Идентификация и неинвазивная диагностика молекулярно-генетических аберраций при перифе-рических эмбриональных нейрогенных опухолях у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Друй Александр Евгеньевич

• Друй Александр Евгеньевич
• доктор наук
• 2025

Оглавление диссертации доктор наук Друй Александр Евгеньевич

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Клинические характеристики нейробластомы

1.2. Патогенез периферических нейрогенных опухолей

1.3. Молекулярно-генетическая стратификация пациентов с нейробластомой на

группы риска

1.4. Молекулярно-генетические факторы, определяющие клиническую гетерогенность нейробластомы

1.5. Перспективы молекулярно-направленной терапии нейробластомы

1.6. Экспрессионные аномалии, имеющие патогенетическое и клиническое значение

при нейробластоме

1.7. Патогенетическое и прогностическое значение экспрессии малых

некодирующих рибонуклеиновых кислот

1.8. Экспрессионная регуляция дифференцировки клеток нейробластомы

1.9 Молекулярные основы иммунологии и иммунотерапии нейробластомы

1.10 Интерпретация генетических вариантов, выявляемых при исследовании нейробластомы

1.10.1 Принципы классификации соматических генетических вариантов в

опухолях

1.10.2 Источники информации для классификации соматических генетических вариантов

1.10.3 Терминальные варианты, выявленные при секвенировании опухоли

1.10.4 Рекомендации по интерпретации соматических генетических вариантов и репортированию

1.10.5 Примеры классификации соматических генетических вариантов при нейробластоме

1.10.6 Интерпретация результатов высокопроизводительного секвенирования ДНК

опухолей у детей: предшествующий опыт и дальнейшие перспективы

1.11. Неинвазивное изучение биологических характеристик нейробластомы на

основании данных количественной МРТ

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Критерии отбора пациентов и процедура сбора данных

2.2. Молекулярно-генетические методы исследования

2.2.1. Анализ профиля экспрессии генов

2.2.2. Высокопроизводительное секвенирование опухолевой ДНК

2.2.3. Анализ полногеномного профиля несбалансированных хромосомных

аберраций

2.2.4. Молекулярно-генетический анализ образцов групп сравнения

2.3. Анализ данных количественной магнитно-резонансной томографии

2.4. Биоинформатическая и статистическая обработка данных

2.4.1. Биоинформатическая обработка результатов молекулярно-генетических исследований

2.4.2. Методы биомедицинской статистики

Глава 3. Экспрессионная гетерогенность нейрогенных опухолей

3.1. Прогнозирование клинического течения нейрогенных опухолей на основании профилирования экспрессии белок-кодирующих генов

3.1.1. Применение гибридизационных чипов для анализа экспрессионного профиля нейробластомы

3.1.2. Создание экспрессионного классификатора нейробластомы на основании молекулярного мета-анализа

3.1.3. Перенос экспрессионного классификатора нейробластомы на платформу

анализа экспрессии генов NanoString

3.1.4. Кросс-валидация данных экспрессионного профилирования и создание диагностической панели

3.2. Анализ онкогенных сигнальных путей в клетках нейрогенных опухолей

3.2.1. Исследование сигнальных путей на основании экспрессии генов

3.2.2. Валидация результатов анализа сигнальных путей

3.3. Анализ экспрессии малых некодирующих РНК (микроРНК)

3.3.1. Исследование экспрессии микроРНК в клетках нейрогенных опухолей

3.3.2. Биологические процессы, нарушенные в результате потери экспрессии микроРНК

3.3.3. Прогностическое значение аберраций экспрессии микроРНК в клетках нейрогенных опухолей

3.4. Прогностическое значение потери экспрессии микроРНК hsa-miR-128-3p и

гиперэкспрессии гена каталитической субъединицы теломеразы (TERT)

Глава 4. Иммунология нейрогенных опухолей. Исследование взаимодействия

опухоли и микроокружения

4.1. Исследование иммунологического профиля нейрогенных опухолей, сопровождающихся синдромом опсоклонус-миоклонус

4.2. Анализ иммунного профиля нейрогенных опухолей в общей когорте

пациентов

4.3. Исследование прогностического значения иммунного профиля нейрогенных опухолей

4.4. Исследование предиктивного значения иммунного профиля нейрогенных

опухолей

Глава 5. Исследование молекулярных механизмов феномена созревания

нейрогенных опухолей

5.1. Клиническая и молекулярно-генетическая характеристика пациентов, включённых в исследование

5.2. Экспрессионные траектории опухолей при реализации феномена

созревания

5.3. Анализ экспрессии отдельных генов, описанных в контексте созревания эмбриональных опухолей

5.3.1. Ген каталитической субъединицы теломеразы TERT

5.3.2. Гены рецепторов нейротрофинов NTRK1 и NTRK2

5.3.3. Экспрессия генов эпигенетических модификаторов

5.3.4. Экспрессия генов рецепторов NOTCH

5.3.5. Экспрессия генов транскрипционных факторов

5.4. Анализ влияния иммунологических механизмов и опухолевого

микроокружения на процесс созревания нейрогенных опухолей

5.5. Исследование нуклеотидных вариантов в нейрогенных опухолях, подвергшихся

созреванию

Глава 6. Анализ клинического значения генетических аберраций, выявленных

методом высокопроизводительного секвенирования ДНК

6.1. Характеристика обследованной когорты пациентов и анализ причин

направления на высокопроизводительное секвенирование

6.2. Анализ эффективности выявления аномалий числа копий генов при использовании таргетного высокопроизводительного секвенирования

6.3. Спектр генетических вариантов, выявляемых в периферических нейрогенных эмбриональных опухолях

6.4. Интерпретация генетических вариантов, выявленных в ткани опухоли

6.5. Генетические варианты, обладающие высокой клинической значимостью

6.5.1. Варианты в гене ALK. Молекулярно-направленная терапия нейробластомы

6.5.2. Варианты в гене ATRX. Нейробластома в подростковом возрасте

6.6. Генетические варианты, обладающие потенциальной клинической

значимостью

6.6.1. Аберрации, приводящие к активации сигнального пути RAS-RAF-MEK

6.6.2. Аберрации в компонентах сигнального пути TP53

6.7. Генетические варианты, клиническая значимость которых не может быть установлена

6.8. Ре-классификация генетических вариантов с неясным клиническим

значением

6.9. Оценка встречаемости и клинической значимости предиктивных геномных сигнатур у пациентов с нейробластомой

6.9.1. Микросателлитная нестабильность у пациентов с нейробластомой

6.9.2. Дефицит гомологичной рекомбинации ДНК у пациентов с нейробластомой

6.9.3. Мутационная нагрузка в клетках опухоли у пациентов с нейробластомой

Глава 7. Установление взаимосвязи между молекулярно-генетическими характеристиками и радиологическим фенотипом опухоли. Радиогеномика периферических нейрогенных опухолей

7.1. Обнаружение взаимосвязи между гистологическим строением, статусом гена

MYCN с радиологическими свойствами опухоли

7.2. Определение прогностического значения величины измеряемого коэффициента диффузии опухоли

7.3. Корреляция прогностически--значимых молекулярных маркеров с величиной измеряемого коэффициента диффузии опухолей с нормальным количеством копий

гена MYCN

Глава 8. Обсуждение

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Список литературы

Приложение А (справочное) Перечень генов, входящих в экспрессионный классификатор НБ SVM_th10

Приложение Б (справочное) Список транскриптов, входящих в кастомизированную панель NanoString, созданную на основе экспрессионного классификатора НБ

8УМ_Ш10

Приложение В (справочное) Список транскриптов, входящих в «консенсусную» экспрессионную панель NanoString

Приложение Г (справочное) Дизайн кастомизированных панелей для таргетного высокопроизводительного секвенирования ДНК

Введение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Идентификация и неинвазивная диагностика молекулярно-генетических аберраций при перифе-рических эмбриональных нейрогенных опухолях у детей»

Актуальность темы исследования

Периферические нейрогенные эмбриональные опухоли являются производными клеток нервного гребня - предшественников адренергических нейронов симпатической нервной системы и хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников. Они составляют до 10 % в структуре онкологической заболеваемости детей и подростков с частотой выявления 11 -13 случаев на 1 миллион человек детского населения [12; 500] и, в большинстве случаев, представлены нейробластомой (НБ) различной степени дифференцировки. Реже встречаются частично или полностью дифференцированные опухоли симпатической нервной системы (ганглионейробластома (ГНБ), ганглионейрома (ГН). НБ определяет актуальность фундаментальных, прикладных и клинических исследований нейрогенных опухолей, внося непропорционально высокий вклад в онкологическую смертность [23].

НБ представляет собой одну из наиболее загадочных злокачественных опухолей, клинические проявления которой варьируются в широких пределах от форм, способных к спонтанной регрессии до высокоагрессивных, требующих проведения всех модальностей современного противоопухолевого лечения для спасения пациента [2; 4; 8; 14; 15; 22; 290]. Среди НБ, характеризующихся благоприятным клиническим течением распространён феномен созревания - самостоятельной или индуцированной трансформации злокачественной опухоли в доброкачественную, молекулярные механизмы которого продолжают оставаться предметом исследований [11; 69]. Напротив, неблагоприятные формы НБ отличаются рецидивирующим течением, случаями первичной химиорезистентности и долгосрочной выживаемостью пациентов, не превышающей 50 % [261]. Несмотря на морфологическую схожесть отдельных опухолей внутри установленных нозологических форм, периферические эмбриональные нейрогенные опухоли в значительной степени гетерогенны, что определяется различными молекулярно-генетическими событиями, лежащими в основе их патогенеза. Генетические аберрации определяют гистогенез опухоли, агрессивность клинического течения и вероятность рецидива заболевания. Прогностические молекулярно-генетические маркёры являются основой проведения риск-адаптированной терапии эмбриональных нейрогенных опухолей.

Схема стратификации больных на группы риска, предложенная в наиболее распространённом в Российской Федерации (РФ) терапевтическом протоколе для лечения пациентов с НБ N82004, предполагает отнесение к группе высокого риска пациентов с амплификацией гена МУСЫ, а к группе промежуточного риска больных с локализованной опухолью при выявлении делеции короткого плеча хромосомы 1 [421]. Альтернативная

система стратификации International Neuroblastoma Risk Grouping (INRG) вместо аберраций хромосомы 1, которые в 60 % случаев сочетаются с амплификациейMYCN, предлагает выявление делеции длинного плеча хромосомы 11 (11q) для определения неблагоприятного прогноза, поскольку аномалии 11q и амплификация MYCN в одной опухоли сочетаются редко. Наиболее существенные различия прогноза в зависимости от статуса 11q были отмечены среди больных со стадией 4S. Отсутствие делеции 11q определяло благоприятное течение заболевания с 5-летней бессобытийной выживаемостью более 85 %, тогда как при её наличии 5-летняя бессобытийная выживаемость не превышала 50 % [102].

Высокопроизводительные молекулярно-генетические технологии позволяют выявлять одновременно большое количество биомаркеров и определять прогноз при нейрогенных опухолях наиболее точно. Например, с помощью технологии сравнительной геномной гибридизации были выявлены количественные хромосомные аберраций (моно- и полисомии) в геноме благоприятных околотриплоидных НБ, 5-летняя бессобытийная выживаемость при которых превышает 90 %. Напротив, неблагоприятные опухоли характеризовались наличием сегментарных аберраций - нарушений числа копий отдельных регионов генома различной протяжённости, затрагивающих отдельные гены, фрагменты или плечи хромосом. Пятилетняя бессобытийная выживаемость больных НБ с наличием сегментарных хромосомных аберраций находилась в диапазоне от 25 до 40 % [215]. При использовании высокопроизводительного секвенирования (NGS, Next Generation Sequencing) дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) были выявлены реаранжировки, затрагивающие промоторный регион гена TERT, определяющие злокачественный фенотип НБ, а также патогенные варианты в генах, кодирующих компоненты сигнальных путей RAS-RAF-MEK и TP53, которые являются неблагоприятными молекулярно-генетическими маркерами. Таким образом удалось биологически охарактеризовать группу опухолей, клинически относящихся к НБ ультравысокого риска [27; 297; 356; 460]. Кроме того, активирующие мутации в онкогенах, принадлежащих к сигнальному пути RAS-RAF-MEK, в первую очередь, в гене ALK, являются перспективными мишенями для молекулярно-направленной терапии опухоли [154; 176]. Геномные варианты сопровождаются изменениями на уровне транскриптома клетки. Совокупность данных изменений составляет экспрессионный профиль НБ, различающийся для групп прогностически благоприятных и неблагоприятных опухолей. Отдельные исследовательские группы определили различные совокупности генов (от 14 до 330), экспрессия которых отличалась наиболее значимо, и создали на их основе молекулярные классификаторы [147; 334; 339]. При этом, универсальный подход к анализу профилей экспрессии генов в клетках НБ, по-прежнему, отсутствует и применение молекулярных классификаторов в клинической практике требует их дальнейшей валидации.

В целом, результаты лечения больных НБ группы высокого риска в первой декаде XXI века продолжали оставаться неудовлетворительными: 5-летняя общая выживаемость не превышала 45 % [364; 444]. Важнейшим достижением стало применение иммунологических методов лечения, которое привело к значительному увеличению выживаемости пациентов, недостижимому ранее при использовании стандартных методов системной терапии и локального контроля, что ознаменовало собой начало «эры иммунотерапии» в лечении больных НБ высокого риска. Это, в первую очередь, относится к использованию моноклональных антител к дисиалоганглиозиду GD2 [177; 248; 308; 419]. При этом отсутствуют предиктивные биомаркёры, позволяющие однозначно спрогнозировать эффективность иммунотерапии, а её применение не позволяет добиться контроля над заболеванием у всех пациентов. Это диктует необходимость системного изучения биологии опухоли с целью совершенствования прогностических биомаркеров и поиска мишеней для молекулярно-направленной терапии (МНТ).

В современной практике в детской онкологии генетическое тестирование является обязательным для принятия решения об оптимальной интенсивности терапии периферических нейрогенных опухолей. Определение как валидированных, так и провизорных прогностических и предиктивных молекулярно-генетических маркеров предполагает исследование ткани опухоли, полученной при проведении биопсии или резекции новообразования. Однако малый возраст пациентов и наличие жизнеугрожающих состояний может препятствовать проведению хирургического вмешательства и смещает фокус диагностики в сторону мало- или неинвазивных технологий. Современные технологии медицинской визуализации позволяют получать информацию не только о структуре опухоли и её топографии, но также оценивать суррогатные маркёры, свидетельствующие о биологической агрессивности НБ [477].

Таким образом, исследование, направленное на изучение геномных и экспрессионных биомаркёров НБ, а также установление генотип-фенотипических корреляций между лабораторными показателями и данными методов лучевой диагностики (в том числе, количественной МРТ) является инновационным и актуальным.

Степень разработанности темы исследования

Амплификация кодирующей последовательности, как аберрация, приводящая к конститутивной активации онкогена, была впервые описана M. Schwab на примере НБ и в течение короткого промежутка времени была интегрирована в схемы стратификации пациентов на группы риска [66; 405]. В настоящее время амплификация гена MYCN остаётся краеугольным камнем молекулярно-генетической стратификации пациентов с НБ на группы риска, но она не может объяснить все случаи агрессивного течения заболевания. Было продемонстрировано прогностическое значение отдельных аберраций, сопровождающихся изменением числа копий

генов и хромосомных регионов или их совокупности на уровне генома опухолевой клетки [44; 215], которые также нашли отражение в различных схемах определения групп риска.

Распространение технологии NGS ДНК позволило в значительной мере расширить представления о молекулярном патогенезе НБ. Было показано, что в геноме НБ, как и других опухолей детского возраста, количество соматических мутаций минимально [30; 179], но их число возрастает с увеличением опухолевой нагрузки (при метастатическом распространении и в рецидиве заболевания) [305]. Первоначальные данные о влиянии мутаций в генах, контролирующих нейритогенез [305], на развитие НБ не нашли подтверждения в последующих работах, где было однозначно показано, что наиболее часто встречающимися нуклеотидными вариантами при НБ являются активирующие мутации в генах ALK, NRAS, PTPN11 и инактивирующие в гене ATRX [374; 458]. Также был продемонстрирован феномен хромотрипсиса хромосомы 5, который впоследствии был признан механизмом активирующих перестроек промоторного региона гена TERT, ассоциированных с неблагоприятным течением опухоли [356; 460]. Молекулярные механизмы, обеспечивающие поддержание длины теломер и, как следствие, репликативную иммортализацию клеток НБ, были признаны ведущим механизмом достижения и поддержания злокачественного фенотипа опухоли [27; 46; 74].

Работы, направленные на определение прогноза течения НБ и выбора терапевтических мишеней на основании экспрессионных характеристик опухоли, продолжаются по настоящее время [38; 88; 119; 230; 334]. Однако, в отличии от медуллобластомы, интракраниальной нейрогенной эмбриональной опухоли [446], консенсус в определении молекулярных групп НБ достигнут не был, а создание компактной и надёжной экспрессионной панели остаётся актуальной задачей [330; 484]. Аналогично транскрипционным маркерам, активно изучаются неинвазивные суррогатные маркёры клинического течения НБ и ответа на терапию, основанные на количественных данных, получаемых при проведении визуализационных исследований [173; 477].

Цель исследования

Идентифицировать новые клинически значимые молекулярно-генетические маркёры периферических нейрогенных эмбриональных опухолей у детей и установить их связь с данными количественной МРТ для совершенствования схем стратификации пациентов на группы риска и улучшения результатов лечения.

Задачи исследования

1. Провести анализ экспрессии белок-кодирующих генов в клетках НБ, и разработать классификатор на основании их дифференциальной экспрессии в образцах опухолей с различным клиническим течением;

2. Изучить влияние аномалий экспрессии генов малых некодирующих рибонуклеиновых кислот (РНК) на прогноз у пациентов с нейрогенными опухолями и выявить клинически-значимые микроРНК;

3. Оценить микроокружение и иммунореактивность нейрогенных опухолей на основании экспрессионного профилирования, а также проанализировать их влияние на клиническое течение заболевания;

4. Изучить молекулярные механизмы, лежащие в основе феномена созревания и спонтанной регрессии нейрогенных опухолей;

5. Определить клиническое значение генетических аберраций (нуклеотидных вариантов и аномалий числа копий генов), выявляемых методом NGS опухолевой ДНК;

6. Оценить эффективность молекулярно-направленной терапии НБ ингибиторами ALK, проводимой на основании результатов NGS;

7. Установить зависимость между характеристиками периферических нейрогенных опухолей, выявляемыми с помощью количественной магнитно-резонансной томографии (МРТ), и их морфологическими и молекулярно-генетическими свойствами.

Научная новизна

• Разработана оригинальная мультигенная экспрессионная панель на платформе nCounter (NanoString), позволяющая прогнозировать клиническое течение НБ при анализе фиксированной и залитой в парафиновый блок ткани опухоли. Была установлена патогенетическая роль белковых продуктов генов, включённых в классификатор.

• Впервые было продемонстрировано негативное прогностическое значение глобальной дисрегуляции микроРНК в клетках НБ. Также впервые получены данные о клиническом значении потери экспрессии онкосупрессорной микроРНК miR-128-3p, а также о комплементарности данного маркера с гиперэкспрессией гена TERT.

• Впервые при анализе образцов нейрогенных опухолей, сопровождающихся развитием синдрома опсоклонус-миоклонус (ОМС), показана гетерогенность опухолей, связанная с их различной иммуногенностью и степенью взаимодействия с клетками реактивного микроокружения. Было показано, что в образцах иммуногенных опухолей происходит индукция как клеточного, так и гуморального иммунного ответа, а также NK-клеток, а полноценной реализации цитотоксичности препятствует экспрессия генов PDCD1 (PD1) и CTLA4, белковые продукты которых могут выступать в качестве мишеней для фармакологического воздействия.

• Впервые были продемонстрированы идентичные молекулярные механизмы созревания НБ и центральных нейрогенных опухолей, для которых данный феномен является чрезвычайно редким. Были выявлены два молекулярных пути дифференцировки опухолевых

клеток: первый, связанный с TrkA-зависимым сигнализированием, характерный для спонтанной регрессии или созревания НБ у пациентов младше 18 мес., и второй, ассоциированный с изменением экспрессии транскрипционных факторов и эпигенетических регуляторов, типичный для дифференцировки опухоли у старших пациентов в ответ на терапию. В процессе созревания опухолей ЦНС были отмечены оба механизма.

• Было определено пороговое значение возраста манифестации НБ - 6,58 лет, связанное с более частым обнаружением аберраций гена ATRX, которые позволили объективизировать второй возрастной период смены биологии и клинического поведения с переходом к индолентным, прогредиентно прогрессирующим формам НБ.

• Впервые в РФ продемонстрирована эффективность применения ингибиторов ALK, назначенных на основании выявления соответствующих активирующих мутаций, и позволяющих добиться объективного ответа опухоли в 66,7 % случаев в сочетании с химиотерапией.

• Показана возможность реализации в клетках НБ таких агностических предиктивных феноменов, как микросателлитная нестабильность (впервые) и высокая мутационная нагрузка, которые указывают на потенциальную эффективность применения ингибиторов контрольных точек иммунного ответа.

• Определён пороговый уровень измеряемого коэффициента диффузии (ИКД) опухоли, позволяющий дифференцировать случаи НБ с наличием и отсутствием амплификации гена MYCN на основании данных количественной МРТ. Также показано независимое прогностическое значение величины ИКД и геномного типа опухоли, определённого на основании профиля несбалансированных геномных аберраций.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Проведённый анализ транскриптомных характеристик нейрогенных опухолей позволил выявить совокупность генов, дифференциальная экспрессия которых позволяет определить прогноз заболевания. Было установлено, что белковые продукты генов, включённых в классификатор, имеют значение в молекулярном патогенезе НБ: ассоциированные с благоприятным течением заболевания кодируют факторы дифференцировки нервных клеток, контроля клеточного цикла и апоптоза, противоопухолевого иммунного ответа. Напротив, гены, гиперэкспрессированные в неблагоприятных, опухолях принадлежат к протоонкогенам, задействованы в репликации ДНК, синтезе нуклеотидов и обмене полиаминов. Компактная таргетная панель может быть проанализирована с помощью технологии NanoString или мультиплексной количественной полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени, что снижает требования к качеству выделенной РНК и повышает доступность

исследования по сравнению с высокопроизводительными технологиями экспрессионного профилирования. Повышенная экспрессия в клетках агрессивных НБ гена ODC1, кодирующего орнитин-декарбоксилазу - ключевой фермент биосинтеза полиаминов - обосновывает возможность терапевтического применения специфического ингибитора дифторметилорнитина.

Впервые продемонстрированное в работе глобальное снижение экспрессии микроРНК в клетках неблагоприятных НБ позволяет рассматривать его, как один из механизмов канцерогенеза, а анализ генных сетей указывает на дисрегуляцию биологических процессов, происходящих в клетке на фоне дефицита посттранскрипционной репрессии генов. Данный феномен не имеет непосредственного практического значения, тогда как потеря miR-128-3p, особенно в совокупности с гиперэкспрессией гена TERT, может служить прогностическим фактором, определяющим агрессивное течение НБ.

Разделение образцов НБ по степени взаимодействия с клетками микроокружения на «иммунологически-холодные» и «иммунологически-горячие» опухоли не показало непосредственного прогностического значения или предиктивной роли в отношении эффективности анти-ОБ2 иммунотерапии. Однако наличие экспрессии генов PDCD1 (PD1) и CTLA4 указывает на торможение противоопухолевого иммунного ответа на фоне массивной инфильтрации опухоли цитотоксическими T, B и NK-клетками в случае «иммунологически-горячей» НБ. Данное наблюдение позволяет предполагать эффективность моноклональных антител - ингибиторов контрольных точек иммунитета, а степень взаимодействия опухоли с микроокружением рассматривать как предиктивный маркёр в соответствующих клинических исследованиях. В пользу данной теории говорят отдельные случаи НБ, сопровождающиеся высокой мутационной нагрузкой (Tumor Mutation Burden, TMB) или микросателлитной нестабильностью (Microsatellite Instability, MSI), принадлежащие к кластеру «иммунологически-горячих» опухолей.

Анализ механизмов созревания нейрогенных опухолей имеет важное теоретическое значение, поскольку доказывает их общность среди НБ и первичных опухолей ЦНС. В исследовании было показано, что сохранение сигнализирования через пути RAS-RAF-MEK и PI3K-AKT-mTOR является непреложным условием реализации феномена созревания. Снижение степени злокачественности опухолей сопровождалось нарастанием их иммуногенности, снижением геномной нестабильности и торможением клеточного цикла. Были охарактеризованы два механизма дифференцировки нейрогенных опухолей - зависимый от нейротрофинового сигналинга и связанный с эпигенетической регуляцией и активностью транскрипционных факторов. Перспективным направлением может стать разработка методов лекарственного воздействия на опухоль с целью индукции её созревания.

Технология NGS опухолевой ДНК широко распространена в клинической онкологии и направлена, в первую очередь, на выявление маркеров чувствительности (или резистентности) к препаратам молекулярно-направленной терапии. В настоящем исследовании было продемонстрировано, что данный метод может успешно применяться для выявления нуклеотидных замен, коротких делеций и инсерций нуклеотидов, а также аномалий числа копий генов. Согласно полученным данным, наиболее часто аберрации затрагивали гены ATM, ALK, ATRX, PTEN, BRCA2 и в большинстве своём были представлены аномалиями числа копий (за исключением ALK, где преобладали миссенс-мутации). Несмотря на широкую распространённость аберраций в генах ATM и BRCA2, ни в одном случае не было зафиксировано их биаллельной инактивации и реализации феномена дефицита гомологичной рекомбинации ДНК (HRD, homologous recombination deficiency). Важным клиническим значением обладали мутации в гене ALK, послужившие основанием для интенсификации терапии за счёт использования соответствующих ингибиторов, и аберрации в гене ATRX (нуклеотидные варианты и делеции, в том числе, отдельных экзонов), позволившие объяснить клинический феномен «подростковой НБ». Неожиданной находкой явилось крайне неблагоприятное прогностическое значение аберраций гена NOTCH1, вероятно, связанное с индукцией адренергическо-мезенхимального перехода клеток.

Важной с практической точки зрения представляется возможность определения гистологического типа нейрогенной опухоли и наличия амплификации гена MYCN на основании ИКД патологической ткани. Проведение количественной МРТ позволяет полностью проанализировать массив патологического очага, в том числе, в местах недоступных для стандартной биопсии, что важно в условиях выраженной внутриопухолевой гетерогенности, например, для диагностики прогностически-неблагоприятной нодулярной ГНБ.

Методология и методы исследования

Диссертационная работа выполнена в соответствии с задачами исследования. На первом этапе работы была проанализирована мировая литература по теме исследования с использованием баз Pubmed, Google Scholar и Elibrary. На втором этапе осуществлялось исследование транскрипционных свойств опухолей с применением технологии NanoString и количественной ПЦР с обратной транскрипцией, в том числе, для профилирования микроРНК и оценки экспрессии генов, задействованных во взаимодействии клеток опухоли и микроокружения. На третьем этапе с использованием разнообразных молекулярно-генетических и морфологических методик были исследованы случаи центральных и периферических нейрогенных опухолей, подвергшихся созреванию. Направление пациентов с НБ группы высокого риска и с рецидивирующим / рефрактерным течением на исследование методом NGS

преследовало цель поиска предиктивных маркеров (в первую очередь, мутаций в гене ALK) и носило проспективный характер. На завершающем этапе исследования анализировалось соответствие данных количественной МРТ, морфологических и молекулярно-генетических характеристик периферических нейрогенных опухолей.

Полученные результаты работы были проанализированы с использованием методов биоинформатики и биомедицинской статистики.

Основные положения диссертационной работы, выносимые на защиту

1. У пациентов с НБ экспрессионный профиль белок-кодирующих генов является предиктором прогноза заболевания. Повышенная экспрессия генов ULK2, WSB1, CLSTN1, EPN2, MAP7, AKR1C1, PRKACB, MAPT, HIVEP2, INPP1, CAMTA2, ARHGEF7 ассоциирована с благоприятным течением заболевания, а генов CDKN3, MCM2, TYMS, CDCA5, BIRC5, ODC1, NME1, AHCY, PAICS и TERT - с неблагоприятным. На основании дифференциально экспрессирующихся генов может быть создана диагностическая панель, пригодная для анализа фиксированных образцов ткани опухоли.

2. Неблагоприятные НБ характеризуются глобальным снижением экспрессии малых некодирующих РНК. Основными биологическими процессами, вышедшими из-под негативной пост-транскрипционной регуляции, являются контроль клеточного цикла и митоза, ответ клетки на эндогенный стресс, сигнализирование с помощью ГТФаз Rho, TP53-зависимая транскрипционная программа. Значимым негативным прогностическим вкладом обладает потеря экспрессии онкосупрессорной miR-128-3p, которая комплементарно дополняет гиперэкспрессию гена TERT.

3. На основании анализа дифференциальной экспрессии генов, вовлечённых во взаимодействие клеток опухоли и микроокружения, в сбалансированных по клиническим параметрам группах опухолей с наличием и отсутствием ОМС, выделена экспрессионная сигнатура, позволяющая разделить иммуногенные и неиммуногенные случаи НБ. Наряду с MSI и высокой TMB, которые выявляются в отдельных случаях, данная сигнатура может рассматриваться, как предиктивный маркёр для терапии ингибиторами контрольных точек иммунного ответа.

4. Молекулярные механизмы созревания нейрогенных опухолей идентичны для опухолей интра- и экстракраниальной локализации. Опухоли, подвергшиеся созреванию, имеют конститутивную активацию сигнальных путей RAS-RAF-MEK и PI3K-AKT-mTOR и, в значительной доле случаев, мутации в генах, кодирующих компоненты данных путей (BRAF, PTEN, PTPN11, HRAS, NF1). При созревании НБ у пациентов в возрасте младше 18 мес. преобладает NTRK1--зависимое сигнализирование, а среди больных НБ старше 18 мес. -

изменение активности транскрипционных факторов и эпигенетических модификаторов (HDAC2, HDAC10, DNMT3A, EZH2, субъединицы комплекса SWI/SNF). При созревании опухолей ЦНС задействованы оба механизма.

5. При проведении NGS ДНК прогностически неблагоприятных НБ основными выявляемыми клинически-значимыми биомаркёрами являются миссенс-мутации в гене ALK и различные аберрации гена ATRX. Первые являются основанием для интенсификации терапии ингибиторами ALK, которая позволяет добиться контроля над заболеванием в 83,4 % случаев. Вторые позволяют объективизировать второй возрастной период смены биологических свойств и клинического течения НБ и объяснить феномен «подростковой НБ».

6. Значения ИКД опухоли, получаемые при проведении МРТ в дебюте заболевания, позволяют достоверно дифференцировать нейрогенные опухоли бедные и богатые шванновской стромой, а также с наличием и отсутствием амплификации гена MYCN. Среди пациентов с нормальным количеством копий гена MYCN величина ИКД и геномный тип опухоли, определённый на основании профиля несбалансированных хромосомных аберраций, обладают независимым прогностическим значением.

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Друй Александр Евгеньевич, 2025 год

Список литературы

1. 1000 Genomes Project [Электронный ресурс] - URL:https://internationalgenome.org/

2. Андреев, Е.С. Малоинвазивное хирургическое лечение детей с нейробластомой забрюшинной локализации / Е.С. Андреев, Т.В. Шаманская, М.Н. Сухов, С.Р. Талыпов, Н.С. Грачев, Д.Ю. Качанов, Н.Г. Ускова, Г.В. Терещенко, А.А. Амосова, С.С. Озеров, С.Р. Варфоломеева // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2017.

- Т. 16. - №3. - С. 15-22.

3. Белогурова, М.Б. Нейробластома 1-й стадии с амплификацией гена MYCN: результаты ретроспективного мультицентрового исследования / М.Б. Белогурова, Т.В. Котлярова, Д.Ю. Качанов, Л.Г. Фечина, А.Н. Зайчиков, Е.С. Митрофанова, А.С. Слинин, Т.В. Шаманская // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2022. - Т.21.

- № 4. - С. 45-52.

4. Грачев, Н.С. Хирургическое лечение нейробластом шеи / Н.С. Грачев, Г.А. Полев, Т.В. Шаманская, Г.А. Новичкова, И.Н. Ворожцов, Е.С. Терновая, Д.Ю. Качанов // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. - 2020. - Т. 99. - № 4. - С. 93-102

5. Иванов, Н.С. Роль GD2 как диагностического и прогностического опухолевого маркера при нейробластоме (обзор литературы) / Н.С. Иванов, Д.Ю. Качанов, С.С. Ларин, М.Д. Моллаев, Д.М. Коновалов, Т.В. Шаманская // Российский журнал детской" гематологии и онкологии. - 2021. - Т. 8. - № 4. - С. 47-59.

6. Иванов, Н.С. Роль ганглиозидов в модуляции канцерогенеза / Н.С. Иванов, Р.В. Холоденко, Д.Ю. Качанов, С.С. Ларин, М.Д. Моллаев, Т.В. Шаманская // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2022. - Т. 21. - № 2. С. 157-166.

7. Казанцев, И. В. Высокодозная полихимиотерапия с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с нейробластомой группы высокого риска: опыт НИИ ДОГиТ им. РМ Горбачевой ПСПбГМУ им. акад. ИП Павлова / И.В. Казанцев, А.Г. Геворгян, Т.В. Юхта, П.С. Толкунова, А.В. Козлов, Т.В. Андреева, Е.В. Бабенко, М.А. Эстрина, П.С. Куга, А.П. Литвинов, С.В. Лапекин, С.А. Сафонова, Ю.А. Пунанов, Л.С. Зубаровская, Б.В. Афанасьев // Российский журнал детской гематологии и онкологии. - 2018. -№. 4. - С. 11 -20.

8. Казанцев, И.В. Иммунотерапия специфическими антителами к GD2 у пациентов с нейробластомой группы высокого риска, а также пациентов с первично-резистентными формами и рецидивами нейробластомы: опыт НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевой ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова / И.В. Казанцев, А.Г. Геворгян, Т.В. Юхта, Д.А. Дроздовская, П.С. Толкунова, Е.В. Гончарова, А.В. Козлов, М.С. Голенкова, А.Н. Галимов, О.И. Богданова,

Ю.А. Пунанов, А.Д. Кулагин, Л.С. Зубаровская // Российский журнал детской гематологии и онкологии. - 2021. - Т.8.- №3. - С.14-29.

9. Кайлаш. Неинвазивное определение неблагоприятного гистологического варианта у детей с нейрогенными опухолями по накоплению 1231-МЙБГ с использованием полуколичественной и количественной оценок / А. Кайлаш, Е.Д. Киреева, И.С. Вдовина, М.Я. Ядгаров, Т.В. Шаманская, В.Ю. Рощин, Д.Ю. Качанов, Ю.Н. Ликарь // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2020. - Том 19. - №1. - С. 68-78.

10. Качанов, Д.Ю. Синдром опсоклонус-миоклонус и нейробластома (обзор литературы) / Качанов Д.Ю., Шаманская Т.В., Малевич О.Б., Варфоломеева С.Р. // Российский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО). - 2014 . - №1. - С. 62-69.

11. Качанов, Д.Ю. Нейробластома 4S стадии (обзор литературы) / Д.Ю. Качанов, Т.В. Шаманская, Г.М. Муфтахова, С.Р. Варфоломеева // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2014. - Т.13. - №2. - С. 9-19.

12. Качанов, Д.Ю. Результаты риск-адаптированной терапии нейробластомы у детей: дис. д-ра мед. наук; 14.01.08, 14.01.12 / Качанов Денис Юрьевич. - М., 2017. - 289 с.

13. Киреева, Е.Д. Значение протокола однофотонной эмиссионной компьютерной томографии, совмещенной с компьютерной томографией, при сцинтиграфии с ^-метайодбензилгуанидином у детей с нейробластомой / Е.Д. Киреева, Кайлаш, Т.В. Шаманская, М.Я. Ядгаров, Д.Ю. Качанов, Ю.Н. Ликарь // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2021. - Т. 20. № 4. - С. 22-32.

14. Кулева, С.А. Дисиалоганглиозид GD2 как мишень для таргетной иммунотерапии солидных опухолей у детей/ С.А. Кулева, С.Р. Варфоломеева, К.И. Киргизов, Е.А. Просекина, А.С. Артемьева, С.В. Иванова, К.М. Борокшинова, М.М. Ефимова, Т.В. Горбунова, Е.М. Сенчуров, Д.Б. Хестанов, Э.Д. Гумбатова, Е.А. Михайлова, А.З. Дзампаев, О.М. Романцова // Вопросы онкологии - 2022. - Т.68. - №S3. - С.279-280.

15. Курникова, Е.Е. Результаты мобилизации, афереза и аутореинфузии гемопоэтических стволовых клеток у детей с нейробластомой: роль мониторинга количества CD34+ клеток в периферической крови // Е.Е. Курникова, И.Б. Кумукова, И.В. Гуз, Р.Д, Хисматуллина, Т.В. Шаманская, М.С. Фадеева, С.Ю, Глушкова, В.В. Бриллиантова, С.Р. Варфоломеева, П.Е. Трахтман // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2017. - Т. 16.- №1. - С. 28-29.

16. Пролесковская, И.В. Прогностическое значение наиболее частых цитогенетических перестроек при нейробластоме. Результаты Республиканского научно-практического центра детской онкологии, гематологии и иммунологии Республики Беларусь /

И.В. Пролесковская, Е.В. Волочник, В.П. Букат, О.И. Быданов, Н.Е. Конопля // Российский журнал детской гематологии и онкологии - 2019. - №. 1. - С. 11-19.

17. Пролесковская, И.В. Терапия рецидивов/прогрессии болезни у пациентов с нейробластомой в Республике Беларусь за 20-летний период: когортное исследование / И.В. Пролесковская, Н.Е. Конопля, О.И. Быданов //Российский журнал детской гематологии и онкологии - 2019. - №. 4. - С. 40-47.

18. Рыжкова, О. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS)(редакция 2018, версия 2) / О. Рыжкова, О. Кардымон, Е. Прохорчук, Ф. Коновалов, А. Масленников, В. Степанов с соавт. // Медицинская Генетика. - 2019. - Т.18. - №2. - С.3-23.

19. Субботина, Н.Н. Режим высокодозной химиотерапии в сочетании с радиотерапией MIBG I131 в лечении пациентов с нейробластомой группы высокого риска: когортное исследование / Н.Н. Субботина, И.С. Долгополов, В.К. Бояршинов, М.В. Рубанская, Д.К. Фомин, В.В. Дайлидите, Е.А. Журавель, Ф.С. Шукюрли, Г.Л. Менткевич //Онкопедиатрия. - 2019. - Т. 6.- №. 2. - С. 106-112.

20. Терновая, Е.С. Влияние факторов риска, выявляемых при КТ и МРТ, на тактику лечения пациентов с нейробластомой шеи / Е.С. Терновая, Н.А. Рубцова, Д.Ю. Качанов, Т.В. Шаманская, С.Р. Варфоломеева, Г.В. Терещенко // Российский электронный журнал лучевой диагностики. - 2019. - Т.9. - №4. - С. 43-55

21. Фасеева, Н.Д. Опыт применения пассивной иммунотерапии у пациентов с нейробластомой группы высокого риска / Н.Д. Фасеева, С.А. Кулева, С.В. Иванова, Э.Д. Гумбатова, Е.М. Сенчуров, А.Ю. Субора, Е.А. Михайлова, А.А. Гогун, Р.И. Изможерова, К.М. Борокшинова // Российский журнал детской гематологии и онкологии - 2019. - Т.6. - №4. - С.33-9

22. Шаманская, Т.В. "Оценка влияния ответа на индукционный этап терапии у пациентов с нейробластомой группы высокого риска на бессобытийную и общую выживаемость: систематический обзор и метаанализ / Т.В. Шаманская, Д.Ю. Качанов, М.Я. Ядгаров // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2022. - Т. 21. - № 2. С. 141-156. "

23. Шаманская, Т.В. Шаманская, Т.В. Оптимизация терапии нейробластомы группы высокого риска у детей и подростков: дис. д-ра мед. наук; 3.1.6, 3.1.21 / Шаманская Татьяна Викторовна. - М., 2023. - 314 с.

24. Ядгаров, М.Я. Разработка метода количественной оценки асферичности области накопления как нового предиктора неблагоприятного исхода у пациентов с нейробластомой / М.Я. Ядгаров, Ю.Н. Ликарь, Т.В. Шаманская, Д.Ю. Качанов, Ч. Кайлаш, Е.Д.

Киреева, Н.В. Матвеев, С.П. Щелыкалина // Крымский журнал экспериментальной и клинической медицины. - 2020. - Т. 11. - №1. - С. 25-31.

25. Ядгаров М.Я. "Разработка алгоритмов для дифференциальной диагностики гистологического типа нейробластомы на основе компьютерного анализа параметров

лабораторных и инструментальных исследований / М.Я. Ядгаров, Т.В. Шаманская, Д.Ю. Качанов, Ч. Кайлаш, Ю.Н. Ликарь, Н.В. Матвеев, С.П. Щелыкалина // Вестник новых медицинских технологий. - 2021. - Т. 28. - №2. - С. 97-102."

26. Abbas, T. Genomic instability in cancer / T. Abbas, M.A. Keaton, A. Dutta // Cold Spring Harbor perspectives in biology . -2013. - Vol.5. - №3. - P.a012914.

27. Ackermann, S. A mechanistic classification of clinical phenotypes in neuroblastoma / S. Ackermann, M. Cartolano, B. Hero, A. Welte, Y. Kahlert, et al. // Science (New York, N.Y.). - 2018. - Vol.362. - №6419. - P.1165-1170.

28. Aguilera, P. ATRX, a guardian of chromatin / P. Aguilera, A.J. Lopez-Contreras // Trends in genetics. - 2023. - Vol.39. - №6. - P.505-519.

29. Akincilar, S.C. Reactivation of telomerase in cancer / S.C. Akincilar, B. Unal, V. Tergaonkar // Cellular and molecular life sciences. - 2016. - Vol.73 . - №8. - P.1659-1670.

30. Alexandrov, L.B. Signatures of mutational processes in human cancer / L.B. Alexandrov, S. Nik-Zainal, D C. Wedge, S.A. Aparicio, S. Behjati et al. // Nature. - 2013. - Vol. 500. -№ 7463. - P.415-421.

31. Alexandrov, L.B. Mutational signatures: the patterns of somatic mutations hidden in cancer genomes / L.B. Alexandrov, M.R. Stratton // Current opinion in genetics & development. - 2014.

- Vol. 24. - № 100. - P. 52-60.

32. Alturkustani, M. Spectrum of paired-like homeobox 2b immunoexpression in pediatric brain tumors with embryonal morphology // M. Alturkustani, A.D. Walker, I. Tran, M. Snuderl, J.A. Cotter // Pathology international. - 2022. - Vol. 72. - № 8. - P. 402-410.

33. Ambros, I.M. A multilocus technique for risk evaluation of patients with neuroblastoma / I.M. Ambros, B. Brunner, G. Aigner, C. Bedwell, K. Beiske et al. // Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research. - 2011. - Vol. 17. - № 4. - P. 792-804.

34. Ambros, I.M. Ultra-High Density SNParray in Neuroblastoma Molecular Diagnostics / I.M. Ambros, C. Brunner, R. Abbasi, C. Frech, P.F. Ambros // Frontiers in oncology. - 2014. - Vol. 4.

- P. 202.

35. Ara, T. Interleukin-6 in the bone marrow microenvironment promotes the growth and survival of neuroblastoma cells / T. Ara, L. Song, H. Shimada, N. Keshelava, H.V. Russell, et al. // Cancer research. - 2009. - Vol. 69. - № 1. - P. 329-337.

36. Ara, T. Critical role of STAT3 in IL-6-mediated drug resistance in human neuroblastoma / T. Ara, R. Nakata, M.A. Sheard, H. Shimada, R. Buettner et al. // Cancer research. - 2013. - Vol. 73.

- № 13. - P. 3852-3864.

37. Arai, H. ERAP140/Nbla10993 is a novel favorable prognostic indicator for neuroblastoma induced in response to retinoic acid / H. Arai, T. Ozaki, H. Niizuma, Y. Nakamura, M. Ohira et al. // Oncology reports. - 2008. - Vol. 19. - № 6. - P. 1381-1388.

38. Aravindan, N. MicroRNAs in neuroblastoma tumorigenesis, therapy resistance, and disease evolution / N. Aravindan, K. Subramanian, D.B. Somasundaram, T.S. Herman, S. Aravindan // Cancer drug resistance (Alhambra, Calif.). - 2019. - Vol. 2 - № 4. - P. 1086-1105.

39. Aronson, M. Diagnostic criteria for constitutional mismatch repair deficiency (CMMRD): recommendations from the international consensus working group / M. Aronson, C. Colas, A. Shuen, H. Hampel, W.D. Foulkes et al. // Journal of medical genetics. - 2022. - Vol. 59. - № 4. - P. 318-327.

40. Arun, B. BRCA-mutated breast cancer: the unmet need, challenges and therapeutic benefits of genetic testing / B. Arun, F.J. Couch, J. Abraham, N. Tung, P.A. Fasching // British journal of cancer. - 2024. - Vol. 131. - № 9. - P. 1400-1414.

41. Asgharzadeh, S Prognostic significance of gene expression profiles of metastatic neuroblastomas lacking MYCN gene amplification / S. Asgharzadeh, R. Pique-Regi, R. Sposto, H. Wang, Y. Yang et al. // Journal of the National Cancer Institute. - 2006. - Vol. 98. - № 17. - P. 11931203.

42. Asgharzadeh, S. Clinical significance of tumor-associated inflammatory cells in metastatic neuroblastoma / S. Asgharzadeh, J.A. Salo, L. Ji, A. Oberthuer, M. Fischer et al. // Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. - 2012. - Vol. 30.

- № 28. - P. 3525-3532.

43. Atlas of genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology [Электронный ресурс] - URL:https://atlasgeneticsoncology.org/gene/41556/notch2-(notch-homolog-2-(drosophila)

44. Attiyeh, E.F. Chromosome 1p and 11q deletions and outcome in neuroblastoma / E.F. Attiyeh, W.B. London, Y.P. Mosse, Q. Wang, C. Winter et al. // The New England journal of medicine.

- 2005. - Vol. 353. - №21. - P. 2243-2253 .

45. Auffret, L. A new subtype of diffuse midline glioma, H3 K27 and BRAF/FGFR1 co-altered: a clinico-radiological and histomolecular characterisation / L. Auffret, Y. Ajlil, A. Tauziede-Espariat, T. Kergrohen, C. Puiseux et al. // Acta neuropathologica. -2023. - Vol. 147. - № 1. - P. 2.

46. Avinent-Perez, M. Tackling ALT-positive neuroblastoma: is it time to redefine risk classification systems? A systematic review with IPD meta-analysis / M. Avinent-Perez, F. Westermann,

S. Navarro, A. Lopez-Carrasco, R. Noguera // Neoplasia (New York, N.Y.). - 2025. Vol. 60. - P. 101106.

47. Aziz, N. College of American Pathologists' laboratory standards for next-generation sequencing clinical tests / N. Aziz, Q. Zhao, L. Bry, D.K. Driscoll, B. Funke et al. // Archives of pathology & laboratory medicine. - 2015. - Vol. 139. - № 4. - P. 481-493.

48. Babadi, M. GATK-gCNV enables the discovery of rare copy number variants from exome sequencing data / M. Babadi, J.M. Fu, S.K. Lee, A.N. Smirnov, L.D. Gauthier et al. // Nature genetics. - 2023. - Vol. 55. - № 9. - P. 1589-1597.

49. Babushku, T. Notch2 controls developmental fate choices between germinal center and marginal zone B cells upon immunization // T. Babushku, M. Lechner, S. Ehrenberg, U. Rambold, M. Schmidt-Supprian et al. // Nature communications. - 2024 . - Vol. 15. - № 1. - P. 1960.

50. Bacher, J. W. A Highly Sensitive Pan-Cancer Test for Microsatellite Instability / J. W. Bacher, E. B. Udho, E. E. Strauss, I. Vyazunova, S. Gallinger et al. // The Journal of molecular diagnostics. - 2023. - Vol. 25. - № 11. - P. 806-826.

51. Bachetti, T. Causative and common PHOX2B variants define a broad phenotypic spectrum / T. Bachetti, I. Ceccherini // Clinical genetics. - 2020. - Vol. 97. - № 1. - P. 103-113.

52. Bahmad, H.F Cancer Stem Cells in Neuroblastoma: Expanding the Therapeutic Frontier / H. F. Bahmad, F. Chamaa, S. Assi, R.M. Chalhoub, T. Abou-Antoun, W. Abou-Kheir // Frontiers in molecular neuroscience. - 2019. - Vol. 12. - P. 131.

53. Bao, J. SNHG16 Silencing Inhibits Neuroblastoma Progression by Downregulating HOXA7 via Sponging miR-128-3p / J. Bao, S. Zhang, Q. Meng, T. Qin // Neurochemical research. -2020. - Vol. 45. - № 4. - P. 825-836.

54. Beckers, A. MYCN-targeting miRNAs are predominantly downregulated during MYCN-driven neuroblastoma tumor formation / A. Beckers, G. Van Peer, D.R. Carter, E. Mets, K. Althoff et al. // Oncotarget. - 2015. - Vol. 6. - № 7. - P. 5204-5216.

55. Beillard, E. Evaluation of candidate control genes for diagnosis and residual disease detection in leukemic patients using 'real-time' quantitative reverse-transcriptase polymerase chain reaction (RQ-PCR) - a Europe against cancer program / E. Beillard, N. Pallisgaard, V.H. van der Velden, W. Bi, R. Dee et al. // Leukemia. - 2003. - Vol. 17. - № 12. - P. 2474-2486.

56. Berghoff, A.S.PD1 (CD279) and PD-L1 (CD274, B7H1) expression in primary central nervous system lymphomas (PCNSL) / A.S. Berghoff, G. Ricken, G. Widhalm, O. Rajky, J.A. Hainfellner et al. // Clinical neuropathology. - 2014. - Vol. 33. - № 1. - P. 42-49.

57. Berko, E.R. Circulating tumor DNA reveals mechanisms of lorlatinib resistance in patients with relapsed/refractory ALK-driven neuroblastoma / E.R. Berko, G.M. Witek, S. Matkar, Z.O. Petrova, M.A. Wu et al. // Nature communications. - 2023. - Vol. 14. - № 1.- P. 2601.

58. Berko, E.R. Frequency and Clinical Significance of Clonal and Subclonal Driver Mutations in High-Risk Neuroblastoma at Diagnosis: A Children's Oncology Group Study / E.R. Berko,

A. Naranjo, A.A. Daniels, S.N. McNulty, K. Krytska et al. // Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. - 2025. - JCO2402407. - Advance online publication.

59. Bertero, L. Molecular neuropathology: an essential and evolving toolbox for the diagnosis and clinical management of central nervous system tumors / L. Bertero, L. Mangherini, A.A. Ricci, P. Cassoni, F. Sahm // Virchows Archiv: an international journal of pathology. - 2024. - Vol. 484. - № 2. - P. 181-194.

60. Berthold, F. Incidence, Survival, and Treatment of Localized and Metastatic Neuroblastoma in Germany 1979-2015 / F. Berthold, C. Spix, P. Kaatsch, F. Lampert // Paediatr Drugs. - 2017. - Vol. 19. - № 6. - P. 577-593

61. Berwanger, B.Loss of a FYN-regulated differentiation and growth arrest pathway in advanced stage neuroblastoma / B. Berwanger, O. Hartmann, E. Bergmann, S. Bernard, D. Nielsen et al. // Cancer cell. - 2002. - Vol. 2. - № 5. - P. 377-386.

62. Bhattacharya, R. Bmi-1: At the crossroads of physiological and pathological biology / R. Bhattacharya, S.B. Mustafi, M. Street, A. Dey, S.K. Dwivedi // Genes & diseases. - 2015. - Vol. 2. -№ 3. - P. 225-239.

63. Bolger, A.M. Trimmomatic: a flexible trimmer for Illumina sequence data / A.M. Bolger, M. Lohse, B. Usadel // Bioinformatics. - 2014. - Vol. 30. - № 15. - P. 2114-2120.

64. Boucher, J.M. A receptor-specific function for Notch2 in mediating vascular smooth muscle cell growth arrest through cyclin-dependent kinase inhibitor 1B / J.M. Boucher, A. Harrington,

B. Rostama, V. Lindner, L. Liaw // Circulation research. - 2013 - Vol. 113. - № 8. - P. 975-985.

65. Bresler, S.C. ALK mutations confer differential oncogenic activation and sensitivity to ALK inhibition therapy in neuroblastoma / S.C. Bresler, D.A. Weiser, P.J. Huwe, J.H. Park, K. Krytska et al. // Cancer cell. - 2014. - Vol. 26. - № 5. - P. 682-694.

66. Brodeur, G.M.Amplification of N-myc in untreated human neuroblastomas correlates with advanced disease stage / G.M. Brodeur, R.C. Seeger, M. Schwab, H.E. Varmus, J.M. Bishop // Science (New York, N.Y.). - 1984. - Vol. 224. - № 4653. - P. 1121-1124.

67. Brodeur, G.M.Neuroblastoma: clinical significance of genetic abnormalities / G.M. Brodeur // Cancer Surv. - 1990. - Vol. 9. - № 4. - P. 673-688.

68. Brodeur, G.M.Neuroblastoma: biological insights into a clinical enigma / G.M. Brodeur // Nature Reviews Cancer. - 2003. - Vol. 3. - P. 203-216.

69. Brodeur, G.M. Spontaneous regression of neuroblastoma / G.M. Brodeur // Cell and tissue research. - 2018. - Vol. 372. - № 2. - P. 277-286.

70. Brooks, G.A. Childhood cancer in families with and without BRCA1 or BRCA2 mutations ascertained at a high-risk breast cancer clinic // G.A. Brooks, J.E. Stopfer, J. Erlichman, R. Davidson, K.L. Nathanson, S.M. Domchek // Cancer biology & therapy. - 2006. - Vol. 5. - № 9. - P. 1098-1102.

71. Brown, E.G. Evaluation of Image-Defined Risk Factor (IDRF) Assessment in Patients With Intermediate-risk Neuroblastoma: A Report From the Children's Oncology Group Study ANBL0531 / E.G. Brown, E.S. Adkins, P. Mattei, F A. Hoffer, S.L. Wootton-Gorges et al. // Journal of pediatric surgery. - 2025. - Vol. 60. - № 1. - P. 161896.

72. Buechner, J. Tumour-suppressor microRNAs let-7 and mir-101 target the proto-oncogene MYCN and inhibit cell proliferation in MYCN-amplified neuroblastoma / J. Buechner, E. T0mte, Haug, B. H., Henriksen, J. R., L0kke // et al. British journal of cancer. - 2011. - Vol. 105. - №2. - P. 296-303.

73. Bui, C.B. ARID1A-SIN3A drives retinoic acid-induced neuroblastoma differentiation by transcriptional repression of TERT / C.B. Bui, H.K. Le, D.M. Vu, K.D. Truong, N.M. Nguyen et al. // Molecular carcinogenesis. - 2019. - Vol. 58. - № 11. - P. 1998-2007.

74. Burkert, M. Copy-number dosage regulates telomere maintenance and disease-associated pathways in neuroblastoma / M. Burkert, E. Blanc, N. Thiessen, C. Weber, J. Toedling et al. // iScience. - 2024. - Vol. 27. - № 10. - P. 110918.

75. CADD [Электронный ресурс] - URL:http://cadd.gs.washington.edu

76. Cancer Genome Interpreter (CGI) [Электронный ресурс] -URL:https://www.cancergenomeinterpreter.org/home

77. Cancer Hotspots URL:https://www.cancerhotspots.org/#/home

78. Capasso, M From the identification of actionable molecular targets to the generation of faithful neuroblastoma patient-derived preclinical models / M. Capasso, C. Brignole, V.A. Lasorsa, V. Bensa, S. Cantalupo et al. // Journal of translational medicine. - 2024. -Vol. 22. - № 1. - P. 151.

79. Capper, D. DNA methylation-based classification of central nervous system tumours / D. Capper, D.T.W. Jones, M. Sill, V. Hovestadt, D. Schrimpf et al. // Nature. - 2018. - Vol. 555. - № 7697. - P. 469-474.

80. Catalog of Somatic Mutations in Cancer [Электронный ресурс] -URL:http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic

81. cBioPortal, Memorial Sloan Kettering Cancer Center [Электронный ресурс] -URL:http://www.cbioportal.org

82. Cetinkaya, C. Combined IFN-gamma and retinoic acid treatment targets the N-Myc/Max/Mad1 network resulting in repression of N-Myc target genes in MYCN-amplified

neuroblastoma cells / C. Cetinkaya, A. Hultquist, Y. Su, S. Wu, F. Bahram et al. // Molecular cancer therapeutics. - 2007. - Vol. 6. - № 10. - P. 2634-2641.

83. Cetinkaya, C. Age dependence of tumor genetics in unfavorable neuroblastoma: arrayCGH profiles of 34 consecutive cases, using a Swedish 25-year neuroblastoma cohort for validation / C. Cetinkaya, T. Martinsson, J. Sandgren, C. Träger // BMC Cancer. - 2013. - Vol. 13. -P. 231.

84. Chava, S miR-15a-5p, miR-15b-5p, and miR-16-5p inhibit tumor progression by directly targeting MYCN in neuroblastoma / S. Chava, C.P. Reynolds, A.S. Pathania, S. Gorantla, L.Y. Poluektova et al. // Molecular oncology. - 2020. - Vol. 14. - № 1. - P. 180-196.

85. Chen, J. MiR-34-a acts as a suppressor in neuroblastoma progression by targeting CD44 / J. Chen, L. Hongting, L. Shaoping, C. Xin, D. Qian // The Journal of the Pakistan Medical Association. - 2017. - Vol. 67. - № 10. - P. 1524-1531.

86. Chen, W.J. DDX3 localizes to the centrosome and prevents multipolar mitosis by epigenetically and translationally modulating p53 expression / W.J. Chen, W.T. Wang, T.Y. Tsai, H.K. Li, Y.W. Lee // Scientific reports. - 2017. - Vol. 7. - № 1. - P. 9411.

87. Chen, Y. Writing and erasing MYC ubiquitination and SUMOylation / Y. Chen, X.X. Sun, R.C. Sears, M.S. Dai // Genes & diseases. - 2019. - Vol. 6. - № 4. - P. 359-371.

88. Cheng, J. Synergistic machine learning models utilizing ferroptosis-related genes for improved neuroblastoma outcome prediction / J. Cheng, X. Dong, Y. Yang, X. Qin, X. Zhou, D. Zhang // Translational pediatrics. - 2024. - Vol. 13. - № 12. - P. 2164-2182.

89. Cheng, M. MicroRNA-181a suppresses parkin-mediated mitophagy and sensitizes neuroblastoma cells to mitochondrial uncoupler-induced apoptosis / M. Cheng, L. Liu, Y. Lao, W. Liao, M. Liao et al. // Oncotarget. - 2016. - Vol. 7. - №27. - P. 42274-42287.

90. Cheng, X. miR-34a inhibits progression of neuroblastoma by targeting autophagy-related gene 5 / X. Cheng, Q. Xu, Y. Zhang, M. Shen, S. Zhang et al. // European journal of pharmacology. - 2019. - Vol. 850. - P. 53-63.

91. Cheung, N.K. Ganglioside GD2 specific monoclonal antibody 3F8: a phase I study in patients with neuroblastoma and malignant melanoma / N.K. Cheung, H. Lazarus, F.D. Miraldi, C.R. Abramowsky, S. Kallick et al. // Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. - 1987. - Vol. 5. - № 9. - P. 1430-1440.

92. Cheung, N.K. Association of age at diagnosis and genetic mutations in patients with neuroblastoma / N.K. Cheung, J. Zhang, C. Lu, M. Parker, A. Bahrami et al. // JAMA. - 2012. - Vol. 307. - № 10. - P. 1062-1071.

93. Cheung, N.K. Neuroblastoma: developmental biology, cancer genomics and immunotherapy / N.K. Cheung, M.A. Dyer // Nature reviews. Cancer. - 2013. - Vol. 13. - № 6. - P. 397-411.

94. Chi, S.N. Tazemetostat for tumors harboring SMARCB1/SMARCA4 or EZH2 alterations: results from NCI-COG pediatric MATCH APEC1621C / S.N. Chi, J.S. Yi, P.M. Williams, S. Roy-Chowdhuri, D.R. Patton et al. // Journal of the National Cancer Institute. 2023. - Vol. 115. - № 11. - P. 1355-1363.

95. Chicard, M. Genomic Copy Number Profiling Using Circulating Free Tumor DNA Highlights Heterogeneity in Neuroblastoma / M. Chicard, S. Boyault, L. Colmet Daage, W. Richer, D. Gentien et al. // Clinical cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research. - 2016. - Vol. 22. - № 22. - P. 5564-5573.

96. Choudhury, N.J. A Phase I/II Study of Valemetostat (DS-3201b), an EZH1/2 Inhibitor, in Combination with Irinotecan in Patients with Recurrent Small-Cell Lung Cancer / N.J. Choudhury, W.V. Lai, A. Makhnin, G. Heller, J. Eng et al. // Clinical cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research. - 2024. - Vol. 30. - № 17. - P. 3697-3703.

97. Chu, Y. Efficiently targeting neuroblastoma with the combination of anti-ROR1 CAR NK cells and N-803 in vitro and in vivo in NB xenografts / Y. Chu, G. Nayyar, M. Tian, D.A. Lee, M F. Ozkaynak et al. // Molecular therapy. Oncology. - 2024. - Vol. 32. - № 2. - P. 200820.

98. Ciani, E. Nitric oxide negatively regulates proliferation and promotes neuronal differentiation through N-Myc downregulation / E. Ciani, S. Severi, A. Contestabile, R. Bartesaghi, A. Contestabile // Journal of cell science. - 2004. - Vol. 117. - № 20. - P. 4727-4737.

99. Clinical Interpretation of Variants in Cancer (CIViC) [Электронный ресурс] -URL:http://www.civicdb.org/

100. ClinicalTrials.gov [Электронный ресурс] - URL:https://clinicaltrials.gov/

101. ClinVar [Электронный ресурс] - URL:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar

102. Cohn, S.L. The International Neuroblastoma Risk Group (INRG) classification system: an INRG Task Force report / S.L. Cohn, A.D. Pearson, W.B. London, T. Monclair, P.F. Ambros et al. // Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. -2009. - Vol. 27. - № 2. - P. 289-297.

103. Cole, B.L. Year 1 in the Molecular Era of Pediatric Brain Tumor Diagnosis: Application of Universal Clinical Targeted Sequencing in an Unselected Cohort of Children / B.L. Cole, C M. Lockwood, S. Stasi, J. Stevens, A. Lee et al. // JCO Precision Oncology. - 2018. - Vol. 2. - P. 113.

104. Cole, K.A. A functional screen identifies miR-34a as a candidate neuroblastoma tumor suppressor gene / K. A. Cole, E. F. Attiyeh, Y. P. Mosse, M. J. Laquaglia, S. J. Diskin, et al. // Molecular cancer research. - 2008. - Vol. 6. - № 5. - P. 735-742.

105. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v.5.0 [Электронный ресурс] - URL:https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/ctc.htm

106. Conte, M. Neuroblastoma in adolescents: the Italian experience / M. Conte, S. Parodi, B. De Bernardi, C. Milanaccio, K. Mazzocco et al. // Cancer. - 2006. - Vol. 106. - № 6. - P. 14091417.

107. CoVEC [Электронный ресурс] -URL:https://sourceforge.net/projects/covec/files

108. Cui, H.Bmi-1 is essential for the tumorigenicity of neuroblastoma cells. / H. Cui, B. Hu, T. Li, J. Ma, G. Alam et al. // The American journal of pathology. - 2007. - Vol. 170. - № 4. - P. 13701378.

109. Cupit-Link, M. Clinical Response to a PARP Inhibitor and Chemotherapy in a Child with BARD1-Mutated Refractory Neuroblastoma: A Case Report / M. Cupit-Link, K. Hagiwara, J. Zhang, S.M. Federico // Research square. - 2023. - rs.3.rs-3250117.

110. Das, S.MicroRNA mediates DNA demethylation events triggered by retinoic acid during neuroblastoma cell differentiation / S. Das, N. Foley, K. Bryan, K.M. Watters, I. Bray et al. // Cancer research. - 2010. - Vol. 70. - № 20. - P. 7874-7881.

111. Das-Bradoo, S. DNA Replication and Checkpoint Control in S Phase / S. Das-Bradoo, A. Bielinsky // Nature Education. - 2010. - Vol. 3. - № 9. - P. 50.

112. Database of Evidence for Precision Oncology (DEPO) [Электронный ресурс] -URL:http://depo-dinglab.ddns.net/

113. dbNSFP [Электронный ресурс] -URL:http://sites.google.com/site/jpopgen/dbNSFP

114. dbSNP [Электронный ресурс] - URL:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp

115. dbVar [Электронный ресурс] - URL:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/dbvar

116. De Antonellis, P. Early targets of miR-34a in neuroblastoma / P. De Antonellis, M. Carotenuto, J. Vandenbussche, G. De Vita, V. Ferrucci et al. // Molecular & cellular proteomics. - 2014.

- Vol. 13. - № 8. - P. 2114-2131.

117. de Bono, J. Olaparib for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer / J. de Bono, J. Mateo, K. Fizazi, F. Saad, N. Shore et al. // The New England journal of medicine. - 2020. - Vol. 382.

- № 22. - P. 2091-2102.

118. De Brouwer, S. Dickkopf-3 is regulated by the MYCN-induced miR-17-92 cluster in neuroblastoma / S. De Brouwer, P. Mestdagh, I. Lambertz, F. Pattyn, A. De Paepe et al. // International journal of cancer. - 2012. - Vol. 130. - № 11. - P. 2591-2598.

119. De Preter, K. Accurate outcome prediction in neuroblastoma across independent data sets using a multigene signature / K. De Preter, J. Vermeulen, B. Brors, O. Delattre, A. Eggert et al. // Clinical cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research. - 2010.

- Vol. 16. - № 5. - P. 1532-1541.

120. De Rosa, M. Evidence for a recessive inheritance of Turcot's syndrome caused by compound heterozygous mutations within the PMS2 gene / M. De Rosa, C. Fasano, L. Panariello, M.I. Scarano, G. Belli et al. // Oncogene. - 2000. - Vol. 19. - № 13. - P. 1719-1723.

121. De Vanssay, T. Upfront immunotherapy for synchronous high-grade glioma and B-lymphoma in a pediatric patient with CMMRD syndrome / T. De Vanssay, N. El Riachy, C. Donze, R. Appay, D. Scavarda et al. // Pediatric blood & cancer. - 2025. - Vol. 72. - № 1. - P. e31399.

122. Dedoni, S. The Neurotrophin Receptor TrkC as a Novel Molecular Target of the Antineuroblastoma Action of Valproic Acid / S. Dedoni, L. Marras, M.C. Olianas, A. Ingianni, P.Onali // International journal of molecular sciences. - 2021. - Vol. 22. - № 15. - P. 7790.

123. Del Bufalo, F. GD2-CART01 for Relapsed or Refractory High-Risk Neuroblastoma / F. Del Bufalo, B. De Angelis, I. Caruana, G. Del Baldo, M.A. De Ioris et al. // The New England journal of medicine.2023. - Vol. 388. - № 14. - P. 1284-1295.

124. Delgado, D.C. Genotypes of NK cell KIR receptors, their ligands, and Fcy receptors in the response of neuroblastoma patients to Hu14.18-IL2 immunotherapy / D.C. Delgado, J.A. Hank, J. Kolesar, D. Lorentzen, J. Gan et al. // Cancer research. - 2010 - Vol. 70. - № 23. - P. 9554-9561.

125. Della Corte, C.M. Role and targeting of anaplastic lymphoma kinase in cancer / C.M. Della Corte, G. Viscardi, R. Di Liello, M. Fasano, E. Martinelli et al. // Molecular cancer. - 2018. - Vol. 17. - № 1. - P. 30.

126. Demir, S. Variations in apparent diffusion coefficient values following chemotherapy in pediatric neuroblastoma. / S. Demir, N. Altinkaya, N.E. Kocer, A. Erbay, P. Oguzkurt // Diagnostic and interventional radiology (Ankara, Turkey). - 2015. - Vol. 21. - № 2. - P. 184-188.

127. DeNardo, D.G. Leukocyte complexity predicts breast cancer survival and functionally regulates response to chemotherapy / D.G. DeNardo, D.J. Brennan, E. Rexhepaj, B. Ruffell, S.L. Shiao et al. // Cancer discovery. - 2011. - Vol. 1. - № 1. -P. 54-67.

128. Desai, A.V. Entrectinib in children and young adults with solid or primary CNS tumors harboring NTRK, ROS1, or ALK aberrations (STARTRK-NG) / A.V. Desai, G.W. Robinson, K. Gauvain, E.M. Basu, M E. Macy et al. // Neuro-oncology. - 2022. - Vol. 24. - № 10. - P. 1776-1789.

129. Dews, M. The myc-miR-17~92 axis blunts TGF{beta} signaling and production of multiple TGF{beta}-dependent antiangiogenic factors / M. Dews, J.L. Fox, S. Hultine, P. Sundaram, W. Wang et al. // Cancer research. - 2010. - Vol. 70. - № 20. - P. 8233-8246.

130. Dhayalan, A. The ATRX-ADD domain binds to H3 tail peptides and reads the combined methylation state of K4 and K9 / A. Dhayalan, R. Tamas, I. Bock, A. Tattermusch, E. Dimitrova et al. // Human molecular genetics. - 2011. - Vol. 20. - № 11. - P. 2195-2203.

131. Dimri, G.P. The Bmi-1 oncogene induces telomerase activity and immortalizes human mammary epithelial cells / G.P. Dimri, J.L. Martinez, J.J. Jacobs, P. Keblusek, K. Itahana et al. // Cancer research. - 2002. - Vol. 62. - № 16. - P. 4736-4745.

132. Dong, Q. An axis involving SNAI1, microRNA-128 and SP1 modulates glioma progression / Q. Dong, N. Cai, T. Tao, R. Zhang, W. Yan et al. // PloS one. - 2014. - Vol. 9. - № 6. -P.e98651.

133. Downing, J.R. The Pediatric Cancer Genome Project / J.R. Downing, R.K. Wilson, J. Zhang, E.R. Mardis, C.H. Pui et al. // Nature genetics. - 2012. - Vol. 44. - № 6. - P. 619-622.

134. Dratwa, M. TERT-Regulation and Roles in Cancer Formation / M. Dratwa, B. Wysoczanska, P. Lacina, T. Kubik, K. Bogunia-Kubik // Frontiers in immunology. - 2020. - Vol. 11. -P. 589929.

135. Du, H. Opsoclonus-myoclonus syndrome associated with neuroblastoma: Insights into antitumor immunity / H. Du, W. Cai // Pediatric blood & cancer. - 2022. - Vol. 69. - № 11. - P. e29949.

136. Durinck, K. DNA repair and replicative stress addiction in neuroblastoma / K. Durinck, M.S. Irwin // EJC Paediatric Oncology. - 2024. - Vol. 4. - P. 100177.

137. Eberhart, C.G. Apoptosis, neuronal maturation, and neurotrophin expression within medulloblastoma nodules / C.G. Eberhart, W.E. Kaufman, T. Tihan, P.C. Burger // Journal of neuropathology and experimental neurology. 2001 - Vol. 60. - № 5. - P. 462-469.

138. Egler, R.A. Interleukin-6 and soluble interleukin-6 receptor levels as markers of disease extent and prognosis in neuroblastoma / R.A. Egler, S.M. Burlingame, J.G. Nuchtern, H.V. Russell // Clinical cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research.

- 2008. - Vol. 14. - № 21. - P. 7028-7034.

139. Ehlert, K. Nivolumab and dinutuximab beta in two patients with refractory neuroblastoma / K. Ehlert, I. Hansjuergens, A. Zinke, S. Otto, N. Siebert et al. // Journal for immunotherapy of cancer. - 2020. - Vol. 8. - № 1. - P. e000540.

140. Eleveld, T.F. Relapsed neuroblastomas show frequent RAS-MAPK pathway mutations / T.F. Eleveld, D.A. Oldridge, V. Bernard, J. Koster, L. Colmet Daage et al. // Nature genetics. - 2015.

- Vol. 47. - № 8. - P. 864-871.

141. Ensemble BioMart [Электронный ресурс] -URL:http://useast.ensembl.org/biomart/martview

142. Ensemble Variant Effect Predictor [Электронный ресурс] -URL:http://www.ensembl.org/info/docs/tools/vep/index.html

143. Ercan, A.B. Clinical and biological landscape of constitutional mismatch-repair deficiency syndrome: an International Replication Repair Deficiency Consortium cohort study / A.B.

Ercan, M. Aronson, N.R. Fernandez, Y. Chang, A. Levine et al. // The Lancet. Oncology. 2024. - Vol. 25. - № 5. - P. 668-682.

144. Evangelisti, C. MiR-128 up-regulation inhibits Reelin and DCX expression and reduces neuroblastoma cell motility and invasiveness / C. Evangelisti, M.C. Florian, I. Massimi, C. Dominici, G. Giannini et al. // FASEB journal: official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology. - 2009. - Vol. 23. - № 12. - P. 4276-4287.

145. Evans, A.E. Diagnosis and treatment of neuroblastoma / A.E. Evans, G.J. D'Angio, C.E. Koop // Pediatr Clin North Am. - 1976. - Vol. 23. - № 1. - P. 161-170.

146. Fan, X. Notch1 and notch2 have opposite effects on embryonal brain tumor growth / X. Fan, I. Mikolaenko, I. Elhassan, X. Ni, Y. Wang et al. // Cancer research. - 2004. - Vol. 64. - № 21. - P. 7787-7793.

147. Fardin, P. A biology-driven approach identifies the hypoxia gene signature as a predictor of the outcome of neuroblastoma patients / P. Fardin, A. Barla, S. Mosci, L. Rosasco, A. Verri et al. // Molecular cancer. - 2010. - Vol. 9. - P. 185.

148. Fell, S.M. Neuroblast differentiation during development and in neuroblastoma requires KIF1Bß-mediated transport of TRKA / S.M. Fell, S. Li, K. Wallis, A. Kock, O. Surova et al. // Genes & development. - 2017. - Vol. 31. - № 10. - P. 1036-1053.

149. Fisher, J.P. Effective combination treatment of GD2-expressing neuroblastoma and Ewing's sarcoma using anti-GD2 ch14.18/CHO antibody with Vy9V52+ yST cells / J.P. Fisher, B. Flutter, F. Wesemann, J. Frosch, C. Rossig et al. // Oncoimmunology. - 2015. - Vol. 5. - № 1. - P. e1025194.

150. Fontana, L. Antagomir- 17-5p abolishes the growth of therapy-resistant neuroblastoma through p21 and BIM / L. Fontana, M.E. Fiori, S. Albini, L. Cifaldi, S. Giovinazzi et al. // PloS one. -2008. - Vol. 3. - № 5. - P. e2236.

151. Forlenza, C.J. KIR3DL1 Allelic Polymorphism and HLA-B Epitopes Modulate Response to Anti-GD2 Monoclonal Antibody in Patients With Neuroblastoma / C.J. Forlenza, J.E. Boudreau, J. Zheng, J.B. Le Luduec, E. Chamberlain et al. // Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. - 2016. - Vol. 34. - № 21. - P. 2443-2451.

152. Formicola, D. An 18 gene expression-based score classifier predicts the clinical outcome in stage 4 neuroblastoma / D. Formicola, G. Petrosino, V.A. Lasorsa, P. Pignataro, F. Cimmino et al. // Journal of translational medicine. - 2016. - Vol. 14. - № 1. - P. 142.

153. Forrest, S.J. Precision medicine in pediatric oncology / S.J. Forrest, B. Geoerger, K.A. Janeway // Curr Opin Pediatr. - 2018. - Vol. 30. - № 1. - P. 17-24.

154. Foster, J.H. Activity of Crizotinib in Patients with ALK-Aberrant Relapsed/Refractory Neuroblastoma: A Children's Oncology Group Study (ADVL0912) / J.H. Foster, S.D. Voss, D.C. Hall,

C.G. Minard, F.M. Balis et al. // Clinical cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research. — 2021. — Vol. 27. — № 13. — P. 3543—3548.

155. Franklin by Genoox [Электронный ресурс] -URL:https://franklin.genoox.com/

156. Fransson, S. Intragenic anaplastic lymphoma kinase (ALK) rearrangements: translocations as a novel mechanism of ALK activation in neuroblastoma tumors / S. Fransson, M. Hansson, K. Ruuth, A. Djos, A. Berbegall et al. // Genes, chromosomes & cancer. — 2015. — Vol. 54. — № 2. — P. 99—109.

157. Froyen, G. Standardization of Somatic Variant Classifications in Solid and Haematological Tumours by a Two-Level Approach of Biological and Clinical Classes: An Initiative of the Belgian ComPerMed Expert Panel / G. Froyen, M. Le Mercier, E. Lierman, K. Vandepoele, F. Nollet et al. // Cancers. — 2019. — Vol. 11. — №. — 12. — P. 2030.

158. Fu, J. Preclinical evidence that PD1 blockade cooperates with cancer vaccine TEGVAX to elicit regression of established tumors / J. Fu, I.J. Malm, D.K. Kadayakkara, H. Levitsky, D. Pardoll, Y.J. Kim // Cancer research. — 2014. — Vol. 74. — № 15. — P. 4042—4052.

159. Fühlhuber, V. Elevated B-cell activating factor BAFF, but not APRIL, correlates with CSF cerebellar autoantibodies in pediatric opsoclonus-myoclonus syndrome / V. Fühlhuber, S. Bick, A. Kirsten, A. Hahn, T. Gerriets et al. // Journal of neuroimmunology. — 2009. — Vol. 210. — №1-2. — P. 87— 91.

160. Furman, W.L. Monoclonal Antibody Therapies for High Risk Neuroblastoma / W.L. Furman // Biologics : targets & therapy. — 2021. — Vol. 15. — P. 205—219.

161. Gandra, D. DFMO inhibition of neuroblastoma tumorigenesis / D. Gandra, D.H. Mulama, D.M. Foureau, K.Q. McKinney, E. Kim et al. // Cancer medicine. — 2024. — Vol. 13. — № 9. — P. e7207.

162. Gao, J. Review: Targeting EZH2 in neuroblastoma / J. Gao, C. Fosbrook, J. Gibson, T.J. Underwood, J.C. Gray, Z.S. Walters // Cancer treatment reviews. — 2023. — Vol. 119. — P. 102600.

163. Garcia, I. A three-gene expression signature model for risk stratification of patients with neuroblastoma / I. Garcia, G. Mayol, J. Ríos, G. Domenech, N.K. Cheung et al. // Clinical cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research. — 2012. — Vol. 18. — № 7. — P. 2012—2023.

164. Gargallo, P. Precision medicine in relapsed or refractory pediatric solid tumors: a collaborative Spanish initiative / P. Gargallo, J. Font de Mora, P. Berlanga, I. Calabria, M. Llavador et al. // Transl Med Commun. — 2019. — Vol. 4. — № 1. — P. 10.

165. Garrison, E. Haplotype-based variant detection from short-read sequencing / E. Garrison, G. Marth //arXiv preprint arXiv. — 2012. — Vol. 1207. — P. 3907.

166. Gassenmaier, S. Retrospective accuracy analysis of MRI based lesion size measurement in neuroblastic tumors: which sequence should we choose? / S. Gassenmaier, I. Tsiflikas, S. Maennlin, C. Urla, S.W. Warmann, J.F. Schaefer // BMC medical imaging. - 2020. - Vol. 20. - № 1.

- P. 105.

167. GeneCards: The Human Gene Database [Электронный ресурс] -URL:https://www.genecards.org/

168. GeneSplicer [Электронный ресурс] -URL:http://www.cbcb.umd.edu/software/GeneSplicer/gene_spl.shtml

169. Genomic Data Commons [Электронный ресурс] - URL:https://gdc.cancer.gov/

170. George, S.L. A tailored molecular profiling programme for children with cancer to identify clinically actionable genetic alterations / S.L. George, E. Izquierdo, J. Campbell, E. Koutroumanidou, P. Proszek et al. // Eur J Cancer Oxf Engl. - 2019. - Vol. 121. - P. 224-235.

171. George, S.L. Therapeutic vulnerabilities in the DNA damage response for the treatment of ATRX mutant neuroblastoma / S.S. George, F. Lorenzi, D. King, S. Hartlieb, J. Campbell et al. // EBioMedicine. - 2020. - Vol. 59. - P. 102971.

172. GERP++ [Электронный ресурс] -URL:http://mendel.stanford.edu/sidowlab/downloads/gerp/index.html

173. Ghosh, A. Role of MRI radiomics for the prediction of MYCN amplification in neuroblastomas / A. Ghosh, E. Yekeler, S.R. Teixeira, D. Dalal, L. States // European radiology. - 2023.

- Vol. 33. - № 10. - P. 6726-6735.

174. Gibert, B. Regulation by miR181 family of the dependence receptor CDON tumor suppressive activity in neuroblastoma / B. Gibert, C. Delloye-Bourgeois, C.H. Gattolliat, O. Meurette, S. Le Guernevel et al. // Journal of the National Cancer Institute. - 2014. - Vol. 106. - № 11. - P. dju318.

175. GnomAD [Электронный ресурс] - URL:https://gnomad.broadinstitute.org/about

176. Goldsmith, K.C. Lorlatinib with or without chemotherapy in ALK-driven refractory/relapsed neuroblastoma: phase 1 trial results / K.C. Goldsmith, J.R. Park, K. Kayser, J. Malvar, Y.Y. Chi et al. // Nature medicine. - 2023. - Vol. 29. - № 5. - P. 1092-1102.

177. Gorostegui, M. Management of High-Risk Neuroblastoma with Soft-Tissue-Only Disease in the Era of Anti-GD2 Immunotherapy / M. Gorostegui, J.P. Muñoz, S. Perez-Jaume, M. Simao-Rafael, C. Larrosa et al. // Cancers. - 2024. - Vol. 16. - № 9. - P. 1735.

178. Grivennikov, S.I. Immunity, inflammation, and cancer / S.I. Grivennikov, F.R. Greten, M. Karin // Cell. 2010. - Vol. 140. - № 6. - P. 883-899.

179. Gröbner, S.N. The landscape of genomic alterations across childhood cancers / S.N. Gröbner, B.C. Worst, J. Weischenfeldt, I. Buchhalter, K. Kleinheinz et al. // Nature. - 2018. - Vol.555.

- № 7696. - P. 321-327.

180. Gross, A.M. Selumetinib in children with neurofibromatosis type 1 and asymptomatic inoperable plexiform neurofibroma at risk for developing tumor-related morbidity / A.M. Gross, B. Glassberg, P L. Wolters, E. Dombi, A. Baldwin et al. // Neuro-oncology. - 2022. - Vol. 24. - № 11. -P. 1978-1988.

181. Grünewald, T.G.P. Translational Aspects of Epithelioid Sarcoma: Current Consensus / T.G.P. Grünewald, S. Postel-Vinay, R.T. Nakayama, N.E. Berlow, A. Bolzicco et al. // Clinical cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research. - 2024. - Vol. 30. - № 6. - P. 1079-1092.

182. Guerreiro Stucklin, A. S. Alterations in ALK/ROS1/NTRK/MET drive a group of infantile hemispheric gliomas / A.S. Guerreiro Stucklin, S. Ryall, K. Fukuoka, M. Zapotocky, A. Lassaletta et al. // Nature communications. - 2019. - Vol. 10. - № 1. - P. 4343.

183. Guglielmi, L. MYCN gene expression is required for the onset of the differentiation programme in neuroblastoma cells / L. Guglielmi, C. Cinnella, M. Nardella, G. Maresca, A. Valentini et al. // Cell death & disease. - 2014 - Vol. 5. - № 2. - P. e1081.

184. Guidi, M. Overexpression of miR-128 specifically inhibits the truncated isoform of NTRK3 and upregulates BCL2 in SH-SY5Y neuroblastoma cells / M. Guidi, M. Muinos-Gimeno, B. Kagerbauer, E. Marti, X. Estivill, Y. Espinosa-Parrilla // BMC molecular biology. - 2010. - Vol. 11. -P. 95.

185. Gupta, M. Development and validation of a 21-gene prognostic signature in neuroblastoma / M. Gupta, S. Kannappan, M. Jain, D. Douglass, R. Shah et al. // Scientific reports. -2023. - Vol. 13. - № 1. - P. 12526.

186. Halder, S.K. The impact of genetic manipulation of laminin and integrins at the blood-brain barrier / S.K. Halder, A. Sapkota, R. Milner // Fluids and barriers of the CNS. - 2022. - Vol. 19.

- № 1. - P. 50.

187. Halder, S.K. ß1 integrin is essential for blood-brain barrier integrity under stable and vascular remodelling conditions; effects differ with ageHalder / S.K. Halder, V.D. Delorme-Walker, R. Milner, R // Fluids and barriers of the CNS. - 2023. - Vol. 20. - № 1. - P. 52.

188. Hanahan, D. Hallmarks of cancer: the next generation / D. Hanahan, R.A. Weinberg // Cell. - 2011. - Vol. 144. - № 5. - P. 646-674.

189. Hanahan, D. Hallmarks of Cancer: New Dimensions / D. Hanahan // Cancer discovery.

- 2022. - Vol. 12. - № 1. - P. 31-46.

190. Harris, M.H. Multicenter Feasibility Study of Tumor Molecular Profiling to Inform Therapeutic Decisions in Advanced Pediatric Solid Tumors: The Individualized Cancer Therapy (iCat) Study / M.H. Harris, S.G. DuBois, J.L. Glade Bender, A. Kim, B D. Crompton et al. // JAMA Oncology.

- 2016. - Vol. 2. - № 5. - P. 608-615.

191. Harttrampf, A.C. Molecular Screening for Cancer Treatment Optimization (MOSCATO-01) in Pediatric Patients: A Single-Institutional Prospective Molecular Stratification Trial / A.C. Harttrampf, L. Lacroix, M. Deloger, F. Deschamps, S. Puget et al. // Clinical cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research. - 2017. - Vol. 23. - № 20. - P. 61016112.

192. Haug, B.H. MYCN-regulated miRNA-92 inhibits secretion of the tumor suppressor DICKKOPF-3 (DKK3) in neuroblastoma / B.H. Haug, J R. Henriksen, J. Buechner, D. Geerts, E. T0mte et al. // Carcinogenesis. - 2011. - Vol. 32. - № 7. - P. 1005-1012.

193. Hauser, B. Functions of MiRNA-128 on the regulation of head and neck squamous cell carcinoma growth and apoptosis / B. Hauser, Y. Zhao, X. Pang, Z. Ling, E. Myers et al. // PloS one.

- 2015. - Vol. 10. - № 3. - P. e0116321.

194. He, L. A microRNA polycistron as a potential human oncogene / L. He, J.M. Thomson, M.T. Hemann, E. Hernando-Monge, D. Mu et al. // Nature. - 2005. - Vol. 435. - № 7043. - P. 828833.

195. He, Z. KLF4 transcription factor in tumorigenesis / Z. He, J. He, K. Xie // Cell death discovery. - 2023. - Vol. 9. - № 1. - P. 118.

196. Hebron, K.E. The RASopathies: from pathogenetics to therapeutics / K.E. Hebron, E.R. Hernandez, M.E. Yohe // Disease models & mechanisms. - 2022. - Vol. 15. - № 2. - P. dmm049107.

197. Henao-Mejia, J. The microRNA miR-181 is a critical cellular metabolic rheostat essential for NKT cell ontogenesis and lymphocyte development and homeostasis / J. Henao-Mejia, A. Williams, L A. Goff, M. Staron, P. Licona-Limon et al. // Immunity. - 2013. - Vol. 38. - № 5. - P. 984997.

198. Hero, B. Genomic Profiles of Neuroblastoma Associated With Opsoclonus Myoclonus Syndrome / B. Hero, N. Clement, I. 0ra, G. Pierron, E. Lapouble et al.// Journal of pediatric hematology/oncology. - 2018. - Vol. 40. - № 2. - P. 93-98.

199. Herp, D. First Fluorescent Acetylspermidine Deacetylation Assay for HDAC10 Identifies Selective Inhibitors with Cellular Target Engagement / D. Herp, J. Ridinger, D. Robaa, S.A. Shinsky, K. Schmidtkunz et al. // Chembiochem : a European journal of chemical biology. - 2022. -Vol. 23. - № 14. - P. e202200180.

200. Higashi, M The roles played by the MYCN, Trk, and ALK genes in neuroblastoma and neural development / M. Higashi, K. Sakai, S. Fumino, S. Aoi, T. Furukawa, T. Tajiri // Surgery today. - 2019. - Vol. 49. - № 9. - P. 721-727.

201. Hlavackova, E. Dendritic Cell-Based Immunotherapy in Advanced Sarcoma and Neuroblastoma Pediatric Patients: Anti-cancer Treatment Preceding Monocyte Harvest Impairs the Immunostimulatory and Antigen-Presenting Behavior of DCs and Manufacturing Process Outcome / E. Hlavackova, K. Pilatova, D. Cerna, I. Selingerova, P. Mudry et al. // Frontiers in oncology. - 2019. -Vol. 9. - P. 1034.

202. Hogarty, M.D.Mononucleotide repeat instability is infrequent in neuroblastoma / M.D. Hogarty, P.S. White, E.P. Sulman, G.M. Brodeur // Cancer genetics and cytogenetics. - 1998. - Vol. 106. - № 2. - P. 140-143.

203. Horak, P. Standards for the classification of pathogenicity of somatic variants in cancer (oncogenicity): Joint recommendations of Clinical Genome Resource (ClinGen), Cancer Genomics Consortium (CGC), and Variant Interpretation for Cancer Consortium (VICC) / P. Horak, M. Griffith, A.M. Danos, B.A. Pitel, S. Madhavan et al. // Genetics in medicine: official journal of the American College of Medical Genetics. - 2022. - Vol. 24. - № 5. - P. 986-998.

204. Hosoya, T. MGMT gene promoter methylation by pyrosequencing method correlates volumetric response and neurological status in IDH wild-type glioblastomas / T. Hosoya, M. Takahashi, M. Honda-Kitahara, Y. Miyakita, M. Ohno et al. // Journal of neuro-oncology. - 2022. - Vol. 157. - № 3. - P. 561-571.

205. Howard, M.J. Mechanisms and perspectives on differentiation of autonomic neurons / M.J. Howard // Developmental biology. - 2005. - Vol. 277. - № 2. - P. 271-286.

206. Hübner, J.M. EZHIP/CXorf67 mimics K27M mutated oncohistones and functions as an intrinsic inhibitor of PRC2 function in aggressive posterior fossa ependymoma / J.M. Hübner, T. Müller, D.N. Papageorgiou, M. Mauermann, J. Krijgsveld et al. // Neuro-oncology. - 2019. -Vol. 21. - № 7. -P. 878-889.

207. Human Genome Mutation Database (HGMD) [Электронный ресурс] -URL:http://www.hgmd.org

208. Human Splicing Finder [Электронный ресурс] -URL:http://www.umd.be/HSF3

209. Hwang, W.L. Clinical Impact of Tumor Mutational Burden in Neuroblastoma / W.L. Hwang, R.L. Wolfson, A. Niemierko, K.J. Marcus, S.G. DuBois, D. Haas-Kogan // Journal of the National Cancer Institute. - 2019. - Vol. 111. - № 7. - P. 695-699.

210. IARC (WHO) TP53 mutation database [Электронный ресурс] -URL:http://p53.iarc.fr

211. Iehara, T. A prospective evaluation of liquid biopsy for detecting MYCN amplification in neuroblastoma patients / T. Iehara, S. Yagyu, T. Gotoh, K. Ouchi, H. Yoshida et al. // Japanese journal of clinical oncology. - 2019. - Vol. 49. - № 8. - P. 743-748.

212. International Cancer Genome Consortium (ICGC) [Электронный ресурс] -URL:http://dcc.icgc.org

213. Irwin, M.S. Current and Emerging Biomarkers: Impact on Risk Stratification for Neuroblastoma / M.S. Irwin, K.C. Goldsmith // Journal of the National Comprehensive Cancer Network. - 2024. - Vol. 22. - № 6 . - P. e247051.

214. Jahangiri, L. Updates on liquid biopsies in neuroblastoma for treatment response, relapse and recurrence assessment / L. Jahangiri // Cancer genetics. - 2024. - Vol. 288-289. - P. 32-39.

215. Janoueix-Lerosey, I. Overall genomic pattern is a predictor of outcome in neuroblastoma / I. Janoueix-Lerosey, G. Schleiermacher, E. Michels, V. Mosseri, A. Ribeiro et al. // Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology.-. 2009. - Vol. 27. - № 7. - P. 1026-1033.

216. JAX Clinical Knowledgebase (JAX-CKB) [Электронный ресурс] -URL :https://ckb.jax.org/

217. Jeanquartier, F. Use case driven evaluation of open databases for pediatric cancer research / F. Jeanquartier, C. Jean-Quartier, A. Holzinger // BioData mining. - 2019. - Vol. 12. - P. 2.

218. Jesionek-Kupnicka, D. MiR-21, miR-34a, miR-125b, miR-181d and miR-648 levels inversely correlate with MGMT and TP53 expression in primary glioblastoma patients / D. Jesionek-Kupnicka, M. Braun, B. Tr^bska-Kluch, J. Czech, M. Szybka et al. // Archives of medical science. - 2019. - Vol. 15. - № 2. - P. 504-512.

219. Ji, J. Identification of microRNA-181 by genome-wide screening as a critical player in EpCAM-positive hepatic cancer stem cells / J. Ji, T. Yamashita, A. Budhu, M. Forgues, H. Jia et al. // Hepatology (Baltimore, Md.). - 2009. - Vol. 50. - № 2. - P. 472-480.

220. Jia, X. Risk stratification of abdominal tumors in children with amide proton transfer imaging / X. Jia, W. Wang, J. Liang, X. Ma, W. Chen et al. // European radiology. - 2022. - Vol. 32. -№ 4. - P. 2158-2167.

221. Jia, X. Application of amide proton transfer imaging to pretreatment risk stratification of childhood neuroblastoma: comparison with neuron-specific enolase / X. Jia, W. Wang, J. Liang, X. Ma, W. Chen et al. // Quantitative imaging in medicine and surgery. - 2023. - Vol. 13. - № 5. - P. 30013012.

222. Jiang, J. Triptolide Inhibits Proliferation and Migration of Human Neuroblastoma SH-SY5Y Cells by Upregulating MicroRNA-181a / J. Jiang, X. Song, J. Yang, K. Lei, Y. Ni et al. // Oncology research. - 2018. - Vol. 26. - № 8. - P. 1235-1243.

223. Johnson, SM. RAS is regulated by the let-7 microRNA family / S.M. Johnson, H. Grosshans, J. Shingara, M. Byrom, R. Jarvis et al. // Cell. - 2005. - Vol. 120. - № 5. - P. 635-647.

224. Jones, D.T. Dissecting the genomic complexity underlying medulloblastoma / D.T. Jones, N. Jäger, M. Kool, T. Zichner, B. Hutter et al. // Nature. - 2012. - Vol. 488. - № 7409. - P. 100105.

225. Jones, D.T. Molecular characteristics and therapeutic vulnerabilities across paediatric solid tumours / D.T. Jones, A. Banito, T.G.P. Grünewald, M. Haber, N.Jäger et al. // Nature reviews. Cancer. - 2019. - Vol. 19. - № 8. - P. 420-438.

226. Kamimura, K. Amide proton transfer imaging of tumors: theory, clinical applications, pitfalls, and future directions / K. Kamimura, M. Nakajo, T. Yoneyama, K. Takumi, Y. Kumagae et al.// Japanese journal of radiology. - 2019. - Vol. 37. - № 2. - P. 109-116.

227. Katsetos, C.D. On the neuronal/neuroblastic nature of medulloblastomas: a tribute to Pio del Rio Hortega and Moises Polak / C.D. Katsetos, L. Del Valle, A. Legido, J.P. de Chadarevian, E. Perentes, S.J. Mörk // Acta neuropathologica. - 2003. - Vol. 105. - № 1. - P. 1-13.

228. KEGG: Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes [Электронный ресурс] -URL:https://www.genome.jp/kegg/

229. Keller, S. Native T1 Mapping Magnetic Resonance Imaging as a Quantitative Biomarker for Characterization of the Extracellular Matrix in a Rabbit Hepatic Cancer Model / S. Keller, T. Borde, J. Brangsch, L.C. Adams, A. Kader et al. // Biomedicines. - 2020 - Vol. 8. - № 10. - P. 412.

230. Kendsersky, N.M. Lineage-dependence of the neuroblastoma surfaceome defines tumor cell state-dependent and independent immunotherapeutic targets / N.M. Kendsersky, M. Odrobina, N.W. Mabe, A. Farrel, L. Grossmann et al. // Neuro-oncology. - 2025. - noaf012. Advance online publication.

231. Kennedy, P.T. Neuroblastoma: an ongoing cold front for cancer immunotherapy / P.T. Kennedy, D. Zannoupa, M.H. Son, L.N. Dahal, J.F. Woolley // Journal for immunotherapy of cancer. -2023. - Vol. 11. - № 11. - P. e007798.

232. Keshelava, N. Histone deacetylase 1 gene expression and sensitization of multidrug-resistant neuroblastoma cell lines to cytotoxic agents by depsipeptide / N. Keshelava, E. Davicioni, Z. Wan, L. Ji, R. Sposto et al. // Journal of the National Cancer Institute. - 2007. - Vol. 99. - № 14. - P. 1107-1119.

233. Khater, F. Molecular Profiling of Hard-to-Treat Childhood and Adolescent Cancers / F. Khater, S. Vairy, S. Langlois, S. Dumoucel, T. Sontag et al.// JAMA Network Open. - 2019. - Vol.2. - № 4. - P. e192906.

234. Killela, P.J. TERT promoter mutations occur frequently in gliomas and a subset of tumors derived from cells with low rates of self-renewal / P.J. Killela, Z.J. Reitman, Y. Jiao, C.

Bettegowda, N. Agrawal et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2013. - Vol. 110. - № 15. - P. 6021-6026.

235. Kim, Y.S. ß-Carotene 15,15'-oxygenase inhibits cancer cell stemness and metastasis by regulating differentiation-related miRNAs in human neuroblastoma / Y.S. Kim, X. Gong, L.P. Rubin, S.W. Choi, Y. Kim, Y. // The Journal of nutritional biochemistry. - 2019. - Vol. 69. - P. 31-43.

236. Koboldt, D.C VarScan 2: somatic mutation and copy number alteration discovery in cancer by exome sequencing / D.C. Koboldt, Q. Zhang, D.E. Larson, D. Shen, M.D. McLellan et al. // Genome research. - 20112. - Vol. 22. - № 3. - P. 568-576.

237. Koelsche, C. Sarcoma classification by DNA methylation profiling / C. Koelsche, D. Schrimpf, D. Stichel, M. Sill, F. Sahm et al. // Nature communications. - 2021. - Vol. 12. - № 1. - P. 498.

238. Kolbinger, F.R. The HDAC6/8/10 inhibitor TH34 induces DNA damage-mediated cell death in human high-grade neuroblastoma cell lines / F.R. Kolbinger, E. Koeneke, J. Ridinger, T. Heimburg, M. Müller et al. // Archives of toxicology. - 2018. - Vol. 92. - № 8. - P. 2649-2664.

239. Korshunov, A. DNA-methylation profiling discloses significant advantages over NanoString method for molecular classification of medulloblastoma / A. Korshunov, L. Chavez, P.A. Northcott, T. Sharma, M. Ryzhova et al. // Acta neuropathologica. - 2017. - Vol. 134. - № 6. - P. 965967.

240. Krejci, D. Childhood cancer epidemiology in the Czech Republic (1994-2016) / D. Krejci, M. Zapletalova, I. Svobodova, V. Bajciova, P. Mudry et al. // Cancer epidemiology. - 2020. -Vol. 69. - P. 101848.

241. Krishnadas, D.K. Complete remission following decitabine/dendritic cell vaccine for relapsed neuroblastoma / D.K. Krishnadas, T. Shapiro, K. Lucas // Pediatrics. - 2013. - Vol. 131. - № 1. - P. e336-e341.

242. Krishnadas, D.K. A phase I trial combining decitabine/dendritic cell vaccine targeting MAGE-A1, MAGE-A3 and NY-ESO-1 for children with relapsed or therapy-refractory neuroblastoma and sarcoma / D.K. Krishnadas, S. Shusterman, F. Bai, L. Diller, J.E. Sullivan et al. // Cancer immunology, immunotherapy. - 2015. - Vol. 64. - № 10. - P. 1251-1260.

243. Kumps, C. Focal DNA copy number changes in neuroblastoma target MYCN regulated genes / C. Kumps, A. Fieuw, P. Mestdagh, B. Menten, S. Lefever et al. // PloS one. - 2013. -Vol. 8. - № 1. - P. e52321.

244. Künkele, A. Preclinical Assessment of CD171-Directed CAR T-cell Adoptive Therapy for Childhood Neuroblastoma: CE7 Epitope Target Safety and Product Manufacturing Feasibility / A. Künkele, A. Taraseviciute, L.S. Finn, A.J. Johnson, C. Berger et al. // Clinical cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research. - 2017. - Vol. 23. - № 2. - P. 466-477.

245. Kushner, B.H. Lack of survival advantage with autologous stem-cell transplantation in high-risk neuroblastoma consolidated by anti-GD2 immunotherapy and isotretinoin / B.H. Kushner, I. Ostrovnaya, I.Y. Cheung, D. Kuk, S. Modak et al. // Oncotarget. - 2016. - Vol. 7. - № 4. - P. 41554166.

246. Kushner, B.H. Immunotherapy with anti-GD2 monoclonal antibody in infants with high-risk neuroblastoma / B.H. Kushner, S. Modak, K. Kramer, E.M. Basu, F. Iglesias-Cardenas et al. // International Journal of Cancer. - 2022. - Vol. 152. - № 2. - P. P259-266

247. Ladenstein, R. Ch14.18 antibody produced in CHO cells in relapsed or refractory Stage 4 neuroblastoma patients: a SIOPEN Phase 1 study / R. Ladenstein, S. Weixler, B. Baykan, M. Bleeke, B. Kunert et al. // mAbs. - 2013. - Vol. 5. - № 5. - P. 801-809.

248. Ladenstein, R. Interleukin 2 with anti-GD2 antibody ch14.18/CHO (dinutuximab beta) in patients with high-risk neuroblastoma (HR-NBL1/SIOPEN): a multicentre, randomised, phase 3 trial / R. Ladenstein, U. Pötschger, D. Valteau-Couanet, R. Luksch, V. Castel et al. // The Lancet. Oncology. - 2018. - Vol. 19. - № 12. - P. 1617-1629.

249. Lai, Z. VarDict: a novel and versatile variant caller for next-generation sequencing in cancer research / Z. Lai, A. Markovets, M. Ahdesmaki, B. Chapman, O. Hofmann et al. // Nucleic acids research. - 2016. - Vol. 44. - № 11. - P. e108.

250. Lanzi, C. Targeting EZH2 in SMARCB1-deficient sarcomas: Advances and opportunities to potentiate the efficacy of EZH2 inhibitors / C. Lanzi, N. Arrighetti, S. Pasquali, G. Cassinelli // Biochemical pharmacology. - 2023. - Vol. 215. - P. 115727.

251. Larsson, K. COX/mPGES-1/PGE2 pathway depicts an inflammatory-dependent high-risk neuroblastoma subset / K. Larsson, A. Kock, H. Idborg, M. Arsenian Henriksson, T. Martinsson et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2015. - Vol. 112. - № 26. - P. 8070-8075.

252. Lasorsa, V.A. 19p loss is significantly enriched in older age neuroblastoma patients and correlates with poor prognosis / V.A. Lasorsa, F. Cimmino, M. Ognibene, K. Mazzocco, G. Erminio et al. // NPJ genomic medicine. - 2020 - Vol. 5. - P. 18.

253. Le Clorennec, C. USP7 Inhibition Suppresses Neuroblastoma Growth via Induction of p53-Mediated Apoptosis and EZH2 and N-Myc Downregulation / C. Le Clorennec, K. Lee, Y. Huo, P.E. Zage // International journal of molecular sciences. - 2023. - Vol. 24. - № 18. - P. 13780.

254. Lee, J.W. Discovery of actionable genetic alterations with targeted panel sequencing in children with relapsed or refractory solid tumors / J.W. Lee, N.K.D. Kim, S.H. Lee, H.W. Cho, Y. Ma et al. // PloS one. - 2019. - Vol. 14. - № 11. - P. e0224227.

255. Leiden Open Variation Database [Электронный ресурс] -URL:http://www.lovd.nl

256. Leung, W. Inhibitory KIR-HLA receptor-ligand mismatch in autologous haematopoietic stem cell transplantation for solid tumour and lymphoma / W. Leung, R. Handgretinger, R. Iyengar, V. Turner, M.S. Holladay, G.A. Hale // British journal of cancer. - 2007. - Vol. 97. - №4.

- P. 539-542.

257. Lewis, E.C. A subset analysis of a phase II trial evaluating the use of DFMO as maintenance therapy for high-risk neuroblastoma / E.C. Lewis, J.M. Kraveka, W. Ferguson, D. Eslin, V.I. Brown et al. // International journal of cancer. - 2020. - Vol. 147. - № 11. - P. 3152-3159.

258. Li, C.H. Long-term outcomes of GD2-directed CAR-T cell therapy in patients with neuroblastoma / C.H. Li, S. Sharma, A.A. Heczey, M.L. Woods, D.H. Steffin et al. // Nature medicine.

- 2025. - 10.1038/s41591-025-03513-0. Advance online publication.

259. Li, H. Aligning sequence reads, clone sequences and assembly contigs with BWA-MEM / H. Li // arXiv preprint arXiv. - 2013. - Vol. 1303. - P. 3997.

260. Li, M.M. Standards and Guidelines for the Interpretation and Reporting of Sequence Variants in Cancer: A Joint Consensus Recommendation of the Association for Molecular Pathology, American Society of Clinical Oncology, and College of American Pathologists / M.M. Li, M. Datto, E.J. Duncavage, S. Kulkarni, N.I. Lindeman et al. // The Journal of molecular diagnostics. - 2017. - Vol. 19.

- № 1. - P. 4-23.

261. Li, Q. Long-Term Survival of Neuroblastoma Patients Receiving Surgery, Chemotherapy, and Radiotherapy: A Propensity Score Matching Study / Q. Li, J. Wang, Y. Cheng, A. Hu, D. Li et al. // Journal of clinical medicine. - 2023. - Vol. 12. - № 3. - P. 754.

262. Li, X. A Review of Precision Oncology Knowledgebases for Determining the Clinical Actionability of Genetic Variants / X. Li, J.L. Warner // Frontiers in cell and developmental biology. -2020. - Vol. 8. - P. 48.

263. Li, Y. MiR-181c modulates the proliferation, migration, and invasion of neuroblastoma cells by targeting Smad7 / Y. Li, H. Wang, J. Li, W. Yue // Acta biochimica et biophysica Sinica. -2014. - Vol. 46. - № 1. - P. 48-55.

264. Lian, J. The role of polyamine metabolism in remodeling immune responses and blocking therapy within the tumor immune microenvironment / J. Lian, Y. Liang, H. Zhang, M. Lan, Z. Ye et al. // Frontiers in immunology. - 2022. - Vol. 13. - P. 912279.

265. Liang, W.H. Tailoring Therapy for Children With Neuroblastoma on the Basis of Risk Group Classification: Past, Present, and Future / W.H. Liang, S.M. Federico, W.B. London, A. Naranjo, M.S. Irwin et al. // JCO clinical cancer informatics. - 2020. - Vol.4. - P. 895-905.

266. Liao, W. Downregulation of TrkA protein expression by miRNA-92a promotes the proliferation and migration of human neuroblastoma cells / W. Liao, H. Zhang, C. Feng, T. Wang, Y. Zhang, S. Tang // Molecular medicine reports. - 2014. - Vol. 10. - № 2. - P. 778-784.

267. Lieb, S. Werner syndrome helicase is a selective vulnerability of microsatellite instability-high tumor cells / S. Lieb, S. Blaha-Ostermann, E. Kamper, J. Rippka, C. Schwarz et al. // eLife. - 2019. - Vol. 8. - P. e43333.

268. Lindskog, M. Predicting resistance or response to chemotherapy by proton magnetic resonance spectroscopy in neuroblastoma / M. Lindskog, C. Spenger, J. Jarvet, A. Gräslund, P. Kogner // Journal of the National Cancer Institute. - 2004. - Vol. 96. - № 19. - P. 1457-1466.

269. Liu, H. T. MicroRNA-27b, microRNA-101 and microRNA-128 inhibit angiogenesis by down-regulating vascular endothelial growth factor C expression in gastric cancers / H.T. Liu, A.Y. Xing, X. Chen, R.R. Ma, Y.W. Wang et al. // Oncotarget. - 2015. - Vol. 6. - № 35. - P. 37458-37470.

270. Liu, J. Mir-758-5p Suppresses Glioblastoma Proliferation, Migration and Invasion by Targeting ZBTB20 / J. Liu, J. Jiang, X. Hui, W. Wang, D.Fang, L. Ding // Cellular physiology and biochemistr : international journal of experimental cellular physiology, biochemistry, and pharmacology. - 2018. - Vol. 48. - № 5. - P. 2074-2083.

271. Liu, X.MiR-181a/b induce the growth, invasion, and metastasis of neuroblastoma cells through targeting ABI1 / X. Liu, H. Peng, W. Liao, A. Luo, M. Cai et al. // Molecular carcinogenesis. -2018. - Vol. 57. - № 9. - P. 1237-1250.

272. Liu, Y. Growth and activation of natural killer cells ex vivo from children with neuroblastoma for adoptive cell therapy / Y. Liu, H.W. Wu, M.A. Sheard, R. Sposto, S.S. Somanchi et al. // Clinical cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research. -2013. - Vol. 19. - № 8. - P. 2132-2143.

273. Liu, Y. The intra-S phase checkpoint directly regulates replication elongation to preserve the integrity of stalled replisomes / Y. Liu, L. Wang, X. Xu, Y. Yuan, B. Zhang et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2021. - Vol. 118. - № 24. - P. e2019183118.

274. Lode, H.N. Long-term, continuous infusion of single-agent dinutuximab beta for relapsed/refractory neuroblastoma: an open-label, single-arm, Phase 2 study / H.N. Lode, K. Ehlert, S. Huber, S. Troschke-Meurer, N. Siebert et al. // British journal of cancer. - 2023. - Vol. 129. - № 11. -P. 1780-1786.

275. Lodrini, M. MYCN and HDAC2 cooperate to repress miR-183 signaling in neuroblastoma / M. Lodrini, I. Oehme, C. Schroeder, T. Milde, M.C. Schier et al. // Nucleic acids research. - 2013. - Vol. 41. - № 12. - P. 6018-6033.

276. Lodrini, M. Minichromosome Maintenance Complex Is a Critical Node in the miR-183 Signaling Network of MYCN-Amplified Neuroblastoma Cells / M. Lodrini, G. Poschmann, V. Schmidt, J. Wünschel, D. Dreidax et al. // Journal of proteome research. - 2016. - Vol. 15. - № 7. - P. 2178-2186.

277. London, W.B. Evidence for an age cutoff greater than 365 days for neuroblastoma risk group stratification in the Children's Oncology Group / W.B. London, R.P. Castleberry, K.K. Matthay, A.T. Look, R.C. Seeger et al. // Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. - 2005. - Vol. 23. - № 27. - P. 6459-6465.

278. López-Carballo, G. Activation of the phosphatidylinositol 3-kinase/Akt signaling pathway by retinoic acid is required for neural differentiation of SH-SY5Y human neuroblastoma cells / G. López-Carballo, L. Moreno, S. Masiá, P. Pérez, D. Barettino // The Journal of biological chemistry.

- 2002. - Vol. 277. - № 28. - P. 25297-25304.

279. Louis, D.N. The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary / D.N. Louis, A. Perry, P. Wesseling, D.J. Brat, I.A. Cree et al. // Neuro-oncology. - 2021.

- Vol. 23. - № 8. - P. 1231-1251.

280. Lovejoy, C.A. Loss of ATRX, genome instability, and an altered DNA damage response are hallmarks of the alternative lengthening of telomeres pathway / C.A. Lovejoy, W. Li, S. Reisenweber, S. Thongthip, J. Bruno et al. // PLoS genetics. - 2012. - Vol. 8. - № 7. - P. e1002772.

281. Lovén, J. MYCN-regulated microRNAs repress estrogen receptor-alpha (ESR1) expression and neuronal differentiation in human neuroblastoma / J. Lovén, N. Zinin, T. Wahlström, I. Müller, P. Brodin et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2010. - Vol. 107. - № 4. - P. 1553-1558.

282. Lozier, A. M. Targeting ornithine decarboxylase reverses the LIN28/Let-7 axis and inhibits glycolytic metabolism in neuroblastoma / A.M. Lozier, M.E. Rich, A.P. Grawe, A.S. Peck, P. Zhao et al. // Oncotarget. - 2015. - Vol. 6. - № 1. - P. 196-206.

283. Lynch, J. MiRNA-335 suppresses neuroblastoma cell invasiveness by direct targeting of multiple genes from the non-canonical TGF-ß signalling pathway / J. Lynch, J. Fay, M. Meehan, K. Bryan, K.M. Watters et al. // Carcinogenesis. - 2012. - Vol. 33. - № 5. - P. 976-985.

284. Ma, X. Pan-cancer genome and transcriptome analyses of 1,699 paediatric leukaemias and solid tumours / X. Ma, Y. Liu, Y, Liu, L.B. Alexandrov, M.N. Edmonson et al. // Nature. - 2018. -Vol. 555. - № 7696. - P. 371-376.

285. Maris, J.M. Neuroblastoma / J.M. Maris, M.D. Hogarty, R. Bagatell, S.L. Cohn // Lancet (London, England). - 2007. - Vol. 369. - № 9579. - P. 2106-2120.

286. Marshall, G.M. The prenatal origins of cancer / G.M. Marshall, D.R. Carter, B.B. Cheung, T. Liu, M.K. Mateos et al. // Nature reviews. Cancer. - 2014. - Vol. 14. - № 4. - P. 277-289.

287. Masserot, C. WT1 expression is inversely correlated with MYCN amplification or expression and associated with poor survival in non-MYCN-amplified neuroblastoma / C. Masserot, Q. Liu, F. Nguyen, C.H. Gattolliat, D. Valteau-Couanet et al. // Molecular oncology. - 2016. - Vol. 10. -№ 2. - P. 240-252.

288. Matsui, A. Gene amplification: mechanisms and involvement in cancer / A. Matsui, T. Ihara, H. Suda, H. Mikami, K. Semba // Biomolecular concepts. - 2013. - Vol. 4. - № 6. - P. 567582.

289. Matsuno, R. Killer-cell immunoglobulin-like receptor ligand mismatch cord blood transplantation in high-risk neuroblastoma / R. Matsuno, D. Toyama, K. Akiyama, K. Isoyama, E. Shiozawa, S. Yamamoto // Pediatrics international: official journal of the Japan Pediatric Society. -2019. - Vol. 61. - № 6. - P. 566-571.

290. Matthay, K. K. Neuroblastoma / K.K. Matthay, J.M. Maris, G. Schleiermacher, A. Nakagawara, C. Mackall et al. // Nature reviews. Disease primers. - 2016. - Vol. 2. - P. 16078.

291. Matthijs, G. Guidelines for diagnostic next-generation sequencing / G. Matthijs, E. Souche, M. Alders, A. Corveleyn, S. Eck et al. // European journal of human genetics. - 2016. - Vol. 24. - № 10. - P. 1515.

292. MaxEntScan [Электронный ресурс] -URL:http://genes.mit.edu/burgelab/maxent/Xmaxentscan_scoreseq.html

293. Mazzocco, K. Genetic abnormalities in adolescents and young adults with neuroblastoma: A report from the Italian Neuroblastoma group / K. Mazzocco, R. Defferrari, A.R. Sementa, A. Garaventa, L. Longo et al. // Pediatric blood & cancer. - 2015. - Vol. 62. - № 10. -P. 17251732.

294. McCabe, M.T.Mutation of A677 in histone methyltransferase EZH2 in human B-cell lymphoma promotes hypertrimethylation of histone H3 on lysine 27 (H3K27) / M.T. McCabe, A.P. Graves, G. Ganji, E. Diaz, W.S. Halsey et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2012. - Vol. 109. - № 8. - P. 2989-2994.

295. McLaren, W. The Ensembl Variant Effect Predictor / W. McLaren, L. Gil, S.E. Hunt, H S. Riat, G.R.. Ritchie et al. // Genome biology. - 2016. -Vol. 17. -№ 1. - P. 122.

296. McNerney, K.O. Enhancing Neuroblastoma Immunotherapies by Engaging iNKT and NK Cells / K.O. McNerney, S.A. Karageorgos, M.D. Hogarty, H. Bassiri // Frontiers in immunology. - 2020. - Vol. 11. - P. 873.

297. Meeser, A. Reliable assessment of telomere maintenance mechanisms in neuroblastoma / A. Meeser, C. Bartenhagen, L. Werr, A.M. Hellmann, Y. Kahlert et al. // Cell & bioscience. - 2022. - Vol. 12. - № 1. - P. 160.

298. Mestdagh, P. The miR-17-92 microRNA cluster regulates multiple components of the TGF-ß pathway in neuroblastoma / P. Mestdagh, A.K. Boström, F. Impens, E. Fredlund, G. Van Peer et al. // Molecular cell. - 2010. - Vol. 40. - № 5. - P. 762-773.

299. miRDB - MicroRNA Target Prediction Database [Электронный ресурс] -URL:https://mirdb.org/

300. miRTarBase [Электронный ресурс] -URL:http://mirtarbase.mbc.nctu.edu.tw/

301 Mody, R.J. Integrative Clinical Sequencing in the Management of Refractory or Relapsed Cancer in Youth / R.J. Mody, Y.M. Wu, R.J. Lonigro, X. Cao, S. Roychowdhury et al. // JAMA. - 2015. - Vol. 314. - № 9. - P. 913-925.

302. Molecular Match (MMatch) [Электронный ресурс] -URL :https://app.molecularmatch.com/

303. MolecularNeuropathology [Электронный ресурс] -URL:https://www.molecularneuropathology.org/mnp/

304. Molenaar, J.J. LIN28B induces neuroblastoma and enhances MYCN levels via let-7 suppression / J.J. Molenaar, R. Domingo-Fernández, M.E. Ebus, S. Lindner, J. Koster et al. // Nature genetics. - 2012. - Vol. 44. - № 11. - P. 1199-1206.

305. Molenaar, J.J. Sequencing of neuroblastoma identifies chromothripsis and defects in neuritogenesis genes / J.J. Molenaar, J. Koster, D.A. Zwijnenburg, P. van Sluis, L.J. Valentijn et al. // Nature. - 2012. - Vol. 483. - № 7391. - P. 589-593.

306. Molofsky, A.V Bmi-1 promotes neural stem cell self-renewal and neural development but not mouse growth and survival by repressing the p16Ink4a and p19Arf senescence pathways / A.V. Molofsky, S. He, M. Bydon, S.J. Morrison, R. Pardal // Genes & development. - 2005. - Vol. 19. - № 12. - P. 1432-1437.

307. Mora, J. Naxitamab Combined with Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor as Consolidation for High-Risk Neuroblastoma Patients in First Complete Remission under Compassionate Use-Updated Outcome Report / J. Mora, A. Castañeda, M. Gorostegui, A. Varo, S. Perez-Jaume et al. // Cancers. - 2023. - Vol. 15. - № 9. - P. 2535.

308. Mora, J. GM-CSF, G-CSF or no cytokine therapy with anti-GD2 immunotherapy for high-risk neuroblastoma / J. Mora, S. Modak, J. Kinsey, C.E. Ragsdale, H.M. Lazarus // International journal of cancer. - 2024. - Vol. 154. - № 8. - P. 1340-1364.

309. Morales, J. A joint NCBI and EMBL-EBI transcript set for clinical genomics and research / J. Morales, S. Pujar, J.E. Loveland, A. Astashyn, R. Bennett et al. // Nature. - 2022. - Vol. 604. - № 7905. - P. 310-315.

310. Morash, M. The Role of Next-Generation Sequencing in Precision Medicine: A Review of Outcomes in Oncology / M. Morash, H. Mitchell, H. Beltran, O. Elemento, J. Pathak // Journal of personalized medicine. - 2018. - Vol. 8. - № 3. - P. 30.

311. Morganti, S. Next Generation Sequencing (NGS): A Revolutionary Technology in Pharmacogenomics and Personalized Medicine in Cancer / S. Morganti, P. Tarantino, E. Ferraro, P. D'Amico, B.A. Duso, G. Curigliano // Advances in experimental medicine and biology. - 2019. - Vol. 1168. - P. 9-30.

312. Morozova, O. Treehouse Childhood Cancer Project: a resource for sharing and multiple cohort analysis of pediatric cancer genomics data / O. Morozova, Y. Newton, M. Cline, J. Zhu, K. Learned et al.// Cancer Res. - 2015. - Vol. 75. - № 15 Supplement. - LB-212

313. Mosse, Y.P. Neuroblastoma in older children, adolescents and young adults: a report from the International Neuroblastoma Risk Group project / Y.P. Mosse, R.J. Deyell, F. Berthold, A. Nagakawara, P F. Ambros et al. //Pediatric blood & cancer. - 2014. - Vol. 61. - № 4. - P. 627-635.

314. MutationAssessor [Электронный ресурс] - URL:http://mutationassessor.org

315. MutationTaster [Электронный ресурс] - URL:http://mutationtaster.org

316. My Cancer Genome [Электронный ресурс] -URL:http://mycancergenome.org

317. Nair, P.N. High-resolution analysis of 3p deletion in neuroblastoma and differential methylation of the SEMA3B tumor suppressor gene / P.N. Nair, L. McArdle, J. Cornell, S.L. Cohn, R. Stallings // Cancer genetics and cytogenetics. - 2007. - Vol. 174. - № 2. - P. 100-110.

318. Naraparaju, K. Role of microRNAs in epigenetic silencing of the CHD5 tumor suppressor gene in neuroblastomas / K. Naraparaju, V. Kolla, T. Zhuang, M. Higashi, R. Iyer et al. // Oncotarget. - 2016. - Vol. 7. - № 13. - P. 15977-15985.

319. National Center for Biotechnology Information (NCBI) [Электронный ресурс] -URL:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/

320. Natsuizaka, M. Interplay between Notch1 and Notch3 promotes EMT and tumor initiation in squamous cell carcinoma / M. Natsuizaka, K.A. Whelan, S. Kagawa, K. Tanaka, V. Giroux et al. // Nature communications. - 2017. - Vol. 8. - № 1. - P. 1758.

321. Navid, F. Immune therapies for neuroblastoma / F. Navid, M. Armstrong, R.C. Barfield // Cancer biology & therapy. - 2009. - Vol. 8. - № 10. - P. 874-882.

322. Nayyar, G. Combining ROR1 - Specific Chimeric Antigen Receptor (CAR) NK Cells with IL-15 Superagonist (N-803/ALT-803) to Target Chemotherapy Resistant Neuroblastoma / G. Nayyar, Y. Chu, O. Negron, J. Lyngdoh, E. K. Jeng et al. // Biology of Blood and Marrow Transplantation. - 2019. - Vol. 25. - №3. - Supplement Page S334

323. NCBI Genome [Электронный ресурс] -URL:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/genome

324. NetGene2 [Электронный ресурс] -URL:http://www.cbs.dtu.dk/services/NetGene2

325. Neubauer, H. Diagnostic Value of Diffusion-Weighted MRI for Tumor Characterization, Differentiation and Monitoring in Pediatric Patients with Neuroblastic Tumors. Diagnostischer Stellenwert der diffusionsgewichteten MRT zur Tumorcharakterisierung, Tumordifferenzierung und zur Verlaufskontrolle bei pädiatrischen Patienten mit neuroblastischen Tumoren / H. Neubauer, M. Li, V.R. Müller, T. Pabst, M. Beer // RoFo : Fortschritte auf dem Gebiete der Rontgenstrahlen und der Nuklearmedizin. - 2017. - Vol. 189. - № 7. - P. 640-650.

326. Newman, J.A. Structure of the helicase core of Werner helicase, a key target in microsatellite instability cancers / J.A. Newman, A.E. Gavard, S. Lieb, M.C. Ravichandran, K. Hauer et al. // Life science alliance. - 2020. - Vol. 4 .- № 1. - P. e202000795.

327. NHLBI Exome Variant Server [Электронный ресурс] -URL:http://evs.gs.washington.edu/EVS

328. NNSplice [Электронный ресурс] -URL:http://www.fruitfly.org/seq_tools/splice.html

329. Norouzi, M. WRN Germline Mutation Is the Likely Inherited Etiology of Various Cancer Types in One Iranian Family / M. Norouzi, M. Shafiei, Z. Abdollahi, P. Miar, H. Galehdari et al.// Frontiers in oncology. - 2021. - Vol. 11. - P. 648649.

330. Northcott, P.A. Rapid, reliable, and reproducible molecular sub-grouping of clinical medulloblastoma samples / P.A. Northcott, D.J. Shih, M. Remke, Y.J. Cho, M. Kool et al. // Acta neuropathologica. - 2012. - Vol. 123. - № 4. - P. 615-626.

331. Nowak, K. BMI1 is a target gene of E2F-1 and is strongly expressed in primary neuroblastomas / K. Nowak, K. Kerl, D. Fehr, C. Kramps, C. Gessner et al. // Nucleic acids research. -2006. - Vol. 34. - № 6. - P. 1745-1754.

332. Oberg, J.A. Implementation of next generation sequencing into pediatric hematology-oncology practice: moving beyond actionable alterations / J.A. Oberg, J.L. Glade Bender, M.L. Sulis, D. Pendrick, A.N. Sireci et al. // Genome Med. - 2016. - Vol. 8. - № 1. - P 133.

333. Oberthuer, A. Customized oligonucleotide microarray gene expression-based classification of neuroblastoma patients outperforms current clinical risk stratification / A. Oberthuer, F. Berthold, P. Warnat, B. Hero, Y. Kahlert et al. // Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. - 2006. - Vol. 24. - № 31. - P. 5070-5078.

334. Oberthuer, A. Revised risk estimation and treatment stratification of low- and intermediate-risk neuroblastoma patients by integrating clinical and molecular prognostic markers / A. Oberthuer, D. Juraeva, B. Hero, R. Volland, C. Sterz et al. // Clinical cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research. - 2015. - Vol. 21. - № 8. - P. 1904-1915.

335. ODonnell, K.A. c-Myc-regulated microRNAs modulate E2F1 expression / K.A. ODonnell, E.A. Wentzel, K.I. Zeller, C.V. Dang, J.T. Mendell // Nature. - 2005. -Vol. 435. - № 7043. - P. 839-843.

336. Ogawa, S. Oncogenic mutations of ALK in neuroblastoma / S. Ogawa, J. Takita, M. Sanada, Y. Hayashi // Cancer science. - 2011. - Vol. 102. - № 2. - P. 302-308.

337. Ohira, M. Expression profiling and characterization of 4200 genes cloned from primary neuroblastomas: identification of 305 genes differentially expressed between favorable and unfavorable subsets / M. Ohira, A. Morohashi, H. Inuzuka, T. Shishikura, T. Kawamoto et al. // Oncogene. - 2003. - Vol. 22. - № 35. - P. 5525-5536.

338. Ohira, M. Expression profiling using a tumor-specific cDNA microarray predicts the prognosis of intermediate risk neuroblastomas / M. Ohira, S. Oba, Y. Nakamura, E. Isogai, S. Kaneko et al. // Cancer cell. - 2005. - Vol. 7. - №4. -P. 337-350.

339. Ohira, M. Global genomic and RNA profiles for novel risk stratification of neuroblastoma / M. Ohira, A. Nakagawara // Cancer science. - 2010. - Vol. 101. - № 11. - P. 22952301.

340. OncoKB [Электронный ресурс] - URL:http://oncokb.org/#/

341. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) [Электронный ресурс] -URL:http://omim.org

342. Orang, A.V. Insights into the diverse roles of miR-205 in human cancers / A.V. Orang, R. Safaralizadeh, M.A. Hosseinpour Feizi // Asian Pacific journal of cancer prevention. - 2014. - Vol. 15. - № 2. - P. 577-583.

343. 0strup, O. Importance of Comprehensive Molecular Profiling for Clinical Outcome in Children With Recurrent Cancer / O. 0strup, K. Nysom, D. Scheie, A.Y. Schmidt, R. Mathiasen et al. // Front Pediatr. - 2018. - Vol.6. - P.114.

344. Pajtler, K.W. Molecular Classification of Ependymal Tumors across All CNS Compartments, Histopathological Grades, and Age Groups / K.W. Pajtler, H. Witt, M. Sill, D.T. Jones, V. Hovestadt et al. // Cancer cell. - 2015. - Vol. 27. - № 5. - P. 728-743.

345. Pang, Y. The Chromatin Remodeler ATRX: Role and Mechanism in Biology and Cancer / Y. Pang, X. Chen, T. Ji, M. Cheng, R. Wang et al. // Cancers. - 2023. - Vol. 15. - № 8. - P. 2228.

346. PANTHER Pathway Database [Электронный ресурс] -URL:https://www.pantherdb.org/

347. Park, I.K. Bmi1, stem cells, and senescence regulation / I.K. Park, S.J. Morrison, M.F. Clarke // The Journal of clinical investigation. - 2004. - Vol. 113. - № 2. - P. 175-179.

348. Parodi, S. Loss of whole chromosome X predicts prognosis of neuroblastoma patients with numerical genomic profile / S. Parodi, A. Pistorio, G. Erminio, M. Ognibene, M. Morini et al. // Pediatric blood & cancer. - 2019. - Vol. 66. - № 5. - P. e27635.

349. Parsons, D.W. Diagnostic Yield of Clinical Tumor and Germline Whole-Exome Sequencing for Children With Solid Tumors / D.W. Parsons, A. Roy, Y. Yang, T. Wang, S. Scollon et al. // JAMA Oncology. -2016. - Vol. 2. - № 5. - P. 616-624.

350. Pathania, A.S. Immune checkpoint molecules in neuroblastoma: A clinical perspective / A.S. Pathania, P. Prathipati, S.P. Murakonda, A.B. Murakonda, A. Srivastava et al. // Seminars in cancer biology. - 2022. - Vol. 86. - № 2. - P. 247-258.

351. Pathway Interaction Database (PID) [Электронный ресурс] -URL:https://bio.tools/pid

352. PeCan [Электронный ресурс] - URL:https://pecan.stjude.cloud/

353. PedcBioPortal [Электронный ресурс] - URL:https://pedcbioportal.org/

354. Pedican [Электронный ресурс] - URL:http://pedican.bioinfo-minzhao.org/

355. Peet, A.C. 1H MRS identifies specific metabolite profiles associated with MYCN-amplified and non-amplified tumour subtypes of neuroblastoma cell lines / A.C. Peet, C. McConville, M. Wilson, B.A. Levine, M. Reed et al. // NMR in biomedicine. - 2007. - Vol. 20. - № 7. - P. 692-700.

356. Peifer, M. Telomerase activation by genomic rearrangements in high-risk neuroblastoma / M. Peifer, F. Hertwig, F. Roels, D. Dreidax, M. Gartlgruber et al. // Nature. - 2015. -Vol. 526. - № 7575. - P. 700-704.

357. Peinemann, F. Retinoic acid postconsolidation therapy for high-risk neuroblastoma patients treated with autologous haematopoietic stem cell transplantation / F. Peinemann, E.C. van Dalen, H. Enk, F. Berthold // The Cochrane database of systematic reviews. - 2017. - Vol. 8. - № 8. -P. CD010685.

358. Personalized cancer therapy, MD Anderson Cancer Center [Электронный ресурс] -URL:http://pct.mdanderson.org

359. Phi, J.H. NPM1 as a potential therapeutic target for atypical teratoid/rhabdoid tumors / J.H. Phi, C H. Sun, S.H. Lee, S. Lee, I. Park et al. // BMC Cancer. - 2019. - Vol. 19. - № 1. -P. 848.

360. PhyloP and PhastCons [Электронный ресурс] -URL :http://compgen.bscb.cornell .edu/phast

361. Picard Toolkit. 2019. Broad Institute, GitHub Repository [Электронный ресурс] -URL:https://github.com/broadinstitute

362. Pietras, A. HIF-2alpha maintains an undifferentiated state in neural crest-like human neuroblastoma tumor-initiating cells / A. Pietras, L.M. Hansford, A.S. Johnsson, E. Bridges, J. Sjölund et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2009. -Vol. 106. - № 39. - P. 16805-16810.

363. Pincez, T. Feasibility and clinical integration of molecular profiling for target identification in pediatric solid tumors / T. Pincez, N. Clément, E. Lapouble, G. Pierron, M. Kamal et al. // Pediatr Blood Cancer. - 2017. - Vol. 64. - №6. - P.10.1002/pbc.26365.

364. Pinto, N.R. Advances in Risk Classification and Treatment Strategies for Neuroblastoma / N.R. Pinto, M.A. Applebaum, S.L. Volchenboum, K.K. Matthay, W.B. London et al. // Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. - 2015. -Vol. 33. - № 27. - P. 3008-3017.