Иммуногистохимическая и молекулярно-биологическая характеристика экспериментального рака молочной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.02, кандидат наук Кабаков Алексей Васильевич

• Кабаков Алексей Васильевич
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Кабаков Алексей Васильевич

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ

РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

1.1. Гистологическая характеристика рака молочной железы человека и химически индуцированного рака

молочной железы у лабораторных животных

1.2. Морфологические изменения лимфатических узлов

при канцерогенезе

1.3. МикроРНК: образование, функциональная значимость,

участие в патогенезе различных заболеваний и опухолей

1.4. Химиотерапия рака молочной железы

1.5. Оперативное лечение рака молочной железы

С ОБС ТВЕ ННЫЕ ИС СЛЕ ДОВАНИЯ

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика экспериментальных групп животных. Индукция экспериментальной опухоли молочной железы и способы лечения, используемые в эксперименте

2.2. Методы патоморфологического исследования

2.3. Методы молекулярно-биологического исследования молочной железы, опухоли молочной железы, сыворотки крови

и лимфы

2.4. Методы статистической обработки данных

Глава 3. ПАТОМОРФОЛОГИЯ ХИМИЧЕСКИ ИНДУЦИРОВАННОГО

РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

3.1. Верификация опухоли молочной железы, индуцированной введением Ы-метил-Ы-нитрозомочевины

3.2. Морфологический анализ подмышечных лимфатических узлов I порядка при экспериментальном раке молочной железы

и различных методах лечения

3.3. Морфологический анализ брыжеечных лимфатических узлов при экспериментальном раке молочной железы и различных методах лечения

3.4. Морфологический анализ передних средостенных лимфатических узлов при экспериментальном раке молочной железы

и различных методах лечения

Глава 4. ОЦЕНКА КОЛИЧЕСТВА микроРНК

И КОРРЕЛЯЦИОННЫХ ВЗАИМОСВЯЗЕЙ С ПАРАМЕТРАМИ АРХИТЕКТОНИКИ

4.1. Количество микроРНК в ткани молочной железы в норме и при химически индуцированном раке молочной железы

с учетом проведенного лечения

4.2. Количество микроРНК в сыворотке крови в норме и при химически индуцированном раке молочной железы

с учетом проведенного лечения

4.3. Количество микроРНК в лимфе в норме и при химически индуцированном раке молочной железы с учетом проведенного лечения

4.4. Анализ корреляционных взаимодействий между микроРНК

4.5. Корреляционные взаимосвязи параметров цитоархитектоники лимфатических узлов и количества микроРНК

Глава 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммуногистохимическая и молекулярно-биологическая характеристика экспериментального рака молочной железы»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Рак молочной железы (РМЖ) является одной из самых распространенных патологий во всем мире среди женщин (Кулигина Е.Ш., 2010; Стенина М.Б., 2011; Косоротиков Н.И., 2012; Jemal A. et al., 2010; Ferlay J., 2015). Высокая частота заболеваемости РМЖ и низкая эффективность лучевой, хирургической и лекарственной терапии диктуют необходимость поиска новых методов ранней диагностики РМЖ, прогнозирования риска рецидива РМЖ и определения чувствительности к противоопухолевой терапии (Кулигина Е.Ш., 2010; Стенина М.Б., 2011; Родионова М.В., 2015). Улучшение ранней диагностики РМЖ с целью выявления пациентов с низким риском рецидива и на ранних стадиях РМЖ является актуальной научной задачей (Родионова М.В., 2015).

В научных исследованиях для изучения различных аспектов биологии опухолей используют различные химические вещества, которые могут индуцировать рост злокачественных образований различной локализации. Одним из таких химических веществ является #-метил-#-нитрозомочевина (МНМ) -алкилирующий агент, способный вызывать развитие опухолей при введении в организм лабораторных животных, в том числе и РМЖ, имеющего общие черты с РМЖ у человека (Чочиева А.Р., 2008; Чочиева П.Р., 2010; Lu J., 1998; Liska J., 2000; Esendagi G., 2009; El-Abd E., 2014). Моделирование злокачественных опухолей необходимо прежде всего для разработки новых методов их диагностики и экспериментальной терапии с учетом фенотипической характеристики клеток, в том числе и при РМЖ, потому что выбор терапии РМЖ зависит от фенотипического типа рака молочной железы (Стенина М.Б., Фролова М.А., 2011; Завьялова М.В. и др., 2013; Слонимская Е.М. и др., 2014; Holowatyj A.N. et al., 2016).

Одним из новых перспективных диагностических маркеров опухолевого роста, интенсивно изучаемых в последнее время, являются микроРНК, которые имеют также существенное значение в патогенезе различных заболеваний. МикроРНК - это класс некодирующих РНК, длиной около 22 нуклеоти-дов (Косоротиков Н.И., 2012; Ahmed F.E., 2007; Abue M., 2015; Bertoli G., 2015). МикроРНК являются посттранскрипционными регуляторами, блокируют синтез белка за счет комплементарного связывания с мРНК. Показано,

что микроРНК регулируют экспрессию многих генов, вовлеченных в ключевые процессы жизнедеятельности клетки. Наряду с метилированием мик-роРНК-регуляцию относят к одному из ведущих фундаментальных механизмов эпигенетического управления внутриклеточными процессами в организме человека и животных (Bartel D.P., 2004).

Кроме того, микроРНК участвуют в развитии и прогрессировании опухолей, влияя на онкогенные или опухоль-супрессирующие механизмы, в том числе и при РМЖ. Установлено, что дисрегуляторные влияния микроРНК опосредуют развитие опухолей разной локализации (Palmero E.I. et al., 2011). Все это позволяет рассматривать исследования роли молекул микроРНК в патологии как наиболее перспективные для поиска диагностических маркеров, а также маркеров эффективности проводимого лечения.

В отдельных исследованиях показано увеличение количества некоторых микроРНК в опухолях молочной железы (Fulci V., 2007; Pang Y., 2010; Waters P.S., 2012), однако нет единого мнения относительно того, можно ли рассматривать микроРНК в качестве диагностического маркера РМЖ, маркера опухолевой прогрессии, маркера эффективности проводимой противоопухолевой терапии. Отсутствуют сравнительные исследования количества микроРНК в крови, лимфе и опухоли. Мало исследованы и количественные различия мик-роРНК в здоровой ткани и опухолях молочной железы, а также взаимосвязь количества микроРНК в сыворотке крови и особенно в лимфе с параметрами сторожевых, передних средостенных и брыжеечных лимфатических узлов. Другими словами, не ясно, существуют ли взаимосвязи между изменениями количества микроРНК в сыворотке крови, лимфе, молочной железе, опухоли и морфологическими изменениями в лимфатических узлах в процессе онкоге-неза и лечения.

Степень разработанности темы исследования. В настоящее время известно несколько тысяч микроРНК, каждая из которых регулирует работу большого количества генов на уровне трансляции. Кроме того, микроРНК является негативным регулятором экспрессии генов на посттранскрипционном уровне (Федянин М.Ю. и др., 2013; Grosshans H., Filipowicz W., 2008). Причем одна микроРНК может регулировать работу более сотни разных генов, а разные мик-роРНК имеют возможность выступать как онкогены и супрессоры опухолей. Показана вовлеченность микроРНК в патогенез широкого круга патологий, в

том числе и РМЖ (Федянин М.Ю. и др., 2013; Sayed D., Abdellatif M., 2011; McClelland A.D., Kantharidis P., 2014; Femminella G.D. et al., 2015; Kondkar A.A., Abu-Amero K.K., 2015). Однако по причине многочисленности микроРНК роль некоторых микроРНК (-21,-221,-222,-429) в патогенезе РМЖ изучена недостаточно. Так, микроРНК принимают участие в процессах регуляции уровней экспрессии многих генов, в частности, при взаимодействии микроРНК-221/мик-роРНК-222 с PUMA происходит блокирование апоптоза, что приводит к трансформации клетки и усилению клеточной пролиферации (Zhang C., 2010). Противоречивые результаты исследований роли различных микроРНК, в том числе микроРНК (-21, -221, -222, -429), в патогенезе РМЖ, а также изучение взаимосвязи количества микроРНК (-21, -221, -222, -429) с параметрами цитоархитек-тоники лимфатических узлов позволит расширить имеющиеся представления о роли данных микроРНК в диагностике и прогнозе онкопатологии, в частности при раке молочной железы.

Нерешенными остаются вопросы специфичности микроРНК как маркеров различных патологий. В том числе нет однозначного мнения о значимости микроРНК (-21, -221, -222, -429) как маркеров диагностики и эффективности лечения РМЖ. Актуальным представляется изучение микроРНК как возможных онкомаркеров, количество которых может быть специфичным для опухолей на разных этапах развития, а также после разных видов лечения. Противоречивость данных не позволяет составить четкие представления об изменении тех или иных микроРНК-маркеров под влиянием разных видов лечения. Кроме того, возможно, что микроРНК могут быть маркерами сопряженных морфологических изменений лимфоидных органов на разных этапах онкогенеза.

В связи с вышеизложенным изучение роли микроРНК (-21, -221, -222, -429) в патогенезе РМЖ и морфологических изменениях лимфатических узлов в процессе онкогенеза представляет бесспорный научный интерес и может служить основой для разработки новых методов диагностики и терапии.

Цель исследования - изучить иммуногистохимические фенотипы индуцированного #-метил-#-нитрозомочевиной рака молочной железы и структурные изменения лимфатических узлов в сопоставлении с количеством мик-роРНК-маркеров в сыворотке крови, лимфе и опухоли при оперативном и хи-миотерапевтическом лечении.

Задачи исследования.

1. Изучить патоморфологические характеристики индуцированного введением #-метил-#-нитрозомочевиной рака молочной железы у крыс-самок Вистар.

2. Изучить структурно-функциональную организацию и цитоархитекто-нику подмышечных (I порядка), передних средостенных и брыжеечных лимфатических узлов в норме и при химически индуцированном раке молочной железы при разных способах терапии.

3. Оценить количество микроРНК (-21, -221, -222, -429) в молочной железе в норме, при индуцированном #-метил-#-нитрозомочевиной раке молочной железы и после разных способов терапии.

4. Выявить взаимосвязи между микроРНК (-21, -221, -222, -429) в сыворотке крови и лимфе у интактных животных и животных с химически индуцированным раком молочной железы при разных способах терапии.

5. Выявить взаимосвязи между количеством микроРНК (-21, -221, -222, -429) в биологических образцах с клеточными изменениями подмышечных, передних средостенных и брыжеечных лимфатических узлов в норме и при химически индуцированном раке молочной железы после разных способов терапии.

Научная новизна. Впервые проведено комплексное патоморфологиче-ское и молекулярно-биологическое изучение структурной организации подмышечных (I порядка), передних средостенных и брыжеечных лимфатических узлов в норме и при химически индуцированном раке молочной железы при разных способах терапии с оценкой количества микроРНК(-21, -221, -222, -429) в различных биологических субстратах и выявлением корреляционных связей между микроРНК и структурными изменениями лимфатических узлов в эксперименте.

Впервые показано, что введение ^метил-^нитрозомочевины в область молочной железы крыс-самок приводит к развитию умеренно дифференцированной протоковой аденокарциномы люминального типа В рака молочной железы, характеризующейся экспрессией рецепторов к прогестерону и высокой пролиферативной активностью, отсутствием экспрессии рецепторов к эстрогену и эпидермальному фактору роста человека №1-2/^^ Лимфогенное мета-стазирование, сохраняющееся после всех видов терапии, обнаружено в аксил-лярных и брыжеечных лимфатических узлах.

Впервые показано, что при экспериментальном раке молочной железы в лимфатических узлах происходят однонаправленные структурные изменения, наиболее значительные в передних средостенных лимфоузлах: снижение доли иммунобластов и средних лимфоцитов в паракортикальной зоне на фоне уменьшения ее относительного объема, снижение доли зрелых плазмоцитов в мозговых тяжах при увеличении относительного объема тяжей. В условиях полихимиотерапии и при оперативном лечении изменения доли иммунобластов, зрелых плазмоцитов и относительного объема соответствующих зон сохраняются.

Впервые выявлено, что при оперативном лечении рака молочной железы с последующим курсом полихимиотерапии в передних средостенных лимфатических узлах происходит более выраженное снижение доли иммунобластов и средних лимфоцитов в паракортикальной зоне, а также снижение доли клеток лимфоидного ряда вторичных лимфоидных узелков на фоне уменьшения относительного объема этих зон. Кроме того, наблюдается уменьшение доли малых лимфоцитов, иммунобластов, зрелых плазмоцитов и рост доли незрелых плазмоцитов в мозговых тяжах.

Впервые установлен рост митотической активности клеток вторичных лимфоидных узелков передних средостенных лимфоузлов и мозговых тяжей подмышечных лимфоузлов I порядка при всех видах лечения, а также клеток вторичных лимфоидных узелков и мозговых тяжей брыжеечных узлов во всех группах, кроме полихимиотерапии, что свидетельствует об активации регенераторных реакций.

Впервые показано, что индуцирование рака молочной железы приводит к росту количества проонкогенной микроРНК-221 и снижению количества опухоль-супрессирующей микроРНК-429 в опухоли, сыворотке крови и лимфе. Наибольшие изменения количества микроРНК-221 и -429 при индуцировании рака молочной железы найдены в опухоли.

Впервые показано, что полихимиотерапия приводит к снижению количества проонкогенной микроРНК-221 и увеличению количества опухоль-супресси-рующей микроРНК-429 в опухоли молочной железы, сыворотке крови и лимфе.

Впервые по данным корреляционного анализа выявлен ряд средних и сильных взаимосвязей между параметрами клеточного состава различных групп лимфатических узлов и количеством микроРНК (-21, -221, -222, -429) в сыворотке крови и лимфе (по 6,3% и 8,4% пар признаков, соответственно).

Теоретическая и практическая значимость работы. Получены новые знания о том, что лечение рака молочной железы обусловливает структурные преобразования в подмышечных, брыжеечных и передних средостенных лимфатических узлах, отражающих в разной степени изменения их барьерно-фильтрационных свойств.

Получены данные о роли микроРНК в канцерогенезе, гормональном статусе опухоли и пролиферативном статусе опухолевых клеток при химически индуцированном РМЖ - установлено увеличение количества проон-когенной микроРНК-221 и уменьшение количества опухоль-супрессирую-щей микроРНК-429 в сыворотке крови, лимфе и опухоли молочной железы у животных-опухоленосителей.

Изучение взаимосвязи количества микроРНК (-21, -221, -222, -429) с параметрами цитоархитектоники лимфатических узлов позволяет расширить имеющиеся представления о роли данных микроРНК в диагностике и прогнозе РМЖ.

Результаты исследования могут служить основой для разработки новых подходов к терапии РМЖ и новых методов контроля эффективности оперативного и терапевтического лечения РМЖ.

Методология и методы исследования. Диссертационная работа носит экспериментальный характер. Методологически работа основана на применении принципов системного анализа комплекса данных, методов морфологического анализа патологических процессов, использовании теоретических разработок и обобщений типовых патологических процессов. В исследование включены современные методы морфологического (световая микроскопия, морфометрия, иммуногистохимия) и молекулярно-биологического (ПЦР в реальном времени) анализа и интерпретации полученных данных. Проведена статистическая обработка полученных данных. Объект исследования - молочная железа, сыворотка крови, лимфа, лимфатические узлы крыс. Предмет исследования - особенности морфологии химически-индуцированной опухоли молочной железы и структурных изменений лимфатических узлов, количественные изменения микроРНК(-21, -221, -222, -429) в биологических образцах, корреляционные взаимосвязи микроРНК с морфологическими изменениями в лимфатических узлах при оперативном и химиотерапевтическом лечении рака молочной железы.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Введение #-метил-#-нитрозомочевины в область молочной железы индуцирует развитие рака молочной железы люминального В типа.

2. При экспериментальном раке молочной железы в подмышечных лимфоузлах I порядка, брыжеечных и передних средостенных лимфатических узлах происходят однонаправленные структурные изменения, наиболее значительные в средостенных лимфоузлах: угнетение Т-клеточного и В-клеточного звена иммунитета и рост доли ретикулярных клеток и макрофагов.

3. Индуцирование рака молочной железы приводит к росту количества проонкогенной микроРНК-221 и снижению количества опухоль-супрессиру-ющей микроРНК-429 в опухоли, сыворотке крови и лимфе. Полихимиотерапия приводит к снижению количества микроРНК-221 и увеличению количества мик-роРНК-429 во всех биологических образцах.

Степень достоверности результатов. Полученные результаты имеют высокую степень достоверности, которая подтверждается достаточным объемом экспериментального материала (110 животных), использованием современных методических приемов и высокоинформативных методов патоморфо-логического анализа (иммуногистохимия, световая микроскопия), молеку-лярно-клеточной биологии (ПЦР в реальном времени), высокотехнологичного оборудования и адекватных критериев для статистической обработки полученных результатов.

Апробация результатов работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на V Российской научно-практической конкурс-конференции студентов и молодых ученых (Новосибирск, 2014); VI Российской научно-практической конкурс-конференции студентов и молодых ученых (Новосибирск, 2015); Международной научно-практической конференции «Репродуктивные технологии в онкологии» (Обнинск, 2015); XII Международной конференции «Лимфо-логия: от фундаментальных исследований к медицинским технологиям» (Новосибирск, 2016); форуме «Биомедицина-2016» (Новосибирск, 2016); Международной научной конференции STEMCELLBI0-2016 «Фундаментальная наука как основа клеточных технологий» (Санкт-Петербург, 2016); «Санкт-Петербургском лимфологическом форуме» (Санкт-Петербург, 2017); 11th International Conference Bioinformatics of Genome Regulation and Structure\Systems Biology (Novosibirsk; Russian Federation, 2018); Международной научно-практической

конференции "Бородинские чтения", посвященной 90-летию академика РАН Юрия Ивановича Бородина (Новосибирск, 2018); заседании Ученого совета Научно-исследовательского института клинической и экспериментальной лимфологии - филиала ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук» (Новосибирск, 2018).

Внедрение. Результаты диссертационной работы внедрены в научно-исследовательскую работу и учебный процесс кафедры терапии, гематологии и трансфузиологии ФПК и 1111В ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет», в практическую и научно-исследовательскую работу Научно-исследовательского института клинической и экспериментальной литмфологии - филиала ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения РАН»

Публикации. По теме диссертации опубликованы 15 работ, из них 8 - в рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикации материалов диссертационных исследований, в том числе 5 - в рецензируемых научных изданиях, входящих в международные базы данных Web of Science и Scopus:

1. Кабаков А.В., Казаков О.В., Райтер Т.В., Миллер Т.В., Повещенко А.Ф., Коненков В.И., Чепик В.И. Регионарные лимфатические узлы и тимус при экспериментальном канцерогенезе молочной железы // Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2014. - № 3 (49). - С. 25-26.

2. Кабаков А.В., Райтер Т.В., Лыков А.П., Бондаренко Н.А., Повещенко О.В., Казаков О.В., Повещенко А.Ф., Стрункин Д.Н., Колмыков С.К., Чанышев М.Д., Гуляева Л.Ф., Коненков В.И. МикроРНК, как маркеры опухолевой прогрессии и супрессии экспериментального рака молочной железы у крыс Wistar // Исследования и практика в медицине. - 2015. - Т. 2, № S1. - С. 62.

3. Лыков А.П., Кабаков А.В., Райтер Т.В., Бондаренко Н.А., Повещенко О.В., Казаков О.В., Повещенко А.Ф., Стрункин Д.Н., Колмыков С.К., Чанышев М.Д., Гуляева Л.Ф., Коненков И.В. Уровни микроРНК в лимфе при экспериментальной модели рака молочной железы // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2015. - № 6-3. - С. 445-452.

4. Лыков А.П., Кабаков А.В., Райтер Т.В., Бондаренко Н.А., Повещенко О.В., Казаков О.В., Повещенко А.Ф., Стрункин Д.Н., Колмыков С.К., Чанышев М.Д., Гуляева Л.Ф., Коненков В.И. Уровни микроРНК в тканях молочной железы

при экспериментальной модели рака молочной железы // Успехи современного естествознания. - 2015. - № 2. - С. 81-83.

5. Кабаков А.В., Казаков О.В., Лыков А.П., Райтер Т.В., Стрункин Д.Н., По-вещенко А.Ф., Коненков В.И. Уровни экспрессии микроРНК в лимфе у крыс-самок Wistar с экспериментальной моделью опухоли молочной железы с учетом вида проведенного лечения // В сборнике: Лимфология: от фундаментальных исследований к медицинским технологиям материалы XII международной конференции, посвященной 25-летию НИИ клинической и экспериментальной лимфологии. 2016. С. 94-97.

6. Лыков А.П., Кабаков А.В., Бондаренко Н.А., Повещенко О.В., Райтер Т.В., Казаков О.В., Стрункин Д.Н., Повещенко А.Ф., Орлов Н.Б., Коненков В.И. Уровни гормонов, микроРНК и цитокинов в лимфе в норме и при раке молочной железы в эксперименте // Сибирский онкологический журнал. - 2016. - Т. 15, № 5. - С. 33-39.

7. Коненков В.И., Лыков А.П., Кабаков А.В., Райтер Т.В., Бондаренко Н.А., Повещенко О.В., Казаков О.В., Повещенко А.Ф., Стрункин Д.Н., Колмыков С.К., Чаны-шев М.Д., Гуляева Л.Ф. Сопряженность уровней микроРНК в сыворотке крови с количеством и функциональной активностью клеток гемо- и лимфопоэза при экспериментальном раке молочной железы // Вопросы онкологии (Voprosy Onkologii). - 2016. -Т. 62, № 3. - С. 519-524.

8. Казаков О.В., Кабаков А.В., Повещенко А.Ф., Райтер Т.В., Стрункин Д.Н., Лыков А.П., Коненков В.И. Аксиллярные лимфатические узлы при разных способах лечения эксперментального рака молочной железы // Трансляционная медицина. - 2017. -Т. 4, № S3. - С. 19-20.

9. Kabakov A.V., Lykov A.P., Morozov D.V., Kazakov O.V., Poveshchenko A.F., Raiter T.V., Strunkin D.N., Konenkov V.I. Phenotypical characteristics of chemically induced mammary tumor // Bulletin of experimental biology and medicine. - 2017. - Vol. 163, № 4. - P. 490-492. doi.org/10.1007/s10517-017-3835-6

10. Lykov A.P., Kabakov A.V., Kazakov O.V., Bondarenko N.A., Poveshchenko O.V., Raiter T.V., Poveshchenko A.F., Strunkin D.N., Konenkov V.I. Levels of miRNA and hormones in thoracic duct lymph in rats with experimental breast cancer induced by n-methyl-n-nitrosourea // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. - 2017. - Vol. 162, № 3. - P. 387-390. doi.org/10.1007/s10517-017-3622-4

11. Lykov A.P., Kabakov A.V., Kazakov O.V., Bondarenko N.A., Poveshchenko O.V., Rayter T.V., Poveshchenko A.F., Strunkin D.N., Bogashev S.S., Pokushalov E.A., Konenkov V.I. Feature of Experimental Breast Cancer Induced by Intermammary Administration of N-Methyl-N-Nitrosourea in Wistar Rat // International Journal of

Pharmacology, Phytochemistry and Ethnomedicine. - 2017. - Vol. 6. - P. 54-71. doi.org/10.18052/www.scipress.com/LJPPE.6.54

12. Kazakov O.V., Kabakov A.V., Poveshchenko A.F., Raiter T.V., Strunkin D.N., Poveshchenko O.V., Lykov A.P., Konenkov V.L. Effect of neoadjuvant and adjuvant therapy of experimental breast cancer on the structure of mesenteric lymph nodes // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. - 2018. - Vol. 166, № 2. - P. 245-249. doi.org/10.1007/s10517-018-4324-2

13. Kazakov O.V., Kabakov A.V., Poveshchenko A.F., Raiter T.V., Strunkin D.N., Bogachev S.S., Ishchenko L.Y., Lykov A.P., Michurina S.V., Konenkov V.L. Effect of various treatment modes of experimental mammary gland tumor on structure of anterior mediastinal lymph nodes // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. - 2018. -Vol. 164, № 5. - P. 661-665. doi.org/10.1007/s10517-018-4054-5

14. Kabakov A.V., Kazakov O.V., Poveshchenko A.F., Lykov A.P., Reiter T.V., Strunkin D.N., Gulyaeva L.F., Konenkov V.L. MicroRNA in Lymph in Experimental Breast Cancer // 11th International Conference Bioinformatics of Genome Regulation and Structure\Systems Biology, Novosibirsk; Russian Federation; 20-25 August 2018; № 8544812, Pages 44-46.

1 5 . Казаков О.В., Кабаков А.В., Повещенко А.Ф., Райтер Т.В., Стрункин Д.Н., Лыков А.П., Летягин А.Ю., Коненков В.И. Морфологическое исследование аксилляр-ных лимфатических узлов и тимуса после оперативного лечения химически индуцированного рака молочной железы и после неоадьювантной терапии // В сборнике: Материалы Международной научно-практической конференции "Бородинские чтения", посвященной 90-летию академика РАН Юрия Ивановича Бородина. ИПЦ НГМУ: Новосибирск, 2019. С. 144-158.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

1.1. Гистологическая характеристика рака молочной железы человека и химически индуцированного рака молочной железы у лабораторных животных

Частота встречаемости рака молочной железы (РМЖ) у женщин развитых стран превышает 10%, среди общего населения в этом плане особенно выделяются пожилые женщины, что является одной из основных причин увеличения количества онкологических больных (Кулигина Е.Ш., 2010).

Известно, что опухоли молочной железы могут развиться из базального (миоэпителиального) и люминального эпителия, которые различаются между собой экспрессией специфических цитокератинов (Стенина М.Б., Фролова М.А., 2011). Закладка эпителиальных клеток молочных желез происходит в период эмбриогенеза. Дальнейший рост и дифференцировка клеток эпителия осуществляется в пубертатном периоде, развитие эпителиальных клеток молочной железы заканчивается во время беременности и лактации (Visvader 1.Б., 2009).

Эпителиальная иерархия клеток молочных желез начинается с недифференцированной стволовой клетки, которая способна дифференцироваться в прогениторные клетки (рис. 1). Люминальные прогениторные клетки экс-прессируют на мембране белок интегрин р3 (CD61). Данные клетки способны дифференцироваться в зрелые протоковые и альвеолярные, которые относятся к люминальному эпителию, обладающему секретирующими свойствами (АвБеНп-ЬаЬа! М.Ь., 2007; Б1еетап К.Б., 2007). Базальные прогениторные клетки экспрессируют на мембране (CD24+CD29hi, СК14+СК19) и способны дифференцироваться в базальные клетки, которые относятся к мио-эпителиальным клеткам, экспрессирующим специфичные для гладкомышеч-ных клеток цитоскелетные и контрактильные белки. В то же время базальные клетки имеют характеристики эпителиальных клеток, в частности, базальные клетки экспрессируют цитокератины (СК5, СК14, СК17) и Р-кадгерин (Стенина М.Б., Фролова М.А., 2011; БЬасЫеЬп М., 2006; У1вуаёег 1.Б., 2009).

Рак молочной железы является гетерогенным заболеванием как на гистологическом, так и на молекулярном уровнях. На основании методов молекулярного анализа выделяют следующие типы РМЖ: ER+ (экспрессия рецепторов к эстрогену-альфа) и/или PgR+ (экспрессия рецепторов к прогестеро-ну)/Her-2/neu-(экспрессия рецепторов к эпидермальному фактору роста человека) в сочетании с низким индексом пролиферативной активности Ki-67 -люминальный А тип; ER+ и/или PgR+/Her-2/neu- в сочетании с высоким индексом Ki-67 или ER+ и/или PgR+/Her-2/neu+ или Her-2/neu+:ER-/PgR+/Her-2/neu+ -люминальный В тип; ER-/PgR+/Her-2/neu- и/или СК5/6+ EGFR:claudi - низкий -базальноподобный (triple-negative).

Рис. 1. Модель эпителиальной иерархии молочной железы (Visvader J.E., 2009).

Фенотипическая характеристика клеток РМЖ позволяет прогнозировать исход заболевания и определять чувствительность к различным видам терапии (Стенина М.Б., Фролова М.А., 2011; Holowatyj А.М et а1., 2011). Наличие экспрессии рецепторов к ER и PgR на поверхности опухолевых клеток является показанием к назначению гормональной терапии (Стенина М.Б., Фролова М.А., 2011; Ho1owatyj А.М et а1., 2011).

Частота встречаемости люминального В типа РМЖ - до 14-18% наблюдений. Данный тип РМЖ обнаруживается в более молодом возрасте, чаще ме-тастазирует в лимфатические узлы, способствует возникновению рецидивов

CD29'° CD49f* CD24" CD61" Scar EFV or ER"

CD49f"' EpCAM"10

заболевания, в то же время он более чувствителен к цитостатической терапии по сравнению с люминальным А типом РМЖ (Телетаева Г.М., 2010; Cheang M.C. et al., 2009; Holm K. et al., 2010). Следовательно, выявление люминаль-ного А типа РМЖ означает благоприятный прогноз для пациента, а РМЖ лю-минального В типа в 1/3 случаев с наличием экспрессии Her-2/neu и в 2/3 случаях с отсутствием экспрессии Her-2/neu, но с высоким пролиферативным потенциалом опухолевых клеток - это неблагоприятный прогноз (Стенина М.Б., Фролова М.А., 2011; Holowatyj A.N. et al., 2011). Наличие экспрессии на клетках опухоли молочной железы Her-2/neu также ассоциируется с неблагоприятным прогнозом течения РМЖ и необходимостью анти-Her-2/neu-терапии (Стенина М.Б., Фролова М.А., 2011).

Наиболее часто используемым методом исследования РМЖ является химическое индуцирование опухоли, в частности #-метил-#-нитрозомочевиной (МНМ). МНМ - это алкилирующий агент, способный вызывать развитие опухолей (канцерогенез) при его введении в организм лабораторных животных (Lu J. et al., 1998; Liska J. et al., 2000; Yuri T.et al., 2006; Ting A.Y. et al., 2007; Esendagli G. et al., 2009; Thorpe M.P. et al. 2011; Tsubura A. et al., 2011; El-Abd E. et al., 2014). Введение 7,12-диметилбензантрацен (ДМБА) лабораторным животным повышает экспрессию интегрина а6 (CD49f) и активность клеточного цикла, не влияя на количество базальных и люминальных клеток РМЖ (Sharma D. et al., 2011). В то же время введение МНМ ведет к нарушению лю-минального/базального соотношения клеток РМЖ, увеличению экспрессии CD49f и интегрина b1 (CD29). Введение МНМ лабораторным животным приводит также к повышению активности FAK (киназа локальной адгезии) в клетках опухоли, особенно в CD29hi популяции клеток, и снижению экспрессии интегрина b3 (CD61) (Sharma D. et al., 2011).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кабаков Алексей Васильевич, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия. - М.: Медицина, 1990. - 384 с.

2. Аничков Н.М. Лимфатические пути и метастазирование рака / Н.М. Аничков, А.В.Борисов, У.А.Габуния. - Тбилиси, 1990. - 110 с. ил.

3. Асташов В.В. Структура тимуса и лимфатических узлов при индуцированном канцерогенезе простаты / В.В.Асташов, А.А.Ломшаков, Е.Б. Иванова // IV Съезд токсикологов России: сборник трудов / Под ред. Г.Г. Они-щенко, Б.А.Курляндский. -2013. - С. 78-79.

4. Бабаянц Е.В. Некоторые особенности расположения микрометастазов в подвздошных лимфатических узлах при раке шейки матки / Е.В. Бабаянц, С.Э.Красильников, А.П.Кулиджанян и др. // Вестник экспериментальной и клинической хирургии. - 2015. - Т. 8, № 3 (28). - С. 291 - 295.

5. Баулина Н. М. МикроРНК: роль в развитии аутоиммунного воспаления / Н.М.Баулина, О.Г.Кулакова, О.О.Фаворова // Acta Naturae. - 2016. - Т. 8, № 1 (28). - С. 23 - 26.

6. Бекмухамбетов Е.Ж. Влияние неоадъювантной терапии на функциональное состояние лимфоузлов при раке молочной железы / Е.Ж. Бекмухамбетов, Н.М.Кереева, Т.Ж.Умбетов // Вестник лимфологии. - 2008. - № 2. - С. 58 - 59.

7. Беспалов В.Г. Влияние рыбьего жира на развитие опухолей молочной железы и толстой кишки, вызываемых метилнитрозомочевиной в органах-мишенях у крыс / В.Г.Беспалов, В.А.Александров // Сибирский онкологический журнал. - 2015. - № 2. - С. 53 - 57.

8. Бодягин Д.А. Реакция лимфатических узлов мышей с опухолью на введение сарколизина: Автореф. дис. ... канд. биол. наук. - М., 1972. - 24 с.

9. Борисов А.В. Лимфатический узел. - Л., 1987.- С. 14 - 17.

10. Бородай Н.В. Морфофункциональные изменения в лимфоидных органах в динамике злокачественного роста: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. -Киев, 1980 - 17 с.

11. Бородин Ю.И. Лимфатический узел при циркуляторных нарушениях / Ю.И.Бородин, В.Н.Григорьев. - Новосибирск: Наука, 1986. - 266 с.

12. Бородин, Ю.И. Способ определения количества лимфоидных элементов в лимфатических узлах / Ю.И.Бородин, А.Ю.Летягин, В.Н.Григорьев

// Опубликовано в Б.И., 1991, N7. Авт. свид-во (изобретение) № 1629791 от 23.10.90 г.

13. Бородин Ю.И. Патоморфологическая характеристика регионарных лимфатических узлов при плоскоклеточном раке шейки матки в условиях эн-долимфатического введения некоторых цитостатиков / Ю.И.Бородин, С.Э. Красильников, В.А.Головнев и др. // Сибирский научный медицинский журнал. - 2004. - Т. 24, № 1. - С.45-49.

14. Бородин Ю.И. Регионарный лимфатический дренаж и лимфодеток-сикация // Морфология. - 2005. - Т. 128, № 4. -С. 25 - 28.

15. Брувере Р.Ж. Морфологические изменения в лимфатических узлах при росте и регрессии опухолей / Р.Ж.Брувере, Л.С.Глинкина // Функциональная морфология лимфатических узлов и других органов иммунной системы и их роль в иммунных процессах. - М., 1983. - С. 26.

16. Бугров В.В. Фолликулярная гиперплазия регионарных лимфатических узлов при раке желудка и ее прогностическое значение / В.В.Бугров, В.П.Чернов // Вопросы онкологии. - 1989. - № 1. - С. 17 - 21.

17. Викалюк Ю.Ф. О значении недостаточности лимфообращения и лимфоблока легких при раке // Вопросы канцерогенеза и патогенетической терапии опухолей. - Киев, 1974. - С. 169 - 172.

18. Волкова М.С. Исследование лимфатических узлов при экспериментальном канцерогенезе молочной железы / М.С.Волкова, В.В.Асташов, О.В.Казаков // Вестник Новосибирского государственного университета. Серия: Биология, клиническая медицина. - 2011. - Т. 9, № 1. - С.152-158.

19. Волкова М.С. Лимфатический регион молочной железы в норме, при индуцированной опухоли, химиотерапии и фитокоррекции: Автореф. дис. ...канд. мед. наук. - Н., 2015. - 24 с.

20. Волкова О.В. Основы гистологии и гистологической техники / О.В. Волкова, Б.К.Елецкий. - М.: Медицина, 1971. - 253 с.

21. Вылков И.Н. Патология лимфатических узлов. - София, 1980. - 97 с.

22. Высоцкая И.В. Лечение ранних форм рака молочной железы / И.В. Высоцкая, В.П.Летягин, С.Ю.Абашин и др. - М., 2000. - 141 с.

23. Гланц С. Медико-биологическая статистика. - М., Практика, 1998. -

459 с.

24. Глумов В.Я. Патоморфология метастазов рака молочных желез в регионарных лимфоузлах / В.Я.Глумов, Н.Ф.Гизатуллина // Российские морфологические ведомости. -1998. -№ 1 (2). - С. 116 - 120.

25. Гольдберг Е.Д. Механизмы регуляции системы крови при миелосу-прессирующих воздействиях / Е.Д.Гольдберг, А.М.Дыгай, В.В.Жданов // Бюллетень сибирской медицины. - 2002. - № 2. - С. 7 - 16.

26. Горчакова О.В. Клеточные популяции функциональных компарт-ментов мезентериальных лимфоузлов на разных этапах онтогенеза и после фитотерапии / О.В.Горчакова, В.Н.Горчаков // Фундаментальные исследования. - 2015. - № 1. - С. 249-255.

27. Гутковская Е.А. Оценка нарушений в экспрессии микроРНК при раке молочной железы с различным рецепторным статусом // Экологический вестник. - 2017. - № 1 (39). - С. 59 - 65.

28. Дзодикова М.Э. Морфологические изменения в системе тучных клеток у крыс в процессе развития рака молочной железы в эксперименте // Вестник РУДН. Серия: Медицина. - 2004. - № 3 (27). - С. 95 - 96.

29. Дзодзикова М.Э. Тучные клетки молочной железы и регионарного лимфатического узла у крыс при раке молочной железы, индуцированном N метил-Ы-нитрозомочевиной / М.Э.Дзодзикова, В.А.Шахламов, Т.Т.Березов и др. // Морфология. - 2005. - № 5. - С. 60 - 64.

30. Ерендеева Л.Э. Состояние тучноклеточной популяции в аксилляр-ных лимфатических узлах в зависимости от варианта инфильтративного компонента рака молочной железы и наличия лимфогенных метастазов / Л.Э. Ерендеева, М.В.Завьялова, В.М.Перельмутер и др. // Материалы региональной научно-практической конференции НИИ онкологии ТНЦСО РАМН (19-20 сентября 2002 г.). - С. 42 - 43.

31. Завьялова М.В., Телегина Н.С., Вторушин С.В. и др. Особенности морфологического строения люминального А типа рака молочной железы // Сибирский онкологический журнал. - 2013. - № 1 (55). - С. 38 - 41.

32. Завьялова М.В., Телегина Н.С., Вторушин С.В. и др. Особенности лимфогенного метастазирования при люминальном А типе рака молочной железы // Сибирский онкологический журнал. - 2013. - № 2(56). - С. 41 - 44.

33. Захарцева Л.М. Нетипичное метастазирование рака молочной железы (клинический случай метастаза рака молочной железы в стенку толстой

кишки) / Л.М.Захарцева, О.Е.Лобанова // Онкология. - 2011. - Т. 13, № 2. - С. 163-164.

34. Зербино Д.Д. Общая патология лимфатической системы / Д.Д. Зер-бино. - Киев: Здоров'я, 1974. - 160 с.

35. Зубова С.Г., Окулов В.Б. Молекулярные механизмы действия фактора некроза опухолей и трансформирующего фактора роста в процессе ответа макрофага на активацию // Иммунология. - 2001. - № 5. - С. 18 - 22.

36. Ивкин Д.Ю. МикроРНК как перспективные диагностические и фармакологические агенты / Д.Ю.Ивкин, Д.С.Лисицкий, Е.А.Захаров и др. // Астраханский медицинский журнал. - 2015. - № 4. - С 8 - 25.

37. Ивкин Д.Ю. МикроРНК как предиктивный диагностический инструмент и многообещающая мишень для лекарственных средств в лечении хронических сердечных расстройств для использования у пациентов и лиц из группы риска / Д.Ю.Ивкин, Д.С.Лисицкий, Е.Ю.Чистякова и др. // Российские биомедицинские исследования. - 2016. - Т. 1., № 1. - С. 4 - 17.

38. Исакова Н.Б. Паховые и брыжеечные лимфатические узлы в условиях роста экспериментальной злокачественной опухоли прямой кишки / Н.Б.Исакова, В.В.Асташов, П.М.Ларионов и др. // Сибирский медицинский журнал. - 2012. - № 2. - С. 12 - 17.

39. Исакова Н.Б. Брыжеечные лимфатические узлы при моделировании рака прямой кишки и в условиях химиотерапии / Н.Б.Исакова, Е.В. Старкова // Сибирский онкологический журнал. - 2013. - № 4 (58). - С. 51 - 57.

40. Казаков О.В., Кабаков А.В., Повещенко А.Ф. и др. Тимус при экспериментальном канцерогенезе молочной железы // Вестник НГУ. Серия: Биология, клиническая медицина. - 2014. - Т. 12, № 3. - С. 58 - 62.

41. Казаков О.В. Изменение структуры тимуса при разных способах лечения экспериментальной опухоли молочной железы. / О.В. Казаков, А.В. Кабаков, А.Ф. Повещенко и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2016. - № 162 (11). - С. 607 - 611.

42. Казанцева П.В. Молекулярно-генетические маркеры эффективности неоадъювантной химиотерапии с применением антрациклинов у больных раком молочной железы / П.В.Казанцева, М.М.Цыганов, Е.М.Слонимская и др. // Сибирский онкологический журнал. - 2016. - Т. 15, № 2. - С. 29 - 35.

43. Камышова Е.С. Современные представления о роли микроРНК при

диабетической нефропатии: потенциальные биомаркеры и мишени таргетной терапии / Е.С.Камышова, И.Н.Бобкова, И.М.Кутырина // Сахарный диабет. -2017. - № 20 (1). - С. 42 - 50.

44. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петровой Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2015 году. - М.: МНИОИ им. Герцена П.А. - филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2016. - 236 с.

45. Киселев Ф.Л. МикроРНК и рак / Ф.Л. Киселев // Молекулярная биология. - 2014. - Т. 48, № 2. - С. 232-242.

46. Киселева Я.Ю. Циркулирующие микроРНК как диагностические маркеры онкологических заболеваний / Я.Ю.Киселева, С.П.Радько, Н.В. Бо-доев // Вестник РАЕН. - 2015. - № 5. - С. 79 - 85.

47. Кожевников B.C. Индукция дифференцировки Т-лимфоцитов человека тимическим фактором АФТ-6 (Т-активином) / В.С.Кожевников, В.И. Коненков, И.В.Санина и др.// Иммунология. - 1985. - № 4. - С. 34 - 37.

48. Козяков А.Е. Особенности васкуляризации подмышечных лимфатических узлов пациентов при раке молочной железы / А.Е.Козяков, Е.В. Баба-янц, И.В.Майбородин // Лимфология: от фундаментальных исследований к медицинским технологиям: материалы XII Междунар. конф., посвященной 25-летию Научно-исследовательского института клинической и экспериментальной лимфологии. - 2016. - С. 112 - 114.

49. Коненков В.И. Лимфология / В.И. Коненков, Ю.И. Бородин, М.С. Любарский. - Новосибирск: Манускрип», 2012. - 1104 с.

50. Косоротиков Н.И. Экспрессия микроРНК в разных типах опухолей молочной железы / Н.И.Косоротиков, В.С.Черный // Сибирский онкологический журнал. - 2012. - Прил. № 1. - С. 83 - 84.

51. Кузнецов А.В. Новый способ забора лимфы у животных / А.В. Кузнецов // Бюл. экспер. биол. - 1993. - № 9. - С. 329 - 331.

52. Кузнецов В.П. Интерфероны в каскаде цитокинов: исторический и современный аспекты / В.П.Кузнецов // Антибиотики и химиотерапия. - 1998. - Т. 43, № 5. - С. 28 - 40.

53. Кулигина Е.Ш. Эпидемиологические и молекулярные аспекты рака молочной железы // Практическая онкология. - 2010. - Т. 11, № 4. - С. 203 - 216.

54. Куликова О.В. Возрастная морфология не пораженных метастазами

аксиллярных лимфатических узлов у больных при раке молочной железы после полихимиотерапии: Дис. ... канд. мед. наук. - Барнаул, 2008. - 139 с.

55. Кухарев Я.В. Связь иммунологических показателей с эффективностью неоадъювантной химиотерапии у больных раком молочной железы / Я.В. Кухарев, М.Н. Стахеева, А.В. Дорошенко и др. // Сибирский онкологический журнал. - 2013. - № 2 (56). - С. 51 - 56.

56. Лернер Д.Д. К вопросу о регуляции ремоделирования сердца при фибрилляции предсердий посредством исследования микроРНК / Д.Д. Лернер, С.Д.Маянская // Практическая медицина. - 2017. - № 2 (103). - С. 21 - 23.

57. Лимарева С.В. Таксаны в адъювантной и неоадъювантной терапии рака молочной железы / С.В.Лимарева // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2010. - Т. 4. - С. 15 - 23.

58. Литвяков Н.В. Градиентный феномен экспрессии генов множественной лекарственной устойчивости в опухоли молочной железы при проведении неоадъювантной химиотерапии: связь с прогрессированием заболевания // Сибирский онкологический журнал. - 2013. - № 4 (58). - С. 6 - 11.

59. Лушникова Е.Л. Структурно-молекулярные механизмы ремоделиро-вания сердца в условиях противоопухолевой химиотерапии и коррекции / Е.Л.Лушникова, Л.М.Непомнящих, О.П.Молодых и др. - Новосибирск: ГУ НИИ РППМ СО РАМН, 2006. - 30 с.

60. Майбородин И.В. Некоторые особенности изменений подмышечных лимфатических узлов без метастазов после химиотерапии при раке молочной железы / Майбородин И.В., Лебедев А.А., Орлов О.А. и др. // Пермский медицинский журнал. - 2009. - Т. 26, № 1. - С. 13-16.

61. Майбородин И.В. Целесообразность изучения опухолевого ангиоге-неза, как прогностического фактора развития рака / И.В.Майбородин, С.Э. Красильников, А.Е.Козяков и др. // Новости хирургии. - 2015. - Т. 23, № 3. -С. 339 - 347.

62. Малек А.М. МикроРНК: половые гормоны, гормональный канцерогенез, гормончувствительность опухолевой ткани / А.М. Малек, Л.М. Бер-штейн // Успехи молекулярной онкологии. - 2015. - Т. 2, № 1. - С. 4 - 12.

63. Мичурин И.Е. Регионарные лимфатические узлы яичка в норме, при экспериментальном опухолевом росте в яичке и его лечение цитостатиками и фи-токомплексом: Автореф. дис. ... канд. мед. наук . - Новосибирск, 2003. - 19 с.

64. Моисеенко В.М. Современное лекарственное лечение местнораспро-страненного и метастатического рака молочной железы / В.М. Моисеенко, В.Ф.Семиглазов, С.А.Тюляндин. - СПб.: Грифон, 1997. - 254 с.

65. Непомнящих Л.М. Статистическое обеспечение оптимального объема выборки в морфологических исследованиях / Л.М.Непомнящих, Е.Л. Лушникова, Л.В.Колесникова // Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. - 1981. - Т. 81, № 10. - С. 94 - 99.

66. Низяева Н.В. МикроРНК как важные диагностические предвестники развития акушерской патологии / Н.В.Низяева, Н.Е.Кан, В.Л.Тютюнник и др. // Вестник РАМН. - 2015. - № 70 (4). - С. 484 - 492.

67. Никитина Е.Г. Вариабельность и уровень экспрессии микроРНК в ткани опухолей головы и шеи / Е.Г.Никитина, Л.Н.Уразова, О.В.Черемисина и др. // Сибирский онкологический журнал. - 2014. - № 3. - С. 28 - 33.

68. Ноздрачев А.Д. Анатомия крысы (Лабораторные животные) / Под ред. акад. А.Д.Ноздрачев, Е.Л.Поляков. - СПб.: Лань, 2001. - 464 с.

69. Пархоменко А.Н. Содержание некодирующих микроРНК в плазме крови, тромбоцитах и моноцитах больных острым инфарктом миокарда [Эле-кронный ресурс] / А.Н.Пархоменко, В.Е.Досенко, А.А.Сопко и др. // Укр. мед. Часопис. - 2015. Режим доступа: www.umj.com.ua

70. Поликар А. Физиология и патология лимфоидной системы. - М.: Медицина, 1965. - 210 с.

71. Переводчикова Н.И. Руководство по химиотерапии. 3. - М.: Практическая медицина, 2013. - 512 с.

72. Родионова М.В. Прогностическая и предиктивная значимость динамики изменения индекса пролиферации М67 в модели предоперационной гормонотерапии больных раком молочной железы / М.В.Родионова, И.К. Воротников, В.В.Родионов и др. // Сибирский онкологический журнал. - 2015. - № 5. - С. 102 - 109.

73. Ромейс Б. Микроскопическая техника. - М.: Иностранная литература, 1954. - 718 с.

74. Сапин М.Р. Лимфатический узел / М.Р.Сапин, Н.А.Юрина, Л.Э. Этинген. - М.: Медицина, 1987. - 271 с.

75. Сапин М.Р. Методика оценки клеточного состава лимфатических уз-

лов / М.Р.Сапин, В.Ш.Белкин, С.Б.Стефанов и др. // Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. - 1988. - № 8. - С. 85 - 89.

76. Саркисов Д.С. Микроскопическая техника / Д.С.Саркисов, Ю.Л. Пе-ров. - М. Медицина, 1996. - 548 с.

77. Семченко В.В. Международная гистологическая номенклатура (на латинском, русском и английском языках) / Под ред. В.В. Семченко, Р.П. Самусева, М.В. Моисеева и др. - Омск: Омская медицинская академия, 1999. - 156 с.

78. Сисакян В.Г. Клинико-морфологические параллели состояния подвздошных лимфатических узлов у больных при раке тела матки / В.Г. Сисакян, С.Э.Красильников, А.В.Герасимов и др. // Биология, клиническая медицина. -2010. - Т.8, № 3. - С. 12 - 17.

79. Семиглазов В.Ф., Нургазиев К.Ш., Арзуманов А.С. Опухоли молочной железы (лечение и профилактика). - Алматы, 2001. - 345 с.

80. Семиглазов В.Ф. Хирургическое лечение рака молочной железы (история и современность) // Практическая онкология. - 2002. - Т. 3, № 1. - С. 21 - 28.

81. Семиглазов В.Ф. Химиотерапия рака молочной железы современный взгляд на проблему / В.Ф.Семиглазов, В.А.Горбунова, С.А.Тюляндин // Медицинский совет. - 2017. - № 6. - С. 56 - 60.

82. Симонов К.А. Отдаленные результаты комплексного лечения больных раком молочной железы с использованием различного объема адъювант-ной лучевой терапии / К.А.Симонов, Ж.А.Старцева, Е.М.Слонимская // Сибирский онкологический журнал. - 2013. - № 2 (56). - С. 30 - 35.

83. Слонимская Е.М. Роль морфологических и генетических особенностей строения рецепторов эстрогенов альфа в развитии резистентности к эндо-кринотерапии тамоксифеном у пациенток с люминальным раком молочной железы / Е.М.Слонимская, С.В.Вторушин, Н.Н.Бабышкина // Сибирский онкологический журнал. - 2014. - № 3. - С. 39 - 44.

84. Стенина М.Б. Адъювантная системная терапия рака молочной железы // Практическая онкология. - 2007. - Т. 8, № 3. - С. 118 - 126.

85. Стенина М.Б. Рак молочной железы: наиболее важные научные события и выводы последних лет / М.Б.Стенина, М.А.Фролова // Практическая онкология. - 2011. - Т. 12, № 1. - С. 6 - 11.

86. Стенина М.Б., Владимирова Л.Ю., Гладков О.А. и др. Практические

рекомендации по лекарственному лечению рака молочной железы // Злокачественные опухоли. - 2015. - № 4 (спецвыпуск). - С. 99 - 115.

87. Стефанов С.Б. Визуальная классификация при количественном сравнении изображений / С.Б. Стефанов // Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. - 1985. - Т. 88, № 2. - С. 78 - 83.

88. Суховершин А.А. Регионарные лимфатические узлы конечности в норме, при раневом воспалении и в условиях коррекции сорбентом СИАЛ и лазерным излучением: Дис. ... канд. мед. наук . - Новосибирск, 2009. - 183 с.

89. Татунов М.А. Факторы прогноза лимфогенного метастазирования при раке молочной железы ex vivo: Автореф. дис. ... канд. мед. наук . - Уфа, 2010. - 29 с.

90. Телетаева Г.М. Основные принципы системной терапии при люми-нальном раке молочной железы (предоперационная, адъювантная и паллиативная) // Практическая онкология. - 2010. - Т. 11, № 4. - С. 228 - 238.

91. Томчук О.Н. Морфологические особенности микрососудов и лимфо-идной ткани в регионарных лимфатических узлах при раке желудка / О.Н. Томчук, М.А.Сеньчукова, А.А.Стадников и др. // Морфологические ведомости. - 2015. - № 4. - С. 25 - 31.

92. Тюляндин С.А. Системная терапия операбельного рака молочной железы // Практическая онкология. - 2002. - Т. 3, № 1. - С. 29 - 37.

93. Ульянова Т.Н. Морфологические изменения лимфатических узлов при развитии опухолевого процесса в эксперименте: Автореф. дис. .канд. мед. наук. - Киев, 1971. - 18 с.

94. Федянин М.Ю. Роль микро-РНК при солидных опухолях / М.Ю. Фе-дянин, Е.О.Игнатова, С.А.Тюляндин // Журнал «Злокачественные опухоли». -2013. - Т. 5, № 1. - С. 3 - 14.

95. Фильченков А.А. Лимфангиогенез и метастазирование опухолей // Онкология. - 2009. - № 11 (2). - С. 94 - 103.

96. Фрейдлин И.С. Паракринные и аутокринные механизмы цитокино-вой иммунорегуляции // Иммунология. - 2001. - № 5. - С. 4-7.

97. Цыплаков Д.Э. Рак и регионарные лимфатические узлы (иммуноги-стохимическое и ультраструктурное исследование): Автореф. дис. .д-ра мед. наук. - СПб., 1997. - 32 с.

98. Чен У.И. Рак молочной железы / У.И.Чен, Э.Уордли. - М.: Рид Эл-сивер, 2009. - 205 с.

99. Чочиева А.Р. Исследование влияния летрозола на некоторые показатели гормонально-метаболического статуса при экспериментальном раке молочной железы // Сибирский онкологический журнал. - 2008. - № 1 (25). -С. 100 - 102.

100. Чочиева А.Р. Изучение химиопрофилактической активности порошка брокколи на возникновение опухолей молочной железы, индуцированных у крыс МНМ / А.Р.Чочиева, Л.З.Болиева // Вестник новых медицинских технологий. - 2010. - Т. 17, № 3. - С. 172 - 173.

101. Чхиквадзе, В.Д. Хирургия рака молочной железы / В.Д.Чхиквадзе // Клиническая маммология / Под ред. В.П.Харченко, Н.И.Рожковой. - М., 2005.

- Вып. 1. - 200 с.

102. Ширшова А.Н., Сметанина М.А., Аушев В.Н. и др. МикроРНК - новые перспективные биомаркеры опухолей и мишени химиотерапии. Ч.2. Исследование микроРНК в качестве биомаркеров // Вопросы биологии и медицины и фармакологической химии. - 2015. - № 3. - С. 35 - 50.

103. Якубовская Р.И. Современные представления о молекулярных механизмах канцерогенеза и опухолевой прогрессии как основа для разработки новых методов терапии злокачественных новообразований // Российский онкологический журнал. - 2000. - № 6. - С. 42 - 50.

104. Abue M. Circulating miR-483-3p and miR-21 is highly expressed in plasma of pancreatic cancer / M. Abue, M. Yokoyama, R. Shibuya et al. // Int. J. Oncol. - 2015. - Vol. 46. - No. 2. - P. 539 - 547.

105. Ahmed F.E. Role of miRNA in carcinogenesis and biomarker selection: a methodological view / F.E.Ahmed // Expert Rev. Mol. Diagn. - 2007. - Vol. 7. -P. 569 - 603.

106. Al-Khanbashi M. Tissue and Serum miRNA Profile in Locally Advanced Breast Cancer (LABC) in Response to Neo-Adjuvant Chemotherapy (NAC) Treatment / M.Al-Khanbashi, S.Caramuta, A.M.Alajmi et al. // PLoS One. - 2016.

- Vol. 11, No. 4. Режим доступа:е0152032Лог10.1371/)оита1. pone.0152032.

107. Allred C.D. Dietary genistein results in larger MNU-induced, estrogen-dependent mammary tumors following ovariectomy of Sprague-Dawley rats / C.D. Allred, K.F.Allred, Y.H.Ju et al. // Carcinogenesis. - 2004. - Vol. 25, №. 2. - P. 211 - 218.

108. Allred D.C. Prognostic and predictive factors in breast cancer by im-muno-histochemical analysis text / D.C.Allred, J.M.Harvey, M.Berardo et al. // Mod. Pathol. - 1998. - Vol. 11. - P. 55 - 168.

109. Al-Nakhle, H. Estrogen receptor p1 expression is regulated by miR-92 in breast cancer / H.Al-Nakhle, P.A.Burns, M.Cummings et al. // Cancer Res. -2010. - Vol. 70, No. 11. - P. 4778 - 4784.

110. Alvarado A. Prognostic factors in MNU and DMBA-induced mammary tumors in female rats / A.Alvarado, A.C.Lopes, A.I.Faustino-Rocha et al. // Pathol. Res. Pract. 2017. - Vol. 213 (5). - P. 441 - 446.

111. Alvarez R.H., Valero V., Hortobagyi G.N. Emerging targeted therapies for breast cancer // J. Clin. Oncol. - 2010. - Vol. 28 (20). - P. 3366 - 3379.

112. Ambros V. A uniform system for microRNA annotation / V.Ambros, B.Bartel, D.P.Bartel et al. // RNA. - 2003. - No. 9(3). - P. 277 - 279.

113. Ariel I. Breast cancer. Diagnosis and Treatment / I.Ariel, J.Cleary. - New York: McGraw-Hill Book Co, 1987. - P. 577.

114. Asselin-Labat M.L. Gata-3 is an essential regulator of mammary-gland morphogenesis and luminal-cell differentiation / M.L.Asselin-Labat, K.D. Sutherland, H. Barker et al. // Nat. Cell Biol. - 2007. - No. 9. - P. 201 - 209.

115. Baccar A. CD99 and HLA-II immunostaining in breast cancer tissue and their correlation with lymph node metastasis / A.Baccar, I.Ferchichi, W. Troudi et al. // Dis Markers. - 2013. - Vol. 34 (5). - P. 363 - 371.

116. Barathidasan R. Upregulated Myc expression in N-methyl nitrosourea (MNU)-induced rat mammary tumours / R. Barathidasan, R.S. Pawaiya, R.B. Rai et al. // Asian Pac J Cancer Prev. - 2013. - Vol. 14 (8). - P. 4883 - 4889.

117. Barnes N.A. BLIMP-1 and STAT3 counterregulate microRNA-21 during plasma cell differentiation / N.A.Barnes, S.Stephenson, M.Cocco et al. // J. Immunol. - 2012. - Vol. 189, № 1. - P. 253 - 260.

118. Bartel D.P. MicroRNAs: genomics, biogenesis, mechanism, and function // Cell. - 2004. - Vol. 116 (2). - P. 281 - 297.

119. Bashford E. The natural and induced resistance of mice to the growth of cancer / E.Bashford, J.A.Murray, W.Cramer // Proc. R. Soc. Lond. - 1907. - Vol. 79. - P. 164 - 187.

120. Baum M. Does surgery disseminate or accelerate cancer? // Lancet. -1996. - Vol. 347 (8996). - P. 260.

121. Baum M., Demicheli R., Hrushesky W. et al. Does surgery unfavourably perturb the «natural history» of early breast cancer by accelerating the appearance of distant metastases? // Eur J Cancer. - 2005. - Vol. 4. -P. 508 - 515.

122. Belda T. Role of resection surgery in breast cancer liver metastases. Experience over the last 10 years in a reference hospital / T. Belda, E.M. Montalva, R. Lopez-Andujar // Cir Esp. - 2010. - No. 88(3). - P. 167 - 173.

123. Ben-Hamo R. MicroRNA-Gene association as a prognostic biomarker in cancer exposes disease mechanisms / R.Ben-Hamo, S.Efroni // PLoS Comput. Biol.

- 2013. - Vol. 9. - No. 11. Режим доступа: e1003351. doi:10.1371/journal. pcbi.1003351.

124. Bertoli G. MicroRNAs: New Biomarkers for Diagnosis, Prognosis, Therapy Prediction and Therapeutic Tools for Breast Cancer / G.Bertoli, C.Cava, I. Castiglion // Theranostics. - 2015. - Vol. 5, No. 10. - P. 1122 - 1143.

125. Bland K.I. The Breast / K.I. Bland, E.M. Copeland. - Philadelphia: W.B.Saunders Co., 1991. - P. 1128.

126. Blick T. Epithelial mesenchymal transition traits in human breast cancer cell lines parallel the CD44(hi/)CD24 (lo/-) stem cell phenotype in human breast cancer / T.Blick, H.Hugo, E.Widodo et al. // J. Mamm. Gland Biol. Neoplasia. -2010. - Vol. 15 (2). - P. 235 - 252.

127. Bonadonna G. Combination chemotherapy as an adjuvant treatment in operable breast cancer / G.Bonadonna, E.Brusamolino, P.Valagussa et al. // N. Engl. J. Med. - 1976. - Vol. 294. - P. 405 - 410.

128. Budan F. Early modification of c-myc, Ha-ras and p53 expressions by chemical carcinogens (DMBA, MNU) / F.Budan, T.Varjas, G.Nowrasteh // In Vivo.

- 2009. - Vol. 23. - No. 4. - P. 591 - 598.

129. Burnet M.F. Cellular immunology. - Cambridge univ.press. - 1969. - 542 p.

130. Burns W.C. Angiotensin II and its role in tubular epithelial to mesenchymal transition associated with chronic kidney disease / W.C. Burns, M.C. Thomas // Cells Tissues Organs. - 2011. - Vol. 193 (1-2). - P. 74 - 84.

131. Calin G.A., Croc C.M. MicroRNA-Cancer Connection: The Beginning of a New Tale // Cancer Res. - 2006. - Vol. 66. - No. 15. - P. 7390 - 7394.

132. Campos-Parra A.D. Micro-RNAs as potential predictors of response to breast cancer systemic therapy: future clinical implications / A.D.Campos-Parra,

G.C.Mitznahuatl, A.Pedroza-Torres et al. //Int J Mol Sci. - 2017. - No. 18(6). Режим доступа: pii: E1182. doi: 10.3390/ijms18061182.

133. Chan J.A. MicroRNA-21 is an antiapoptotic factor in human glioblastoma cells / J.A.Chan, A.M.Krichevsky, K.S.Kosik // Cancer Res. - 2005. - Vol. 65. - P. 6029 - 6033.

134. Chang A.Y., Bhattacharya N., Mu J. et al. Spatial organization of dendritic cells within tumor draining lymph nodes impacts clinical outcome in breast cancer patients // J. Translational. Med. - 2013. - Vol. 11. - P. 242 - 253.

135. Cheang M.C. Ki67 index, HER2 status, and prognosis of patients with luminal B breast cancer / M.C. Cheang, S.K. Chia, D. Voduc et al. // J. Natl. Cancer Inst. - 2009. - Vol. 101 (10). - P. 736 - 750.

136. Chen W.X. miR-221/222: promising biomarkers for breast cancer / W.X. Chen, Q. Hu, M.T. Qiu et al. // Tumour Biol. - 2013. - Vol. 34 (3). - P. 1361 - 1370. doi: 10.1007/s13277-013-0750-y.

137. Chen Y. MicroRNA-4639 is a regulator of DJ-1 expression and a potential early diagnostic marker for Parkinson's disease / Y. Chen, C. Gao, Q. Sun et al. // Front Aging Neurosci. - 2017. - No. 9. - P. 232. doi: 10.3389/fnagi.2017. 00232. eCollection 2017.

138. Choi Y.C. Regulation of vascular endothelial growth factor signaling by miR-200b / Y.C.Choi, S.Yoon, Y.Jeong et al. // Mol. Cells. - 2011. - Vol. 32. - P. 77 - 82.

139. Christov K. Short-term modulation of cell proliferation and apoptosis and preventive/therapeutic efficacy of various agents in a mammary cancer model / K.Christov, C.J.Grubbs, A.Shilkaitis et al. // Clin. Cancer Res. - 2007. - Vol. 13. -Vol. 18. - P. 5488 - 5496.

140. Coffey J.C. Excisional surgery for cancer cure: therapy at a cost / J.C. Coffey, J.H.Wang, M.J.Smith // Lancet Oncol. - 2003. - No. 12. - P. 760 - 768.

141. Colleoni M. Classical cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil chemotherapy is more effective in triple-negative, node-negative breast cancer: results from two randomized trials of adjuvant chemoendocrine therapy for node-negative breast cancer / M.Colleoni, B.F.Cole, G.Viale et al. // J. Clin. Oncol. - 2010. -Vol. 28. - P. 2966 - 2973.

142. Contreras J.R. MicroRNA-146a modulates B-cell oncogenesis by regulating Egr1 / J.R.Contreras, J.K.Palanichamy, T.M.Tran et al. // Oncotarget. - 2015.

- Vol. 6. - No. 13. - P. 11023 - 11037.

143. Cookson V.J. Circulating microRNA profiles reflect the presence of breast tumours but not the profiles of microRNAs within the tumours / V.J. Cookson, M.A.Bentley, B.V.Hogan et al. // Cell. Oncol. (Dordr). - 2012. - Vol. 35 (4). - P. 301 - 308.

144. Corcoran C. Intracellular and extracellular microRNAs in breast cancer / C.Corcoran, A.M.Friel, M.J. Duffy et al. // Clinical Chemistry. - 2011. - Vol. 57.

- No. 1. - P. 18 - 32.

145. Cummins J.M., Velculescu V.E. Implications of micro-RNA profiling for cancer diagnosis // Oncogene. - 2006. - Vol. 25. - P. 6220 - 6222.

146. Dago D.N., Scafoglio C., Rinaldi A. et al. Estrogen receptor beta impacts hormone-induced alternative mRNA splicing in breast cancer cells // BMC Genomics. - 2015. - Vol. 16. - P. 367. doi 10.1186/s12864-015-1541-1.

147. Dai X. Integrative investigation on breast cancer in ER, PR and HER2-defined subgroups using mRNA and miRNA expression profiling / X.Dai, A. Chen, Z.Bai // Sci. Rep. - 2014. - No. 4. - P. 6566.

148. De Giorgi V. Immediate local and regional recurrence after the excision of a polypoid melanoma: tumordormancy or tumor activation? / V. De Giorgi, D.Massi, G.Gerlini et al. // Dermatol. Surg. - 2003. - Vol. 29 (6). - P. 664 - 667.

149. Demicheli R. Time distribution of the recurrence risk for breast cancer patients undergoing mastectomy: further support about the concept of tumor dormancy / R.Demicheli, A.Abbattista, R.Miceli et al. // Breast Cancer Res. Treat. -1996. - Vol. 41 (2). - P. 177 - 185.

150. DeNardo D.G. Leukocyte complexity in breast cancer predicts overall survival and functionally regulates response to chemotherapy / D.G.DeNardo, D.J. Brennan, E.Rexhepaj et al. // Cancer Discovery. - 2011. - No. 1. - P. 54 - 67.

151. Denz F.A. Age changes in lymph nodes // J. Path. Bact. - 1947. - Vol. 54. - p. 4 - 9.

152. Di Leva G. MicroRNA cluster 221-222 and estrogen receptor alpha interactions in breast cancer / G. Di Leva, P. Gasparini, C. Piovan et al. // J. Natl. Cancer Inst. - 2010. - Vol. 102 (10). - P. 706-721. doi: 10.1093/jnci/djq102.

153. Dominici M. Minimal criteria for defining multipotent mesenchymal stromal cells / M. Dominici, K. Le Blanc, I. Muelle et al. // Int. Soc. Cell. Ther. Position Statement. Cytotherapy. - 2006. - Vol. 8 (4). - P. 315 - 317.

154. Dong L., Wang X., Tan J. et al. Decreased expression of microRNA-21 correlates with the imbalance of Th17 and Treg cells in patients with rheumatoid arthritis // J. Cell. Mol. Med. - 2014. - Vol. 18, No. 11. - P. 2213 - 2224.

155. Dowsett M., Nielsen T.O., A'Hern R. et al. Assessment of Ki67 in breast cancer: recommendations from the International Ki67 in Breast Cancer working group // J. Natl. Cancer Inst. - 2011. - Vol. 103. - P. 1656 - 1664.

156. ECO website: European Cancer Observatory: Cancer incidence, mortality, prevalence and survival in Europe. Version 1.0 (September 2012) [Электронный ресурс]. European Network of Cancer Registries, International Agency for Research on CancerInternet. Режим доступа: http://eco.iarc.frlast access: 8.10.2012.

157. Ehrlich P. Beobechtungen uber maligne Mausetumoren / P.Ehrlich, H. Apolant // Berl Klein Wchnshr. - 1905. - No. 42. - P. 871 - 874.

158. Eger A. DeltaEF1 is a transcriptional repressor of E-cadherin and regulates epithelial plasticity in breast cancer cells / A.Eger, K.Aigner, S.Sonderegger et al. // Oncogene. - 2005. - Vol. 24. - P. 2375 - 2385.

159. El-Abd E. Histopathological characteristics of breast cancer and evaluation of ER alpha and Her-2neu using immunohistochemical and RT-PCR techniques / E. El-Abd, C.A. Matta, M. Sheta et al. // Alexandria J. Medicine. - 2014. - Vol. 50. - P. 275 - 282.

160. Esendagli G. Coexistence of different tissue tumourigenesis in an N-me-thyl-N-nitrosourea-induced mammary carcinoma model: a histopathological report in Sprague-Dawley rats / G.Esendagli, G.Yilmaz, H.Canpinar et al. // Laboratory Animals. - 2009. - Vol. 43. - P. 60 - 64.

161. Fahmi T. Immune compartmentalization of t cell subsets in chemically-induced breast cancer / T.Fahmi, G.Esendagli, G.Yilmaz et al. // Scand. J. Immunol. - 2010. - Vol. 72. - P. 339 - 348.

162. Farnsworth R.H. Vascular remodeling in cancer / R.H. Farnsworth, T. Karnezis, R. Shayan et al. // Oncogene. - 2014. - No. 33(27). - P. 3496 - 3505. doi: 10.1038/onc.2013.304.

163. Femminella G.D. The emerging role of microRNAs in Alzheimer's disease / G.D. Femminella, N. Ferrara, G. Rengo // Front Physiol. - 2015. - No. 6. - P. 40. doi: 10.3389/fphys.2015.00040.

164. Ferlay J., Soerjomataram I., Dikshit R. et al. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012 // Int. J. Cancer. - 2015. - Vol. 136 (5). - P. E359 - 386. doi: 10.1002/ijc.29210.

165. Fisher B. Five year results of randomized clinical trial comparing total mastectomy and segmental mastectomy with or without radiation in the treatment of breast cancer // New Engl. J. Med. - 1985. - Vol. 312. - P. 665.

166. Fisher B. Treatment of axillary lymph node-negative, estrogen receptor-negative breast cancer updated findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project clinical trials / B.Fisher, J.H.Jeong, S.Anderson et al. // J. Natl. Cancer Inst. - 2004. - Vol. 96 (24). - P. 1823 - 1831.

167. Folkman J. Angiogenesis in cancer, vascular, rheumatoid and other disease // Nat. Med. - 1995. - No. 1. - P. 27 - 31.

168. Frères P. Circulating microRNA-based screening tool for breast cancer / P.Frères, S.Wenric, M.Boukerroucha et al. // Oncotarget. - 2016. - Vol. 7 (5). - P. 5416 - 1528. doi: 10.18632/oncotarget.6786.

169. Friedman R.C. Most mammalian mRNAs are conserved targets of mi-croRNAs / R.C.Friedman, K.K.Farh, C.B.Burge et al. // Genome Res - 2009. - Vol. 19 (1). - P. 92 - 105. doi: 10.1101 / gr.082701.108.

170. Fridman W.H. The ultimate goal of curative anti-cancer therapies: inducing an adaptive anti-tumor immune response / W.H. Fridman, J.L. Teillaud, C. Sautès-Fridman et al. // Front. Immunol. - 2011. - No. 2. P. 66. doi: 10.3389/ fimmu.2011.00066.

171. Fulci V. Quantitative technologies establish a novel microRNA profile of chronic lymphocytic leukemia / V.Fulci, S.Chiaretti, M.Goldoni et al. // Blood. -2007. - Vol. 109. - P. 4944 - 4951.

172. Gasparini P. MicroRNA expression profiling identifies a four microRNA signature as a novel diagnostic and prognostic biomarker in triple negative breast cancers / P.Gasparini, L.Cascione, M.Fassan et al. // Oncotarget. - 2014. - Vol. 5 (5). - P. 1174 - 1184.

173. Gezer U. Abundant circulating microRNAs in breast cancer patients fluctuate considerably during neoadjuvant chemotherapy / U.Gezer, S.Keskin, A. Igci et al. // Oncology letters. - 2014. - Vol. 8. - P. 845 - 848.

174. Ghanbari S. Comparing role of two chemotherapy regimens, cmf and anthracycline-based, on breast cancer survival in the eastern mediterranean region

and asia by multivariate mixed effects models: a meta-analysis / S. Ghanbari, S.M.T. Ayatollahi, N. Zare // Asian Pac. J. Cancer Prev. - 2015. - Vol. 16., no. 14. - P. 5655 - 5661.

175. Gilead A., Neeman M. The role of angiogenesis, vascular maturation, regression and stroma infiltration in dormancy and growth of implanted MLS ovarian carcinoma spheroids // Int. J. Cancer. - 2004. - No. 108. P. 524-531.

176. Goble S. Emerging role of taxanes in adjuvant and neoadjuvant therapy for breast cancer: the potential and the questions / S.Goble, H.D.Bear // Surg. Clin. North Am. - 2003. - No. 83(4). - P. 943 - 971.

177. Gregory P.A. The miR-200 family and miR-205 regulate epithelial to mesenchymal transition by targeting ZEB1 and SIP1 / P.A.Gregory, A.G.Bert, E.L. Paterson et al. // Nat. Cell Biol. - 2008. - Vol. 10. - No. 5. - P. 593 - 601.

178. Grosshans H. Molecular biology: the expanding world of small RNAs / H.Grosshans, W.Filipowicz. / Nature. - 2008. - Vol. 451 (7177). -P. 414 - 416.

179. Guarneri V. Prognostic Value of Pathologic Complete Response After Primary Chemotherapy in Relation to Hormone Receptor Status and Other Factors / V.Guarneri, K.Broglio, S-W.Kau et al. // J. Clin. Oncol. - 2006. - Vol. 24. - P. 1037

- 1044.

180. Guba M. A primary tumour promotes dormancy of solitary tumour cells before inhibiting angiogenesis / M.Guba, G.Cernaianu, G.Koehl et al. // Cancer Res.

- 2001. - No. 61. - P. 5575 - 5579.

181. Gusterson B.A. N-nitrosomethylurea-induced rat mammary tumours as models of human breast cancer / B.A.Gusterson, J.C.Williams // J. Royal Soc. Med.

- 1981. - Vol. 74. - P. 56 - 59.

182. Halsted W.S. The result of operations for the cure of cancer of the breast performed at the Johns Hopkins Hospital from June 1889 to January 1894. / W.S. Halsted // Johns Hopkins Hosp. Bull. - 1895. - Vol. 4. - P. 297.

183. Halsted W.S. A clinical and histological study of certain adenocarcinoma of the breast // Ann. Surg. - 1898. -Vol. 28. - P. 557.

184. Hanahan D. Hallmarks of cancer: the next generation / D.Hanahan, R.A.Weinberg // Cell. - 2011. - No. 144 (5). - P. 646 - 674.

185. Harikai N. Increases in plasma dihydroxyphenylacetic acid levels in decapitated mice after exposure to various stresses / N.Harikai, T.Fujii, S.Onodera et al. // Biol. Pharm. Bull. - 2002. - Vol. 25. - No. 7. - P. 823 - 826.

186. Heneghan, H.M. Circulating microRNAs as novel minimally invasive biomarkers for breast cancer / H.M.Heneghan, N.Miller, A.J.Lowery et al. // Ann. Surg. - 2010. - Vol. 251 (3). - P. 499 - 505.

187. Holm, K. Molecular subtypes of breast cancer are associated with characteristic DNA methylation patterns / K.Holm, C.Hegardt, J.Staaf et al. // Breast Cancer Res. - 2010. - Vol. 12 (3). - P. R36. doi: 10.1186/bcr2590.

188. Holmgren, L. Dormancy of micrometastases: balanced proliferation and apoptosis in the presence of angiogenesis suppression / L.Holmgren, M.S. O'Reilly, J.Folkman // Nat. Med. - 1995. - No. 1. - P. 149 - 153.

189. Holowatyj, A.N. HER2 status and disparities in luminal breast cancers. /

A.N.Holowatyj, J.J.Ruterbusch, M.Ratnam et al // Cancer Med. - 2016. doi: 10.1002/cam4.757.

190. Hormbrey, E. The relationship of human wound vascular endothelial growth factor (VEGF) after breast cancer surgery to circulating VEGF and angiogenesis / E. Hormbrey, C. Han, A. Roberts et al. // Clin. Cancer Res. - 2003. - No. 9 (12). - P. 4332 - 4339.

191. Huober, J. The Role of combination chemotherapy in the treatment of patients with metastatic breast cancer / J. Huober, B. Thürlimann // Breast Care (Basel). - 2009. - Vol. 4 (6). - P. 367 - 372.

192. Hu, Y. Prognostic significance of differentially expressed miRNAs in esophageal cancer / Y. Hu, A.M. Correa, A. Hoque et al. // Int. J. Cancer. - 2011. -Vol. 128. - No. 1. - P. 132 - 143.

193. Hu, Y. MiR-21 controls in situ expansion of CCR6+ regulatory T cells through PTEN/AKT pathway in breast cancer / Y.Hu, C.Wang, Y.Li et al. // Immunol. Cell Biol. - 2015. - Vol. 93, No. 8. - P. 753 - 764.

194. Hui, C. MicroRNA-34a and microRNA-21 play roles in the chemopreven-tive effects of 3, 6-dihydroxyflavone on 1-methyl-1-nitrosourea-induced breast carcinogenesis. / C. Hui, F. Yujie, Y. Lijia et al. // Breast Cancer Research. - 2012. - Vol. 14. - Режим доступа: R80. http://breast-cancer-research. com/content/ 14/3/R80.

195. Hugo, H.J. Epithelial requirement for in vitro proliferation and xenograft growth and metastasis of MDA-MB-468 human breast cancer cells: oncogenic rather than tumor-suppressive role of E-cadherin / H.J.Hugo, N.P.A.D. Gunasinghe,

B.G. Hollier et al. // Breast Cancer Res. 2017. - Vol. 19 (1). - P. 86. doi: 10.1186/s13058-017-0880-z.

196. Humphries, B. The microRNA-200 family: small molecules with novel roles in cancer development, progression and therapy / B.Humphries, C.Yang // On-cotarget. - 2015. - Vol. 6 (9). - P. 6472 - 6498.

197. Ibrahim, S.A. MicroRNA regulation of proteoglycan function in cancer. / S.A.Ibrahim, H.Hassan, M.Gotte // FEBS J. - 2014. - No. 281(22). - P. 5009 -5022. doi: 10.1111/febs.13026.

198. Ikezawa, Y. Cyclophosphamide decreases the number, percentage and the function of CD25+ CD4+ regulatory T cells, which suppress induction of contact hypersensitivity / Y.Ikezawa, M.Nakazawa, C.Tamura et al. //J. Dermatol. Sci. -2005. - Vol. 39 (2). - P. 105 - 112.

199. Imoto, S. Sentinel node biopsy for breast cancer patients in Japan / S. Imoto, N.Wada, T.Hasebe et al. // Biomed. Pharmacother. - 2002. - 56. - Suppl 1.

- P. 192 - 195.

200. Iorio M.V., Croce C.M. MicroRNAs in cancer: small molecules with a huge impact // Am. Soc. Clin. Oncol. - 2009. - Vol. 27. - P. 5848 - 5856.

201. Jaafar, H. The association between phenotype and size of breast tumors induced by 1-methyl-1-nitrosourea (MNU) injection in rats / H.Jaafar, F.Mohamad Idris, S.N.Mohd Nafi // Med. Sci. Monit. - 2009. - Vol. 15. - No. 5. - P. 129 - 134.

202. Jemal, A. Cancer statistics, 2010 / A. Jemal, R. Siegel, J. Xu, E. Ward // Cancer J. Clin. - 2010. - No. 60. - P. 277 - 300.

203. Jiang, Y. MicroRNA-19a and CD22 comprise a feedback loop for b cell response in sepsis / Y.Jiang, H.Zhou, D.Ma et al. // Med. Sci. Monit. - 2015. - Vol. 21. - P. 1548 - 1555.

204. Jin, L.H. Role of microRNAs in the Warburg effect and mitochondrial metabolism in cancer / L.H .Jin, C. Wei. // Asian Pac. J. Cancer Prev. - 2014. - Vol. 15. - No. 17. - P. 7015 - 7019.

205. Jing, Y. Epithelial-Mesenchymal Transition in tumor microenvironment / Y.Jing, Z.Han, S.Zhang et al. // Cell Biosci. - 2011. - Vol. 1. - P. 29. doi: 10.1186/2045-3701-1-29.

206. Juhasz, K. Effect of N-methyl-N-nitrosurea on microRNA expression in CBA/CA mice / K. Juhasz, K. Gombos, M. Szirmai et al. // J. Environ. Occup. Sci.

- 2012. - Vol. 1. - No. 2. - P. 77-82.

207. Juhasz, K. Very early effect of DMBA and MNU on microRNA expression / K.Juhasz, K.Gombos, M.Szirmai et al. // In Vivo. - 2013. - Vol. 27, No. 1. -

P. 113 - 117.

208. Kalscheuer S., Zhang X., Zeng Y. et al. Differential expression of mi-croRNAs in early-stage neoplastic transformation in the lungs of F344 rats chronically treated with the tobacco carcinogen 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-bu-tanone // Carcinogenesis. - 2008. - Vol. 29. - No. 12. - P. 2394 - 2399.

209. Kaufmann, M. Recommendations from an international consensus conference on the current status and future of neoadjuvant systemic therapy in primary breast cancer / M.Kaufmann, G. von Minckwitz, E.P.Mamounas et al. // Ann. Surg. Oncol. - 2012. - Vol. 19 (5). - P. 1508 - 1516.

210. Kavitha N., Vijayarathna S., Jothy S.L. et al. MicroRNAs: biogenesis, roles for carcinogenesis and as potential biomarkers for cancerdiagnosis and prognosis // Asian Pac. J. Cancer Prev. - 2014. - Vol. 15 (18). - P. 7489 - 7497.

211. Ke, J. Role of microRNA221 in regulating normal mammary epithelial hierarchy and breast cancer stem-like cells / J.Ke, Z.Zhao, S.H.Hong et al. // Onco-target. - 2015. - Vol. 6 (6). - P. 3709 - 3721.

212. Kim, Y.K. Functional links between clustered microRNAs: suppression of cell-cycle inhibitors by microRNA clusters in gastric cancer / Y.K.Kim, J.Yu, T.S.Han et al. // Nucleic Acids Res. - 2009. - Vol. 37. - P. 1672-1681.

213. Kodahl, A.R. Alterations in circulating miRNA levels following early-stage estrogen receptor-positive breast cancerresection in post-menopausal women / A.R.Kodahl, P.Zeuthen, H.Binder et al. // PLoS One. - 2014. - Vol. 9 (7): e101950. doi: 10.1371/journal.pone.0101950.

214. Kondkar, A.A. Utility of Circulating MicroRNAs as Clinical Biomarkers for Cardiovascular Diseases / A.A.Kondkar, K.K.Abu-Amero // Biomed. Res. Int. -2015. - P. 821 - 823.

215. Korpal, M. The emerging role of miR-200 family of microRNAs in epi-thelial-mesenchymal transition and cancer metastasis / M.Korpal, Y.Kang // RNA Biol. - 2008. - Vol. 5. - No. 3. - P. 115 - 119.

216. Krichevsky A.M., Gabriele G. Mir-21: a small multi-faceted RNA // J. Cell Mol. Med. - 2009. - Vol. 13. - No. 1. - P. 39 - 53.

217. Krutovskikh V.A., Herceg Z. Oncogenic microRNAs (OncomiRs) as a new class of cancer biomarkers // Bioessays. - 2010. - Vol. 32. - P. 894 - 904.

218. Kwan, J.Y. The complexity of microRNAs in human cancer / J.Y. Kwan, P.Psarianos, J.P.Bruce et al. // J. Rad. Res. - 2016. - P. 1 - 6.

219. Lacy, A.M. Laparoscopy-assisted colectomy versus open colectomy for treatment of non-metastatic colon cancer: a randomised trial / A.M.Lacy, J.C. Garcia-Valdecasas, S. Delgado et al. // Lancet. - 2002. - No. 359(9325). - P. 2224 - 2229.

220. Lee, J.A. Prognostic Implications of MicroRNA-21 overexpression in invasive ductal carcinomas of the breast / J.A.Lee, H.Y.Lee, E.S.Lee et al. // J. Breast Cancer. - 2011. - Vol. 14. - No. 4. - P. 269 - 275.

221. Lee, J.M. The epithelial-mesenchymal transition: new insights in signaling, development, and disease / J.M.Lee, S.Dedhar, R.Kalluri et al. // J. Cell Biol. -2006. - No. 172(7). - P. 973 - 981.

222. Lee, K. New insights into the regulation of epithelial-mesenchymal transition and tissue fibrosis / K.Lee, C.M.Nelson // Int. Rev. Cell Mol. Biol. - 2012. -No. 294. - P. 171 - 221.

223. Lee, R.C. The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14 / R.C. Lee, R.L. Feinbaum, V. Ambros // Cell. - 1993. - Vol.75. - P. 843 - 854.

224. Li, Z. Genomic analysis of microRNA time-course expression in liver of mice treated with genotoxic carcinogen N-ethyl-N-nitrosourea / Z.Li, W.S. Bran-ham, S.L.Dial et al. // BMC Genomics. - 2010. - Vol. 11. - P. 609. Режим доступа: http://www.biomedcentral.com/1471-2164/11/609.

225. Lim, Y.Y. Epigenetic modulation of the miR-200 family is associated with transition to a breast cancer stem-cell-like state / Y.Y. Lim, J.A. Wright, J.L. Attema et al. // J. Cell Sci. - 2013. - Vol. 126, Pt 10. - P. 2256 - 2266.

226. Lima, L.G. Tumor-derived microvesicles modulate the establishment of metastatic melanoma in a phosphatidylserine-dependent manner / L.G.Lima, R. Chammas, R.Q. Monteiro et al. // Cancer Lett. - 2009. - No. 283. - P. 168-175.

227. Lin, T.J. Activation of macrophage CD8: pharmacological studies of TNF and IL-113 production / T.J.Lin, N.Hirji, G.R.Stenton // J. Immunol. - 2000. -Vol. 64. - P. 1783 - 1792.

228. Liska, J. Histopathology of mammary tumours in female rats treated with 1-methyl-1-nitrosourea / J.Liska, S.Galbavy, D.Macejova et al. // Endocr. Regul. -2000. - Vol. 34. - No. 2. - P. 91 - 96.

229. Liu, Y. Epithelial to Mesenchymal transition in renal fibrogenesis: pathologic significance, molecular mechanism, and therapeutic intervention // J. Am. Soc. Nephrol. - 2004. - Vol. 15 (1). - P. 1 - 12.

230. Lopez, D.M. Influence of breast cancer on thymic function in mice. / D.M.Lopez., V.Charyulu, B.Adkins // Mammary Gland Biol Neoplasia. - 2002. -Vol. 7 (2). - P. 191 - 199.

231. Lu, J. Pathogenetic characterization of 1-methyl-1-nitrosourea-induced mammary carcinomas in the rat / J.Lu, C.Jiang, T.Mitrenga et al. // Carcinogenesis. - 1998. - Vol. 19. - No. 1. - P. 223 - 227.

232. Lu, M. An analysis of human microRNA and disease associations / M.Lu, Q.Zhang, M.Deng // PLoS One. - 2008. - Vol. 3. - No. 10. e3420. doi:10.1371/journal.pone.0003420.

233. Luo, Q. MiRNA-497 regulates cell growth and invasion by targeting cy-clin E1 in breast cancer / Q.Luo, X.Li, Y.Gao et al. // Cancer Cell International. -2013. - Vol. 13. - P. 95. Режим доступа: http://www.cancerci.com/ content/13/1/95.

234. Lutsiak, M.E. Inhibition of CD4(+)25+ T regulatory cell function implicated in enhanced immune response by low-dose cyclophosphamide / M.E. Lutsiak, R.T.Semnani, R. De Pascalis et al. // Blood. - 2005. - Vol. 105 (7). - P. 2862 - 2868.

235. Lv, J. miRNA expression patterns in chemoresistant breast cancer tissues / J.Lv, K.Xia, P.Xu et al. // Biomed. Pharmacother. - 2014. - Vol. 68, No. 8. - P. 935 - 942.

236. Ma, R. Circulating microRNAs in cancer origin, function and application. / R.Ma, T.Jiang, X.Kang // J. Exp. Clin. Cancer Res. - 2012. - No. 31. - P. 38. doi: 10.1186/1756-9966-31-38.

237. Mailloux, A.W. Regulatory T-cell trafficking: from thymic development to tumorinduced immune suppression / A.W. Mailloux, M.R. Young // Critical Reviews in Immunology. - 2010. - Vol. 30. - No. 5. - P. 435 - 447.

238. Marie, P. Fre' quences des metastases viscerales chez les souris cance'reuses apre's ablation chirurgicale de leur tumeur / P. Marie, J. Clunet // Bull. Assoc. Francx. pour l'e'tude du cancer. - 1910. - No. 3. - P. 19 - 23.

239. Martello, G.A. MicroRNA targeting dicer for metastasis control / G. Martello, A. Rosato, F. Ferrari et al. // Cell. 2010. - Vol. 141 (7). - P. 1195 - 1207. doi: 10.1016/j.cell.2010.05.017.

240. Matsuzaki, J. Role of microRNAs-221/222 in digestive systems / J. Matsuzaki, H. Suzuki // J. Clin. Med. - 2015. - Vol. 4, No. 8. - P. 1566 - 1577.

241. McArthur, K. MicroRNA-200b regulates vascular endothelial growth

factor-mediated alterations in diabetic retinopathy / K.McArthur, B.Feng, Y.Wu et al. // Diabetes. - 2011. - Vol. 60. - P. 1314 - 1323.

242. McClelland A.D., Kantharidis P. microRNA in the development of diabetic complications // Clin. Sci. (Lond). - 2014. - Vol. 126. - P. 95 - 110.

243. Mei, M. Downregulation of miR-21 enhances chemotherapeutic effect of taxol in breast carcinoma cells / M.Mei, Y.Ren, X.Zhou et al. // Technol. Cancer Res. Treat. - 2010. - Vol. 9 (1). - P. 77 - 86.

244. Meneses, A. Lymph node histology in head and neck cancer: Impact of immunotherapy with IRX-2 / A.Meneses, E.Verastegui, J.L.Barrera et al. // Int. Immunol. - 2003. - Vol. 8 (3). - P. 1083 - 1091.

245. Negrini M., Rasio D., Hampton G.M. et al. Definition and refinement of chromosome 11 regions of loss of heterozygosity in breast cancer: identification of a new region at 11q23.3 // Cancer Res. - 1995. - Vol. 55. - P. 3003 - 3007.

246. Nicol D. Cyclophosphamide and the urinary tract // International Medicine. - 2002. - Vol. 32. - No. 5-6. - P. 199-201.

247. O'Connor, W. The dual nature of Th17 cells: shifting the focus to function / W. O'Connor, L.A. Zenewicz, R.A. Flavell // Nat. Immunol. - 2010. - Vol. 11, no. 6. - P. 471 - 478.

248. O'Reilly, M.S. Angiostatin: a novel angiogenesis inhibitor that mediates the suppression of metastases by a Lewis lung carcinoma / M.S.O'Reilly, L. Holmgren,Y.Shing et al. // Cell. - 1994. - No. 79. - P. 315 - 328.

249. Olishevsky, S. Response of different organs of immune system of mice upon administration bacterial CpG DNA / S.Olishevsky, V.Shlyakhovenko, V. Kozak et al. // Exp Oncol. - 2005. - No. 27(4). - P. 290 - 297.

250. Oliver, G. A stepwise model of the development of lymphatic vascula-ture / G.Oliver, N.Harvey // Ann. N.Y.Acad. Sci. - 2002. - Vol. 979. - P. 159 - 165; discussion 188 - 196.

251. Palmero, E.I. Mechanisms and role of microRNA deregulation in cancer onset and progression / E.I.Palmero, S.G. de Campos, M.Campos et al. // Genet Mol Biol. - 2011. - Vol. 34 (3). - P. 363 - 370.

252. Pang Y., Young C.Y., Yuan H. MicroRNAs and prostate cancer // Acta. Biochim. Biophys. Sin (Shanghai). - 2010. - Vol. 42 (6). - P. 363 - 369.

253. Park, S.M. The miR-200 family determines the epithelial phenotype of cancer cells by targeting the E-cadherin repressors ZEB1 and ZEB2 / S.M.Park,

A.B.Gaur, E.Lengyel et al. // Genes Dev. - 2008. - Vol. 22 (7). - P. 894 - 907.

254. Perrone, F. Weekly docetaxel versus CMF as adjuvant chemotherapy for older women with early breast cancer: final results of the randomized phase III ELDA trial / F.Perrone, F.Nuzzo, F. Di Rella et al. // Ann. Oncol. - 2015. - Vol. 26.

- P. 675 - 682.

255. Pieczynski J., Margolis B. Protein complexes that control renal epithelial polarity // Am. J. Physiol. Renal Physiol. - 2011. - Vol. 300 (3). - P. 589 - 601.

256. Place, A.E. The microenvironment in breast cancer progression: biology and implications for treatment / A.E.Place, S.J.Huh, K.Polyak // Breast Cancer Res.

- 2011. - Vol. 13 (6). - P. 227. doi: 10.1186/bcr2912.

257. Polyak, K. Progress in breast cancer research / K.Polyak, P.K.Vogt // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2012. - Vol. 109 (8). - P. 2715 - 2717. doi: 10.1073/pnas.1201091109.

258. Prat A., Perou C.M. Deconstructing the molecular portraits of breast cancer // Mol. Oncol. - 2011. - No. 1. - P. 5 - 23. doi: 10.1016/j.molonc. 2010.11.003.

259. Pula, B. Immunohistochemical characterization of N-Methyl-N-Nitro-sourea-induced mammary tumours of Sprague-Dawley rats / B. Pula, I. Malicka, K. Pawlowska et al. // In vivo. - 2013. - Vol. 27. - P. 793 - 802.

260. Pulito, C. MicroRNAs and cancer metabolism reprogramming: the paradigm of metformin / C.Pulito, S.Donzelli, P.Muti et al. // Ann. Transl. Med. - 2014.

- Vol. 2 (6). - P. 58. doi: 10.3978/ j.issn.2305-5839.

261. Radojicic, J. MicroRNA expression analysis in triple-negative (ER, PR and Her2/neu) breast cancer / J.Radojicic, A.Zaravinos, T.Vrekoussis et al. // Cell Cycle. - 2011. - Vol. 10, No. 3. - P. 507 - 517.

262. Rakha, E.A. The updated ASCO/CAP guideline recommendations for HER2 testing in the management of invasive breast cancer: a critical review of their implications for routine practice / E.A.Rakha, J.Starczynski, A.H.Lee et al. // Histo-pathology. - 2014. - Vol. 64 (5). - P. 609 - 615.

263. Rand, T.A. Argonaute2 cleaves the anti-guide strand of siRNA during RISC activation / T.A.Rand, S.Petersen, F.Du et al. // CA Cancer J. Clin. - 2005. -Vol. 123, no. 4. - P. 621 - 629.

264. Rao, P.K. Loss of cardiac microRNA-mediated regulation leads to dilated cardiomyopathy and heart failure / P. K.Rao, Y.Toyama, H. R.Chiang et al. // Circ. Res. - 2009. - Vol. 105, no. 6. - P. 585 - 594.

265. Reddy K.B. MicroRNA (miRNA) in cancer // Cancer Cell International.

- 2015. - Vol. 15. - P. 38. doi 10.1186/s12935-015-0185-1.

266. Rothschild, S.I. MicroRNA therapies in cancer. / S.I. Rothschild // Molecular and Cellular Therapies. - 2014. - Vol. 2, no. 7. http://www. molcelltherapies.com/content/2/1/7.

267. Sayed, D. MicroRNAs in development and disease / D. Sayed, M. Ab-dellatif // Physiol. Rev. - 2011. - Vol. 91. - P. 827 - 887.

268. Schoof, C.R.G. MicroRNAs in cancer treatment and prognosis. / C.R.G.Schoof, E.L. da Silva Botelho, A.Izzotti et al. // Am. J. Cancer Res. - 2012.

- Vol. 2, No. 4. - P. 414 - 433.

269. Selcuklu, S.D. Regulatory interplay between miR-21, JAG1 and 17beta-estradiol (E2) in breast cancer cells / S.D.Selcuklu, M.T.A.Donoghue, M.J. Kerin et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2012. - Vol. 423. - P. 234 - 239.

270. Shackleton, M. Generation of a functional mammary gland from a single stem cell / M.Shackleton, F.Vaillant, K.J.Simpson et al. // Nature. - 2006. - No. 439 (7072). - P. 84 - 88.

271. Shah M.Y., Calin G.A. MicroRNAs miR-221 and miR-222: a new level of regulation in aggressive breast cancer // Genome Medicine. - 2011. - Vol. 3. - P. 56. Режим доступа: http://genomemedicine.com/ content/3/8/56.

272. Sharma, D. Quantification of Epithelial Cell Differentiation in Mammary Glands and Carcinomas from DMBA- and MNU-Exposed Rats / D.Sharma, B.M.G.Smits, M.R.Eichelberg et al. // PLoS ONE. - 2011. - Vol. 6, no. 10. e26145. D0I:10.1371/journal.pone.0026145.

273. Shatkin A.J. Capping of eucaryotic mRNAs // Cell. - 1976. - No. 9 (4 PT 2). - P. 645 - 653.

274. Shilkaitis, A. Neoplastic transformation of mammary epithelial cells in rats is associated with decreased apoptotic cell death / A.Shilkaitis, A.Green, V. Steele et al. // Carcinogenesis. - 2000. - Vol. 21, No. 2. - P. 227 - 233.

275. Shvero, J. Histological changes in the cervical lymph nodes after radiotherapy / J.Shvero, R.Koren, G.Marshak et al. // Oncol. Rep. - 2001. - Vol. 8 (4). -P. 909 - 911.

276. Si, M.L. miR-21 -mediated tumor growth / M.L.Si, S.Zhu, H.Wu et al. // Oncogene. - 2007. - Vol. 26. - P. 2799 - 27803.

277. Siddeek, B. MicroRNAs as potential biomarkers in diseases and toxicology / B.Siddeek, L.Inoubli, N.Lakhdari et al. // Mutat. Res. : Genet. Toxicol. Environ. Mutagen. - 2014. Режим доступа: http://dx.doi.org/10.1016/j.mrgentox. 2014.01.010.

278. Sleeman, K.E. Dissociation of estrogen receptor expression and in vivo stem cell activity in the mammary gland / K.E.Sleeman, H.Kendrick, D.Robertson et al. // J. Cell Biol. - 2007. - No. 176. - P. 19 - 26.

279. Smigielska-Czepiel, K. Comprehensive analysis of miRNA expression in T-cell subsets of rheumatoid arthritis patients reveals defined signatures of naive and memory Tregs / K.Smigielska-Czepiel, A. van den Berg, P.Jellema et al. // Genes and Immunity. - 2014. - Vol. 15. - P. 115 - 125.

280. Specht J., Gralow J.R. Neoadjuvant chemotherapy for locally advanced breast cancer // Semin Radiat Oncol. - 2009. - No. 19(4). - P. 222 - 228.

281. Sporn, M.B. Chemoprevention of cancer / M.B.Sporn, N.Suh // Carcinogenesis. - 2000. - Vol. 3. - P. 525 - 530.

282. Su, Y.C. Cyclophosphamide augments inflammation by reducing immunosuppression in a mouse model of allergic airway disease / Y.C.Su, M.S. Rolph, M.A. Cooley et al. // J. Aller. Clin. Immunol. - 2006. - Vol. 117 (3). - P. 635 - 641.

283. Tagliabue, E. Role of HER2 in wound-induced breast carcinoma proliferation / E. Tagliabue, R. Agresti, M.L. Carcangiu et al. // Lancet. - 2003. - No. 362(9383). - P. 527 - 533.

284. Tarillion P., Taubert G., Nenninq H. Micronucleated cells during the growth of the Ehrlich ascites tumor on spontaneous and by titanocenedichloride-induced conditions // Mut. Res. - 1997. - Vol. 17. - P. 213 - 218.

285. Thiery, J.P. Epithelial-mesenchymal transitions in tumour progression. // J.P. Thiery // Nat. Rev. Cancer. - 2002. - Vol. 2 (6). - P. 442 - 454.

286. Thorpe, M.P. Breast tumors induced by N-Methyl-N-nitrosourea are damaging to bone strength, structure, and mineralization in the absence of metastasis in rats / M.P.Thorpe, R.J.Valentine, C.J.Moulton et al. // J. Bone Mineral Res. -2011. - Vol. 26, no. 4. - P. 769 - 776.

287. Tian, J. Effect of cyclophosphamide on murine bone marrow hematopoietic cells and its possible mechanism / J.Tian, P.Yu, W.X.Sun et al. // Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. - 2012. - Vol. 20. - P. 1316 - 1321.

288. Ting, A.Y. Characterization of a preclinical model of simultaneous

breast and ovarian cancer progression / A.Y.Ting, B.F.Kimler, C.J.Fabian et al. // Carcinogenesis. - 2007. - Vol. 28, no. 1. - P. 130-135.

289. Tryndyak, V.P. E-cadherin transcriptional down-regulation by epige-netic and microRNA-200 family alterations is related to mesenchymal and drug-resistant phenotypes in human breast cancer cells / V.P. Tryndyak, F.A. Beland, I.P. Pogribny // Int. J. Cancer. - 2010. - Vol. 126(11). - P. 2575 - 2583.

290. Tsubura A., Lai Y.C., Miki H. et al. Animal models of N-Methyl-N-ni-trosourea-induced mammary cancer and retinal degeneration with special emphasis on therapeutic trials // In Vivo. - 2011. - Vol. 25, no. 1. - P. 11 - 22.

291. Turchinovich, A. Characterization of extracellular circulating mi-croRNA / A.Turchinovich, L.Weiz, A.Langheinz et al. // Nucleic Acids Res. - 2011. - Vol. 39. - P. 7223 - 7233.

292. Tyzzer, E.E. Factors in the production and growth of tumor metastases / E.E.Tyzzer // J. Med. Res. - 1913. - No. 23. - P. 309 - 332.

293. Uhlmann, S. miR-200bc/429 cluster targets PLCgamma1 and differentially regulates proliferation and EGF-driven invasion than miR-200a/141 in breast cancer / S.Uhlmann, J.D.Zhang, A.Schwâger et al. // Oncogene. - 2010. - Vol. 29 (30). - P. 4297 - 4306.

294. Valadi, H. Exosome-mediated transfer of mRNAs and microRNAs is a novel mechanism of genetic exchange between cells / H.Valadi, K.Ekstrom, A. Bossios et al. // Nat. Cell Biol. - 2007. - Vol. 9. - P. 654 - 659.

295. Valagussa P., Zambetti M., Bonadonna G. et al. Prognostic factors in locally advanced noninflammatory breast cancer. Long-term results following primary chemotherapy // Breast Cancer Res. Treat. - 1990. - Vol. 15 (3). - P. 137 - 147.

296. Ventura, A. MicroRNAs and cancer: short RNAs go a long way / A. Ventura, T. Jacks // Cell. - 2009. - Vol. 136. - P. 586 - 591.

297. Visvader J.E. Keeping abreast of the mammary epithelial hierarchy and breast tumorigenesis // Genes Dev. - 2009. - Vol. 23 (22). - P. 2563 - 2577.

298. Von Minckwitz, D. Definition and impact of pathologic complete response on prognosis after neoadjuvant chemotherapy in various intrinsic breast cancer subtypes / D. Von Minckwitz, M. Untch, J.U. Blohmer et al. // J. Clin. Oncol. -2012. - Vol. 30 (15). - P. 1796 - 1804.

299. Vrba, L. Role for DNA methylation in the regulation of miR-200c and miR-141 expression in normal and cancer cells / L.Vrba, T.J.Jensen, J.C.Garbe et al.

// PLoS One. - 2010. - Vol. 5, no. 1. e8697. doi: 10.1371/journal.pone. 0008697.

300. Waller, R. Serum miRNAs miR-206, 143-3p and 374b-5p as potential biomarkers for amyotrophic lateral sclerosis (ALS) / R.Waller, E.F.Goodall, M. Milo et al. // Neurobiol Aging. - 2017. - No. 55. - P. 123 - 131. doi: 10.1016/j.neu-robiolaging.

301. Wang, D.D. miR-222 confers the resistance of breast cancer cells to Adriamycin through suppression of p27(kip1) expression / D.D.Wang, J.Li, H.H. Sha et al. // Gene. - 2016. - Vol. 590, no. 1. - P. 44-50.

302. Wang L., He L., Zhang R. et al. Regulation of T lymphocyte activation by microRNA-21 // Mol. Immunol. - 2014. - Vol. 59, no. 2. - P. 163-171.

303. Wang, S. MicroRNA-146a feedback suppresses T cell immune function by targeting Stat1 in patients with chronic hepatitis B / S.Wang, X.Zhang, Y.Ju et al // J. Immunol. - 2013. - Vol. 191, no. 1. - P. 293 - 301.

304. Wang, S.E. MicroRNA and HER2-overexpressing cancer / S.E.Wang, R.J.Lin // Microrna. - 2013. - No. 2(2). - P. 137-147.

305. Wang, Y. Role of the spleen in cyclophosphamide-induced hematosup-pression and extramedullary hematopoiesis in mice / Y.Wang, Q.Meng, H.Qiao et al. // Arch. Med. Res. - 2009. - Vol. 40. - P. 249 - 255.

306. Wang, W. Prognostic and predictive value of Ki-67 in triple-negative breast Cancer / W.Wang, J.Wu, P.Zhang et al. // Oncotarget. - 2016. Режим доступа: www. impactj ournals.com/oncotarget.

307. Watters, J.W. A mouse-based strategy for Cyclophosphamide phar-macogenomic discovery / J.W.Watters, E.F.Kloss, D.C.Link et al. // J. Appl. Physiol. - 2003. - Vol. 95. - P. 1352 - 1360.

308. Waters, P.S. Relationship between circulating and tissue microRNAs in a murine model of breast cancer / P.S.Waters, A.M.McDermott, D.Wall et al. // PLoS One. - 2012. - Vol. 7, no. 11. e50459. doi:10.1371/journal.pone.0050459.

309. Williams, J.C. Spontaneously metastasizing variants derived from MNU-induced rat mammary tumour / J.C.Williams, B.A.Gusterson, R.C.Coombes // Br. J. Cancer. - 1982. - Vol. 45. - P. 588 - 597.

310. Wu, F.P. VEGF and endostatin levels in wound fluid and plasma after breast surgery / F.P.Wu, K.Hoekman, S.Meijer et al. // Angiogenesis. - 2003. - Vol. 6 (4). - P. 255 - 257.

311. Wu, M.F. miR-21 targets Fas ligand-mediated apoptosis in breast cancer

cell line MCF-7 / M.F.Wu, J.Yang, T.Xiang et al. // J. Huazhong Univ. Sci. Technolog. Med. Sci. - 2014. - Vol. 34, no. 2. - P. 190 - 194.

312. Xia, L. miR-15b and miR-16 modulate multidrug resistance by targeting BCL2 in human gastric cancer cells / L.Xia, D.Zhang, R.Du et al. // Int. J. Cancer. -2008. - Vol. 123 (2). - P. 372 - 379.

313. Xin, Y. Circulating miR-499 as a potential biomarker for acute myocardial infarction / Y. Xin, C. Yang, Z. Han // Ann. Transl. Med. - 2016. - Vol. 4 (7).

- P. 135. doi: 10.21037/atm.2016.03.40.

314. Yang, C.H. The oncogenic microRNA-21 inhibits the tumor suppressive activity of FBXO11 to promote tumorigenesis / C.H.Yang, S.R.Pfeffer, M. Sims et al. // J. Biol. Chem. - 2015. - Vol. 290, no. 10. - P. 6037 - 6046.

315. Yang, L., Boldin M.P., Yu Y. et al. miR-146a controls the resolution of T cell responses in mice // J. Exp. Med. - 2012. - Vol. 209, no. 9. - P. 1655 - 1670.

316. Yao, Y. 5-FU and ixabepilone modify the microRNA expression profiles in MDA-MB-453 triple-negative breast cancer cells / Y.Yao, S.Chen, X.Zhou et al. // Oncology letters. - 2014. - Vol. 7. - P. 541-547.

317. Ye Z.B., Ma G., Zhao Y.H. et al. miR-429 inhibits migration and invasion of breast cancer cells in vitro // Int. J. Oncol. - 2015. - Vol. 46 (2). - P. 531 - 538.

318. Yoruker E.E., Aydogan F., Gezer U. et al. Analysis of circulating mi-croRNAs during adjuvant chemotherapy in patients with luminal A breast cancer // Mol. Clin. Oncol. - 2015. - Vol. 3. - P. 954 - 958.

319. Yuri, T. Effects of Different Durations of Estrogen and Progesterone Treatment on Development of N-methyl-N-nitrosourea-induced Mammary Carcinomas in Female Lewis Rats / T.Yuri, R.Tsukamoto, N.Uehara et al. // In vivo. - 2006.

- Vol. 20. - P. 829 - 836.

320. Zhang, C. A gene of dual regulation in breast cancer / C.Zhang, K.Liu, T.Li et al. // Int. J. Oncol. - 2016. - Vol. 48, no. 1. - P. 161 - 172.

321. Zhang, C. PUMA is a novel target of miR-221/222 in human epithelial cancers / C.Zhang, J.Zhang, A.Zhang et al. // Int. J. Oncol. - 2010. - Vol. 37, no. 6.

- P. 1621 - 1626.

322. Zhao, G. MicroRNA-34a Suppresses Cell Proliferation by Targeting LMTK3 in Human Breast Cancer MCF-7 Cell Line / G.Zhao, J.Guo, D.Li et al. // DNA Cell Biol. - 2013. - Vol. 31, no. 12. - P. 699 - 707.

323. Zhao, J.J. MicroRNA-221/222 negatively regulates estrogen receptor alpha and is associated with tamoxifen resistance in breast cancer / J.J.Zhao, J.Lin, H.Yang et al. // J. Biol. Chem. - 2008. - Vol. 283, no 45. - P. 31079 - 31086.

324. Zhao R., Wu J., Jia W. et al. Plasma miR-221 as a predictive biomarker for chemoresistance in breast cancer patients who previously received neoadjuvant chemotherapy // Onkologie. - 2011. - Vol. 34, no. 12. - P. 675 - 680.

325. Zhong, S. MiR-222 and miR-29a contribute to the drug-resistance of breast cancer cells / S.Zhong, W.Li, Z.Chen et al. // Gene. - 2013. - Vol. 531, no. 1. - P. 8 - 14.

326. Zhu, P. MiR-429 induces gastric carcinoma cell apoptosis through Bcl-2 / P.Zhu, J.Zhang, J.Zhu et al. // Cell Physiol. Biochem. - 2015. - Vol. 37, no. 4. -P. 1572 - 1580.

327. Zhu, Z. Effect of energy restriction on tissue size regulation during chemically induced mammary carcinogenesis / Z.Zhu, W.Jang, H.J.Thompson // Carcinogenesis. - 1999. - Vol. 20, no. 9. - P. 1721 - 1726.