Ферменты метаболизма эстрогенов у больных раком тела матки. Молекулярно-эпидемиологическое исследование тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Герасимов, Алексей Владимирович

• Герасимов, Алексей Владимирович
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Герасимов, Алексей Владимирович

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ ВВЕДЕНИЕ

СЛАВА 1- ОКЭОР ЛИТЕРАТУРЫ

1,2 Диагностика и лсчсиис ыокачеспюмих и .^рохачссгкнных олуходеВ магки

1 3 Фкторы риск» рлшпик pan ie-'in мптки и чтимы

1.4.1 S

1.4-2 CHHTCI *

1.1 Мсчамиш шпкропсисм, обуелошсмшЙ метаболической

1.51 Окисление kijkhciio* мпидомми F450 иолгсмсйспа IA

1.52 Стероидные сулифо трансфере 153 Стероидная сульфлш

1,6 ГснеппкжмЯ полиморфном фсртюп»

MrtaCcininu» mpo генов

ГЛАВА 2, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2 2 Мисриплы

13 I liu:ic.icn>ic гстшмноИ ДЗIX 2 3 2 Ишсркк шпюпраши ДНК 2.3.3 ЛлшлифнЮши фрИшпоя rnioi

2.3.4 Лиялю продукта» HUP 2.3 5 Пиралм I ДНК л

2 3.6 Лиоли) продукта» рестрикции 2.37 Ввдяляне РНК" iviniliiiii-фстг 2 ? В Очистка РНК от примеси ДНК е о 2.3.9 Электрофоре* РНК к 2-3.10 Определен miaicinpaaiinr РНК 2.3.11 Реакция обратив* трааасршшяи 23,12 М>.и>пплп1сяы тюдичерпиоя делим реакция 2,1,14 Анит црацти мультиплексной ПЦР 2-3.1 S ВнавН» 54 фракции т шыорлжаглых тканеЛ 2-Я6 Онрокяеиие «оипецтфясшк белш iw чст.чЧ ьрилфорда 2.3.(7 Определение ипписга сгсронлчоа фпфаязы методам взжх

2-3 ItСАШСТНЧССШЯ обработка лимит

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ

J, I Клэткческм xnpflicTepiKTOwa бОйМЫЯ и iimqtiaiejHi iji шипения шниини. основных фохтйроа риска paiiucnu tuKMIlJ и 60 рай I си нитки в Новосибирской области

3.2 Апипа шнсльнм* мртитов генов штиромп» f-150 СУР IА /, CYPUZ CYPJ9 к п.ифогражфсраш SULTIA/ у блчьных 75 рлкоч идометрия и миомой тела Mirrm

3.3 OitpcitCiiauic iKciipCL'ClEli (снон hSULTlEI и hSTS в шдоыстрим при мномс и роке ки tunui SO

J,4 Измерение фсрмеитялнЩой anmuincrir hXFS в илроисформирйвашш* и опуходешик iKiuttx эидометрил Я

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ PI SVJIb ГАТОВ

Эшжншк

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ферменты метаболизма эстрогенов у больных раком тела матки. Молекулярно-эпидемиологическое исследование»

Рок тела члKii (эндометрия) является ишбоям распространенным злоичссгвсэшым Ийвоойражыннсм жснскоА половой сферы На протяжении последних 20 лет ВО многих жщмж1пссп jttlkuiuh CtydlUX Европы и Северной Америки (пмсисгея неуклонные повышение заболеваемости горыонамтсииы ми опухолями opiaitoa репролукппнюй системы у жешщш раком молочной жслеты. лдоыетрм н игпшкоп. Эти тенденции не могут- быть обмакни только уяеличсиием средней продолжительности жиии, д связаны с нарастанием и нопулянин таких «Солоней цивилизации» как ашну.нинп, ХрОШРКСШ гиперктрогеиия, бесплодие. чггочв метки И генитпльиый т«лоыетрио1 (Мввшац 1994) Они сочетаются с четябал нческими нгрутаеммыи (ожирение. гилерлипнлемия. гипсрннсулинечия. сахарный диабет). образуя по существу хорошо очерченный сиидроч системных нарушений ■ трек пииеостяия; репродуктивном. пчсргетичсском и влантшиичнюч (Днлъмк. 19S3. 1987) Зв последние 30 лет тяболеысмость роком эндометрии во> росла в 3 рта (Чиссов, 2002; Пинком и Чулкова, 2005).

Такая же «пунща отмечается а США, Швеции, Италии, Фраи. Англии

Barber, 1951; Di Saia and Cieeman, 1992; Herbst. 1»2; Максимов, 1994),

Поката гель иИхисмсмоСти рлкоч шаометрия в Западной Европе составляет Ю. в США н Канн* 25 на 100 000 женскою населят* (Emeus el aL. 2000)- В России ра» тя Mimi пннмает в to рое место среди одпгиестяенпы* новообразований у Шеншин, уступая лишь раку молочной желеш В 2000 г число ИбоЛетШм этнма новообразованиями во всех wnpacniui, группах, в пересчете ua 100 ООО женскшо населения России, равнялось 25. а среднегодовой прирост мболеваемоаи а интервале 1991-2000 п. наммидс* на уровне 3,13 % (Бернгкйн, 2004) На яыю РТМ приходится 6,5% всех случаев злокачественных новообразовании выявленных среди женски а населения Росаш (Даниле* и Аксель, 2002; Давило*. 2006) н 5.9 % среди женекио лвтелявя Сибири и Дальнего Востока <Чой«ьшиив и лр, 2004) Доля женщин. мбалемотст РЭ в ренролурпмяиоч и а пермнооципим возрасте, соспыкг почт 40 % от общо числи больных (Нониюищ. 1995, 2005. ГлЬпи till- 2001),

Мнома мига ««мнете» олиой m наиболее распространенных доброкачественных апуколеО репродуктивной системы и встречаете* у 25 30% жезещнн репродуктивного возраст* (Andeiwn. 1948) Биолмтгческос своеобршне мдомегриа состоит в том. что "по горноночувсплттелтюг ткань, очень динамично 1» с not II природе. Она обладает способностью не только циклически обновлять cio'rtH весь свой клеточный состав, ito и ч>тко реагировать на все шчснснии тормоналышк влииисП иа уровне Целого организма (Бохман н Максимов, 1992) Ito данным Сидоренко ЮС. (1946), у ЖСНЩИН UuuvJiho МфКП tf ОкачесТВСННиП процесс Н матке развивается на фомС сНижснш Секреции иолппыу ctepou.uiu всех классов ■ ктрсиСНов, «рогеетнноа. андропнюв, а у иожнлих отмечаете* четко выраженное повышение урони хггрот енных тормонов. И. tew не менее, кик молодым, так и пожилым болышы ракой тела матки присуще нарушение равновесна между огдыьншш ■редстввитслхын пшших стероидов, которое у пожилых выражено ■ тле сочстлинпП гинерюрогинтавв» оргвтпмв. прммпоикйо noniliuciuicw абсылюпнно уровня кггралшпла И опюстелиюнг» Преобладания его над прогвепшаыи. У молодых каление относительной тетрогпптошш iipoamacica благодаря наиболее выряженному, в сравнении со всеми трендами, снижением уровня вндряпмик гормоне*. сдвигу лнлрогеиио-эегрогенного равновесна в старому эстраллол», в также в нарушении (сгротенно-нроюстинтняо баланса Не вызывает сочнпвм тот факт, что еодержшвк а адсноклрпииоме аидометри* рецепторов прогестерона и эстрадном шляется важным прогностическим фихтором. определяющим чувствительность X гормонотерапии (Кутнешь Ьарнноя. КушлянсюШ. 1999)

Многочисленные «ссделовшва ветшали. что злокачественные опухоли женской репродукпшно* сферы, в том числе рлк тидочетрна. тлиже в большинстве случка авланяев гпрмшигшвисимими (Fmofii rt «I. 2000). Особое место в 1Том процессе танимам» эстрогены. играющие важную роль в стимуляции меточной пролиферации в ор<амах-мишен*х (Henderson and

CnnelbH. ВД) II юл p молекулярных механиках яеЯегюи стером.** накоплен большей эгакримснплывЛ материал, вопрос о том. гак ™ гормоны стимулируют пралифершао и раконых кликах, шжи оспин открытым Покати роль эстрогенов в МСТИЫЩИИ рСИССПОрОЙ. ПрМОШШОЦИХ участие • ряуляшш троискрклшн июли гемовс учшцющи в клночмоП нралифераини (Enmark end Gustifswn. IW9) Вес ant игглддомшм объединяет -гот факт, что необходимым условием эапуска процессам тршфршш ■ ияеттах-мпшеиях ашш увеличение содержания стероиден*, в частности эстрогенов В последнее времл появилась юиттт доятьмяга синтега эстрогенов а отдельных клетках, влекущее отйпнеие содержания icipoitimn и, кя* следствие этого, усиление процессов прОяифсрашн (Sumo and f Undo. 199*. Simpson, 2003). Метаболизм эстрогенов m situ, «ключи «к сяитет н инмтишию. играет важную роль в росте и развитии миопге гормодатвисимык опухолеЛ человека, ак.иочая рак (ела матки (Miller and SJinipc. 1998). Известно, что мстабоднэм эстрогенов осуществляется двумя основными ферментативными якпшш: I. Систола еинтсм горний» Эстрогены образуются путем коширсин дмропмн в рпульптс сложноII пени биохимичеепк гсреобраэлщяиий Ключевую роль в конечцоЛ кепи преврщнстиЛ Играет фермент оромагом {иитохром Р450 J9.JO семсИина, CYPI9) (Simpww, 3000, Колонией и лр . 2ВДЗ) 2 Система деградации эстрогелоа, осупюсталяемая ЦИЮХромаы Г450 В последние гиды В этом Процессе докатана рвдъ таких форм нитохрона Р*50. как CVPlAI. CYPIA2. CVP1BI, которое окисляют эстрогены с образованием субстратов дм 2-й фалл метаболизма (I-ee el al„ 2003), Дальнейшая деградация метаболитов гормоиоп осуществляете! с помощью судьфотраисфераз (SULT) Стероидные судьфотрвисфералм судьфоиируктт хтрвтш до их СуЛЪфМШПЖ, биплоппссхи НСИКТИВНЫХ форм JCTpOTCHO* (Hebkrfc, 1993). Сульфаты эстрогенов имеют ватШИЙ период полураспада, и ЭТО ll03Sd.Uct |тре,Т1 ВОД ОЖИТЬ. ЧТО сульфаты эсгрогеипв могут служить режрвуаром для образования биологически лкгтияягых эстрогенов шкрсдспюн леЯстана СКроМДИОП Сульфатам* (STS1 (Sugawata anil f'ujimoto. 2004). Соолюшение между }poluliui[ етероидноЛ сульфатам и x-tpoi еиовоЫ сульфотршкфераэы к опухоли, может также шрам, пожну» роль в регудаиим уровней к I роге нов to ttiu. Любое нарушение в Сшшй m ттнх систем вызывает изменение в содержании эстригеиов, чп> может выть одной да причта вшннкпоьенш злокачественных опухолей

Вопрос о существовании вмимоеаязи между остбяптегями мстаболитщ кгршяюй и риском гининкпиылми рай теля маттск все «не остается саабомаучеиимм- lliv'iciHic и вившигюк нарушений в метаболизме тстрогеиои позволит не nub» yciiimurtv их роль в процессе опухолеобразовання. но и и дальнейшем найти подходи к .качению Кроме того, в люследмес время расширенна нсслсловаши, стланные с поиском н характеристикой полиморфных вориыгтов ДНК в мпрпнш н иекодируиицнк раВонвх генов, в той ilih иноО лакни вовлеченных в taLmcpoicieci Оти исследования покатывают^ что полиморфизм ДНК лаже вне кодирующей облает ho*ci быть шин с ослаблением или усилением функции iciia. Определение гаки» вариантов ДНК В группах риски ПОПОМеГ своевременно выявить начало табопснания щи проводить профилактическую терапию

В Новосибирской обльми исследования НО выявлению факторов рнска. ■ том числе и нарушению метаболачма эстрогенов, у больных раком геля матки н чиомоЛ не проводилось. Проведение -ншдемнологических неелдавыма в таких случаях помотает itc только выявить основные факторы риска заболевания, но н также охарактеризовать жешшш но горычМЕальныч) посязатглам. таянм как: вопрает менархе менопауза. количество вбортов ОЯНИИ № факторов VLHwinti Продукции ЭСТрОГИМа является нарушение 1К МеГабаЛжма. >т«у МОГУТ способствовать тсцстИЧСекИ .игтсрминИроваштыс нарушении в активности ферментов Тогда целесообразный предспнияется проведение: ком иле ко ют моясауикрно-н шлейная отческого исследования бальных раком телв нспи жсипшм

Цель работы: последовать ферменты метаболизме эстрогенов у больных раком тела матки и миамоЛ матки

Для достижения челн решались следуюниис маачи:

1. Ha ocieuBc ялииикьэпидемнодтогичсского лиа-ши оценил. факторы риска у жсишян Новосибирской области с диапюхш рак. -села маши и ииош muikii.

2. OucHklt Частот ВДЛеЙЧРЫХ Вариаиюй 1С1КА, Ш1ИрУ»ВВ0С фермат* мггпбоаил-иа эстротнюр: СГР/AI. CYPiAl СУР 19 И SULTlAl у больных ракой 1елв MaiMi Л Ыиачой 4nri.it

3. Оцсиип. экспрессию генов hSULTIEt и HS7S и впнпцосп. ахроидиоЯ сульфаты ■ нормальных тканях эндометрия и в доброкачественны*. и вдотачесткнии* тквихх матки

Нцчип Новиша работы

Впервые у жяпшш Новосибирской области с миомоП и ралом теп мягки проклей к.тнпиго-тгписчно.кхютсскн'! амгап факторов рНСКЛ рвмгю этих тпйсшсминй Пошию. что фпиорачтг риска являются средний возраст. возраст нмтуаэения менархе н меноиау-ил, отсутствие ролов и бесплодие, наличие в начнете ожирения и еахаранчо диабета. применение шцдеппыьной гормонотерапии и наличие сопутствуют»» зявоясааний плпйвоД сферы

Впервые у тдороми жешшш и больных рвдлч тело члпи II мчрмрй Hpiwe.tcnn исследование теиетнче<когта пвдчмррфипчл ферментов ылиболктча эстрогенов шпохромол P45D (CYPiAl. CYP1A2. CYP19). сульфотрансфериы (SlFJ.TtAI) при миоче н раке телв мвтжи Покатано. что женщины с С аллелем ггаа CYPIA2 н>'илн G вялелем гена SULTlAl в Новосибирской области имеют шшшпсшшП риск ранили :>i нх нбмсааниЯ

Впервые у женшин оценена пктнвность н меярсссия ichb стероидноА сулкфлпгш • нормальных тканях эндометрия и а доброкачественных н эло*ячествевных тканях маски Показано, что акнрессня гена и вяпивиоеть в опухолевой ткани лоньшкиа в сравнении с нпрансфорчиропамиой тканый.

Hayiuo Практические ии-шнопь

I Li осиолаикм шмучсшшк данных покиию. что целесообразно выделение групп риска но развит» лоброгачесгаениых к моквчествеииык оцутгалсй матки у женского населении различных возрастных трупа.

Л Наш J частот аллельных ujniaJrtOB icitoe CYP1A2 И SULTMi у больных миимЫ) и ракой тела иаткн целесообразно нмюльхпатъ для Прожданы ;|а.сыкПии1х исследований 1Ю винысиит дополнительного ДЦВПНСГНЧЩаХКО чирксра.

Уканмнис уровня экспрессии ГЯ» hSTS И иаЯЬШИенМ ИКТХВНОСТИ фермат tt пит зндомсгрия рассматривать кш иредизсторный фактор риска ролвития pax* геле мотал

Основные положении, гыиш ичыг на защиту

1- Факторами риска развития рака тела матки являются возраст (от 40 до 60 iter), 1КП.ШСС наступление менархе. поздняя менопауи. отсутствие ролов, бесплодие, ожирение, сахарный диабет, заболевания серлсшю-сосудистой актам (кюеыичкш боленн. серлш. атеросклеротичсекиЯ гарлиоааерот). замссгигсльиая гормонотерапия Бвпыпмиспр m этих факторов может евидетслзлгвоватз. о сутнсственкой роли юрмоналщых факторов и формировании опухолей

2, V женшин больных ииомой и раком ic.tr матки, в озлнчие от здоровых* выявлено достшкршк снижение частоты встречаемости мутвппиио аллсла гаа щцшфоиа Р450 СУР 142 и сульфотроисферям* SULTIAI

3 Уровень экспрессии тени стероидной сульфотозы hSTS в опухолевых ланях ииичсзрил в 1,5 J рк» вы те относительно нормолыиЛ ткани. тогда как экспрессия эстрогеиомй сульфотршкфератч .WLTIE не меняется.

4. Фсриетитияная активность стероидной сульфатны hSTS зависит or ттвпа опухоли. В опухолевых ткшнх эндометрия пня в 2 - 5 раз выше, тогда как в мношзозних утл ах мягки яктнвнопз» распределена нераниомерио: у 50 % больных к шмеияется, повышается у 14 % больных и попихается у 36 *к

Лиробяикв работы

Основные результаты работ биян предспнлснны н обсуждены на Российской мучио-прюпичееюоИ конференции, посвяикнноА 25-летию НИИ ошааогнн ТНЦ СО РАМН (Томск, 20М>, на вцчян^ашчсш! конференции оАнуалыше проблемы омимннс«1логин& (Кемерово. 2004); ни чсжрссиональноЛ юбилейной мучно-лрвгтчсскоЛ конференции (Новокузнецк, 2006); iu региональной конференции молодых ученыхчннсодогов "Акту ал тыс вопросы экспериментальной и клинической онкологии» t Iomck. 2906). hi I съеххе .тимфеенхгов с международным участием «I [роблсмы жепериментал ьноП, клипичссхой И профилактической лнмфологнмв < Новосибирск. ЛЮ6)

Публикации reiy.'iLiirvi нкждонми опубликованы а 13 печатных работах отражающих основные положения диссертации, из них а 3 статьях в центральной печати

Обьем И структура цвссертаиии

Днессртшпкитвя работа изложена на (22 страницах машинописной печати и состоит иг введения, трех глав, шшпоченна, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы Работа ил:постркрованй 4 таблицами. 4? рисунками и 9 фотографиами Библиографически!! ука«атель содержит 157 источников, и* которых 64 отечественных л 121 торубежны.х

Аитир искренне благодарен научным руководителям ды.и. С-Э, Красил ьиикову, д.б.н, профессору Д.Ф, Гуляевой, коллективу лаборатории молекулярных механихмон клнцерозенеш НИИ МЬБ СО РАМН м помощь в проведении жепернмеитальиых исслсдоавнЛ и обе>ткдснии полученных результатов, а также всему коллектив) Новое ибирского области ого онкологического диспансера

Заключение диссертации по теме «Онкология», Герасимов, Алексей Владимирович

выводы

I При анализе анамнестических данных у больных иконой и раком тела матки и клинического течения заболеваний выявлены факторы риска, связанные е во трастом менархе н менопаузы, отсутствием родов н бесплодием, наличием а анамнезе ожирения и сахарного диабета, применение заместительной гормонтерапни и наличием сопутствувдиих забо.квагшЯ

2. V больных и номой маткн. в отличие от моровых жеилигн, выявлено достоверное снижение частоты встречаемости муттппиосо аллели теня су.тьфотранеферазы (SULTIAl), тогда Как у больных раком тела матки, выхолено достзмкриос синжеилс частоты встречаемости мутагпных адлелсП гении циттнроод Р450 1А2 (CYP1A7) и с*льфотрансфе|Я1Ы.

3. Уровень иссирсссин теиа стероидной еудьфотрвисфсркм hSULTlEl * «гухозсаых тканях эндометрия практически не меняется, тогдд как уровень экспрессии гена стероидной су льфиты hSTS a 1.5 3 раза выше относительно исфансформированной тквии

4 Фсрмснтотивная активность hSTS во всех онухо.тсвых тканях эндометрии в 2 - 5 раз выше относительно нстрансфарчз1роваиной ткани у пациентов с диагнозом pax тела матки, а у пациенток с миомой тела матки активность повышается у 14 % больных, понижается у 36 % и у 50 % больных не изменяется

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Анамнестические н клинические данные пациентов целесообразно использовать для формироввюн групп риска но рнипя» рака тела мягки н чномы матки

2 Анализ аллельных вариантов генов CYPIA2 и SULTlAl > (шшх с ыиочоП к раком тела матки целесообразно использовать для проведения дальнейших исследования по выявлению допаиппвдъного диагностического маркера.

3 Увеличение уровня зкенрессии ictia hSTS и повышение активное ш фермента в тканях эндометрия paccMaipiiaatb как ире;шкторныЙ факюр развития рока тела маткн

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Герасимов, Алексей Владимирович, 2006 год

1. Аксель К М, Давыдов М.И, Стпжгаю тайолеваемостн и емсртосш от ьтокачесгвекных новообразований в 2 ООО голу. Злокачественные заболевания в Росеин н СНГ Москва. ГОНЦ ни. Н И Блозсмва РАМП 2002,-С.в5-106

2. Барнноя В Й. Рак te.ia мант {дназностика, лечение, факторы прогноза I Автореферат дикдокт. мед. паук. М^ 1999 - 48е.,

3. ЬсринсПи JIM. ЧериоСровкииа А Е. Гамамновл В Ь н лр Активность ароматы, тканевое содержание эетрогаюв и особенности течения рака тела матки II Вопросы онкатотин 2003 - Т 49 (I > - С. 53-59.

4. БсршкЯн Л.М. Виегонвдняя продукция эстрогенов {роль и фитологии и патологии) -Спб Наука. 199S 172с

5. БсрштеЯн JI M Вылс.кние классических эстрогенов н суммарных фсиопекрокдоя у больных раком тела матки. Автореферат дне канд. мед. тук. JL, 1967

6. Берштейн Л.М t ормонадьлый канцерогене i СПС Наука. 2000. 199 с.

7. ВсрилеАн Л М. Нмяннгов t II /I Вопросы онкологии 1994 - Г 45, N 3. - С 142-146.

8. Сс|1Ш1с1н Л M Энндемнмопн, гопргсиет и пут профкимгтнкк ражи ЧНДОМеТрИЯ: стабильность ИЙМ мюликши. И Пра«МЧССКвЯ СЛгкодопи. -200Т T.S.-C 1-S,

9. Боша» ЯЛ. Клинические и «втшетчсскме обоснования рационального аечеша больных раком телп матки: Дне докт мод. lay*. -Л, 1971.-«9 с.

10. Бохыан ЯЛ. Сгодарова И В Влиятпк адномнтноЦ горммютералии на результаты лучевого лечении больных раком тела матки 0 Вопросы онкологии 1987 Т. 33, N 4, -49-52с,

11. Бохыан Я.В Рак тела матхн Кишинев Штнииш, 1972.

12. Бохыан Я. Н Руководство по оккошискодогон .'-Л. Медицина. 1989.

13. Ьохман Я Н, Ышп Я, НшииевскиП Л С. Волкова A T. Гормонотерапия рака иидометрия. СПб. Гиппократ. 1992, -162 с

14. Бочкарсва Н.В. Колоипсц Л А- Кондакова ИИ Патогенетическое обоснование нстюльсовання ингнбпгоров аромагазы а лечении рака лЦДОМстрНЯ. И Вопросы нШсхплосии, акушерства и ПСрИиатологии 2003 -Г. 2 С- 57-60.

15. Кочкарсва И1, Коломиец Л-Л , Коидакши ИЗ, СтукаИов СJ1. Сгарова Л.К. Ферменты метабалнтмв лстропаша v больных раком эндампрпя в сочетании с миомоЛ матки И Медншню в Кутбассе Спецвыпуск №112004- АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ОНКОГПНЕКОЛОГТШ 2IXM С. 10-14.

16. Васшьев ДЛ, Ковалемко И Г. Берштейи Л-М "ктрогипависимад перокеидам и юрмоиадьмыП кшщерогснс. И Вопросы онкологии 1994 -Т.45 -3SJ-360e.

17. Вихляеаа EM., Василевская ЛИ Миома магси. М. Мсдииииа -1981 -159 с.

18. Ви.икы ЕМ. Палладии ГА Flaramicj, клиника и лечение миомы ыатк». Кишинев, 1982. ЗЮОс,

19. Вишневская Е.Б., Бсжмвн Я.С Ошибки в mlkoi ннекологичсской irpjuHKc Минск, "Вышэйшая школа", 1994. 2Я8 е.

20. Вишневский А.С, 1мброа Ю.Ф, Остроумова МП. "Знлокрииио-мстаболнчсскис нарушения > болЬНЫХ раком кап ШЛИ ДПвтогеметичвсик подходы к профилактике и лечению торчо|Юивпсишхо«)-холеП.-Л.1 Мелинита, 1983. 103-11 Зс

21. ГиЛПуШИЮв» 3.IIU Михайлов М.К, ОНКОГНКСКОЛОПЯ. Руководство дли врачей-'.1 Москва, 2000. 3» е.27,Двойрик В-В-, Церковный 1"Ф. Гули В,И. Максимова ВЛ19В1 1985ГГ-J Ч Вопр. онкологии 1988.-ЛИ -С. 1301-1334

22. Дилюып В,М Эндокринологических онкология U Л.: Медицина, 1983 95-112.

23. Дильмяи В.М Четыре модели медицины ■ .'I Мелшпиа, I9S7 100 с.

24. К Кавеютй РЕ, Взаимодействие организма и опухоли. Киев, 1977. - 235 в,

25. ЗЭ.КозачснкоВЛ. Ракматки М : Медицина. 1983 110е

26. Коичешсо ВЛ, Клчннчссквя онкниискодогня Ру ководство для врачей М. 2005.-376 С.

27. Мерббкипилн ИМ. Злокачественные новообразованна в Санкт-Петербурге. 2001. - Cnfi - 219 е.

28. МцрдыяспШ Ю-С, Титова НА, Крикуэюва ЛИ, Рак эндометрия Клиника, диагностика, лучевое н комплексное лечение Обиинс*. 2002 -1143*.

29. Наназкои НИ- Бохчал Я В. Ссмиглазов ВФ Вагнер Р.И. Патогенетические подходы к диагностике и лечению гермонозавмеичых опухолей Л. 1983. - С, 1S2-IS4.

30. Розен В Б. Основы лилокрпнологин: Учебник i-c |вд перерпб и лоп -М . Ии-ьо МГУ. 1994. - 3*4 с.

31. СшицнЙ Г.А. Миоыа матки: Пвпигиетчсские и терапевтические аспекты С.-Петербург: - Пуп., 1994. - 216с4{L Савицкий ГА- Савицкий А.Г. Мзюма мата (проблемы патогенеза и нятогенсгачоскай терапии )>ЭЛБИ-С1Ц»: СПб 2ООО - 2Э7с.

32. СеНйШМ В Ф-, Веснин АХ Мопсесико В М Минимальный рак молочной железы. -СПб. 1992- 240с.

33. Сидоренко Ю.С. Чирвиив ЕД. Тютоиова A M Эилокркшия система и рак легкого • Роегов-иа-Дону. 1994

34. Сидоренко Ю.С. Шурыгииа ') Л Тег IV Всероссийского скип онкологов Проблемы совремешюЛ онкозогни Ростов-на-Дону 1995 - 389 с

35. Сидоренко Ю.С. Рубцов В.Р. Борлкицкои Ю Н Консервативное лечение McciiHy-pBciipocipaitciiiKHо рака пишетзда. Росгоа-иа-Доиу - 199И

36. Сидоренко Ю-С. Эияодимфмпчеекая полихичиптератм в клинике Ростов-на-Дому. 199S.

37. Сидорова И,С. Миома матки (современные проблемы этиологии, паю)сиси, диагностики и лечении) М Мелииинское 1шфорчн1шоиное шеиство. 2002. - 256.

38. Упоров А,В, СемигЛавдВ В.Ф, Пожвриеекий К.М. Иччуиопктсчимическре изучение ticiet рака маточной железы с использованием маркеров пролиферации У Арх tiat 2000 Вып. 2. -26-Ме.

39. Цыбулниа Л И Сочстаннпл лучсааа тераина рака тела ыагкн с использованием источников ылсокоц активности на аппарате АГАТ-Н Дне. кайл мед. наук. Обиииск, 1983 - 132с

40. Чиссоя В И Комбинированное и комплексное лечение больных со тлокачеетвеиными оиухоаяни И М, Меяшииа I9S9

41. Чиосю» В И . СтаринекиВ ЙВ 1зокачественные новообразования ■ России в 2000 голу (мболевасмосгь и смертность}. М.: МКИОИ им ILA Герпсио. 2002 - 264 с

42. Berslein L.M. Imyanitov EN. Gannjunova V.B. et al. CYP17 genetic polymorphism in endometrinl cancer are only steroids involved? II Canccr Lett. 2002 . - Vol 180. - P. 47-53.

43. Bradford M M A rapid and sensitive method for the qwrntiiation of microgram quantities of protein utilizing the principle of prolein-dye binding II Anal Bioebcm. 1976. - V. 72. - P 248-254.

44. Bragg D.G, Ilricak H Intagnig in gynecologic malignancies Canccr ■ 1993 -V 71.-P 1648-1651.

45. Bruuofl LA, Herman ML. Mortd R, Iwiggs LB, Вален RJ. Wtlbanks GD, Lannoen L. Hoover RN. Reproductive. incmwuaL and medical nsk factor» for endometrial canccr. results from a case-control «udy ■■>' Ani J Obsjct Gynecol. 1992 -V.167.-P. 1317-1325.

46. Bulun S. Noble L, Takayaioa K. et al. Endocrine disorders associated with inappropriaiely lugli атташе expression II J. Steroid Btochem. Biol 1997 V.6I.-P. 133-139.

47. Butlcrwonh M , Lan S.S. Monlts TJ. Pormauon of catcchnl estrogen glutathione conjugates and Y-gluiamyl trnnspcptidasc-dcpcndent nephrotoxity of l?p-cstndiol in the golden Syrian hamster Carcinogenesis. 1997 - V, 18. - P 561-567

48. Coughlnc M W, Johnston L E. laicractwins between dietaa} chemicals and human iii!(dironilcnoci-molecular mechanisms and clinical significance Drug Mclah LhspCH-2001.-V 29. P 522-52»

49. Cough trie M W, Shaip S. Maxwell К, Innes N P Biology and function of the rcveisihle sulfation pathway catalysed by human чи1Го4гво»Гспве» and Hiltonse* II Chem Biol Interact. 199» - V. 109 P 3-27.

50. Pi Sain PJ,. Стаипяп W Г. Clinical Gynecologic Oncology S|. Levis M.O : Mority С V. 1992,

51. LXMateau-Sikou, NT. Sergio, CM, Carroll. JS, et al Ktfragen and anuestrogen regulation of cell cycle progression in hreau cancer cells 1 Hndocr Kelat Cancer 2003. - V. 10. - P 17»-IM,

52. W Hwood J.ftt, Cole P. Rothmari KJ. Kaplan S.D, Epidemiology оГ endometrial cancer H British 1 Hospital Medicine 1997, - V.59. - P 10551060,

53. Кгояи G, rieckeiuiein G„ Hmney I!. Huschmand A- Hey I W Hormonal interactions in endometrial cancer. V Endocrine-Rclatcd Cancer. 2000. - V.7 - P-227.242.

54. Йб-EjMttaiti F, GuttalMon J.-A-T Oestrogen receptors an overview // J. пи Med - 1999. - V. 246. - P-133-138.

55. К7 I nrnaA Ё, Pelto-Huikko М . tliandten К. Л nt. Human estrogen receptor fl -gene unieture. chromosomal localisation ami expression ponem, It J Clin Endocrinol. Met -!W- V. «2.- P. 425S-I265.

56. KK Ennori С L, RcfofTQ Membnvcx J. Peripheral anxmaLi/aiion as а гик facto* for bre»i and endimctrial cancer in posimetiopaifial women: a review. // GyncCalcqpc Oncology. 19B4 V. 17. - P- 1-21.

57. ЯЧ Ewertz M. Sclwo 0, Baicc JII Jr. The joint effect of risk factors on endometrial cancer H Europ, i Cancer and Clinical Oncology. 1988 - V.24.1. P 189-194

58. Faersicio E, Szklo M , Rosenshein N Risk factor* for Шелк leiomyoma: a pruetiee-bascd case-control study 1 African- American heritage, reptoduciise history. body shc, and smoking.Am. J Epidemiol 2001. - V. 153. - P 1' 10.

59. Sl.Oeurls JM, Schocnmakcrs E.E. Van de Ven WJ, Molecular charaeteri/Jiiion of a complex chromosomal rearrangement in a pleomorphic salivary gland adenoma involving the З'-UTR of HMG1C Cancer Genet. Cytogentf 1997 -V, 95 -P 198-205

60. Goodman MX, MeDufEle K, Koloocl L.N. ct al Case-mnlrol study of ovarian cancer and polymorphisms ■» genes involved in coledwicstrogett formation and metabolism. 0 Cancer Epidemiol Btomarkere Piev. 2001 . - V. 10 - P. 209-216

61. Giady D, Gcbreisadik Г, Kerltk.ows.ke K. Emstcr V, Pctitu D. Hormone replacement therapy and endometrial cancer risk: a meta-analysis tl ОЬм Gy necol 1995. - V- 85- - P. 304-313

62. Grevcn K, Old* Vr'. Isolated vaginal гсСсигспСсь of endometrial adenocarcinoma and Ihcir mnrtaeeincnl ■■' Cancer. 1987. - V 60. - P. 419421.

63. Gntbcr S В , Iboettpwfl W.D. A population-based study of endometrial cancer and familial risk m younger women. Cancer and Stcruwt Hormone Group. ■■'• Cancer. Epidemiology, Biomarkcra and Prevention 1996 - V-5- - P.4II-417.

64. Han Df. Zbou X. Hu MB. d tl Solfoiransfcnsc 1AI (SULT1AI) polymorphism and brenst «пест risk in Chinese women H Taxied Leii. 2004 V, 150. - N 2, - P 167-177.

65. Halving It V. Haekett R J. Canick J A SkictJ sulfttase ui the hitnan ovary ami plecccTla enzyme kinetic» and phosphate inhibition a J Sienml Bfocfcem. Mot,Biol 1992 -V.41.-P 161-165,

66. Hatagtma A. Genrtk polymoipJiisms and metabolran of endocrine disruptorx tn cancer susceptibility // Cad Saudc Public* 2002 V 18 - P- 357-377.

67. Hobfcifk R StcftBii sulfation. 1! Trends Endoermol. Metab 1993 - V 4.-P.M-74.

68. Wan К. Javahen O, Rin* 0, l-ndametrial adenocarcinoma and Stein' Uvenlhal syndrome II Obstetrics and Gynecology 197Я V.5I P 97100.

69. James V. 11. T- McNeLlI J. M, 1-ai I. C„ Newton С-1. Glrilchik M W . Reed M. J. Aromatase acoviiy щ normal breast and breast tumor Us«ic in rno and m vjfro studies tt Steroid». 1987. - V. 50. - P 269 279

70. Kagawn N. Иол II, Watetmw M R. Yosbioka S Characterization оГ sta^Ce human aromalase exprexied m £ colt, li Steroids 2004. V 69. - P. 235-243.

71. Kawajin, K., Nafcaehi, K. Identification оГ genetically high risk individuals u> lung cancer by 1>NA polymorphism of the cytochrome P450 IAl genetlFEBS E,e«t. 1990. - V.263. - P. 131-133.

72. Le Bail. J.C, Allen. K, Nicolas, J.C-. Slabrioux. G. Ddiydroepiandroslerone wlfale estrogenic action at its physiological plasma concentration in human breast cancer cell line» Anticancer Res 199& V 1Й--Р 1683-1688

73. Mahcndroo M.S., Mendclsoo C.R. Simp*on K.R. I tisuc-specilk and hncmanaJly controlled alternative promoter* regulate аготтам» cytochrome P450 gene expression m human adipose tissue W J. Biol. Chem 1993 - V. 261.- P. 19463-19470.

74. Matthew* J. Gustafsson J-A Eitrogcn signaling a subtle toalace between FRo и FR£. Я Molecular imeiYcitfMW 2W3 V. 3. - P 2Я1-292

75. McPliereon CP, Sellers ТА. Potter ID, Bostick RM. Folsotn AR. Reproductive factors and risk of emlomctrtal cancer. The Iowa Women's HealthStudy. "Am I Epidemiol 1996.- V ИЗ. - P. 1195-1202.

76. Michael M.D, Michael LF-. Simpson ER A CRE-likc sequence (bat binds CREB and eontnhuto lo cAMP-dcpcndcnl regulation of the proximal promoter of (he human огоомнюс P450 (CYPI9) gene U Mol Cell Endocrinol 1997 V, 134 -P 147056

77. Mifcwich 1-, Porter У С. Ы лт steroid sulfaiasc activity in human epithelial carcinoma cells of vaginal, ovarian and endometrial origin t. Clin. Endocrinol, Mctab 1987 -V.65.-P 164-169.

78. Miller WR„ Sharpe R.M , Environmental oestrogen* and human reproductive cancer Jl Endocrinc-Relotcd Cancer. I99H - V. 5. - P. 69-96.

79. Miyoshj Y. Iw*n К . Ikeda N . et al Urce&l cancer risk awdated и ith polymorphism in CYPI9 in Japanese women Inc. J. Cancer (Pred. Oncol) -2000, V. 89. - P. 325-328,

80. Modesitl S.C, van NogcSI J,R. h. Tlic impact of obesity on the incidence and treatment of gynecologic cancers, a review Ohstct Gynecol, Surv 20O5- - V. 60. - P. 683-692119

81. ModugiW. F Wcissfckt. J-L. Allelic variants оГ птотаДим: and the androgen mid estrogen K«.D№: iwiril я multigcnie model of proeMc canccr гик. tl Clin. Cancer Res 2001. - V. 7. ^ P 3042-3096.

82. Ncdclcheva V , Gut I. Cytochromes P450 in (Ik rai and тал. methods of investigation, substrate spccitk'Hies and relevance to canccr f> Xenobiotica. 1994 -V 24.-P. 115.

83. Ohsaki M . Maisumota I . Sakura N. Ueda К ICitjtymatic diagnosis of steroid Mil|alose deficiency by high performance liquid chromatography Clin. Chim. Ado- 1993. - V, 215- F, 165-171.

84. Pnech К . Webb P. Kuiper G C, Nilsson S., Gustnfsson J -A. Kushner PJ. Scanlan T.S. Differential Iigand activation of estrogen receptors ERe and fiRflat API sites. //Science (997 -V 277 P 1508-1510

85. J 30 Ралкэтго F. La VcccJiin C, Negri E. Riboldr Gl. Suracc ML Вели G, Mains Л. ChiafTarmo F, l>iabetc* and endometrial cancer, an Italian case-control study, If Int I, Cancer 1999, - V. SI. - P. 539-Я2.

86. Раганни F„ La Vecchia C„ Negri E. CcedWti G. Fcdele L, Epidemiologic characteristics of women w ith uterine fibroids: a case-control Study-1) Oh*W. GynecoL I9B8. - V. 72 - P. 853-857,

87. Feral ov M. Lidegttfd Q, Klmtorp s. Pedersen B. Jonsson L, Eriksen PS. Otlesen В Risk fadom among young «omen with endometrial cancer a Danish case-control study JVAm J, Ofcrtet. Gy necol 2000 V 182. - P. 2329,

88. Pcttcrsson В. Berg si кип R., Johansson ED. Scnim estrogens and androgens in women with endometrial carcinoma i Gynecologic Oncology 1986, V 25. - P- 223-233.

89. Ptllay O.C,t Те Fcwg L F, Crow J.C., Benjamin E, Mould T, Atiomo W, Menon P-A , Leonard AJ., Kardiman P. The association between polycystic wanes and endomeoial cancer. II Hum. Rcprod. 2006. - V. 21. -P. 924-929.

90. Probst-1 leruch N M. Ingles SA. Dicp А Т. et al Aromatusc and breast canccr susceptibility. II Ember. Relat. Cancer 1999 V 6 P-165-173

91. Purdie D M. Green Л.С Epidemiology of endometrial cancer. It Best Practice and Research Clinical Obstetrics and Gynaecology 2001. - V. 51. P 341-354.

92. Pwohit A, Reed MJ. Morris N.C, Wlllims GJ., Potter B.V.L. Regulation and inhibition of steroid wilfotase activity in breast cancer II Ann NYAcad-Sci -1996,-V-784. P. 40-49

93. Raftogianu RB, Wood T-C„ Ouemcss D M. et al. Phenol Nullutransfcrasc pharmacogenetics m human»: association of common SULTlAl alleles unfa TS PST phenotype // Biochcm Biuphys Res. Conunun 1997. - V. 239. - P 298-304.

94. Kced MJ., Purobil A., Woo L.WI Newman SP, Poller В ,VL, Steroid Sulfates* molecular biology, regulation, and inhibition /I Endocrine Rev -2005 V 26- P 171-202

95. Rcningcr SA, Stares E-V, Mohiuddin M Survival and Failure Analy&is in Stage 11 Endometrial Cancer Using the Revised 1988 F1GO Staging System, it Rad- Oncol Biol. Phys. 1991 - V 21, - P. 1027- №32

96. Ricck G . . under A The effect of lifestyle factors on gynaecological cancer 't Best Pract- Rei Clin. Obsid- Gynaecol 2006. V. 20. - P. 227251.

97. Roy D- tjebr J (j temporary decrease in rctul quioone reductase activity induced by chronic administration of estradiol io mate Syrian homstos Increased superoxide formation by redox cycling of estrogen II I. Biof Chem, I9gg - V. 263. - P. 3640-3651

98. Rush» Т.Н., Rusu» J. Role of hormones in cancer initiation and progression. I' I Mammary Gland Biol Neoplasia 1998 - V. 3. - P. 49-61

99. Saegusa M . Kamata Y . bono M. Okayasu 1. Bcl-2 expression is correlated With a low apoptOtK index and associated with progesterone receptor lmmunorcactivity in endometrial carcinomas J I'alhol. 1996. V. 180. - P. 275-282.

100. O. Santner SJ., Pauley RJ. Тай t. et al. Ammatasie activity and expression in biesst cancer and benign breast tisaue stromal cell», f) J. Clin, lindocnnol Metab. 1997 V И. — P. 200-20»

101. Sasann II. Elands N Inlratumoral aromalasc en human breast, cndootetnal, and ovarian malignancies <t 1 jidocrine Кед 1998. V.19. - I' 593-607.

102. Sauno H, Honda N Imratumoral aromatnse in human bread, endometrial and ovarian malignancies H Endocr Rex 1997. V. 19 - P 593-607.

103. Schtneler К M f Solimnn P T. Sun C.C, Slomovitz B.M Gcrshcnson D.M, I.u КЛ Endometrial cancer in young, normal-weight women * Gynecol Oncol. 2005, - V, 99, - P. 388-392.

104. Seymour AJK Banajce P. Power A. Miles P M SNPs: A hitman genette tool for the nirw millennium if Annual Reports in Med, Chctn. 2003, - V 38 -P 249-259.

105. Swschnann-Dartieli N. Buetosv К H Constitutional genetic variation at ■be human атташе gene (CYP19) and breast cancer risk , Br. J Cancer. -1999 -V. 79 P. 456-463.

106. Simpson Eft. Мок агадмше in wx steroid action. f> J. Mol. Endocrinol 2000. - V. 25. - P. 49-156.

107. Simpson Eft. Sources of estrogen and their importance- tl J- Steroid Biocbem Л Mol. Biol. 2003. - V 86 - P. 225-230

108. Simpson EJL. Davis S R. Msitlrevie* Aromatase and Lhe regulation of estrogen bwsyntbesis some new perspectives !/ Endocrinology - 2001 V. 142, - P, 458*4594

109. Song N , Tan W. Xing D. Lin D. CYP1AI pdymorphuffli and risk of lung cancer in relation to tobacco smoking, a case-control study in China.''.' Carcinogenesis -2001V.22-P 11-16.

110. Steiner M,4 Bastion M. Schulz W.A. et a|. Pbenol sulphoinmsleraie SULTI A1 polymorphism in prostate cancer lock of association. H Arch. Toxicol. 2000. - V, 74- - P. 222-225.

111. Sugauara T. Funmoio S, The potentinl function of steroid sulphatase activity in steroid production and steroidogenic acute regulatory protein expression, Я Biocbem- J. 2004. - V. 380. - P. 153-160.

112. Taioli E., Crofts F, Trachmon I. Bayo S , Tonioto P. Garte SJ. Radical differences in CYPIAI genotype and ftinction Toxicol. Lett 1995 V. 77. -P. 357-362.

113. Taioli E, Ford J, Tmduwi J„ Li Y. Dcmopoulos R- Carte S- Lunc cancer risk and CYPtAl genotype in African Americans U Care ovogenesis IWI.-V 19. Р.81Э-Я17.

114. Turning S.'V Carslenscn JM. Relationship between Ouclelei's index and cancer of breast and fctnak genual tract in 47.000 women fallowed for 25 years. It Br. J. Cancer. 1994 - V. 69 p 358-361

115. Tseng L. Ciurpidc L. Effect of progetfms on estradiol receptor level in human eftttonwfium J, Clin Endoc, Mciab 1975 - V 41 - P 402-404

116. Twomger S, ClwbakJ„ Aiello F et al Association of CYPI7. CYP CYPIBI and COMT polymorptiHrns v.uh serum and urinary sex hormone concentration in рой menopausal women <> Cancer Epidemiol Biomark. Prev. -2004 -V 13.-P 94-101

117. Vadlamari S.V. Glover D D. Turner 1Sarkar M A ReSi*«pccalk expression of cytochrome P450IAI and IB! in human mcruic tissue '. Cancer Lett. 1998. - V. 122 - P 143-150,

118. Vinfcer S. Sham A. Open M. Fenig i:, Dgani К Cunscrvalive treatment of adenocarcinoma of the endometrium In young patients U и appropriate'' Eur, J. Obslet Gynecol Reprod. Biol. J994 V. S3 - P 63-65,

119. Watanabe J., Honda N. Suenwu K- et al Arginine-cy^teinc polymorphism at codon 264 of ihe human CYPI9 gene doca not alTcct активе activity //Pharmacogenetics 1997 -V. 7. P 419-424

120. Wotanalsc K Sasano R, Hamda N ct aJ АгопшСаК in human endometrial carcinoma and hyperplasia. Jmmuiwhistocheroical. in sunt КуЬпЛяйюг, and biochemical studies <t Лта. J. Path (995. - V. 146 - P. 491-500.

121. Wetdcrpass E. Adaani 1Ю, Baron J A. Magnusson С I-indgren A, Регион I- Use of oral contraceptive» and endometrial cancer risk t Sweden) Cancer Свете» Control. 1999 V. 10. P. 277-284.

122. WeitJerpaja E. Репнар I Adami lit), Magnusson C, Lindgren A, Baron JA Body so* in JiHetent periods of life, diabetes mellitus, hypertension, and risk of postmenopausal endometrial cancer (Sweden) ; Cancer Causes Control 2000. - V, J I. - P. IfJ-m,

123. Weiss J.M, Saltzmm B.S. Doherty J.A. Voigt UF-. Cbeo C. Bercsford SA, Kill DA. Weiss NS Bisk factor* for the incidence of endometrial cancer According to the aggressiveness of disease, it Am J-Eptdcnuol 2006, - V 164. - P. 56-62,

124. Wong C.F. Liyeu N. Lcggeti В., ct al, Association of ibe SULTIAl R2I3II polymorphism with colorectal cancer ■ Clin. Exp. Pharmacol Physiol -2002 -V.2S.-P 754-758.

125. O Wong M- Anderson W. I). Cheng Г, Raibowl К. I Monitoting mRNA expression by polymerase chain reaction the 'primer-dropping' method Anat Biochcm 1994 - V. 223, - P 251-258.

126. HI Yager JD Endogenous estrogens as carcmogctu through metabolic Klivatjon Hi, Natl. Cancer Inst. Monogr 2000. ■ V. 27 - p 67-73.

127. Й5 /Jiang /. Yamasbrta H, Тоуоии Т. of af Quant flat Ac licfcmiiriarjivi. by real-time reverse transcription polymerase chain reaction, of aroraauue mRN'A in invasive ductal cjsvinoma of the breast Breast Cancer Res. 2003, V. S. P 25G-256.

128. Zheng W Xie D„ Cerium J.R, et oJ Sul transferase 1Л1 polymorphism, endogenous estrogen exposure, well-done meat intake, and breast cancer п*. I/ Cancer Epidemiol. Biomarkers Pro 2001, V, . 0. P 89-94.

129. Лю В T, Conncy A.H. Functional role of estrogen metabolism in targcl eetls review and perspectives, .V Corcmogenes» I99S V. 19. P. 1-27.b