Функциональное состояние эндотелия коронарных и периферических артерий у больных ишемической болезнью сердца и гипертонической болезнью; медикаментозная коррекция выявленных нарушений тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, доктор медицинских наук Соболева, Галина Николаевна

• Соболева, Галина Николаевна
• доктор медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Соболева, Галина Николаевна

Введение. Цель и задачи исследования.6

Научная новизна и практическая значимость.8

Глава I. Обзор литературы.

1.1 .Эндотелий - ключевое звено в регуляции сосудистого тонуса. 10

1.2. Методы оценки функционального состояния эндотелия.16

1.3. Состояние эндотелия при факторах риска атеросклероза и ИБС.21

1.4. Окислительный стресс и функциональное состояние эндотелия при артериальной гипертонии и ИБС.27

1.5. Влияние статинов на функциональное состояние эндотелия.30

1.6. Серотонин и функциональное состояние эндотелия.32

1.7. Прогностическое значение функции эндотелия.34

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Соболева, Галина Николаевна

Выводы.

1 .Внутрикоронарное введение ацетилхолина оценивает дисфункцию эндотелия коронарных артерий у больных с факторами риска атеросклероза, а в сочетании с одномоментным внутривенным введением "шТс-МИБИ с последней дозой АЦХ и с последующим проведением ОЭКТ миокарда позволяет выявить ишемию миокарда, опосредованную дисфункцией эндотелия коронарных артерий у больных с неизмененными или малоизмененными коронарными артериями.

2. Выявлена корреляционная зависимость между основными факторами риска ИБС (наследственность, АГ, Хс, ЛИНИ, пол, курение) и степенью нарушения эндотелий-зависимой вазодилатации коронарных артерий, у женщин с КСХ -зависимость между дисфункцией эндотелия коронарных артерий и плечевой артерии, уровнем N0 и выраженностью ишемии миокарда, уровнем эндотелина плазмы и степенью нарушения ЭЗВД коронарных артерий и плечевой артерии.

3. Показатели вазомоторной функции эндотелия по данным пробы с реактивной гиперемией с использованием ультразвука высокого разрешения достоверно снижены в группе больных КСХ с тревожно-депрессивными расстройствами, АГ в сочетании с гиперхолестеринемией, у больных первичной гиперхолестеринемией ПА типа по сравнению с группой здоровых добровольцев.

4. Определение у больных АГ в пробе с реактивной гиперемией коэффициента чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии позволяет повысить информативность метода, т.к. чувствительность плечевой артерии к напряжению сдвига оказалась достоверно меньше у больных АГ по сравнению с здоровыми добровольцами.

5. Длительная терапия и-АПФ эналаприлом (20 мг/сут, 12 мес.) улучшает вазомоторную функцию эндотелия у больных ГБ: возрастает чувствительность эндотелия к напряжению сдвига и выявляется зависимость между степенью снижения АД и вазодилатирующей функцией эндотелия.

6.Доказанная зависимость между динамикой АД и N0 на терапии индапамидом - 811, эналаприлом, лацидипином свидетельствует о наличии N0 - опосредованных механизмов в гипотензивном эффекте этих препаратов.

7. Гипотензивный эффект антагониста кальция лацидипина опосредован повышением активности оксида азота, антиоксидантным действием и снижением продукции эндотелина-1.

8. Гипотензивный эффект небиволола (5-7,5 мг/сут, 6 месяцев) сопровождается улучшением вазодилатирущей функции эндотелия плечевой артерии, снижением уровня малонового диальдегида в плазме.

9. Дополнительное назначение флувастатина ХЬ (80 мг/сут) к базовой терапии валсартаном (160 мг/сут) у больных ГБ 1 и 2 степенью повышения АД позволяет достичь целевого уровня АД с одновременным улучшением липидного обмена и вазомоторной функции эндотелия сосудов.

10. Больные КСХ с тревожно-депрессивными расстройствами отличаются повышением уровня серотонина в плазме и тромбоцитах по сравнению с здоровыми людьми; у больных с более выраженными дефектами перфузии отмечаются более низкие показатели вазомоторной функции эндотелия, повышенные уровни серотонина, дофамина и норадреналина плазмы.

11. Терапия СИОЗС пароксетином (20 мг/сут, 3 мес.) приводит к достоверному улучшению вазомоторной функции эндотелия, снижению серотонина в тромбоцитах и депрессивного синдрома у больных КСХ; характерна зависимость между урежением приступов стенокардии и улучшением ЭЗВД плечевой артерии, уменьшением реактивной тревоги и ишемии миокарда; степень выраженности последней зависела от динамики 5-ОИУКтр. С уменьшением показателей 5-ОИУКтр возрастали показатели ЭЗВД плечевой артерии.

12. В группе больных КСХ с гиперлипидемией терапия симвастатином (20 мг/сут, 3 месяца) не привела к достоверному изменению показателей ВЭМ-пробы и вазомоторной функции эндотелия несмотря на достоверное улучшение липидного профиля крови.

Практические рекомендации.

1. Учитывая сложность сравнения результатов исследования вазомоторной функции эндотелия в разных группах, когда у одних больных значительно возрастала скорость кровотока, при этом не происходило достоверного изменения диаметра артерии, у других достоверно меньше изменялся диаметр артерии при сравнимых скоростях кровотока, рекомендуется оценивать чувствительность плечевой артерии к напряжению сдвига, т.е. ее способность к вазодилатации (К):

К = (ёВЛ)о)/(с1т/то)-100 , где <1т - напряжения сдвига и соответствующее ему изменение диаметра плечевой артерии сЮ.

2. С целью уточнения генеза болевого синдрома у больных МКА/ИКА в отсутствие достоверных ишемических изменений на ЭКГ, рекомендуется дополнение стандартной КПАГ внутрикоронарным введением АЦХ в дозах 0,25 -2,5 - 25 мкг.

3. Достижение позитивного воздействия на функциональное состояние эндотелия, АД и окислительный стресс у больных ГБ возможно при длительной монотерапии (6 месяцев), эналаприлом (20мг/сут), небивололом (5 мг/сут), лацидипином (4 мг/сут), индапамидом-8 II (1,5 мг/сут).

4. У больных ГБ 1и 2степенью повышения АД в сочетании с умеренной ГЛП (ЛПНП<3,5 ммоль/л) улучшение вазомоторной функции эндотелия с достижением целевого уровня АД возможно при добавлении флувастатина (80мг/сут) к базовой гипотензивной терапии валсартаном 160 мг/сут.

5. В алгоритм обследования больных КСХ рекомендуется (помимо проведения стандартной КАГ, нагрузочных тестов, исследование липидного спектра) психовегетативное тестирование.

6. Больным КСХ с выявленными тревожно-депрессивными расстройствами рекомендуется назначение СИОЗС - пароксетина (20мг/сут) - с целью улучшения функционального состояния эндотелия и последующей коррекции ишемии миокарда и качества жизни.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Соболева, Галина Николаевна, 2008 год

1. Алмазов В. А., М. Ю. Ситникова, С. Г. Иванов и др. Карведилол в лечении больных хронической сердечной недостаточностью: клинические и метаболические эффекты. // Сердечная недостаточность. 2001. - Т. 2. - N2. -с. 24-29.

2. Арабидзе Г. Г., Белоусов Ю. Б., Карпов Ю.А. Артериальная гипертония (Справочное руководство по диагностике и лечению). М. , 1999. - 139 с.

3. Балахонова Т.В., Погорелова O.A., Соболева Г.Н., Иванова О.В., Алиджанова Х.Г., Атьков О.Ю. Неинвазивное определение функции эндотелия у больных гипертонической болезнью и гиперхолестеринемией.// Терапевтический архивю . 1998. - N4. - с.15-19.

4. Балахонова Т.В., Погорелова O.A., Сусеков A.B. Влияние аторвастатина на функциональное состояние эндотелия у больных с наследственной гиперхолестеринемией. // Кардиология. 2002. - Т. 42. - N1. -с. 15-21.

5. Бурячковская Л.И. , Поляков Е.О. ,Зорин A.B. и соавт. Активация тромбоцитов и маркеры воспаления у больных ИБС с депрессией // Терапевтический архив. 2006. -N 10. - с. 9-14.

6. Васюк Ю.А. , Атрощенко Е.С. , Ющук E.H. Плейотропные эффекты статинов данные фундаментальных исследований. // Сердце. — 2006, - Т. 5. -N5.-с. 228-237.

7. Вегетативные расстройства: Клиника, лечение, диагностика. /Под ред. А. М. Вейна. М., 2000. - 725 с.

8. Горбачева О. Н. , Жарова Е. А. , Масенко В. П. и соавт. Эндотелии при артериальной гипертонии. // Терапевтический архив. 1991. - N4. -с. 48-50.

9. Зорин А. В., Ноева Е.А. , Хаспекова Н.Б. , др. Нарушение вегетативной регуляции при ишемии миокарда. // Тер. архив. 1999. - Т9. - с. 57-61.

10. Каримова М.Х., Корнейчук А.Г., Кубатиев A.A. и соавт. Сравнительное изучение содержание катехоламинов в крови и моче у больных с лицевым параспазмом (Синдром Мейге).// Ж. невропат, и психиатрии им. С.С.Корсакова. 1994. - Т. 94. - N 5. - с. 35-37.

11. Каро К., Педли Т., Шротер Р., Сид У. Механика кровообращения. М, 1981.-320с.

12. Ланкин В.З. , Михеева Л.П. Окисление эндогенных липидов в гомогенатах тканей животных опухоленосителей. // Биоантиокислители. - М. - 1975.-с. 151-156.

13. Ланкин В.З. , Тихадзе А.К. , Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы в норме и при патологических состояниях. (Пособие для врачей). -Издание 2-е, исправленное и дополненное. //М. РКНПК МЗ РФ. - 2001. - 78с.

14. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Воронина Н.Р. О возможностях исследования процессов липоперкосидации в переживающих тканях. // Бюлл экспер. Биол. мед. -1981. Т. 91. - N3. -с. 327-328.

15. Марцевич С. Ю. , Перова Н.В. Дутишенко Н.П. и соавт. Открытое клиническое исследование эффективности и безопасности нового дженерика симвастатина Симвастола. // Клиническая фармакология и терапия. - 2005. -N3.-0. 1-4.

16. Мелькумянц А.М. , Балашов С. А. , Хаютин В.М. Регуляция просвета магистральных артерий в соответствии с напряжением сдвига на эндотелии. // Физиол. Журн. СССР. 1992. - Т. 78. - N6. - с. 70-78.

17. Никольский В.П., Рогоза А.Н. , Хаютин В.М. Определяющая роль эндотелия в стабилизации потерь давления при изменениях кровотока в малых артериях. // Физиологический журнал. 1991. - К. 9. — с. 21-33.

18. Нордевранд И.К. Определение одного из конечных продуктов перекисного окисления малонового диальдегида с помощью тиобарбитуровой кислоты.// Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. -М., 1972. -с.241-243.

19. Погосова Г. В. , Ромасенко Л. В. Диагностика и терапия депрессии у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (результаты многоцентрового проспективного исследования КООРДИНАТА).// Психиатрия и психофармакотерапия. 2006. - Т. 8. - N1. - с. 15-19.

20. Рогоза А.Н., Никольский В.П., Ощепкова Е.В. и др. Суточное мониторирование артериального давления. Г.Г.Арабидзе и О.Ю.Атьков (ред.). -М., 1997.-124с.

21. Руководство по артериальной гипертонии. / Под ред. Чазов Е. И. , Чазова И. Е. М., 2005. - 734 с.

22. Руководство по психиатрии. Том. 1. / Под ред. А. С. Тиганова. М. , 1999.-200с.

23. Смиешко В., Хаютин В. М. , Герова М. и др. Чувствительность малой артерии мышечного типа к скорости кровотока: реакция самоприспособления просвета артерии. // Физиол. журн. СССР. 1979. - Т. 65. - N2. - с. 291-298.

24. Сусеков А. В. Оптимальные подходы к медикаментозному лечению атерогенных дислипидемий. // Дисс. докт. мед. наук. 2007. - 255с.

25. Тертов В. В. Множественно-модифицированные липопротеиды низкой плотности, циркулирующие в крови человека: Дисс. докт. биол. наук. -2000. 320с.

26. Хаютин В. М., Лукошкова Е. В., Рогоза А. Н., Никольский В. П. Отрицательные обратные связи в патогенезе первичной артериальной гипертонии: механочувствительность эндотелия. // Физиол. Журн. им. И. М. Сеченова. -1993. -Т. 79. N8. - с. 1-21.

27. Хаютин В.М. , Рогоза А.Н. Регуляция кровеносных сосудов, порождаемая приложенными к ним механическими силами. Руководство по физиологии. Регуляция кровообращения. М. - 1986. - с. 37-86.

28. Хаютин В. М. Механорецепция эндотелия артериальных сосудов и механизмы защиты от развития гипертонической болезни. // Кардиология . -1996. -N7.-с. 7-35.

29. Anderson Т. J., Uehata A., Gerhard М. D. et al. Close relation of endothelial function in the human coronary and peripheral circulations. / / Am Coll Cardiol. 1995.-Vol. 26.-p. 1235-1241.

30. Andrews H. E., Bruckdorfer K. R., Dunn R. C. Low-density lipoproteins inhibit endothelium-dependent relaxation rabbit aorta. // Nature. 1987. - Vol. 327. -p. 237-239.

31. Antonelli-Orlidge A, Saunders KB, Smith S. An activated form of transforming growth factor-beta is produced by cocultures of endothelial cells and pericytes. // Proc Natl Acad Sci. 1989. - Vol. 86. - p. 4544-4548.

32. Antuono P. Response to The UCSD Statin Study: a randomized controlled trial assessing the impact of statins on selected noncardiac outcomes". // Contemp Clin Trials. 2005. - Vol. 26. - p. 417-418.

33. Arbbzadch-Bouchez S., Tylee A., Lepine P. A European perspective on depression in the community; the DEPRESS study. // CNS spectr. 2002. - Vol. 7. -N2.-p. 120-126.

34. Aymong E. D., Curtis M. J., Youssef M. et al. Abciximab attenuates coronary microvascular endothelial dysfunction after coronary stenting. // Circulation. -2002. Vol. 105. - p. 2981-2985.

35. Bache R. J. , Stark R. P. , Duncker D. J. Serotonin selectively aggravates subendocardial ischemia distal to a coronary artery stenosis during exercise. // Circulation. 1992. - Vol. 86. - p. 1559-65.

36. Bhatt D. L., Topol E. J. Need to test the arterial inflammation hypothesis. // Circulation. 2002. - Vol. 106.-p. 136-140.

37. Bode-Boger S. M, Boger R. H, Kienke S. Elevated L-arginine/dimethylarginine ratio contributes to enhanced systemic NO production by dietary L-arginine in hypercholesterolemic rabbits. // Biochem Biophys Res Commun. 1996. - Vol. 219. - p. 598-603.

38. Boger R. H., Bode-Boger S. M., Szuba A. Asymmetric dimethylarginine (ADMA): A novel risk factor for endothelial dysfunction. // Circulation. 1998. -Vol. 98.-p. 1842-1847.

39. Bove A. A., Dewey J. D. Effects of serotonin and histamine on proximal and distal coronary vasculature in dogs: comparison with alpha-adrenergic stimulation. // Am J Cardiol. 1983. - Vol. 52. - p. 1333-9.

40. Bradley JR. Wilks D, Rubenstein D. The vascular endothelium in septic shock. // J Infection. 1994. - Vol. 28. - p. 1-10.

41. Brum JM, Sufan Q., Lane G., Bove A.A. Increased vasoconstrictor activity of proximal coronary arteries with endothelial damage in intact dogs. // Circulation. -1984.-Vol. 70.-p. 1066-73.

42. Cai H., Harrison D. Endothelial dysfunction in cardiovascular disease: the role of oxidant stress. // Circ Res. 2000. - Vol. 87. - p. 840-844.

43. Cannon R., Epstein S. "Microvascular angina" as a cause of chest pain with angigraphically normal coronary arteries. // Am J Cardiol. 1988. - Vol. 61. -p. 1338-1343.

44. Cannon R., Quyymi A., Mincemoyer R. Imipramine in patients with chest pain despite normal coronary angiograms. //N Engl J Med. 1994. - Vol. 330. - p. 1411-1417.

45. Cannon R., Schenke W., Quyyumi A. Comparison of exercise test testing with studies of coronary flow reserve in patients with microvascular angina. // Circulation. 1991. - Vol. 83 (suppl III), - p. 77-81.

46. Cardillo C., Panza J. A. Impaired endothelial regulation of vascular tone in patients with systemic arterial hypertension. // Vase Med. 1998. - Vol. 31. - p. 138144.

47. Celermajer D.S., Adams M. R., Clarkson P. Passive smoking and impaired endothelium- dependent arterial dilatation in healthy young adults. // N Engl J Med. -1996. Vol. 334. - p. 150-154.

48. Celermajer D.S., Sorensen K. E., Gooch V.M. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. // Lancet. -1992.-Vol. 40. p. 1111-1 115k>

49. Chest Pain with Normal Coronary Angiograms: Pathogenesis, Diagnosis, and Management. / Kaski JC (Ed). Boston. - 1999. - 220 p.

50. Clozel M., Gray G., Breu V., et al. The endothelin EtB receptor mediates vasoconstriction and vasodilation in vivo. // Biochem Byophys Res Commun. 1992. -Vol. 186.-p. 867-73.

51. Cockroft J., Chowienczylc P., Chen C., et al. Nebivolol vasodilates human forearm vasculature: evidence for an L-arginin/NO-dependent mechanism. // J of pharmacology and experimental therapeutics. 1995. - Vol. 274. - N3. - p. 1067-1071.

52. Cosentino F, Katusic Z. S. Tetrahydrobiopterin and dysfunction of endothelial nitric oxide synthase in coronary arteries. // Circulation. 1995. - Vol. 91.-p. 139-144.

53. Creager M.A. Cooke J.P, Mendelsohn M.E. Impaired vasodilation of forearm resistance vessels in hypercholesterolemic humans. // J Clin Invest. 1990. -Vol. 86.-p. 228-234.

54. Cunningham J.J, Ellis S.L., McVeigh K.L. Reduced mononuclear leukocyte ascorbic acid content in adults with insulin-dependent diabetes mellitus consuming adequate dietary vitamin C. // Metab Clin Exp. 1991. -Vol. 40. - p. 146-149.

55. Davies M. G., Kim J. H., Dalen H. Reduction of experimental vein graft intimal hyperplasia and preservation of nitric oxide-mediated relaxation by the nitric oxide precursor L-arginine. // Surgery. 1994. - Vol. 116. - p. 557-568.

56. Davis P. F. How do vascular endothelial cells respond to flow? // News Physiol. Sci.- 1989.-Vol.4.-Nl.-p. 22-25.

57. Davis S. F., Yeung A. C., Meredith I. T. et al. Early endothelial dysfunction predicts the development of transplant coronary artery disease at 1 year posttransplant. // Circulation. 1996. - Vol. 93. - p. 457-462.

58. De Clerck F., Xhonneux B. et al. Functional expression of the amplification reaction between serotonin and epinephrine on platelets. //J. Cardiovasc. Pharm. -1988.-Vol. ll.Suppl. 1.-p. S1-S5.

59. Dhein S., Zhao Y., Simsek S. Actions of dihydropyridines in isolated mesenteric vascular beds . // J cardiovasc Pharmacol. 1995. - Vol. 26. - p. 784-91.

60. Doshi SN, Naka KK, Payne N et al. Flow-mediated dilatation following wrist and upper arm occlusion in humans: the contribution of nitric oxide. // Clin Sci (Lond). 2001. - Vol. 101. - p. 629-635.

61. Dubin D, Pratt R. E., Cooke J. P. Endothelin, a potent vasoconstrictor, is a vascular smooth muscle mitogen. // J Vase Med Biol. 1989. - Vol. 1. - p. 150-154.

62. Dzau V. J. Cell biology and genetics of angiotensin in cardiovascular disease. // J Hypertension. 1994. - Vol. 12. - S3-S10.

63. Egashira K, Katsuda Y. , Mohri M. , et al. Basal release of nitric oxide at site of spasm in patients with variant angina. // J Am Coll Cardiol. 1996. - Vol. 27. p. 1444-49.

64. Egashira K., Inou T., Hirooka Y. et al. Evidence of impared endothelium-dependent coronary vasodilation in patients with angina pectoris and normal coronary angiograms. //N Engl J Med. 1993. Vol. 328. - p. 1659 - 1664.

65. Endo A., Kuroda M., Tsujita Y. ML-236A, ML 236B, ML 236C, new inhibitors of cholesterogenesis produced by Penicillinum citrinum. // J Antibiot. -1976.-Vol. 29.-p. 13246-13248.

66. Esmon C, Owen W. Identification of an endothelial cell cofactor for thrombin-catalyzed activation of protein C. // Proc Natl Acad Sci. 1981. - Vol 78. -p. 2249-2252.

67. Feletou M., Vanhoutte P. M. The alternative: EDHF. // J Mol Cell Cadiology. 1999. - Vol. 31 - p. 15-22.

68. Feniuk W., Humphrey P. Serotonin: Actions, Receptors, Pathphysiology / Mylecharance M. J., Angus J. A., De La Lande I. S., Humphrey P. P. eds,- London. 1989.-345 p.

69. Ferrario C.M, Smith R., Levy P., Strawn W. The hypertension-lipid connection: insights into the relation between angiotensin II and cholesterol in atherogenesis. // Am J Med Sci. 2002. - Vol. 323. -p. 17-24.

70. Figueras J., Domingo En. , Cortadellas J. et al. Comparison of plasma serotonin levels in patients with variant angina pectoris versus healed myocardial infarction. // Am J Cardiol. 2005. - Vol. 96. - p. 204-207.

71. Fingerle J., Johnson R., Clowes A. W. Role of platelets in smooth muscle cell proliferation and migration after vascular injury in rat carotid artery. // Proc Natl Acad Sci. 1989.-Vol. 86.-p. 8412-8416.

72. Fox P. L., DiCorleto P. E. . Regulation of production of a platelet-derived growth factor-like protein by cultured bovine aortic endothelial cells. // J Cell Physiol. -1984.-Vol. 121.-p. 298-308.

73. Furchgott R. F., Zawadslci J. V. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. // Nature. 1980. - Vol. 288.-p. 373-376.

74. Gokce N. , Keaney J. F. , Hunter L. M. et al. Risk stratification for postop erative cardiovascular events via noninvasive assessment of endothelial function: a prospective study. // Circulation. 2002. - Vol. 105. - p. 1567-1572.

75. Goldstein J. L., Ho Y. K., Basu S. K. et al. Binding site on macrophages that mediates uptake and degradation of acetylated low density lipoprotein, producing massive cholesterol deposition. //Proc Natl Acad Sci USA . 1979. - Vol. 76. -p. 333-337.

76. Golino P., Piscione F., Willerson J. T, et al. Divergent effects of serotonin on coronary artery dimensions and blood flow in patients with coronary atherosclerosis and control patients. // New Eng J Med. 1991. - V01. 324. -p. 6418.

77. Greenland P., Smith S. C., Grundy S. M. Improving coronary heart disease risk assessment in asymptomatic people: role of traditional risk factors and noninvasive cardiovascular tests. // Circulation. 2001. - Vol. 104. - p. 1863-1867.

78. Griendling K., Sorescu D., Ushio-Fukai M. NAD(P)H oxidase:role in cardiovascular biologty and disease. // Circ Res. 2000. - Vol. 86. - p. 494-501.

79. Halcox J. P. J. , Schenke W. H., Zalos G., et al. Prognostic value of coronary vascular endothelial dysfunction. // Circulation. 2002. - Vol. 106. — p. 653-658.

80. Hamon M., Vallet B., Bauters C. Long-term oral administration of L-arginine reduces intimal thickening and enhances neoendothelium-dependent acetylcholine-induced relaxation after arterial injury. //Circulation. -1994. Vol. 90. -p. 1357-1362.

81. Hayakawa H., Raiij L. The link among nitric oxide synthase activity, endothelial function, and aortic and ventricular hypertrophy in hypertension. // Hypertension. 1997. - Vol. 29-p. 235-241.

82. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk individuals: a randomised placebo controlled trial. // Lancet. 2002. - Vol. 360. - p. 7-22.

83. Heitzer T. , Schlinzig T. , Krohn K. , et al. Endothelial dysfunction, oxidative stress, and risk of cardiovascular events in patients with coronary artery disease. //Circulation. 2001. - Vol. - 104. - p. 2673-2678.

84. Hemingway H., Shipley M., Mullen M. et al. Social and psychosocial influences on inflammatory markers and vascular function in civil servants (the Whitehall II study). // Am J Cardiol. 2003. - Vol. 92. - N8. - p. 984-987.

85. Hiramatsu K., Arimori S. Increased superoxide anion production by mononuclear cells of patients with hypertriglyceridemia and diabetes. // Diabetes. -1988.-Vol. 37.-p. 832-834.

86. Hurst T., Olson T., Olson L. et al. Cardiac syndrome X and endothelial dysfunction: new concepts in prognosis and treatment. // Am J Med . 2006. - Vol. 119.-N7.-p. 560-566.

87. Ichihara A., Hayashi M., Koura Y. et al. Long-term effects of statins on arterial pressure and stiffness of hypertensives. //J Hum Hypertens . 2005. - Vol. 19.-p. 103-109.

88. Ignarro L.J., Burke T.M., Wood K.S. Association between cyclic GMP accumulation and acetylcholine-elicited relaxation of bovine intrapulmonary artery. // J Pharmacol Exp Ther. 1984. - Vol. 228. - p. 682-690.

89. Iiyama K., Nagano M., Yo Y. et al. Impaired endothelial function with essential hypertension assessed by ultrasonography. // Am Heart J. -1996. Vol. 132. - p. 779-782.

90. Jaffe E. A., Hoyer L.W., Nachmann R. L. . Synthesis of von Willebrand factor by cultured human endothelial cells. // Proc Natl Acad Sci. 1974. - Vol. 71. -p. 1906-1909.

91. Jones D., Bromberger J., Sutton-Tyrrell K. Lifetime history of depression and carotid athrosclerosis in middle-aged women. // Arch Gen Psychiatry. 2003. -Vol 60.-N2.-p. 153-160.

92. Kalinowski L., Matys T.5 Chabielska E. et al. Angiotensin II ATI receptor antagonists inhibit platelet adhesion and aggregation by nitric oxide release. // Hypertension. 2002. - Vol. 40. - p. 521-527.

93. Kannel W. B. , Wilson F. W. An update on coronary risk factors. //Med Clin North Am. 1995. - Vol. 79. - p. 951 -971.

94. Kannel W. Risk stratification in hypertension: new insights from the Framingham Study. // Am J Hypertens. 2000. - Vol. 13. - p. 3S-10S.

95. Kaski J.C. et al. Differential plasma endothelin levels in subgroups of patients with angina and angiographically normal coronary arteries. // Coronary Artery Disease Research Group. Am Heart J. - 1998. - Vol. 36. - p. 117-123.

96. Kemp H.G., Vokonas P. S., Gorlin R. The anginal syndrome associated with normal coronary angiograms. //Am J Med . 1973. - Vol. 54. - p. 735-42.

97. Kikuta K., Sawamura T., Miwa S. High-affinity arginine transport of bovine aortic endothelial cells is impaired by lysophosphatidylcholine. // Circ Res. -1998.-Vol. 83.- p. 1088-1096.

98. Kiowski W., Lusher T., Linder L., et al. Endothelin-1 induced vasoconstriction in humans. Reversal by calcium channel blockade but not by nitrovasodilators. // Circulation. 1991. - Vol. 83. - p. 469-75.

99. Kita T. , Yokode M. , Ishil K. et al. The role of the oxidized lipoproteins in the pathogenesis of the atherosclerosis. // Clin Exp Pharmacol Physiol. -Suppl 1992. Vol. 20. - p. 37-42.

100. Klingbeil AU, John S, Schneider MP et al. Effect of ATI receptor blockade on endothelial function in essential hypertension. // Am J Hypertens. -2003.-Vol. 16.-p. 123-128.

101. Kugiyama K., Kerns S. A., Morrisett J. D. Impairment of endothelium-dependent arterial relaxation by lysolecithin in modified low-density lipoproteins. // Nature. -1990.-Vol. 344.-p. 160-162.

102. Kureshi Y. , Luo Z. , Shiojma I et al. The HMG-CoA reductase inhibitor simvastatin activates the protein kinase Akt and promotes angiogenesis in normocholesterolemic animals. // Nat Med. 2000. - Vol. 6. - N9. - p. 1004-1010.

103. Laghrissi-Thode F., Wagner W. R., Pollock B. G. et al. Elevated platelet factor 4 and b-thromboglobulin plasma levels in depressed patients with ischemic heart disease. //Biol Psychiatry 1997. - Vol. 42. - p. 290-295.

104. Lamping K. G., Faraci F. M. Role of sex differences and effects of endothelial NO synthase deficiency in responses of carotid arteries to serotonin. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2001. - Vol. 21. - (4). - 523-8.

105. Lamping K. G., Marcus M. L., Dole W. P. Removal of the endothelium potentiates canine large coronary vasoconstrictor responses to 5- Hydroxytryptamine in Vivo. // Circ Res. 1985. - Vol. 57. - p. 46-54.

106. Lanza G. Abnormal cardiac nerve function in syndrome X. // Herz. -1999. Vol. 24. -N2. - p. 97-106.

107. Laurent S., Lacolley P., Brunei P. et al. Flow-dependent vasodilation of brachial artery in essential hypertension. // Am J Physiol. Vol. 1990. - Vol. 258. -p.H1004 - H1011.

108. Lekakis J., Papamichael C., Vemmos C. et al. Peripheral vascular endothelial dysfunction in patients with angina pectoris and normal coronary arteriograms. // J Am Coll Cardiol. 1998. - Vol. 31. - p. 541-546.

109. Lerman A., Holmes D., Halett M. et al. Endothelin in coronary endothelial dysfunction and early atherosclerosis in humans. // Circulation. 1995. - Vol. 92. -N9.-p. 2426-2431.

110. Levin E. G., Loskutoff D. J. Cultured bovine endothelial cells produce both urokinase and tissue-type plasminogen activators. // J Cell Biol. 1982. - Vol. 94.-p. 631-636

111. Libby P., Theroux P. Pathophysiology of coronary artery disease. // Ciculation.- 2005. -Vol. 111. p. 3481-3488.

112. Lierberman E., Knab S., Creager M. Nitric oxide mediates the vasodilator responses to flow in humans. // Circulation. 1994. - Vol. 90. - p. 138.

113. Likoff W., Segal B., Kasparian H. Paradox of normal selective arteriograms in patients considered to have unmistakable coronary heart disease. // N Engl J Med. 1967. - Vol. 276. - p. 1063-1066.

114. Linder L., Klowski W., Buhler F. R., Luscher T. F. Indirect evidence for release of endothelium-derived relaxing factor in human foream circulation in vivo. Blunted response in essential hypertension. // Circulation. 1990. - Vol. 81. -p. 1762-1767.

115. Lindgren F. T. Preparative ultracentrifugal laboratory procedure. Suggestions for lipoproteins analysis. // Analysis of Lipoproteins analysis. NY. -1975.-p. 204-234.

116. Linz I., Schaper Y., Wiemer G. Ramipril prevents left ventricular hypertrophy with myocardial fibrosis without blood pressure reduction. // Br J Pharmacol. 1992. - Vol. 107. - p. 970-975.

117. Linz W., Wohlfart P., Scholkens B., et al. Interactions among ACE, kinins and NO. // Cardiovasc Res. 1999. - Vol. 43. - p. 549-561.

118. Ludmer P. L., Selwyn A. P., Shook T. L. et al. Paradoxical vasoconstriction induced by acetylcholine in atherosclerotic coronary arteries. // N Engl J Med. 1986. - Vol. 315. -p. 1046-1051.

119. Luscher T., Boulanger C., Yang Z. // Circulation. 1993. - 87. - p. V36

120. Markowitz J. H., Maithews K. A. Platelets and coronary heart disease: potential psychophysiologic mechanisms. // Psychosom. Med . 1991. - Vol. 53. - p. 643-646.

121. Mather K. J., Verma S., Anderson T. J. Improved endothelial function with metformin in type 2 diabetes mellitus. // Am Coll Cardiol. 2001. - Vol. 37. - p. 1344-1350.

122. McFadden E. P. , Clarke J. G. , Davies G. J. , Kaski J. C. et al. Effect of intracoronary serotonin on coronary vessels in patients with stable angina and patients with variant angina. // New Eng J Med . 1991. - Vol. 324. - p. 648-54.

123. McNamara D. B, Bedi B., Aurora H. L-arginine inhibits balloon catheter-induced intimal hyperplasia. // Biochem Biophys Res Comm. 1993. - Vol. 193. - p. 291-296.

124. Melkumyants A. M., Balashov S. A., Veselova E. S., Khayutin V. M. Continuous control of the lumen of feline conduit arteries by blood flow rate. // Cardiovasc Res. 1987. - Vol. 21. - p. 863-870.

125. Mollnau H., Wendt M., Szocs K. Effects of angiotensin infusion on the expression anf function of NAD(P)H oxidase and components of nitric oxide/cGMP signaling. // Circ Res. 2002. - Vol. 90. - p. E58-E65.

126. Moncada S., Higgs A. The L-arginine-nitric oxide pathway. // N Engl J Med. 1993.-Vol. 329.-p. 2002-2012.

127. Moncada S., Higgs E. A. Molecular mechanisms and therapeutic strategies related to nitric oxide. // FASEBJ. 1995. - Vol. 9. - p. 1319-1330.

128. Morawietz H., Erbs S., Holtz J. et al. Endothelial protection, ATI blockade and cholesterol-dependent oxidative stress . The EPAS trial. // Circulation. 2006. -Vol. 114suppll.-p. 296-301.

129. Morita H., Saito Y., Ohashi N. et al. Fluvastatin ameliorates the hyperhomocysteinemia-induced endothelial dysfunction: the antioxidative properties of fluvastatin. //Circ J . 2005. - Vol. 69. - p. 475-480.

130. Moyses M., Barker L., Cabral A. Sex hormone modulation of serotonin-induced coronary vasodilation in isolated heart. // Braz. J. Med. Biol. Res. 2001. -Vol. 34. - N7. - p. 949-58.

131. Mugge A., Elwell J., Peterson T. et al. Release of intact endothelium-derived relaxing factor depends on endothelial superoxide dismutase activity. // Am. J Physiol. 1991. - Vol. 260. -p. H219-H225.

132. Murad F. The 1996 Albert Lasker Medical Research Awards. Signal transduction using nitric oxide and cyclic guanosine monophosphate. // JAMA. -1996. Vol. 276. - p. 1189-1192.

133. Murakami Y., SJiimada T., Ishinaga Y., et al. Transcardiac 5-hydroxytryptamine release and impaired coronary endothelial function in patients with vasospastic angina. // Clin Exp Pharmacol Physiol. 1998. - Vol. 25. - p. 9991003.

134. Musselman D. L., Evans D. L., Nemeroff C. B. The relationship of depression to cardiovascular disease: epidemiology, biology, and treatment. // Arch Gen Psychiatry. 1998. - Vol. 55. - p. 580-92.

135. Nakazono K., Watanabe N., Matsuno K. Does superoxide underlie the pathogenesis of hypertension. // Proc Natl Acad Sei. 1991. - Vol. 88. - p. 1004510048.

136. Nava E., Noll G., Luscher T. F. Increased cardiac activity of nitric oxide synthase in spontaneous hypertension. // Circulation. 1995. - Vol. 91. - p. 179-181.

137. Neunteufl T. , Heher S., Katzenschlager R. et al. Late prognostic value of flow-mediated dilation in the brachial artery of patients with chest pain. // Am J Cardiol. 2000. - Vol. 86. - p. 207-210.

138. O'Driscol G., Green D., Taylor R. Simvastatin, an HMG-Coenzyme A reductase inhibitor, improves endothelial function withib 1 month. // Circulation. -1997. -Vol. 95. N5. - p. 1126-1131.

139. Ohara Y., Petersen T. E., Harrison D. G. Hypercholesterolemia increases endothelial superoxide anion production. // J Clin Invest. 1993. - Vol. 94. - p. 25462551.

140. Opherk D., Zede H., Weihe E., et al. Reduced coronary dilatory capacity and ultrastructural changes of the myocardium in patients with angina pectoris, but normal coronary arteriograms. Circulation 1981; 63:817-25.

141. P. Gosse, O. Dubours, Yu. Karpov et al. Regression of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients treated with indapamide SR-1,5 versus enalapril 20: results of L. I. V. E. study. // JACC. 1999. - Vol. 33. - N2. -SupplA. - p. 246A.

142. Pagola D. E., Valentine W. N. Studies on the quantitative and qualitative characterization of erythrocyte peroxidase. J Lab Clin Med . 1967. - V. 70. -Nl-p. 158-169.

143. Perticone F., Ceravolo R., Pujia A. et al. Prognostic significance of endo thelial dysfunction in hypertensive patients. // Circulation. 2001. - Vol. 104. - p. 191-196.

144. Pizzi C., Manfrini Ol., Fontana F. et al. Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and 3-HMCoA reductase in cardiac syndrome X. // Circulation. 2004. -Vol. 109.-p. 53-58.

145. Pohl U., Holtz J., Busse R. Crucial role of endothelium in the vasodilator response to increased flow in vivo. // Hypertension. 1986. - Vol. 8 - p. 37-44.

146. Pratt L. A., Ford D. E., Crum R. M., et al. Depression, psychotropic medication, and risk of myocardial infarction: prospective data from the Baltimore ECA fallow-up. // Circulation. 1996. - Vol. 94. - p. 3123-3129.

147. Proudif W., Shirley E., Sones F. Selective cine coronary artriography: correlation with clinical findings in 1000 patients. // Circulation. 1966. - Vol. 33. -p. 901-910.

148. Radomski M. W., Palmer R. M. J. , Moncada S. The anti-aggregating properties of vascular endothelium interactions between prostacyclin and nitric oxide. // Br J Pharm. 1987. - Vol. 92. - p. 629-636.

149. Rajagopalan S., Kurz S., Munzel T. Angiotensin 11-mediated hypertension in the rat increases vascular superoxide production via membrane NADH/NADPH oxidase activation. Contribution to. alterations of vasomotor tone. J Clin Invest. 1996:97:1916-1923.

150. Rajagopalan S., Pai S., Kehrer C. et al. Abnormal Brachial Arteiy Flow-Mediated Vasodilation in Young Adults With Major Depression. // American Journal of Cardiology. 2001. - Vol. 88. -p. 196-198.

151. Rees D. D., Palmer R. M. J., Moncada S. Role of endothelium-derived nitric oxide in the regulation of blood pressure. // Proc Natl Acad Sci. 1989. - Vol. 86.-p. 3375-3378.

152. Rees D. D., Palmer R. M. J. , Moncada S. Role of endothelium-derived nitric oxide in the regulation of blood pressure. // Proc Natl Acad Sci. 1989. -Vol. 86.-p. 3375-3378.

153. Richard V., Hogie M., Clozel M. et al. In vivo evidence of endothelin induced vasopressor tone after inhibition of NO syntesis in rats. // Circulation. -1995.-Vol. 91.-p. 771-5.

154. Richard V., Joannides R., Henry J. Fixed dose combination of perindopril with indapamide in spontaneously hypertensive rats. // J Hypert. 1996. - Vol. 14. -p. 1447-54.

155. Roll M., Theorell T. Acute chest pain without obvious organic cause before age 40-personality and recent life events. // J Psychosom Res. 1987. - Vol. 31.-p. 215-21.

156. Rosano G.M., Collins P., Kaski J.C. et al. Syndrome X in women associated with oestrogen deficiency. // Eur Heart J. 1995. - Vol. 16. - p. 610-14.

157. Rosen S., Paulesu E., Wise R. Central neural contribution to the perception of the chest pain in cardiac syndrome X. // Heart. 2002. - Vol. 88. - p. 328-330.

158. Rosen S. Hearts and minds: psychological factors and the chest pain of cardiac syndrome X. // Eur Heart J. 2004. - Vol. 25. - p. 1672-1674.

159. Rosenson R, Non-lipid-lowering effects of statins on atherosclerosis. // Curr Cardiol Rep. 1999. - Vol. 1. - p. 225-232.

160. Rubanyi G. M., Romero J. C., Vanhoutte P. M. Flow-induced release of endothelium-derived relaxing factor. // Am J Physiol. 1986. - Vol. 250. - p. HI 145-H1147.

161. Rubanyi G. M., Vanhoutte P. M. Hypoxia releases a vasoconstrictor substance from the canine vascular endothelium. // J Physiol. 1985. - Vol. 364. - p. 45.

162. Ruggeri A., Taruschio G., Lorichio M. The correlation between the clinical characteristics and psychiligical status in syndrome X patients. // Cardiologia. 1996. - Vol. 41. - p.551-557.

163. Ruocco N. A., Most A. S., Sasken H. et al. H. Influence of serotonin on myocardial blood flow in the presence and absence of a coronary arterial stenosis: observations in domestic swine. // Proc Soc Exp Biol Med. 1988. - Vol. 187. - p. 416-24.

164. Schachinger V., Britten M. B., Zeiher A. M. Prognostic impact of coronary vasodilator dysfunction on adverse long-term outcome of coronary heart disease. // Circulation. 2000. - Vol. 101. - p. 1899-1906.

165. Schwartz S. M. , Heimark R. L. , Majesky M. W. . Developmental mechanisms underlying pathology of arteries. // Physiol Rev. 1990. - Vol. 70. - p. 1177-1209.

166. Seeger H, Lippert C, Wallwiener D, Mueck AO. Valsartan and candesartan can inhibit deteriorating effects of angiotensin II on coronary endothelial function. // J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2001. - Vol. 2. - p. 141-143.

167. Shirakami G., Nakao K., Saito Y. Acute pulmonary alveolar hypoxia increases lung and plasma endothelin-1 levels in conscious rats. // Life Sci. 1991. -Vol. 48.-p. 969.

168. Simons L. A., Sullivan D., Simons Y. Effect of atorvastatin monotherapy and simvastatin plus cholestyramine on arterial endothelial function in patients with severe primary hypercholesterolemia.//Atheroscler. -1998.-V. 137.-p. 197-203.

169. Sorensen K. E., Celermajer D. S., Spiegelhalter D. J. et al. Non-invasive measurement of human endothelium-dependent arterial responses: accuracy and reproducibility. // Br Heart J. 1995. - Vol. 74. - p. 247-253.

170. Sowers J. R. Hypertension, Angiotensin II and oxidative stress. // The New Engl J Med. 2002. - Vol. 346.-N25.-p. 1999-2001.

171. Spertus J. , Winder J. Dewhurst T. et al. Development and evaluation of the Seattle Angina Questionnaire; a new functional status measure for coronary artery disease. // J Am Coll Cardiol. 1995. - Vol. 25. - p. 333-341.

172. Stroes E. S., Komans H. A., Bruin T. W. Vascular function in the forearm of hypercholesterolaemic patients off and on lipid-lowering medication. // Lancet.1995. Vol. 346. - p. 467-471.

173. Suguro T. , Watanabe T. , Kanome T. , et al. Serotonin acts as an up-regulator of acyl-coenzyme A: cholesterol acyltransferase-1 in human monocyte-macrophages. // Atherosclerosis. 2006. - N 18. - p. 275-281.

174. Suwaidi J. A, Hamasaki S., Higano S. T. et al. Long-term follow-up of patients with mild coronary artery disease and endothelial dysfunction. // Circulation.- 2000. Vol. 101. -p. 948-954.

175. Suzumura K., Yasuhura M., Tanaka K. Et al. An vitro study of the hydroxyl radical scvenger property of fluvastatin. // Chem Pharm Bull. Vol. 47. N7. -p. 1010-1012.

176. Taddei S., Virdis A., Ghiadoni L. et al. Lacidipine restores endothelium-dependent vasodilation in essential hypertensive patients. // Hypert. 1997. - Vol. 30.- N6. p. 1606-1612.

177. Taddei S., Virdis A., Ghiadoni L. Vitamin C improves EDVD by restoring nitric oxide activity in essential hypertension. // Circulation. 1998. - Vol. 97. - p. 2222-9.

178. Tesfamariam B, Cohen R. A. Free radicals mediate endothelial cell dysfunction caused by elevated glucose. // Am J Phys. 1992. - Vol. 263. - p.321-H326.

179. Toda N., Okimura T. Comparison of the response to 5-carboxamidotriptamine and serotonin in isolated human, monkey and dog coronary arteries. // J Pharmacol Exp Ther. 1990. - Vol. 253. - p. 676-682.

180. Tomas M., Senti M., Garda-Faria F. et al. Effect of simvastatin on paraxonase activity and related lipoproeins in familial hypercholesterolemic patients. // Ather Thrimb Vase Biol. 200. Vol. 20. - N9. - p. 213-2119.

181. Tsao P. S., Buitrago R., Chan J. R. Fluid flow inhibits endothelial adhesiveness, nitric oxide and transcriptional regulation of VCAM-1. // Circulation.1996.-Vol. 94.-p. 1682-1689.

182. Tsao P. S., Wang B. Y., Buitrago R. Nitric oxide regulates monocyte chemotactic protein-1. // Circulation. 1997. - Vol. 96. - p. 934-940.

183. Tsunekawa T., Hayashi T., Kano H. et al. Cerivastsatin improved endothelial function in elderly diabetic patients within 3 days. // Circulation. -2001. -Vol. 104,-N4.-p. 376-379.

184. Valance P, Leone A. Calver A. Endogenous dimethylarginine as an inhibitor of nitric oxide synthesis. // J Cardiovasc Pharm. 1992. - Vol. 20. - p. S60-S62.

185. Vallance P., Collier J., Moncada S. Effects of endothelium-derived nitric oxide on peripheral arteriolar tone in man. // Lancet. 1989. - Vol. 2 - p. 997-1000.

186. Vanhoutte PM. Endothelial dysfunction and atherosclerosis. // Eur Heart J. 1997. - Vol. 18(Suppl E). - p. El 9-29.

187. Vaughan DE. Plasminogen activator inhibitor-1: A common denominator in cardiovascular disease. // J Invest Med. 1998. - Vol. 46 - p. 370-376.

188. Veglio F., Rabbia F., Molino P. Analysis of 24-h blood pressure profile by ourier series during lacidipine therapy. // J Cardiovasc Pharmacorher. 1994. - Vol. 23Suppl5. - p. si 13-5.

189. Verma S. , Anderson TJ. Fundamentals of endothelial function for the clinical cardiologist. // Circulation. 2002. - Vol. 105. - p. 546-549.

190. Verma S., Maitland A., Weisel RD., et al. Novel cardioprotective effects of tetrahydrobiopterin after anoxia and reoxygenation: identifying cellular targets for pharmacologic manipulation. // J Thorac Cardiovasc Surg. 2002. - Vol. 123. - p. 1074-1083.

191. Vikenes K., Farstad M., Nordrehaugh J. Serotonn is associated with coronary artery disease and cardiac events. // Circulation. 1999. - Vol. 100. - p. 483-489.

192. Vrints C. , Bult H. , Bosmans J. Paradoxical vasoconstriction as result of acetylcholine and serotonin in diseased human coronary arteries. // Eur Heart J. -1992.-Vol. 13.-p. 824-831.

193. Wagner Ah. , Kohler T. , Ruckschloss U. et al. Improvement of nitric oxide-dependent vasodilation by HMG-CoA reductase inhibitors through attenuation of endothelial superoxide anion formation. // Atheroscler Thromb Vase Biol. 2000. -Vol. 20.-p. 61-69.

194. Wagner O., Christ G., Vierhapper H. Polar secretion of endothelin-1 by cultured endothelial cells. // J Biol Chem. 1992. - Vol. 267. - p. 16066-8.

195. Wilson P. W. , D'Agostino R. B. , Levy D. et al. Prediction of coronary heart disease using risk factor categories. // Circulation. 1998. - Vol. 97 - p. 18371847.

196. Wright L., Homans D. C., Laxson D. D. et al. Effect of serotonin and thromboxane A2 on blood flow through moderately well developed coronary collateral vessels. // J Am Coll Cardiol. 1992. - Vol. 19. -p. 687-93.

197. Yanagisawa M., Kurihara H., Kimura S. A. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells. // Nature, 1988. -Vol. 322.-p. 411-415.

198. Yildiz O., Smith J. R., Purdy R. E. Serotonin and vasoconstrictor synergism. // Life Sci. 1998. - Vol. 62. - p. 1723-32.