Иммунные нарушения при стрессовом недержании мочи у женщин и их коррекция холекальциферолом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Геворкян Рудольф Рафаельевич

• Геворкян Рудольф Рафаельевич
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Геворкян Рудольф Рафаельевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Распространённость и факторы риска стрессового недержания мочи у женщин

1.2. Роль иммунных факторов в патогенезе стрессового недержания мочи

1.3. Основные принципы терапии стрессового недержания мочи, результаты

применения препаратов витамина D

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Дизайн исследования и характеристика женщин

2.2. Лабораторные методы исследования

2.3. Статистические методы исследования

ГЛАВА 3. ЦИТОКИНОВЫЙ СТАТУС, ПОКАЗАТЕЛИ МИОСТАТИНА, ВИТАМИНА В И ПОЛОВЫХ ГОРМОНОВ У ЖЕНЩИН ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНОГО ВОЗРАСТА СО СТРЕССОВОЙ ФОРМОЙ

НЕДЕРЖАНИЯ МОЧИ

3.1 Уровни ИЛ-1р, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО-а, OPG, КАМКЦ миостатина и 25(ОН)Э в сыворотке крови при стрессовой форме недержания мочи у

женщин постменопаузального возраста

3.2. Уровни половых гормонов в сыворотке крови при стрессовой форме

недержания мочи у женщин постменопаузального возраста

ГЛАВА 4. КОРРЕЛЯЦИОННЫЕ СВЯЗИ УРОВНЕЙ ЦИТОКИНОВ С КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫМИ ХАРАКТЕРИСТИКАМИ У ЖЕНЩИН ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНОГО ВОЗРАСТА ПРИ СТРЕССОВОЙ ФОРМЕ НЕДЕРЖАНИЯ МОЧИ

4.1. Корреляционные связи между уровнями цитокинов, миостатина и витамина Э при стрессовой форме недержания мочи у женщин постменопаузального возраста

4.2. Корреляционные связи уровней цитокинов, миостатина, витамина Э,

половых гормонов с выраженностью клинических признаков стрессовой

формой недержания мочи

ГЛАВА 5. КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТА ВИТАМИНА В В ЛЕЧЕНИИ ЖЕНЩИН ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНОГО ВОЗРАСТА СО СТРЕССОВОЙ ФОРМОЙ

НЕДЕРЖАНИЯ МОЧИ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммунные нарушения при стрессовом недержании мочи у женщин и их коррекция холекальциферолом»

Актуальность темы исследования

Современная женщина значительную часть своей жизни проводит на фоне естественных физиологических процессов увядания организма, связанных с наступлением климактерия [1]. Одной из наиболее значимых проблем, с которыми сталкиваются женщины в постменопаузе, является стрессовое недержание мочи (СНМ).

СНМ возникает в периоды повышения внутрибрюшного давления (например, при чихании, кашле или физической нагрузке), когда внутрипузырное давление поднимается выше, чем давление, которое может выдержать механизм закрытия уретры, что приводит к непроизвольному выделению мочи из наружного отверстия мочеиспускательного канала [10]. О высокой частоте встречаемости недержания мочи среди пожилых женщин сообщается в различных исследованиях, при этом общая распространённость заболевания колеблется от 14% в США до 80% в Египте [36, 61, 110, 130, 134]. Причём на долю СНМ приходится от 50% до 88% всех типов инконтиненции [62].

Несмотря на то, что стрессовое недержание мочи не является опасным для жизни, тем не менее, заболевание оказывает существенное влияние на качество жизни женщин [4, 159]. СНМ приводит к физическим, социальным и психологическим неблагоприятным последствиям, которые характеризуются низкой самооценкой и социальной изоляцией пациентов, нарушениями сна и депрессией, инфекциями мочевыводящих путей.

Таким образом, СНМ у женщин постменопаузального возраста является важной медико-социальной проблемой. В связи с этим перед современной медициной ставится задача совершенствования подходов в лечении и профилактике вышеуказанного заболевания. В настоящее время одним из приоритетных направлений в повышении эффективности лечения СНМ у женщин постменопаузального возраста является развитие и внедрение в практическое здравоохранение индивидуальных патогенетически обоснованных подходов.

Инновационные методы профилактики и лечения должны быть основаны на глубоком понимании патогенетических механизмов заболевания, в том числе учитывать роль в патогенезе СНМ иммунных нарушений.

Степень разработанности темы исследования

Традиционными факторами риска СНМ являются возраст, беременность, роды, гормональные нарушения, ожирение, инфекции мочевыводящих путей, воспалительные процессы органов малого таза, хронический стресс [72]. Механизмы участия вышеуказанных факторов в развитии СНМ многогранны. В эти механизмы, предполагается, могут быть вовлечены и иммунные нарушения.

Старение, ожирение, воспалительные заболевания органов малого таза, инфекции, как известно, сопровождаются увеличением продукции провоспалительных цитокинов. Существуют неопровержимые доказательства того, что и при хроническом психоэмоциональном стрессе также нарастает продукция провоспалительных цитокинов, которые, воздействуя как через нервную систему, так и непосредственно на мочевой пузырь, могут способствовать формированию СНМ [30].

В недавно выполненных экспериментальных работах показано, что интерлейкины (ИЛ) -1, -6, фактор некроза опухоли альфа (ФНО-а), воздействуя на фибробласты, способны вызывать деградацию внеклеточной матрицы, вызывая повышение активности металлопротеиназ ММР-2 и ММР-9 и снижение уровня коллагена [34]. ФНО-а обладает способностью ингибировать дифференцировку клеток рабдосфинктера уретры, вызывать апоптоз клеток скелетных мышц [155, 177]. Ещё одним цитокином, играющим важную роль в патогенезе СНМ, может быть миостатин, который относится к суперсемейству трансформирующего фактора роста бета - ТОБ-р. Увеличение его продукции в скелетных мышцах подавляет миогенез и способствует фиброзу. Установлено, что миостатин способствует развитию признаков недержания мочи, снижая пролиферацию и дифференцировку сателлитных клеток сфинктера уретры [177].

Помимо экспериментальных работ к настоящему времени уже есть и первые результаты немногочисленных клинических исследований. Показано, что

риск возникновения СНМ повышается на 9% при каждом увеличении иммуновоспалительного индекса на одну единицу [72]. Причём более высокие уровни индекса достоверно ассоциированы с более тяжёлым течением СНМ. На основании полученных результатов, авторы делают вывод о возможной ключевой роли иммуновоспалительной реакции в патогенезе СНМ. Связь СНМ была установлена и с диетическим воспалительным индексом, при помощи которого диета оценивается с точки зрения её влияния на воспалительные маркеры, включая С-реактивный белок, ФНО-а, ИЛ-6 [23].

В последние годы появляются данные о роли витамина D в патогенезе СНМ. Получены свидетельства о его благоприятном влиянии на мышечную ткань через регуляцию пролиферации и дифференцировки клеток [93]. Однако к настоящему времени результаты исследования витамина Э при СНМ противоречивы. Кроме того, отсутствуют сведения о его действии на иммунопатологические механизмы заболевания.

Кроме прямых эффектов витамина Э на мышечные клетки, на процесс ремоделирования соединительной ткани необходимо учитывать и его роль в регуляции иммунного ответа, а значит и его возможное опосредованное участие в патогенезе СНМ через нормализацию иммуновоспалительных механизмов заболевания. Ведь известно, что витамин D обладает иммунотропными свойствами, воздействуя через свой рецептор на различные типы иммунокомпетентных клеток, поддерживая иммунную толерантность, увеличивая синтез противовоспалительных цитокинов (1Ь-10 и др.), подавляя чрезмерную продукцию провоспалительных цитокинов ФНО-а, ИЛ-1Р, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-17 [93, 144, 169], в том числе и локально в мышцах [165, 173].

Таким образом, в последние годы был достигнут прогресс в фундаментальных исследованиях, свидетельствующих о роли провоспалительных цитокинов, миостатина, витамина Э в патогенезе СНМ. Однако конкретные молекулярные патогенетические механизмы СНМ до сих пор не обозначены. Не изучено взаимодействие иммунных факторов друг с другом, не определена связь цитокинов с клиническими проявлениями заболевания у женщин в

постменопаузе. Не получено обоснования применения препаратов витамина Э в комплексной терапии женщин с СНМ, в том числе для коррекции иммунных нарушений, а изучение клинических эффектов витамина D при СНМ дало противоречивые результаты.

Всё вышеизложенное свидетельствует о важной научной и практической значимости научно-исследовательской работы, предполагающей комплексное изучение цитокинового статуса, миостатина, витамина Э при СНМ у женщин в постменопаузе, оценку клинико-иммунологической эффективности использования препаратов витамина D при данном заболевании. Более глубокое понимание взаимосвязи между иммунной системой, воспалением и СНМ может быть основой для совершенствования имеющихся схем лечения и разработки новых профилактических и терапевтических стратегий при СНМ у женщин постменопаузального возраста.

Связь исследований с научными программами, планами, темами

Работа выполнена в соответствии с планом и является фрагментом комплексной научно-исследовательской работы ФГБОУ ВО ДонГМУ Минздрава России и Ордена Трудового Красного Знамени Медицинского института имени С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В. И. Вернадского» на тему «Индивидуализация лечения женщин с постменопаузальным остеопорозом» (срок выполнения 2021-2024 гг., УН 21.01.14) и научно-исследовательской работы ФГБОУ ВО ДонГМУ Минздрава России на тему «Изучить роль иммунных факторов в патогенезе заболеваний у женщин репродуктивного и постменопаузального возраста» (срок выполнения 2024-2027 гг., УН 24.01.01), в которых соискатель являлся исполнителем.

Цель исследования - определить иммунные нарушения у женщин постменопаузального возраста со стрессовым недержанием мочи и обосновать использование холекальциферола для их коррекции.

Задачи исследования:

1. Исследовать у женщин постменопаузального возраста со стрессовым недержанием мочи уровни цитокинов ИЛ-1Р, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО-а,

остеопротегерина (OPG), лиганда активатора рецептора ядерного фактора кВ (RANKL), миостатина, 25(OH)D и отдельных половых гормонов (эстрадиол, эстриол свободный, тестостерон свободный и др.).

2. Оценить корреляционные связи изученных иммунных факторов с клиническими и лабораторными характеристиками женщин.

3. Изучить динамику исследованных показателей (цитокины, миостатин, витамин D и др.) у женщин постменопаузального возраста с СНМ при проведении стандартной консервативной терапии.

4. Определить клинико-иммунологические эффекты холекальциферола у женщин постменопаузального возраста со стрессовым недержанием мочи.

Объект исследования: иммунные нарушения при стрессовом недержании мочи у женщин постменопаузального возраста.

Предмет исследования: иммунные, клинические, эндокринные показатели, клинико-иммунологические эффекты препарата витамина D.

Научная новизна исследования:

1. Впервые на современном методологическом, научном уровне проведено комплексное обследование женщин постменопаузального возраста, имеющих СНМ, с определением иммунных показателей, в том числе в динамике лечения.

2. Впервые установлены нарушения цитокинового баланса у женщин постменопаузального возраста с СНМ (повышение ФНО-а и миостатина, снижение ИЛ-10).

3. Впервые показаны взаимосвязи иммунных факторов с уровнями витамина D, клиническими проявлениями СНМ у женщин постменопаузального возраста.

4. Впервые получено клинико-иммунологическое обоснование использования препарата витамина D в комплексной терапии женщин постменопаузального возраста с СНМ.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные результаты существенно расширяют наши знания об иммуновоспалительных механизмах патогенеза СНМ, обосновывают клинико-

иммунологическую эффективность применения препарата витамина Э при лечении женщин постменопаузального возраста с СНМ.

Предложенная схема терапии СНМ у женщин в постменопаузе с использованием препарата витамина Э доступна, проста в практическом использовании и позволяет повысить эффективность лечения женщин постменопаузального возраста с СНМ. Полученные результаты доказывают необходимость продолжения исследований патогенетических аспектов СНМ и развития персонифицированного подхода при данном заболевании.

Научные результаты, полученные в диссертации, внедрены в практическую деятельность лечебно-профилактических учреждений: Государственное бюджетное учреждение Донецкой Народной Республики «Республиканская клиническая больница имени М.И. Калинина», Учебно-научно-лечебный комплекс (университетская клиника) федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Донецкий государственный медицинский университет им. М. Горького» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО ДонГМУ Минздрава России), Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Республики Крым «Республиканская клиническая больница им. Н.А. Семашко».

Личный вклад соискателя

Диссертация является самостоятельным научным трудом соискателя. Автором под руководством научного руководителя сформулирована идея работы, обоснована актуальность и необходимость проведения исследования, определены цель и задачи исследования. Автором самостоятельно проведён информационно-патентный поиск, анализ современного состояния проблемы по данным научной литературы, определена программа работы.

Диссертантом лично проведён отбор пациентов в исследование с учётом критериев включения и исключения, собраны, проанализированы и обобщены их клинические данные. Соискателем лично осуществлялось наблюдение за пациентами в динамике лечения.

Соискателем самостоятельно проведён анализ результатов исследования, написаны все главы диссертации, сформулированы её основные положения, выводы и практические рекомендации, оформлен автореферат. В работах, выполненных в соавторстве, реализованы научные идеи диссертанта.

В процессе написания работы не использованы идеи и разработки соавторов.

Методология и методы исследования

При проведении исследования были использованы клинические методы (клиническое обследование, анкетирование с помощью опросников для оценки недержания мочи) - для подтверждения диагноза СНМ и оценки выраженности клинических проявлений; лабораторно-диагностические (иммуноферментный анализ) - для изучения показателей иммунных факторов, миостатина, витамина D, гормонов, в том числе в динамике лечения; статистические - для обработки полученных результатов, для чего использовали электронные таблицы «Microsoft Excel», а также статистические пакеты программ «MedStat» и «MedCalc®Statistical Software version 20».

Положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Женщины постменопаузального возраста, страдающие стрессовым недержанием мочи, характеризуются комплексом нарушений цитокинового статуса (снижение уровней ИЛ-10, увеличение - ФНО-а и миостатина) при отсутствии изменений гормонального профиля.

2. Интенсивность симптомов СНМ и снижение качества жизни у женщин постменопаузального возраста связаны с выраженностью цитокинового дисбаланса, а также со степенью дефицита витамина D.

3. Включение в схему терапии препарата витамина D обусловливает иммунологические и клинические эффекты при лечении женщин постменопаузального возраста с СНМ.

4. Полноценное обследование женщин постменопаузального возраста, страдающих СНМ, должно включать определение сывороточных концентраций цитокинов (ИЛ-10, ФНО-а, миостатин) и 25(OH)D.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

В диссертационной работе описаны иммунные механизмы патогенеза стрессового недержания мочи, а также коррекция иммунных нарушений препаратом витамина Э у женщин с вышеуказанным заболеванием. Содержание диссертации отвечает научной специальности 3.2.7. Иммунология.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов, изложенных в диссертационной работе, обусловлена достаточным объёмом репрезентативного клинико-лабораторного материала, использованием современных средств и методов исследований, адекватных цели и задачам работы, выбором современных методов статистического анализа.

Материалы диссертации были представлены на VIII Всероссийской научной конференции молодых специалистов, аспирантов, ординаторов «Инновационные технологии в медицине: взгляд молодого специалиста» (г. Рязань, 2022); Международном молодёжном форуме «Неделя науки - 2022» (г. Ставрополь, 2022); VI Международном медицинском форуме Донбасса «Наука побеждать ... болезнь» (г. Донецк, 2022); XVI Международном конгрессе по репродуктивной медицине (г. Москва, 2023); XVII Всероссийской конференции «Рациональная фармакотерапия в урологии - 2023» (г. Москва, 2023); Всероссийском терапевтическом конгрессе с международным участием «Боткинские чтения» (г. Санкт-Петербург, 2023).

Публикации по теме диссертации

Результаты диссертации полностью изложены в 16 научных работах, из них 4 статьи опубликованы в научных журналах, включённых в список ведущих рецензируемых изданий, рекомендованных ВАК РФ для публикации основных результатов диссертаций на соискание учёных степеней кандидата и доктора наук, а также 9 публикаций в материалах конгрессов и конференций.

Структура и объём диссертации

Диссертационная работа изложена на русском языке на 128 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав

собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, перспектив дальнейшей разработки темы, списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 9 таблицами на 6 страницах и 33 рисунками на 17 страницах. Список использованной литературы содержит 181 научную публикацию, из них 14 - изложены кириллицей, 161 - латиницей и занимает 22 страницы.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Распространённость и факторы риска стрессового недержания мочи у

женщин

Недержание мочи (НМ) - любое непроизвольное выделение мочи из наружного отверстия мочеиспускательного канала независимо от приведших к нему ситуаций и обстоятельств. Международное общество по удержанию мочи (ICS) выделяет несколько типов инконтиненции, среди которых наиболее частыми являются стрессовое (СНМ), ургентное (УНМ) и смешанное НМ [9].

СНМ - это наиболее распространённый тип недержания мочи, на который приходится от 50% до 88% всех случаев заболевания. Для него характерно подтекание мочи, которое вызывается повышением внутрибрюшного давления при чихании, наклонах, физических нагрузках. Обусловлено недержание мочи ослаблением мышечно-связочного аппарата тазового дна.

Большинство исследований демонстрирует распространённость НМ в диапазоне от 25% до 45% [67]. Следует отметить, что практически во всех исследованиях указывается тенденция к росту распространённости НМ с возрастом [67, 86].

Обследование 9197 небеременных нерожавших женщин 25-64 лет, проведённое в Швеции [157], установило, что частота НМ составила 52%. При этом распространённость симптома увеличивалась более чем в 5 раз - с 9,7% в группе молодых женщин с индексом массы тела менее 25 кг/м2 до 48,4% в группе женщин пожилого возраста с индексом массы тела более или равным 35 кг/м2.

Установлено, что в Польше НМ встречается у более 5 миллионов граждан. Причём в большинстве случаев НМ характерно для лиц женского пола, встречаясь у 20-30% молодых женщин и 50% женщин в пожилом возрасте [135]. Общая распространённость НМ в развивающихся странах составляет 25,7%, а на

долю стрессового, ургентного и смешанного типов приходится 12,6%, 5,3% и 9,1% соответственно [111].

Согласно исследованиям, проведённым в Российской Федерации, симптомы непроизвольного выделения мочи отмечают около 38,6% женского населения, при этом регулярные проявления НМ регистрируются у 20% женщин [10]. Зуйкова А.А. и соавт. приводят данные о частоте встречаемости НМ у 17,1% женщин старше 21 года, причём наибольшая частота регистрации (37,9%) приходится на возрастные группы 36-55 и 75-90 лет [3].

Недержание мочи оказывает существенное влияние на различные аспекты жизни пациента, снижая качество жизни, влияя на профессиональные способности, физическую активность и психологическое состояние. Проявления НМ являются составной частью генитоуринарного синдрома (ГУСМ) и часто сочетаются с сексуальной дисфункцией. Генитоуринарный синдром - это гипоэстрогенное состояние, которое характеризуется снижением сексуального влечения, отсутствием оргазма, рядом других симптомов (сухость и жжение слизистой влагалища, недостаточная лубрикация, дискомфорт). Кроме того, у женщин с НМ после полового контакта может появиться жжение и зуд вульвы, а также развиться кровотечение [56, 99].

Несмотря на достаточно широкую распространённость НМ, тем не менее, отмечается достаточно низкая обращаемость пациенток с данной патологией за помощью к специалистам. Если в развитых странах число обращающихся к специалисту пациенток составляет около 30%, то в Российской Федерации - не более 10% [13].

Факторы риска развития НМ у женщин условно можно разделить на 3 группы (Рисунок 1.1).

Установлено, что частота встречаемости НМ зависит от этнической/расовой принадлежности [67]. Приводятся данные, что риск развития НМ у женщин европейской расы почти в 3 раза выше, чем у представительниц азиатской и африканской рас [10].

Рисунок 1.1 - Факторы риска недержания мочи у женщин [10]

С другой стороны, Coyne K.S. et al. показывают, что афроамериканцы чаще страдают от УНМ (45,9%), чем белые (43,4%), испаноязычные (42%) и азиатские женщины (26,6%) [117].

Результаты популяционных исследований, семейных и близнецовых наблюдений свидетельствуют о генетической предрасположенности к СНМ, причём генетическая составляющая этиопатогенеза СНМ подтверждена и молекулярно-генетическими исследованиями [114, 142]. Установлены ассоциации недержания мочи с полиморфизмами rs1800012 гена COL1A1, rs6313 гена HTR2A, rs2165241 и rs1048661 гена LOX-L1, rs885786 гена SERPINA5, rs3025058 гена MMP3, rs1799768 гена PAI1 и др. [11, 22, 53, 54, 55, 127, 154].

К одному из ключевых факторов риска развития НМ относят сахарный диабет [49, 71, 108, 145]. Вероятной причиной НМ при диабете является микрососудистое повреждение иннервации мочевого пузыря и сфинктера уретры, что ведёт к их дисфункции, задержке мочи и повышенному объёму остаточной

мочи, что, в свою очередь, способствует инфекциям мочеполовых путей, как провоцирующему фактору НМ.

К неврологическим причинам НМ относят травмы головного и спинного мозга, рассеянный склероз, множественную системную атрофию, раннюю деменцию, болезнь Паркинсона, инсульты, заболевания спинного мозга.

Большую роль в возникновении НМ у женщин играют акушерские и гинекологические факторы. Это связано как с повреждением полового нерва во время родов через естественные родовые пути, так и с растяжением лобково-копчиковой мышцы. Дополнительными неблагоприятными факторами являются акушерское пособие (эпизиотомия, наложение акушерских щипцов и др.) и роды крупным плодом. Кроме того, определённую роль играют изменения структуры коллагена соединительной ткани тазовой фасции во время беременности, в результате чего фасция становится более эластичной и уязвимой. Установлено, что беременность увеличивает распространённость НМ более чем в 2 раза - с 20,1 до 43,0% после родов через естественные родовые пути [80, 139]. В то же время, отсутствует единое мнение о роли кесарева сечения в профилактике развития НМ.

Влияние табакокурения на возникновение НМ подтверждается многочисленными исследованиями, в том числе и последних лет [63, 66, 89]. При этом, в качестве основного механизма возникновения НМ у курящих лиц рассматривают повышение внутрибрюшного давления вследствие хронического кашля на фоне хронической обструктивной болезни лёгких, спровоцированной курением.

К повышению внутрибрюшного давления, возрастанию давления на тазовое дно также приводит ожирение. Кроме повышения давления на тазовое дно, рассматриваются ещё несколько механизмов влияния ожирения на недержание мочи. Так, в эксперименте на крысах было обнаружено, что отложение липидов в поперечно-полосатых мышцах вызывает их истончение и атрофию, что приводит к снижению или исчезновению сократительных свойств уретры [140, 153]. Кроме того, жировая ткань может секретировать различные воспалительные факторы, включая ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-а, активные формы кислорода [131]. Повышенные

концентрации провоспалительных цитокинов и активных форм кислорода могут поражать нервные структуры тазового дна, повреждать эпителиальные клетки мочевого пузыря и уретры, снижать эластичность мочевого пузыря [124], препятствовать кровотоку в подслизистых сосудах [51]. Наконец, ожирение также может привести к снижению количества эндогенных стволовых клеток в уретре и структурах тазового дна, что нарушает восстановление повреждённых тканей и способствует прогрессированию НМ [140]. Следует отметить, что диета, консервативные и хирургические методы лечения ожирения достаточно эффективны для снижения выраженности симптоматики НМ у пациентов с лишним весом [113].

Причиной перерастяжения и угнетения сократительной активности мышц тазового дна, а также повреждения тазовых нервов могут выступать частые и выраженные запоры.

Инфекция мочевыводящих путей, как манифестная, так и бессимптомная, в том числе перенесённая в прошлом, а также нарушение микробиоты тоже являются причинами НМ [138].

Ещё одним важнейшим фактором, влияющим на частоту недержания мочи у женщин, является возраст. Возрастные изменения в нижних отделах мочевыводящих путей включают снижение ёмкости мочевого пузыря и чувство наполнения, снижение скорости сокращения мышц детрузора, снижение силы мышц тазового дна, увеличение остаточного объёма мочи и т.д. [67, 106].

Следует отметить изменение динамики показателей частоты выявления различных типов НМ с возрастом (Рисунок 1.2). Распространённость стрессового недержания мочи достигает пика в пятом десятилетии, а затем снижается, тогда как распространённость как смешанного, так и ургентного НМ продолжает расти дальше [158].

Возраст (лет)

|Т| Ургентное НМ [2 Смешанное НМ [э] Стрессовое НМ

Рисунок 1.2 - Распространённость стрессового, ургентного и смешанного недержания мочи в различных возрастных группах [158]

О частоте встречаемости недержания мочи среди пожилых женщин сообщалось в различных исследованиях, при этом общая распространенность патологии в США составила 14% [36, 61], в европейских странах - 37% [130, 134], странах Азии - 20,9% [77], Африки - от 45,3 до 80% [109, 110], на Ближнем Востоке - 52% [112].

Наряду с вышеуказанными факторами риска для женщин пожилого возраста серьезной причиной заболевания является менопауза [3, 107].

Менопауза - критический отрезок в жизни женщины, обусловленный физиологическим снижением продукции половых гормонов, в первую очередь эстрогенов. Наступление менопаузы у женщин характеризуется появлением признаков климактерического синдрома (вазомоторные симптомы, метаболические изменения, остеопороз и др.), существенно снижающие качество жизни.

Установлено, что в постменопаузе недержанием мочи страдают не менее 50% женщин [52]. Причём показатель распространённости НМ в постменопаузе неуклонно растёт [60]. При этом многие пациентки продолжают считать недержание мочи естественным атрибутом старения [98].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Геворкян Рудольф Рафаельевич, 2026 год

- •

42 40 38 - • • •• ш • •• • • • •*• • • • «В •(•^М- • • • •

- ф 9 • •• €• • • • М

• ^ш^тт т •• т « « •

-50 34 32 30 - • • • • • • •

- • •

-

# ■ 1

12 3 4 5 6

Уровень мносгатнна, нг/мл

Рисунок 4.11 - Диаграмма рассеяния ранговой корреляции Спирмена между уровнями миостатина в сыворотке крови у женщин с СНМ и суммой баллов по

опроснику ОЛБ-д

Интересно отметить, что выявленные корреляционные зависимости между выраженностью клинических проявлений СНМ и миостатином практически совпадали с перечнем корреляционных связей между бальной оценкой симптомов СНМ и уровнем витамина Э с разницей в направленности корреляционной зависимости. Ассоциации симптомов с показателями миостатина в сыворотке крови имели прямую направленность, а с сывороточными значениями 25(ОН)Э -отрицательную.

Результаты проведённого корреляционного анализа между уровнями 25(OH)D в сыворотке крови и выраженностью клинических признаков СНМ представлены в таблице 4.3.

Таблица 4.3 - Показатели коэффициентов ранговой корреляции Спирмена между уровнями витамина D и выраженностью клинических признаков стрессовой формы недержания мочи по опросникам ОАВ^ SF и ОАВ^ (п=150)

Опросник Номер вопроса по опроснику 25(ОН)Э Р

ОАВ^ SF ОАВ^ SF-3 -0,349 <0,05

ОАВ^ OAB-q-1 -0,457 <0,05

OAB-q-2 -0,366 <0,05

ОАВ^-3 -0,233 <0,05

OAB-q-5 -0,340 <0,05

OAB-q-1-13 -0,352 <0,05

Примечание: указаны только достоверные значения коэффициентов корреляции; вопросы опросников OAB-q SF и OAB-q представлены в главе 2; OAB-q-1-13 -сумма баллов по опроснику.

Изучение корреляционных связей между уровнем витамина Э у женщин с СНМ и полученными ими баллами по основному опроснику для оценки недержания мочи OAB-q SF позволило установить наличие отрицательной корреляционной зависимости (р<0,05) между сывороточным содержанием 25(OH)D и дискомфортом, связанным с непроизвольными выделениями небольшого количества мочи (3-й вопрос основного опросника).

Наряду с этим проведение корреляционного анализа позволило выявить отрицательные ассоциации между содержанием в сыворотке крови 25(OH)D и выраженностью отдельных симптомов СНМ, определяемых по дополнительному опроснику для оценки недержания мочи OAB-q. Так, у женщин постменопаузального возраста с СНМ установлена отрицательная корреляция (р<0,05) между сывороточным уровнем витамина Э и баллами, полученными ими за ответ на 1-й вопрос опросника ОАВ^ («Вы вынуждены планировать, как быстро дойти до туалета в общественных местах?»; гб=-0,457; р<0,05).

Аналогичная отрицательная корреляционная зависимость была выявлена между сывороточным уровнем витамина Э и баллами, полученными женщинами с СНМ при ответе на 2-й вопрос дополнительного опросника («Вы чувствовали, что с Вами что-то не в порядке?»; гб=-0,366; р<0,05).

Кроме того, обнаружена отрицательная корреляция (гб=-0,233; р<0,05) между сывороточной концентрацией 25(ОЩО и чувством неудовлетворённости от ночного сна (3-й вопрос дополнительного опросника).

Также была выявлена отрицательная корреляционная зависимость (гб=-0,340; р<0,05) между содержанием в сыворотке крови 25(ОН^ и необходимостью избегать любой деятельности, при которой недоступен туалет (5-й вопрос дополнительного опросника).

Следует отметить, что было выявлено также 2 корреляционных связи симптомов СНМ с уровнями половых гормонов. Была установлена отрицательная корреляция между концентрациями в сыворотке крови женщин с СНМ эстрадиола и количеством баллов, выставленных ими за ответ на 7-й вопрос опросника OAB-q («Вы были вынуждены снижать физические нагрузки, физические упражнения, занятия спортом и т.д.?»; гб=-0,264; р<0,05).

Также отрицательная корреляционная зависимость была свойственна уровням прогестерона и количеством баллов по 11-му вопросу опросника OAB-q («Вы не могли спать столько, сколько Вам нужно?»; гб=-0,164; р<0,05).

Следует отметить, что обнаруженные отрицательные корреляционные связи между уровнями половых гормонов и выраженностью клинических признаков СНМ у женщин постклимактерического возраста носили единичный характер, были выявлены по одной только для эстрадиола и прогестерона. Уровни эстриола свободного, тестостерона свободного, ФСГ и ЛГ с выраженностью клинических проявлений СНМ по данным анкетирования не коррелировали.

Таким образом, при обследовании женщин постменопаузального возраста с СНМ установлены (р<0,05) между уровнями отдельных цитокинов ряд положительных (ИЛ-1Р с ФНО-а; ИЛ-6 с КЛККЬ; ФНО-а с миостатином) и отрицательных (ИЛ-6 с индексом OPG/RANKL) корреляций. Наряду с этим для

показателей ИЛ-1Р, ФНО-а и миостатина установлены отрицательные связи со значениями 25(ОНЮ (р<0,05).

Анализ корреляционных связей уровней изученных показателей с результатами анкетирования женщин с СНМ показал нарастание количества баллов по отдельным вопросам опросника ОАВ-д и суммой баллов по этому опроснику с возрастом и длительностью постменопаузального периода (р<0,05). Кроме того, выраженность и частота отдельных клинических проявлений СНМ у женщин в постменопаузе положительно коррелирует (р<0,05) с уровнями ИЛ-1Р, ИЛ-4 и ФНО-а (по 1 ассоциации), ИЛ-10 (2 ассоциации) и миостатина (4 ассоциации). Причём значения ФНО-а и миостатина имеют прямую связь с общей балльной оценкой опросника OAB-q (р<0,05).

Обращает внимание устойчивый отрицательный характер корреляционных зависимостей между сывороточными концентрациями 25(ОЩО и выраженностью клинических признаков СНМ у женщин в постменопаузе. Для показателя витамина Э характерны 5 отрицательных ассоциаций с клиническими характеристиками женщин с СНМ - количеством баллов по 3-му вопросу опросника ОЛБ-д ББ, 1-му, 2-му, 3-му и 5-му вопросам опросника ОЛБ-д (р<0,05). Также выявлена отрицательная корреляция между сывороточной концентрацией 25(ОЩО и суммой баллов по дополнительному опроснику для оценки недержания мочи OAB-q, отражающей влияние симптомов СНМ на качество жизни больных.

Кроме того, выявлены две отрицательные корреляционные связи (р<0,05) выраженности отдельных клинических проявлений СНМ у женщин в постменопаузе с уровнями эстрадиола (1 ассоциация) и прогестерона (1 ассоциация).

Полученные данные отражают важные иммунопатогенетические аспекты стрессовой формы недержания мочи у женщин в постменопаузе, в частности возможную роль ФНО-а, миостатина и витамина Э. Установлено, что повышение сывороточных концентраций ФНО-а и миостатина у женщин постменопаузального возраста, страдающих стрессовой формой недержания мочи,

сопряжено с нарастанием симптомов заболевания и снижением качества жизни больных, более высокие же значения 25(ОЩО определяют менее выраженные клинические проявления заболевания. Это, по всей видимости, свидетельствует о значимости увеличения продукции таких цитокинов, как ФНО-а и миостатин, а также недостаточности и дефицита витамина Э в патогенезе симптомов СНМ у женщин постклимактерического возраста.

Результаты проведённых исследований могут быть использованы для разработки персонифицированных схем лечебно-профилактических мероприятий у женщин постклимактерического возраста со стрессовой формой недержания мочи.

ГЛАВА 5

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТА

ВИТАМИНА В В ЛЕЧЕНИИ ЖЕНЩИН ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНОГО ВОЗРАСТА СО СТРЕССОВОЙ ФОРМОЙ НЕДЕРЖАНИЯ МОЧИ

С целью оценки возможного влияния препарата витамина D на иммунологические показатели у женщин постменопаузального возраста с СНМ были проанализированы результаты обследования двух групп женщин в динамике лечения (до и через 6 месяцев). Основная группа I (п=75) получала стандартную терапию, а основная группа II (п=75) в дополнение к стандартному лечению использовала препарат витамина D. По истечении 6 месяцев лечения женщины были обследованы повторно. В группе I к концу наблюдения осталось 70 женщин, а группе II - 71.

Проведённый 6-месячный курс терапии СНМ с включением в схему лечения препарата витамина D обусловил достоверное повышение сывороточной концентрации 25(ОЩО в сыворотке крови у женщин основной группы II (Рисунок 5.1). Так, до начала лечения уровни 25(ОН^ в данной группе составляли 17,73 [13,81; 22,28] нг/мл, а после лечения - 36,38 [32,64; 42,32] нг/мл (р<0,001). Использование стандартного лечения СНМ у женщин основной группы I не отразилось на содержании витамина D в сыворотке крови: уровни 25(ОН)Э до лечения составили 18,76 [14,15; 23,7] нг/мл, после лечения -17,92 [13,04; 22,4] нг/мл (р>0,05). В связи с этим показатели 25(ОЩО после лечения в основной группе II были достоверно выше аналогичных показателей в основной группе I (р<0,01) и группе контроля (р<0,01).

Проведённый статистический анализ данных показал, что уровни ИЛ-1Р, ИЛ-4, ИЛ-6, остеопротегерина и КАМКЕ оставались на исходном уровне в обеих группах обследованных лиц вне зависимости от полученного лечения (р>0,05). В тоже время показатели ИЛ-10, ФНО-а и миостатина достоверно изменялись.

Рисунок 5.1 - Уровни 25(ОЩО в сыворотке крови у женщин постменопаузального возраста с СНМ в динамике лечения в зависимости от

использования препарата витамина D

Уровни ИЛ-1Р в сыворотке крови женщин основной группы I после лечения составили 1,7 [1,1; 2,7] пг/мл, что достоверно не отличалось от показателей до лечения - 1,9 [1,1; 2,7] пг/мл (р>0,05). Аналогично не было установлено различий в динамике сывороточных уровней ИЛ-1Р и в основной группе II: показатель до лечения составил 2,1 [1,8; 2,7] пг/мл, а после - 2,0 [1,5; 2,7] пг/мл (р>0,05). При этом, как видно на рисунке 5.2, сравнение концентраций ИЛ-1Р после 6 месяцев лечения в первой и второй группах не выявили статистически значимой разницы (р>0,05) показателей между собой, а также с группой контроля.

При изучении динамики сывороточных концентраций интерлейкина-4 в зависимости от использования в схеме лечения препарата витамина D также не обнаружено достоверных изменений показателя (Рисунок 5.3). Содержание цитокина у женщин основной группы I составило 2,9 [1,3; 3,2] пг/мл до лечения и 2,7 [1,3; 3,9] пг/мл после (р>0,05).

* ♦ • •

* « • •

* ! « •

г.

Контрольная До лечения Через 6 мес. До лечения Через 6 мес.

Основная группа I Основная труппа II

Рисунок 5.2 - Уровни ИЛ-1Р в сыворотке крови у женщин постменопаузального возраста с СНМ в динамике лечения в зависимости от использования препарата

витамина D

Рисунок 5.3 - Уровни ИЛ-4 в сыворотке крови у женщин постменопаузального возраста с СНМ в динамике лечения в зависимости от использования препарата

витамина D

Не выявлено значимых различий (р>0,05) и в динамике сывороточных уровней ИЛ-4 в основной группе II: показатель до лечения составил 3,0 [1,7; 3,4] пг/мл, после лечения - 2,9 [1,7; 3,8] пг/мл. Причём концентрации ИЛ-4 в обеих основных группах после лечения не отличались от показателей контрольной группы (р>0,05).

Показатели ИЛ-6 в сыворотке крови женщин основной группы I после лечения составили 0,7 [0,0; 1,7] пг/мл, что не отличалось от показателей цитокина до лечения - 0,8 [0,0; 1,4] пг/мл (р>0,05). Не было установлено различий (р>0,05) в динамике сывороточных уровней ИЛ-6 и в основной группе II. Показатель до лечения составил 0,6 [0,0; 1,5] пг/мл, а после лечения остался на прежнем уровне - (0,6 [0,0; 1,5] пг/мл). Сравнение концентраций ИЛ-6 после лечения в первой и второй группах женщин также не выявили статистически значимой разницы (р>0,05) показателей между собой, а также с группой контроля (Рисунок 5.4).

Наряду с этим, были выявлены статистически значимые различия в динамике показателя ИЛ-10 как у пациентов основной группы I, так и основной группы II (Рисунок 5.5). Применение в течение 6 месяцев стандартного курса терапии обеспечило увеличение уровня ИЛ-10 в сыворотке крови женщин с СНМ. Исходный показатель до лечения в основной группе I составил 4,8 [2,7; 7,2] пг/мл, а после лечения - 5,1 [2,9; 7,5] пг/мл (р=0,011). Нарастание сывороточной концентрации данного противовоспалительного фактора было отмечено и в динамике лечения с использованием препарата витамина D. Уровни ИЛ-10 до лечения в основной группе II составили 4,7 [2,3; 7,0] пг/мл, а после лечения -5,5 [2,9; 89] пг/мл (р<0,001). Необходимо подчеркнуть, что после лечения в обеих группах уровни интерлейкина-10 достигли нормальных значений, характерных для условно здоровых лиц аналогичного возраста и статистически не отличались от показателя группы контроля (р>0,05).

Важные данные, свидетельствующие об иммунологических эффектах препарата витамина D при лечении СНМ у женщин в постменопаузе, были получены при оценке уровней ФНО-а в динамике наблюдения (Рисунок 5.6).

Рисунок 5.4 - Уровни ИЛ-6 в сыворотке крови у женщин постменопаузального возраста с СНМ в динамике лечения в зависимости от использования препарата

витамина D

Рисунок 5.5 - Уровни ИЛ-10 в сыворотке крови у женщин постменопаузального возраста с СНМ в динамике лечения в зависимости от использования препарата

витамина D

Рисунок 5.6 - Уровни ФНО-а в сыворотке крови у женщин постменопаузального возраста с СНМ в динамике лечения в зависимости от использования препарата

витамина D

Установлено, что после 6-месячного курса терапии значения ФНО-а достоверно снижались в обеих группах (р<0,001). Однако уровни данного цитокина после лечения в группе I оставались достоверно более высокими, чем в группе II (р<0,05). При этом исходный уровень фактора до лечения в основной группе I составил 0,6 [0,0; 1,5] пг/мл, а после лечения - 0,5 [0,0; 1,1] пг/мл (р<0,001). Уровни ФНО-а до лечения в основной группе II составили 0,7 [0,0; 1,2] пг/мл, а после лечения - 0,0 [0,0; 0,6] пг/мл (р<0,001). Важно отметить, что значения цитокина до начала лечения в обеих группах не различались между собой и были достоверно выше показателя группы контроля (р<0,05). После 6-месячного курса лечения как с использованием стандартного подхода, так и с применением препарата витамина D данные различия были нивелированы и показатели ФНО-а снизились до уровней условно здоровых лиц (р>0,05).

Дальнейший статистический анализ данных показал, что сывороточные концентрации остеопротегерина не изменялись в динамике лечения (Рисунок 5.7).

Уровни данного показателя в сыворотке крови женщин основной группы I до лечения составили 80,0 [69,6; 89,7] пг/мл, а после лечения - 71,8 [59,6; 93,3] пг/мл (р>0,05). Не было выявлено достоверных различий сывороточных концентраций OPG (р>0,05) и в динамике лечения в основной группе II: показатель до лечения составил 76,8 [63,6; 93,9] пг/мл, после лечения - 70,3 [54,8; 85,8] пг/мл. Содержание остеопротегерина в сыворотке крови женщин постменопаузального возраста с СНМ после проведённого 6-месячного курса лечения не зависело от приёма женщинами препарата витамина D, и не отличалось от показателей условно здоровых лиц (р>0,05).

Рисунок 5.7 - Уровни остеопротегерина в сыворотке крови у женщин постменопаузального возраста с СНМ в динамике лечения в зависимости от

использования препарата витамина D

Аналогичные результаты были получены при оценке показателей RANKL. Уровни данного провоспалительного фактора в сыворотке крови женщин основной группы I после лечения составили 3,1 [1,9; 4,0] пг/мл, что достоверно не отличалось от показателей до лечения - 3,0 [2,1; 4,0] пг/мл (р>0,05). Также не было установлено различий (р>0,05) в динамике сывороточных уровней цитокина

и в основной группе II: показатель до лечения составил 3,0 [2,0; 4,4] пг/мл, а после - 2,8 [1,9; 4,3] пг/мл. Сравнение концентраций RANKL после лечения в основных группах I и II также не выявило статистически значимой разницы (р>0,05) показателей между собой, а также с группой контроля (Рисунок 5.8).

Рисунок 5.8 - Уровни ЯЛ^КЬ в сыворотке крови у женщин постменопаузального возраста с СНМ в динамике лечения в зависимости от использования препарата

витамина D

При изучении динамики индекса OPG/RANKL в зависимости от использования в схеме лечения препарата витамина D также не было обнаружено достоверных изменений показателя (Рисунок 5.9). Значение индекса у женщин основной группы I до лечения составило 26,5 [17,8; 40,3], а после лечения -26,0 [17,6; 42,2] (р>0,05). Не было выявлено значимых различий (р>0,05) и в динамике OPG/RANKL в основной группе II: показатель до лечения составил 25,3 [14,4; 39,7], после лечения - 23,4 [14,0; 41,1]. Сравнение этих показателей после 6 месяцев лечения в первой и второй группах также не выявили статистически значимой разницы (р>0,05) значений между собой, а также с контрольной группой условно здоровых лиц.

Рисунок 5.9 - Индекс OPG/RANKL у женщин постменопаузального возраста с СНМ в динамике лечения в зависимости от использования препарата витамина D

Патогенетическая эффективность препарата витамина D в лечении стрессового недержания мочи у женщин постменопаузального возраста была показана при оценке уровней миостатина в динамике лечения (Рисунок 5.10). Установлено, что значения миостатина в основной группе I, получавшей стандартную терапию, после лечения оставались на прежнем уровне (р>0,05). Значения показателя до лечения в этой группе составили 3,56 [3,05; 4,10] нг/мл, а после - 3,35 [2,79; 4,00] нг/мл. Наряду с этим установлено, что в основной группе II, пациенты которой дополнительно принимали препарат витамина D, сывороточные концентрации миостатина достоверно снижались (р<0,001). Значения показателя до лечения во второй группе составили 3,36 [2,94; 3,86] нг/мл, а после лечения - 2,95 [2,30; 3,44] нг/мл. Следует отметить, что уровни миостатина в основной группе II после лечения были достоверно ниже, чем в основной группе I (р<0,01), хотя и не снижались до уровня условной нормы группы контроля (р<0,01).

Рисунок 5.10 - Уровни миостатина в сыворотке крови у женщин постменопаузального возраста с СНМ в динамике лечения в зависимости от

использования препарата витамина D

Анализ показателей гормонального статуса у женщин с СНМ в динамике лечения показал, что значения половых гормонов оставались на исходном нормальном уровне и в группе I, и в группе II, не претерпевая изменений вне зависимости от полученного лечения (р>0,05).

Уровни эстрадиола в сыворотке крови женщин основной группы I после лечения составили 17,7 [12,3; 24,5] пг/мл и достоверно не отличалось от показателей до лечения - 19 [13,4; 23,2] пг/мл (р>0,05). Аналогично не было установлено различий (р>0,05) в динамике сывороточных уровней эстрадиола и в основной группе II. Показатель гормона до лечения составил 17,2 [11,8; 22,4] пг/мл, а после - 16,7 [11,6; 22,0] пг/мл. Сравнение концентраций эстрадиола после 6 месяцев лечения в первой и второй группах также не выявил статистически значимой разницы (р>0,05) показателей между собой, а также с группой контроля.

Исследование динамики сывороточных концентраций эстриола свободного в зависимости от использования в схеме лечения препарата витамина D, также не обнаружили достоверных различий показателя. Содержание гормона в сыворотке

крови женщин основной группы I до лечения составило 2,05 [1,36; 2,75] нмоль/л, а после лечения - 2,08 [1,43; 2,92] нмоль/л (р>0,05). Не было выявлено значимых различий (р>0,05) и в динамике сывороточных уровней эстриола свободного в основной группе II. Показатель до лечения составил 1,98 [1,51; 2,52] нмоль/л, а после лечения - 1,95 [1,45; 2,49] нмоль/л. Сывороточные концентрации гормона после лечения не зависели от приёма женщинами препарата витамина D и не отличались от показателей контрольной группы (р>0,05).

Показатели прогестерона в сыворотке крови женщин основной группы I после лечения, составив 1,96 [1,52; 2,53] нмоль/л, достоверно не отличались от показателей до лечения - 1,99 [1,46; 2,54] нмоль/л (р>0,05). Не было установлено различий (р>0,05) в динамике сывороточных уровней гормона и в основной группе II. Значения полового гормона до лечения составили 2,00 [1,52; 2,90] нмоль/л, а после - 1,96 [1,40; 2,93] нмоль/л. Сравнение концентраций прогестерона после лечения в первой и второй группах женщин также не выявили статистически значимой разницы (р>0,05) показателей между собой, а также с группой контроля.

Анализ сывороточных концентраций тестостерона свободного также не выявил изменений в динамике лечения. Уровни гормона в сыворотке крови женщин основной группы I до лечения составили 1,83 [1,03; 2,75] нг/л, а после лечения - 1,70 [1,04; 2,66] нг/л (р>0,05). Не было выявлено достоверных различий (р>0,05) и в динамике сывороточных концентраций тестостерона свободного в основной группе II: показатель до лечения составил 1,80 [1,04; 3,10] нг/л, после лечения - 1,84 [0,99; 3,12] нг/л. Содержание тестостерона свободного в сыворотке крови женщин постменопаузального возраста с СНМ после проведённого 6-месячного курса лечения не зависело от приёма женщинами препарата витамина D и не отличалось от показателей условно здоровых лиц (р>0,05).

Концентрации ФСГ также не изменялись в ответ на проводимое лечение, в том числе на приём препарата витамина D. Содержание гормона в сыворотке крови женщин основной группы I до лечения составило 61,3 [48,9; 69,1] мкМЕ/мл,

а после лечения - 60,7 [49,6; 68,3] мкМЕ/мл (р>0,05). Не было выявлено значимых различий (р>0,05) и в динамике сывороточных уровней ФСГ в основной группе II. Показатель до лечения составил 63,0 [48,1; 72,7] мкМЕ/мл, а после - 59,6 [47,4; 73,6] мкМЕ/мл. При этом сравнение концентраций ФСГ после 6 месяцев лечения в первой и второй группах также не выявили статистически значимой разницы (р>0,05) показателей между собой, а также с группой контроля.

Проведённый анализ показал, что показатели лютеинизирующего гормона в сыворотке крови женщин основной группы I после лечения, составив 45,5 [37,8; 53,1] мкМЕ/мл, достоверно не отличались от показателей до лечения -46,2 [38,9; 53,2] мкМЕ/мл (р>0,05). Также не было установлено различий (р>0,05) в динамике сывороточных уровней гормона и в основной группе II: показатель до лечения составил 46,0 [33,6; 56,6] мкМЕ/мл, а после - 44,8 [34,8; 59,1] мкМЕ/мл. Кроме того, содержание ЛГ в сыворотке крови после проведённого 6-месячного курса лечения не зависело от приёма женщинами препарата витамина D и не отличалось от показателей условно здоровых лиц (р>0,05).

Наряду с лабораторными данными были проанализированы и результаты анкетирования женщин с СНМ в динамике лечения. При анализе ответов пациентов по опроснику ОАБ-д ББ (Таблица 5.1) статистически значимые различия были выявлены только по баллам, полученным при ответе на 3-й вопрос опросника («Насколько за последние 4 недели Вас беспокоили непроизвольные выделения небольшого количества мочи?»). При этом благоприятная динамика к снижению количества баллов по этому вопросу была характерна и для группы I, и для группы II (р<0,001). Однако после лечения женщины группы II, которые принимали витамин Э, имели по этому вопросу более низкие показатели баллов, чем пациенты группы I (р=0,003).

Сравнительный анализ показателей проявлений СНМ по данным дополнительного опросника для оценки недержания мочи OAB-q показал статистически значимое (р<0,001) снижение показателей балльной оценки симптомов в обеих группах лиц после 6-ти месяцев назначенного лечения по всем 13 пунктам опросника (Таблица 5.2).

Таблица 5.1 - Выраженность клинических признаков СНМ у женщин постменопаузального возраста по данным опросника ОЛБ-д ББ в динамике лечения в зависимости от использования препарата витамина Э (баллы, Ме ^1;

03])

Номер вопроса по опроснику ОЛБ-д ББ Основная группа I Основная группа II Р между группами после лечения

до лечения (п=75) после лечения (п=70) до лечения (п=75) после лечения (п=71)

1 1 [1; 1] 1 [1; 1] 1 [1; 1] 1 [1; 1] -

2 1 [1; 1] 1 [1; 1] 1 [1; 1] 1 [1; 1] -

3 4 [3; 5] 4 [3; 4] * 4 [4; 5] 3 [2; 4] * 0,003

4 1 [1; 1] 1 [1; 1] 1 [1; 1] 1 [1; 1] -

5 1 [1; 1] 1 [1; 1] 1 [1; 1] 1 [1; 1] -

6 1 [1; 1] 1 [1; 1] 1 [1; 1] 1 [1; 1] -

Примечание: * - достоверное изменение показателя в группе в динамике лечения (р<0,001); наименование вопросов по опроснику приведено в главе 2; женщины основной группы I получали стандартную терапию, основной группы II -стандартную терапию и препарат витамина D.

Также на фоне проводимой терапии в обеих группах зарегистрировано достоверное улучшение качества жизни, оцениваемое по сумме баллов опросника ОЛБ-д (р<0,001).

Важно указать, что по отдельным вопросам и по общему количеству баллов дополнительного опросника для оценки недержания мочи ОАВ^ лучший эффект лечения был достигнут при использовании препарата витамина Э. Так, у женщин основной группы II после лечения зафиксировано достоверно меньшее количество баллов по сравнению с основной группой I при ответе на 3-й, 7-й и 9-й вопросы опросника ОАВ-д (р<0,001). Кроме того, приём препарата витамина Э в основной группе II, обусловил более значимое улучшение качества жизни пациентов по сравнению с основной группой I (р<0,001).

Таблица 5.2 - Выраженность клинических признаков стрессовой формы недержания мочи у женщин постменопаузального возраста по данным опросника ОЛБ-д в динамике лечения в зависимости от использования препарата витамина Э (баллы, Ме ^1; Q3])

Номер вопроса по опроснику ОЛБ-д Основная группа I Основная группа II Р между группами после лечения

до лечения (п=75) после лечения (п=70) до лечения (п=75) после лечения (п=71)

1 2 [2; 3] 2 [1; 2] * 2 [2; 3] 2 [1; 2] * -

2 3 [2,5; 3] 2 [2; 3] * 3 [3; 3] 2 [2; 3] * -

3 3 [3; 4] 3 [2; 3] * 4 [3; 4] 2 [2; 3] * <0,001

4 3 [3; 3] 3 [2; 3] * 3 [3; 3] 2 [2; 3] * -

5 2 [2; 3] 2 [1; 2] * 2 [2; 3] 2 [1; 2] * -

6 3 [2; 3] 2 [2; 3] * 3 [3; 3] 2 [2; 3] * -

7 4 [3; 4] 3 [2; 4] * 3 [3; 4] 2 [1,5; 3] * <0,001

8 2 [2; 3] 2 [1; 2] * 2 [2; 3] 2 [1; 2] * -

9 4 [3; 4] 3 [2; 4] * 3 [3; 4] 2 [1; 3] * <0,001

10 1 [1; 2] 1 [1; 1] * 1 [1; 2] 1 [1; 1] * -

11 4 [3; 4,5] 3 [3; 4] * 4 [4; 4] 3 [3; 4] * -

12 3 [3; 4] 3 [2; 3] * 3 [3; 4] 3 [2; 4] * -

13 3 [3; 4] 3 [2; 3] * 3 [3; 4] 2 [2; 3] * -

Сумма OAB-q-1 -ОЛБ-д-13 38 [36; 40] 31 * [29; 32,8] 39 [37; 40,5] 29 * [27; 31] <0,001

Примечание: см. таблицу 5.1.

Таким образом, включение в схему терапии препарата витамина Э обусловливает нарастание сывороточной концентрации 25(ОЩО (р<0,01).

Важно отметить, что проведение 6-месячного курса лечения женщин с СНМ вне зависимости от использования препарата витамина D способствует увеличению (р<0,05) исходно сниженных сывороточных уровней ИЛ-10 до значений контрольной группы. В обеих группах (основные группы I и II) установлено и снижение концентраций ФНО-а (р<0,001). Однако после проведения стандартного курса терапии уровни ФНО-а остаются на достоверно более высоком уровне (р<0,05), чем при лечении с коррекцией статуса витамина Э.

Значения миостатина не меняются при использовании стандартных схем лечения (р>0,05), но снижаются при включении в терапию витамина D (р<0,001). Несмотря на достоверное снижение показателей миостатина в основной группе II, тем не менее, уровни данного миокина не достигают нормальных значений, остаются повышенными и через 6 мес. лечения. При этом уровни миостатина в сыворотке крови женщин, получавших в комплексе лечения препарат витамина D, после лечения были достоверно ниже, чем в группе лиц, находящихся на стандартной терапии (р<0,01).

Также установлено, что включение в схему лечения СНМ у женщин постменопаузального возраста препарата витамина D, как и проведение стандартного курса терапии не оказывает влияния на сывороточные уровни ИЛ-1Р, ИЛ-4, ИЛ-6, ОРО, ЯЛ^КЬ, всех изученных половых гормонов (р>0,05).

Показано, что проведённый 6-месячный курс терапии СНМ, как в основной группе I, так и в основной группе II, способствует улучшению клинической картины заболевания по большинству субъективных симптомов недержания мочи.

В обеих группах больных с СНМ отмечается положительная динамика и снижение бальной оценки большинства симптомов недержания мочи. Однако, по отдельным симптомам (1 вопрос основного опросника ОАВ^ SF и 3 вопроса дополнительного опросника ОАВ^), а также по общему количеству баллов

дополнительного опросника ОАВ^, лучший эффект лечения достигается при использовании в комплексе терапии препарата витамина D (р<0,001).

Предложенная схема лечения женщин в постменопаузе с СНМ показывает клинико-иммунологическую эффективность препарата витамина D. Приём витамина Э приводит к более выраженному снижению содержания ФНО-а в сыворотке крови (р<0,05), обеспечивает значительное снижение сывороточных концентраций миостатина (р<0,001), а также увеличение показателей качества жизни женщин с СНМ. Полученные результаты могут быть использованы для разработки персонифицированных схем лечебно-профилактических мероприятий у женщин постклимактерического возраста со стрессовой формой недержания мочи.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Стрессовое недержание мочи является важной гигиенической и социальной проблемой для человека. При этом одной из наиболее уязвимых групп населения в плане развития данной патологии являются женщины постменопаузального возраста. Важными задачами современной медицины является поиск эффективных мер профилактики СНМ у данной категории лиц, а также разработка патогенетически обоснованных высокоэффективных индивидуальных схем лечения женщин с уже сформировавшимся СНМ.

Весьма интересным, хотя до сих пор малоизученным, остаётся вопрос о патогенетической роли цитокинов в формировании НМ. В целом, влияние иммунных факторов на формирование симптомов менопаузальных расстройств патогенетически обосновано, поскольку эстрогеновые рецепторы представлены, в том числе, в иммунокомпетентных клетках и их предшественниках в костном мозге. Также есть данные, свидетельствующие о том, что экспрессия цитокинов у женщин связана со стадией менструального цикла и уровнем сексуальной активности [82, 83]. Обусловленные гормональной перестройкой менопаузальные изменения иммунной регуляции в основном отражаются в усилении продукции активированными Т-лимфоцитами провоспалительных цитокинов и угнетении продукции противовоспалительных. Данные закономерности достаточно хорошо освещены в ранее проведённых отечественных и зарубежных исследованиях, посвящённых изучению постменопаузального остеопороза и вазомоторных симптомов климактерия [6, 12, 14, 31, 57].

Однако вопрос о патогенетической роли цитокинов в формировании урогенитальных проявлений климактерического синдрома, в частности, стрессового недержания мочи, остаётся открытым. Важно отметить, что идентификация биомаркеров функциональных расстройств нижних мочевыводящих путей, в целом, сталкивается с рядом ограничений. На сегодняшний день ни один биомаркер не доказал своей эффективности в качестве инструмента для использования в рутинной практике.

Одним из наиболее вероятных механизмов патогенетического участия иммунных факторов в развитии симптомов СНМ представляется их вовлеченность в регуляцию мышечного гомеостаза. Известно, что одним из основных факторов развития СНМ является ослабление мышц тазового дна. У здоровых людей работает активный механизм удержания, состоящий в рефлекторном сокращении мышечных элементов тазового дна при резких и сильных подъёмах внутрибрюшного давления. Это позволяет сохранять более высокое давление в мочеиспускательном канале по сравнению с мочевым пузырём и удерживать мочу при физических нагрузках, кашле, подъёме тяжестей и пр. [4]. Развитие дегенеративных изменений и снижение тонуса мышц тазового дна у больных СНМ делает реализацию данного защитного механизма практически невозможной.

ФНО-а является одним из ключевых регуляторов гомеостаза поперечнополосатой мускулатуры, к которой относятся мышцы тазового дна, а также рабдосфинктер уретры. Устойчиво высокий уровень ФНО-а связан с хронической воспалительной мышечной патологией. Действительно, ФНО-а является главным провоспалительным цитокином, который экспрессируется в повреждённой скелетной мускулатуре. Повышенные уровни данного маркера были обнаружены в плазме и мышцах людей и животных с мышечной дистрофией. В экспериментальных исследованиях показано, что высокие уровни ФНО-а в плазме связаны с апоптозом миобластов и миоцитов, ингибированием миогенной дифференцировки и истощением мышц [16]. Интересные результаты, косвенно свидетельствующие о возможном влиянии ФНО-а на защитные механизмы удержания мочи, были получены японскими учёными, показавшими, что этот цитокин способен ингибировать дифференцировку клеток рабдосфинктера уретры [155].

Нами получены результаты, отражающие важные патогенетические аспекты развития стрессовой формы недержания мочи у женщин в постменопаузе, и подтверждающие роль ФНО-а в развитии симптомов СНМ. Проведёнными нами исследованиями установлены достоверные различия в сывороточных уровнях

ФНО-а у женщин постклимактерического возраста в зависимости от наличия у них симптомов СНМ. Показано, что женщины, страдающие стрессовым недержанием мочи, характеризуются более высокими значениями ФНО-а (p=0,007). При этом статистически значимых различий по сывороточным показателям ИЛ-ip, ИЛ-4, ИЛ-6, OPG установлено не было (p>0,05). В то же время нами выявлены различия по сывороточным концентрациям RANKL на уровне близком к статистической значимости (р=0,096), с тенденцией увеличения значений вышеуказанного цитокина в группе женщин постменопаузального возраста, страдающих СНМ.

Важно отметить, что в представленных в открытом доступе литературных источниках работы, посвящённые изучению роли цитокинов в развитии стрессового недержания мочи у женщин постменопаузального возраста, нами обнаружены не были. Вместе с тем, полученные результаты, указывающие на участие ФНО-а в развитии симптомов СНМ, в целом патогенетически оправданы, и согласуются с данными ряда экспериментальных и клинических исследований [16, 17, 152, 155].

Вероятно, именно участие ФНО-а в процессах дистрофии и дегенерации мышечной ткани тазового дна и обуславливает формирование симптомов СНМ у женщин с повышенной продукцией данного воспалительного медиатора. Кроме того, согласно данным Tieland M. et al. (2018), ФНО-а потенциально может негативно влиять на способность к регенерации мышц у лиц старшего возраста, дестабилизируя миозин D и миогенин. Таким образом, у пожилых людей относительно высокие уровни воспалительных цитокинов в течение многих лет могут ингибировать дифференцировку сателлитных клеток и, следовательно, приводить к медленной, но прогрессирующей потере мышечной массы и снижению мышечной силы [152]. Данный патогенетический механизм, по всей видимости, также вносит свой вклад в развитие симптомов недержания мочи у женщин постменопаузального возраста.

Gonzalez E. J. et al. (2014) в своей обзорной работе, посвящённой анализу роли цитокинов в развитии воспалительных заболеваний мочевого пузыря и его

дисфункции, указывают на повышенные уровни экспрессии ИЛ-6 и ИЛ-1а в моче и мочевом пузыре при цистите, индуцированном приёмом циклофосфамида [59]. Кроме того, сообщается об увеличении транскрипции и экспрессии ИЛ-6 и ФНО-а в интерстиции и уротелии биоптатов мочевого пузыря пациентов с язвенным интерстициальным циститом, а также о повышенном уровне ИЛ-6 в моче пациентов с данной патологией [33]. Как показывают результаты нашего исследования, наличие СНМ у пациентов не сопровождается изменениями уровней в сыворотке крови ИЛ-ip и ИЛ-6 (p>0,05). Полученные нами данные, в принципе, не противоречат приведённым выше источникам. Вероятно, выявление высоких уровней провоспалительных цитокинов в моче и тканях мочевого пузыря является свидетельством локальных воспалительных процессов, к которым стрессовое недержание мочи не относится.

В то же время, полученные нами результаты полностью согласуются с данными авторов, изучавших воспалительные маркеры сыворотки крови у пациентов с гиперактивным мочевым пузырём (ГАМП) [17]. Пациенты с ГАМП отличаются от контрольной группы достоверно более высокими показателями ФНО-а (р=0,01), тогда как сывороточные концентрации ИЛ-ip и ИЛ-6, также как и в проведённом нами исследовании, не изменялись.

Работы, посвящённые изучению содержания провоспалительных цитокинов в моче у пациентов с ГАМП при отсутствии воспалительных и инфекционных заболеваний, также не обнаружили различий в уровнях интерлейкинов, в том числе ИЛ-ip [68] и ИЛ-6 [39]. Следует, однако, отметить, что авторами была выявлена положительная корреляционная связь интерлейкина-ip с тяжестью симптомов ГАМП по данным опросника Urinary Distress Inventory Questionnaire 6 [68].

Кроме того, полученные нами результаты также указывают на вероятное участие интерлейкина-10 в патогенезе СНМ у женщин в постменопаузе. Проведёнными исследованиями установлены достоверные различия в сывороточных уровнях ИЛ-10 у женщин постклимактерического возраста в зависимости от наличия у них симптомов СНМ. У женщин, страдающих

стрессовым недержанием мочи, детектированы сниженные показатели ИЛ-10 (р=0,023). Полученные результаты проведённых исследований указывают на возможность использования сывороточного уровня ИЛ-10 в качестве потенциального биомаркера для диагностики и терапевтического мониторинга стрессового недержания мочи у женщин постменопаузального возраста.

Результаты некоторых более ранних исследований также указывают на возможность использования отдельных цитокинов, в том числе ИЛ-4 и ИЛ-10, в качестве потенциальных инструментов для диагностики и терапевтического мониторинга недержания мочи [97].

Необходимо указать, что в большинстве доступных к анализу исследований патологии урогенитального тракта, авторы оценивали уровни цитокинов в моче, а не в сыворотке крови [68, 160, 161], что, безусловно, затрудняет проведение сравнений с полученными нами данными. В то же время, результаты нашего исследования полностью согласуются с работой РШа1ашат N. et а1. (2018), которые показали, что у женщин с гиперактивным мочевым пузырём уровни ИЛ-10 в моче были значительно снижены по сравнению с контрольной группой [68]. В одном небольшом проспективном исследовании, включившем всего 17 пациентов с ГАМП, напротив - наблюдалось повышение уровня ИЛ-10 в моче по сравнению с контрольной группой [161]. Исследование 40 пациентов также показало, что уровни ИЛ-10 в моче у пациентов с ГАМП повышены по сравнению с контрольной группой здоровых лиц. Более того, показатель ИЛ-10 был аналитом, который мог достоверно дифференцировать ГАМП от интерстициального цистита с болевым синдромом [160]. ИЛ-10 является цитокином с противовоспалительными свойствами, который играет ключевую роль в предотвращении воспалительной и аутоиммунной патологии [181]. Совместно с провоспалительными цитокинами продукция ИЛ-10 также индуцируется при многих патологических состояниях и процессах, что влияет на развитие иммунного ответа. Поэтому в качестве возможных механизмов повышения уровня ИЛ-10 в моче при урогенитальных расстройствах следует рассмотреть компенсаторный ответ на воспаление и продукцию

провоспалительных медиаторов. Кроме того, противоречия в полученных результатах, возможно, связаны с гендерными различиями обследованных пациентов. Так, авторы, получившие повышенные концентрации ИЛ-10 в моче у лиц с ГАМП, включали в свои исследования лиц как женского, так и мужского пола.

Следует отметить, что во всех вышеприведённых работах, также как и в нашем исследовании, различий по показателям интерлейкина-4 между пациентами с расстройствами мочеиспускания и здоровыми лицами обнаружено не было [68, 160, 161]. С другой стороны, рядом авторов были получены данные, указывающие на патогенетическое участие и протективную роль ИЛ-4 в формировании урогенитальной патологии [17, 44]. Исследование ИЛ-4 у мышей показывает его защитное действие на стенку мочевого пузыря в условиях воспаления и гиперактивности. Опосредованная вирусным вектором экспрессия ИЛ-4 у мышей с раздражёнными стенками мочевого пузыря приводит к снижению его гиперактивности, а также к уменьшению воспалительной реакции и ноцицептивного поведения [44]. Таким образом, ИЛ-4, по-видимому, оказывает противовоспалительное и защитное действие на стенку мочевого пузыря.

Сывороточные уровни интерлейкинов были исследованы Ма Е. et а1. (2016), которые в своей работе демонстрируют, что у пациентов с ГАМП наблюдается выраженное (р=0,02) снижение ИЛ-4 в сыворотке крови по сравнению с контрольной группой [17]. Эти данные согласуются с мнением о том, что снижение системного уровня противовоспалительных молекул, таких как ИЛ-4, может играть значимую роль при дисфункциях тазового дна, даже при отсутствии основного воспалительного заболевания. Влияние низкой системной продукции противовоспалительных цитокинов на формирование дисфункций тазового дна подтверждается и результатами наших исследований. Полученные нами данные указывают на весомое снижение сывороточных уровней ИЛ-10 при СНМ у женщин в постменопаузе.

Кроме того, проведённый нами анализ показал наличие прямых корреляционных связей (р<0,05) между выраженностью отдельных клинических

проявлений СНМ у женщин в постменопаузе и показателями цитокинов: по 1 ассоциации с уровнями ИЛ-1Р, ИЛ-4, ФНО-а и 2 ассоциации с уровнем ИЛ-10. Положительные корреляции выраженности клинических симптомов СНМ с уровнями цитокинов, имеющих противовоспалительную направленность (ИЛ-4 и ИЛ-10), вероятно, связаны с компенсаторным повышением данных факторов. В то время как выявленные корреляции провоспалительных маркеров (ИЛ-1Р и ФНО-а), по всей видимости, отражают причинно-следственные патогенетические связи между данными цитокинами и симптомами СНМ. Также нами была установлена положительная корреляция (р<0,05) сывороточных концентраций ФНО-а с общей балльной оценкой клинических проявлений по дополнительному опроснику для оценки недержания мочи ОАБ^, отражающей влияние симптомов СНМ на качество жизни больных.

Помимо вышеописанных иммунных факторов, важную роль в регуляции гомеостаза поперечно-полосатой мускулатуры играет миостатин, который является членом суперсемейства трансформирующего фактора роста-р. Миостатин представляет собой белок, продуцируемый собственно клетками скелетных мышц, который попадая в системный кровоток, оказывает ингибирующее действие на рост мышечной массы. Ген миостатина действует как медиатор экспрессии генов, контролирует образование мышечных волокон и подавляет рост мышц, ингибируя пролиферацию миобластов [18]. Уровень миостатина увеличивается в периоды бездействия скелетных мышц, а ингибирование сывороточного миостатина увеличивает мышечную силу и мышечную массу [78].

Мышца сфинктера уретры, которая является основной мышцей, отвечающей за контроль над актом мочеиспускания, состоит из тонкого внутреннего слоя гладкой мускулатуры и толстого внешнего слоя поперечно-полосатой мускулатуры. Апоптоз клеток наружного рабдосфинктера считается одной из основных причин развития стрессового недержания мочи [15]. В ранее проведённых исследованиях в культурах клеток авторами из Японии было показано, что миостатин способен ингибировать пролиферацию сателлитных

клеток рабдосфинктера уретры человека, посредством фосфорилирования белка Smad2 и остановки клеточного цикла [95].

Вышеописанные патогенетические механизмы участия миостатина в развитии симптомов СНМ полностью согласуются с полученными нами данными о более высоких сывороточных концентрациях миостатина у женщин, страдающих СНМ, по сравнению с показателями контрольной группы (3,46 [3,00; 3,98] нг/мл против 2,56 [2,04; 2,83] нг/мл; р<0,001). Кроме того, проведённый нами анализ показал наличие прямых корреляционных связей (р<0,05) между выраженностью отдельных клинических проявлений СНМ у женщин в постменопаузе и уровнем миостатина (4 ассоциации). Также выявлены положительные корреляции (р<0,05) сывороточных концентраций миостатина с общей балльной оценкой клинических проявлений по дополнительному опроснику для оценки недержания мочи OAB-q, отражающей влияние симптомов СНМ на качество жизни больных. Полученные данные свидетельствуют о важной патогенетической роли миостатина в развитии симптомов СНМ у женщин в постменопаузе.

Результаты нашего исследования также подтверждаются рядом экспериментальных и клинических работ зарубежных авторов [20, 48, 118, 120, 143]. Так, в экспериментальном исследовании на модели ассоциированного с ожирением СНМ у крыс было продемонстрировано, что подавление экспрессии миостатина значительно усиливает миогенез in vitro и in vivo. Подавление экспрессии миостатина в миобластах рабдосфинктера уретры значительно увеличивает давление в точке подтекания мочи, толщину слоя поперечнополосатой мускулатуры, соотношение поперечно-полосатой и гладкой мускулатуры, а также количество нервно-мышечных соединений, что сопровождается уменьшением выраженности недержания мочи [120]. В другой экспериментальной работе на модели СНМ на крысах с двойной травмой (раздавливание полового нерва с последующим растяжением влагалища) были исследованы эффекты ингибитора миостатина - бимагрумаба. Показано, что ингибирование миостатина способствует восстановлению повреждённого

наружного сфинктера уретры и мышц тазового дна и является эффективным средством повышения уретрального давления и удержания мочи [146]. Усиление миогенеза, опосредованное ингибированием миостатина, также было показано в исследованиях на культурах клеток [48].

Анализ литературных источников позволил обнаружить единичные работы последних лет, посвящённые изучению влияния тренировки мышц тазового дна (ТМТД) на концентрацию миостатина и тяжесть инконтиненции [118, 143]. На примере 40 женщин пожилого возраста с СНМ было показано, что эффективная ТМТД вызывает статистически значимое снижение концентрации миостатина (p<0,0001) и уменьшение тяжести недержания мочи (p<0,0001) [143]. Аналогичные результаты были получены авторами при исследовании влияния ТМТД на лечение СНМ у мужчин после лапароскопической радикальной простатэктомии. Результаты исследования показали статистически значимое снижение концентрации миостатина (p<0,001), а также статистически значимое улучшение качества жизни пациентов (p<0,005) в группе выполнявшей ТМТД, в отличие от группы контроля [118].

Представляются интересными данные, полученные Weber-Rajek M. et al. (2018). Авторами было проведено рандомизированное контролируемое пилотное исследование по изучению влияния экстракорпоральной магнитной иннервации на лечение СНМ у женщин пожилого возраста. Как показал анализ результатов исследования, в экспериментальной группе, состоящей из 52 пациентов, было установлено статистически значимое снижение тяжести недержания мочи (р=0,001) и тяжести депрессии (р=0,006), а также снижение концентрации миостатина (р<0,001) [20].

Таким образом, полученные нами результаты подтверждают данные литературы о важной патогенетической роли миостатина в формировании симптомов СНМ. Важно подчеркнуть, что, несмотря на относительно малые объёмы исследованных выборок, а также значительные различия в дизайне проанализированных работ, представленные авторами данные полностью согласуются между собой и с современными представлениями о значимой роли

миостатина в процессах мышечного метаболизма. Полученные результаты указывают на возможность использования показателя миостатина в качестве ценного диагностического биомаркера и потенциальной мишени для терапевтических воздействий у женщин постменопаузального возраста, страдающих СНМ.

Прогрессирование симптомов недержания мочи в менопаузе традиционно связывают со снижением уровня эстрогенов. Дефицит эстрогенов в постменопаузальном периоде является причиной нарушения пролиферативных процессов как в вагинальном эпителии, так и в уротелии. Резкое снижение кровоснабжения ведёт к развитию ишемии влагалища, детрузора и мочеиспускательного канала, снижению процессов транссудации, развитию симптомов гиперактивного мочевого пузыря и СНМ. В связочном аппарате малого таза происходит нарушение обмена коллагена - начинают преобладать процессы его деградации над процессами синтеза. В результате этого происходит опущение стенок влагалища, нарушение подвижности и положения уретры, что вносит значительный вклад в развитие СНМ [4, 123].

Рядом авторов обнаружено снижение отдельных половых гормонов в сыворотке крови женщин с НМ в постменопаузе [125, 132, 176]. В исследовании типа случай-контроль, проведённом Bodner-Adler В. е1 а1. (2017), было установлено, что у женщин с СНМ были значительно снижены уровни эстрадиола (р=0,048) и андростендиона (р=0,033) по сравнению с контрольной группой. Анализ сывороточных уровней ФСГ, ЛГ, тестостерона и дегидроэпиандростерона-сульфата (ДГЭА-С) не выявил достоверных различий между группами. Также авторами не было выявлено значимой связи между уровнями гормонов и степенью тяжести СНМ (р>0,05) [125]. Аналогичные данные были получены А^ои1еа А. е1 а1. (2017) при обследовании 138-ми женщин в пери- и постменопаузальном периоде, страдающих СНМ. Авторами установлены более низкие уровни эстрадиола (р<0,001) и андростендиона (р=0,017) у пациентов с СНМ и не обнаружено различий (р>0,05) в показателях ФСГ, ЛГ, тестостерона, ДГЭА-С и пролактина между группой исследования и

группой контроля [132]. В одном из исследований также сообщалось о том, что крайне низкие уровни тестостерона в сыворотке были связаны с повышенной вероятностью развития стрессовой и смешанной формы недержания мочи [176].

В то же время Шведское обсервационное исследование, включавшее 6 917 женщин в возрасте 50-59 лет, показало наличие системного повышения уровней эстрогенов у женщин с НМ. Никакой связи между недержанием мочи и уровнями кортизола, тестостерона или андростендиона в сыворотке авторами выявлено не было [147].

Обнаруженные нами работы, посвящённые исследованию стероидных гормонов в моче у женщин с НМ, также характеризуются неоднозначными результатами. Так, Bai S.W. et al. (2003) не обнаружили изменения концентрации эндогенных стероидных метаболитов в моче у пациентов в постменопаузе с СНМ [122]. В то же время Jung B.H. et al. (2001) выявили значительное повышение эндогенных стероидов, как эстрогенов, так и андрогенов, в моче у пациентов с СНМ в сравнении со здоровыми субъектами [73].

Проведёнными нами исследованиями не установлены различия в сывороточных уровнях половых гормонов (эстрадиола, эстриола свободного, тестостерона свободного, ФСГ, ЛГ, прогестерона) у женщин постменопаузального возраста в зависимости от наличия у них симптомов СНМ. При этом были выявлены отрицательные корреляционные зависимости (р<0,05) между выраженностью отдельных клинических проявлений СНМ у женщин в постменопаузе и уровнями эстрадиола (1 ассоциация) и прогестерона (1 ассоциация). Однако не было обнаружено каких-либо корреляционных зависимостей между уровнями половых гормонов и бальной оценкой качества жизни больных СНМ (сумма баллов по дополнительному опроснику OAB-q).

Об отсутствии связей между уровнями половых гормонов и симптомами НМ в менопаузе свидетельствуют результаты, полученные исследователями из Сиэтла. Ретроспективный анализ коррелятов недержания мочи у женщин во время менопаузального перехода и ранней постменопаузы за период 1990-2012 гг., включивший 2249 наблюдений, не выявил в качестве

индивидуальных предикторов развития СНМ ни уровней эстрогенов, ни уровней ФСГ [87]. Однако же, интересные данные, подтверждающие роль эндогенных эстрогенов и ФСГ в патогенезе СНМ, были получены корейскими учёными. Ими установлена отрицательная корреляция между сывороточным уровнем эстрадиола и показателем уретральной гипермобильности (по данным Q-tip теста) у женщин с СНМ. ФСГ, напротив, имел положительную корреляцию с остаточным объёмом после мочеиспускания при урофлоуметрии и временем мочеиспускания и отрицательную корреляцию с максимальной скоростью потока при исследовании давление-поток [121].

Важно отметить, что данные представленных выше немногочисленных исследований достаточно сложно сравнивать, поскольку они значительно разнятся по своему дизайну и объёму, критериям включения и исключения, а также параметрам, использованным для оценки симптомов недержания мочи. Это, в некоторой степени, может объяснить различные, а в ряде случае, противоположные результаты, полученные авторами. Кроме того, не следует упускать из внимания тот факт, что выраженность биологических эффектов, оказываемых половыми стероидами на органы малого таза, не определяется только лишь их сывороточными концентрациями, а также обусловлена экспрессией рецепторов, представленных в структурах тазового дна [5]. Известно, что в ряде случаев у женщин с клиническими признаками дефицита эстрогенов не наблюдается снижения их сывороточных концентраций. Достаточный уровень эстрогенов у пациентов с клиникой гипоэстрогении свидетельствует о преимущественном поражении рецепторного аппарата нижнего отдела мочеполового тракта. Подобное состояние может быть вызвано родовыми травмами, возрастными инволютивными процессами, хроническими воспалительными заболеваниями органов малого таза, конституциональными особенностями [2].

При анализе представленных в открытом доступе публикаций, нами было обнаружено только одно исследование, направленное на оценку связей между циркулирующими эндогенными половыми стероидами и качеством жизни

пациентов с симптомами недержания мочи. В данной работе, включившей результаты тестирования 47 женщин постменопаузального возраста с СНМ, авторами была использована немецкая версия «Pelvic Floor Questionnaire». Данный опросник включает в себя информацию о выраженности симптомов со стороны мочевого пузыря, кишечника, половой функции и генитального пролапса, а также связанном с этими симптомами дискомфорте и влиянии их на качество жизни у женщин с недержанием мочи и/или пролапсом тазовых органов. При этом статистически значимых корреляций между уровнями половых гормонов в сыворотке крови (ФСГ, ЛГ, эстрадиол, андростендион, ДГЭА-С) и полученными пациентами баллами выявлено не было (р>0,05) [21]. Такие данные, в принципе, согласуются с результатами нашего исследования, поскольку в исследованной нами выборке также не было выявлено каких-либо корреляционных зависимостей (р>0,05) между уровнями половых гормонов (эстрадиола, эстриола свободного, тестостерона свободного, ФСГ, ЛГ, прогестерона) и бальной оценкой качества жизни больных с СНМ (сумма баллов по дополнительному опроснику OAB-q).

Проведёнными нами исследованиями установлена важная роль недостаточности витамина D в нарастании симптомов СНМ и связанном с ним снижением качества жизни больных.

Показано, что у женщин в постменопаузальном периоде как у больных СНМ, так и у относительно здоровых, редко регистрируются нормальные значения витамина D в сыворотке крови (в 12,7% и в 12,3% случаев соответственно). При этом более чем у половины женщин в обеих группах зафиксировано наличие дефицита витамина D (менее 20 нг/мл). Полученные нами данные полностью отражают общемировые тенденции чрезвычайно высокой распространённости дефицита витамина D среди лиц пожилого возраста [166]. В исследовании, проведённом в Индии, показано, что частота дефицита витамина D среди женщин, страдающих СНМ, составляет 75% [32]. А работа, выполненная в США, включившая 394 женщины с расстройствами тазового дна, выявила наличие дефицита витамина D у 51% обследованных женщин [174]. Следует отметить, что в нашем исследовании более высокий процент дефицита сывороточного

содержания 25(ОЩО всё же был отмечен в основной группе - 61,3%, против 52,6% в группе контроля, хотя данные различия и не были статистически значимы (р>0,05).

Нами также не было выявлено достоверных различий в средних уровнях витамина D между группой больных СНМ и группой контроля, что совпадает с данными некоторых исследований, свидетельствующих об отсутствии связи низкого уровня витамина D в сыворотке и недержанием мочи у женщин среднего и пожилого возраста [77, 171]. Интересно отметить, что, полученные нами результаты схожи с данными, отражёнными в Корейском Национальном исследовании, посвящённом оценке состояния здоровья и питания, проведённом в 2008-2009 гг. Так, средние уровни витамина D в данной работе составили 18,4±6,6 нг/мл в группе женщин с НМ против 18,5±7,0 нг/мл в группе контроля (р=0,752). Кроме того, аналогично полученным нами данным, в Корейском исследовании не было выявлено достоверной разницы и в структуре выявленных значений 25(ОЩО в сыворотке крови в зависимости от наличия у женщин НМ (р=0,107) [77].

Полученные нами результаты об уровнях витамина D согласуются и с результатами обследования женщин постменопаузального возраста, проживающих в Донбасском регионе [7]. Так, значения в сыворотке крови 25(ОЩО у пациентов с постменопаузальным остеопорозом составили 20,8 [15,0; 28,7] нг/мл, а в контрольной группе - 18,5 [12,8; 24,4] нг/мл.

В то же время, результаты ряда работ указывают на наличие связи между низкими показателями витамина D и развитием симптомов НМ у женщин. Систематический анализ 23 исследований, включивший 86332 участников, показал, что у пациентов с недостаточностью витамина D вероятность появления симптомов со стороны нижних мочевыводящих путей, включая НМ, была выше в 1,37-2,06 раза по сравнению с лицами, имеющими нормальные показатели витамина D [136]. Установлено также, что у женщин с СНМ снижены уровни витамина D, а недостаток этого витамина D может сочетаться с повышенной

частотой заболевания или сопровождаться снижением способности контролировать СНМ [25, 174].

Несмотря на то, что нами не было выявлено достоверных различий в сывороточных уровнях 25(OH)D между женщинами с СНМ и группой контроля, проведённый нами корреляционный анализ всё же подтвердил роль дефицита витамина D в развитии симптомов СНМ у женщин климактерического возраста. Нами были выявлены отрицательные корреляционные связи между уровнем витамина D и выраженностью ряда клинических симптомов СНМ (rs=-0,233 - rs=-0,457; р<0,05). Также оценка коэффициента корреляции между уровнем витамина D и суммой баллов по дополнительному опроснику OAB-q (rs=-0,352; р<0,05) подтвердила негативное влияние низких значений 25(OH)D на качество жизни женщин больных СНМ.

Нами найдены единичные работы, в которых для оценки роли витамина D в развитии СНМ авторами также были использованы данные опросников. Несмотря на то, что были использованы другие типы анкет, авторы данных исследований получили результаты аналогичные нашим собственным. В одном из исследований пациентам была предложена краткая форма Опросника по оценке симптомов недержания мочи (Incontinence Impact questionnaire-7, IIQ-7). Было показано, что более высокие баллы по этому опроснику были независимо связаны с недостаточностью/дефицитом витамина D (р<0,001), что позволило авторам работы сделать выводы о связи недостатка витамина D со снижением качества жизни при недержании мочи [174]. В другой работе, где для оценки тяжести СНМ был использован Индекс тяжести недержания мочи (Incontinence Severity Index, ISI), было отмечено, что средние уровни витамина D снижаются по мере увеличения тяжести СНМ (19,18 нг/мл при умеренном, 16,96 нг/мл при тяжёлом и 13,60 нг/мл при очень тяжёлом СНМ), однако эти данные не были статистически значимы (р=0,62), что, вероятнее всего, связано с малым объёмом выборок - всего в исследование вошло 40 женщин [32].

Проведёнными нами исследованиями установлено, что выраженность клинических проявлений СНМ у женщин постменопаузального возраста регрессирует в течение 6 месяцев, как при использовании стандартного курса лечения, так и при включении в комплексную терапию препарата витамина Э. Однако следует отметить, что по отдельным симптомам (1 вопрос опросника ОАБ^ SF и 3 вопроса опросника ОАВ^), а также по общему количеству баллов опросника ОАВ^, лучший эффект достигается при использовании в комплексе терапии препарата витамина D (р<0,001).

Нами получены убедительные данные о том, что включение препарата витамина D в схему лечения женщин постменопаузального возраста, страдающих СНМ, не только клинически, но и патогенетически целесообразно. Обращают внимание эффекты, обусловленные приёмом витамина D, на уровни ФНО-а и миостатина. При лечении с применением препарата витамина D уровни ФНО-а снижаются до достоверно более низких значений (р<0,05). При включении в терапию витамина D также снижаются и концентрации миостатина (р<0,001), хотя на фоне проведения стандартного лечения его уровни не изменяются (р>0,05).

Следует отметить, что продемонстрированные эффекты витамина D патогенетически объяснимы. В настоящее время хорошо известно, что витамин D является неотъемлемой частью физиологии скелетных мышц [93, 172]. Экспрессируя большое количество рецепторов витамина D, поперечно-полосатая мускулатура является одной из основных мишеней для этого витамина [40]. В мышцах витамин D влияет на пролиферацию и дифференцировку клеток, а также на трансмембранный транспорт кальция и фосфата, модулируя тем самым метаболизм фосфолипидов в мембранах мышечных клеток [28]. Кроме того, витамин D подавляет экспрессию миостатина, одновременно повышая экспрессию фоллистатина и инсулиноподобного фактора роста [104, 164, 172].

Известно, что витамин D влияет на врождённый и адаптивный иммунитет. Рецепторы витамина присутствуют в большинстве клеток иммунной системы, включая регуляторные Т лимфоциты (Тге§), нейтрофилы, дендритные клетки, В-

клетки, макрофаги. Интересно, что некоторые иммунные клетки, включая лимфоциты, гидроксилируют 25(ОЩО до его активной формы 1,25(ОН)2Э. Большинство эффектов витамина D на врождённый иммунитет носят противовоспалительный характер. В моноцитах и макрофагах витамин D подавляет продукцию воспалительных цитокинов ФНО-а, ИЛ-1Р, ИЛ-6 и ИЛ-8 [144, 169]. Кроме того, витамин D уменьшает воспалительную реакцию после повреждения мышц, подавляя местную выработку ФНО-а. Витамин D блокирует К-концевую киназу с^ип и ядерный фактор-кВ (№-кВ), то есть сигнальные пути, опосредующие провоспалительные эффекты фактора некроза опухоли-а [165, 173]. Вышеописанные механизмы действия витамина D полностью согласуются с данными проведённого нами корреляционного анализа, при котором были установлены отрицательные корреляции между уровнем витамина Э и ИЛ-1Р (ге=-0,192; р=0,0187), ФНО-а (г8= -0,245; р=0,0025), миостатином (ге=-0,446; р<0,0001) в группе женщин постменопаузального возраста, страдающих СНМ.

Таким образом, предложенная схема лечения СНМ у женщин в постменопаузе, включающая дополнительное использование препаратов витамина Э, показала хорошую клиническую и иммунологическую эффективность. Полученные результаты могут быть использованы для разработки персонифицированных схем лечебно-профилактических мероприятий у женщин постклимактерического возраста со стрессовой формой недержания мочи и указывают на необходимость проведения дальнейших исследований в данной области медицины.

ВЫВОДЫ

В диссертации представлено теоретическое обоснование и достигнуто новое решение актуальной научной задачи современной медицины - на основании комплексного анализа иммунных параметров в совокупности с клиническими и гормональными характеристиками расширены представления об иммуновоспалительных нарушениях при стрессовом недержании мочи у женщин постменопаузального возраста и показана возможность их коррекции с помощью назначения холекальциферола.

1. Женщины постменопаузального возраста с СНМ по сравнению с условно здоровыми женщинами аналогичного возраста характеризуются увеличенными сывороточными значениями ФНО-а (р=0,007), миостатина (р<0,001), низкими концентрациями ИЛ-10 (р=0,023) и не имеют изменений сывороточных уровней 25(ОИ)Э и половых гормонов эстрадиола, эстриола свободного, тестостерона свободного, ФСГ, ЛГ, прогестерона (р>0,05).

2. У женщин постменопаузального возраста с СНМ уровни отдельных цитокинов характеризуются (р<0,05) наличием корреляционных связей между собой (ИЛ-1р с ФНО-а: гб=0,216; ИЛ-6 с КАМ^: гб=0,31; ФНО-а с миостатином: rs=0,281; ИЛ-6 с индексом OPG/RANKL: rs=-0,298), а также отрицательных ассоциаций ИЛ-1Р, ФНО-а, миостатина с показателем витамина Э (соответственно гб=-0,192, гб=-0,245, гб=-0,446).

3. Отдельные клинические признаки СНМ имеют (р<0,05) положительные корреляции с уровнями ИЛ-1Р, ИЛ-4, ФНО-а (по 1 ассоциации), ИЛ-10 (2 ассоциации), миостатина (4 ассоциации) и отрицательные связи с показателями 25(ОЩО (5 ассоциаций), эстрадиола (1 ассоциация), прогестерона (1 ассоциация), причём общая балльная оценка по опроснику ОАВ^ характеризуется прямой корреляцией с возрастом (гб=0,454), длительностью постменопаузы (гб=0,426), концентрациями ФНО-а (гб=0,171) и миостатина (гб=0,284), а также обратной корреляцией с концентрациями 25(ОИ)Э (гб=-0,352).

4. Проведение стандартного курса консервативной терапии стрессового недержания мочи в течение 6 месяцев у женщин постменопаузального возраста способствует регрессу клинической симптоматики СНМ, улучшению качества жизни больных (по опроснику ОАВ^; р<0,001), снижению концентраций ФНО-а (р<0,001) и увеличению уровней ИЛ-10 (р<0,05), при этом стандартное лечение не влияет на сывороточные уровни ИЛ-1Р, ИЛ-4, ИЛ-6, ОРО, RANKL, миостатина, 25(ОЩО, половых гормонов (р>0,05).

5. Схема лечения женщин с СНМ, включающая наряду со стандартным курсом консервативной терапии приём холекальциферола, приводит к нарастанию сывороточной концентрации 25(ОН^ (р<0,01), более выраженному снижению содержания ФНО-а в сыворотке крови (р<0,05), обеспечивает значительное снижение сывороточных концентраций миостатина (р<0,001), а также позволяет улучшить клиническую эффективность лечения как по отдельным признакам (3-й вопрос опросника ОАВ^ SF и 3-й, 7-й, 9-й вопросы опросника ОАВ^; р<0,001), так и по сумме баллов опросника ОАВ^ (р<0,001).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Учитывая чрезвычайно высокую распространённость дефицита витамина D у женщин в постменопаузе и его роль в прогрессировании симптоматики и ухудшении качества жизни женщин, страдающих стрессовым недержанием мочи, рекомендуется рассмотреть вопрос о необходимости включения данной категории лиц в перечень показаний для определения сывороточного уровня 25(ОЩО.

2. Женщинам постменопаузального возраста, страдающим СНМ, перед инициацией лечения необходимо рекомендовать наряду со стандартным клинико-лабораторным обследованием определение концентраций 25(ОИ)Э, ИЛ-10, ФНО-а, а также уровней миостатина, как показателя, связанного с тяжестью течения СНМ и качеством жизни пациентов.

3. Женщинам постменопаузального возраста, страдающим стрессовым недержанием мочи, с целью повышения эффективности лечения наряду со стандартным курсом терапии (модификация образа жизни, тренировка мочевого пузыря и мышц тазового дна, медикаментозная терапия) необходимо назначать препараты витамина D в насыщающей (7000 МЕ/сутки) либо поддерживающей (1000 МЕ/сутки) дозировке в зависимости от исходной концентрации 25(ОН^ в сыворотке крови.

4. Результаты представленного диссертационного исследования необходимо использовать в образовательном процессе при обучении студентов старших курсов высших медицинских учебных заведений и в программах последипломной подготовки врачей, а также включить их в соответствующие методические документы по стрессовому недержанию мочи.

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

Полученные результаты свидетельствуют о необходимости дальнейших исследований иммунных механизмов в патогенезе СНМ у женщин как постменопаузального возраста, так и различных других возрастных, этнических групп. Для более глубокой и полноценной оценки иммунопатогенеза СНМ целесообразно проведение исследований возможного участия в этом других и не изученных в этой работе факторов врождённого и адаптивного иммунитета, в том числе как гуморальных, так и клеточных, а также функции иммунорегуляторных генов (генетические полиморфизмы, эпигенетика и т.д.). Не менее важным видится и изучение особенностей иммунных нарушений при развитии СНМ у женщин в зависимости от причинного фактора риска, например, при ожирении, у женщин с хроническим стрессом и т.д.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

25(OH)D - 25-гидроксивитамин D

ВКМ - внеклеточный матрикс

ГАМП - гиперактивный мочевой пузырь

ДГЭА-С - дегидроэпиандростерон-сульфат

ИЛ - интерлейкин

ЛГ - лютеинизирующий гормон

СНМ - смешанное недержание мочи

НМ - недержание мочи

СНМ - стрессовое недержание мочи

ТМТД - тренировка мышц тазового дна

УНМ - ургентное недержание мочи

ФНО - фактор некроза опухоли

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

ЭПР - эндоплазматический ретикулум

Me - медиана

MMP - матриксные металлопротеиназы

OAB-q - дополнительный опросник для оценки недержания мочи

«The Overactive Bladder Questionnaire»

OAB-q SF - основной опросник для оценки недержания мочи «The

Overactive Bladder Questionnaire Short Form»

OPG - остеопротегерин

Q1; Q3 - интерквартильный размах

RANKL - лиганд активатора рецептора ядерного фактора кВ

rs - коэффициент ранговой корреляции Спирмена

TGF - трансформирующий фактор роста

TIMP - тканевые ингибиторы матриксных металлопротеиназ

UPR - «ответ не сложенного белка», путь передачи сигнала

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Дворянский, С. А. Климактерический синдром: современное состояние вопроса / С. А. Дворянский, Д. И. Емельянова, Н. В. Яговкина // Вятский медицинский вестник. - 2017. - № 1 (53). - С. 7-15.

2. Дивакова, Т. С. Гормональный профиль пациенток с пролапсом гениталий и недержанием мочи / Т. С. Дивакова, Е. А. Мицкевич, Л. В. Тихонова // Вестник ВГМУ. - 2011. - № 4. - С. 61-64.

3. Зуйкова, А. А. Особенности синдрома недержания мочи у женщин по результатам амбулаторного обследования / А. А. Зуйкова, И. С. Добрынина, Е. А. Ханина // Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья. - 2018. - № 74. - С. 33-39.

4. Краснопольская, И. В. Нарушения мочеиспускания у женщин с дисфункцией тазового дна / И. В. Краснопольская // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. - 2018. - № 1. - С. 62-67.

5. Краснопольская, И. В. Экспрессия рецепторов половых стероидов в парауретральной ткани пациенток с дисфункцией тазового дна / И. В. Краснопольская, Е. Н. Карева, Д. А. Тихонов // Доктор.Ру. - 2018. - № 2 (146). - С. 75-79.

6. Майлян, Э. А. Сывороточные уровни цитокинов при постменопаузальном остеопорозе / Э. А. Майлян, Н. А. Резниченко, Г. А. Игнатенко // Крымский журнал экспериментальной и клинической медицины. - 2018. - Т. 8, № 1. - С. 36-42.

7. Майлян, Э. А. Уровни гормонов и маркеров костного обмена при постменопаузальном остеопорозе / Э. А. Майлян, Г. А. Игнатенко, Н. А. Резниченко // Медико-социальные проблемы семьи. - 2018. - Т. 23, № 1. -С. 41-48.

8. Мурашко, О. В. Этиология и патогенез дисфункции тазового дна (обзор литературы) / О. В. Мурашко, А. С. Подгорная, А. Ю. Захарко // Медико-биологические проблемы жизнедеятельности. - 2024. - № 1. - С. 16-21.

9. Недержание мочи : клинические рекомендации. - М., 2024. - 60 с.

10. Недержание мочи у женщин : методические рекомендации № 4 / Г. Р. Касян, М. Ю. Гвоздев, А. Г. Коноплянников, Д. Ю. Пушкарь // ДЗ города Москвы. - М. : АБВ-пресс, 2017. - 45 с.

11. Особенности полиморфизма генов MMP1, ММР3, PAI1 у больных с пролапсом тазовых органов и стрессовым недержанием мочи / Е. И. Русина, В. Ф. Беженарь, Т. Э. Иващенко [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2014. -№ 9. - С. 63-68.

12. Роль цитокинов в ремоделировании костной ткани в норме и патологии / Г. А. Игнатенко, Э. А. Майлян, И. Г. Немсадзе [и др.] // Таврический медико-биологический вестник. - 2020. - Т. 23, № 1. - С. 133-139.

13. Урология. Российские клинические рекомендации / под ред. Ю. Г. Аляева, П. В. Глыбочко, Д. Ю. Пушкаря. - М. : Медфорум, 2017. - 544 с.

14. Цитокиновый профиль у женщин с климактерическим синдромом и остеопорозом / В. В. Симрок, Е. Д. Мирович, С. Е. Золотухин [и др.] // Проблемы экологической и медицинской генетики и клинической иммунологии. - 2022. - Т. 2, № 170. - С. 96-103.

15. Aerobic exercise affects myostatin expression in aged rat skeletal muscles: a possibility of antiaging effects of aerobic exercise related with pelvic floor muscle and urethral rhabdosphincter / I. G. Ko, J. W. Jeong , Y. H. Kim [et al.] // Int. Neurourol. J. - 2014. - Vol. 8, № 2. - Р. 77-85. https://doi.org/10.5213/inj.2014.18.2.77

16. a-linolenic acid reduces TNF-induced apoptosis in C2C12 myoblasts by regulating expression of apoptotic proteins / F. Carotenuto, D. Coletti, P. Di Nardo, L. Teodori // European Journal of Translational Myology. - 2016. - Vol. 26, № 4. -P. 317-322. https://doi.org/10.4081/ejtm.2016.6033

17. A multiplexed analysis approach identifies new association of inflammatory proteins in patients with overactive bladder / E. Ma, J. Vetter, L. Bliss [et al.] // Am. J. Physiol. Renal Physiol. - 2016. - Vol. 311, № 1. - Р. 28-34. https://doi.org/10.1152/ajprenal.00580.2015

18. A novel mechanism of myostatin regulation by its alternative splicing variant during myogenesis in avian species / S. Shin, Y. Song, J. Ahn [et al.] // Am. J. Physiol. Cell Physiol. - 2015. - Vol. 309, № 10. - P. 650-659. https://doi.org/10.1152/ajpcell.00187.2015

19. An Overview of the Effect of Aging on the Female Urethra / A. S. Afyouni, Y. X. Wu, U. G. J. Balis [et al.] // Urol Clin North Am. - 2024. - Vol. 51, № 2. - P. 239-251. https://doi.org/10.1016/j.ucl.2024.02.001

20. A randomized-controlled trial pilot study examining the effect of extracorporeal magnetic innervation in the treatment of stress urinary incontinence in women / M. Weber-Rajek, A. Radziminska, A. Str^czynska [et al.] // Clin. Interv. Aging. - 2018. - Vol. 13. - P. 2473-2480. https://doi.org/10.2147/CIA.S176588

21. Association of endogenous circulating sex steroids and condition-specific quality of life domains in postmenopausal women with pelvic floor disorders / B. Bodner-Adler, K. Bodner, O. Kimberger [et al.] // Arch. Gynecol. Obstet. - 2018. -Vol. 297, № 3. - P. 725-730. https://doi.org/10.1007/s00404-018-4650-7

22. Association of gene polymorphisms with women urinary incontinence / P. Aniulis, A. Podlipskyte, A. Smalinskiene [et al.] // Open Med. (Wars). - 2021. -Vol. 16, № 1. - P. 1190-1197. https://doi.org/10.1515/med-2021-0332

23. Associations between the dietary inflammatory index and urinary incontinence among women younger than 65 years / S. Zhang, H. Bian, S. Qiu [et al.] // Sci Rep. - 2021. - Vol. 11, № 1. - P. 9340. https://doi.org/10.1038/s41598-021-88833-0

24. Attenuation of unfolded protein response and apoptosis by mReg2 induced GRP78 in mouse insulinoma cells / L. Liu, S. Chowdhury, X. Fang [et al.] // FEBS letters. - 2014. - Vol. 588, № 11. - P. 2016-2024. https://doi. org/10.1016/j.febslet.2014.04.030

25. Badalian, S. S. Vitamin D and pelvic floor disorders in women: results from the National Health and Nutrition Examination Survey / S. S. Badalian, P. F. Rosenbaum // Obstetrics and gynecology. - 2010. - Vol. 115, № 4. - P. 795-803. https://doi. org/ 10.1097/AOG. 0b013e3181d34806

26. BMMSC-sEV-derived miR-328a-3p promotes ECM remodeling of damaged urethral sphincters via the Sirt7/TGFp signaling pathway / H. Zhang, J. Huang, J. Liu [et al.] // Stem Cell Res Ther. - 2020. - Vol. 11. - P. 286. https://doi.org/10.1186/s13287-020-01808-2

27. Burgio, K. L. Update on behavioral and physical therapies for incontinence and overactive bladder: the role of pelvic floor muscle training / K. L. Burgio // Current urology reports. - 2013. - Vol. 14, № 5. - P. 457-464. https://doi.org/10.1007/s11934-013-0358-1

28. Calcitriol derivatives with two different side-chains at C-20. Part 4: Further chain modifications that alter VDR-dependent monocytic differentiation potency in human leukemia cells / E. Garay, P. Jankowski, P. Lizano [et al.] // Bioorg. Med. Chem. - 2007. - Vol. 15. - P. 4444-4455. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2007.04.034

29. Chen, B. Alterations in connective tissue metabolism in stress incontinence and prolapse / B. Chen, J. Yeh // The Journal of urology. - 2011. - Vol. 186, № 5. -P. 1768-1772. https://doi.org/10.1016/jjuro.2011.06.054

30. Chronic psychological stress and lower urinary tract symptoms / R. Chess-Williams, C. McDermott, D. J. Sellers [et al.] // Low Urin Tract Symptoms. - 2021. -Vol. 13, № 4. - P. 414-424. https://doi.org/10.1111/luts.12395

31. Circulating interleukin-8 and tumor necrosis factor-a are associated with hot flashes in healthy postmenopausal women / W. Y. Huang, I. L. Hsin, D. R. Chen [et al.] // PLoS One. - 2017. - Vol. 12, № 9. - P. e0184011. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0184011

32. Cross-sectional Study on Vitamin D Levels in Stress Urinary Incontinence in Women in a Tertiary Referral Center in India / J. B. Sharma, V. Kakkad, S. Kumar, K. K. Roy // Indian. J. Endocrinol. Metab. - 2019. - Vol. 23, № 6. - P. 623-627. https://doi.org/10.4103/ijem.IJEM_531_19

33. CXCR3 binding chemokine and TNFSF14 over expression in bladder urothelium of patients with ulcerative interstitial cystitis / T. Ogawa, T. Homma, Y. Igawa [et al.] // Journal of Urology. - 2010. - Vol. 183, № 3. - P. 1206-1212. https://doi.org/10.1016/jjuro.2009.11.007

34. Cytokine modulation in pelvic organ prolapse and urinary incontinence: from molecular insights to therapeutic targets / Y. Chen, A. Ullah, W. Chen [et al.] // Mol Med. - 2024. - Vol. 30, № 1. - P. 214. https://doi.org/10.1186/s10020-024-00989-3

35. Darling, N. J. ERK1/2 signalling protects against apoptosis following endoplasmic reticulum stress but cannot provide long-term protection against BAX/BAK-independent cell death / N. J. Darling, K. Balmanno, S. J. Cook // PLoS One. - 2017. - Vol. 12, № 9. - P. e0184907. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0184907

36. Demographic, health conditions, and lifestyle factors associated with urinary incontinence in elderly from Florianopolis, Santa Catarina, Brazil / L. P. Marques, I. J. C. Schneider, M. W. C. Giehl [et al.] // Rev. Bras. Epidemiol. -2015. - Vol. 18, № 3. - P. 595-606. https://doi.org/10.1590/1980-5497201500030006

37. De Wall, L. L. Effectiveness of percutaneous tibial nerve stimulation in the treatment of overactive bladder syndrome / L. L. de Wall, J. P. Heesakkers // Res. Rep. Urol. - 2017. - Vol. 9. - P. 145-157. https://doi.org/10.2147/RRU.S124981

38. Dietary inflammatory index and all-cause mortality in large cohorts: The SUN and PREDIMED studies / A. Garcia-Arellano, M. A. Martinez-Gonzalez, R. Ramallal [et al.] // Clin Nutr. - 2019. - Vol. 38, № 3. - P. 1221-1231. https://doi.org/10.1016Zj.clnu.2018.05.003

39. Differential profile analysis of urinary cytokines in patients with overactive bladder / G. Ghoniem, N. Faruqui, M. Elmissiry [et al.] // Int. Urogynecol. J. - 2011. -Vol. 22, № 8. - P. 953-961. https://doi.org/10.1007/s00192-011-1401-8

40. Does vitaminD intake during resistance training improve the skeletal muscle hypertrophic and strength response in young and elderly men? A randomized controlled trial / J. Agergaard, J. Trestrup, J. Uth [et al.] // Nutr. Metab. (London). -2015. - Vol. 30. - P. 12-32. https://doi.org/10.1186/s12986-015-0029-y

41. Doumouchtsis, S. K. The role of obesity on urinary incontinence and anal incontinence in women: a review / S. K. Doumouchtsis, J. Loganathan, V. Pergialiotis // BJOG. - 2022. - Vol. 129, № 1. - P. 162-170. https://doi.org/10.1111/1471-

0528.16848

42. EAU Guidelines on Assessment and Nonsurgical Management of Urinary Incontinence / A. K. Nambiar, R. Bosch, F. Cruz [et al.] // European urology. - 2018.

- Vol. 73, № 4. - P. 596-609. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2017.12.031

43. Effect of electromyographic biofeedback as an add-on to pelvic floor muscle exercises on neuromuscular outcomes and quality of life in postmenopausal women with stress urinary incontinence: A randomized controlled trial / A. Bertotto, R. Schvartzman, S. Uchôa, M. Wender // Neurourology and urodynamics. - 2017. -Vol. 36, № 8. - P. 2142-2147. https://doi.org/10.1002/nau.23258

44. Effect of herpes simplex virus vector-mediated interleukin-4 gene therapy on bladder overactivity and nociception / T. Oguchi, Y. Funahashi, H. Yokoyama [et al.] // Gene Ther. - 2013. - Vol. 20, № 2. - P. 194-200. https://doi.org/10.1038/gt.2012.24

45. Effect of vitamin D supplementation on the severity of stress urinary incontinence in premenopausal women with vitamin D insufficiency: a randomized controlled clinical trial / S. K. Shahraki, S. F. Emadi, M. Salarfard [et al.] // BMC Womens Health. - 2022. - Vol. 22, № 1. - P. 431. https://doi.org/10.1186/s12905-022-02024-1

46. Effect of Vitamin D Supplement on Vulvovaginal Atrophy of the Menopause / T. Kamronrithisorn, J. Manonai, S. A. Vallibhakara [et al.] // Nutrients.

- 2020. - Vol. 12, № 9. - P. 2876. https://doi.org/10.3390/nu12092876

47. Endoplasmic reticulum stress contributes to the pathogenesis of stress urinary incontinence in postmenopausal women / Y. Zhou, X. Liu, W. Li [et al.] // J. Int. Med. Res. - 2018. - Vol. 46, № 12. - P. 5269-5277. https://doi.org/10.1177/0300060518807602

48. Enhanced Myogenesis by Silencing Myostatin with Nonviral Delivery of a dCas9 Ribonucleoprotein Complex / Y. Chen, L. Banie, B. N. Breyer [et al.] // CRISPR J. - 2022. - Vol. 5, № 4. - P. 598-608. https: //doi. org/ 10.1089/crispr.2022.0009

49. Established and emerging treatments for diabetes-associated lower urinary

tract dysfunction / B. R. Erdogan, G. Liu, E. Arioglu-Inan [et al.] // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. - 2022. - Vol. 395, № 8. - P. 887-906. https://doi. org/ 10.1007/s00210-022-02249-9

50. Exosomes isolated from TNF-a-treated bone marrow mesenchymal stem cells ameliorate pelvic floor dysfunction in rats / C. Zhou, Y. Wu, S. Wan [et al.] // J Cell Mol Med. - 2024. - Vol. 28, № 12. - P. e 18451. https://doi.org/10.1111/jcmm.18451

51. Exploring the relation between obesity and urinary incontinence: Pathophysiology, clinical implications, and the effect of weight reduction, ICI-RS 2018 / T. Marcelissen, R. Anding, M. Averbeck [et al.] // Neurourology and urodynamics. - 2019. - Vol. 38. - P. 18-24. https://doi.org/10.1002/nau.24072

52. Factors most significantly affecting quality of life in women with urinary incontinence / E. Barnas, E. Baranska, B. Gawlik, B. Zych // HYGEIA Public Health. - 2015. - Vol. 50. - P. 643-648.

53. Genetic association in female stress urinary incontinence based on proteomic findings: a case-control study / T. Reischer, S. Balendran-Braun, S. Liebmann-Reindl [et al.] // Int. Urogynecol. J. - 2020. - Vol. 31, № 1. - P. 117122. https://doi.org/10.1007/s00192-019-03878-0

54. Genetic influence on stress urinary incontinence and pelvic organ prolapse / D. Altman, M. Forsman, C. Falconer, P. Lichtenstein // Eur. Urol. - 2008. - Vol. 54, № 4. - P. 918-922.

55. Genetic influences are important for most but not all lower urinary tract symptoms: a population-based survey in a cohort of adult Swedish twins / A. L. Wennberg, D. Altman, C. Lundholm [et al.] // Eur. Urol. - 2011. - Vol. 59, № 6. -P. 1032-1038. https : //doi.org/ 10.1016/j. eururo.2011.03.007

56. Genitourinary syndrome of menopause: an overview of clinical manifestations, pathophysiology, etiology, evaluation, and management / J. Gandhi, A. Chen, G. Dagur [et al.] // American journal of obstetrics and gynecology. - 2016. -Vol. 215, № 6. - P. 704-711. https://doi.org/10.1016Zj.ajog.2016.07.045

57. Ginaldi, L. Osteoimmunology and Beyond / L. Ginaldi, M. De Martinis //

Curr. Med. Chem. - 2016. - Vol. 23, № 33. - P. 3754-3774. https://doi. org/10.2174/0929867323666160907162546

58. Glucose-regulated protein 78 controls cross-talk between apoptosis and autophagy to determine antiestrogen responsiveness / K. L. Cook, A. N. Shajahan, A. Warri [et al.] // Cancer Res. - 2012. - Vol. 72, № 13. - P. 3337-3349. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-12-0269

59. Gonzalez, E. J. The role(s) of cytokines/chemokines in urinary bladder inflammation and dysfunction / E. J. Gonzalez, L. Arms, M. A. Vizzard // Biomed. Res. Int. - 2014. - P. 120525. https://doi.org/10.1155/2014/120525

60. Gücük, S. Approach to urinary incontinence in the elderly in primary care: a mini review / S. Gücük, A. Gücük // Gerontol. Geriatrics. - 2017. - Vol. 1. - P. 1-4.

61. Health ABC Study. Urinary incontinence in older women: the role of body composition and muscle strength: from the health, aging, and body composition study / A. M. Suskind, P. M. Cawthon, S. Nakagawa [et al.] // J. Am. Geriatr. Soc. - 2017. -Vol. 65, № 1. - P. 42-50. https://doi.org/10.1111/jgs.14545

62. Hrycyna, M. Cwiczenia wzmacniaj^ce miçsnie dna miednicy mniejszej u kobiet z wysilkowym nietrzymaniem moczu / M. Hrycyna, E. Strupinska-Thor // Zeszyty Naukowe WSKFiT. - 2016. - Vol. 11. - P. 21-28.

63. Hu, J. S. Urinary Incontinence in Women: Evaluation and Management / J. S. Hu, E. F. Pierre // Am Fam Physician. - 2019. - Vol. 100, № 6. - P. 339-348.

64. Hypoxia-induced apoptosis is blocked by adrenomedullin via upregulation of Bcl-2 in human osteosarcoma cells / X. Y. Wu, C. P. Hao, M. Ling [et al.] // Oncology reports. - 2015. - Vol. 34, № 2. - P. 787-794. https://doi.org/10.3892/or.2015.4011

65. Identification of potential molecular mechanisms and therapeutic targets for recurrent pelvic organ prolapse / Q. Zhou, M. Lu, G. S. Li [et al.] // Heliyon. - 2023. -Vol. 9, № 9. - P. e19440. https://doi.org/10.1016Zj.heliyon.2023.e19440

66. Impact of smoking habit on overactive bladder symptoms and incontinence in women / T. Kawahara, H. Ito, M. Yao, H. Uemura // International journal of urology: official journal of the Japanese Urological Association. - 2020. - Vol. 27,

№ 12. - P. 1078-1086. https://doi.org/10.1111/iju.14357

67. Incontinence 6th Edition / P. Abrams, L. Cardozo, A. Wagg, A. Wein // ICI-ICS. International Continence Society. - Bristol : UK, 2017. - 2619 p.

68. Inflammatory Urinary Cytokine Expression and Quality of Life in Patients With Overactive Bladder // N. Pillalamarri, D. F. Shalom, M. L. Pilkinton [et al.] // Female Pelvic Med. Reconstr. Surg. - 2018. - Vol. 24, №6. - P. 449-453. https://doi. org/ 10.1097/SPV.0000000000000492

69. Inhibition of endoplasmic reticulum stress and oxidative stress by vitamin D in endothelial cells / M. J. Haas, M. Jafri, K. R. Wehmeier [et al.] // Free radical biology & medicine. - 2016. - Vol. 99. - P. 1-10. https: //doi. org/10.1016/j. freeradbiomed.2016.07.020

70. In situ detection of 1,25-dihydroxyvitamin D3 receptor in human skeletal muscle tissue / H. A. Bischoff, M. Borchers, F. Gudat [et al.] // The Histochemical journal. - 2001. - Vol. 33, № 1. - P. 19-24. https://doi.org/10.1023/a:1017535728844

71. Integration of nutrigenomics, melatonin, serotonin and inflammatory cytokines in the pathophysiology of pregnancy-specific urinary incontinence in women with gestational diabetes mellitus / D. C. H. França, E. L. França, L. Sobrevia [et al.] // Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. - 2023. - Vol. 1869, № 6. -P.166737. https://doi.org/10.1016Zj.bbadis.2023.166737

72. Jiang, M. Association Between Systemic Immune-Inflammation Index and Stress Urinary Incontinence in Adult Women: A Population-Based Study / M. Jiang, X. Yao, H. Jiang // Int J Womens Health. - 2025. - Vol. 17. - P. 417-427. https://doi.org/10.2147/IJWH.S488153

73. Jung, B. H. Urinary profile of endogenous steroids in postmenopausal women with stress urinary incontinence / B. H. Jung, S. W. Bai, B. C. Chung // The Journal of reproductive medicine. - 2001. - Vol. 46, № 11. - P. 969-974.

74. Kolodynska, G. Urinary incontinence in postmenopausal women - causes, symptoms, treatment / G. Kolodynska, M. Zalewski, K. Rozek-Piechura // Prz. Menopauzalny. - 2019. - Vol. 18, № 1. - P. 46-50. https://doi.org/10.5114/pm.2019.84157

75. Koudounas, S. Investigating the release of inflammatory cytokines in a human model of incontinence-associated dermatitis / S. Koudounas, D. L. Bader, D. Voegeli // J Tissue Viability. - 2021. - Vol. 30, № 3. - P. 427-433. https://doi.org/10.1016/jjtv.2021.06.005

76. Lapitan, M. C. Open retropubic colposuspension for urinary incontinence in women / M. C. Lapitan, J. D. Cody // The Cochrane database of systematic reviews. -2017. - Vol. 7. - P. 002912. https://doi.org/10.1002/14651858.CD002912.pub7

77. Lee, H. S. Vitamin D and Urinary Incontinence among Korean Women: a Propensity Score-matched Analysis from the 2008-2009 Korean National Health and Nutrition Examination Survey / H. S. Lee, J. H. Lee // J. Korean. Med. Sci. - 2017. -Vol. 32, № 4. - P. 661-665. https://doi.org/10.3346/jkms.2017.32A661

78. Lee, S. J. Targeting the myostatin signaling pathway to treat muscle loss and metabolic dysfunction / S. J. Lee // J. Clin. Invest. - 2021. - Vol. 131, № 9. - P. e148372. https://doi.org/10.1172/JCI148372

79. Local Oestrogen for Pelvic Floor Disorders: A Systematic Review / M. A. Weber, M. H. Kleijn, M. Langendam [et al.] // PLoS One. - 2015. - Vol. 10, № 9. - P. e0136265. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0136265

80. Long-term Impact of Mode of Delivery on Stress Urinary Incontinence and Urgency Urinary Incontinence: A Systematic Review and Meta-analysis / R. M. Tahtinen, R. Cartwright, J. F. Tsui [et al.] // Eur. Urol. - 2016. - Vol. 70, № 1.

- P. 148-158. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2016.01.037

81. Lon in maintaining mitochondrial and endoplasmic reticulum homeostasis / J. Yang, W. Chen, B. Zhang [et al.] // Archives of toxicology. - 2018. - Vol. 92, № 6.

- P. 1913-1923. https://doi.org/10.1007/s00204-018-2210-3

82. Lorenz, T. K. Partnered sexual activity moderates menstrual cycle-related changes in inflammation markers in healthy women: an exploratory observational study / T. K. Lorenz, G. E. Demas, J. R. Heiman // Fertil. Steril. - 2017. - Vol. 107, № 3. - P. 763-773. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2016.11.010

83. Lorenz, T. K. Sexual activity modulates shifts in TH1/TH2 cytokine profile across the menstrual cycle: an observational study / T. K. Lorenz, J. R. Heiman,

G. E. Demas // Fertil. Steril. - 2015. - Vol. 104, № 6. - P. 1513-1521. https://doi.org/10.1016/j. fertnstert.2015.09.001

84. Mid-urethral sling operations for stress urinary incontinence in women / A. A. Ford, L. Rogerson, J. D. Cody [et al.] // The Cochrane database of systematic reviews. - 2017. - Vol. 7. - P. 006375. https://doi.org/10.1002/14651858.CD006375.pub4

85. Milsom, I. Does the climacteric influence the prevalence, incidence and type of urinary incontinence? / I. Milsom, M. Gyhagen // Climacteric. - 2023. - Vol. 26, № 2. - P. 75-79. https://doi.org/10.1080/13697137.2022.2158730

86. Milsom, I. The prevalence of urinary incontinence / I. Milsom, M. Gyhagen // Climacteric: the journal of the International Menopause Society. - 2019. - Vol. 22, № 3. - P. 217-222. https://doi.org/10.1080/13697137.2018.1543263

87. Mitchell, E. S. Correlates of urinary incontinence during the menopausal transition and early postmenopause: observations from the Seattle Midlife Women's Health Study / E. S. Mitchell, N. F. Woods // Climacteric. - 2013. - Vol. 16, № 6. -P. 653-662. https://doi.org/10.3109/13697137.2013.777038

88. MMP-1/TIMP-1 expressions in rectal submucosa of females with obstructed defecation syndrome associated with internal rectal prolapse / L. L. Cao, J. Yu, Z. L. Yang [et al.] // Histol Histopathol. - 2019. - Vol. 34, № 3. - P. 265-274. https://doi. org/ 10.14670/HH-18-041

89. Mobley, D. Smoking: Its Impact on Urologic Health / D. Mobley, N. Baum // Rev Urol. - 2015. - Vol. 17, № 4. - P. 220-225.

90. Molecular mechanisms related to parturition-induced stress urinary incontinence / G. Lin, A. W. Shindel, L. Banie [et al.] // Eur. Urol. - 2009. - Vol. 55, № 5. - P. 1213-1222. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2008.02.027

91. Molecular Processes in Stress Urinary Incontinence: A Systematic Review of Human and Animal Studies / W. M. Post, J. Widomska, H. Grens [et al.] // Int J Mol Sci. - 2022. - Vol. 23, № 6. - P. 3401. https://doi.org/10.3390/ijms23063401

92. Motta, F. The Impact of Menopause on Autoimmune and Rheumatic Diseases / F. Motta, N. Di Simone, C. Selmi // Clin Rev Allergy Immunol. - 2025. -

Vol. 68, № 1. - P. 32. https://doi.org/10.1007/s12016-025-09031-8

93. Muscular effects of vitamin D in young athletes and non-athletes and in the elderly / N. E. Koundourakis, P. D. Avgoustinaki, N. Malliaraki, A. N. Margioris // Hormones (Athens). - 2016. - Vol. 15, № 4. - P. 471-488. https://doi.org/10.14310/horm.2002.1705

94. Myers, D. L. Female mixed urinary incontinence: a clinical review / D. L. Myers // JAMA. - 2014. - Vol. 311, № 19. - P. 2007-2014. https://doi.org/0.1001/jama.2014.4299

95. Myostatin inhibits proliferation of human urethral rhabdosphincter satellite cells / Y. Akita, Y. Sumino, K. Mori [et al.] // Int. J. Urol. - 2013. - Vol. 20, № 5. -P. 522-529. https://doi.org/10.1111/j.1442-2042.2012.03186.x

96. Osteoporosis and Stress Urinary Incontinence in Women: A National Health Insurance Database Study / M. C. Wei, Y. H. Chou, Y. S. Yang [et al.] // Int. J. Environ. Res. Public Health. - 2020. - Vol. 17, № 12. - P. 4449. https://doi.org/10.3390/ijerph17124449

97. Overactive bladder - 18 years - Part I / J. C. Truzzi, C. M. Gomes, C. A. Bezerra [et al.] // Int. Braz. J. Urol. 2016. - Vol. 42, № 2. - P. 188-198. https://doi.org/10.1590/S1677-5538.IBJU.2015.0365

98. Özlü, A. Comparison of the efficacy of perineal and intravaginal biofeedback assisted pelvic floor muscle exercises in women with urodynamic stress urinary incontinence / A. Özlü, N. Yildiz, Ö. Öztekin // Neurourology and urodynamics. - 2017. - Vol. 36, № 8. - P. 2132-2141. https://doi.org/10.1002/nau.23257

99. Paszkowski, T. Zastosowanie laseroterapii w leczeniu urogenitalnego zespolu menopauzalnego / T. Paszkowski // Opis przypadku. Forum Poloznictwa i Ginekologii. - 2016. - Vol. 29. - P. 13-19.

100. Pathogenese, funktionelle und anatomische Aspekte der weiblichen Belastungsinkontinenz / A. Kohler, R. Kirschner-Hermanns, M. Staat, B. Brehmer // Aktuelle Urol. - 2018. - Vol. 49, № 1. - P. 47-51. https://doi.org/10.1055/s-0043-120616

101. Pelvic floor disorder symptoms and bone strength in postmenopausal women / I. Meyer, S. L. Morgan, A. D. Markland [et al.] // Int. Urogynecol. J. - 2020. - Vol. 31, № 9. - P. 1777-1784. https://doi.org/10.1007/s00192-020-04254-z

102. Pelvic floor muscle training versus no treatment, or inactive control treatments, for urinary incontinence in women: a short version Cochrane systematic review with meta-analysis / C. Dumoulin, J. Hay-Smith, G. M. Habée-Séguin, J. Mercier // Neurourology and urodynamics. - 2015. - Vol. 34, № 4. - P. 300-308. https://doi.org/10.1002/nau.22700

103. Plasma elastase regulation in stress urinary incontinence / M. Mathrubutham, Z. Aybek, J. Fogarty [et al.] // International Urogynecology Journal. - 1999. - Vol. 10, № 1. - P. 030.

104. Pojednic, R. M. The emerging biomolecular role of vitamin D in skeletal muscle / R. M. Pojednic, L. Ceglia // Exerc. Sport. Sci. Rev. - 2014. - Vol. 42. -P. 76-81. https://doi.org/10.1249/JES.0000000000000013

105. Posterior tibial nerve stimulation for overactive bladder-techniques and efficacy / A. A. Bhide, V. Tailor, R. Fernando [et al.] // Int. Urogynecol. J. - 2020. -Vol. 31, № 5. - P. 865-870. https://doi.org/10.1007/s00192-019-04186-3

106. Preeclampsia and ABO blood groups: a systematic review and metaanalysis / P. N. Alpoim, P. M. de Barros, D. R. Junqueira [et al.] // Mol. Biol. Rep. - 2012. - Vol. 40. - P. 2253-2261. https://doi.org/10.1007/s11033-012-2288-2

107. Prevalence and factors related to urinary incontinence in older adults women worldwide: a comprehensive systematic review and meta-analysis of observational studies / S. Batmani, R. Jalali, M. Mohammadi [et al.] // BMC Geriatr. -2021. - Vol. 21. - P. 212. https://doi.org/10.1186/s12877-021-02135-8

108. Prevalence and Possible Risk Factors for Urinary Incontinence: A Cohort Study in the City of / O. I. Demir, V. Sen, B. Irer [et al.] // Urologia internationalis. -

2017. - Vol. 99, № 1. - P. 84-90. https://doi.org/10.1159/000466705

109. Prevalence and risk factors for urinary and anal incontinence in Tunisian middle aged women / S. Gallas, S. Frioui, H. Rabeh, M. B. Rejeb // Afr. J. Urol. -

2018. - Vol. 24, № 4. - P. 368-373.

110. Prevalence and risk factors of urinary incontinence in frail elderly females / W. W. Aly, H. S. Sweed, N. A. Mossad, M. F. Tolba // J. Aging Res. - 2020. -Vol. 2020. - P. 1-8. https://doi.org/10.1155/2020/2425945

111. Prevalence of female urinary incontinence in the developing world: A systematic review and meta-analysis - A Report from the Developing World Committee of the International Continence Society and Iranian Research Center for Evidence Based Medicine / H. Mostafaei, H. Sadeghi-Bazargani, S. Hajebrahimi [et al.] // Neurourology and urodynamics. - 2020. - Vol. 39, № 4. - P. 1063-1086. https://doi.org/10.1002/nau.24342

112. Prevalence of urinary incontinence in older Turkish women, risk factors, and effect on activities of daily living / M. Ka§ikfi, D. Kilif, G. Av§ar, M. §irin // Arch. Gerontol. Geriatr. - 2015. - Vol. 61, № 2. - P. 217-223. https: //doi. org/10.1016/j. archger.2015.06.008

113. Progress in studies on pathological changes and future treatment strategies of obesity-associated female stress urinary incontinence: a narrative review / J. Pan, E. Liang, Q. Cai [et al.] // Transl. Androl. Urol. - 2021. - Vol. 10, № 1. - P. 494-503. https://doi.org/10.21037/tau-20-1217

114. Progress in the genetics and epigenetics of pelvic floor disorder / Y. Lin, Y. Lin, X. Zhou [et al.] // Gene. - 2025. - Vol. 943. - P. 149277. https://doi.org/10.1016Zj.gene.2025.149277

115. Prostaglandin E2 inhibits collagen expression and proliferation in patient-derived normal lung fibroblasts via E prostanoid 2 receptor and cAMP signaling / S. Huang, S. H. Wettlaufer, C. Hogaboam [et al.] // Am J Physiol - Lung Cell Mol Physiol. - 2007. - Vol. 292, № 2. - P. 405-413. https://doi.org/10.1152/ajplung.00232.2006

116. Prostaglandin E2 inhibits collagen synthesis in dermal fibroblasts and prevents hypertrophic scar formation in vivo / J. Zhao, B. Shu, L. Chen [et al.] // Exp Dermatol. - 2016. - Vol. 25, № 8. - P. 604-610. https://doi.org/10.1111/exd.13014

117. Racial differences in the prevalence of overactive bladder in the United States from the epidemiology of LUTS (EpiLUTS) study / K. S. Coyne,

M. K. Margolis, Z. S. Kopp, S. A. Kaplan // Urology. - 2012. - Vol. 79, № 1. - P. 95101. https://doi.org/10.1016Zj.urology.2011.09.010

118. Randomized-Controlled Trial Examining the Effect of Pelvic Floor Muscle Training in the Treatment of Stress Urinary Incontinence in Men after a Laparoscopic Radical Prostatectomy Pilot Study / K. Strojek, M. Weber-Rajek,

A. Str^czynska [et al.] // J. Clin. Med. - 2021. - Vol. 10, № 13. - P. 2946. https://doi.org/10.3390/jcm10132946

119. Rechberger, T. The controversies regarding the role of estrogens in urogynecology / T. Rechberger, P. Skorupski // Folia histochemica et cytobiologica. -2007. - Vol. 45. - P. 17-21.

120. Regenerating Urethral Striated Muscle by CRISPRi/dCas9-KRAB-Mediated Myostatin Silencing for Obesity-Associated Stress Urinary Incontinence / H. Yuan, Y. Ruan, Y. Tan [et al.] // CRISPR J. - 2020. - Vol. 3, № 6. - P. 562-572. https: //doi. org/ 10.1089/crispr.2020.0077

121. Relationship between serum estradiol and follicle-stimulating hormone levels and urodynamic results in women with stress urinary incontinence / K. H. Ahn, T. Kim, J. Y. Hur [et al.] // Int. Urogynecol. J. - 2011. - Vol. 22. - P. 731-737. https://doi.org/10.1007/s00192-011-1359-6

122. Relationship between urinary profile of the endogenous steroids and postmenopausal women with stress urinary incontinence / S. W. Bai, B. H. Jung,

B. C. Chung [et al.] // Neurourology and urodynamics. - 2003. - Vol. 22, № 3. -P. 198-205. https://doi.org/10.1002/nau.10063

123. Role of androgens in female genitourinary tissue structure and function: implications in the genitourinary syndrome of menopause / A. M. Traish, L. Vignozzi, J. A. Simon [et al.] // Sex Med. Rev. - 2018. - Vol. 6, № 4. - P. 558-571. https://doi.org/10.1016/j.sxmr.2018.03.005

124. Role of inflammation in bladder function and interstitial cystitis / S. Grover, A. Srivastava, R. Lee [et al.] // Ther. Adv. Urol. - 2011. - Vol. 3, № 1. -P. 19-33. https://doi.org/10.1177/1756287211398255

125. Role of serum steroid hormones in women with stress urinary

incontinence: a case-control study / B. Bodner-Adler, K. Bodner, O. Kimberger [et al.] // BJU international. - 2017. - Vol. 120, № 3. - P. 416-421. https://doi.org/10.1111/bju.13902

126. Samarakoon, R. TGF-P signaling in tissue fibrosis: Redox controls, target genes and therapeutic opportunities / R. Samarakoon, J. M. Overstreet, P. J. Higgins // Cell Signal. - 2013. - Vol. 25, № 1. - P. 264-268. https://doi.org/10.1016/jxellsig.2012.10.003

127. Sp1 collagen I A1 polymorphism in women with stress urinary incontinence / D. Sioutis, E. Economou, I. Lambrinoudaki [et al.] // International urogynecology journal. - 2011. - Vol. 22, № 7. - P. 835-839. https://doi.org/10.1007/s00192-011-1372-9

128. Sran, M. M. Prevalence of urinary incontinence in women with osteoporosis / M. M. Sran // Journal of obstetrics and gynaecology Canada. - 2009. -Vol. 31, № 5. - P. 434-439. https://doi.org/10.1016/s1701-2163(16)34174-3

129. Stage I and II Stress Incontinence (SIC): High dosed vitamin D may improve effects of local estriol / C. Schulte-Uebbing, S. Schlett, D. Craiut [et al.] // Dermato-Endocrinology. - 2016. - Vol. 8, № 1. - P. e1079359. https://doi.org/10.1080/19381980.2015.1079359

130. Stickley, A. Urinary incontinence, mental health and loneliness among community-dwelling older adults in Ireland / A. Stickley, Z. I. Santini, A. Koyanagi // BMC Urol. - 2017. - Vol. 17, № 1. - P. 29. https://doi.org/10.1186/s12894-017-0214-6

131. Stolarczyk, E. Adipose tissue inflammation in obesity: a metabolic or immune response? / E. Stolarczyk // Current opinion in pharmacology. - 2017. -Vol. 37. - P. 35-40. https://doi.org/10.1016/jxoph.2017.08.006

132. Stress urinary incontinence and endogenous sex steroids in postmenopausal women / A. Augoulea, D. Sioutis, D. Rizos [et al.] // Neurourology and urodynamics. - 2017. - Vol. 36, № 1. - P. 121-125. https://doi.org/10.1002/nau.22885

133. Subak, L. L. Obesity and urinary incontinence: epidemiology and clinical

research update / L. L. Subak, H. E. Richter, S. Hunskaar // J. Urol. - 2009. -Vol. 182, № 6. - P. 2-7. https://doi.org/10.1016/jjuro.2009.08.071

134. Suhr, R. Urinary incontinence in home care: a representative multicenter study on prevalence, severity, impact on quality of life, and risk factors / R. Suhr, N. A. Lahmann // Aging Clin. Exp. Res. - 2018. - Vol. 30, № 6. - P. 589-594. https://doi. org/ 10.1007/s40520-017-0816-6

135. Sussman, R. D. Guideline of guidelines: urinary incontinence in women / R. D. Sussman, R. Syan, B.M. Brucker // BJU Int. - 2020. - Vol. 125, № 5. - P. 638655. https://doi.org/10.1111/bju. 14927

136. Systematic Review and Meta-Analysis of the Association between Vitamin D Status and Lower Urinary Tract Symptoms / P. Yuan, T. Wang, H. Li [et al.] // The Journal of urology. - 2021. - Vol. 205, № 6. - P. 1584-1594. https://doi. org/ 10.1097/JU. 0000000000001441

137. The clinician's guide to prevention and treatment of osteoporosis / M. S. LeBoff, S. L. Greenspan, K. L. Insogna [et al.] // Osteoporos Int. - 2022. - Vol. 33, № 10. - P. 2049-2102. https://doi.org/10.1007/s00198-021-05900-y

138. The Current Evidence on the Association Between the Urinary Microbiome and Urinary Incontinence in Women / Y. Govender, I. Gabriel, V. Minassian, R. Fichorova // Front. Cell Infect. Microbiol. - 2019. - Vol. 1, № 9. -P. 133. https://doi.org/10.3389/fcimb.2019.00133

139. The effect of childbirth on urinary incontinence: a matched cohort study in women aged 40-64 years / M. Gyhagen, S. Âkervall, M. Molin, I. Milsom // American journal of obstetrics and gynecology. - 2019. - Vol. 221, № 4. - P. 322. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2019.05.022

140. The effects of microenergy acoustic pulses on an animal model of obesity-associated stress urinary incontinence. Part 1: Functional and histologic studies / B. Wang, Y. Ruan, T. Zhou [et al.] // Neurourology and urodynamics. - 2019. -Vol. 38, № 8. - P. 2130-2139. https://doi.org/10.1002/nau.24160

141. The exacerbating roles of CCAAT/enhancer-binding protein homologous protein (CHOP) in the development of bleomycin-induced pulmonary fibrosis and the

preventive effects of tauroursodeoxycholic acid (TUDCA) against pulmonary fibrosis in mice / Y. Tanaka, Y. Ishitsuka, M. Hayasaka [et al.] // Pharmacological research. -2015. - Vol. 99. - P. 52-62. https://doi.org/10.1016Zj.phrs.2015.05.004

142. The genetics of incontinence: A scoping review / A. Breinbjerg, C. S. J0rgensen, B. Borg [et al.] // Clin Genet. - 2023. - Vol. 104, № 1. - P. 22-62. https://doi.org/10.1111/cge.14331

143. The impact of pelvic floor muscle training on the myostatin concentration and severity of urinary incontinence in elderly women with stress urinary incontinence - a pilot study / A. Radziminska, M. Weber-Rajek, A. Str^czynska [et al.] // Clin. Interv. Aging. - 2018. - Vol. 13. - P. 1893-1898. https://doi.org/10.2147/CIA.S177730

144. The impact of vitamin D levels on inflammatory status: A systematic review of immune cell studies / E. K. Calton, K. N. Keane, P. Newsholme, M. J. Soares // PLoS One. - 2015. - Vol. 10. - P. e0141770. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0141770

145. The prevalence and risk factors of urinary incontinence amongst Palestinian women with type 2 diabetes mellitus: A cross-sectional study / Z. Nazzal, B. Khatib, B. Al-Quqa [et al.] // Arab. J. Urol. - 2019. - Vol. 18, № 1. - P. 34-40. https://doi.org/10.1080/2090598X.2019.1699340

146. Therapeutic potential of muscle growth promoters in a stress urinary incontinence model / J. Yang, B. Balog, K. Deng [et al.] // Am. J. Physiol. Renal Physiol. - 2020. - Vol. 319, № 3. - P. 436-446.