Флуоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия остроконечных кондилом вульвы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат медицинских наук Денисова, Екатерина Дмитриевна

• Денисова, Екатерина Дмитриевна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Денисова, Екатерина Дмитриевна

Список сокращений.

Введение.

Глава I. Флуоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия: основные аспекты применения в диагностике и лечении остроконечных кондилом вульвы. (Обзор литературы).

1.1. Современные методы лечения остроконечных кондилом вульвы.

1.2. Основные механизмы фотодинамической терапии.

1.3. Фотосенсибилизаторы, используемые для фото динамической терапии.

1.4. Флуоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия: возможности применения при заболеваниях нижних отделов генитального тракта.

1.4.1. Фотодинамическая терапия с экзогенными фотосенсибилизаторами при патологии вульвы, влагалища и шейки матки.

1.4.2. Применение 5-АЛК в диагностике и лечении фоновых и предраковых заболеваний вульвы, влагалища и шейки матки.

Глава II. Материалы и методы исследования.

2.1. Материал исследования.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Общеклинические исследования.

2.2.2. Специальные методы исследования.

2.2.3. Статистические методы.

Глава III. Результаты собственных исследований.

3.1. Клинико-анамнестическая характеристика женщин с остроконечными кондиломами вульвы.

3.2. Флуоресцентная диагностика у женщин с остроконечными кондиломами вульвы.

3.2.1. Аутофлуоресценция здоровой кожи, слизистой оболочки вульвы и остроконечных кондилом после введения 5-АЛК.

3.2.2. Флуоресценция тканей вульвы после применения препарата аласенс.

3.2.3. Исследования кинетики накопления 5-АЛК-индуцированного протопорфирина IX после перорального приема 5-АЛК.

3.2.4. Исследования кинетики накопления аласенс-индуцированного протопорфирина IX после нанесения 20 % мази 5-АЛК на слизистую вульвы.

3.2.5. Визуальная оценка накопления 5-АЛК индуцированного протопорфирина IX в тканях вульвы.

3.3. Результаты фото динамической терапии и применения препарата солкодерм у женщин с остроконечными кондиломами вульвы.

3.3.1. Оценка эффективности фотодинамической терапии по данным визуального осмотра и вульвоскопии.

3.3.2. Противовирусный эффект при использовании фото динамической терапии и препарата солкодерм.

3.3.3. Безопасность и переносимость фотодинамической терапии и солкодерма.

3.3.4. Сравнительная оценка флуоресценции 5-АЛК-индуцированного протопорфирина IX в нормальной слизистой вульвы и остроконечных кондиломах до и после фотодинамической терапии.

3.3.5. Клинические примеры проведения фото динамической терапии с использованием 5-АЛК.

Глава IV. Обсуждение.

Выводы.

Практические рекомендации.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Флуоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия остроконечных кондилом вульвы»

Актуальность проблемы диагностики и лечения заболеваний, вызванных вирусом папилломы человека (ВПЧ), связана не только с тем, что папилломавирусная инфекция (ПВИ) является сексуально-трансмиссивным заболеванием [10], но и с тем, что вирусы могут вызывать предраковые и раковые поражения гениталий и у женщин и мужчин. В результате инфицирования ВПЧ возникают генитальные кондиломы, цервикальная, вульварная и влагалищная интраэпителиальные неоплазии, рак шейки матки, вульвы, влагалища и перианальной области [4, 16, 27, 68, 100, 117]. По эпидемиологическим оценкам в мире инфицировано 9-13% населения или приблизительно 630 млн. человек [15,25].

По данным МЗ РФ частота наиболее известной формы ПВИ -остроконечных кондилом составляет 25,2 на 100 000 населения (2001) [16]. Вместе с тем, данные многочисленных зарубежных исследований свидетельствуют о более широком распространении ПВИ [67, 80, 90, 96]: у здоровых женщин ДНК ВПЧ определяется в 3 - 10%, при различных клинических формах остроконечных кондилом в 50 - 80%, при доброкачественных поражениях шейки матки в 12 - 35%, при цервикальной интраэпителиальной неоплазии от 19% до 90%, при внутриэпителиальных карциномах в 58 - 89% [1, 6, 48]. Таким образом, ввиду резкого роста заболеваемости, высокой контагиозности и значительного онкогенного потенциала возбудителя одним из ключевых моментов решения проблемы является правильный выбор эффективного метода лечения, исходя из индивидуальных особенностей организма.

По данным некоторых исследователей [2], вероятность заражения ВПЧ при половом контакте составляет до 60 - 67%, а частота инфицирования вирусом прямо пропорциональна числу половых партнеров: при наличии одного партнера ВПЧ выявляется у 17-21% женщин, при наличии 5 и более партнеров - у 69-83% [10].

Известно, что клинические и субклинические формы ПВИ обнаруживают у 40 - 60% мужчин, являющихся половыми партнерами инфицированных женщин [17]. Поражения у них вызываются теми же типами ВПЧ, что и у женщин, а примерно в % случаев возникают характерные высыпания на коже и слизистых оболочках половых органов — остроконечные кондиломы.

Для лечения остроконечных кондилом вульвы в настоящее время используются различные методы (крио- и лазерная терапия, радиоволновое и хирургическое иссечение, применение химиопрепаратов и др.), однако одним из важных моментов в лечении данной патологии является то, что эффективность терапии остается низкой, а частота рецидивирования достаточно высокой.

Таким образом, разработка диагностических, лечебных и профилактических мероприятий при ПВИ, а также поиск и клиническая оценка эффективности новых методов лечения заболеваний наружных половых органов, обусловленных ВПЧ, перспективны и актуальны.

В этой связи особый интерес представляет метод флуоресцентной диагностики (ФД) и фотодинамической терапии (ФДТ), которые широко применяются для диагностики и лечения как онкологических, так и неонкологических заболеваний, в том числе и в гинекологии [13, 20, 21, 34, 55]. Основу ФДТ составляет способность некоторых химических препаратов, называемых фотосенсибилизаторами, в присутствии кислорода сенсибилизировать биологические ткани к воздействию светового излучения определенной длины волны [12]. При фото динамическом воздействии в тканях происходит фотохимическая реакция с образованием синглентного кислорода - сильного цитотоксического агента, который повреждает мембраны и органеллы патологических клеток и вызывает их гибель.

Преимуществами ФДТ являются: • селективная деструкция патологических очагов (злокачественных, воспалительных, инфицированных вирусами), которая достигается как за 7 счет избирательного накопления фотосенсибилизаторов в патологических тканях, так и за счет направленности светового воздействия,

• минимальное повреждение здоровой ткани,

• возможность ФД патологических очагов за счет селективности накопления фотосенсибилизаторов, обладающих способностью флуоресцировать в красной области спектра,

• отсутствие резистентности к повторным циклам ФДТ,

• отсутствие токсичности при повторном применении фотосенсибилизатора,

• возможность многокурсового лечения,

• большинство современных фотосенсибилизаторов, применяющихся в клинической практике, не локализуются в клеточных ядрах, поэтому ФДТ не вызывает повреждений ДНК, мутаций и канцерогенеза и, следовательно, отсутствует риск возникновения вторичных раков [22],

• хорошее заживление тканей и, в связи с этим, удовлетворительные косметические результаты после ФДТ.

Недостатками метода являются длительное удержание некоторых фотосенсибилизаторов в кожных покровах при системном введении препарата, что диктует необходимость соблюдения светового режима. Иногда при ФДТ отмечается болезненность в месте светового воздействия.

Метод ФД открывает большие перспективы для диагностики заболеваний женских половых органов. В основе метода - избирательность накопления фотосенсибилизатора в патологических тканях (злокачественных, воспалительных, инфицированных вирусами), и возможность их обнаружения по характерной флуоресценции фотосенсибилизатора при освещении излучением определенной длины волны [34]. Метод ФД дает возможность визуализировать невидимые в белом свете патологические очаги, уточнять их размеры, проводить оценку накопления и выведения фотосенсибилизатора из здоровых и патологических тканей, а также оценивать мониторинг фотобличинга (выгорания) фотосенсибилизатора в ходе ФДТ.

Цель исследования:

Повышение эффективности диагностики и лечения остроконечных кондилом вульвы с использованием флуоресцентной диагностики и фотодинамической терапии с 5-аминолевулиновой кислотой (5-АЛЕС).

Для реализации намеченной цели перед проведением исследования были поставлены следующие задачи:

1. Изучить кинетику накопления и выведения 5-АЛК-индуцированного фотосенсибилизатора протопорфирина IX в нормальных тканях вульвы и остроконечных кондиломах после перорального приема 5-АЛК в дозе 25 мг/кг веса тела и местного нанесения 5-АЛК в виде 20% мази.

2. Оценить возможности ФД в выявлении субклинических очагов ПВИ с использованием 5-АЛК.

3. Провести сравнительную оценку результатов ФДТ с использованием перорального и местного применения 5-АЛК с химической коагуляцией остроконечных кондилом вульвы солкодермом.

4. Выявить побочные явления ФД и ФДТ после перорального приема 5-АЛК в дозе 25 мг/кг веса тела и местного нанесения 5-АЛК в виде 20% мази.

5. Определить роль и место ФД и ФДТ с 5-АЛК в диагностике и лечении женщин с остроконечными кондиломами вульвы.

Научная новизна

Изучена кинетика накопления и выведения 5-АЛК-индуцированного протопорфирина IX в неизмененных тканях вульвы и остроконечных кондиломах при пероральном и местном применении 5-АЛК.

Проведена оценка флуоресцентного контраста остроконечных кондилом вульвы на фоне неизмененного окружающего эпителия, возникающего при пероральном и местном применении 5-АЛК.

Показана возможность ФД в выявлении субклинических очагов ПВИ у женщин с остроконечными кондиломами вульвы.

Оптимизировано время проведения ФД и ФДТ при пероральном и местном использовании 5-АЛК.

Оценена эффективность ФДТ (в том числе и противовирусная) остроконечных кондилом вульвы при пероральном и местном приеме 5-АЛК по сравнению с химической коагуляцией остроконечных кондилом солкодермом.

Практическая значимость

Разработанная методика ФД и ФДТ с применением 5-АЛК повышает эффективность лечения остроконечных кондилом вульвы и снижает уровень рецидивов за счет дополнительного облучения невизуализируемых участков ПВИ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Исследование кинетики накопления 5-АЛК-индуцированного протопорфирина IX в тканях вульвы методом локальной флуоресцентной спектроскопии показало, что оптимальными сроками для проведения ФД и ФДТ остроконечных кондилом вульвы является интервал от 3-х до 7-ми часов после перорального приема 5-АЛК в дозе 25 мг/кг веса тела и интервал от 2-х до 6-ти часов после нанесения 20% мази 5-АЛК.

2. Для выявления субклинических очагов остроконечных кондилом вульвы перед сеансом ФДТ необходима ФД.

3. ФД и ФДТ остроконечных кондилом вульвы в 73% случаев приводит к клиническому излечению и в 5 раз снижает количество рецидивов заболевания по сравнению с химической деструкцией. ю

Внедрение результатов исследования в практику

Основные результаты работы - ФД и ФДТ остроконечных кондилом вульвы с применением 5-АЛК, спектрально-флуоресцентной диагностической установки «Спектр-Кластер» (ООО «Кластер», ИОФ РАН, Москва) и фотодинамической установки «ЛФТ-630/675-01-БИОСПЕК» (ООО «Биоспек», Москва) внедрены в клиническую практику научно-поликлинического отделения ФГУ «НЦАГ и П им. академика В.И. Кулакова Росмедтехнологий».

По теме диссертации Федеральной службой по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам (Роспатент) выдан патент на изобретение № 2395316.

Личный вклад автора

Автором самостоятельно организовано планирование и выполнение всех этапов работы, включающее разработку протокола исследования, индивидуальной карты пациента и информированного согласия.

В ходе сбора материала для диссертационной работы Денисовой Е.Д. определены оптимальные схемы ФДТ по данным кинетики накопления и выведения 5-АЛК из здоровых и патологических тканей вульвы. Автор обследовала и провела сеансы ФДТ всем 86 больным, а также осуществляла динамическое наблюдение за пациентками в течение 12 месяцев.

Апробация диссертационного материала

Основные материалы диссертации доложены и обсуждены на межклинической конференции научно-поликлинического отделения, заседании кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ФППОВ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Москва 2010);

International symposium on laser medical applications (Москва 2010); XVI

Международной конференции РАРЧ (Ростов-на-Дону, 2006); VIII Рос. форум

11

Мать и дитя» (Москва, 2006); на конференции ФГУ «НЦАГ и П им. академика В.И. Кулакова Росмедтехнологий» (Москва, 2006).

Публикации

По основным результатам проведенного диссертационного исследования опубликованы 14 научных публикаций, в том числе 3 работы, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ

Структура и объем диссертации

Диссертация имеет традиционную структуру и состоит из введения, 4 глав и списка литературы. Работа изложена на 124 страницах, иллюстрирована 16 таблицами и 31 рисунком. Список литературы содержит 139 наименований, из них 43 - российский авторов и 96 — иностранных.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Денисова, Екатерина Дмитриевна

Выводы

1. ФД после перорального приема 5-АЛК в дозе 25 мг/кг веса тела и местного нанесения 5-АЛК в виде 20% мази дает возможность визуализировать невидимые в белом свете очаги ПВИ, что позволяет на 20% снизить уровень рецидивирования остроконечных кондилом вульвы.

2. Изучение кинетики накопления 5-АЛК-индуцированного протопорфирина IX методом локальной флуоресцентной спектроскопии после перорального приема 5-АЛК в дозе 25 мг/кг веса тела и местного нанесения 5-АЛК в виде 20% мази зарегистрировало низкую индукцию протопорфирина IX в коже вульвы ^=0,2 - 1,7) в интервале от 1-го до 7-ми часов.

3. Оптимальным временем для проведения ФДТ являются интервалы регистрации максимальных значений протопорфирина IX в остроконечных кондиломах вульвы: от 3-х до 7-ми часов после перорального приема 5-АЛК в дозе 25 мг/кг в.т. и от 2-х до 6-ти часов после нанесения 20% мази 5-АЛК.

4. Проведение ФДТ с 20% мазью 5-АЛК не сопровождается побочными эффектами. При пероральном приеме 5-АЛК имеются побочные реакциями в виде фототоксичности (23%), головокружения (8%), рвоты и слабости (5%), снижения агрегации тромбоцитов и петехий в области бедер в (4%), повышения гемоглобина (18%), увеличения общего билирубина (9%).

5. Цитологическое исследование мазков со слизистой вульвы после проведения ФДТ показало снижение количества койлоцитов и дискератоцитов на 14% у пациенток 1 группы (пероральный прием 5-АЛК) и на 17% у пациенток 2 группы (20% мазь 5-АЛК) (р<0,05). По данным ПЦР-диагностики на 20% снижается выявление низкоонкогенных типов у пациенток 1 группы и на 19% у пациенток 2 группы (р<0,05). Статистически значимых различий в 3 группе (использовании солкодерма) по результатам этих методов не выявлено.

6. В лечении остроконечных кондилом вульвы эффективность ФДТ сопоставима с применением солкодерма и составляет 73% при пероральном приеме 5-АЛК в дозе 25 мг/кг веса тела, 70% при нанесении 20% мази 5-АЛК и 77% - при использовании солкодерма. Однако частота рецидивирования процесса оказалась статистически значимо выше при использовании солкодерма — 27%, чем при ФДТ после перорального приема (5%) и местного нанесения 5-АЛК (7%).

Практические рекомендации

1. ФД с 5-АЛК является методом диагностики остроконечных кондилом вульвы наряду с визуальным осмотром, вульвоскопией, выявлением ВПЧ методом ПЦР и цитологическим исследованием мазков со слизистой вульвы.

2. Для выявления невидимых в белом свете очагов ПВИ на вульве необходимо проводить ФД в интервале от 3-х до 7-ми часов после перорального приема 5-АЛК в дозе 25 мг/кг веса тела и от 2-х до 6-ти часов после нанесения 20% мази 5-АЛК.

3. Для снижения рецидивирования процесса в ходе ФДТ лечению подвергаются не только остроконечные кондиломы вульвы, но и выявленные в ходе ФД невидимые глазом очаги ПВИ.

4. Для проведения ФДТ остроконечных кондилом вульвы после перорального приема 5-АЛК в дозе 25 мг/кг веса тела рекомендуется использовать световую дозу 50 - 70 Дж/см , после нанесения 20% мази 5-АЛК - 80 - 100 Дж/см2.

Рис. 31. Флуоресцентная диагностика и ФДТ у пациенток с остроконечными кондиломами вульвы (алгоритм ведения)

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Денисова, Екатерина Дмитриевна, 2011 год

1. Александрова Ю.Н., Лыщев A.A., Сафронников Н.Р. и др. Папилломавирусная инфекция у здоровых женщин Санкт-Петербурга / Вопр. онкол. 2000. - Т. 2, № 46. - С. 175 - 179.

2. Аполихина И. А. Папилломавирусная инфекция гениталий у женщин / М., Гэотар-Мед. 2002.

3. Аполихина И.А., Денисова Е.Д., Булгакова H.H. и др. Эффективность фотодинамической терапии у женщин с остроконечными кондиломами вульвы / Материалы 4-го Съезда акушеров-гинекологов России. М., 2008. - С. 341.

4. Бебнева Т.Н., Прилепская В.Н. Папилломавирусная инфекция и патология шейки матки / Гинекология. 2001. — Т. 3, № 3. - С. - 77-81.

5. Беляева Л.А., Степанян A.A., Адамян Л.В. Основы флюоресцентной диагностики и фотодинамической терапии / Гинекология. — 2004. — Т. 10, № 1. -С. 6-12.

6. Богатырева И.И. Современные подходы к лечению папилломавирусной инфекции урогенитального тракта / Лечащий врач. 2001. - № 4. -С. 42^19.

7. Вакуловская Г.В., Кузнецов В.В., Грицай А.Н. Флуоресцентная диагностика у больных раком шейки и раком тела матки с фотосенсибилизатором аласенс / Российский биотерапевтический журнал. — 2006. — Т.5, № 1. — С. 54 — 57.

8. Вакуловская Е.Г., Шенталь В.В. Флюоресцентная диагностика у больных раком кожи с использованием аласенса / Лазерная медицина. — 2002. — Т.6, №1. С. 28-29.

9. Ежегодный краткий справочник. Доказательная медицина 2005. Под ред. Бащинского С.И. М. Медиа Сфера. - 2006. - С. 332 - 336.

10. Ежова Л.С., Прилепская В.Н. и др. Клинико-морфологические особенности папилломавирусной инфекции гениталий у женщин / Гинекология. 2004. -Т.6, №2. - С. 57-59.

11. Кораблин Н.М. Разработка оптимального режима электровоздействия на биологические ткани при хирургических операциях: Автореф. дис. . канд. мед. наук. С-Пб. - 2002.

12. Красновский A.A. Фотодинамическое действие и синглентный кислород / Биофизика. 2004. - Т. 9, №. 2. - С. 305 - 321.

13. Лапцевич Т.П. Метод флуоресцентной диагностики и фото динамической терапии с фотолоном больных цервикальной интраэпителиальной неоплазией II III степени: Автореф. дис. . канд. мед. наук. — Минск. - 2009.

14. Макаров О.В., Хашукоева А.З., Отдельнова О.Б. Фотодинамическая терапия гиперпластических процессов эндометрия с использованием фотосенсибилизатора фотодитазин / Росс, биотер. журн. 2007. — Т.6., № 1. - С. 21.

15. Манухин И. Б., Минкина Г.Н. Проблемы и перспективы цервикального скрининга / Акуш. и гин. -2006. Приложение. - Стр. 51-56.

16. Минкина Г.Н., Манухин И. Б., Франк Г.А. Предрак шейки матки. М.: Аэрограф Медиа. - 2001. - С. 72.

17. Прилепская В.И., Кондриков Н.И., Бебнева Т.Н. Значение вирусов папилломы человека в развитии диспластических процессов шейки матки / Гинекология. 2000. - Т.2, №3. - С. 33-35.

18. Прилепская В.Н., Рудакова Е.Б., Кононов A.B. Эктопии и эрозии шейки матки. М.: МЕДпресс-информ. 2002.

19. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция нижнего отдела гениталий: клиника, диагностика, лечение: Автореф. дис. докт. мед. наук. — М. 2003.

20. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки. М.: «ГЭОТАР-Медиа». 2005.

21. Русаков И.Г., Соколов В.В., Булгакова H.H. и др. Флуоресцентные методы диагностики и поверхностный рак мочевого пузыря: современное состояние проблемы / Урология. 2008. - № 3. - С. 67-71.

22. Соколов В.В., Чиссов В.И., Филоненко Е.В. и др. Флуоресцентная диагностика начального центрального рака легкого / Пульмонология. 2005. -№1. - С.107-116.

23. Соколов В.В., Якубовская Р.И., Лукьянец Е.А. Фотодинамическая терапия:история развития и состояние проблемы / Хирург. 2008. - №5. - С. 15-21.112

24. Сопко Н.И., Максимов B.B. Современные представления о папилломавирусной инфекции / Мед. аспекты жен. здоровья. 2006. — №3. — С. 23-25.

25. Странадко Е.Ф. Исторический очерк развития фото динамической терапии / Лазерная медицина. 2002. — Т. 6.,№ 1. — С. 4-8.

26. Сухин Д.Г. Разработка методики пролонгированной фотодинамической терапии: Автореф. дис. канд. мед. наук. М. - 2004.

27. Трушина О.И., Новикова Е.Г. Роль папилломавирусной инфекции в генезе РШМ / Рос. онкол. журн. 2005. -№ 1. - С. 45-52.

28. Трушина О.И., Новикова Е.Г., Соколов В.В. и др. Результаты фотодинамической терапии вирусассоциированной онкологической патологии шейки матки / Гинекология. 2008. - Т.10, №1. - С. 7-10.

29. Трушина О.И., Новикова Е.Г., Соколов В.В. и др. Фотодинамическая терапия в лечении генитальной папилломавирусной инфекции / Росс, биотер. журн. 2006. - Т.5., № 1. - С. 25-29.

30. Трушина О.И., Новикова Е.Г., Соколов В.В. и др. Фотодинамическая терапия пятилетний опыт лечения вирусассоциированного предрака и начального рака шейки матки / Хирург. - 2008. - №6. - С. 19-24.

31. Филинов В.Л., Сдвижков A.M., Ворожцов Г.Н. и др. Способ лечения больных раком вульвы. Пат. №2296597. Россия. - 2005.

32. Хашукоева А.З., Макаров О.В., Отдельнова О.Б. Фотодинамическая терапия в лечении патологии шейки матки и эндометрия / Акуш. и гин. — 2008. — № 2. — С. 38-43.

33. Хашукоева А.З., Рехвиашвили С.А., Бороненкова О.Б. Использование фотодитазина в лечение патологии шейки матки / Росс, биотер. журн. — 2006. -Т.5., № 1.-С. 23-25.

34. Чиссов В.И., Новикова Е.Г., Соколов В.В. и др. Способ лечения и профилактики рецидивов генитальной папилломавирусной инфекции. Пат. № 2237500. -Россия. 2004.

35. Чиссов В.И., Соколов В.В., Булгакова Н.Н. и др. Флюоресцентная эндоскопия, дермаскопия и спектрофотометрия в диагностике злокачественных опухолей основных локализаций / Рос. биотер. журн. — 2003. — Т.2, № 4. — С. 4556.

36. Чулкова Е.И. Флуоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия фоновых и предраковых заболеваний вульвы с применением 20 % мази Аласенс: Автореф. дис. . канд. мед. наук. — М. — 2007.

37. Чулкова О.В., Новикова Е.Г., Соколов В.В. и др. Диагностика и лечение фоновых и предраковых заболеваний вульвы / Практическая онкология. — 2006. Т.7. № 4. - С. 197-204.

38. Штепп Г., Вагнер С., Цаак Д. Флуоресцентная диагностика рака мочевогопузыря с использованием 5-аминолевулиновой кислоты — основополагающие исследования и их результаты. Press™, Tuttlingen, Германия. -М.: 2008. С. 23.

39. Abdel-Hady E.S., et al. Immunological and viral factors associated with the response of vulval intraepithelial neoplasia to photodynamic therapy / Cancer Res. -2001.-Vol.61., №1.-P. 192-196.

40. Ackroyd R., Kelty C., Brown N. et al. The history of photodetection and photodynamic therapy / Photochem. Photobiol. 2001. - №74. - P. 656 - 669.

41. Akoel K.M., Welfel J., Gottwald L. et al. Photodynamic diagnosis of vulvar precancerous conditions and invasive cancers using 5-aminolevulinic acid / Ginekol. Pol. 2003. - Vol.74, №9. - P. 662- 665.

42. Allison R.R., Downie G.H., Cuenca R. et al. Photosensitizers in clinical PDT / Photodiagn. and photodyn. ther. 2004. - №1. - P. 27-42.

43. Andikyan V., Kronschnabl M., Hillemanns M. et al. Fluorescence diagnosis with 5-ALA thermogel of cervical intraepithelial neoplasia / Gynekol. Geburtshilfliche Rundsch. 2004. - Vol.44, №1. - P. 31-37.

44. Ascencio M., Collinet P., Cosson M. et al. The place of photodynamic therapy in gynecology / Gynecol. Obstetr. Fertil. 2007. - Vol. 35, № 11. - P. 1155 -1165.

45. Ayala F., Grimaldi E., Perfetto B. et al. 5-aminolaevulinic acid and photodynamic therapy reduce HSV-1 replication in HaCat cells through an apoptosis-independent mechanism / Photodermatol. Photoimmunol. Photomed. — 2008. Vol. 24, №5. - P. 237-243.

46. Brodell L.A., Mercurio M.G., Brodell R.T. The diagnosis and treatment of human papillomaviras-mediated genital lesions / Cutis. 2007. — Vol.79, №4. - P.5-10.

47. Brown D.R., Legge D., Qadadri B. Distribution of human papillomavirus types in cervicovaginal washings from women evaluated in a sexually transmitted diseases clinic / Sex. Transm. Dis. 2002. - №29. - P. 763-768.

48. Bulgakova N., Ulijanov R., Vereschagina K. et al. In vivo local fluorescence spectroscopy in PDD of superficial bladder cancer / Medical Laser Application. -2009. №24. - P. 247-255.

49. Busch T.M., Xing X., Yu G., et al. Fluence rate-dependent intratumor heterogeneity in physiologic and cytotoxic responses to Photofrin photodynamic therapy / Photochem. Photobiol. Sci. 2009. - №8. - P. 1683-1693.

50. Butorina D.N., Krasnovskii A.A., Priezzhev A.V. Study of kinetic parameters of singlet molecular oxygen in aqueous porphyrin solutions. Effect of detergents and the quencher sodium azide / Biofizika. 2003. - Vol.48, №2. - P. 201-209.

51. Campbell, S.M., Gould, D.J., Salter, L., et al. Photodynamic therapy using meta-tetrahydroxyphenylchlorin (Foscan) for the treatment of vulval intraepithelial neoplasia / Br. J. Dermatol. 2004. - Vol. 151, №5. - P. 1076-1080.

52. Castano A.P., Demidova T.N., Hamblin M.R. Mechanisms in photodynamic therapy / Photodiagn. Photodyn. Ther. 2005. - Vol. 2. - P. 91 - 106.

53. Chen K., Chang B.Z., Ju M. et al. Comparative study of photodynamic therapy vs C02 laser vaporization in treatment of condylomata acuminata: a randomized clinical trial / Br. J. Dermatol. 2007. - Vol. 156, №3. - P. 516-520.115

54. Cottrell W.J., Paquette A.D., Keymel K.R. et al. Irradiance-dependent photobleaching and pain in S-aminolevulinic acid-photodynamic therapy of superficial basal cell carcinomas / Clin. Cancer Res. 2008. - Vol.14, №1. - P. 4475-4483.

55. Cramers P., Ruevekamp M., Oppelaar H., et al. Foscan uptake and tissue distribution in relation to photodynamic efficacy / Br. J. Cancer. 2003. - Vol. 88, №2. - P. 283-290.

56. Dediol I., Buljan M., Vurnek A. et al. Psychological burden of anogenital warts / J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. -2009. Vol. 23, №9. - P. 1035-1038.

57. Degen A., Gabrecht T., Wagnieres G. et al. Influence of the menstrual cycle on aminolevulinic acid induced protoporphyrin IX fluorescence in the endometrium: in vivo study / Lasers. Surg. Med. 2005. - Vol. 36, №3. - P. 234-237.

58. Degen A.F., Gabrecht T., Mosimann L. et al. Photodynamic endometrial ablation for the treatment of dysfunctional uterine bleeding: a preliminary report / Lasers. Surg. Med. 2004. - Vol. 34, №1. - P. 1 -4.

59. Dougherty T.J. Gomer C., Henderson B. et al. Photodynamic therapy / J. Natl. Cancer Inst. -1998. №90. - P. 889-905.

60. Dwyer P.J., White W.M., Fabian R.L. et al. Optical integrating balloon device for photodynamic therapy / Lasers Surg. Med. 2000. - Vol. 26, № 1. - P. 58-66.

61. Fallani M.G., Penna C., Marchionni M. et al. Prognostic significance of high-risk HPV persistence after laser C02 conization for high-grade CIN: a prospective clinical study / Eur. J Gynaecol Oncol. 2008. - Vol. 29, № 4. - P. 378-382.

62. Fehr M.K., Hornung R., Degen A. et al. Photodynamic therapy of vulvar and vaginal condyloma and intraepithelial neoplasia using topically applied 5-aminolevulinic acid / Lasers Surg. Med. 2002. - Vol. 30, №4. - P. 273-279.

63. Fehr M.K., Chapman C.F., Krasieva T. et al., Selective photosensitizer distribution in vulvar condyloma acuminatum after topical application of 5-aminolevulinic acid / Am. J. Obstet. Gynecol. 1996. - Vol. 174, № 3. -P. 951-957.

64. Foote C.S. Singlet oxygen. Ed. by H.H. Wasserman, R.W. Murray. N.Y.: Acad. Press.-1979.-P. 139-171.

65. Gall S.A. Female genital warts: global trends and treatments / Infect. Dis. Obstet. Gynecol. 2001. - Vol. 9, №3. - P. 149-154.

66. Georgieva S., Iordanov V., Sergieva S. Nature of cervical cancer and other HPV -associated cancers / J. BUON. 2009. - Vol. 14, №3. - P. 391-398.

67. Goldmeier D., Madden P., Lacey C. et al. / Sex. Transm. Infect. 2005. -Vol. 81, №4.-P. 360.

68. He G.F., Bian M.L., Zhao Y.W. et al. Apoptosis-inducing effect of 5-aminolevulinic acid-mediated photodynamic therapy (5-ALA-PDT) on cervical cancer cell lines / Ai Zheng. 2008. - Vol. 27, №9. - P. 897-904.

69. He G.F., Bian M.L., Zhao Y.W. et al. Effects of 5-aminolevulinic acid photodynamic therapy on cervical cancer: in vivo experiment with nude mice / Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2008. - Vol. 88, №9. - P. 635-640.

70. Heinzelmann-Schwarz V., Fedier A., Hornung R. et al. Role of p53 and ATM in photodynamic therapy-induced apoptosis / Lasers Surg. Med. — 2003. Vol. 33, №3. P. 182-189.

71. Herzinger T., Wienecke R., Weisenseel P. et al. Photodynamic therapy of genital condylomata in men / Clin. Exp. Dermatol. 2006. - Vol. 31, №1. P. 51-53.

72. Hillemanns P., Korell M., Schmitt-Sody M. et al. Photodynamic therapy in women with cervical intraepithelial neoplasia using topically applied 5-aminolevulinic acid / Int. J. Cance. 1999. - Vol. 81, №1. - P. 34-38.

73. Hillemanns, P., Untch, M, Dannecker, C, et al., Photodynamic therapy of vulvar117intraepithelial neoplasia using 5-aminolevulinic acid / Int. J. Cancer. 2000. - Vol. 85, №5.-P. 649-653.

74. Hillemanns, P., Weingandt, H., Stepp, H., et al., Assessment of 5-aminolevulinic acid-induced porphyrin fluorescence in patients with peritoneal endometriosis / Am. J. Obstet. Gynecol. -2000. Vol. 183, №1. - P. 52-57.

75. Hornung R. Photomedical approaches for the diagnosis and treatment of gynecologic cancers / Curr. Drug. Targets Immune Endocr. Metab. Disord. — 2001. — Vol. 1. -P. 165 177.

76. Ichimura H., Yamaguchi S., Kojima A. et al. Eradication and reinfection of human papillomavirus after photodynamic therapy for cervical intraepithelial neoplasia / J. Clin. Oncol. 2003. - Vol. 8, №5. - P. 322-325.

77. Jori G., Reddi E. The role of lipoproteins in the delivery of tumour-targeting photosensitizers / Int. J. Biochem. 1993. - Vol. 25, №10. - P. 1369-1375.

78. Jori G., Fabris C., Soncin M. et al. Photodynamic therapy in the treatment of microbial infections: Basic principles and perspective applications / Lasers Surg. Med. 2006. - Vol.38. - P. 468-481.

79. Joura E.A. Epidemiology, diagnosis and treatment of vulvar intraepithelial neoplasia / Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 2002. - Vol. 14, №1. - P. 39-43.

80. Kacerovska D., Pizinger K., Kumpova M. et al. Genital warts treated by photodynamic therapy / Skinmed. 2007. - Vol. 6, № 6. - P. 295-297.

81. Keefe K.A., Tadir Y., Tromberg B. et al. Photodynamic therapy of high-grade cervical intraepithelial neoplasia with 5-aminolevulinic acid / Lasers Surg. Med. -2002. Vol. 31, № 4. - P. 289 - 293.

82. Kerr J.F., Wyllie A.H., Currie A.R. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics / Br. J. Cancer. — 1972. № 26. -P. 239-257.

83. Kolarova H., Nevrelova P., Tomankova K. et al. Production of reactive oxygen species after photodynamic therapy by porphyrin sensitizers / Gen. Physiol. Biophys. -2008.-Vol. 27, №2.-P. 101-105.

84. Kolarova H., Bajgar R., Tomankova K. et al. Comparison of sensitizers by detecting reactive oxygen species after photodynamic reaction in vitro / Toxicol, in vitro. -2007. Vol. 21,№ 7. - P. 1287-1291.

85. Koren H., Alth G. Photodynamic therapy in gynaecologic cancer / J. Photochem. Photobiol. 1996. - Vol. 36, №2. - P. 189-191.

86. Koshiol J., Rutten L.F., Moser R.P. et al. Knowledge of human papillomavirus: differences by self-reported treatment for genital warts and sociodemographic characteristics / J. Health Commun. 2009. - Vol. 14, № 4. - P. 331-345.

87. Krammer B, Plaetzer K. ALA and its clinical impact, from bench to bedside / Photochem. Photobiol. Sci. 2008. - Vol.7, №3. - P. 283-289.

88. Krasnovskii A.A. Photodynamic activity and singlet oxygen / Biofizika. -2004. -Vol. 49, №2. -P. 305-321.

89. Kubushiro K., Iwata T., Nozawa S. Surgical treatment for cervical cancer / Nippon Rinsho. 2004. - № 62. - P. 134-140.

90. Kurwa H.A., Barlow R.J. Neill S., Single-episode photodynamic therapy and vulval intraepithelial neoplasia type III resistant to conventional therapy / Br. J. Dermatol.-2000.-Vol. 143, №5.-P. 1040-1042.

91. Langley P.C. A cost-effectiveness analysis of sinecatechins in the treatment of external genital warts / J. Med. Econ. -2010. Vol. 13,1.- P. 1-7.

92. Lee P.K., Wilkins K.B. Condyloma and other infections including human immunodeficiency virus / Surg. Clin. North. Am. -2010. Vol. 90, №1. - P. 99-112.

93. Liu Y.X., Zheng H.Y, Liu X.R. 5-aminolaevulinic acid-photodynamic therapy for the treatment of cervical condylomata acuminata / Chin. Med. Sci. J. 2009. -Vol. 24,№ 3. — P. 151-155.

94. Loning M., Diddens H., Friedrich M. et al. Fluorescence diagnosis and photodynamic therapy with 5-aminolevulinic acid induced protoporphyrin IX in gynecology: an overview / Zentralbl. Gynakol. 2006. - Vol. 128, № 6. - P. 311317.

95. Maehama T., Asato T., Kanazawa K. Prevalence of HPV infection in cervical cytology-normal women in Okinawa, Japan, as determined by polymerase chain reaction / Int. J. Gynecol. Obstet. 2000. - № 69. - P. 175 - 176.

96. Major A.L., Ludicke F., Campand A. et al. Feasibility study to detect ovarian cancer micrometastases by fluorescence photodetec-tion / Lasers Med. Sci. — 2002. -№ 17.-P. 2-5.

97. Malik E., Berg C., Meyhofer-Malik A. et al. Fluorescence diagnosis of endometriosis using 5-aminolevulinic acid / Surg. Endosc. 2000. - Vol. 14, № 5. -P. 452-455.

98. Martin-Hirsch P.L., Whitehurst C., Buckley C.H. et al. Photodynamic treatment for lower genital tract intraepithelial neoplasia / Lancet. 1998. - Vol. 351. - P. 9113, 1403.

99. Martin-Hirsch P.L., Kitchener H.C., Hampson I.N., Photodynamic therapy of lower genital tract neoplasia / Gynecol. Oncol. 2002. - Vol. 84, № 1. - P. 187-189.

100. Mayeaux E.J., Dunton C. Modern management of external genital warts / J. Low Genit. Tract Dis. 2008. -Vol. 12, №3.-P. 185-192.

101. McCaughan J. J., Guy J.T, Hawley P. et al. Hematoporphyrinderivative and photoradiation therapy of malignant tumors / Lasers Surg. Med. — 1983. — Vol. 3, № 3.-P. 199-209.

102. Mhawech P., Renaud A., Sene C. et al. High efficacy of photodynamic therapy on rat endometrium after systemic administration of benzoporphyrin derivative monoacid ring / A. Hum. Reprod. -2003. -Vol. 18, №8.-P. 1707-1711.

103. Moan J., Peng Q., Evensen J.F. et al. Photosensitizing efficiencies, tumor- and cellular uptake of different photosensitizing drugs relevant for photodynamic therapy of cancer / Photochem. Photobiol. 1987. - № 46. - P. 713-721.

104. Monk B.J., Brewer C., VanNostrand K. et al. Photodynamic therapy using topically applied dihematoporphyrin ether in the treatment of cervical intraepithelial neoplasia / Gynecol. Oncol. 1997. - Vol. 64, № 1. - P. 70-75.

105. Muroya T., Akiya T., Nakano M. et al. Photodynamic therapy for early cervical cancer / Nippon Rinsho. 2004. - № 62. - P. 158-168.

106. Muroya T., Suehiro Y., Umayahara K. et al. Photodynamic therapy (PDT) for early cervical cancer / Gan To Kagaku Ryoho. 1996. - Vol. 23, № 1. - P. 47-56.

107. Nath A., Rivoire K., Chang S. et al. A pilot study for a screening trial of cervical fluorescence spectroscopy / Int. J. Gynecol. Cancer. 2004. - № 14. - P. 1097-1107.

108. Novikova E.G., Trushina O.I., Apolikhina I. A. et al. Laser-induced autofluorescence in diagnosis of precancer and early stage cancer of cervix. International symposium on laser medical applications / Book of abstracts. -Moscow.-2010.-P. 9.

109. O'Mahony C. Genital warts: current and future management options / Am. J. Clin. Dermatol. 2005. - Vol. 6, № 4. - P. 239-243.

110. Pahernik S.A., Botzlar A., Hillemanns P. et al. Pharmacokinetics and selectivity of aminolevulinic acid-induced porphyrin synthesis in patients with cervical intraepithelial neoplasia / Int. J. Cancer. 1998. - Vol. 78, № 3. - P. 310-314.

111. Ramanujam N., Mitchell M.F., Mahadeven A. et al. Fluorescence spectroscopy: a diagnostic tool for cervical intraepithelial neoplasia (CIN) / Gynecol. Oncol. -1994.-№52.-P. 31-38.

112. Richardson H., Franco E., Pintos J. et al. Determinants of low-risk and high-risk cervical human papillomavirus infections in Montreal University students / Sex. Transm. Dis. 2000. - № 27. - P. 79 - 86.

113. Ross E.V., Romero R., Kollias N. et al. Selectivity of protoporphyrin IX fluorescence for condylomata after topical application of 5-aminolaevulinic acid:implications for photodynamic treatment / Br. J. Dermatol. 1997. - Vol. 137, № 5. -P. 736-742.

114. Sasnouski S., Zorin V., Merlin J.L. et al. Foscan-based photodynamic treatment in vivo: correlation between efficacy and Foscan accumulation in tumor, plasma and leukocytes / Oncol. Rep. -2004. Vol. 12, № 3. - P. 639-645.

115. Schenck G.O., Neumueller O. A., Koch R. Possibilities of intervention of sensitizing and desensitizing adjuncts in radiochemistry and radiobiology. Fundamentals of radiochemichal sensitization / Strahlentherapie. — 1961. № 114. -P. 321-336.

116. Sharma J., Kalrao V.R. Vulval condylomata acuminata / Indian Pediatr. 2007. -Vol. 44, №3.-P. 231-232.

117. Soergel P., Loning M., Staboulidou I. et al. Photodynamic diagnosis and therapy in gynecology / J Environ Pathol. Toxicol. Oncol. 2008. - Vol. 27, № 4. - P. 307320.

118. Soergel P., Wang X., Stepp H. et al. Photodynamic therapy of cervical intraepithelial neoplasia with hexaminolevulinate / Lasers Surg. Med. 2008. - Vol. 40, №9.-P. 611-615.

119. Steben M., Duarte-Fnmco E. Human papillomavirus: pathophysiology / Gymanlogic Oncology. 2007. - Vol. 107, № 6. - P. 2-5.

120. Stefanaki I.M., Georgiou S., Themelis G.S. et al. In vivo fluorescence kinetics and photodynamic therapy in condylomata acuminate / Br. J. Dermatol. 2003. -Vol. 149, №5.-P. 972-976.

121. Suzuki-Kakisaka H., Murakami T., Hirano T. et al. Effects of photodynamic therapy using 5-aminolevulinic acid on cultured human adenomyosis-derived cells / Fertil. and Steril. 2007. — Vol. 87, № 1. - P. 33-38.

122. Trushina O.I., Novikova E.G., Sokolov V.V., Filonenko E.V., Chissov V.I., Vorozhtsov G.N. Photodynamic therapy of virus-associated precancer and early stages cancer of cervix uteri / Photodiagnosis Photodyn. Ther. 2008. - Vol. 5, № 4. -P. 256-259.

123. Uhlir M., Jirsa M., Otcenasek M. et al. Photodynamic therapy of benign viral vulvar lesions / Ceska Gynekol. 2002. - Vol. 67, № 6. - P. 320-323.

124. Wang H.W., Wang X.L., Zhang L.L. et al. Aminolevulinic acid (ALA)-assisted photodynamic diagnosis of subclinical and latent HPV infection of external genital region / Photodiagnosis Photodyn. Ther. -2008. Vol. 5, № 4. p. 251-255.

125. Wang X.L., Wang H.W., Huang Z. et al. Study of protoporphyrin IX (PpIX) pharmacokinetics after topical application of 5-aminolevulinic acid in urethral condylomata acuminate / Photochem. Photobiol. 2007. - Vol. 83, № 5. - P. 10691073.

126. Wang, X.L., Wang, H.W., Wang, H.S., et al. Topical 5-aminolaevulinic n acid-photodynamic therapy for the treatment of urethral condylomata acuminate / Br. J. Dermatol. 2004. - Vol. 151, № 4. - P. 880-885.

127. Wei W., Shen K. Photodynamic therapy and its application in gynecologic oncology / Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao. 2003. - Vol. 25, № 4. - P. 484-486.

128. Weingandt H., Stepp H., Baumgartner R. et al. Autofluorescence spectroscopy for the diagnosis of cervical intraepithelial neoplasia / Obst, and Gyn. 2002. - Vol. 109.-P. 947-951.

129. Wierrani F., Kubin A., Jindra R. et al. 5-Aminolevulinic acid-mediated photodynamic therapy of intraepithelial neoplasia and human papillomavirus of the uterine cervix a new experimental approach / Cancer Detect. Prev. 1999. - Vol. 23, №4.-P. 351-355.

130. Wyss P., Caduff R., Tadir Y. et al. Photodynamic endometrial ablation: morphological study / Lasers Surg. Med. 2003. - Vol. 32, № 4. - P. 305-309.

131. Wyss P., Degen A., Caduff R. et al. Fluorescence hysteroscopy using 5-aminolevulinic: a descriptive study / Lasers. Surg. Med. -2003. Vol. 33, № 3. - P. 209-212.

132. Yan J., Chen S.L., Wang H.N. et al. Meta-analysis of 5% imiquimod and 0.5% podophyllotoxin in the treatment of condylomata acuminate / Dermatology. 2006. -Vol. 213, №3.-P. 218-223.

133. Yang J., Pu Y.G., Zeng Z.M. et al. Interferon for the treatment of genital warts: a systematic review / BMC Infect. Dis. 2009. - Vol. 21, № 9. - P. 156.