Фармакотерапия экспериментального остеопороза и нарушений консолидации переломов на его фоне L-аргинином и его комбинациями с эналаприлом и лозартаном тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Денсинг, Самуэл Радж

• Денсинг, Самуэл Радж
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Денсинг, Самуэл Радж

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Роль остеопоротических нарушений в процессах регенерации и репарации костной ткани

1.2 Влияние микроциркуляции и сосудистого эндотелия на ремоделирование и репаративную регенерацию костной ткани

1.3 Фармакотерапия нарушений функционирования сосудистого эндотелия Ь-аргинином, эналаприлом и лозартаном

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Моделирование экспериментального остеопороза

2.2 Моделирование закрытых остеопоротических переломов бедренных костей и их остеосинтез

2.3 Измерение уровня микроциркуляции в кости, проведение функциональных сосудистых тестов

2.4 Гистоморфометрическая оценка развития экспериментального остеопороза и эффективности его коррекции

2.5 Обоснование доз препаратов и дизайн исследования

2.6 Статистическая обработка первичных данных исследования

3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Изучение развития экспериментального остеопороза с использованием результатов измерения уровня костной микроциркуляции, функциональных сосудистых проб и гистоморфометрического исследования

3.2 Изучение остеопротективного действия препарата Кальций-ДЗ Никомед при экспериментальном остеопорозе

3.3 Изучение остеопротективного действия Ь-аргинина при экспериментальном остеопорозе

3.4 Изучение остеопротективного действия Ь-аргинина в комбинации с эналаприлом при экспериментальном остеопорозе

3.5 Изучение остеопротективного действия L-аргинина в комбинации с лозартаном при экспериментальном остеопорозе

3.6 Изучение влияния препарата Кальций-ДЗ Никомед на репаративную регенерацию при экспериментальных остеопоротических переломах

3.7 Изучение влияния препарата L-аргинин на репаративную регенерацию при экспериментальных остеопоротических переломах

3.8 Изучение влияния L-аргинина в комбинации с эналаприлом на репаративную регенерацию при экспериментальных остеопоротических переломах

3.9 Изучение влияния L-аргинина в комбинации с лозартаном на репаративную регенерацию при экспериментальных остеопоротических переломах

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакотерапия экспериментального остеопороза и нарушений консолидации переломов на его фоне L-аргинином и его комбинациями с эналаприлом и лозартаном»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования: Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) определяет остеопороз как «системное заболевание скелета, характеризующееся низкой плотностью костной ткани и нарушением ее микроархитектуры», что приводит к увеличению хрупкости костей и риску возникновения переломов [1, 6, 64, 128, 143]. К модифицируемым факторам развития остеопоротических нарушений относят низкое содержание кальция и витамина О, сидячий образ жизни, курение, чрезмерное потребление алкоголя [22, 106, 142, 152], длительный прием глюкокортикоидов, ревматический артрит [3,54, 60, 64, 67], к немодифицируемым факторам можно отнести преклонный возраст, генетическую предрасположенность, снижение веса и менопаузу [39, 74, 80, 141].

По данным Национального фонда остеопороза (N0?), 10 миллионов человек в США страдают остеопорозом, 80% из них - женщины. Переломы являются одной из основных причин гиподинамии у пожилых женщин, что значительно снижает качество их жизни [40, 82, 85, 163]. В Соединенных Штатах около 40% женщин в возрасте старше 50 лет страдают от переломов бедер, позвонков или костей запястья, причиной этому является остеопороз. Годовая стоимость лечения переломов в США к 2015 году прогнозируется на уровне более 20 млрд. долларов [99].

Отечественные и зарубежные травматологи-ортопеды утверждают, что смертность при характерном для остеопороза осложнении - переломе шейки бедра - в течение первых 6 месяцев после перелома достигает 30% [40, 85, 90, 103, 163].

С каждым годом растет число проводимых оперативных вмешательств по поводу переломов костей с применением разнообразных имплантатов, включая использование эндопротезов крупных суставов. По имеющимся данным, на каждую пятую операцию первичного эндопротезирования приходится одно реэндопротезирование, что чаще всего связано с развитием асептической нестабильности на фоне остеопоротических нарушений [39, 47, 90, 107, 197].

Как известно, пусковой механизм для манифестации остеопороза - это нарушение равновесия между двумя главными процессами ремоделирования костной ткани: резорбцией и остеогенезом [22, 60, 64]. Существенным звеном в патогенезе развития остеопоротических нарушений, в частности связанных с длительной иммобилизацией, является нарушение трофики кости, приводящее к уменьшению активности и количества остеобластов, а также к активации остеокластов [97, 102, 129, 150, 178].

Кровоснабжение кости играет значительную роль в процессах как костного ремоделирования [20, 104], так и репарации повреждений костной ткани [22, 97, 102, 154, 178]. Микрососуды костной ткани представлены монослоем эндотелиоцитов и не имеют мышечного и соединительнотканого слоев, следовательно, именно эндотелий опосредует гуморальную регуляцию обмена между остеоцитами и кровью [10, 19, 150, 182]. Следовательно, причиной нарушения кровоснабжения костной ткани может быть дисфункция эндотелия сосудов [25, 43, 73], которая таким образом может приводить к нарушениям образования кости и репаративной регенерации, вызывая остеопороз.

В свою очередь, современная патогенетическая терапия остеопороза включает препараты, как замедляющие костную резорбцию (эстрогены, кальцитонин) [9, 13, 59, 60, 116] и стимулирующие костеобразование (фториды, анаболические стероиды), так и препараты многопланового действия (например, витамин D) [69, 77, 148, 149, 190]. Это разграничение является условным, так как все препараты, так или иначе, воздействуют на оба процесса ремоделирования. Однако неуклонный рост частоты остеопороза и остеопоротических переломов демонстрирует, что надежных способов терапии и профилактики этого заболевания не существует.

В то же время современные фармакологические исследования показали положительное остеопротективное действие препаратов, корригирующих дисфункцию эндотелия. К ним, в первую очередь, относятся ингибитор ангиотензинпревращающего фермента эналаприл, блокатор ангиотензиновых рецепторов лозартан и фитоалексин резвератрол [13, 20, 69, 138].

Это указывает на актуальность дальнейшего поиска фармакологических агентов для воздействия на процессы костного ремоделирования, а также обосновывает избранное нами направление исследования.

Цель исследования: сравнительное изучение остеопротективного действия Ь-аргинина и его комбинаций с эналаприлом и лозартаном для фармакологической коррекции экспериментального остеопороза и нарушений консолидации переломов на его фоне.

Задачи исследования:

1. Изучить антиостеопоротическое действие Ь-аргинина на модели экспериментального остеопороза с использованием результатов изучения кровоснабжения костной ткани, функциональных сосудистых тестов и морфометрического исследования в сравнении с препаратом Кальций-ДЗ Никомед.

2. Изучить антиостеопоротическое действие комбинации Ь-аргинина с эналаприлом при экспериментальном остеопорозе с использованием результатов изучения кровоснабжения костной ткани, функциональных сосудистых тестов и морфометрического исследования в сравнении с монотерапией Ь-аргинином и препаратом Кальций-ДЗ Никомед.

3. Изучить антиостеопоротическое действие комбинации Ь-аргинина с лозартаном при экспериментальном остеопорозе с использованием результатов изучения кровоснабжения костной ткани, функциональных сосудистых тестов и морфометрического исследования в сравнении с монотерапией Ь-аргинином и препаратом Кальций-ДЗ Никомед.

4. Изучить влияние Ь-аргинина на репаративную регенерацию кости при экспериментальных остеопоротических переломах проксимального отдела бедра у крыс в сравнении с препаратом Кальций-ДЗ Никомед.

5. Изучить влияние комбинации Ь-аргинина с эналаприлом на репаративную регенерацию переломов проксимального отдела бедра на фоне остеопороза в сравнении с монотерапией Ь-аргинином и препаратом Кальций-ДЗ Никомед.

6. Изучить влияние комбинации Ь-аргинина с лозартаном на репаративную регенерацию переломов проксимального отдела бедра на фоне остеопороза в сравнении с монотерапией Ь-аргинином и препаратом Кальций-ДЗ Никомед.

Научная новизна исследования: впервые показано, что через 12 недель после операции овариэктомии развивается экспериментальный остеопороз, характеризующийся признаками дисфункции сосудистого эндотелия -повышением коэффициента эндотелиальной дисфункции, значительным снижением уровня микроциркуляции в проксимальном отделе бедра и отрицательной динамикой морфометрических показателей.

В работе впервые продемонстрировано, что Ь-аргинин в дозе 200 мг/кг в качестве монотерапии и его комбинации с эналаприлом в дозе 0,5 мг/кг и лозартаном в дозе 6 мг/кг, обладая эндотелиопротективной активностью, предотвращали локальное ухудшение микроциркуляции в кости проксимального отдела бедра. Таким образом, Ь-аргинин и его комбинации с эналаприлом и лозартаном способствовали замедлению истончения трабекул в губчатой кости и предотвращению возникновения микроповреждений трабекул, то есть обладали остеопротективным действием.

Настоящее исследование впервые показало, что в группах животных, получавших Кальций-ДЗ Никомед в дозе 85,7 мг/кг в течение четырех недель по прошествии восьми недель после произведенной билатеральной овариэктомии, не наблюдалось достоверного влияния препарата на функционирование эндотелия сосудов костной ткани и состояние регионарной микроциркуляции в кости проксимального отдела бедра экспериментальных животных. Кроме того, Кальций-ДЗ Никомед не оказывал остеопротективного воздействия при экспериментальном остеопорозе, что выражалось в отсутствии статистически значимого влияния препарата на среднюю ширину костных трабекул в проксимальном отделе бедренной кости.

В работе впервые показано, что Ь-аргинин и его комбинации с эналаприлом и лозартаном, вводимые в течение четырех недель после воспроизведения и остеосинтеза экспериментальных переломов на фоне остеопороза, повышали

показатели микроциркуляции в формирующейся костной мозоли проксимального отдела бедра у крыс не только по сравнению с животными с остеопоротическими переломами бедра, а также животными, получавшими Кальций-ДЗ Никомед, но также и по сравнению с контрольными животными. Тем самым Ь-аргинин и его комбинации с эналаприлом и лозартаном статистически значимо улучшали частоту консолидации экспериментальных переломов проксимального отдела бедра на фоне гипоэстрогенного остеопороза.

Научная новизна исследования подтверждается подачей двух заявлений на выдачу патентов РФ на изобретения (заявки № 2013143106 и №2013143107).

Научно-практическая значимость работы: в диссертационном исследовании обоснована эффективность Ь-аргинина и его комбинаций с эналаприлом и лозартаном для коррекции остеопоротических изменений костей скелета и фармакотерапии остеопоротических переломов.

Экспериментально доказано, что использование Ь-аргинина и его комбинаций с эналаприлом и лозартаном позволяет нормализовать изменения соотношений сосудистых реакций эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации.

Ь-аргинин в качестве монотерапии и в сочетании с эналаприлом и лозартаном способствует увеличению кровоснабжения костной ткани при экспериментальном остеопорозе, замедлению отрицательной динамики гистоморфометрических показателей кости и улучшению процессов консолидации переломов на фоне экспериментального остеопороза.

Результаты работы позволяют рекомендовать проведение клинических испытаний Ь-аргинина и его комбинаций с эналаприлом и лозартаном при распространенном остеопорозе и переломах на его фоне.

Внедрение результатов исследования: на основании данных диссертационной работы запланировано проведение целенаправленных клинических исследований Ь-аргинина и его комбинаций с эналаприлом и

лозартаном в фармакологической коррекции остеопоротических нарушений при переломах костей.

Полученные результаты используются в курсах лекций кафедр травматологии, ортопедии и военно-полевой хирургии и фармакологии Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» и кафедры фармакологии и фармацевтических дисциплин Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Белгородский государственный национальный исследовательский университет».

Связь диссертационного исследования с темами научно-исследовательских работ организации: работа выполнена по инициативному плану, включена в программу «Разработка и совершенствование методов лечения и профилактики остеопоротических нарушений с целью улучшения качества и увеличения продолжительности жизни пациентов» на 2010-2014 гг., номер государственной регистрации темы -01201153218.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Ь-аргинин в дозе 200 мг/кг при экспериментальном остеопорозе оказывает эндотелиопротективное действие, предотвращая повышение коэффициента эндотелиальной дисфункции; позволяет избежать снижения локального кровоснабжения бедренной кости; обладает статистически значимым остеопротективным действием, проявляющимся замедлением уменьшения ширины костных трабекул и предотвращением возникновения их микроповреждений.

2. Комбинированное применение Ь-аргинина в дозе 200 мг/кг с эналаприлом в дозе 0,5 мг/кг и лозартаном в дозе 6 мг/кг при экспериментальном остеопорозе оказывает более выраженное по сравнению с монотерапией Ь-аргинином эндотелиопротективное действие, снижая коэффициент эндотелиальной дисфункции; эффективно предотвращает уменьшение кровоснабжения костной ткани бедренной кости; обладает статистически

значимым остеопротективным действием, проявляющимся замедлением уменьшения ширины костных трабекул и предотвращением возникновения их микроповреждений.

3. Ь-аргинин в дозе 200 мг/кг статистически значимо повышает уровень микроциркуляции в зоне экспериментального остеопоротического перелома проксимального отдела бедра по сравнению с крысами с экспериментальными остеопоротическими переломами, что положительно сказывается на процессах репарации костных повреждений. Ь-аргинин увеличивает число позитивных результатов консолидации переломов на фоне экспериментального остеопороза у крыс.

4. Комбинированная терапия Ь-аргинином в дозе 200 мг/кг с эналаприлом в дозе 0,5 мг/кг и лозартаном в дозе 6 мг/кг позволяет предотвратить снижение уровня микроциркуляции в межотломковой области перелома проксимального отдела бедра у крыс, что положительно сказывается на результатах регенерации костни. Исследуемые комбинации препаратов увеличивают число позитивных результатов сращения экспериментальных переломов на фоне остеопороза у животных.

Степень достоверности и апробация результатов: достоверность полученных в ходе проведения исследования результатов обеспечивается выбором современных лабораторных и инструментальных методов получения экспериментальной информации, адекватных методов статистической обработки первичных научных данных.

Материалы диссертации были доложены на 76-й Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежная наука и современность» (г. Курск, 2011); на IV съезде фармакологов России «Инновации в современной фармакологии» (Республика Татарстан, г. Казань, 2012); на X научно-практической конференции студентов, интернов, ординаторов, аспирантов, молодых ученых, посвященной 10-летию Института последипломного медицинского образования, «Актуальные вопросы современной клинической и экспериментальной медицины» (г. Белгород, 2012);

на IV Всероссийском научно-практическом семинаре молодых ученых с международным участием «Современные проблемы медицинской химии. Направленный поиск новых лекарственных средств» (г. Волгоград, 2012); на VII Международной научной конференции молодых ученых-медиков (г. Курск, 2013); на заседаниях Курского отделения ассоциации травматологов-ортопедов Российской Федерации (Курск, 2011, 2012, 2013).

Апробация диссертации проведена на совместном заседании кафедр фармакологии; клинической фармакологии; травматологии, ортопедии и военно-полевой хирургии; гистологии, эмбриологии, цитологии; оперативной хирургии и топографической анатомии им. профессора А.Д. Мясникова; хирургических болезней №2; НИИ Экологической медицины Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Публикации: по материалам диссертационного исследования опубликовано 16 работ, в том числе три из них - в изданиях, рекомендованных ВАК для опубликования результатов диссертационных исследований на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, две - в иностранных изданиях. Поданы два заявления на выдачу патентов РФ на изобретения.

Личный вклад автора: автору принадлежит ведущая роль в составлении плана и дизайна исследования, в постановке цели и поиске путей ее достижения. Им проведен подробный анализ отечественных и зарубежных источников литературы по теме диссертации, выполнялись экспериментальные исследования на 240 самках белых крыс линии Вистар с разделением их на группы: основных, сравнения и контрольных; выбраны критерии рандомизации. Диссертантом самостоятельно производился анализ и обобщение полученных результатов, составление графиков, таблиц и диаграмм, написание диссертации, сопоставление с литературными данными. В работах, выполненных в соавторстве, использованы результаты исследования с долей личного участия 70-90%.

Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования.

Объем и структура диссертации: работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования развития и фармакологической коррекции экспериментального остеопороза и экспериментальных остеопоротических переломов и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертационная работа изложена на 115 страницах машинописного текста, содержит 4 таблицы и 50 рисунков. Библиографический список включает 199 источников, в том числе 119 - на иностранном языке.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Роль остеопоротических нарушений в процессах регенерации

и репарации костной ткани

У людей существуют три наиболее распространенные локализации возникновения остеопоротических переломов - это позвонки, кости запястья и проксимальный отдела бедра [128]. По данным некоторых исследований, остеопоротические переломы позвоночника являются наиболее распространенными - до 27% случаев, переломы дистального метаэпифиза лучевой кости - до 22% и повреждения проксимального метафиза бедра - до 15% случаев, оставшиеся 36% приходятся на другие локализации [64, 99].

Переломы проксимального отдела бедренной кости чаще приводят к инвалидизации, потере качества жизни и ранней смерти, чем в любой другой локализации перелома на фоне остеопоротических нарушений [40, 82, 85, 163].

Сращение перелома - физиологический процесс, необходимый для выживания организма. Несращение перелома приводит к тяжелому нарушению функции опорно-двигательного аппарата. Возникающие после переломов деформации сегментов конечностей из-за неправильной адаптации костных фрагментов чаще всего сопровождаются выраженным ограничением функции конечности. Консолидация перелома призвана полностью восстановить в сломанной кости прежнюю прочность, как до перелома, и является достаточно продолжительным по времени биологическим процессом. Короткая фаза эндохондрального образования наружной костной мозоли сменяется длительной фазой перестройки - ремоделирования костной ткани. Во время фазы образования эндохондральной мозоли существует опасность несращения костных отломков и возникновения повторного перелома. Остеопоротические нарушения оказывают отрицательное действие на физиологический процесс консолидации перелома [87, 88, 89, 126, 127].

Репарация костной ткани имеет важное биологическое значение, поскольку направлена на полное восстановление пластинчатых костных структур до исходного состояния с целью возвращения кости первоначальной прочности [125, 126, 127, 148]. Переломы костей обычно определяют как полное или частичное нарушение целостности костных структур в результате травмирующего воздействия. Однако часто в трабекулярной костной ткани у пациентов с остеопорозом могут спонтанно возникать микропереломы, которые самостоятельно восстанавливаются путем образования микромозолей [127].

Сращение поврежденной костной ткани является трехступенчатым процессом [148], состоящим из трех последовательных стадий. 1-я стадия - фаза воспаления - начинается сразу же после травмы. Она характеризуется активацией общих механизмов заживления раны, как обычно происходит после повреждения мягких тканей: кровотечение, появление гематомы с привлечением макрофагов и других воспалительных клеток и постепенное образование кровяного сгустка [129]. Некоторые цитокины и факторы роста, такие как трансформирующий фактор роста ß (ТФР-ß) и сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), активируют привлечение дополнительных воспалительных клеток и проникновение мультипотентных мезенхимальных стволовых клеток из периоста и костного мозга. В течение этой стадии формируется простейшая первичная фиброзная спайка [81, 98, 118, 121, 123], которая несколько ограничивает подвижность костных отломков в зоне перелома [129, 130]. Данная фаза протекает достаточно быстро и завершается в течение недели после перелома [136, 183, 192, 195].

2-я стадия - фаза восстановления или репарации - начинается обычно после первой через 5-7 дней и продолжается несколько недель. Постепенно формируется твердая мозоль, которая обычно похожа на большое наружное кольцо вокруг места перелома. Микроподвижность костных фрагментов в зоне перелома активирует созревание межотломковой мозоли и ее трансформацию из хрящевой в более твердую костную ткань [125, 126, 127]. В этой фазе из поврежденной области удаляются нежизнеспособные ткани, и формируется новая

кость на месте временного хряща при участии дифференцированных остеобластов, сформировавшихся непосредственно из клеток-предшественников. В самой зоне перелома и на ее периферии в избытке образуется хрящевая ткань, примерно так же, как при эндохондральной оссификации во время роста кости [131, 137, 139]. Усиление выработки ряда факторов роста, таких как тромбоцитарный фактор роста (32 (ТФР-^2), тромбоцитарный фактор роста (ТФР), инсулиноподобный фактор роста 1 (ИФР-1), и некоторых костных морфогенетических белков, таких как КМБ-2, -4, -5 и -6, активирует пролиферацию и дифференцировку хондроцитов. В результате этого концы костных фрагментов соединяются с помощью репаративной наружной периостальной мозоли, состоящей из ретикулофиброзной костной ткани, и это обеспечивает некоторую механическую фиксацию в месте перелома [159, 177, 185, 186, 196]. Первые две стадии консолидации перелома позволяют после начала сращения перелома частично восстановить нормальное функционирование кости.

Стадия 3 - фаза перестройки или ремоделирования - является процессом непрерывной и постепенной адаптации сломанной кости к обычным нагрузкам в повседневной жизни. Полное восстановление биомеханической целостности достигается в течение длительного периода времени и связано с активацией хорошо известного механизма костного ремоделирования [87, 88, 89]. На этой стадии грубоволокнистая костная ткань в межотломковой мозоли постепенно заменяется на тонковолокнистую ткань или пластинчатую кость с перестройкой трабекулярного рисунка в зоне перелома [125, 126, 127, 148].

Переломы у больных с остеопоротическими изменениями чаще, чем в популяции в целом, сопровождаются осложнениями и нетрудоспособностью в периоде реабилитации [88, 89]. Экспериментальные исследования влияния остеопороза на консолидацию переломов, проведенные на крысах после овариэктомии, выявили замедленную консолидацию переломов и ухудшение механической прочности кости после завершения процесса консолидации, также в некоторых случаях наблюдалось несращение или неполное сращение

экспериментальных переломов [13, 20, 158]. Имеются клинические наблюдения, констатирующие, что остеопороз может замедлить консолидацию перелома у человека [88, 89]. Это можно объяснить тем, что у пациентов с остеопорозом рост и дифференцировка остеобластов обычно подавлены. Поэтому у больных сращение костно-травматических повреждений занимает больше времени [163]. Данное обстоятельство подтверждается исследованиями на животной модели остеопороза, индуцированного кортикостероидами [198].

Восстановление костной ткани после перелома является результатом тесного клеточного взаимодействия остеобластов и остеокластов, которые берут начало от предшественников различных клеточных линий, а именно: остеобласты - из мезенхимальных стволовых клеток, остеокласты - из макрофагально-моноцитарных клеток крови. Образование кости превышает резорбцию в течение роста скелета, и наоборот, резорбция превалирует в течение последующего периода жизни человека. Усилению остеокластной активности способствуют нарушения в системе, образуемой остеопротегерином (OPG), поверхностными рецепторами остеокластов, получившими название RANK (Receptor Activator of NF-kB), и их лигандами (RANKL, синоним OPGL), представляющими собой поверхностные рецепторы остеобластов. Известно, что механические и биологические факторы, вовлеченные в процесс заживления кости, подвержены влиянию остеопоротической патологии, примером тому является нарушение костного метаболизма на фоне эстрогендефицитных состояний в организме [80, 88, 152].

OPG-остеопротегерин, гликопротеин, обладает сильной ингибиторной активностью остеокластогенеза, т.е. является мощным ингибитором костной резорбции. OPG действует для RANKL как ложный рецептор, блокирует взаимодействие с RANK и таким образом ингибирует формирование зрелых остеокластов, тем самым нарушая процесс остеокластогенеза и резорбцию костной ткани [99]. Баланс между RANKL и OPG фактически определяет количество резорбированной кости. Исследования показали, что отсутствие гена OPG у мышей приводило к развитию раннего остеопороза, переломам позвонков

у взрослых особей. Мыши умирали от костных аномалий, кальцификации аорты и почечных артерий [6]. Также лиганды и рецепторы (RANKL-RANK-OPG) участвуют в формировании, дифференцировке и активности OK и могут быть молекулярными посредниками многих регуляторов [6]. Схематично межклеточное взаимодействие может быть представлено следующим образом: RANKL - трансмембранный лиганд, экспрессированный на поверхности остеобластов, связывается с RANK-рецептором, экспрессированным на предшественниках остеокластов кроветворных клетках, индуцирует процесс дифференцировки и созревания остеокластов [80]. При потере активности лиганда RANKL возникает дефект в ранней дифференцировке Т- и B-клеток, которые принимают активное участие в регуляции костного метаболизма, это доказывает необходимость RANKL для развития остеокластов [115]. Следует отметить, что местные тканевые факторы тоже стимулируют остеокластную активность: это фактор некроза опухолей а (TNFa), фактор простагландинов Е2 (PGE2), эпидермальный фактор роста (EGF) и интерлейкины 1, 3, 6, 11 (IL-1, 3, 6, 11), трансформирующий ростовой фактор ß (TGF ß), макрофагальный колониестимулирующий фактор (MCSF) и гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор (GMCSF). Также усиление резорбции костной ткани может отмечаться и при угнетении образования факторов, стимулирующих остеобласты, - инсулиноподобного фактора роста (IGF-1 и 2), фактора, ингибирующего лейкемию (LIF), кислотного и основного ростовых факторов фибробластов (FGGS), некоторых костномозговых протеинов (ВМР-2, 4, 7), трансформирующего ростового фактора a (TGFa), фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) [101, 136, 172, 183, 192].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Денсинг, Самуэл Радж, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аврунин, А. С. Формирование остеопоротических сдвигов в структуре костной ткани (Костные органы, структура костной ткани и её ремоделирование, концепция патогенеза остеопороза, его диагностика и лечение) / А. С. Аврунин, Н. В. Корнилов, А. В. Суханов - СПб., 1998. - 68 с.

2. Бажин, М. Н. Уральская кардиологическая концепция: Новое в изучении гипертонической болезни : дайджест / М. II. Бажин. - В. Пышма, 2000. - 51 с.

3. Баранова, И. А. Глюкокортикоидиндуцированный остеопороз: патогенез, профилактика, лечение / И. А. Баранова // Соврем, ревматология. - 2008. - № 1. — С. 31-39.

4. Беленков, ГО. Н. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в лечении сердечно-сосудистых заболеваний (Квинаприл и эндотелиальная дисфункция) / Ю. Н. Беленков, В. Ю. Мареев, Ф. Т. Агеев. - М. : Инсайт полиграфик, 2002. - 86 с.

5. Белоусов, Ю. Б. Эндотелиальная дисфункция как причина атеросклеротического поражения артерий при артериальной гипертензии: методы коррекции / Ю. Б. Белоусов, Ж. Н. Намсараев // Фарматека. - 2000. - № 6. - С. 6272.

6. Беневоленская, Л. И. Проблема остеопороза в современной медицине / Л. И. Беневоленская // Consilium Medicum. - 2004. - Т. 6, № 2. - С. 8-11.

7. Блокатор ATl-ангиотензиновых рецепторов лозартан. Ч. 1. Основы клинической фармакологии / Б. А. Сидоренко, Д. В. Преображенский, Т. М. Стеценко [и др.] // Кардиология. - 2003. - Т. 43, № 1. - С. 90-98.

8. Блокатор ATl-ангиотензиновых рецепторов лозартан. Ч. 2. Опыт использования для лечения гипертонической болезни и диабетической нефропатии / Б. А. Сидоренко, Д. В. Преображенский, Т. М. Стеценко [и др.] // Кардиология. - 2003. - Т. 43, № 2. - С. 88-95.

9. Брикман, А. Нарушение обмена кальция и фосфора у взрослых / А. Брикман // Эндокринология : пер. с англ. / под ред. Н. Лавина. - М. : Практика, 1999. -С. 413-454.

10. Брошусь, В. В. Оксид азота как регулятор защитных и гомеостатических реакций организма / В. В. Брошусь // Укр. ревматол. журн. - 2003. - № 4. -С. 3-11.

11. Бувальцев, В. И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний / В. И. Бувальцев // Междунар. мед. журн. - 2001.-№3.-С. 202-208.

12. Верткин, А. Д. Распространенность и течение остеопороза у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями / А. Д. Верткин, А. В. Наумов,

B. С. Иванов [и др.] // Соврем, ревматология. - 2008. - № 1. - С. 52-59.

13. Влияние резвератрола на моделирование костной ткани в эксперименте /

A. В. Файтельсон, Г. М. Дубровин, О. С. Гудырев [и др.] // Мед. альм. - 2012. -№ 1.-С. 160-163.

14. Влияние терапии эналаприла малеатом на функцию сосудистого эндотелия и тромбоцитарно-эндотелиальные взаимосвязи у больных гипертонической болезнью / В. М. Яковлев, А. А. Семенкин, С. М. Юдин [и др.] // Терапевт, арх. -2000. -№ 1.-С. 40-44.

15. Галаган, М. Е. Гипотензивное действие оксида азота, продуцируемого из экзо- и эндогенных источников / М. Е. Галаган, А. В. Широколова, А. Ф. Ванин // Вопр. мед. химии. - 1991. - Т. 37, № 1. - С. 67-70.

16. Гланц, С. Медико-биологическая статистика : пер. с англ. / С. Гланц. - М.: Практика, 1998.-459 с.

17. Гомазков, О. А. Эндотелии в кардиологии: молекулярные, физиологические и патологические аспекты / О. А. Гомазков // Кардиология. - 2001. - Т. 41, № 2. -

C. 50-58.

18. Горская, Ю. Ф. Возрастные изменения в популяции индуцибельных остеогенных клеток-предшественнников / Ю. Ф. Горская, Е. Ю. Шуклина,

B. Г. Нестеренко // Бюл. эксперим. биологии. - 2002. - № 2. - С. 180-182.

19. Грибкова, И. В. N0 активирует Са2+-активируемый К+ ток гладкомышечных клеток хвостовой артерии крысы через ОМР-зависимый механизм / И. В. Грибкова, Р. Шуберт, В. П. Серебряков // Кардиология. - 2002. -№ 8.-С. 34-39.

20. Гудырев, О. С. Остеопротективное действие эналаприла и лозартана при экспериментальном остеопорозе и переломах на его фоне : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.25 / О. С. Гудырев ; Курск, гос. мед. ун-т. - Курск, 2008. - 22 с.

21. Дворецкий, Д. П. Механогенная регуляция тонуса и реактивности кровеносных сосудов / Д. П. Дворецкий // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. - 1999. - Т. 85, № 9/10. - С. 1267-1277.

22. Дедов, И. И. Остеопороз: патогенез, диагностика, принципы профилактики и лечения : метод, пособие для врачей / И. И. Дедов, Л. Я. Рожинская, Е. И. Марова. -М, 2002. -60 с.

23. Динамика оксида азота (ТЧОх) и других факторов окислительного стресса в прецеребральных сосудах до и после каротидной эндартерэктомии / П. П. Голиков, В. Л. Леменев, В. В. Ахметов [и др.] // Регионар. кровообращение и микроциркуляция. - 2003. - № 4. - С. 28-33.

24. Динамика показателей эндотелийзависимой вазодилатации и гипотензивная эффективность эналаприла у пациентов с артериальной гипертонией / Р. Ф. Мордовии, Т. М. Рипп, А. А. Соколов [и др.] // Кардиология. - 2001. - Т. 41, №6. -С. 31-33.

25. Дисфункция эндотелия у больных гипертонической болезнью / А. И. Мартынов, Н. Г. Аветян, Е. В. Акатова [и др.] // Кардиология. - 2005. -Т. 45, № 10.-С. 101-104.

26. Зотова, И. В. Синтез оксида азота и развитие атеросклероза / И. В. Зотова, Д. А. Затейщиков, Б. А. Сидоренко // Кардиология. - 2000. - № 4. - С. 58-67.

27. Карпов, Ю. А. Клиническая гипертензиология: анализ завершённых исследований 2001-2002 гг. / Ю. А. Карпов // Кардиология. - 2002. - Т. 42, № 10. -С. 62-66.

28. Клиническая эффективность лозартана калия и его комбинации с гидрохлортиазидом при гипертонической болезни. Влияние на состояние микроциркуляторного русла / В. И. Подзолков, Е. А. Сон, В. А. Булатов, В. И. Маколкин // Кардиология. - 2003. - Т. 43, № 11. - С. 18-22.

29. Комплексная оценка вазомоторной функции сосудистого эндотелия у больных с артериальной гипертонией / Б. И. Гельцер, С. В. Савченко,

B. Н. Котельников, И. В. Плотникова // Кардиология. - 2004. - Т. 44, № 4. -

C. 24-28.

30. Корокин, М. В. Моделирование гипоэстроген индуцированной эндотелиальной дисфункции / М. В. Корокин, Л. В. Корокина, Т. Г. Покровская // Университетская наука: взгляд в будущее : материалы юбилейн. науч. конф. КГМУ и сес. Центр.-Чернозем, науч. центра РАМН. - Курск, 2006. - Ч. 2. -С. 231.

31. Кочкаров, В. И. Резвератрол и его комбинации с основными антигипертензивными препаратами в фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции : автореф. дис. ... д-ра биол. наук : 14.00.25 / В. И. Кочкаров ; Курск, гос. мед. ун-т. - Курск, 2009. - 46 с.

32. Майчук, Е. Ю. Современные представления об использовании ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента для лечения артериальной гипертензии / Е. Ю. Майчук, И. В. Воеводина // Рус. мед. журн. : Кардиология. - 2005. - Т. 13, № 19.-С. 1287-1291.

33. Маколкин, В. И. Новые возможности лечения сердечно-сосудистых заболеваний ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента /

B. И. Маколкин // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. - 2005. - № 5. -

C. 66-70.

34. Марков, X. М. Молекулярные механизмы дисфункции сосудистого эндотелия / X. М. Марков // Кардиология. - 2005. - Т. 45, № 12. - С. 62-80.

35. Марков, X. М. Оксидантный стресс и дисфункция эндотелия / X. М. Марков // Патол. физиология и эксперим. терапия. - 2005. - № 4. - С. 72-77.

36. Марков, X. М. L-аргинин — оксид азота в терапии болезней сердца, и сосудов / X. М. Марков // Кардиология. - 2005. - С. 87-95.

37. Микроциркуляция в кардиологии / под ред. В. И. Маколкина. - М. : Визарт, 2004.- 136 с.

38. Минушкина, Л. О. Генетические аспекты регуляции эндотелиальной функции при гипертонии / Л. О. Минушкина, Д. А. Затейщиков, Б. А. Сидоренко // Кардиология. - 2000. - № 3. - С. 68-76.

39. Миронов, С. П. Остеопороз как медико-социальная проблема / С. П. Миронов // Проблема остеопороза в травматологии и ортопедии : материалы III конф. с междунар. участием (Москва, 14-15 фев. 2006 г.). - М. : ЦИТО им. Н. Н. Приорова, 2006. - С. 4.

40. Михайлов, Е. Е. Частота переломов проксимального отдела бедренной кости и дистального отдела предплечья среди городского населения России / Е. Е. Михайлов, Л. И. Беневоленская, С. Г. Аникин // Остеопороз и остеопатии. -1999.-№3.-С. 2-6.

41. Насонов, Е. Л. Маркеры активации эндотелия (тромбомодулин, антиген фактора Виллебранда и ангиотензинпревращающий фермент): клиническое значение / Е. Л. Насонов, А. А. Баранов, Н. П. Шилкина // Клинич. медицина. -1998.-Т. 70, № 11.-С. 4-10.

42. Небиеридзе, Д. В. Клиническое значение дисфункции эндотелия при артериальной гипертонии / Д. В. Небиеридзе // Consilium medicum: Системные гипертензии (прил.). - 2005. - Т. 7, № 1. - С. 31-38.

43. Небиеридзе, Д. В. Микроциркуляторные расстройства при артериальной гипертонии и перспективы их коррекции / Д. В. Небиеридзе, Е. В. Шилова, С. Н. Толпыгина // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. - 2004. - № 4. -С. 28-32.

44. Небиеридзе, Д. В. Перспективы ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента при лечении артериальной гипертензии / Д. В. Небиеридзе, Е. В. Шилова, С. Н. Толпыгина // Фарматека. - 2004. - № 6. - С. 89-92.

45. Ольбинская, JI. И. Блокаторы рецепторов ангиотензина II при лечении артериальной гипертонии / Л. И. Ольбинская // Consilium medicum (прил.). - 2005. - № 2. - С. 27-28.

46. Ольбинская, Л. И. Влияние лозартана на риск сердечно-сосудистых осложнений у больных артериальной гипертензией / Л. И. Ольбинская, Ю. И. Данилогородская // Врач. - 2004. - № 1. - С. 39-42.

47. Остеопороз как фактор риска асептической нестабильности при эндопротезировании тазобедренного сустава / С. С. Родионова, В. И. Нуждин, А. К. Морозов [и др.] // Вестн. травматологии и ортопедии им. Н. Н. Приорова. -2007.-№2.-С. 35-40.

48. Панюшин, С. К. Горманотропные свойства солнечного света и токсичность солнцезащитной косметики / С. К. Панюшин // Мед. картотека. - 2004. - Режим доступа : http://www.rnedka.ru/archive/a041104.html, свободный.

49. Перспективы изучения микроциркуляции в костной ткани в поиске новых звеньев патогенеза остеопороза / О.С. Гудырев, А.В. Файтельсон, М.В. Покровский, Г.М. Дубровин // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». - 2007. - № 3. - С. 17-20.

50. Плавинский, С.Л. О людях и цифрах. Обучение статистике: чему, кого и как учить? / С.Л. Плавинский // Междунар. журн. мед. практики. - 2006. - Вып. 2. - С. 9-16.

51. Подзолков, В. И. Антагонисты ATI рецепторов и состояние микроциркуляции у больных гипертонической болезнью: еще одна мишень для терапии? / В. И. Подзолков, В. А. Булатов, Е. А. Сон // Артериал. гипертензия. -2005.-Т. 11, № 3. - С. 207-210.

52. Подзолков, В. И. Эффективность лозартана у больных артериальной гипертензией с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (по материалам исследований LIFE и RENAL) / В. И. Подзолков, В. А. Булатов // Фарматека. - 2004. - № 6. - С. 79-85.

53. Полонский, В. М. Исследование LIFE: новые перспективы применения лозартана / В. М. Полонский // Фарматека. - 2002. - № 7/8. - С. 3-9.

54. Применение кальция и витамина D для профилактики остеопороза у женщин в постменопаузе / Л. Я. Рожинская, Л. К. Дзеранова, Е. И. Марова [и др.] // Остеопороз и остеопатии. - 2001. - № 1. - С. 29-33.

55. Покровский, В. И. Оксид азота, его физиологические и патофизиологические свойства / В. И. Покровский, Н. А. Виноградов // Терапевт, арх. - 2005. - № 1. - С. 82-87.

56. Покровская, Т. Г. Комбинированная фармакологическая коррекция метаболического пути Ь-аргинина/NO при моделировании дефицита оксида азота : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14,00.25 / Т. Г. Покровская ; Курск, гос. мед. ун-т. - Курск, 2009. - 42 с.

57. Поливода, С. Н. Эндотелиопротективные эффекты эналаприла у больных гипертонической болезнью / С. Н. Поливода, А. А. Черепок, Ю. Н. Писанко // Врачеб. дело. - 2001. - № 2. - С. 136-137.

58. Применение эналаприла у больных артериальной гипертонией с метаболическими нарушениями / В. С. Зодионченко, С. Б. Хруленко, Т. В. Адашева, И. В. Погонченкова // Кардиология. - 2000. - № 10. - С. 38-41

59. Рожинская, Л. Я. Бивалос (стронция ранелат) - инновационный препарат в лечении постменопаузального остеопороза / Л. Я. Рожинская // Фарматека. - 2007. - № 12. - С. 10-15.

60. Рожинская, Л. Я. Системный остеопороз : практ. рук. для врачей / Л. Я. Рожинская. - 2-е изд., перераб. и доп. - М. : Издатель Мокеев, 2000. - 195 с.

61. Роль коррекции метаболизма оксида азота в организме при профилактике гипертонического ремоделирования сердечно-сосудистой системы / В. И. Бувальцев, С. Ю. Машина, Д. А. Подкидышев [и др.] // Рос. кардиол. журн. -2002.-№5.-С. 74-81.

62. Роль оксида азота в регуляции растяжимости артериальных сосудов у нормо-и гипертензивных крыс / Д. Л. Сонин, А. В. Сыренский, М. М. Галагудза [и др.] // Артериал. гипертензия. - 2002. - № 6. - С. 57-64.

63. Роль оксида азота и свободных радикалов в патогенезе артериальной гипертензии / Е. Б. Манухина, Н. П. Лямина, П. В. Долотовская [и др.] // Кардиология. - 2002. - Т. 42, № 11. - С. 73-84.

64. Руководство по остеопорозу / под ред. Л. И. Беневоленской. - М. : БИНОМ. Лаборатория знаний, 2003. - 524 с.

65. Саприн, А. Н. Окислительный стресс и его роль в механизмах апоптоза и развития патологических процессов / А. Н. Саприн, Е. В. Калинина // Успехи биологии и химии. - 1999. - Т. 39. - С. 289-326.

66. Скрипникова, И. А. Взаимосвязь сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленных атеросклерозом, и остеопороза у женщин в постменопаузе / И. А. Скрипникова // Соврем, ревматология. - 2008. - № 1. - С. 41 -47.

67. Скрипникова, И. А. Остеопороз и ревматические заболевания / И. А. Скрипникова, Е. Л. Насонов // Мед. новости. - 1997. - № 2. - С. 9-10.

68. Сравнительная оценка антигипертензивного и кардиопротективного эффектов лозартана и его фиксированной комбинации с гидрохлортиазидом / Л. Г. Ратова, Д. М. Атауллаханова, С. Н. Толпыгина, И. Е. Чазова // Consilium medicum: Системные гипертензии (прил.). - 2004. - № 2. - С. 26-32.

69. Стабровская, Н. В. Исследование эндотелио- и остеопротективных эффектов некоторых антиоксидантов : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.03.06 / Н. В. Стабровская ; Курск, гос. мед. ун-т. - Курск, 2011. - 22 с.

70. Суточные профили артериального давления и функции эндотелия при длительном лечении артериальной гипертонии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента / В. Б. Симоненко, А. Я. Фисун, А. А. Михайлов [и др.] // Клинич. медицина. - 2004. - № 7. - С. 48-55.

71. Фармакологическая регуляция тонуса сосудов / под ред. П. А. Галенко-Ярошевского. - М. : Изд-во РАМН, 1999. - 608 с.

72. Функциональное состояние эндотелия у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца / Д. А. Затейщиков, Л. О. Минушкина, О. Н. Кудряшова [и др.] // Кардиология. - 2000. - Т. 40, № 6. - С. 14-17.

73. Шестакова, М. В. Дисфункция эндотелия - причина или следствие метаболического синдрома? / М. В. Шестакова // Рус. мед. журн. - 2001. - Т. 9, №2.-С. 88-90.

74. Шилин, Д. Е. Кальций, Витамин D и формирование здорового скелета : учеб. пособие для врачей, клинич. ординаторов, интернов, студентов / Д. Е. Шилин. -М., 2008. - 60 с.

75. Шляхто, Е. В. Клеточные аспекты ремоделирования сосудов при артериальной гипертензии / Е. В. Шляхто, О. М. Моисеева // Артериал. гипертензия. - 2002. - Т. 8, № 2. - С. 45-49.

76. Эндотелиальная дисфункция и сердечная недостаточность: патогенетическая связь и возможности терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента / Ф. Т. Агеев, А. Т. Овчинников, В. Ю. Мареев, Ю. Н. Беленков // Consilium medicum. -2001. - Т. 3, № 2. - С. 61-65.

77. Эффективность бивалоса (стронция ранелата) у больных Постменопаузальным остеопорозом, не принимающих добавки кальция и витамин D / JT. А. Марченкова, А. В. Древаль, И. В. Крюкова [и др.] // Проблемы эндокринологии. - 2010. - № 1. - С. 35-41.

78. Эффективность и переносимость лозартана и гизаара при лечении гипертонической болезни у пациентов с высоким риском осложнений / А. Я. Ивлева, О. К. Максименко, Е. Б. Сивкова [и др.] // Кардиология. - 2001. -Т. 41, № 1.-С. 34-38.

79. Эффекты центрального эндотелина-1 у нормотензивных и спонтанногипертензивных крыс / Т. И. Пономарева, О. Н. Хохлова, Е. А. Туховская, А. Н. Мурашев // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2003. -№ 3. - С. 275-278.

80. Юренева, С. В. Постменопаузальный остеопороз. Лечение и профилактика постменопаузального остеопороза / С. В. Юренева // Consilium Medicum. - 2004. -Т. 6, № 9.

81. Abnormal bone growth and selective translational regulation in basic fibroblast growth factor (FGF-2) transgenic mice / J. D. Coffin, R. Z. Florkiewicz, J. Neumann [et al.] // Mol. Biol. Cell. - 1995. - Vol. 6. - P. 1861-1873.

82. Abrahamsen, B. Excess mortality following hip fracture: a systematic epidemiological review / B. Abrahamsen // Osteoporos Int. - 2009. - Vol. 20, N 10. -P. 1633-1650.

83. Acceleration of fracture healing in nonhuman primates by fibroblast growth factor-2 / H. Kawaguchi, K. Nakamura, Y. Tabata [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2001. -Vol. 86.-P. 875-880.

84. Acute intravenous L-arginine infusion decreases endothelin-1 levels and improves endothelial function in patients with angina pectoris and normal coronary arteriograms: Correlation with asymmetric dimethy-largininc / P. Piatti, G. Fragasso, L. D. Monti [et al.] // Circulation. - 2003. - Vol. 107. - P. 429-436.

85. Adachi, J. D. Impact of prevalent fractures on quality of life: baseline results from the global longitudinal study of osteoporosis in women / J. D. Adachi // Mayo Clin. Proc.-2010.-Vol. 85, N9.-P. 806-813.

86. Alderton W. K. Nitric oxide synthases:structure, function and inhibition / W. K. Alderton, C. E. Cooper, R. G. Knowles // Biochem. J. - 2001. - Vol. 357. -P. 593-615.

87. Molecular mechanisms controlling bone formation during fracture healing and distraction osteogenesis // Z. S. Al-Aql, A. S. Alagi, D. T. Graves, I. C. Gerstenfeld // J. Dent. Res. - 2008. - Vol. 87. - P. 107-118.

88. Mechanics and mechano-biology of fracture heaing in normal and osteoporotic bone / P. Augat, U. Simon, A. Liedert, L. Claes // Osteoporos. Int. - 2005. - Vol. 16, Suppl. 2. - P. S36-S43.

89. Healing of the musculoskeletal tissues / J. A. Backwalter, T. A. Einhorn, M. E. Bolander, R. L. Cruess // Fractures in adults / ed. Heckman J. D. - 4th ed. -Philadelphia, NY : Lippincott-Raven; 1996. - P. 261-304.

90. Healing complications after internal fixation of trochanteric hip fractures: the prognostic values of osteoporosis / C. Barrios, L. A. Brostrom, A. Stark, G. Walheim // J. Orthop. Trauma. - 1993. - Vol. 7. - P. 438-442.

91. Basic fibroblast growth factor induces angiogenesis in vitro / R. Montesano, J. D. Vassalli, A. Baird [et al.j // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 1986. -Vol. 83. -P. 7297-7301.

92. Basic fibroblast growth factor stimulates osteoclast recruitment, development, and bone pit resorption in association with angiogenesis in vivo on the chick chorioallantoic membrane and activates isolated avian osteoclast resorption in vitro / P. Collin-Osdoby, L. Rothe, S. Beklcer [etal.] //J. Bone Miner. Res. -2002. - Vol. 17. - P. 1859-1871.

93. BMP signaling components are expressed in human fracture callus / P. Kloen, P. M. Di, O. Borens [et al.] // Bone. - 2003. - Vol. 33. - P. 362-371.

94. Is asymmetric dimethylarginine a novel marker of atherosclerosis? / R. H. Boger, S. M. Bode-Boger, H. Matsuoka [et al.] // Circulation. - 2000. - Vol. 101. - P. 160-161.

95. Bone endothelial cells as estrogen targets / M. L. Brandi, C. Crescioli, A. Tanini [et al.] // Calcif. Tissue Int. - 1993. - Vol. 53. - P. 312-317.

96. Bone morphogenetic proteins stimulate angiogenesis through osteoblast-derived vascular endothelial growth factor A / M. M. Deckers, R. L. van Bezooijen, G. van der Horst [et al.] // Endocrinology. - 2002. -Vol. 143. - P. 1545-1553.

97. Bone regeneration via a mineral substrate and induced angiogenesis / W. L. Murphy, C. A. Simmons, D. Kaigler, D. J. Mooney // J. Dent. Res. - 2004. - Vol. 83.-P. 204-210.

98. Bostrom, M. P. Transforming growth factor beta in fracture repair / M. P. Bostom, P. Asnis // Clin. Orthop. Relat. Res. - 1998. - Vol. 355. - P. 124-131.

99. Burge, R. Incidence and economic burden of osteoporosis-related fractures in the United States, 2005-2025 / R. Burge // J. Bone Miner. Res. - 2007. - Vol. 22, N 3. -P. 465-75.

100. Carmeliet, P. Angiogenesis in health and disease / P. Carmeliet // Nat. Med. -2003.-Vol. 9.-P. 653-660.

101. Carmeliet, P. Molecular basis of angiogenesis. Role of VEGF and VE-cadherin / P. Carmeliet, D. Collen // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2000. -Vol. 902.-P. 249-262.

102. Carano, R. A. Angiogenesis and bone repair / R. A. Carano, E. H. Filvaroff // Drug Discov. Today. - 2003. - Vol. 8. - P. 980-989.

103. Center, J. R. Risk of subsequent fracture after low-trauma fracture in men and women / J. R. Center // JAMA. - 2007. - Vol. 297, N 4. - P. 387-394.

104. Changes in trabecular bone, hematopoiesis and bone marrow vessels in aplastic anemia, primary osteoporosis, and old age: a comparative histomorphometric study / R. Burkhardt, G. Kettner, W. Bohm [et al.] // Bone. - 1987. - Vol. 8. - P. 157-164.

105. Childs, S. G. Osteonecrosis: death of bone cells / S. G. Childs // Orthop. Nurs. -2005.-Vol. 24.-P. 295-301

106. Clemens, T. L. Principles of bone biology / T. L. Clemens. - San Diego : Academic Press, 1996. - 605 p.

107. Clinical evaluation of medicinal products for acceleration of fracture healing in patients with osteoporosis / J. Goldhahn, W. H. Scheele, B. H. Mitlak [et al.] // Bone. -2008.-Vol. 43.-P. 343-347.

108. Comparative study of ACE-Inhibition, angiotensin II antagonism, and calcium channel blockade on flow mediated vasodilatation in patients with coronary disease (BANFF Study) / T.J. Anderson, E. Elstein, H. Haber [et al.] // Am. J. Cardiol. - 2000. -Vol. 35.-P. 60-66.

109. Cooke, J. P. A novel mechanism for pulmonary arterial hypertension? / J. P. Cooke//Circulation.-2003.-Vol. 108.-P. 1420-1421.

110. Cooke, J. P. Flow, NO and atherogenesis / J. P. Cooke // Proc. Nat. Acad. Sci. -2003.-Vol.100.-P. 768-770.

111. Coronary vasodilation and improvement in endothelial dysfunction with endothelin ETA receptor blockade / J. P. J. Halcox, K. R. A. Nour, G. Zalos [et al.] // Circ. Res. - 2001. - Vol. 89. - P. 969-976.

112. Coylewright, M. Menopause and Hypertension / M. Coylewright, J. F. Reckelhoff, P. Ouyang // Hypertension. - 2008. - Vol. 51. - P. 952-959.

113. Decreased bone anabolic effect of basic fibroblast growth factor at fatty marrow sites in ovariectomized rats / S. Pun, R. L. Dearden, A. M. Ratkus [et al.] // Bone. -2001.-Vol. 28. - P. 220-226.

114. Disruption of the fibroblast growth factor-2 gene results in decreased bone mass and bone formation / A. Montero, Y. Okada, M. Tomita [et al.] // J. Clin. Invest. - 2000. -Vol. 105.-P. 1085-1093.

115. Ducy, P. Science / P. Ducy, Th. Schrimke, G. Karsenty // Science. - 2000 -Vol. 289.-P. 1501-1504.

116. Effect of alendronate on fracture healing and bone remodeling in dogs / C. Peter, W. Cook, D. Nunamaker [et al.] // J. Orthop. Res. - 1996. - Vol. 14. - P. 74-79.

117. Effect of arginine analogues on rat hind paw oedema and mast cell activation in vitro / C. M. Giraldelo, A. Zappellini, M. N. Muscara [et al.] // Eur. J. Pharmacol. -1994.-Vol. 257.-P. 87-93.

118. Effect of human endothelial cells on human bone marrow stromal cell phenotype: role of VEGF? / F. Villars, L. Bordenave, R. Bareille, J. Amedee // J. Cell. Biochem. -2000.-Vol. 79.-P. 672-685.

119. Effects of candesartan cilexetil and enalapril on structural alterations and endothelial function in small resistance arteries of spontaneously hypertensive rats / D. Rizzoni, E. Ported, G. Bettoni [et al.] // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1998. - Vol. 32. -P. 798-806.

120. Effects of FGF-2 on metaphyseal fracture repair in rabbit tibiae / W.J.Chen, S. Jingushi, I. Aoyama [et al.] // J. Bone Miner. Metab. - 2004. - Vol. 22. - P. 303-309.

121. Expression of vascular endothelial growth factors and their receptors during osteoblast differentiation / M. M. Deckers, M. Karperien, C. van der Bent [et al.] // Endocrinology. - 2000. - Vol. 141.-P. 1667-1674.

122. Feletou, M. Endothelial dysfunction: a multifaceted disorder / M. Feletou, P. M. Vanhoutte // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. - 2006. - Vol. 21. - P.377-385.

123. Ferrara, N. The biology of VEGF and its receptors / N. Ferrara, H. P. Gerber, J. LeCouter // Nat. Med. - 2003. - Vol. 9. - P. 669-676.

124. Forstermann, U. Endothelial nitric oxide synthase in vascular disease: from marvel to menace / U. Forstermann, T. Munzel // Circulation. - 2006. - Vol. 113, N 13. -P. 1708-1714.

125. Fracture healing as a post-natal developmental process: molecular, spatial, and temporal aspects of its regulation /1. C. Gerstenfeld, D. M. Cullinane, G. L. Barnes [et al.] // J. Cell Biochem. - 2003. - Vol. 88. - P. 873-884.

126. Frost, H. M. The biology of fracture healing. An overview for clinicians. Part I / H. M. Frost // Clin Orthop. - 1989. —Vol. 248. - P. 150-162.

127. Frost, H. M. The Microdamage (MDx) Connection // Frost H. M. The Utah Paradigm of Skeletal Physiology. - Athens, Greece ; ISMNI. - 2004. -Vol. 1, N 4. -P. 208-219.

128. Genant H. K. Interim report and recommendations of the World Health Organization Task-Force for Osteoporosis / H. R. Genant // Osteoporos Int. - 1999. -Vol. 10, N4.-P. 259-264.

129. Glowacki, J. Angiogenesis in fracture repair / J. Glowacki // Clin. Orthop. Relat. Res. - 1998. - Vol. 355. - P. 82-89.

130. Growth factor regulation of fracture repair / G. L. Barnes, P. J. Kostenuik, L. C. Gerstenfeld, T. A. Einhorn // J. Bone Miner. Res. - 1999. - Vol. 14. - P. 18051815.

131. Hayashi, K. Three-dimensional organization of the cartilage canal-a scanning electron-microscopic study by vascular cast of the rabbit's femoral head / K. Hayashi // Nippon Seikeigeka Gakkai Zasshi. - 1992. - Vol. 66. - P. 548-559.

132. Harrison, D. G. Cellular and molecular mechanisms of endothelial cell dysfunction / D. G. Harrison // Clin. Invest. - 1997. - Vol. 2. - P. 2153-2157.

133. Heparanase mRNA expression during fracture repair in mice / M. Saijo, R. Kitazawa, M. Nakajima [et al.] // Histochem. Cell. Biol. - 2003. - Vol. 120. -P. 493-503.

134. Human bone marrow endothelial cells: a new identified source of B-type natriuretic peptide / L. Bordenave, A. Georges, R. Bareille [et al.] // Peptides. - 2002. -Vol. 23.-P. 935-940.

135. Hydroxy-methylglutarylconezyme A reductase inhibition promotes endothelial nitric oxide synthase activation through a decrease in caveolin abundance / O. Feron, C. Dessy, J. P. Desager [et al.] // Circulation. - 2001. - Vol. 103. - P. 113-118.

136. Hypoxia and VEGF up-regulate BMP-2 mRNA and protein expression in microvascular endothelial cells: implications for fracture healing / P. J. Bouletreau, S.M.Warren, J. A. Spector [et al.] // Plast. Reconstr. Surg. - 2002. - Vol. 109. -P. 2384-2397.

137. Imhof, B. A. Basic mechanism of leukocyte migration / B. A. Imhof, D. Dunon // Horm. Metab. Res. - 1997. - Vol. 29. - P. 614-621.

138. Impact of antihypertensive therapy on postmenopausal osteoporosis: effects of the angiotensin converting enzyme inhibitor moexipril, 17beta-estradiol and their combination on the ovariectomy-induced cancellous bone loss in young rats / M. Stimpel, W. S. Jee, Y. Ma [etal.]//J. Hypertens. - 1995. - Vol. 13.-P. 1852-1856.

139. Induction of growth plate cartilage ossification by basic fibroblast growth factor / J. Baron, K. O. Klein, J. A. Yanovski [et al.] // Endocrinology. - 1994. - Vol. 135. -P. 2790-2793.

140. Jain, R. K. Molecular regulation of vessel maturation / R. K. Jain // Nat. Med. -2003.-Vol. 9.-P. 685-693.

141. Johnell, O. Epidemiology of osteoporotic fractures./0. Johnell, J. Kanis // Osteoporos Int. - 2005. - Vol. 16, suppl. 2. - P. 3-7.

142. Kanczler, J. M. Osteogenesis and angiogenesis: the potential for engineering bone / J. M. Kanczler, R. O. C. Oreffo // Eur. Cell. Mater. - 2008. - Vol. 15. - P. 100-114.

143. Kanis, J. A. Diagnosis of osteoporosis and assessment of fracture risk. / J. A. Kanis. // Lancet. - 2002. - Vol. 359. - P. 1929-1936.

144. Konttimen, Y. Neuropeptides and the puzzle of bone remodeling. State of the art / Y. Konttimen, S. Imai, A. Suda // Acta Orthop. Scand. - 1996. - Vol. 67, N 6. - P. 632639.

145. Lazzarini, L. Long Bone Osteomyelitis / L. Lazzarini, F. De Lalla, J. T. Mader // Curr. Infect. Dis. Rep. - 2002. - Vol. 4. - P. 439-445.

146. Impaired nitric oxide synthase pathway in diabetes mellitus: role of asymmetric dimethylarginine dimethylaminohydrolase / K. Y. Lin, A. Ito, T. Asagami [et al.] // Circulation. - 2002. - Vol. 106. - P. 987-992.

147. Lusher, T. E. Biology of the endothelium / T. E. Lusher, M. Barton // Clin. Cardiol. - 1997.-Vol. 10.-P. 3-10.

148. Lyritis, G. P. Fracture healing and antiosteoporotic treatments / G. P. Lyritis // Medicographia. - 2010. -Vol. 32, N l.-P. 79-85.

149. Long-term effect of incadronate disodium (YM-175) on fracture healing of femoral shaft in growing rats / J. Li, S. Mori, Y. Kaji [et al.] // J. Bone Miner. Res. -2001.-Vol. 16.-P. 429-436.

150. Madeddu, P. Therapeutic angiogenesis and vasculogenesis for tissue regeneration / P. Madeddu // Exp. Physiol. - 2005. - Vol. 90. - P. 315-326.

151. Maintenance of the hematopoietic stem cell pool by CXCL12-CXCR4 chemokine signaling in bone marrow stromal cell niches / T. Sugiyama, H. Kohara, M. Noda, T. Nagasawa // Immunity. - 2006. - Vol. 25. - P. 977-988

152. Management of osteoporosis in postmenopausal women: 2010 position statement of the North American Menopause Society // Menopause. - 2010. - Vol. 17, N 1. -P. 25-54.

153. Mandracchia, V.J. Current concepts of bone healing / V.J. Mandracchia, S. C. Nelson, E. A. Barp // Clin. Podiatr. Med. Surg. - 2001. - Vol. 18. - P. 55-77.

154. Marotti, G. Changes in the vascular network during the formation of Haversian systems / G. Marotti, A. Z. Zallone // Acta. Anat. (Basel). - 1980. - Vol. 106. - P. 84100.

155. Maxwell, A. J. Cardiovascular effects of L-arginine / A. J. Maxwell, J. P. Cooke // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. - 1998. - Vol. 7. - P. 63-70.

156. Mehta, C. R. Exact significance testing to establish treatment equivalence equivalence with ordered categorical data / C.R. Mehta, N.R. Patel, A.A. Tsiatis // Biometrics. - 1984. - Vol. 40, № 3. - P. 819-825.

157. Meury, T. Human endothelial cells inhibit BMSC differentiation into mature osteoblasts in vitro by interfering with osterix expression / T. Meury, S. Verrier, M. Alini // J. Cell. Biochem. - 2006. - Vol. 98. - P. 992-1006.

158. Meyer R. A. Age and ovariectomy impair both the normalization of mechanical properties and the accretion of mineral by the fracture callus in rats. / R. A. Meyer, P. J. Tsahakis, D. F. Martin [et al.] // J. Orthop Res. -2001. - Vol. 19. - P. 428-435.

159. Midy, V. Vasculotropin/vascular endothelial growth factor induces differentiation in cultured osteoblasts / V. Midy, J. Plouet // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1994. -Vol. 199.-P. 380-386.

160. Miller, V. M. Ageing, oestrogen, platelets and thrombotic risk / V. M. Miller, M. Jayachandran, W. G. Owen // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 2007. - Vol. 34. -P. 814-821.

161. Minkin, M. J. Clinical application of antialdosterone-containing hormone therapy for postmenopausal women / J. M. Minkin // J. Reprod. Med. - 2007. - Vol. 52. -P. 165-168.

162. Napoli, C. Nitric oxide and atherosclerosis / C. Napoli, L. J. Ignarro // Nitric Oxide.-2001.-Vol. 5.-P. 88-97.

163. Nieminen, S. Healing of femoral neck fractures; influence of fracture reduction and age / S. Nieminen, M. Nurmi, K. Satokari // Ann Chir. Gynaecol. - 1981. - Vol. 70. -P. 26-31.

164. Nikolova, G. The vascular niche and its basement membrane / G. Nikolova, B. Strilic, E. Lammert//Trends. Cell. Biol. - 2006.-Vol. 17.-P. 19-25.

165. Nitric oxide as a signaling molecule in the vascular system: an overview / L. J. Ignarro, G. Clrino, A. Casini, C. Napoli // J. Cardiolvasc. Pharmacol. - 1999. -Vol. 34. - P.879-886.

166. Novel angiotensin II AT(1) receptor antagonist irbesartan prevents thromboxane A(2)induced vasoconstriction in canine coronary arteries and human platelet aggregation / P. Li, M. Fukuhara, D. I. Diz [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2000. -Vol. 292.-P. 238-246.

167. Biochemical markers of bone turnover are influenced by recently sustained

fracture / K. J. Obrant, K. K. Ivaska, P. Gerdhem [et al.] // Bone. - 2005. - Vol. 36. -P. 786-792.

168. Pacher, P. Nitric oxide and peroxynitrite in health and disease / P. Pacher, J. S. Beckman, L. Liaudet // Physiol. Rev. - 2007. - Vol. 87. - P. 315-424.

169. Palmer, R.M.J. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor / R. M. J. Palmer, A. G. Ferringe, S. Moncada // Nature. - 1987. - Vol. 327. - P. 524-526.

170. Parfitt, A. M. The mechanism of coupling: a role for the vasculature / A. M. Parfitt // Bone. - 2000. - Vol. 26. - P. 319-323.

171. Pravastatin has cholesterol-lowering independent effects on the artery wall of atherosclerotic monkeys / J. K. Williams, G. K. Sukhova, D. M. Herrmgton [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 1998. - Vol. 31. - P. 684-691.

172. Preclinical safety evaluation of rhuMAbVEGF, an antiangiogenic humanized monoclonal antibody / A. M. Ryan, D. B. Eppler, K. E. Hagler [et al.] // Toxicol. Pathol. - 1999.-Vol. 27.-P. 78-86.

173. Prevention of first stroke. A review of guidelines and a multidisciplinary consensus statement from the National Stroke Assotiation / P. B. Gorelick, R. L. Sacco, D. B. Smith [et al.] // JAMA. - 1999. - Vol. 31. - P. 1112-1120.

174. Ramipril prevents endothelial dysfunction induced by oxidized low-density lipoproteins: a bradykinin-dependent mechanism / G. Berkenboom, I. Langer, Y. Carpentier [et al.] // Hypertension. - 1997. - Vol. 30, N 3, Pt. 1. - P. 371-376.

175. Resveratrol increases vascular oxidative stress resistance / Z. Ungvari, Z. Orosz, A. Rivera [et al.] // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. - 2007. - Vol. 292. - P. 24172424.

176. Rhinelander, F. W. Tibial blood supply in relation to fracture healing / F. W. Rhinelander // Clin. Orthop. Relat. Res. - 1974. - Vol. 105. - P. 34-81.

177. Role of bone morphogenetic protein 2 in the crosstalk between endothelial progenitor cells and mesenchymal stem cells / M. Raida, A. C. Heymann, C. Gunther, D. Niederwieser // Int. J. Mol. Med. - 2006. - Vol. 18. - P. 735-739.

178. Role of vascular factors in osteoporosis / K. Alagiakrishnan, A. Juby, D. Hanley

[et al.] // J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. - 2003. - Vol. 58. - P. 362-366.

179. Rossant, J. Signaling pathways in vascular development / J. Rossant, L. Howard // Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. - 2002. - Vol. 18.-P. 541-573.

180. Schultz, E. Uber das arginin / E. Schultz, E. Steuger // Z. Physiol. Chem. - 1886. -Vol. 11.-P. 43-65.

181. Selective secretion of chemoattractants for haemopoietic progenitor cells by bone marrow endothelial cells: a possible role in homing of haemopoietic progenitor cells to bone marrow / K. Imai, M. Kobayashi, J. Wang [et al.] // Br. J. Haematol. - 1999. -Vol. 106.-P. 905-911.

182. Streeten, E. A. Biology of bone endothelial cells / E. A. Streeten, M. L. Brandi // Bone Miner. - 1990. - Vol. 10. - P. 85-94.

183. Synergistic enhancement of bone formation and healing by stem cell-expressed VEGF and bone morphogenetic protein-4 / H. Peng, V. Wright, Usas [et al.] // J. Clin. Invest. - 2002. - Vol. 110.-P. 751-759.

184. The HMG-CoA reductase inhibitor simvastatin activates the protein kinase Akt and promotes angiogenesis in normocholesterolemic animals / Y. Kureishi, Z. Luo, I. Shiojima [et al.] // Nat. Med. - 2000. - Vol. 6.-P. 1004-1010.

185. The role of cartilage canals in the formation of secondary centres of ossification / J. H. Kugler, A. Tomlinson, A. Wagstaff, S. M. Ward // J. Anat. - 1979. - Vol. 129. -P. 493-506.

186. The splice variants VEGF 121 and VEGF 189 of the angiogenic peptide vascular endothelial growth factor are expressed in osteoarthritic cartilage / T. Pufe, W. Petersen, B. Tillmann, R. Mentlein // Arthritis Rheum. - 2001. - Vol. 44. - P. 1082-1088.

187. The vascular supply of the chondro-epiphyses of the elbow joint in young swine / D. M. Visco, S. Van, M. A. Hill, S. A. Kincaid // J. Anat. - 1989. - Vol. 163. - P. 215229.

188. The vascular effects of L-Arginine in humans. The role of endogenous insulin / D. Giugliano, R. Marfella, G. Verazzo [et al.] // J. Clin. Invest. - 1997. - Vol. 99. -P. 433-438.

189. Thompson, L. P. Chronic hypoxia decreases endothelial nitric oxide synthease protein expression in fetal guinea pig hearts / L. P. Thompson, Y. Dong // Reprod. Sci. - 2005. - Vol. 12, N 6. - P. 388-395.

190. Use of a bisphosphonate (pamidronate) to modulate fracture repair in ovine bone / A. Goodship, P. Walker, D. McNally [et. al.] // Ann. Oncol. - 1994. -Vol. 5, supp. 17. -P. 553-555.

191. Vascular endothelial growth factor is expressed along with its receptors during the healing process of bone and bone marrow after drill-hole injury in rats / S. Uchida,

A. Sakai, H. Kudo [et al.] // Bone. - 2003. - Vol. 32. - P. 491-501.

192. Vascular endothelial growth factor stimulates bone repair by promoting angiogenesis and bone turnover / J. Street, M. Bao, L. deGuzman [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2002. - Vol. 99. - P. 9656-9661.

193. Vascularisation and osteochondrosis of the epiphyseal growth cartilage of the distal femur in pigs-development with age, growth rate, weight and joint shape /

B. Ytrehus, C. S. Carlson, N. Lundeheim [et al.] // Bone. - 2004. - Vol. 34. - P. 454465.

194. Vascular-specific growth factors and blood vessel formation / G. D. Yancopoulos, S. Davis, N. W. Gale [et al.] // Nature. - 2000. - Vol. 407. - P. 242-248.

195. VEGF couples hypertrophic cartilage remodeling, ossification and angiogenesis during endochondral bone formation / H. P. Gerber, T. H. Vu, A. M. Ryan [et al.] // Nat. Med. - 1999. - Vol. 5. - P. 623-628.

196. VEGF improves, whereas sFltl inhibits, BMP2-induced bone formation and bone healing through modulation of angiogenesis / H. Peng, A. Usas, A. Olshanski [et al.] // J. Bone. Miner. Res. - 2005. - Vol. 20. - P. 2017-2027.

197. Walsh, D.A. Joint physiology and synovial cell proliferation / D. A. Walsh, P. I. Mapp // Br. J. Rheumatol. - 1998. - Vol. 37. - P. 1032-1033.

198. Systemic corticosteroids inhibit bone healing in a rabbit ulnar osteotomymodel. / R. V. Waters, S. C. Gamradt, P. Asnis [et al]. // Acta Orthop. Scand. - 2000. - Vol. 71. -P. 316-321.

M37J

199. Wu, G. Arginine metabolism: nitritrrfxide and/beyond / G. Wu, S. M. Morris // Biochem. J. - 1998. - Vol. 336.-P. 1-17. '