Влияние гипотензивной терапии на функцию эндотелия у больных с гипертонической болезнью тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Дубинская, Римма Эдуардовна

• Дубинская, Римма Эдуардовна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Дубинская, Римма Эдуардовна

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Роль эндотелия.

1.2. Механизмы нарушения функции эндотелия.

1.3. Методы исследования функции эндотелия.

1.4. Значение дисфункции эндотелия в патогенезе. артериальной гипертензии

1.5. Влияние антигипертензивной терапии на функцию. эндотелия при артериальной гипертензии

Глава 2 Методы исследования и характеристика обследованных пациентов.

2.1. Методы исследования.

2.1.1. Методика измерения артериального давления.

2.1.2. Суточное мониторирование артериального давления.

2.1.3. Исследование функции эндотелия.

2.1.3.1. Исследование эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой. артерии при помощи ультразвука высокого разрешения

2.1.3.2. Исследование 1ЧО-продуцирующей функции эндотелия.

2.2. Дизайн исследования.

2.3. Характеристика обследованных больных.

2.4. Статистическая обработка данных.

Глава 3. Показатели суточного мониторирования артериального. давления и функции эндотелия у больных с артериальной гипертензией

3.1. Распространенность нарушений функции эндотелия. у больных с артериальной гипертензией

3.2. Влияние антигипертензивной терапии на уровень. артериального давления и функцию эндотелия у больных с артериальной гипертензией

3.3. Переносимость лечения.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние гипотензивной терапии на функцию эндотелия у больных с гипертонической болезнью»

Актуальность темы исследования. ГБ является одним из наиболее распространенных заболеваний, которому подвержено до 39% мужчин и до 41% женщин (2). Актуальность этой проблемы обусловливают высокая распространенность в популяции, большая частота и значительная тяжесть осложнений ГБ.

В настоящее время внимание многих исследователей направлено на изучение состояния эндотелия при различных патологических процессах, в том числе при ГБ. Эндотелий представляет собой один слой клеток, выстилающих изнутри сосуды. До 1980 года господствовали представления об эндотелии как об исключительно механической мембране между кровью и мышечной оболочкой сосудов. Однако, в 1980 г. Furghott и Zawadzky было доказано участие эндотелия в регуляции сосудистого тонуса (52). В настоящее время признана роль эндотелия как важного органа внутренней секреции, а нарушение его функции является обязательным звеном патогенеза многих заболеваний и патологических процессов, в том числе, ГБ (3).

Регуляция эндотелием тонуса сосудов является весьма сложным процессом и осуществляется при помощи ряда противоположно направленных факторов, важнейшим из которых является мощный вазодилататор N0, за открытие роли которого группе американских ученых в 1998 г. была присуждена Нобелевская премия в области медицины.

В настоящее время считается, что исследование состояния эндотелия имеет большое значение для определения риска развития осложнений и оценки эффективности лечения при ГБ (124). Наиболее распространенным методом исследования состояния эндотелия является использование функциональных проб, например, пробы с реактивной гиперемией при УЗИ ПА (2,7,9,17,20). В то же время, возможности биохимических показателей функции эндотелия изучены недостаточно, многие методики могут быть применены только in vitro и на лабораторных животных, так как требуют получения образцов тканей.

Проводятся исследования, направленные на оценку влияния антигипер-тензивных препаратов на функцию эндотелия. Однако, вопрос о сравнении воздействия на эндотелий представителей различных групп антигипертензивных препаратов изучен недостаточно.

Указанные вопросы определили цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования:

Изучить влияние антигипертензивных препаратов различных групп на функцию эндотелия у больных ГБ.

Задачи исследования:

1. Изучить состояние функции эндотелия у больных ГБ 1-П степени по сравнению со здоровыми лицами.

2. Оценить взаимосвязь между показателями состояния эндотелия, полученными при помощи УЗИ ПА и биохимических методов.

3. Сравнить влияние лечения бета-блокатором бисопрололом, антагонистом кальция лацидипином и фиксированной комбинацией периндоприл 2 мг/ инда-памид 0,625 мг на функцию эндотелия у больных ГБ.

Научная новизна.

У больных с ГБ по результатам пробы с РГ отмечена высокая частота нарушения функции эндотелия - более 96%. При этом, у здоровых некурящих добровольцев, соответствующих по возрастному и половому составу, признаки ДЭ отмечались только в 5% случаев.

У пациентов с ГБ было обнаружено достоверно более низкое содержание метаболитов N0 в сыворотке и уровень экспрессии еЖ)Б по сравнению со здоровыми лицами соответствующего пола и возраста.

На фоне антигипертензивной терапии обнаружено улучшение функции эндотелия, оцениваемое при помощи всех трех методик. Показано наличие взаимосвязи между динамикой показателей СМАД и параметрами функции эндотелия. Впервые проведено сравнение влияния на функцию эндотелия бета-блокатора бисопролола, блокатора кальциевых каналов лацидипина и фиксированной комбинации периндоприл 2 мг/ индапамид 0,625 мг.

Практическая значимость.

Выявленное наличие взаимосвязи между динамикой СМАД, результатами пробы с РГ и изменением концентрации метаболитов N0 в сыворотке крови больных с ГБ на фоне антигипертензивной терапии позволяет рекомендовать данные методы обследования для оценки эффективности лечения ГБ. Применение АК лацидипина и фиксированной комбинации периндоприл 2 мг/ индапа-мида 0,625 мг может быть рекомендовано для лечения ГБ в качестве препаратов с более выраженным благоприятным влиянием на функцию эндотелия.

Положения, выносимые на защиту

1. У больных с ГБ высока частота нарушения функции эндотелия по сравнению со здоровыми добровольцами того же пола и возраста.

2. Адекватный контроль АД, особенно при помощи антагониста кальция лацидипина и фиксированной комбинации периндоприл 2 мг/ индапамид 0,625 мг приводит к улучшению функции эндотелия у больных с ГБ при исследовании состояния эндотелия, как при помощи функциональных проб, так и при изучения биохимических маркеров.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Дубинская, Римма Эдуардовна

ВЫВОДЫ

1) У некурящих пациентов среднего и пожилого возраста с гипертонической болезнью 1-П стаепени по данным исследования плечевой артерии при помощи ультразвука высокого разрешения (проба с реактивной гиперемией) величина эндотелий-зависимой вазодилатации менее 10% встречалась в 96,6% случаев, тогда как у здоровых добровольцев того же пола и возраста -лишь в 5% случаев.

2) У данного контингента больных гипертонической болезнью имеется снижение суммарного содержания нитратов и нитритов в сыворотке крови по сравнению со здоровыми добровольцами того же пола и возраста, то есть, стабильных метаболитов оксида азота, что коррелирует с величиной эндотелий-зависимой вазодилатации по данным исследования плечевой артерии при помощи ультразвука высокого разрешения.

3) Терапия бисопрололом в дозе 5-10 мг, лацидипином в дозе 4-8 мг и фиксированной комбинацией периндоприл 2 мг/ индапамид 0,625 мг в течение 16 недель оказалась одинаково эффективной как с точки зрения снижения уровня офисного артериального давления, так и с точки зрения достижения целевых значений артериального давления.

4) При анализе данных СМАД, лечение в течение 16 недель лацидипином в дозе 4-8 мг и фиксированной комбинацией периндоприл 2 м/ индапамид 0,625 мг привела к достоверному снижению систолического, диастолическо-го и пульсового артериального давления как в дневное, так и в ночное время, а терапия бисопрололом в дозе 5-10 мг в течение такого же времени - также к достоверному уменьшению среднесуточной, среднедневной и средненоч-ной частоты сердечных сокращений.

5) Через 16 недель лечения во всех группах отмечено достоверное увеличений эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии, что свидетельствует об улучшении функции эндотелия. Наилучшие результаты выявлены в группе больных, получавших терапию лацидипином в дозе 4-8 мг/сут.

6) У больных с гипертонической болезнью 1-П степени, получавших ла-цидипин в дозе 4-8 мг/сут. и фиксированную комбинацию периндоприл 2 мг/ индапамид 0,625 мг через 16 недель лечения достоверно увеличилось суммарное содержание нитратов и нитритов в сыворотке крови и уровень экспрессии эндотелиальной Ж)-синтазы.

7) Возрастание эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии, концентрации метаболитов оксида азота в сыворотке крови и величины экспрессии эндотелиальной Ж)-синтазы обратно коррелирует со степенью снижения артериального давления по данным суточного мониторирования артериального давления.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1) Больным с гипертонической болезнью показано исследование состояния эндотелия при помощи ультразвукового сканирования плечевой артерии и/или определения биохимических маркеров ТчЮ-продуцирующеЙ функции эндотелия с целью выявления эндотелиальной дисфункции для дифференцированной тактики ведения пациентов.

2) У пациентов с гипертонической болезнью и признаками дисфункции эндотелия при отсутствии специальных показаний более целесообразным является применение лацидипина в дозе 4-в мг/сут. и фиксированной комбинации периндоприл 2 мг/ индапамид 0,625 мг.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Дубинская, Римма Эдуардовна, 2007 год

1. Абдуллаев Р.Я., Атьков О.Ю., Соболь Ю.С. Атлас ультразвуковой диагностики. «Прапор», Харьков 1993, т.1., с.35.

2. Балахонова Т.В., Погорелова O.A., Алиджанова Х.Г. и соавт. Неинва-зивное определение функции эндотелия у больных гипертонической болезнью в сочетании с гиперхолестеринемией. Терапевтический архив, 1998, №4, с. 15-19.

3. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента в лечении сердечно-сосудистых заболеваний (Квинаприл и эндотелиальная дисфункция). Москва, 2001.

4. Бувальцев В.И., Камышова Т.В., Спасская М.Б., Небиеридзе Д.В. Дисфункция эндотелия как интегральный фактор риска атеросклероза и возможности ее коррекции. Клиническая фармакология и терапия, 2002, 11 (5), 30 -32.

5. Бувальцев В.И., Спасская М.Б., Небиеридзе Д.В., Метельская В.А., Гусева О.И. Фармакологическая модуляция синтеза NO у больных с артериальной гипертонией и эндотелиальной дисфункцией. Клиническая медицина, 2003, №7, 51 -55.

6. Задионченко B.C., Адашева Т.В., Сандомирская А.П. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертония: терапевтические возможности. Русский Медицинский Журнал, том 10, №1 (145), 2002, стр.11-15.

7. Задионченко B.C., Погонченкова И.В., Нестеренко О.И., Холодкова Н.Б., Багатырова K.M. Состояние эндотелия и оксид азота при сердечной недостаточности. Российский кардиологический журнал №1 (51)/ 2005, 80 87.

8. Иванова О.В., Балахонова Т.В., Соболева Г.Н. и соавт. Состояние эндо-телийзависимой вазодилатации плечевой артерии у больных гипертонической болезнью, оцениваемое с помощью ультразвука высокого разрешения. Кардиология, 1997, №7, с. 41 45.

9. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Артериальная гипертония 2000. Ключевые аспекты диагностики, дифференциальной диагностики, профилактики, клиники и лечения. Москва, 2001.

10. Кобалава Ж.Д., Терещенко С.Н., Калинкина A.JI. Суточное мониториро-вание артериального давления: методические аспекты и клиническое значение. Под ред. проф. B.C. Моисеева-М., 1997, с. 32.

11. Коротков Н.С. К вопросу о методах исследования кровяного давления. Изд. BMA 1905 №9. С. 365 371.

12. Кукес В.Г. Клиническая фармакология. Гэотар Медицина, М., 1999, с. 127, 155.

13. Маеда X., Акаике Т. Биохимия 1998; 63 (7): 1007 28.

14. Метельская В.А., Туманова Н.Г. Скрининг-метод определения уровня метаболитов оксида азота в сыворотке крови человека. Клиническая и лабораторная диагностика 2005; №6: 15-18.

15. Погорелова O.A., Балахонова Т.В. Методы определения диаметра плечевой артерии с помощью ультразвукового дуплексного сканирования. Визуализация в клинике, июнь 1997, с. 47-53.

16. Остерман Л.А. Исследование биологии макромолекул электрофокусированием, иммуноэлектрофорезом и радиоизотопными методами. «Наука», М., 1983.

17. Соболева Г. Н., Иванова О.В., Карпов Ю.А. Состояние эндотелия при артериальной гипертонии и других факторах риска развития атеросклероза (обзор литературы). Терапевтический архив, 1997; 69 (9): 80-83.

18. Соболева Г.Н., Рогоза А.Н., Кобылянский А.Г., Кузнецова Т.В., Карпов Ю.А. Влияние антагониста кальция лацидипина на суточный профиль артериального давления и уровень NO у больных гипертонической болезнью. Практикующий врач; № 18 (2, 2000), с. 50 52.

19. Степура О.Б., Мартынов А.И., Остроумова О.Д. Суточное мониториро-вание артериального давления (методика, оценка полученных данных) (методическое пособие) М., 1996, с. 31.

20. Трусов В.В., Филимонов М.А., Аксенов К.В. Коррекция эндотелиальной дисфункции нолипрелом у больных с метаболическим синдромом. Кардиология, 2005, 5, 55 56

21. Хаютин В.М. Механорецепция эндотелия артериальных сосудов и механизмы защиты от развития гипертонической болезни. Кардиология, 1996, 7, 27-35.

22. Alderman М.Н., Cohen Н., Roque et al. Effect of long-acting and short-acting calcium antagonists on cardiovascular outcomes in hypertensive patients. Lancet, 1997, 349,594-598.

23. Arnal J.F., Dihn-Xuan A.T., Pueyo M., Darblade В., Rami J. Endothelium-derived nitric oxide and vascular physiology and pathology. Cell-Mol-Life-Sci. 1999 Jul; 55 (8-9): 1078-87.

24. Artenie, R; Artenie, A; Cosovanu, A. Impicatille cardio-vasculare ale oxiduli nitric. Rev-Med-Chir-Soc-Med-Nat-Iasi. 1999 Jul-Dec; 103 (3-4): 48 56.

25. Artigues, C; Richard, V; Roussel, C; Lallemand, F; Henry, J-P; Thuillez, C. Increased endothelium-monocyte interactions in salt-sensitive hypertension: effect of L-arginine. J-Cardiovasc-Pharmacol. 2000 Mar; 35 (3): 468 73.

26. Asberg, A; Midtvedt, K; Vassbotn, T; Hartmann, A. Better microvascular function on long-term treatment with lisinopril than with nifedipine in renal transplant recipients. Nephrol-Dial-Transplant. 2001 Jul; 16 7): 1465 70.

27. Bae, J-H. Noninvasive evaluation of endothelial function. J-Cardiol. 2001; 37 Suppl 1: 89-92.

28. Bataillard, A; Schiavi, P; Sassard, J. Pharmacological properties of indapamide. Rationale for use in hypertension. Clin-Pharmacocinet. 1999; 37 Suppl 17-12.

29. Cardillo, C; Kilcoyne, C-M; Cannon, R-O; Panza, J-A. Impairment of the nitric oxide-mediated vasodilator response to mental stress in hypertensive but not in hypercholesterolemia patients. J-Am-Coll-Cardiol. 1998 Nov; 32 (5): 1207-13.

30. Cardillo, C; Kilcoyne, C-M; Waclawiw, M; Cannon, R-O; Panza, J-A. Role of endothelin in the increased vascular tone of patients with essential hypertension. Hypertension. 1999 Feb; 33 (2): 753 8.

31. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M., Spiegelhalter D.J., Miller O.I., Sullivan I.D., Lloyd J.K., Deanfield J.E. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet, 1992, 34: 1111 1115.

32. Charpie, J-R; Schreur, K-D; Papadopoulos, S-M; Webb, R-C. Acetylcholine induces contraction in vertebral arteries from treated hypertensive patients. Clin-Exp-Hypertens. 1996 Jan; 18 (1): 87-99.

33. Chen, S; Liu, G; Yang, T. Effect of antihypertensive agents on plasma endothelin, nitric oxide and so on in essential hypertension. Zhonghua-Nei-Ke-Za-Zhi. 1997 Sep; 36 (9): 587 90.

34. Clozel M., Roux S. La pharmacologic de l"endotheline et de son antagoniste bosentan. Ann-Endocrinol-(Paris). 2000 Feb; 61(1): 75-9.

35. Colina-Choruio J.A., Godoy-Godoy N., Avila-Hernandez R.M. Role of prostaglandins in hypertension. J-Hum-Hypertens. 2000 Apr; 14 Suppl IS 16-9.

36. Dehouck .P., Meresse S., Delorme P et al. The blood-brain barrier "in vitro": coculture of brain capilary endothelial cells and astrocytes. // Ciret. Metab. Cerveau. 1990. Vol. 7. - p. 151 - 162.

37. Dendorfer, A; Simon, M; Dominiak, P. Herzwirksame Hormone: Bradykinin. Z-Kardiol. 1996; 85 Suppl 6211 8.

38. Deng, Y-B; Wang, X-F; Le, G-R; Zhang, Q-R; Li, C-L; Zhang, Y-G. Evaluation of endothelial function in hypertensive elderly patients by highresolution ultrasonography. Clin-Cardiol. 1999 Nov; 22 (11): 705 10.

39. Dhein, S; Salameh, A; Berkels, R; Klaus, W. Dual mode of action of dihydropyridine calcium antagonists: a role for nitric oxide. Drugs. 1999 Sep; 58 (3): 397-404.

40. Ding, Y; Gonick, H-C; Vaziri, N-D. Lead promotes hydroxyl radical generation and lipid peroxidation in cultured aortic endothelial cells. Am-J-Hypertens. 2000 May; 13 (5 Pt 1): 552 5.

41. Dumont, A-S; Hyndman, M-E; Dumont, R-J; Fedak, P-M; Kassell, N-F; Sutherland, G-R; Verma, S. J-Neurosurg. 2001 Sep; 95 (3): 466 71.

42. D'Uscio, L-V; Barton, M; Shaw, S; Luscher, T-F. Endothelin in atherosclerosis: importance of risk factors and therapeutic implications. J-Cardiovasc-Pharmacol. 2000; 35 (4 Suppl 2): S55 59.

43. Ergul, S., Ergul, A., Hudson, J-A.,Puett, D., Wiemann, B-M., Durham, M-D., Parish, D-C. He effect of regulation of high blood pressure on plasma endothelin-1 levels in blacks with hypertension. Am-J-Hypertens. 1998 Nov; 11 (11 Pt 1): 1381 -5.

44. Farmer, J-A. Renin angiotensin system and ASCVD. Curr-Opin- Cardiol. 200 May; 15 (3): 141-50.

45. Freedman JE, Kenay JF. Methods enzymol. 1999; 301:61 72.

46. Furghott R.F., Zawadzki J.W. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature 1980; 288: 373-6.

47. Giuiliano, D; Marfella, R; Acampora, R; Giunta, R; Coppola, L; D'Onofrio, F. Effects of perindopril and Carvedilol on endothelium-dependent vascular functions in patients with diabetes and hypertension. Diabetes-Care. 1998 Apr; 21 (4): 631-6.

48. Ghiadoni L, Magagna A, Versari D, Kardasz I, Huang Y, Taddei S, Salvetti A. Different effect of antihypertensive drugs on conduit artery endothelial function. Hypertension. 2003 Jun; 41 (6): 1281-6.

49. Ghiadoni L., Virdis A., Magagna A., Taddei S., Salvetti A. Effect of the angiotensin II type 1 receptor blocker candesartan on endothelial function in patients with essential hypertension. Hypertension. 2000 Jan; 35(1 Pt 2): 501-6.

50. Gospodarowicz D., Morau J.C., Braun D.L., Birdwell C. Clonal growth of bovine vascular endothelial cells: fibroblast growth factor as a survival agents, //proc. Natl. Acad. Sei. USA 1976/- Vol. 73.-p. 4120 - 4124.

51. Hamilton, C-A; Brosnan, M-J; Mclntyre, M; Graham, D; Dominiczak, A-F. Superoxide excess in hypertension and aging: a common cause of endothelial dysfunction. Hypertension. 2001 Feb; 37 (2): 529 34.

52. Hayakawa, H; Raji, L. The link among nitric oxide synthase activity, endothelial function, and aortic and ventricular hypertrophy in hypertension. Hypertension. 1997 Jan; 29 (1 Pt 2): 235 41.

53. Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study investigators. Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. New Engl. J. Med., 2000, 342, 145-153.

54. Hendrickson P J., Cappadona C., Yankah E.N. et al. Sustained pulsative flow regulates endothelial nitric oxide synthase and cyclooxygenase expression in cocultured vascular endothelial cells // J. Mol. Cell Cardiol. 1999. - Vol. 31. - p. 619-629.

55. Higasi, Y; Oshima, T; Ozono, R; Matsuura, H; Kambe, M; Kajiyama, g. Effect of L-arginine infusion on systemic and renal hemodynamics in hypertensive patients. Am-J-Hypertens. 1999 Jan; 12 (1 pt 1): 8 15.

56. Horing B, Drexler H. Endothelial function and bradykinin in humans. Drugs. 1997; 54 Suppl 542-7.

57. Hui, C; Goto, A; Yamada, K; Yagi, N; Nagoshi, H; Sasabe, M; Omata, M; Sugimoto, T. Relations of vascular calcium channels with blood pressure and endotheliim in hypertension and with aging. Jpn-Heart-J. 1999 Mar; 40 (2): 209 -25.

58. Hurlimann D., Ruschitzka F. and Luscher T.F. European Heart Journal Supplements (2002) 4 (Supplement A), Al A7. The relationship between the endothelium and the vessel wall.

59. Ibrahim J., Schachter M., Hughes A. D. et al. Low dose indapamide plus perindopril combination effects on cardiovascular structure and function in genetic hypertension. Clin-Exp-Pharmacol-Physiol. 1999 Aug; 26(8): 622 7.

60. Intengan H.D., Schiffrin E.L. Disparate effects of carvedilol versus metoprolol treatment of stroke-prone spontaneously hypertensive rats on endothelial function of resistance arteries. J-Cardiovask-Pharmacol. 2000 May; 35(5): 763-8.

61. Iwatsubo, H; Nagano, M; Sakai, T; Kumamoto, K; orita, R; Higaki, J; Ogihara, T; Hata, T. Converting enzyme inhibitor improves forearm reactive hyperemia in essential hypertension. Hypertension. 1997 Jan; 29 (1 Pt 2): 286 90.

62. John S., Schmieder R.E. Impared function in arterial hypertension and hypercholesterolemia: potential mechanisms and differencnes. J-Hypertens. 2000 Apr; 18)4): 363-74.

63. Johnston, C-I. Future management of high blood pressure. J-Cardiovasc-Pharmacol. 1996; 27 Suppl 3S55 60.

64. Kahonen, M; Tolvanen, J-P; Kalliovalkama, J; Wu, X; Kaijala, K; Makynen, H; Porsti, I. Losarían and enalapril therapies enhance vasodilatation in the mesenteric artery of spontaneously hypertensive rats. Eur-J-Pharmacol. 1999 Mar 5; 368 (2-3): 213-22.

65. Kaplan, N-M. The endothelium as prognostic factor and therapeutic target: what criteria should we apply? J-Cardiovasc-Pharmacol. 1998; 32 Suppl 3S78 -80.

66. Kiowski, W. Endothelial function as intermediary endpoint in hypertension: comments. Blood-Press-Suppl. 1997; 271-5.

67. Kiowski, W; Linder, L; Nuesch, R; Martina, B. Effects of cilazapril on vascular structure and function in essential hypertension. Hypertension. 1996 Mar; 27 (3 Pt 1): 371-6.

68. Kiowski W., Líischer T.F., Linder L., Buhler F.R. Endothelin-1-induced vasoconstriction in humans. Reversal by calcium channel blockade but not bynitrovasodilators or endothelium-derived relaxing factor. Circulation 1991; 83: 469-75.

69. Knowles, J-W; Reddick, R-L; Jennette, J-C; Shesely, E-G; Smithies, O; Maeda, N. Enchanced atherosclerosis and kidney dysfunction in eNOS (-/-) Apoe (-/-) mice are ameiorated by enalapril treatment. J-Clin-Invest. 2000 Feb; 105 (4): 451-8.

70. Kobayashi, N; Higashi, T; Hara, K; Shirataki, H; Matsuoka, H. Effects of imidapril on NOS expression and myocardial remodelling in failing heart of Dahl salt-sensitive hypertensive rats. Cardiovascd-Res. 1999 Dec; 44 (3): 518 26.

71. Krenek P., Salomone S., Kyselovic J., Wibo M., Morel N., Godfraind T. Lacidipine prevents endothelial dysfunction in salt-loaded stroke-prone hypertensive rats. Hypertension. 2001 Apr; 37(4): 1124-8.

72. Laemmli U.K. Clearage of structural proteins during assemblaing of the head of bacteriophage T4/1. Nature-1970-Vol. 277 p. 680-685.

73. Lind, L; Millgard, J; Sarabi, M; Kahan, T; Malmqvist, K; Hagg, A. Endothelial-dependent vasodilatation in treated and untreated hypertensive subjects. Blood-Press. 1999; 8 (3): 158-64.

74. Linz W., Heitsch H., Scholkens B.A., Wiemer G. Long-term angiotensin II type 1 receptor blockade with fonsartan doubles lifespan of hypertensive rats. Hypertension. 2000 Apr; 35(4): 908-13.

75. Lip, G-Y; Blann, A-D; Beevers, D-G. Prothrombotic factors, endothelial function and left ventricular hypertrophy in isolated systolic hypertension compared with systolic-diastolic hypertension. J-Hypertens. 1999 Aug; 17 (8): 1203-7.

76. Lip, G-Y; Li-Saw-Hee, F-L. Does hypertension confer a hypercoagulable state? J-Hypertens. 1998 Jul; 16 (7): 913-6.

77. Liischer T.F., Boulanger C.M., Dohi Y., Yang Z.H. Endothelium-derived contracting factors. Hypertension 1992; 19: 117-30.

78. Liischer T.F.,Vanhoutte P.M. The endothelium: Modulator of Cardiovascular Function. Boca Ranton, CRC Press, 1990.

79. Maeso R., Rodrigo E., Munozgarcia R. et al. Chronic treatment with losartan ameliorates vascular dysfunction induced by aging in spontaneously hypertensive rats. J Hypertens 1998; 16: 665-72.

80. Maeso, R; Navarro-Cid, J; Rodrigo, E; Ruilope, L-M; Lahera, V; Cachofeiro, V. Different effects of losarían and doxazozin on vaskular function in senescent spontaneously hypertensive rats. Am-J-Hypertens. 1999 Nov; 12 (11 Pt 1): 1105 -8.

81. Maeso, R; Navarro-Cid, J; Rodrigo, E; Ruiope, L-M; Cachofeiro, V; Lahera, V. Effects of antihypertensive therapy on factors mediating endothelium-dependent relaxationin rats treated chronically with L-NAME. J-Hypertens. 1999 Feb; 17 (2): 221-7.

82. Mancini G.B. Long-term use of angiotensin-converting enzyme inhibitors to modify endothelial dysfunction.: a review of clinical investigations. Clin-Invest-Med. 2000 Apr; 23(2): 144-61.

83. McAllister, A-S; Atkinson, A-B; Johnston, G-D; Hadden, D-R; Bell, P-M; McCance, D-R. Basal nitric oxide production is impaired in offspring of patients with essential hypertension. Clin-Sci-(Colch). 1999 Aug; 97 (2): 141 7.

84. McClellan K. J., Markham A. Perindopril 2 mg/ indapamide 0.625 mg. Fixed low-dose combination. Drugs. 1999 Aug; 58(2): 297 302.

85. Millgard, J; Hagg, A; Sarsbi, M; Lind, L. Captopril, but not nifedipine, improves endothelium-dependent vasodilation in hypertensive patients. J-Hum-Hypertens. 1998 Aug; 12 (8): 511-6.

86. Miranda K.M., Espey MG, Wink D. Nitric Oxide: Biology and Chemistry. 2001; 5 (#1): 62-71.

87. Moneada S., Palmer RMJ., Higgs EA. Pharmacol Rev. 1991; 43: 109 142.

88. Moreau, P. Role de Pendotheline dans l'hypertension arteriele. De l'agoniste aux antagonistes. Presse-Med. 1997 May 3 10; 26 (15): 700 - 2.

89. Moreau, P; Takase, H; Kung, C-F; Shaw, S; Luscher, T-F. Blood pressure and vascular effects of endothelin blockade in chronic nitric oxide-deficient hypertension. Hypertension. 1997 Mar; 29 (3): 763 9.

90. Moshage H; Kok B; Huizenga JR, Jansen PL. Clin Chem 1995; 6 (Pt 1): 892 -896.

91. Mougenot N, Mediani O, Lechat P. Bisoprolol and hydrochlorothiazide effects on cardiovascular remodelling in spontaneously hypertensive rats. Pharmacol. Res. 2005 Apr; 51 (4): 359 65.

92. Nagy, L; Taijan, J; Samoczi, M; Kowacz, I; Takacs, J. Effect of benazepril on endothelial function in previously untreated hypertensive patients. Am-J-Ther. 1998 Jul; 5 (4): 233-6.

93. Nunes V.W., Fortes Z.B., Nigro D., Carvalho M.H., Zorn T.M., Scivoletto R. Influence of enalapril on the endothelial function of DOCA-salt hypertensive rats. Gen-Pharmacol. 2000 Feb; 34(2): 117-25.

94. Oshima, T; Higashi, Y; Ozono, R; Nakano, Y; Ishida, M; Kambe, M; Matsuura, H; Kajiyama, G. Evaluation of vascular endothelial function. Rinsho-Byori. 2000 Sep; 48 (9): 860 6.

95. Palmer R.M., Ferrige A.G., Moncada S. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor. Nature 1987; 327: 5246.

96. Park, J-B; Charbonneau, F; Schiffrin, E-L. Correlation of endothelial function in large and small arteries in human essential hypertension. J-Hypertens. 2001 Mar; 19(3): 415-20.

97. Park J.B., Schiffrin E.L. Effects of antihypertensive therapy on hypertensive vascular disease. Curr-Hypertens-Rep. 2000 Jun; 2(3): 280-8.

98. Park, J-B, Schiffrin, E-L. Small artery remodelling is the most prevalent (earliest form of target organ damage in mild essential hypertension. J-Hypertens. 2001 May; 19 (5): 921 -30.

99. Pitt B. Effect of ACE inhibitors on endothelial dysfunction: unanswered questions and implications for further investigation and therapy. Cardiovasc-Drugs-Ther. 1996 Sep; 10(4): 469 73.

100. Puddu, P; Puddu, G-M; Zaca, F; Muscari, A. Endothelial dysfunction in hypertension. Acta-Cardiol. 2000 Aug; 55 (4): 221 32.

101. Quaschning T., d'Uscio L.V., Shaw S., Lüscher T.F. Vasopeptidase inhibition exhibits endothelial protection in salt-induced hypertension. Hypertension. 2001 Apr; 37(4): 1108-13.

102. Quaschning T., Ruschitzka F., Shaw S., Lüscher T.F. Aldosterone receptor antagonism normalizes vascular function in liquorice-induced hypertension. Hypertension. 2001 Feb; 37(2 Part 2): 801-5.

103. Ruschitzka, F; Corti, R; Noll, G; Luscher, T-F. A rationale for treatment of endothelial dysfunction in hypertension. J-Hypertens-Suppl. 1999 Feb; 17 (1: S25 -35.

104. Santoso T. Improvement of endothelial dysfunction as a surrogate endpoint in the treatment of hypertension. Curr-Hypertens-Rep. 2000 Jun; 2(3): 227 9.

105. Schiffrin, E-L. Correction of remodelling and function of small arteries in human hypertension by Cilazapril, an angiotensin I-converting enzyme inhibitor. J-Cardiol-Pharmacol. 1996; 27 Suppl 2S13 18.

106. Schiffrin, E-L. Structure and function of small arteries of essential hypertensive patients following chronic treatment with once-a-day nifedipine. Cardiology. 1997; 88 Suppl 320 6.

107. Schiffrin, E-L. Endothelin and endothelin antagonists in hypertension. J-Hypertens. 1998 Dec; 16 (12 Pt 2): 1891 5.

108. Schiffrin, E-L. Vascular remodelling and endothelial function in hypertensive patients: effects of antihypertensive therapy. Scand-Cardiovasc-J-Suppl. 1998; 4715-21.

109. Schiffrin, E-L. Vascular protection with newer antihypertensive agents. J-Hypertens-Suppl. 1998 Oct; 16 (5): S25 9.

110. Schiffrin, E-L; Deng, L-Y. Structure and function of resistance arteries of hypertensive patients treated with a beta-blocker or a calcium channel antagonist. J-Hypertens. 1996 Oct; 14 (10): 1247 55.

111. Schiffrin E.L., Park J.B., Intengan H.D., Touyz R.M. Correction of arterial structure and endothelial dysfunction in human essential hypertension by the angijtensin receptor antagonist losartan. Circulation. 2000 Apr 11; 101(14): 16539.

112. Sorensen K.E., Celermajer D.S., Spiegelhalter D.J., Georgakopoulos D., Robinson J., Thomas O., Deanfield J.E. Non-invasive measurement of human endothelium dependent arterial responses: accuracy and reproductibility. Br. Heart J., 1995,74:247-253.

113. Sozmen, B; Kazaz, C; Taskiran, D; Tuzun, S; Sozmen, E-Y. Effect of N-diciclopropylmethyl-amino-2-oxazoline (S-3341) on antioxidant status and nitric oxide in hypertensive paatients. Curr-Med-Res-Opin. 1998; 14 (2): 89 96.

114. Spieker, L-E; Noll, G; Ruschitzka, F-T; Maier, W; Luscher, T-F. Working under pressure: the vascular endothelium in arterial hypertension. J-Hum-Hypertens. 2000 Oct-Nov; 14 (10-11): 617 30.

115. Taddei, S; Salvetti, A. Pathogenetic factors in hypertension. Endothelial factors. Clin- Exp-Hypertens. 1996 Apr-May; 18 (3-4): 323 35.

116. Taddei S., Virdis A., Ghiandoni L; Sudano I; Salvetti A. Antihypertensive drugs and reversing of endothelial dysfunction in hypertension. Curr-Hypertens-Rep. 2000 Feb; 2(1): 64-70.

117. Taddei S., Virdis A., Ghiadoni L., Magagna A., Favilla S., Pompella A., Salvetti A. Restoration of nitric oxide availability after calcium antagonist treatment in essential hypertension. Hypertension. 2001 Mar; 37(3): 943-8.

118. Taddei, S; Virdis, A; Ghiadoni, L; Mattei, P; Salvetti, A. Effects of angiotensin converting enzyme inhibition on endothelium-dependent vasodilation in essential hypertensive patients. J-Hypertens. 1998 Apr; 16 (4): 447 56.

119. Taddei, S; Virdis, A; Ghiadoni, L; Salvetti, A. The role of endothelium in human hypertension. Curr-Opin-Nephrol-Hypertens. 1998 Mar; 7 (2): 203 9.

120. Taddei S., Virdis A., Mattei P. et al. Aging and endothelial function in normotensive subjects and patients with essential hypertension. Circulation 1995; 91: 1981-7.

121. Taddei S., Virdis A., Mattei P., Salvetti A. Vasodilation to acetylcholine in primary and secondary form of human hypertension. Hypertension 1993; 21: 92933.

122. Tomiyama, H; Kimura, Y; Mitsuhashi, H; Kinouchi, T; Yoshida, H; Kushiro, T; Doba, N. Relationship between endothelial function and fibrinolysis in early hypertension. Hypertension. 1998 Jan; 31 (1 Pt 2): 321-7.

123. Trushina EV, Oda RP, Landers JP, McMurray CT. Electrophoresis 1997; 18:1890- 1898.

124. Tzemos, N; Lim, P-O; MacDonald, T-M. Nebivolol reverses endothelial dysfunction in essential hypertension: a randomized, double-blind, crossover study. Circulation. 2001 Jul 31; 104 (5): 511-4.

125. Vanhoutte, P-M. Endothelial dysfunction in hypertension. J-Hypertens-Suppl.1996 Dec; 14(5): S83 -93.

126. Vanhoutte P.M. Aging and endothelial dysfunction. European Heart Journal Supplements (2002) 4 (Supplement A), A8 A17.

127. Van-Nueten, L; Dupont, A-G; Vertommen, C; Goyvaerts, H; Robertson, J-I. A dose-responce trial of nebivool in essential hypertension. J-Hum-Hypertens.1997 Feb; 11 (2): 139-44.

128. Weir, M-R; Dzau, V-J. The renin-angiotensin-aldosterone system: a specific target for hypertension management. Am-J-Hypertens. 1999 Dec; 12 (12 Pt 3): 205S-213S.

129. Yang J., Fukuo K., Morimoto S., Niinobu T., Suhara T., Ogihara T. Pranidipine enchances the action of nitric oxide released from endothelial cells. Hypertension. 2000 Jan; 35(1 Pt 2): 82-5.

130. Yasujima, M. New techniques and laboratory examinations in the detection and evaluation of hypertension. Rinsho-Byori. 2001 Mar; 49 (3): 257 60.

131. Zalba, G; Beaumont, F-J; San-Jose, G; Fortuno, A; Fortuno, M-A; Diez, J. Is the balance between nitric oxide and superoxide altered in spontaneously hypertensive rats with endothelial dysfunction? Nephrol-Dial-Transplant. 2001; 16 Suppl 1: 2-5.

132. Zhuo JL, Mendelsohn FA, Ohishi M. Perindopril alters vascular angiotensin-converting enzyme, AT(1) receptor, and nitric oxide synthase expression in patients with coronary heart disease. Hypertension. 2002 Feb; 39 (2 Pt 2): 634 8.