и регуляции функций организма (А.Ф.Вальдман, 1977; И.Е.Мозгов 1979; N. Takatsuka, N. Kawakami, Y. Ito et al., 1998). Особое место занимает провитамин А - бета-каротин, как вещество выполняющее в организме целый ряд жизненно-важных функций (В.А.Девяткин, 1991; Riso Р., PorriniM., 1997).

Длительное время считалось что основная роль бета-каротина в биологических системах обусловлена превращением его в витамин А. Но по последним данным (Н.П.Поддубный, А.М.Сампиев, 2000) только 17% бета-каротина расходуется на обеспечение А-витаминной активности, а остальное (более 80%) имеет собственное биохимическое предназначение. При этом (М.Я.Шащкина, П.Н.Шашкин, А.В.Сергеев, 1999) показано, что превращение в витамин А принятого с пищей бета-каротина происходит в основном в стенке тонкого кишечника. И, следовательно, при парентеральном введении бета-каротина его биоконверсии в витамин А не происходит.

По имеющимся сведениям каротин осуществляет защиту клеток от разрушающего действия синглентного кислорода, ультрафиолетового облучения, ионизирующей радиации; участвует в переносе кислорода через мембраны клеток, в стабилизации белков путем формирования ка-ротинпротеидов; поддерживает стабильность генома и резистентность организма к мутагенезу и канцерогенезу; увеличивает иммунокомпе-тентность и контактное взаимодействие клеток; способствует экономному расходованию антиоксидантных витаминов и ферментов (Ю.В. Букин, 1986, 1995; J.E. Enstrom, L.E. Kamin, L.Breslow, 1986; D.W. Hahn, D.E. Wolfarth, N.L. Parks, 1997).

Бета-каротин относится к числу легко разрушающихся соединений, так как он легко окисляется, разлагается под действием света и температуры. Продолжительность сохранения природного бета-каротина, входящего в состав зеленых кормов и силоса, не превышает двух-трех месяцев. Недостаточная витаминная обеспеченность пищи людей и кормов животных, особенно в конце зимнего-стойлового периода содержания, вызывает необходимость изыскания новых дополнительных источников поступления в организм бета-каротина (М.Н.Волгарев, В.Б.Спиричев, 1984; А.И.Петенко, 1992; Y.Lin, B.J.Burri, Tr.Neidlinger et all., 1998; J.A.Molina, F. De Bustos, F.J.Jimenez et all., 1999). С этой целью предпринимаются попытки разработки, апробации и внедрения в практику лекарственных препаратов и добавок, содержащих бета-каротин.

Препараты бета-каротина, взятые нами для исследований, представляют собой природные соединения, полученные путем микробиологического синтеза и экстрагированием зеленых частей хвойных растений. Новые препараты бета-каротина микробиологического синтеза получены глубинным культивированием гриба В1аке81еа Тпзрога. К ним относятся: витатон, каролин, карток. Препарат МИК-БАК - микрокапсу-лированный биологически активный концентрат из хвойной зелени.

Перечень препаратов природного бета-каротина, предназначенных для изучения, были подобраны с учетом основных направлений их получения и способов применения в зооветеринарной науке и практике.

Каролин представляет собой раствор бета-каротина в рафинированных и дезодорированных маслах (кукурузном, соевом, подсолнечном) с массовой долей каротина не менее 0,18%. Действующим веществом является получаемый из биомассы культуры гриба Ыакезка 1п8рога бета-каротин (С40Н56), выпускаемый по ФС 42-3867-99.

Витатон представляет собой сыпучий порощок биомассы культуры гриба В1аке81еа 1п8рога. Действующими веществами являются бета-каротин и витамины группы В.

Карток представляет собой раствор бета-каротина и витамина Е в рафинированных и дезодорированных маслах (кукурузном, соевом, подсолнечном) с массовой долей каротина не менее 0,18%), витамина Е (альфа-токоферол) -0,5%. Действующими веществами являются получаемый из биомассы культуры гриба В1аке51еа 1г18рога бета-каротин (С40Н56), выпускаемый по ФС42-3867 и альфа-токоферола ацетат, выпускаемый по ВФС-42-2442.

МРЖ-БАК представляет собой желатиновые капсулы, внутри которых заключен экстракт хвойной зелени после его очистки от восков, отгонки бензина и эфирных масел. Действующими веществами являются каротиноиды (в том числе, бета-каротин), хлорофилл, витамин Е и ряд других биологически активных веществ.

Качество субстанции в препаратах бета-каротина, отобранных для исследований, определено в соответствии с требованиями Государственной Фармакопеи РФ и Техническими условиями. Для того, чтобы

Технические условия способствовали производству стандартного качественного продукта в них были введены требования к содержанию действующих веществ и определены методы контроля.

Производство Каролина, картока, витатона и МИК-БАКа осуществляется согласно нормативной документации, разработанной для каждого из выщеперечисленных препаратов.

В Технических условиях каждого препарата регламентированы методы контроля содержания действующих веществ, безвредности, ор-ганолептических показателей. Разработанные нами Технические условия способствуют повыщению стандартности производства указанных препаратов и повышают их качество.

Проведенное согласно общепринятым стандартам изучение токсикологических свойств новых каротинсодержащих препаратов не позволило нам установить их среднесмертельную дозу и дозу, вызывающую появление клинической картины токсикоза. Препараты бета-каротина в дозах, превышающих терапевтические в 200-300 раз, при их введении в желудок и под кожу лабораторным животным не вызывали клинической картины заболевания (токсикоза).

При изучении острой токсичности препаратов состояние всех лабораторных животных (мыши и крысы) оставалось удовлетворительным. Животные были подвижны, рефлексы у них были сохранены, аппетит не нарушен. Таким образом, препараты, содержащие природный бета-каротин - как микробиологического синтеза (каролин, карток, ви-татон), так и хвойные (МЖ-БАК), не обладают токсичностью при внутрижелудочном, внутримышечном и подкожном применении. В максимально допустимых дозах они не вызывали гибели и острой интоксикации у подопытных животных и по гост 12.1.007-76 «Вредные вещества» относятся к 4-му классу опасности.

Изучение субхронической токсичности показало, что животные хорошо переносили препараты, содержащие бета-каротин, - каролин, карток, витатон и МИК-БАК. Заболеваемости и смертности животных не наблюдалось ни в одной из групп. Все находившиеся в опыте крысы были клинически здоровы, поедание корма и прием воды не были нарушены, шерстный покров был гладким и отличался блеском. Визуальное наблюдение на протяжении всего эксперимента не выявило каких-либо отклонений в поведении опытных животных по сравнению с контрольными. Животные в течение всего периода скармливания препаратов не утрачивали двигательную активность.

Прирост массы тела у животных опытных групп, получавших МИК-БАК, карток и витатон, превышал соответствующий показатель контроля. Для витатона превышение массы тела составило 3,2%, для -картока - 11,2%о. У крыс, получавших каролин, превышения прироста массы тела по сравнению с контролем не наблюдалось. Масса тела контрольных животных была выше на 10,8%) массы тела животных, получавших каролин в дозе 6,0 мл/кг, и на 18,1%) выше, чем у животных, получавших каролин в дозе 10,0 мл/кг.

Вместе с тем, при проведении опыта по выявлению субхронической токсичности на телятах, получавших каролин в дозе, троекратно превышающей терапевтическую, животные в опытной группе росли лучше.

Анализ результатов собственных исследований свидетельствует о том, что длительное, в течение месяца или трех месяцев введение новых каротинсодержащих препаратов в дозах, многократно превышающих терапевтические, не приводит к неблагоприятным изменениям клинического статуса подопытных животных. Опытные крысы и другие виды животных росли быстрее по сравнению с контрольными.

Гематологические исследования свидетельствовали о том, что количество гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов в крови подопытных животных колебалось в пределах физиологической нормы. Биохимические показатели крови животных существенно не изменялись. При па-томорфологическом и гистологическом исследовании убитых в конце опыта животных отклонений выявлено не было.

Испытуемые препараты бета-каротина, нанесенные на поверхность кожи животных, не вызывали местного раздражающего и аллер-гизирующего действия и общей реакции организма. В течение пяти дней эксперимента по изучению местного действия каролина картока. Витатона и МИК-БАКа не обусловили каких-либо заметных изменений на местах нанесения у подопытных животных. Таким образом новые препараты содержащие бета-каротин можно охарактеризовать как не проявляющие местно-раздражающего и аллергизирующего действия.

На основании результатов собственных исследований можно сделать вывод о безвредности изучаемых препаратов и о возможности их использования в животноводстве и ветеринарии для фармакостимуля-ции роста и развития, для лечения и профилактики заболеваний животных.

Препараты бета-каротина как лечебно-профилактические средства испытаны нами при щироком спектре заболеваний. Речь идет о группе болезней, в этиологии и патогенезе которых существенную, иногда решающую, роль играет так называемая А-витаминная (и каротиновая) недостаточность.

Этиологическая, причинная, витаминная недостаточность характеризуется дефицитом каротина (и витамина А) в рационе кормления, патогенетическая - представляет звено патогенеза болезни животного (В.М.Данилевский, 1991).

Витаминная недостаточность может быть ведущим этиологическим и(или) патогенетическим фактором заболевания и являться одним из составных элементов этиологии и (или) патогенеза болезни.

Классическим примером патологии первого рода могут служить а(гипо)витаминозы, в том числе гиповитаминоз А. Причина А-гиповитаминоза - недостаток каротина (и ретинола) в кормах. Основное звено патогенеза гиповитаминоза А - дефицит ретинола в организме.

Витаминная недостаточность как основная составляющая полиэтиологического заболевания - отмечается в ряде случаев алиментарной дистрофии, миокардоза, нефроза, гепатоза, кетоза и других болезней. Витаминная недостаточность как спутник основной болезни накладывает определенный отпечаток на ее патогенез, течение и исход. Примером могут служить т.н. «А-гиповитаминозные» неонатальные неинфекционные (незаразные) желудочно-кишечные и респираторные болезни, течение и исход которых во многом зависит от выраженности А-витаминной недостаточности в организме молодых животных (Б.М.Анохин, 1991).

Поэтому при решении научно-исследовательских и прикладных проблем по испытанию и лечебно-профилактическому применению препаратов бета-каротина при болезнях особое внимание должно уделяться постановке этиолого-патогенетического диагноза, т.к. в нем находит отражение этиологическая и патогенетическая роль А-витаминной недостаточности (В.М.Данилевский, 1991).

Изучение препаратов бета-каротина проведено нами при гиповитаминозе А, гипотрофии, диспепсии, бронхопневмонии дистрофии, послеродовых заболеваниях сельскохозяйственных животных и птиц.

Исследования показали, что этиолого-патогенетический диагноз болезни обеспечивает этиологически и патогенетически обоснованное применение препаратов бета-каротина, и, таким образом, способствует решению терапевтических задач. Анализ материала, накопленного в процессе экспериментальных исследований и клинических наблюдений, свидетельствует о том, что лечебно-оздоровительные функции бета-каротина, введенного в организм больного животного, зависят от нозологической единицы, от особенностей этиологии и патогенеза болезни. При гиповитаминозе А препараты бета-каротина действуют в двух направлениях. Во-первых они устраняют причину заболевания (дефицит каротина в рационе) и, во-вторых, оказывают благоприятное влияние на патогенез болезни, способствуя восстановлению «витаминного» статуса организма. При применении картока в формировании витаминного статуса животного принимает участие и витамин Е (токоферол).

Под влиянием испытуемых препаратов отмечено незначительное на 2-3%, но устойчивое и закономерное, увеличение количества гемоглобина и эритроцитов, что косвенно может свидетельствовать об усилении тканевого дыхания и увеличении потребления кислорода тканями. Отмечено увеличение количества лейкоцитов на 2,3%). Изменения в лейкограмме выражались увеличением процента лимфоцитов за счет снижения количества нейтрофилов. Это, очевидно, является показателем активизации лейкопоэтической системы, в особенности, лимфоид-ного аппарата. Между фагоцитарной активностью лейкоцитов крови и резистентностью организма животных существует взаимосвязь. Усиление фагоцитоза, как показателя повыгпения резистентности организма, отмечено при воздействии различных стимулирующих факторов. Еще одним важнейшим показателем резистентности организма являются белки крови. Именно ускорение синтеза белка повышает пластические возможности организма, что является важным защитным фактором. Количественный анализ общего белка крови и белковых фракций в сыворотке крови имеет существенное значение для определения уровня неспецифической резистентности организма животных. По сложившемуся мнению, лекарственные средства, стимулирующие белковый синтез , повышают неспецифическую резистентность организма. В наших опытах установлено, что под влиянием каротиносодержащих препаратов достоверно увеличивается в крови содержание общего белка на 7,233,1%. Препараты повышают гамма-глобулиновую фракцию сыворотки крови, связанную с иммунным ответом организма. Остальные гематологические и биохимические показатели не претерпевали значительных изменений и не имели существенных отличий от контроля.

В проведенных исследованиях установлено, каролин, витатон кар-ток и МИК-БАК при применении с профилактической целью предотвращают развитие гиповитаминоза А у поросят, кур-несушек и цыплят. Под влиянием препаратов у птиц повышается содержание в крови каротина на 70-250%), витамина А на 24-135%). Заболевания гиповитаминозом А опытных животных не отмечалось.

При использовании каролина курам с клиническими признаками гиповитаминоза А отмечалось улучшению общего состояния птиц. Признаки болезни постепенно ослабевали и исчезали. У птиц, подвергнутых лечению, по сравнению с контрольными, не леченными, происходит увеличение общего белка, сахара, каротина, витамина А в сыворотке крови, каротина и витамина А в печени и яйце.

Аналогичные результаты получены при использовании витатона при гиповитаминозе А кур-несушек. В этом эксперименте кроме чистого контроля, результаты терапевтического действия препарата сравнивали с микровитом А. Выздоровление птиц, леченных витатоном, наступало через 18± 1,1 дней, что в среднем на 6 дней раньше, чем при лечении микровитом А.

При использовании витатона в качестве терапевтического средства поросятам-отъемышам, больным гиповитаминозом А, установлено улучшение общего состояния поросят, увеличение гемоглобина и эритроцитов в крови, общего белка, витамина А в сыворотке. Бактерицидная

И лизоцимная активность сыворотки повышается. При даче витатона поросята выздоровели через 29±1,9 дней, микровита А через 33+ 2,2.

Гиповитаминоз А, как и любая нозологическая единица, уникален и по характеру этиологии, и по особенностям патогенеза, клинической и патоморфологической картины болезни. При других нозологических единицах, характеризующихся более или менее выраженной А-витаминной недостаточностью, препараты бета-каротина выполняют вспомогательную, но этиологически и патогенетически важную роль (И.П.Кондрахин, 1991). Восполняя дефицит каротина и витамина А в организме, они тем самым способствуют более «полному» и более быстрому выздоровлению животных.

Каролин, витатон, другие препараты бета-каротина оказались эффективными средствами профилактики послеродовых осложнений у коров (эндометрит, гипофункция яичников и др.). В основе их профилактической активности лежит, очевидно, их благоприятное влияние на организм животных, состояние их органов и систем.

Биохимические исследования сыворотки крови коров показали, что препараты бета-каротина оказывают положительное влияние на процессы в организме животных. Темпы понижения уровня биохимических показателей обмена веществ к концу зимнего периода, особенно, каротина и витамина А, в опытной группе были значительно ниже, чем в контрольной.

При исследовании маточного содержимого в послеродовом периоде установлено достоверное снижение показателей местной иммунной реактивности матки у коров. Под влиянием каролина показатели местной иммунной реактивности матки у коров опытной группы повышались. У опытных коров, подвергнутых обработке каролином, в послеродовом маточном содержимом на 21 день исследований увеличилось количество иммуноглобулинов А в 1,9 раза и М в 2,1 раза, лизоцима на 210%. Бактерицидная активность, исследуемого материала возросла на 80%о. Проведенные исследования подтверждают, что препарат, действующим веществом которого является бета-каротин ,оказывает благотворное влияние на биохимические процессы в организме животных и повышает местную резистентность матки коров.

В профилактике послеродовых осложнений немалую роль могло сыграть увеличение в организме витамина А. Витамин А, как известно, регулирует развитие эпителиальной ткани. Предупреждение патологических изменений эпителия слизистой оболочки матки являются одним из важнейших факторов профилактики послеродового эндометрита (В.С.Шипилов, 1977).

Препараты бета-каротина обладают выраженной профилактической активностью при послеродовых осложнениях у свиноматок. Так, витатон, скармливаемый свиньям, резко снизил частоту возникновения синдрома метрит-мастит-агалактия (ММА). Опыты показали, что препараты бета-каротина (каролин, витатон, карток), введенные в организм самок-матерей, оказывали благоприятное влияние на приплод. Телята, полученные от опытных коров, болели реже своих аналогов из контрольной группы. У опытных телят, по сравнению с контролем, реже возникали респираторные и желудочно-кишечные болезни. Их сохранность была выше, чем в контроле на 20%. Витатон оказался эффективным профилактическим средством при гиповитаминозе А и бронхопневмонии телят старшего (трехмесячного) возраста. Каролин и витатон, введенные в организм свиноматок, оказывали благоприятное влияние на рост, развитие и сохранность новорожденных поросят. Сохранность опытных поросят была выше на 1,29% через 30 дней, чем в контроле. Витатон предупреждал возникновение гиповитаминоза А, бронхопневмонии и гастроэнтерита у поросят на откорме, стимулировал прирост их живой массы. Затраты корма на 1 кг прироста массы тела опытных поросят были ниже, чем в контроле. Эффективность биоконверсии -трансформации материалов корма в биомассу животных - повышали и другие препараты бета-каротина.

Препараты бета-каротина эффективны в качестве лекарственных средств при гипотрофии поросят и телят. Так, каролин обладает высокой терапевтической активностью при гипотрофии поросят. Под влиянием препарата постепенно ослабляются и исчезают признаки болезни, возрастает темп прироста массы тела, происходит увеличение гемоглобина на 74,1% и эритроцитов на 41,9%) в крови, обп];его белка на 68,2%) и гамма-глобулинов в сыворотке, активизируется биоконверсия - процесс преобразования корма в массу тела поросят.

Карток в совокупности с гемотерапией может быть с успехом использован, как терапевтическое средство при гипотрофии телят. Под влиянием лечебных воздействий у телят происходит улучшение обшего состояния, повышение количества гемоглобина и эритроцитов в крови, ретинола, общего белка и каротина в сыворотке, ее бактерицидной на 75,6%О и лизоцимной на 57,9%о активностей. Количество лейкоцитов в крови существенно не изменяется, а фагоцитарная активность нейтро-филов возрастает на 65,6%о. Активизация эритропоэза, улучшение обмена веществ, повышение естественной резистентности организма являются позитивным фактором роста и развития телят, их предохранения от желудочно-кишечных и респираторных болезней.

Профилактика заболеваний кур, повышение их продуктивности и воспроизводительной способности - одна из ключевых проблем птицеводства. Нами установлена терапевтическая активность МИК-БАКа -при алиментарной дистрофии с субклиническими признаками А-витаминной недостаточности.

Испытанные нами препараты оказывают благоприятное влияние на кур, а через их организм - на физико-химические и биологические свойства яиц. Яйцо рассматривали с физиолого-клинической и хозяйственно-экономической точек зрения: во-первых, как комплексный показатель состояния кур-несушек и, во-вторых, как параметр, характеризующий яичную продуктивность, преимущественно ее качество, товарный вид.

Исследования показали, что препараты, содержащие бета-каротин, повышают содержание общего белка, каротиноидов на 70-250%, ретинола на 24-135%о в сыворотке, каротиноидов в 2,3-2,6 раз и витамина А в 1,15-1,4 - в печени. Изменяются свойства яиц. Увеличивается их масса на 13%) в основном за счет белка и желтка. В желтке увеличивается содержание каротиноидов наЮ,15-13,0% и витамина А на 8,5%. Повышается выводимость и сохранность цыплят.

Механизм профилактического действия МИК-БАКа своеобразен. Наряду с бета-каротином в МИК-БАКе содержатся многообразные биологически активные вещества, обладающие стимулирующим действием. За счет богатого спектра веществ, содержащихся в МИК-БАКе, осуществляется высокая лечебно-профилактическая активность препарата при алиментарной дистрофии с явлениями А-витаминной недостаточности.

Анализ результатов собственных исследований дает основание сделать заключение о том, что введение в организм цыплят каротиносо-держащих препаратов способствует повышению важнейших показателей иммунобиологической реактивности организма. Изучаемые препараты стимулируют обмен веществ и повышают естественную резистентность организма кур. Заболеваемость и смертность кур снижается, рождаемость молодняка повышается.

Таким образом, результаты собственных исследований свидетельствуют о том, что каротиносодержащие препараты стимулируют рост, развитие цыплят, повышают продуктивность кур-несушек, способствуют сохранности птиц.

В решении проблем, связанных с рациональным использованием природных ресурсов и охраной природы от загрязнения, большую роль должно сыграть внедрение в сельскохозяйственное производство, в частности в практику животноводства и ветеринарии, нетоксичных препаратов и безотходных промышленных технологий их изготовления и применения.

Безотходные технологии широко используются в современных условиях синтеза бета-каротина для удовлетворения потребностей животноводства и ветеринарии, медицины и здравоохранения.

В последнее время большое значение приобретает производство препаратов бета-каротина из отходов предприятий, т.е. из продуктов, используемых в качестве вторичного сырья.

Известно, что отход деревообрабатывающей промышленности -зелень хвойных растений является ценным источником большого спектра биологически активных веществ. При переработке хвойной зелени можно получать препараты, содержащие природные смеси биологически активных веществ, в том числе хлорофилл, ксантофиллы, каротин, витамины, стерины, фитонциды.

Рассматриваемые в качестве вторичного сырья отходы деревообрабатывающей промышленности послужили основой для получения муки из древесной зелени, хлорофилово-каротиновой пасты -сырца , комплекса витаминного хлорофилло-каротинового экстракта хвои и микрокапсулированного биологически-активного концентрата (МИК-БАК). Благодаря наличию в своем составе комплекса биологически активных веществ, благотворно влияющих на различные системы организма животных, в том числе органы кроветворения и иммунитета, препараты способствуют повышению резистентности животных и птиц и их продуктивности, ускоряют темпы роста молодняка, снижают затраты кормов на единицу продукции, служит эффективным средством лечения

И Профилактики алиментарной дистрофии, других болезней животных (и людей).

Производства бета-каротина микробиологического синтеза выгодно размещаются на крахмале- паточных заводах. При этом одновременно решается задача утилизации кукурузного экстракта и зеленой патоки - отходов глюкозного и крахмало-паточного производства.

Экологичность бета-каротина определяется рядом факторов. С одной стороны, каротинсодержащие препараты практически нетоксичны, поэтому вероятность возникновения А- гипервитаминоза очень мала. Наряду с этим, бета-каротин не только эффективно заменяет в качестве кормовой добавки витамин А, но и оказывает лечебно-профилактическое действие при А-витаминной и каротиновой недостаточности. С другой стороны, выделяясь с фекалиями, бета-каротин не загрязняет окружающую среду, так как является не ксенобиотиком, а природным веществом, подвергающемся утилизации.

Проведенные исследования показали высокую биологическую и лечебно-профилактическую активность препаратов бета-каротина при ряде заболеваний крупного рогатого скота, свиней, птиц. Материалы на каролин, витатон, карток и МИК-БАК рассмотрены и препараты рекомендованы Советом по ветеринарным препаратам Департамента ветеринарии Российской Федерации к применению в ветеринарной практике. Производство препаратов налажено в заводских условиях ЗАО «Рос-карфарм» (г.Краснодар), ОАО «Витаминкомбинат» (г.Краснодар), ОАО «Уралбиофарм» (г.Екатеринбург), ОАО «Днепровский крахмалопаточ-ный комбинат» (Украина) и ЗАО «Препарат К.Б.» (г. Москва).

Испытанные нами препараты бета-каротина могут быть использованы для лечения и профилактики болезней животных, повышения их продуктивности и воспроизводительной способности, получения экологически чистой животноводческой продукции.

Список литературы диссертационного исследования доктор ветеринарных наук Уразаев, Дмитрий Николаевич, 2001 год

1. Абрамов С.С. Профилактика и лечение респираторных заболеваний// Профилактика незаразных болезней молодняка. М.:Колос, 1990.-С.71-110.

2. Алиев В.Н. Использование микробного бета-каротина в рационах телят/Бюл. научи, работ, ВИЖ.-1988.-В.90.-С.46-47.

3. Анохин Б.М. и др. Причины и меры борьбы с массовыми желудочно-кишечными болезнями телят в молочном комплексе// Профилактика болезней молодняка на животноводческих комплексах (Тезисы докладов). Воронеж, 1981 - С. 17-18.

4. Анохин Б.М. Особенности незаразных болезней молодняка// Внутренние незаразные болезни сельскохозяйственных животных. М.: Агропромиздат, 1991 - С.478-543.

5. Антипов В.А., Уразаев Д.Н., Кузьминова Е.В. Использование препаратов бета-каротина в животноводстве и ветеринарии. Краснодар: Кубанский агроуниверситет, 2001.- 118 с.

6. Ахмадеев А.Н. Биогеоценотические основы повышения эффективности воспроизводства высокопродуктивных коров. Казань: КВИ, 1986.- 109 с.

7. Бабаян Т.О., Арзамасцев А.П., Кушлинский Н.Е.// Фармация, 1998. -№ 3. С.39-40.

8. Белоголовская Е.Г. и др. Влияние бета-каротина и аспартама на кластогенную активность циклофосфамида и диоксидина у мышей/ Белоголовская Е.Г., Орещенко A.B., Дурнев А. Д. и др. //Бюл .эксп. биол .мед., 2000.-130 (11).-С.570-573.

9. Белоусов С.С, Зиньковская Т.М., Голубев А.Д. Сравнительная лечебная эффективность гелий-неоновой терапии больных ИБС /Лазерная и магнитная терапия в экспериментальных и клинических исследованиях. // Тез.докл. Обнинск, 1999.-МРНЦ РАМН. - CIAIS.

10. Бережная Н.М. Иммунореабилитация и злокачественный рост: надежда и реальность// Int. J. Immunorad, 1999. №11. - С.27-33.

11. Борисович Б.В. Изменение минерализации костяка коров под влиянием тривитамина// Ветеринария, 2000.-№1.-С.41-44.

12. Букин В.Н. Витамины, изд.2-е (Ред. В.А. Энгельгардт)- Ленинград: Пищепромиздат, 1940. С.28-59.

13. Букин Ю.В. Бета-каротин фактор здоровья.- М., 1995. - 27 с.

14. Букин Ю.В. Биотехнология на службе здоровья//Вестник Академии технологических наук России, 1991.-№3.-С. 48-51.

15. Букин Ю.В. Витамины и бета-каротин в профилактике злокачественных новообразований (итоги и перспективы)// Вопросы пита-ния.-1993. 4.-С.9-12.

16. Букин Ю.В. и др. Влияние бета-каротина на динамику активности орнитин-декарбоксилазы в атрофической слизистой оболочке и в ткани полипов желудка /Букин Ю.В., Заридзе Д.Г., Драудин-Крыленко В.А. и др.// Вопр.мед.химии, 1992.-№38 .-С.33-36.

17. Букин Ю.В. Молекулярно-биологические основы и перспективы витаминопрофилактики рака//Вопросы онкологии, 1986.- 32 (11).-С.35-49.

18. Буюклинская О.В. и др. Влияние бета-каротина на продукцию ин-терлейкина-2 и митогениндуцированную пролиферацию Т-лимфоцитов/ Буюклинская О.В., Коростелев С. А., Потапова A.A., и др// Вопр.мед.химии, 1992.- 38.- С.29-31.

19. Буюклинская О.В. Корреляция первичного и вторичного иммунодефицита синтетическим ß-каротином// Вопр.мед.химии, 1992.-№38.- С.31-33.

20. Вальдман А.Ф. Витамины в животноводстве.- Рига: Знание, 1977.145 с.

21. Варлыгин В.В. Эффективность применения бета-каротина микробного синтеза в сравнении с каротином травяной муки в рационах коров и нетелей /Автореф. дис. канд. биол. наук.-ВИЖ, Дубро-вицы, Моск.обл.-1987.-24с.

22. Ветеринарное акушерство и гинекология/ под. ред. Г.А.Кононова.-Л.: Колос, 1977.-656 с.

23. Веторон. Применение в клинической и профилактической медицине: Сборник материалов. Изд. 4-е // Корпорация МТД. М., 1998. -100 с.

24. Витаминное питание сельскохозяйственных животных: Рекомендации / Госагрпопром СССР. М.: Агропромиздат, 1989.- 71 с.

25. Волгарев М.Н. и др. Концепция здорового питания /Волгарев М.Н., Тутелян В.А., Кшенов В.А., Рогов Н.А.//Вестник РАМН.-1999.-№9.-С.17-19.

26. Волгарев М.Н., Спиричев В.Б. Обеспеченность организма человека витаминами и пути ее улучшения// Теоретические и клинические аспекты науки о питании.- М., 1984.-C.36-4L

27. Врзгула Л., Ковач Г. Витамины в обмене веществ. Гиповитаминозы и авитаминозы// Профилактика нарушений обмена веществ у сельскохозяйственных животных. М.:Агропромиздат, 1986.- С.207-271.

28. Гарбузов A.B. и др. Препараты антибиотиков и витаминов для животноводства: Обзор. Информ./ Гарбузов A.B., Грешных К.П., Эдь-бирт Г.М., Масловский К.С.// М-во мед.пром-сти СССР. ВНИИ систем упр., экон. исслед. и НТИ.- М., 1991. 50 с.

29. Геворкян Б.З., Арнотская Н.Е., Сергеев A.B. Определение содержания каротиноидов в плазме крови человека по спектрам комбинационного рассеяния света// Вопр.мед.хим, 1983.-29(6).-С. 124-127.

30. Гланц С.Медико-биологическая статистика.-М.:Практика, 1999.-35с.

31. Гуревич Г.Л. Значение исследования показателей обмена липидов у больных с впервые выявленным туберкулезом легких/Автореф.дис. канд.мед.наук. Минск, 1982. - 17 с.

32. Гусак Я.С. и др. Усвоение бета-каротина телятами в раннем постна-тальном периоде/ Гусак Я.С, Паенок СМ., Финдрейчук П.Е., Артюх Г.И. // Науч.-техн. Бюл.Укр.Нии физиол. И биохим. с/х животных.-1986.-В. 1-С.31-34.

33. Данилевский В.М. Общая профилактика и терапия незаразных болезней животных// Внутренние незаразные болезни сельскохозяйственных животных. М.:Агропромиздат, 1991. - С. 12-44.

34. Девяткин В.А. Использование ß-каротина в рационах скота // Зоотехния, 1991-№6-С.27-3 1.

35. Девяткин В.А. Использование ß-каротина микробиологического синтеза в кормлении сухостойных и новотельных коров// Бюл.науч.работ, ВИЖ, Дубровицы, моск.обл., 1991- В. 103- С.36-39.

36. Девяткин В.А. Использование ß-каротина микробиологического синтеза в рационах крупного рогатого скота/ Автореф.дис.канд. с-X. наук. /ВИЖ, Дубровицы, Моск. обл.- 1990.-24 с.

37. Дорогокупла A.C. и др. Эффект каротина на развитие индуцированных опухолей. //Дорогокупла A.C., Троицкая Е.С., Адильгериева Л.К. и др.//Здравоохранение Казахстана, 1973.- №10.-С. 32-34.

38. Драудин-Крыленко В.А. Воздействие бета-каротина на стадию промоции канцерогенеза// Каротиноиды в онкологии (Материалы Симпозиума 15-16 июня 1992, Москва), Онкологический научный центр РАМН, Москва, 1992- С.25-29.

39. Душейко A.A. Витамин А, обмен и функции.- Киев, 1989.- 53с.

40. Емелина Н.Т. Витамины в кормлении сельскохозяйственных животных и птиц. М.:Колос -1970. - С.9-30.

41. Заболотский В.А. и др. Резистентность новорожденных телят при скармливании коровам бета-каротина микробиологического синтеза/Заболотский В.А., Будников В.А., Щикова Р.Я., Еиайдулина Р.Г. //Бюл.науч.работ. ВИЖ, 1988. -В.88 .- С.46-48.

42. Западнюк И.П. и др. Лабораторные животные/ Западнюк И.П., За-паднюк В.И., Захария Е.А., Западнюк Б.В.-Киев: Виша школа, 1983.230 с.

43. Заридзе Д.Г., Букин Ю.В. Эпидемиологические вопросы витамино-профилактики рака/Вопросы онкологии, 1990. -36 (б).- С.643-652.

44. Иванова Н.В. Заключение о применении препарата "Каролин" у больных с заболеваниями органов дыхания. Краснодар, 1995.-12 с.

45. Иванова Н.В. Заключение о результатах применения препарата "Каролин" у лиц, участвовавших в ликвидации аварии на Чернобыльской АЭС. Краснодар, 1995.-11 с.

46. Камышников B.C. Особенности холестеринопатии и атерогенеза у больных с воспалительным заболеваниями легких // Здравоохр. Белоруссии, 1990. JNb 8. - С.3-8.

47. Карпуть И.М., Пивовар Л.М. Качество молозива и устойчивость поросят к заболеванию диспепсией// Профилактика болезней молодняка на животноводческих комплексах (Тезисы докладов). Воронеж, 1981.-С.46-47.

48. Квартникова В.Г. Физиологическая потребность норок в основных витаминах и их нормирование/Афтореферат докт. дисс.-М., 1999.-48с.

49. Квартникова Е.Г., Дорожкин В.И., Уразаев Д.Н., Беловодский В.Л., Воробьев А.Н. Препарат «МИК-БАК» средство для повышения резистентности норок// Тез. Докл.1 Всерос. Конф. «Иммуно дефициты с/х животных».-М, 1994.-С.42-43.

50. Киселева Н.Г., Метельская В.А., Перова Н.В. Обоснованность и тактика применения витаминов-антиоксидантов в профилактике атеросклероза//Кардиология, 1998. -№ 12. С.77-81.

51. Клейнбок Я.И. Респираторные болезни телят и ягнят// Матер, науч-но-практ. конф. Алма-Ата: КотМар, 1960. - С. 15-19.

52. Колесников В.В. и др. Применение препарата "Каролин" в лечебных и лечебно-профилактических целях // Колесников В.В., Ханфе-рян P.A. и др.- Ростов, 2000.- 78 с.

53. Колесников В.В., Поддубный Н.П., Иванова Н.В. Результаты применения препарата "Каролин" у больных с заболеваниями органовпищеварения// Тез.докладов 1-го Международного конгресса по на-туротерапии и реакреации. С-Петербург, 1995. - № 1-2. - С.25.

54. Кондрахин И.П. Болезни обмена веществ и эндокринных органов// Внутренние незаразные болезни сельскохозяйственных животных. М.: Агропромиздат, 1991. - С.З95-478.

55. Кондрахин И.П. и др. Клиническая лабораторная диагностика в ветеринарии: Справочное пособие/ Кондрахин И.П., Курилов Н.В., Малахов А.Г. и др. М.: Агропромиздат, 1985. - 287 с.

56. Конопелько П.Я. Болезни, вызываемые недостаточностью витаминов// Внутренние незаразные болезни сельскохозяйственных животных.- М.: Агропромиздат, 1986. С.306-336.

57. Костромин С.А. и др. Оценка современного состояния сертификации лекарственных средств в России /Костромин С.А., Зайцева З.И., Васнецова О.А.//Фармация, 1999.-45(4).-С.22-25.

58. Кривощеков С.Г. Отчет по теме "Функциональное состояние сосудов и регуляции сердечного ритма с помощью препарата "Каролин" Институт физиологии Сибирского отделения РАМН, 1998.

59. Крыжановский Т.Н., Никушкин Е.В., Браславский В.Е., Глебов Р.Н. // Бюлл. экспер. Биол., 1980. № 1. - С. 14-16.

60. Крюков B.C. Современные методы анализа токоферолов// Сельское хозяйство за рубежом, 1975.- №3. С.56-59.

61. Кулагина Т.П. и др. Влияние длительного гамма -облучения с низкой мощностью дозы и бета-каротина на метаболизм липидов ядер тимоцитов крыс/ Кулагина Т.П., Шуруга С.А, Коломийцева И.К.,Вакулова Л.А.//БЮЛЛ.ЭКСП. биол. мед., 1998.-126 (9).-С.311-313.

62. Куринный H.A. Заключение об использовании препарата бета-каротина "Каролин" в Краснодарском краевом ожоговом центре. -Краснодар, 1995.- 9 с.

63. Ланкин В.З. и др. Концентрационная инверсия антиоксидантного и прооксидантного действия бета-каротина в тканях in vivo/ Ланкин В.З., Тихазе А.К., Коновалова Г.Г., Козаченко А.И.//Бюл.эксп.биол.мед., 1999.-128( 9).-С.314-316.

64. Лебедев Н.И. Использование микродобавок для повышения продуктивности жвачных животных.- Л.:Агропромиздат, 1990.-С.35-46.

65. Лебедев П.Т., Усович А.Т. Методы исследования кормов, органов и тканей животных. -М.:Россельхозиздат, 1969. 476 с.

66. Лизунков А.Ф. Влияние бета-каротина на воспроизводительные функции баранов// Овцеводство, 1988.-№ 4.-С.16-17.

67. Линева З.Е. Заключение по применению препарата "Веторон" в комплексном лечении больных туберкулезом легких. Якутск, 1996.-15 с.

68. Лузина Н.Л., Бакулева Л.П. Применение антиоксиданта токоферола ацетата в комплпксном лечении альгоменореи // Акушерство и гинекология, 1987.- № 5. - С.67-69.

69. Лутцева А.И., Маслов Л.Г. Методы контроля и стандартизации лекарственных препаратов, содержащих водорастворимые витами-ны(обзор)// Хим.фарм. журнал, 1999.-33(9).-С.-30-37.

70. Меерсон Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишеми-ческих повреждений сердца. М., 1984.56 с.

71. Мерзленко О.В., Бабенко О.В., Мерзленко А.Р. Влияние бетацинола на физиологическое состояние свиноматок и поро-сят//Сб.научн.трудов ВГЬЖИ.-М.-2001-С.54-57.

72. Методические указания по применению унифицированных методов исследований крови, мочи и молока в ветеринарных лабораториях.-М.: мех СССР, ВАСХНИЛ, 1981. 85 с.

73. Мишин В.Ю. Эффективность применения веторона в комплексном лечении больных туберкулезом легких // Материалы научного симпозиума. М., 1998. - С.71-73.

74. Можерин В.И. и др. Влияние биостимуляторов на собственную резистентность организма телят /Можерин В.И., Каллимулина Р.Т., Асадуллина Ф.Ф., и др. // Ветеринария, 2000.-№6.-С.38-41.

75. Мозгов И.Е. Фармакология. М.: Колос, 1979. - 416 с.

76. Мохов О.И. Критерии научной достоверности при планировании и оценке результатов клинических испытаний//Клин. фармак. и терап, 1999-8(5).-С.75-80.

77. Муравьев И.А., Ковальская Г.Н. Биофармацевтические исследования вагинальных суппозиториев, содержащих микробиальный каротин// Фармация, 1989.-38(6).-С.24-26.

78. Наставление по применению веторона (бета-каротин водорастворимый жидкий) в свиноводстве и птицеводстве//Свиноводство, 1994.-2.-С.31-32.

79. Немченко М.И. Некоторые аспекты ветеринарной неонатоло-гии//Профилактика болезней молодняка на животноводческих комплексах (Тезисы докладов)-Воронеж, 1981. -С.58-59.

80. Обербайль К. Витамины целители .-М.: Паридокс- 1996.- 114 с.

81. Одум Ю. Экология.- М.:Мир,1985. 340 с.

82. Околелова Т.М., Кулаков А.В., Молоскин СЛ. Витаминно-минеральное питание сельскохозяйственной птицы-Москва, 2000.35 с.

83. Определение витаминов А, Е и каротиноидов в кормах, препаратах и биологических объектах. Методические указания. Загорск, 1978. -22 с.

84. Панин А.Н., Третьяков А. Д., Дорожкин В.И. аконодательные меры в области испытания и регистрации лекарственных средств ветеринарного назначения//Сб.трудов ВГНКИ. -М.,2001.-С.7-11.

85. Петенко А.И. Научное обоснование и практические решения эффективного использования витаминных ресурсов в животноводстве/ Автореф.дисс. д-ра с.-х. наук- Краснодар: Кубан,аграр.ун-т,- 1992. -46 с.

86. Пивняк И.Г. и др. Влияние р-каротина микробного и химического синтеза на воспроизводство и продуктивность коров/ Пивняк И.Г., Будников В.А., Заболотский В.А., Рябкин А.В. // Зоотехния, 1989.-№ 2.- С.46-47.

87. Пивняк И.Г. и др. Использование (3-каротина в рационах коров/ Пивняк И.Г., Заболотский В., Будников В.И. и др. // Молоч. и мясн.скотоводство, 1985, -№ 2.- С.32.

88. Пивняк И.Г. и др. Микробный Р-каротин в рационах быков-производителей/ Пивняк И.Г., Заболотский В.А., Белоножкин В.П. // Животноводство, 1986, -№ 4. С.50-51.

89. Поддубный Н.П., Иванова Н.В. / Методические рекомендации. -Краснодар, 1995.

90. Поддубный Н.П., Казарян Р.В. Лекарственный препарат "Каролин" новый шаг в решении проблемы иммунореабилитации // Тез. V

91. Международного конгресса "Иммунореабилитация и реабилитация в медицине". Испания, 1999. - С. 13.

92. Поддубный Н.П., Сампиев A.M. Бета-каротин опыт и перспективы применения в медицине Краснодар, 2000.-34 с.

93. Преображенский O.K. Оценка некоторых приемов лечения и профилактики при задержании последа у коров// Ветеринария, 2000.-№3.-С.38.

94. Применение витаминизированных пищевых продуктов, обогащенных бета-каротином, для населения из радиоактивно загрязненных регионов // Метод.рекомендации Института питания РАМН. М., 1997.- 25 с.

95. Рапопорт О.П. Веторон в рационе норок // Колиководство и звероводство, 1994.-№ 5.-С. 10.

96. Розенберг Д.А. Исследования усвоения ß-каротина и метаболизма витамина А // Автореферат.- Рига, 1972- 25с.

97. Самохин В.Т., Шахов А.Г. Своевременно предупреждать незаразные болезни животных// Ветеринария, 2000.-№6.-С.З-6 .

98. Сапсай 3. Заключение о результатах применения препарата "Каро-лин" у раненых в Чеченском конфликте. Краснодар, 1995.-13 с.

99. Сергеев A.B. и др. Иммуно-фармакокинетика синтетического бета-каротина/ Сергеев A.B., Ананьев B.C., Вакулова Л.А. и др./ Вопр.мед.химии, 1992.- №38 .-С.27-29.

100. Сипиашвили Р.И., Балмасова И.П., Славянская Т.А. Современная концепция иммунореабилитации . International Journal on Immunorehabilitation. - June, 1997. - 6. - P.5-8.

101. ПО. Скопец Б.Г. Влияние витамина А и ß-каротина на активность иммунного ответа и благополучие отелов // Животноводство, 1986.-№1.-С.49-50.

102. Скурихин В.Н., Шабаев СВ. Методы анализа витаминов А, Д, Е и каротина .-М., 1996.-35 с.

103. Славянская Т.А., Сепиашвили Р.И. Стратегия и тактика комплексной иммунореабилитации больных с иммунопатологическими состояниями. Int.J. Immunorehabilitation, 1999. - №11. - P.5-12.

104. Спиричев В.Б. Обеспеченность витамином А и каротином населения различных регионов СНГ //Каротиноиды в онкологии (Материалы Симпозиума 15-16 июня, 1992 г., Москва), Онкологический научный центра РАМН- М.,1992.- С.137-138.

105. Старикова Н.И. Усвоение ß-каротина и витамина А новорожденными телятами в весенний и летний период // Ветеринария, 1994. -№10.-0.10-11.

106. Студенцов А.П. и др. Ветеринарное акушерство и гинекология/ Студенцов A.n., Шипилов B.C., Субботина Л.Г., Преображенский О.Н.- М.: Колос, 1980. 447 с.

107. Терехина М.Т. Респираторные болезни ягнят// Матер, научно-практ. конф. Казань, 1963. - С. 15-17.

108. Терруан Т. Взаимодействия витаминов. М.: Мир, 1969. - 372 с.

109. Тихадзе А.К., Коновалова Т.Г., Панкин В.З Бета-каротин-содержащие препараты увеличивают антиоксидантный потенциал печени и миокарда//Бюл.эксп.биол.мед., 1999.-128(9).-С.324-326.

110. Толоконников Ю.А., Тищенко A.B., Карагоев В.Н. Об оценке молока коров, получавших корм с содержанием микробиологического прпепарата каротина/Вопр. Питания, 1975.-№ 3.-С.71-74.

111. Толстиков Г.А. и др. Комплексы ß-глициризиновой кислоты с нестероидными противовоспалительными средствами как новые транспортные формы / Толстиков Г.А., Балтина Л.А., Муринов Ю.И. и др. // Хим.фармац.журн., 1991. № 2. - С.29.

112. Унификация лабораторных методов исследования. Выпуск 8 /Под ред. Меньшикова В.В. М., 1978. - С.72-75.

113. Федюк В.И. Комплексный метод лечения телят, больных бронхопневмонией// Профилактика болезней молодняка на животноводческих комплексах (Тезисы докладов). Воронеж, 1981. - С.114-115.

114. Филипович Э.Г. Витамины и жизнь животных М.: Агропромиздат, 1985- 206 с.

115. Флеровский A.A. Рациональные биометрические методы, применяемые при определении биологической активности ле-карств//Эксперим. и клин.фарм., 1999.-62(5).-С.67-70.

116. Хмельницкий Г.А., Локтионов В.Н., Полоз Д.Д. Ветеринарная токсикология.- М.: Агропромиздат, 1987.-319 с.

117. Ходжаева М.Х. Взаимосвязь между изменениями в слизистой пищевода и содержанием витамина А, бета-каротина и рибофлавина крови при предраковых состояниях пищевода// Клин.мед., 1988.-66(4).-С.56-58.

118. Холодова Ю.Д., Чаяло П.П. Липопротеины крови /Киев: Наукова думка, 1990. 208 с.

119. Царинский М.М, Заключение о клинических испытаниях препарата "Каролин" в стоматологической практике -Краснодар, 1997.- 14 с.

120. Чибиляев Т.Х. и др. Изучение совместимости бета-каротина с компонентами мазевых лекарственных форм/ Чибиляев Т.Х., Вайн-штейн В.А., Сапожкова С.М.//Хим.-фармацевт. Журнал, 1998.-32(2).-С.-38-41.

121. Чибиляев Т.Х. и др. Исследование комбинированной лекарственной формы бета-каротина с витаминами и антимикробными препаратами/ Чибиляев Т.Х., Вайнштейн В.А., Сапожкова СМ. //Хим.-фармацевт. журнал., 1998.-32(2).-С.-34-37

122. Чиркни А.А, Казарян Р.В., Поддубный Н.П. Бета-каротин активный фактор в борьбе с экопатологией человека // Тез.докладов III национального конгресса "Человек и лекарство" - М.,1996.- С.295.

123. Чиркни A.A., Егоров К.Н. Отчет о выполнении темы "Применение препарата "Каролин" в кардиологии при лечении больных прогрессирующей стенокардией". Витебск, 1995.-32 с.

124. Чиркин A.A., Казарян Р.В., Поддубный Н.П. Иммуномодулирую-щие и лечебные свойства препарата "Каролин" // Тез. III Международного конгресса "Иммунореабилитация и реабилитация в медицине". Израиль, 1997. - С.68.

125. Чиркин A.A., Коновалова Н.Ю. Отчет о выполнении темы "Применение препарата "Каролин" при лечении туберкулеза. Витебск, 1996.-24 с.

126. Чиркин A.A., Маллак И. Отчет о выполнении темы "Применение препарата "Каролин" в гинекологии при лечении эндометриоза" . -Витебск, 1995.-23 с.

127. Шарабрин И.Г. Профилактика нарущений обмена веществ у молочных коров. М.:Колос, 1965. - 325 с.

128. Шахов А.Г. и др. Комплексная система профилактики респираторных болезней свиней// Профилактика болезней молодняка на животноводческих комплексах (Тезисы докладов). Воронеж, 1981. -С. 122-123.

129. Шашкина М.Я., Шашкин П.Н., Сергеев A.B. Био доступность каро-тиноидов // Вопросы медицинской химии, 1999.-№2.- С.25-36.

130. Шипилов B.C. Физиологические основы профилактики бесплодия коров.- М.: Колос, 1977. 336 с.

131. Abushita A.A., Daood H.G., Biacs P.A. Change in carotenoids and antioxidant vitamins in tomato as a function of varietal and technological factors//! Agric Food Chem., 2000- 48(6).-P.2075-2081.

132. Adams A.K., Wermuth E.O., McBride P.E. Antioxidant vitamins and the prevention of coronary heart disease //Am Fam Physician.- 1999 .-60(3).-P.895-904.

133. Ahlswede L., Konermann H. Erfahrungen mit der oralen und parenteralen Applikation von beta Carotin beim Pherd.//Praktische-Tierarzt-. 1980.-61(1).-C. 47-52.

134. Albanes D. et al. Report on Second International Conference "Antioxidant Vitemins ß-Carotene in Disease Prevention" Antioxisnt Vitamins Newsletter.- 1995.-1 l-P.8-9.

135. Amaya-Farfan J. Panorama of the investigation on carotenoids in Brasil: perspectives and needs// Arch Latinoam Nutr. -1999.- 49(3).- Suppl 1 .-92-97S.

136. Anonymous.Beta-carotene and cancer. The Immune System, Part I // Health Nalk, 1991.-10( 1).-P. 1-8.

137. Bate C.J. Vitamin A//Lancet.- 1995-345.-P31-35.

138. Bauer I., Grill D. Zur Problematik der Pigmentanalyse als Rauch-schadensdiagnoseZ/Angewandte Botanik. -1977.-.51(5/6)-.S.241-250.

139. Bendich R. The safety of ß-carotene/| Nutrition and Cancer.-1988.-11(4).-P. 207-214.

140. Bernard N. et al. Personal exposure to nitrogen dioxide pollution and effect on plasma antioxidants/ Bernard N., Saintot M., Astre C, Gerber M. //Arch Environ Health. -1998 .-53(2).-P. 122-128.

141. Bertram J.S. Cancer prevention by retinoids and carotenoids: proposed role of gap functional communnication In: Vitamins and Minerals in the Prevention and Treatment of Cancer (Jacobs M.M., ed).-1991. CRC Press, Boca Raton- P.31-50.

142. Bertram J.S. Report on Second International Conference "Antioxidant Vitamins and ß -Carotene in Disease Prevention" (Berlin, 1994). -1995/ntioxidant Vitamins Newsletter-P.7.

143. BLesenfelder U. Untersuchungen zum Einfluss beta-Carotin auf Ferti-lalsparameter in Embryotransferprogrammen beim KaninchenZ/Ludwig-MaximiHans-Universitat München, Germany.- 1990. -145 S.

144. Block G., Langseth L. Antioxidant Vitamins and Disease Preven-tion//Foodtechnol.-1997-41(7)-P.80-84.

145. Bohne M. et al. Protection against UVA damage and effects on neutrophil-derived reactive oxygen species by beta-carotene/ Bohne M., Struy H., Gerber A., Gollnick H. //Inflamm Res.- 1997.- 46(10).-P.425-426.

146. Bolduan G., Spitshak K., Voss S. Results obtained from experimentaladministration of niacin and carotene to sows//Monatshefte flier vet-erinaermedizin -1993.- 48(2).-S. 71-73.

147. Bone R.A. et al. Distribution of lutein and zeaxanthin stereoisomers in the human retina//Bone R.A., Landrum J.T., Friedes L .M. et al.//Exp Eye Res.- 1997. -64(2).-P.211-218.

148. Boos A. Beta Carotin und Follikel-Lutein-Zysten beim Rind// ZuchHy-giene. -1987.- 22( 5) .-P. 223-228.

149. Bowen W.P., Jerman J.C. Nonlinear regression using spreadsheets/.// Trends Pharmacol. Sci.-1995.-16(12).-P.413-417.

150. Br J Biomed Sci. -1998 -55(4).-P.268-275.

151. Brown Thomas J. et al. The stability of retinol, alpha-tocopherol, trans-lycopene, and trans-beta-carotene in liquid-frozen and lyophilized serum/ Brown Thomas J., Duewer D.L., Kline M.C., Sharpless K.E. //Clin Chim Acta.-1998 .-276(l).-P.75-87.

152. Burton G.W., Ingold K.U. |3-carotene: an unusual type of lipid antioxidant. //Science .-1984.-224.-P.569-573.

153. Canfield L . M. et al. Beta-Carotene in breast milk and serum is increased after a single beta-carotene dose/Canfield L . M., Giuliano A.R., Neilson E.M. et al. //Am J. ClinNutr.- 1997.- 66(1).-P.52-61.

154. Careri M., Elviri L., Mangia A. Liquid chromatography-electrospray mass spectrometry of beta-carotene and xanthophylls. Validation of the analytical method//!. Chromatogr A.- 1999.- 854(l-2).-P.233-244.

155. Castaneda-hermandez G. et al. Caffeine bioavability after administration with and without non-steroid anti-inflammatory drugs in rats/ Castaneda-hermandez G., Estrada T., Perez-urizar J.//J.Hered.-1998.-89(3).-P.451-453.

156. Castenmiller J.J. et al. Beta-carotene does not change markers of enzymatic and nonenzymatic antioxidant activity in human blood/Castenmiller J.J., Lauridsen S.T., Dragsted L.O. et al.//J. Nutr.-1999 .-129(12).-P.2162-2169.

157. Cerutti P.A. Prooxidant status and tumor promotion //Science .-1985.-227(4685).-P. 375-381.

158. Cerutti P.A. Trump B.F. Inflammation and oxidative stress in carcino-genesis//Cancer Cells.-1991.-P. 1-7.

159. Charleux J.L. Beta-carotene, vitamin C, and vitamin E: the protective micronutrients//Nutr Rev. -1996 .-54(11).- Pt. 2.-S.109-114.

160. Chase G.W., Eitenmiller R.R., Long A.R. Analysis of beta-carotene in medical food by liquid chromatography with matrix solid-phase dispersion//;. AOAC Int.- 1999.-82(3).-P.663-665.

161. Christen W.G. et al. Beta-carotene supplementation: a good thing, a bad thing, or nothing/ Christen W.G., Buring J.E., Manson J.E., Hennekens C.H. //Curr Opin Lipidol. -1999 .- 10(l).-P.29-33.

162. Congdon N.G. et al. Responsiveness of dark-adaptation threshold to vitamin A and beta-carotene supplementation in pregnant and lactating women in Nepal//Congdon N.G., Dreyfuss M.L., Christian P. et al.//Am. J. Clin. Nutr.- 2000 .- 72(4) .-PI004-1009.

163. Coodley G.O. et al. Beta-carotene in HIV infection: an extended evaluation/Coodley G.O., Coodley M.K., Lusk R. et al.//AIDS.- 1996 .-10(9).-P.967-973.

164. Cook N.R. et al. Beta-carotene supplementation for patients with low baseline levels and decreased risks of total and prostate carcinoma /Cook N.R, Stampfer M.J., Ma J. et al.// Cancer.- 1999.- 86(9).-P. 1783-1792.

165. Covariate measurement error and the estimation of random effect parameters in a mixed model for longitudinal data/ Stat Med.- 1998 .-17.-R1959-1971.

166. Dargel R, Biochemie und Pathobichemie der Lipoproteine. Lipoproteine und Athérosclérose. Berlin: Académie Verlag, 1991.- 190 S.

167. De Pee S. et al. Orange fruit is more effective than are dark-green, leafy vegetables in increasing serum concentrations of retinol and beta-carotene in schoolchildren in Indonesia/De Pee S., West C.E., Permaesih

168. D. et al.// Am .J. Clin. Nutr. 1998 .- 68(5).-P.1058-1067.

169. Dembinski Z., Bromicki M. Influence of different amounts of ß -carotene in food on progesterone level in blood of dairy cows // Zeszyty nauk / Akad.rol wSzczedinie.- 1996. -169. -P. 15-18.

170. Dembinski Z., Bronicki M. Progesterone P-4 level in blood and the values of selected fertility indexes in cow fed various doses of carbotenes // Bull. Veter .Inst. in Pulawy. -1994.- 38( 2).- P. 115-118.

171. Demel S. et al. Chemical and microbiological studies on microwave-treated milk /Demel S., Steiner I., Washuettl J., Kroyer G. //Zeitschrift fuer Bmaehrungswissenschaft 1990 .- 29( 4).- S. 299-303.

172. Desobry S.A., Netto P.M., Labuza T.P .Preservation of beta-carotene from carrots//Crit Rev Food Sei Nutr.- 1998 .-38(5).-P.381-396.

173. Dingfelber J.K. //Ammer J. Obstet.Gynec. 1981. - v. 140.-P. 874-879.

174. Edge R. The reduction potential of the beta-carotene.+ beta-carotene couple in an aqueous micro-heterogeneous environment/ Edge R., Land

175. E. J., McGarvey D.J. et al.//FEBS Lett. -1996-471(2-3).-P.125-127.

176. Eitzer P., Rapp H.J. Zur oralen Anwendung von synthetischem beta -Carotin bei Zuchtstuten//Praktische-Tierarzt.- 1985.- 66(2).-C.123-128

177. Enstrom J.E., Kamin L .E., Breslow L. The relationship bitween vitamin C intake, general health practices, and mortality in Alameda Country, Califorma // Am. J. Pudlic Health. 1986. - v.76. - P. 1124-1130.

178. Evers A.M. et al. Soil forming and plant density effects on carrot yield and internal quality/ Evers A.M., Tuuri H., Hagg M. et al.//Plant Foods Hum Nutr. -1997.-5 l(4).-P.283-294.

179. Faure H. et al. Carotenoids: 1.Metabolism and physiology/ Faure H.,

180. Fayol v., Galabert C. et al.//Ann Biol Clin .-1999 .-57(2).-P. 169-183.

181. Favaro R.M., de Oliveira J.E. Enrichment of the diet with synthetic and natural sources of provitamin A// Arch Latinoam Nutr-. 1999 .-49(3) Suppl 1.- S.34-37.

182. Fiolka G., Kuller H.J., Lender S. Embryonic mortality of horse/ZMonatshefte flier Veterinärmedizin.- 1985.- 40(24).- S. 835-838.

183. Food labeling: health claims; antioxidant vitamin A and beta-carotene and the risk in adults of atherosclerosis, coronary heart disease, and in cancers-FDA. Interim final rule//Fed Regist, 1998.-63(119).-P.34092-34097.

184. Foote CP., Denny R.W. Chemistry of singlet oxygen VII Quenching by ß-carotene J.Am.Chem.Soc.-1968.- 90.- P.6233-6235.

185. Franko M., Van de Bovenkamp P., Bicanic D. Determination of trans-beta-carotene and other carotenoids in blood plasma using highperformance liquid chromatography and thermal lens detection// J. Chromatogr B Biomed Sei Appl. .-1998 .-718(l).-P.47-54.

186. Freedman D.M. et al. The effect of beta-carotene supplementation on serum vitamin D metabolite concentrations/ Freedman D.M., Tangrea J. A., Virtamo J., Albanes D.I I Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. -1999.- V.8.-N12.-P.1115-1116.

187. Fuchs J. Potentials and limitations of the natural antioxidants RRR-alpha-tocopherol, L-ascorbic acid and beta-carotene in cutaneous photoprotection //Free Radic Biol Med-. 1998.-25(7).-P.848-873.

188. Fuller C.J., Huet B.A., Jialal I. Effects of increasing doses of alpha-tocopherol in providing protection of low-density lipoprotein from oxidation//Am J Cardiol. -1998 .-81(2).-P.231-233.

189. Galley H.F. et al. Combination oral antioxidant supplementation reduces blood pressure//Galley H.F., Thornton J., Howdle P.D. et al.// Clin Sei (Colch). -1997 .-92,N4.-P.361-5.

190. Genta V.M., Kaufman D.G., Harris C.C., Smith J.M., Sporn M.B., Saf-fiotti U. Vitamin A deficiency enhances binding of benzo(a)pyrene to tracheal epithelial DNA.- Nature, 1974.- 247 (5435).-P. 48-49.

191. Gerber M. et al. Beta-carotene: a miss for epidemiology /Gerber M., Grolier P., Saintot M., Borel P. //J. Natl Cancer Inst. .-2000.-92(12).-R1014-1016.

192. Gerster H. (1993) Anticarcinogenic effect of common carotenoids //Internat. J. Vit. Nutr. Res., 1993.- 63-P. 93-121.

193. Gimmler-Luz M. et al. Transplacental inhibitory effect of carrot juice on the clastogenecity of cyclophosphamide in mice/ Gimmler-Luz M., Cardoso v., Sardiglia C.,Widholzer D.//Gen. and Mol.Biol.-1999.-22(l).-P.65-68.

194. Gossage C. et al. Effect of beta-carotene supplementation and lactation on carotenoid metabolism and mitogenic T lymphocyte proliferation/ Gossage C, Deyhim M., Moser-Veillon P.B. et al.//Am J. Clin Nutr. -2000 .-71,N4.-P.950-955.

195. Gowda B. et al. Expression of c-myc in human colonic tissue in response to beta-carotene supplementation /Gowda B., Qin J., Mobarhan S., Trommel T.O.//Nutr Cancer.- 1997.-28(2).-P.135-139.

196. Gradelet S. et al. Beta-Apo-8'-carotenal, but not beta-carotene, is a strong inducer of liver cytochromes P4501A1 and 1A2 in rat./ Gradelet S., Leclerc J., Siess M.H., Astorg P.O.//XENOBIOTICA.- 1996.-26(9).-P. 909-919.

197. Granado F. et al. Variability in the intercomparison of food carotenoid content data: a user's point of view/Granado F., Olmedilla B., Blanco I., et al.//Crit Rev Food Sci Nutr. -1997. -37(7).-P.621-633.

198. Grievink L. et al. Plasma concentrations of the antioxidants beta-carotene and alpha-tocopherol in relation to lung function/ Grievink L., Smit H.A., Veer P. et al.//Eur J Clin Nutr.- 1999.-53(10).-P.813-817.

199. Grolier P. et al. The bioavailability of alpha- and beta-carotene is affected by gut microflora in the rat/Grolier P., Borel P., Duszka C, Lory S. et al.//Br. J. Nutr-. 1998 .-80(2).-P. 199-204.

200. Gronowska-Senger A., Dudek M., Pierzynowska J. Evaluation of beta-carotene bioavailability from selected vegetables grown by conventional and écologie methods // Rocz Panstw Zakl Hig. -1997.-48,N2.-P.145-148.

201. Hahn D.W., Wolfarth D.L., Parks N.L. Analysis of polyethylene wear debris using micro-Raman spectroscopy: a report on the presence of beta-carotene//J. Biomed Mater Res. -1997.-35(l).-P.31-37.

202. Hammond B.R. Jr., Wooten B.R., Snodderly D.M. Density of the humancrystalline lens is related to the macular pigment carotenoids, lutein and zeaxanthin// Optom Vis Sei.- 1997.-74(7).-P.499-504.

203. Harper M.J.K., Coons Z.W., Radicke D.F. et al.// Amer. J. Physiol. -1980. V.238.- 2.-P. 157- 166.

204. Hoffmann J. et al. Dietary fiber reduces the antioxidative effect of a carotenoid and alpha-tocopherol mixture on LDL oxidation ex vivo in humans/ Hoffmann J., Linseisen J., Riedl J., Wolfram G. //Eur J Nutr.-1999.-38(6).-P.278-285.

205. Hu X., Jandacek R.J., White W.S. Intestinal absorpfion of beta-carotene ingested with a meal rich in sunflower oil or beef tallow: postprandial appearance in triacylglycerol-rich lipoproteins in women// Am. J. Clin Nutr. -2000 .-71(5).-P.l 170-1180.

206. Huang C. et ai. The bioavailability of beta-carotene in stir- or deep-fried vegetables in men determined by measuring the serum response to a single ingesfion/Huang C, Tang Y.L., Chen C.Y. et al.//J Nutr.- 2000 .-130(3).-P.534-540.

207. Hughes D.A. et al. Comparison of effects of beta-carotene and lycopene supplementation on the expression of functionally associated molecules on human monocytes/ Hughes D.A., Wright A.J., Finglas P.M. et al.//Biochem Soc Trans. -1997 .-25(2).-206S.

208. Hughes D.A. et al. The effect of beta-carotene supplementation on the immune function of blood monocytes from healthy male nonsmokers/Hughes D.A., Wright A. J., Finglas P.M. et al.//J Lab Clin Med. -1997 .-129(3).- R309-317.

209. Jalal F. et al. Serum retinol concentrations in children are affected by food sources of beta-carotene, fat intake, and anthelmintic drug treatment/ Jalal P., Nesheim M.C., Agus Z. et al.// Am J Clin Nutr. .-1998 .-68,N3.-P.623-629.

210. Jansen CT . Oral carotenoid treatment in polymorphous light eruption: a cross-over comparison with oxychloroquine and placebo//

211. Photodermatol. -1985 .-2(3).-P166-169.

212. Johnson E.J. et al. Beta-carotene isomers in human serum, breast milk and buccal mucosa cells after continuous oral doses of all-trans and 9-cis beta-carotene./ Johnson E.J., Qin J., ICrinsky N.J., Russell R.M. //J. Nutr.-1993.-127(10). -P.9.

213. Johnson E.J. et al. Ingestion by men of a combined dose of beta-carotene and lycopene does not affect the absorption of beta-carotene but improves that of lycopene/ Johnson E.J., Qin J., Krinsky N.I., Russell R.M.//J. Nutr.- 1997.-127(9).-R1833-1837.

214. Jones S.A. et al. Effect of antioxidant supplementation on the adaptive response of human skin fibroblasts to UV-induced oxidative stress/Jones S.A., McArdle P., Jack C.I., Jackson M.J.//Redox Rep. -1999.-4,N6.-P.291-299.

215. Jovanovic M.J. et al. С oncentrations of beta-carotene and vitamin A in blood serum of cows depending on composition of feed ra-tions/Jovanovic M.J., Secedi M., Damnjanovic Z. et al.//Veterinarsky Glasnik.- 1992.-46 ,N7-8 .-P. 383-391.

216. Kamimura S. et al. Supplementary effects of vitamin A on cows under different forage conditions/Kamimura S., Ohgi Т., Takahashi M., Tsu-kamoto T. // Bull. Рас. Agr. Kagoshima Univ. Kagoshima.- 1992. -N 42.- P.37-44.

217. Kasper H., Hospach R. Der diagnostische Wert der Vinamin-A- und Carotin-Bestimung im Serum bei Maldigestion und Malab-sorbtion//Deutsche-Medicinische-Woshenschrift. -1974 .-99(5). -S.198 -200.

218. Kawchak D.A. et al. Longitudinal analysis shows serum carotenoid concentrations are low in children with cystic fibrosis/ Kawchak D.A., Sowell A.L., Hofley P.M. et al.//J Am Diet Assoc-. 1999.- 99(12).-P.1569-1572.

219. Kazi N. et al. Immunomodulatory effect of beta-carotene on Tlymphocyte subsets in patients with resected colonic polyps and cancer//Kazi N., Radvany R., Oldham T. et al.//Nutr Cancer.- 1997.-28(2).-P.140-145.

220. Kelly F.J. Use of antioxidants in the prevention and treatment of dis-ease//J. Int. Fed. Clin. Chem. -1998 .-10(l).-P.21-23.

221. Klee W. Versuche zur Eignung von Carotin und Xanthophyll als Inicato-ren zur Bestimung der Gruntutterverdaulichkeit bei WiederKauren. Thesis// Ludwig-Maximilians-Universitat München . German Federal Republic, 1972.-P. 45-52.

222. Klug E. et al. Einfluss von beta Carotinand vitamin A auf Geshlechts-funktionen von Jungbullen/Klug E., Weiss RR., Ahlswede L., Schulz G. //Zuchthygiene.- 1976.-1 l(2).-P.78-79.

223. Kobayashi N., Kume S., Amari M. Effect of parity on vitamin A and ß -carotene status of dairy cows around parturition under a hot summer // Bull. Nat. Inst. Anim. Ind., Ibaraki, Japan.- 1996.- N 56. -P. 19-26.

224. Kolb E. Die Bedeutung des Vitamins A fur das Immunsystem: Uber-sichtsref. Bed. u. munch, tieraztl. Wschr. -1995.- Bd.l08. -H.IO.- S.385-390.

225. Jvramer Т.К., Burri B.J. Modulated mitogenic proliferative responsiveness of lymphocytes in whole-blood cultures after a low-carotene diet and mixed-carotenoid supplementation in women/7 Am. J. Clin. Nutr.- 1997 .-65(3).-P.871-875.

226. Krinsky N.I. Effect of carotenoids in cellular and animal systems. //Am. J. Clin Nutr.- 1991.- 53 (Suppl).-P. 2385-2465.

227. Krinsky N.I. The antioxidant and biological properties of the carotenoids//Ann. N Y Acad Sei.- 1998.-854.-P.443-447.

228. Kucukbay H. et al. Serum vitamin A and beta-carotene levels in children with recurrent acute respiratory infections and diarrhoea in Malatya/ Kucukbay H., Yakinci C, Kucukbay F .Z., Turgut M.ll J. Trop. Pediatr-. 1997 .-43(6).-P.337-340.

229. Kume S., Nichida Т., Kurihara M. Effect of hay level on vitamin A and B-carotene contents of plasma and colostrum in dairy cows around parturition // Bull. Nat. Inst. Anim. Ind., Ibaraki, Japan. -1996.- N 57.- P.15-22.

230. Lack of effect of long-term supplementations with beta carotene on the incidence of malignant neoplasms and cardivasenter disease // N.Engl. J. Med. 1996. -V.334. - P.l 145-1149.

231. Lange U. Einfluss des beta-Carotin und Vitamin A auf verschiedenesek-retoriche Organe beim Bullen//Tierarzliche Hoshule,Yannover.-1977.

232. Lee B.M., Lee S.K., Kim H.S. Inhibition of oxidative DNA damage, 8

233. OHdG, and carbonyl contents in smokers treated with antioxidants (vitamin E, vitamin C, beta-carotene and red ginseng)// Cancer Lett. -1998.- 132(1-2).-P.219-227.

234. Lee I.M. et al. Beta-carotene supplementation and incidence of cancer and cardiovascular disease: the Women's Health Study/ Lee I.M., Cook N.R., Manson J.E. et al.//J. Natl Cancer Inst. .-1999 .- 91(24).-P.2102-2106.

235. Lewis B., Paoletti R., Tikkanen M.J. (Eds) Etude PROCAM (prospepec-tive Cardiovascular Munster Stady)// Low blood cholesterol: Health implications. Current Medical Literature Ltd. London, 1993.

236. Lin Y. et al. Estimating the concentration of beta-carotene required for maximal protection of low-density lipoproteins in women/Lin Y., Burri B.J., Neidlinger Tr. et al.//Am J Clin Nutr.- 1998 .-67(5).-P.837-845.

237. Lotan R .Lung cancer promotion by beta-carotene and tobacco smoke: relationship to suppression of retinóle acid receptor-beta and increased activator protein-1//J. Natl. Cancer Inst-. 1999.-51,N 43.-P.37-38.

238. Lotan R. Lung cancer promotion by beta-carotene and tobacco smoke: relationship to suppression of retinóle acid receptor-beta and increased activator protein-1 //J. Natl. Cancer Inst-. 1999 .- 91(l).-P.7-9.

239. Ludke H. Die Wirkung von beta-Carotin auf die Reproductionsleistung auf die Reproductionsleistung von Sauen//Monatshefte-fur-Veterinarmedizin.- 1992.-47(6).-S. 325-328.

240. Luterotti S., Franko M., Bicanic D. Ultrasensitive determination of beta-carotene in fish oil-based supplementary drugs by HPLC-TLS.// J Pharm Biomed Anal. -1999.- 21(5).-R901-909.

241. Marchioli R. Antioxidant vitamins and prevention of cardiovascular disease: laboratory, epidemiological and clinical trial data // Pharmacol Res.- 1999 .-40(3).-P.227-238.

242. Margalith P.Z. Production of ketocarotenoids by microalgae.//Appl Microbiol Biotechnol.- 199 .-51(4).-P.431-438.

243. Marki-Ficher E., Euguster C.H. Isoherung von lO'-Apo-beta-carotin-lO'-ol und (3R)-10' Apo-beta-carotin-3,10'-diol (Galoxantin) aus Ro-senbluten/ZHelvetica-Chimica -Acta.-1987.-Bd.70.-H.8-S. 1988-1993 .

244. Marschang F. Beta-Carotin-ein Resistenzfaktor im Rinderbestand //Praktische-Tierarzt- 1983.-64.-H.il.-S. 1020 1026 .

245. Marshall J.R .Beta-carotene: a miss for epidemiology// J. Natl. Cancer Inst.- 1999.-91(24).-P.2068-20699.

246. Marthews-Koth M.M. Carotenoinds in Medical Application. In: Carote-noids as Colorants and Vitamin A Precursor (Bauemfeind J.C.ed), Academic Press, New Yok, (1981) pp. 755-785

247. Martin K. R., Failla M. L., Smith J.C. Jr. Beta-carotene and lutein protect HepG2 human liver cells against oxidant-induced damage// J. Nutr. 1996.-126(9).-P.2098-2106.

248. Martin K.R., Loo G., Failla M. L. Human lipoproteins as a vehicle for thedelivery of beta-carotene and alpha-tocopherol to HepG2 cells/ZProc Soc Exp Biol Med.- 1997.-214(4).-P.367-373.

249. Mascio P.Di., Murphy M.E. Antioxidant defence systems: Tne role of carotenoids, tocopherols and thiols// Am. J. Clin. Nutr.-1991.- 53 (Suppl).- 194S-200S.

250. Maxwell S.R. Antioxidant vitamin supplements: update of their potential benefits and possible risks// Drug Saf 1999.-2l(4).-P253-266.

251. Mayne S.T. et al. Effect of supplemental beta-carotene on plasma concentrations of carotenoids, retinol, and alpha-tocopherol in humans //Mayne S.T., Cartmel B., Silva P. et al.//Am J Clin Nutr- 1998.-68(3).-P.642-647.

252. Meydani S.N. et al. Antioxidant modulation of cytokines and their biologic iunction in the aged/Meydani S.N., Santos M.S., Wu D., Hayek M.G. //Z. Ernahrungswiss.- 1998.-37.- Suppl 1.-P.35-42.

253. Michaud D.S. et al. Intake of specific carotenoids and risk of lung cancer in 2 prospective US cohorts/Michaud D.S., Feskanich D., Rimm E.B. et al.//Am. J. Clin. Nutr.- 2000.-72(4).-P.990-997.

254. Micozzi M.S., Brown E.D., Endwards B.K. Plasma carotenoids response in men to chronic intake of selected foods and beta-carotene supple-ments//Am. J. Clin. Nutr.- 1992.- 55.-P. 1120-1125.

255. Minakovski R.// Zootechnica 0lsztyn.-l993.-38,H73-4184.-P51-60

256. Miura Y. et al. Production of the carotenoids lycopene, beta-carotene, and astaxanthin in the food yeast Candida utilis// Miura Y., Kondo K., Saito T. et al.//Appl Environ Microbiol. -1998 .-64(4).-P. 1226-1229.

257. Molina J.A. et al. Serum levels of beta-carotene, alpha-carotene, andvitamin A in patients with amyotrophic lateral sclerosis/ Molina J.A., de Bustos F., Jimenez-Jimenez F.J. et al.//Acta Neurol Scand.- 1999.-99(5).-P.315-317.

258. Mortensen A. et al. Comparative mechanisms and rates of free radical scavenging by carotenoid antioxidants/Mortensen A., Skibsted L.H., Sampson J. et al./FEBS Lett. -1997.- 418(l-2).-P.91-97.

259. Mortensen A., Skibsted L.H. Kinetics of photobleaching of beta-carotene in chloroform and formation of transient carotenoid species absorbing in the near infrared// Free Radio Res.- 1996 .-25(4).-P.355-368.

260. Nagai Truneji .Renaissance in natural products drug science to be focus of drug delivery//Pharm Dev. Fnd Technol.-1998.-3(4).-PXI-XII.

261. Nau H.Teratogenicity and metabolism of vitamin A in experimental animals: Risk assesment of vitamin A expossure in humans :Abstr.25*.Conference of the European Teratology Soci-ety,Cannes.Sept.l4-17,1997//Teratology.-1997.-56(6).-P.373.

262. Nebeling L.C. et al. Changes in carotenoid intake in the United States: the 1987 and 1992 National Health Interview Surveys/ Nebeling L.C, Forman M.R., Graubard B.I., Snyder R. A.// J. Am Diet Assoc. -1997 .-97(9).-P.991-996.

263. Nestel P., Trumbo P. The role of provitamin A carotenoids in the prevention and control of vitamin A deficiency// Arch. Latinoam Nutr. -1999 .-49(3)- Suppl 1.-26S-33S.

264. Nierenberg D.W. et al. Effects of 4 of oral supplementation with beta-carotene on serum concentrations of retinol, tocopherol, and five carotenoids/Nierenberg D.W., Dain B.J., Mott L.A. et al.//Am J. Clin Nutr.- 1997.-66(2).-P.315-319.

265. Novotny J.A. et al. Mathematical modeling in nutrition: constructing a physiologic compartmental model of the dynamics of beta-carotene metabolism./ Novotny J.A., Zech L.A., Furr H.C. et al.//Adv. Food Nutr. Res.- 1996.-40.-P.25-54.

266. Odagiri Y., Uchida H. Influence of serum micronutrients on the incidence of kinetochore-positive or -negative micronuclei in human peripheral blood lymphocytes //Mut. Res.- 1998 .-415(l-2).-P.35-45.

267. Omaye S.T. et al. Beta-carotene: friend or foe//Omaye S.T., Krinsky N.I., Kagan V.E. et al.//Fundam Appl Toxicol.- 1997 .-40(2).-P. 163-174.

268. Omen G.S. et al. Effects of a combination of ß -carotene and vitemin A on lung cuncer and cardiovascular disease / Omen G.S., Goodman G.E., Thomquist M.D. et al. //N. Engl.J.Ved. 1998.-Vol.334- P.l 150-1155.

269. Omenn G.S .An assessment of the scientific basis for attempting to define the Dietary Reference Intake for beta carotene// J. Am. Diet Assoc.- 1998 .-98(12).-P. 1406-1409.

270. Paetau I. et al. Interactions in the postprandial appearance of beta-carotene and canthaxanthin in plasma triacylglycerol-rich lipoproteins in humans/Paetau I., Chen H., Goh N. M., White W.S.//Am. J. Clin. Nutr. -1997.-66(50.-R1133-1143.

271. Paetau I., et al. Carotenoids in human buccal mucosa cells after 4 wk of supplementation with tomato juice or lycopene supplements/ Paetau I., Rao D., Wiley E.R., Brown E.D., Clevidence B.A.II. Am J Clin Nutr.-1999.-70(4).-P.490-494.

272. Paiva S.A., Russell R.M. Beta-carotene and other carotenoids as antioxidants//!. Am. Coll. Nutr. -1999 .-18(5).-P.426-433.

273. Pane L. et al. The carotenoid pigments of a marine Bacillus firmus strain/ Pane L., Radin L., Franconi G., Carli A. // Bol.l Soc. Ital. Biol. Sper.-1996.-72(1 l)-12-R303-308.

274. Pannewig K .Antioxidants—what is their value? Minerals, Vitamins & Co. Series, 6: Beta-carotene, vitamin C and E// Fortschr Med., 1998.-116(29).-P.61-62.

275. Paolini M. et al. Co-carcinogenic effect of beta-carotene// Paolini M., CantelH-Forti G., Perocco P. et al.//Nature.- 1999.-398(6730).-P.760-761.

276. Parker R.S. et al. Assessing metabolism of beta-13C.carotene using high-precision isotope ratio mass spectrometry/Parker R.S., Brenna J.T., Swanson I.E., Goodman K.J., Marmor B.//Methods Enzymol. -1997.-282.-P.130-140.

277. Paulo M.G. et al. An isocratic EC method for the simultaneous determination of vitamins A, C, E and beta-carotene/ Paulo M.G., Marques H.M., Moráis J.A. et al.//J Pharm Biomed Anal. -1999.-21(2).-P.399-406.

278. Pawlosky R.J., Flanagan V.P., Novotny J.A. A sensitive procedure for the study of beta-carotene-d8 metabolism in humans using high performance liquid chromatography-mass spectrometry// J. Lipid Res. -2000 .-41,N6.-P.1027-1031.

279. Persson V. et al. Relationships between vitamin A, iron status and helminthiasis in Bangladeshi school children/ Persson V., Ahmed P., Gebre-Medhin M., Greiner T.// Public Health Nutr.- 2000.- 3(1).-P.83-89.

280. Pietta P. et al. Relationship between rate and extent of catechin absorption and plasma antioxidant status/Pietta P., Simonetti P., Gardana

281. C. et al.//Biochem Mol Biol Int. -1998.-46(5).-P.895-903.

282. Polifka J.E. et al. Clinical teratology counseling and consultation report: high dose beta-carotene use during early pregnancy/ Polifka I.E., Dolan C.R., Donlan M.A., Friedman J.M. //Teratology. -1996.-54(2).-P.103-107.

283. Pryor W.A., Stahl W., Rock C.L. Beta carotene: from biochemistry to clinical trials//Nutr Rev. -2000.-58(2).- Pt 1.-P.39-53.

284. Rapóla J.M. et al. Effects of alpha tocopherol and beta carotene supplements on symptoms, progression, and prognosis of angina pecto-ris/Rapola J.M., Virtamo J., Ripatti S. // Heart. 1998.-79(5).-P.454-458.

285. Rautalbanes D. et al. Beta-carotene did not work: Aftermath of the ATBC study./ Rautalbanes D., Virtamo J., Taylor P R. et al.// CANCER LETTERS.- 1997.- 114(1-2).-P. 235-236.

286. Redlich CA. et al. Effect of long-term beta-carotene and vitamin A on serum cholesterol and triglyceride levels among participants in the Carotene and Retinol Efficacy Trial (CARET) /Redlich CA., Chung

287. J.S., Gullen M.R. et al.//Atherosclerosis.- 1999.-145(2).-P.425-432.

288. Redlich CA. et al. Effect of supplementation with beta-carotene and vitamin A on lung nutrient levels/Redlich C.A., Blaner W.S., Van Bennekum A.M. et al. //Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.- 1998.-7(3).-P.211-214.

289. Rettenmaier R. Carotene in milk, in:Beta-carotene Assay Methods by Manz U., Information service, animal nutrition Dept. P. -Hoffmann-La Roche&Co Ltd, Switzerland, 1980.-P. 17-19.

290. Riso P., Porrini M. Determination of carotenoids in vegetable foods and plasma//Int J VitamNutr Res. -1997.-67,Nl.-P.47-54.

291. Ritenbaugh C. et al. New carotenoid values for foods improve relationship of food frequency questionnaire intake estimates to plasma values/Ritenbaugh C, Peng Y. M., Aickin M. et al. // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev-. 1996.-5(11).-P.907-912.

292. Rodriguez-Amaya D.B.Changes in carotenoids during processing and storage offoods//ArchLatinoamNutr. 1999.-49(3)- Suppl 1.-38S-47S

293. Rwangabwoba J.M. et al. Serum vitamin A levels during tuberculosis and immunodeficiency virus infection/ Rwangabwoba J.M., Fischman H.,Semba R.D.//Int.L Tuberc.and Lung Dis.-1998.-2(9).-P.771-773.

294. Sachdev H.P. Effect of supplementation with vitamin A or beta carotene on mortality related to pregnancy. No magic pills exist for reducing mortality related to pregnancy //BMJ.- 1999.-319(7218).-P. 1202.

295. Sambale C. Processing characteristics and stability of chemically synthesized carotenoids in food systems// Arch. Latinoam Nutr. -1999.-49(3)-Suppl 1.-48S-51S.

296. Santos M.S. et al. Beta-carotene-induced enhancement of natural killer cell activity in elderly men: an investigation of the role of cytokines/Santos M.S., Gaziano J. M., L eka L. S. et al. // Am J. Clin Nutr. -1998.-68(1).-P.164-170.

297. Santos M.S. et al. Natural killer cell activity in elderly men is enhancedby beta-carotene supplementation/Santos M.S., Meydani S.N., Leka L.et al.//Am .J. Clin. Nutr.- 1996.- 64(5).-P. 112-111.

298. Santos M.S. et al. Short- and long-term beta-carotene supplementation do not influence T cell-mediated immunity in healthy elderly persons// Santos M.S., Leka L.S., Ribaya-Mercado J. et al./ /Am. J. Clin. Nutr.-1997.-66(4). -P.917-924.

299. Sapin V. et al. Effect of vitamin A status at the end of term pregnancy on the saturation of retinol binding protein with retinol/Sapin V., Alexandre M.C., Chaib S. et al.//Am J Clin Nutr.- 2000 .-71(2).-P.537-543.

300. Schweigert F.G. Beta-Carotin Stoffwechsel des Rindes: Verteilung auf die Serumlihoproteine, Transfer in die Milch und in die Follikelflussig-keit sowie Function im Follikel.-Ludwig Mfximilians-Universtat München.- 1986.

301. Sharma P.K., Hall D.O. .Effect of photoinhibition and temperature on carotenoids in sorghum leaves//Indian J. Biochem Biophys.- 1996 .-33(6).-P.471-477.

302. Sharpless K.E. et al. Liquid chromatographic determination of carotenoids in human serum using an engineered C30 and a C18 stationary phase./Sharpless K.E., Thomas J.B., Sander L.C., Wise S.A.// J Chromatogr B Biomed Appl. -1996 .- 678(2).-P. 187-195.

303. Sinclair H. Hypercarotenaemia: a Letter// Brit.Med.J.-1985.- 290.-P.561.

304. Smith T.A. Carotenoids and cancer: prevention and potential therapy.//

305. Solomons N.W .Plant sources of vitamin A and human nutriture: how much is still too little//Nutr Rev. .-1999 .-57(1 l).-P.350-353.

306. Stamper R. Untersunchungen zur Beziehung zwichen beta Carotin im blut und in der Milch bei Kuhen/ZLudwig-Maximilians-Universitat München .- 1982.

307. Stella R. , Porzig R., Leidl W .Untersuchungen über die Wirkungen einer beta- Carotin-Zufutterung auf die Fruchtbarkeit bei Rindern. 2. Auswirkungen auf die Fertilitat//Berliner-und-Munchener-Tierarztliche-Wochenschrifl. -1987.- 100(3).-S. 90- 95.

308. Swinbum B.A. et al. Effects ofreduced-fat diets consumed ad libitum on intake of nutrients, particularly antioxidant vitamins/ Swinbum B.A., Woollard G.A., Chang E.G., Wilson M.R. //J. Am Diet Assoc. -1999.-99(11).-P.1400-1505.

309. Takatsuka N. et al. Effects of passive smoking on serum levels of carotenoids and alpha-tocopherol//Takatsuka N., Kawakami N., Ito Y. et al.//J. Epidemiol. 1998 .-8(3).-R 146-151.

310. Tang G. et al. Gastric acidity influences the blood response to a beta-carotene dose in humans/Tang G., Serfaty-Lacrosniere C., Camilo M.E., Russell R.M.//Am. J. Clin Nutr.- 1996.-64(4).-P.622-626.

311. Tavani A., La Vecchia C. Beta-carotene and risk of coronary heart disease. A review of observational and intervention studies// Biomed Pharmacother.- 1999. -53(9). -P.409-416.

312. Teikari J.M. et al. Retinal vascular changes following supplementation with alpha-tocopherol or beta-carotene/Teikari J.M., Laatikainen L., Rapóla J.M. et al./Acta Ophthalmol Scand.- 1998.-76(l).-P.68-73.

313. Thiberville L., Nouvet G. «Good" and "bad" beta-carotene?//Rev. Mai. Respir. -1996 .-13,N5.-P.538.

314. Tolonen M. et al. Anti-oxidant supplementation decreases ТВ A reactants in serum of elderly/Tolonen M., Sama S., Halme M. //Biol Trace Elem Res.- 1988. -17.-P 221-228.

315. Tso M., Lam T. Method of retarding and ameliorating central nervous system and eye damage Пат. 5527533 США, МКИ А61КУ 31/ 00/; Board of trustees of the University of Illinois N 330194; Заявл. 27.10.94 .Опубл. 18.06.96. НКИ 424 /422.

316. Tsubono Y., Tsugane S., Gey K.F. Plasma antioxidant vitamins and carotenoids in five Japanese populations with varied mortality fromgastric cancer//Nutr. Cancer. -1999.-34(1).-P.56-61.

317. Urban T. et al. Oxidants and antioxidants. Biological effects and therapeutic perspectives/ Urban T., Hurbain I., Urban M. et al.//Ann. Chir.-1995.- 49(5).- P.427-434.

318. Van het Hof K.H. et al. Bioavailability of lutein from vegetables is 5 times higher than that of beta-carotene /Van het Hof K.H., Brouwer LA., West C.E. et al.//Am J. Clin Nutr. -1999 .-70(2).-P.261-268.

319. Van het Hof K.H. et al. Comparison of the bioavailability of natural palm oil carotenoids and synthetic beta-carotene in humans INm het Hof K.H., Gartner C, Wiersma A. et al.// J. Agric Food Chem.- 1999 .-47(4).-P. 1582-1586.

320. Van Vliet T. Absorption of beta-carotene and other carotenoids in humans and animal models/ Eur. J. Clin. Nutr.- 1996 .-50 ,Suppl 3.-S32-37.

321. Vijayaraghavan K., Krishnaswamy K. Effect of supplementation with vitamin A or beta carotene on mortality related to pregnancy. Pooling of groups may not be appropriate /BMJ. -1999 .- 319(7218).-P. 1202-1203.

322. Vitamin A. Tetrrogenesity and risk assesment in the cynomolgus monkey: Abstr. Teratol.Soc. 37* Annu Meet., Palm Beach, Fla, June 21-27,1997/Hendrickx A., Hummler H., Oneda S.// Teratology.-1997.-55 (1).-P.68.

323. Wang X. D. et al. Retinoid signaling and activator protein-1 expression in ferrets given beta-carotene supplements and exposed to tobacco smoke / Wang X.D., Liu C, Bronson R.T. et al. //J. Natlio Cancer Inst.- 1999 .-91(l).-P.60-66.

324. Wang X.D., Russell R.M. Procarcinogenic and anticarcinogenic effects of beta-carotene//Nutr Rev.-1999.-57(9).- Pt 1.-P263-272.

325. Watson J.P. et al. Case report: oral antioxidant therapy for the treatment of primary biliary cirrhosis: a pilot study/ Watson J.P., Jones D .E., James O.F. et al.//J. Gastroenterol Hepatol. -1999.-14,N10.-P.1034-40.

326. Weesie R.J. et al. Semiempirical and Raman spectroscopic studies of carotenoids/ Weesie R.J., Merlin J.C., Lugtenburg J.et al. //Biospectroscopy. -1999.-5( 1 ).-P. 19-33.

327. Weiser H., Bachmann H., Zeiger J. Wirksamkeit von alpha- und beta-Carotin sowie von Carotinoiden in verschiedenen Tiermodellen. :Vitamine und weitere Zusatzstoffe bei Mensch und Tier :4./ Sum-posium 30.9.-01.10.1993 Jena.S. 15-21.

328. Weiss E., Buchholz I., Schweigert F.J .Changes in the plasma concentration of vitamin A, vitamin E and beta-carotene in polytrauma patients and in patients with osteitis in relation to course of illness/ZZentralbl Chir. .-1998.-123(11).-P.1277-1283.

329. West C.E., Castenmiller J.J. Quantification of the "SLAMENGHI" factors for carotenoid bioavailability and bioconversion//Int. J. Vitam. Nutr. Res. -1998.-68(6).-R371-377.

330. West K.P. et al. Can Vitamin A be expected to improve child growth ?: Abstr. Annu. Meet. Prof Res. Sei. «Exp. Biol.» New Orleans, La, Apr.6-9 ,1997 /West K.P., LeClerq S .C, Shu-fune L, Katz J., Khatry S. K.//FASEB J. -1997.-11(3).-R140.

331. Woutersen R.A. et al. Safety evaluation of synthetic beta-carotene/ Woutersen R.A., Wolterbeek A.P., Appel M.J. et al.//Crit. Rev. Toxicol. -1999.-29(6).-P.515-42.

332. Wright A.J. et al. Beta-carotene and lycopene, but not lutein, supplementation changes the plasma fatty acid profile of healthy male non-smokers/ Wright A.J., Hughes D.A., Bailey A.L., Southon S.// J. Lab Clin Med. -1999 .-134(6).-P.592-598.

333. Yu M.W. et al. Plasma antioxidant vitamins, chronic hepatitis B virus267infection and urinary aflatoxin Bl-DNA adducts in healthy males./ Yu M.W., Chiang Y.C., Lien J.P., Chen C.J. //Carcinogenesis. -1997 .-18(6).-P.l 189-1194.

334. Zang L.Y., Sommerburg O., Van Kuijk F.J. Absorbance changes of carotenoids in different solvents//Free Radio Biol Med.- 1997.-23(7).-P.1086-1089.

335. Zhang Z.W. et al. Gastric alpha-tocopherol and beta-carotene concentrations in association with Helicobacter pylori infection/ Zhang Z.W., Patchett S.E., Perrett D. et al.//Bur J Gastroenterol Hepatol.-2000.-12(5).-P.497-503.268