Иммуноопосредованные заболевания эндокринной системы у больных со злокачественными новообразованиями при лечении ингибиторами контрольных точек иммунитета тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Глибка Анастасия Андреевна

• Глибка Анастасия Андреевна
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Глибка Анастасия Андреевна

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы научного исследования

Степень разработанности темы научного исследования

Цель научного исследования

Задачи научного исследования

Научная новизна исследования

Теоретическая и практическая значимость научного исследования

Личное участие автора в получении научных результатов

Основные положения, выносимые на защиту

Степень достоверности и апробация результатов научной работы

Публикации

Объем и структура диссертации

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Введение

1.2 Онкологическая заболеваемость населения Российской Федерации

1.3 Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа

1.4 Эндокринные иммуноопосредованные нежелательные явления

1.5 Особенности тиреоидных иммуноопосредованных нежелательных явлений

1.6 Особенности гипофизита, индуцированного терапией ингибиторами контрольных точек иммунного ответа

1.7 Особенности сахарного диабета, индуцированного терапией ингибиторами контрольных точек иммунного ответа

1.8 Полиграндулярные эндокринные поражения как сочетанный вариант иммуноопосредованных нежелательных явлений

1.9 Лечение эндокринных иммуноопосредованных нежелательных явлений41

1.10 Заключение

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Условия проведения исследования

2.2 Источники случаев

2.3 Продолжительность исследования

2.4 Дизайн исследования

2.5 Критерии соответствия

2.6 Методы исследования

2.7 Программа и методика исследования

2.8 Методика забора биологического материала

2.9 Лабораторные методы исследования

2.10 Статистические методы анализа данных

2.11 Этическая экспертиза

2.12 Источник финансирования

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Общая характеристика

3.2 Клиническая характеристика исследуемой выборки

ПЕРВЫЙ ЭТАП ИССЛЕДОВАНИЯ

ВТОРОЙ ЭТАП ИССЛЕДОВАНИЯ

КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ

Клиническое наблюдение №1

Клиническое наблюдение №2

ТРЕТИЙ ЭТАП ИССЛЕДОВАНИЯ

Интерпретация полученных результатов

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ СОБСТВЕННЫХ

ИССЛЕДОВАНИЙ

Ограничения исследования

Направления дальнейших исследований

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СЛОВАРЬ ТЕРМИНОВ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммуноопосредованные заболевания эндокринной системы у больных со злокачественными новообразованиями при лечении ингибиторами контрольных точек иммунитета»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы научного исследования

Иммунотерапия злокачественных опухолей, внедренная в клиническую практику за последние десятилетия, стала прорывом в лечении онкологических заболеваний, занимающих второе место в мире среди основных причин смертности

Применение ингибиторов контрольных точек иммунного ответа (ИКТИО), механизм действия которых заключается в активации клеточного иммунитета, в качестве нового стандарта противоопухолевой терапии позволяет добиться регрессии или стабилизации размеров опухоли и увеличить общую выживаемость пациентов. Однако на фоне лечения ИКТИО закономерно развиваются нежелательные явления - иммуноопосредованные поражения различных органов и систем [2, 3, 4, 5].

Поражения органов эндокринной системы занимают третье место по частоте выявляемое™ среди иммуноопосредованных нежелательных явлений (ИОНЯ) на фоне лечения ИКТИО, уступая лишь поражениям кожи и желудочно-кишечного тракта [2, 5, 6]. Частота их возникновения на фоне терапии ИКТИО может варьировать и зависеть от различных причин, в том числе от подгруппы препарата ИКТИО при монорежиме или использовании сочетанной схемы лечения основного онкологического заболевания [2, 5, 7].

Среди эндокринных ИОНЯ описаны: поражения щитовидной железы, гипофизит, надпочечниковая недостаточность, СД, гипопаратиреоз, гипогонадизм и центральный НСД [3, 5, 8, 9]. Причем надпочечниковая недостаточность, фульминантный СД, манифестный тиреотоксикоз зачастую являются ургентными состояниями, а в ряде случаев могут привести к жизнеугрожающим осложнениям и даже летальному исходу [7, 10, 11].

Однако, несмотря на очевидное увеличение числа пациентов со злокачественными опухолями, получающих иммунотерапию ИКТИО, подходы к скринингу, а порой и к лечению эндокринных заболеваний, индуцированных

ИКТИО, не до конца структурированы. Безусловно, наиболее актуальным вопросом является поиск клинических и/или лабораторных маркеров, которые могут быть использованы для прогнозирования и ранней диагностики развивающихся ИОНЯ. Своевременная коррекция эндокринных ИОНЯ позволяет продолжить необходимую противоопухолевую терапию, а также повышает качество оказания медицинской помощи данной группе пациентов.

Степень разработанности темы научного исследования

ИОНЯ, развивающиеся на фоне или после проведения противоопухолевой терапии ИКТИО у онкологических пациентов, активно изучаются в различных медицинских центрах мира. Работы по данной тематике выполняются не только в рамках клинических наблюдательных исследований, но и на животных моделях. Однако на сегодняшний день не выделены клинические и лабораторные показатели, являющиеся факторами риска развития эндокринных ИОНЯ, не определены критерии частоты контроля рутинных лабораторных показателей, отражающих функцию эндокринных желез.

Цель научного исследования

Изучить особенности эндокринных иммуноопосредованных нежелательных явлений, развивающихся на фоне терапии злокачественных опухолей ингибиторами контрольных точек иммунного ответа.

Задачи научного исследования

1. Проанализировать частоту и сроки развития эндокринных иммуноопосредованных нежелательных явлений на фоне терапии злокачественных опухолей (прежде всего рака легкого и меланомы) ингибиторами контрольных точек иммунного ответа.

2. Охарактеризовать клинические и анамнестические особенности пациентов с развившимися и неразвившимися эндокринными иммуноопосредованными нежелательными явлениями на фоне терапии ингибиторами контрольных точек

иммунного ответа.

3. Изучить взаимосвязь гормональных, биохимических и серологических параметров с развитием эндокринных иммуноопосредованных нежелательных явлений для определения возможных предикторов их развития.

4. Оценить генетические особенности пациентов с сахарным диабетом, индуцированным ингибиторами контрольных точек иммунного ответа, по результатам полногеномного секвенирования.

Научная новизна исследования

Впервые в Российской Федерации выполнен комплексный анализ функции щитовидной железы, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, показателей углеводного и водно-солевого обмена у онкологических пациентов до и на фоне проводившейся терапии ИКТИО. Оценена частота и спектр развития эндокринных ИОНЯ. На основании оценки анамнестических, клинических и лабораторных данных проведен поиск факторов риска развития эндокринных ИОНЯ.

Выявлено повышение риска развития тиреоидных ИОНЯ при более высоких уровнях антитиреоидных АТ до начала проведения противоопухолевой иммунотерапии ИКТИО. Оценены особенности течения тиреоидита, индуцированного терапией ИКТИО.

Доказано, что наличие ожирения на момент инициации противоопухолевой иммунотерапии ИКТИО не увеличивает риск развития эндокринных ИОНЯ в дальнейшем.

На основании результатов полногеномного секвенирования продемонстрировано отсутствие генетических особенностей у пациентов с СД, индуцированным проведением терапии ИКТИО.

Теоретическая и практическая значимость научного исследования

• Проанализирована частота встречаемости эндокринных заболеваний, развивающихся на фоне и/или после противоопухолевой иммунотерапии ИКТИО,

при проведении более частого лабораторного исследования, невзирая на наличие или отсутствие клинических проявлений.

• Изучен спектр эндокринных нежелательных явлений, развивающихся на фоне и/или после противоопухолевой иммунотерапии ИКТИО.

• Исследованы клинические и анамнестические особенности пациентов с эндокринными ИОНЯ, инициированными ИКТИО.

• Оценена возможная взаимосвязь гормональных, биохимических и серологических параметров до проведения первого курса изучаемой иммунотерапии в сравнении с дальнейшими особенностями состояния пациентов: развитием эндокринных ИОНЯ или их отсутствием.

• Определены генетические характеристики пациентов с иммуноопосредованным СД.

Полученные результаты могут являться основой оптимизации алгоритмов, клинических рекомендаций, стандартов и критериев качества оказания медицинской помощи онкологическим пациентам при проведении противоопухолевой терапии ИКТИО для осуществления персонализированного мониторинга, особенно в группах высокого риска развития эндокринных ИОНЯ.

Личное участие автора в получении научных результатов

Автором самостоятельно проведен анализ состояния научной проблемы в мире по данным зарубежной и отечественной литературы. Автором сформулированы цель и задачи диссертационной работы, положения, выносимые на защиту, разработан дизайн и сформированы выборки пациентов для каждого из блоков исследования. Автор принимал непосредственное участие в работе с пациентами и организации проведения лабораторных исследований. Основной объем работы по сбору клинико-анамнестических данных, подготовке и систематизации базы пациентов, статистической обработке и интерпретации полученных результатов с написанием публикаций и подготовкой докладов и тезисов по теме диссертационной работы выполнены лично автором.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Определена частота развития эндокринных ИОНЯ на фоне иммунотерапии ИКТИО (анти-РО-1- или анти-РО-Ы-моноклональными АТ) в монорежиме: тиреоидные ИОНЯ были зафиксированы у 12,7% исследуемых, гипофизит - у 1,9%, СД - у 0,9%, что согласуется с уже имеющимися данными зарубежной и отечественной литературы.

2. Подтверждена ранняя непосредственная токсичность в отношении эндокринной системы, наблюдающаяся в первые 2-3 месяца от инициации моноиммунотерапии ИКТИО.

3. Повышенный уровень АТ-ТПО и АТ-ТГ является значимым маркером последующего развития тиреоидных ИОНЯ, что может быть использовано в рутинной онкологической практике на этапе проведения скрининговых анализов для выявления наиболее уязвимых групп пациентов.

4. Не выявлено значимых взаимосвязей между наличием ожирения (ИМТ > 30 кг/м2) и дальнейшим развитием эндокринных ИОНЯ, а также общей выживаемостью онкологических пациентов.

5. При проведении полногеномного секвенирования не было выявлено общих генетических особенностей, характерных для пациентов с иммуноопосредованным СД, индуцированным применением ИКТИО.

Степень достоверности и апробация результатов научной работы

Достоверность результатов подтверждается применением современных стандартных методов исследования, которые соответствуют поставленным целям и задачам, а также наличием групп пациентов достаточной численности для проведения клинического этапа исследования в соответствии с принципами доказательной медицины и точек наблюдения в достаточном количестве. Добровольное участие пациентов подтверждается наличием письменных информированных согласий. Научные положения, выводы и практические рекомендации подкреплены фактическими данными, продемонстрированными в таблицах, диаграммах и сформированных рисунках. Для анализа и интерпретации

результатов исследования применены аналитический, математический и статистический методы обработки полученной информации, адекватные для поставленных целей и задач научного исследования.

Достоверность изложенных в настоящем исследовании положений, выводов и рекомендаций подтверждаются тщательным анализом научно-исследовательских работ по теме возникновения и особенностей протекания эндокринных ИОНЯ на фоне терапии ИКТИО, согласованностью полученных результатов с зарубежными данными, применением необходимых методов исследования согласно стандартам и с современными средствами измерений, применением статистического анализа для обработки полученных данных.

Работа выполнена на базе ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии им. академика И.И. Дедова» Минздрава России. Результаты работы были представлены на российских и международных научных конференциях:

1. 23rd European Congress of Endocrinology (interactive virtual platform - ESE on Demand, 2021 г.).

2. IV (XXVII) Национальном конгрессе эндокринологов с международным участием «Инновационные технологии в эндокринологии» (Москва, 2021 г.).

3. IV Международном форуме онкологии и радиотерапии «FOR LIFE» (Москва, 2021 г.).

4. V Международном форуме онкологии и радиотерапии «FOR LIFE» (Москва, 2022 г.).

5. X (XXIX) Национальном конгрессе эндокринологов с международным участием «Персонализированная медицина и практическое здравоохранение» (Москва, 2023 г.).

6. V (XXX) Национальном конгрессе эндокринологов с международным участием «Инновационные технологии в эндокринологии» (Москва, 2024 г.).

7. IV Конференции по лечению и диагностике сахарного диабета «Фундаментальная и клиническая диабетология в 21 веке: от теории к практике» (Москва, 2024 г.).

Официальная апробация диссертационной работы проведена на расширенном

межкафедральном заседании сотрудников кафедр эндокринологии, диабетологии и диетологии, детской эндокринологии-диабетологии Института высшего и дополнительного профессионального образования, научных сотрудников клинических и лабораторных подразделений ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии им. академика И.И. Дедова» Минздрава России 02 сентября 2025 г. (протокол №14).

Публикации

По теме диссертации опубликованы 10 печатных работ, в том числе 2 оригинальные статьи в рецензируемых научных изданиях, рекомендуемых Высшей аттестационной комиссией (ВАК) для публикации основных научных результатов диссертационных работ:

1. Мельниченко Г.А., Глибка A.A., Демичева О.Ю. Нарушения функции щитовидной железы после иммунной восстановительной терапии // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. - 2019. - Т. 15. - №4. - С. 156-161. DOI: https://doi.org/10.14341/ketl2225.

2. Глибка A.A., Мельниченко Г.А., Михина М.С., Мазурина Н.В., Харкевич Г.Ю. Развитие деструктивного тиреоидита и сахарного диабета после трех введений пембролизумаба по поводу меланомы кожи // Проблемы эндокринологии. - 2021. - Т. 67. - №2. - С. 20-27. DOI: https://doi.org/10.14341/probll2698.

3. Трошина Е.А., Панфилова Е.А., Михина И.В., Ким И.В., Сенюшкина Е.С., Глибка A.A., Шифман Б.М., Ларина A.A., Шеремета М.С., Дегтярев М.В., Румянцев П.О., Кузнецов Н.С., Мельниченко Г.А., Дедов И.И. Клинические рекомендации по острым и хроническим тиреоидитам (исключая аутоиммунный тиреоидит) // Проблемы эндокринологии. - 2021. - Т. 67. - №2. - С. 57-83. DOI: https://doi.org/10.14341/probll2747.

4. Глибка A.A., Мазурина Н.В., Саранцева К.А., Харкевич Г.Ю., Лактионов К.К., Трошина Е.А., Мельниченко Г.А. Заболевания щитовидной железы, развивающиеся на фоне терапии злокачественных опухолей ингибиторами

контрольных точек иммунного ответа //Альманах клинической медицины. - 2022. - Т. 50. -№3. - С. 187-195. DOI: https://doi.org/10.18786/2072-0505-2022-50-020.

5. Глибка А.А., Мазурина Н.В., Трошина Е.А. Эндокринологические осложнения на фоне противоопухолевой терапии. Лекция для практических врачей // Consilium Medicum. - 2022. - Т. 24. - №6. - C. 416-421. DOI: https://doi.Org/10.26442/20751753.2022.6.201695.

6. Глибка А.А., Мазурина Н.В., Гриднев Д.И., Саранцева К.А., Трошина Е.А. Развитие трех эндокринопатий на фоне терапии ниволумабом // Альманах клинической медицины. - 2022. - Т. 50. - №8. - С. 490-496. DOI: https://doi.org/10.18786/2072-0505-2022-50-056.

7. Основы клинической нейроэндокринологии / И.И. Дедов, А. Баркан, Г.А. Мельниченко, [и др.]. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2022. - 352 с. : ил. / Н.В. Мазурина, А.А. Глибка, Е.А. Пигарова. Глава 5. Гипофизиты и инфильтративные поражения аденогипофиза и гипофизарной ножки, 206-218 с. - ISBN: 978-5-97048848-5.

8. Глибка А.А., Мазурина Н.В., Трошина Е.А., Саранцева К.А., Харкевич Г.Ю., Волконский М.В., Елфимова А.Р. Индекс массы тела как возможный предиктор развития эндокринных иммуноопосредованных нежелательных явлений на фоне терапии ингибиторами контрольн х точек иммунного ответа // ирение и метаболизм. - 2024. - Т. 21. - №1. - C. 42-57. DOI: https://doi.org/10.14341/omet13044.

9. Глибка А.А., Мазурина Н.В., Саранцева К.А., Харкевич Г.Ю., Волконский М.В., Елфимова А.Р., Трошина Е.А. Серологические предикторы развития тиреоидных иммуноопосредованных нежелательных явлений при проведении противоопухолевой терапии ингибиторами контрольных точек иммунного ответа: ретроспективное когортное исследование // Альманах клинической медицины. -2024. - Т. 52. - №7. - C. 385-397. DOI: https://doi.org/10.18786/2072-0505-2024-52-036.

10. Острые и хронические тиреоидиты. Методические рекомендации (в помощь практическому врачу) / Е.А. Трошина, А.А. Цкаева, М.В. Рейнберг, М.П.

Казакова, A.A. Глибка, И.М. Беловалова. - Москва, 2024. - 48 с. : ил. - ISBN: 9785-6051687-4-4.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на русском языке на 164 страницах машинописного текста. Состоит из введения, IV глав (обзора литературы, описания используемых материалов и методов, главы, отражающей результаты собственных исследований, обсуждения результатов), заключения, выводов, списка сокращений и условных обозначений, списка литературы. Библиография включает 185 источников литературы. Диссертация иллюстрирована 18 таблицами и 16 рисунками.

Диссертационное исследование выполнено на базе Института клинической эндокринологии при ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии им. академика И.И. Дедова» Минздрава России (директор ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии им. академика И.И. Дедова» Минздрава России - академик РАН, профессор, д.м.н. Мокрышева Н.Г.; директор Института клинической эндокринологии - член-корреспондент РАН, профессор, д.м.н. Трошина Е.А.).

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Введение

На сегодняшний день сердечно-сосудистые и онкологические заболевания являются основными причинами смерти в 127 странах мира (рисунок 1) [12]. Общее количество населения, страдающего онкологическими заболеваниями, за период с 1990 г. по 2019 г. увеличилось более чем в 2 раза. Так, в частности, на момент начала проведения данной научно-исследовательской работы в 2019 г. общее число смертельных исходов от злокачественных новообразований трахеи, бронхов и легких (наиболее распространенных форм ЗНО в большинстве стран с высоким и средним уровнем дохода) составило 2,1 млн человек [13].

Примечание: ССЗ - сердечно-сосудистое заболевание; 03 - онкологическое заболевание.

Рисунок 1. Основные причины преждевременной смерти (в возрасте от 30 до 70 лет) в 183 странах мира в 2019 г. (адаптировано по Bray F. и соавт. [12]).

Доминирование неинфекционных патологий с постепенным вытеснением инфекционных рассматривается как часть фазы «эпидемиологического перехода». При этом, согласно наблюдаемым тенденциям, именно онкологические

заболевания могут превзойти сердечно-сосудистые в качестве основной причины смерти в большинстве стран мира в течение ближайшего столетия [12].

1.2 Онкологическая заболеваемость населения Российской Федерации

По данным МНИОИ им. П.А. Герцена - филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России в 2023 г. в структуре смертности населения России злокачественные новообразования занимают второе место (16,1%; 2022 г. - 14,6%) после болезней системы кровообращения (46,2%; 2022 г. - 43,8%), опередив травмы и отравления (8,9%; 2022 г. - 7,7%) [14].

Ввиду наблюдаемой тенденции, а также по аналогии со стартовавшим в октябре 2018 г. на территории Российской Федерации федеральным проектом «Борьба с сердечно-сосудистыми заболеваниями» [15], уже в январе 2019 г. начал свою деятельность федеральный проект «Борьба с онкологическими заболеваниями». Согласно «Паспорту» данного национального приоритетного проекта в сфере здравоохранения от 14 декабря 2018 г. №3 основной его целью является снижение смертности от новообразований в том числе злокачественных (до 185 случаев на 100 тыс. населения) [16]. Необходимое достижение целевого показателя определено путем последовательного формирования мер и контрольных точек, которые позволят прогнозировать снижение смертности от различных опухолей.

По данным аналитических результатов, основанных на отчетах региональных специализированных учреждений, в 2023 г. впервые в жизни было выявлено 674 587 случаев ЗНО (из них 307 909 и 366 678 у пациентов мужского и женского пола, соответственно) [17]. Средний возраст заболевших составил 65,2 лет, для мужчин - 65,7, для женщин - 64,7 года (в 2013 г. -64,0, 64,2,63,8 года соответственно) [14]. При этом на конец отчетного 2023 г. число пациентов, состоящих под диспансерным наблюдением, составило 4 163 202 человек (2022 г. - 4 023 446; 2021 г.-З 940 529) [17].

Общая распространенность ЗНО среди населения России в 2023 г. составила 2 837,6 на 100 тыс. населения, что при сравнительном анализе данных последних

10 лет демонстрирует его увеличение на 31,4% (в 2013 г. - 2 159,4) [17]. Наиболее вероятно, что наблюдаемая тенденция характеризует не только рост заболеваемости и выявляемости, но и безусловным увеличением общей вы иваемости онкологических больных.

Ведущими локализациями в общей (как для мужчин, так и для женщин) нозологической структуре онкологических болезней в 2023 г. являлись: кожа (кроме меланомы) (13,6%), молочная железа (12,3%), трахея, бронхи, легкое (8,7%), предстательная железа (8,7%), ободочная кишка (7,1%), желудок (5,0%), прямая кишка, ректосигмоидное соединение, анус (4,9%), лимфатическая и кроветворная ткани (4,5%), тело матки (4,3%), почка (3,9%). Максимальное число заболевших приходилось на возрастную группу 65-69 лет (18,5%): у мужчин - 21,0%, у женщин - 16,3%. Ранговые места в данной структуре заболеваемости ЗНО среди лиц мужского пола распределены следующим образом: опухоли предстательной железы (19,1%), трахеи, бронхов, легкого (14,5%), кожи (кроме меланомы) (11,2%), ободочной кишки (7,1%) и т.д. Ранговые места в структуре заболеваемости ЗНО женского населения: опухоли молочной железы (22,5%), кожи (кроме меланомы) (15,6%), тела матки (8,0%), ободочной кишки (7,0%) и т.д. [14].

В 2023 г. от всех причин в России умерло 1 764 618 человек (2022 г. - 1 898 644). При этом абсолютное число умерших от ЗНО составило 284 320 человек (2022 г. - 276 878), из них мужчины составили 53,3%, женщины - 46,7%. В структуре смертности населения России от ЗНО наибольший удельный вес составляют опухоли трахеи, бронхов, легкого (16,9%), желудка (8,6%), ободочной кишки (8,6%), поджелудочной железы (7,3%), молочной железы (7,3%), прямой кишки (5,5%), лимфатической и кроветворной тканей (5,1%) [14].

Именно поэтому не только усовершенствование методов и алгоритмов диагностики, но и разработка принципиально новых по механизму действия лекарственных препаратов и стандартных методик противоопухолевого лечения являются приоритетными направлениям развития современной медицины, в том числе и отечественной.

1.3 Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа

Разработка противоопухолевых лекарственных препаратов значительно возросла за последние десятилетия. Традиционно используется классификация с выделением химиотерапевтических, гормональных и иммунотерапевтических лекарственных средств. При этом за последние 20 лет появились еще и иммуноконъюгаты, адоптивная клеточная терапия, ингибиторы тирозинкиназы и другие таргетные препараты. Глобально, противоопухолевые лекарственные препараты также можно разделить на те, которые воздействуют: на саму опухолевую клетку (алкилирующие агенты, ингибиторы PARP (аббревиатура от англ. Poly(Adenosine diphosphate-Ribose) Polymerases - поли(аденозиндифосфат-рибоза) полимеразы), антиэстрогены, антагонисты андрогеновых рецепторов и др.); опухолевую сосудистую сеть (ингибиторы VEGF и VEGFR2 (аббревиатура от англ. Vascular Endothelial Growth Factor - фактор роста эндотелия сосудов)); иммунную систему (ИКТИО, адоптивная клеточная терапия, цитокины, онколитические вирусы и др.) и периферические ткани (прежде всего влияющие на эндокринную систему: ингибиторы ароматазы, ингибиторы 17-альфа-гидроксилазы и др.) [18].

При этом именно иммунотерапия злокачественных опухолей является наиболее молодым, высокоэффективным и перспективным методом лечения. Ее применение (также в сочетании с другими противоопухолевыми методами) позволяет увеличить продолжительность и качество жизни онкологических больных. Среди разнообразия иммунотерапевтических способов лечения, таких как адоптивная клеточная терапия, иммуномодуляторы, цитокины, вакцины и онколитические вирусы, более современным является противоопухолевая иммунотерапия ингибиторами контрольных точек иммунного ответа [18].

С момента завершения клинических испытаний первого ИКТИО (ипилимумаба) для лечения метастатической меланомы в 2011 г. данное направление иммунотерапии лидирует в области изучения и разработки новых противоопухолевых лекарственных препаратов, о чем свидетельствует присуждение Нобелевской премии по физиологии медицине в 2018 г. двум

иммунологам, которые стояли у истоков концепции иммунотерапии ИКТИО: Джеймсу Эллисону (James P. Allison, США) и Тасуку Хондзе (Tasuku Honjo, Япония) [2, 19, 20].

Контрольные точки иммунного ответа играют важнейшую роль в противоопухолевом и противовоспалительном ответе и, в первую очередь, модулируют функцию Т-клеток, что достигается путем связывания их с лигандами и формирования каскада реакций по ингибирующему или стимулирующему пути [5, 10, 21]. При этом в здоровом организме реализуется регулирование иммунологической толерантности к аутоантигенам, что предотвра ает возмо ное развитие широкого спектра аутоиммунных заболеваний [8, 22].

Подобными контрольными точками иммунного ответа выступают мембранные рецепторы CTLA-4 (аббревиатура от англ. Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated protein 4 - цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный протеин 4), PD-1 (аббревиатура от англ. Programmed cell Death protein-1 - белок запрограммированной клеточной гибели-1) и его лиганд PD-L1 (аббревиатура от англ. Programmed cell Death protein Ligand-1 - 1-й лиганд рецептора запрограммированной клеточной гибели). Однако ингибирование CTLA-4 оказывает более системный эффект и приводит к неспецифичной активации иммунитета в лимфатических узлах. В то же время PD-1 и его лиганды, экспрессирующиеся на поверхности Т-лимфоцитов, ограничивают активность Т-клеток в периферических тканях в момент воспалительной атаки, позволяя избежать аутоиммунных реакций [2, 5, 21, 23, 24]. Лиганды PD-1 (PD-L1 и PD-L2) представлены на поверхности антигенпрезентирующей клетки, а также на нелимфоидных клетках: в-клетках островков Лангерганса, тироцитах, эндотелиальных клетках, кардиомиоцитах и опухолевых клетках [21, 25] (рисунок 2).

Примечание: CTLA-4 - цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный протеин 4; АТ - антитело; ГКГС - главный комплекс гистосовместимости; ТКР - Т-клеточный рецептор; PD-1 - белок запрограммированной клеточной гибели-1; PD-L1 -1-й лиганд рецептора запрограммированной клеточной гибели.

Рисунок 2. Схематическое изображение точек приложения лекарственных препаратов группы ИКТИО (адаптировано по Poto R. и соавт. [26]).

Одним из универсальных механизмов возникновения и прогрессирования злокачественного опухолевого процесса является «ускользание» клеток опухоли от описанного выше этапа противоопухолевого иммунитета с последующим формированием иммунной толерантности [2]. На основании понимания подобного «ускользания» были разработаны противоопухолевые иммунологические препарата - ИКТИО (порой и в российских публикациях используется аббревитура ICI от англ. Immune Checkpoint Inhibitor - ингибиторы иммунных контрольных точек), - терапия которыми, в свою очередь, направлена на усиление активности существующих иммунокомпетентных клеток организма и нивелирование ингибирующего воздействия опухолевых клеток на иммунную систему.

ИКТИО представляют собой моноклональные АТ, ингибирующие отрицательную ко-стимуляцию Т-клеток (особенно CD8+), что позволяет эффективнее реализоваться противоопухолевому клеточному иммунитету (через блокаду сигнальных путей CTLA-4 и PD-1 или PD-L1), при этом прямое цитотоксическое воздействие на опухолевые клетки отсутствует [5,21,27]. Именно за счет преодоления иммунологической толерантности ИКТИО проявляют свою эффективность при различных типах опухолей вне зависимости от гистологического типа и органопринадлежности опухолевых клеток [10].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Глибка Анастасия Андреевна, 2026 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Bagchi S. Immune checkpoint inhibitors for the treatment of cancer: Clinical impact and mechanisms of response and resistance / S. Bagchi, R. Yuan, E. G. Engleman // Annual Review of Pathology: Mechanisms of Disease. - 2021. - Vol. 16. - P. 223-249. -DOI: 10.1146/annurev-pathol-042020-042741.

2. Mazarico I. Low frequency of positive antithyroid antibodies is observed in patients with thyroid dysfunction related to immune check point inhibitors /1. Mazarico, I. Capel, O. Gimenez-Palop [et al.] // Journal of Endocrinological Investigation. -2019.-Vol. 42, No 12.-P. 1443-1450.-DOI: 10.1007/s40618-019-01058-x.

3. Ramos-Casals M. Immune-related adverse events of checkpoint inhibitors / M. Ramos-Casals, J. R. Brahmer, M. K. Callahan [et al.] // Nature Reviews Disease Primers.-2020.-Vol. 6, No l.-Art. 38.-DOI: 10.1038/s41572-020-0160-6.

4. Реутова E. В. Иммуноопосредованные нежелательные явления, связанные с лечением препаратами, блокирующими контрольные точки Т-лимфоцитов / Е. В. Реутова, К. П. Лактионов, В. В. Бредер [и др.] // Злокачественные опухоли. - 2016. - № 4. - С. 68-76. - DOI: 10.18027/2224-5057-2016-4-68-76.

5. Шубникова Е. В. Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа: новые риски нового класса противоопухолевых средств / Е. В. Шубникова, Т. М. Букатина, Н. Ю. Вельц [и др.] // Безопасность и риск фармакотерапии. - 2020. -Т. 8,№ 1.-С. 9-22.-DOI: 10.30895/2312-7821-2020-8-1-9-22.

6. Yin Q. Immune-related adverse events of immune checkpoint inhibitors: a review / Q. Yin, L. Wu, L. Han [et al.] // Frontiers in Immunology. - 2023. - Vol. 14. - Art. 1167975.-DOI: 10.3389/fimmu.2023.1167975.

7. Нуралиева H. Ф. Поражение желез внутренней секреции как осложнение иммунотерапии в практике онколога / Н. Ф. Нуралиева, Е. А. Трошина, Г. А. Мельниченко // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. - 2018. -Т. 14, №4.-С. 174-182.-DOI: 10.14341/ket9875.

8. Yoo W. S. Incidence of Endocrine-Related Dysfunction in Patients Treated with New Immune Checkpoint Inhibitors: A Meta-Analysis and Comprehensive Review / W. S. Yoo, E. J. Ku, E. K. Lee, H. Y. Ahn // Endocrinology and Metabolism. -

2023. - Vol. 38, No 6. - P. 750-759. - DOI: 10.3803/EnM.2023.1785.

9. Chang L. S. Endocrine Toxicity of Cancer Immunotherapy Targeting Immune Checkpoints / L. S. Chang, R. Barroso-Sousa, S. M. Tolaney [et al.] // Endocrine Reviews.-2019.-Vol. 40, No 1.-P. 17-65.-DOI: 10.1210/er.2018-00006.

10. Ferrari S. M. Thyroid disorders induced by checkpoint inhibitors / S. M. Ferrari, P. Fallahi, F. Galetta [et al.] // Reviews in Endocrine and Metabolic Disorders. - 2018. -Vol. 19, No 4.-P. 325-333.-DOI: 10.1007/s11154-018-9463-2.

11. Higham C. E. Society for Endocrinology Endocrine Emergency Guidance: Acute management of the endocrine complications of checkpoint inhibitor therapy / C. E. Higham, A. Olsson-Brown, P. Carroll [et al.] ; Society for Endocrinology Clinical Committee // Endocrine Connections. - 2018. - Vol. 7, No 7. - P. G1-G7. - DOI: 10.1530/EC-18-0068.

12. Bray F. The ever-increasing importance of cancer as a leading cause of premature death worldwide / F. Bray, M. Laversanne, E. Weiderpass, I. Soerjomataram // Cancer.-2021.-Vol. 127, No 16.-P. 3029-3030. - DOI: 10.1002/cncr.33587.

13. Institute for Health Metrics and Evaluation (IHME). Global Burden of Disease Study 2019 (GBD 2019) Cause List Mapped to ICD Codes [Электронный ресурс]. - 2022. - 12 March. - URL: https://ghdx.healthdata.org/record/ihme-data/gbd-2019-cause-icd-code-mappings (дата обращения: 15.10.2024).

14. Злокачественные новообразования в России в 2023 году (заболеваемость и смертность) / под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, А. О. Шахзадовой [и др.]. - М. : МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2024. - 276 с. : ил. - ISBN 978-5-85502-298-8.

15. Паспорт федерального проекта «Борьба с сердечно-сосудистыми заболеваниями» : утв. 01.10.2018, срок реализации 01.10.2018 - 31.12.2024 [Электронный ресурс]. - URL: https://minzdrav.gov.ru/poleznye-resursy/natsproektzdravoohranenie/spetsproekty (дата обращения: 15.10.2024).

16. Паспорт федерального проекта «Борьба с онкологическими заболеваниями» : утв. 01.01.2019, срок реализации 01.01.2019 - 31.12.2024 [Электронный ресурс]. - URL: https://minzdrav.gov.ru/poleznye-

resursy/natsproektzdravoohranenie/spetsproekty (дата обращения: 15.10.2024).

17. Состояние онкологической помощи населению России в 2023 году / под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, А. О. Шахзадовой. - М. : МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2024. - 262 с. : ил. - ISBN 978-5-85502-297-1.

18. Ostios-Garcia L. Classification of anticancer drugs: an update with FDA- and EMA-approved drugs / L. Ostios-Garcia, D. M. Pérez, B. Castelo [et al.] // Cancer Metastasis Reviews. - 2024. - Vol. 43, No 4. - P. 1561-1571. - DOI: 10.1007/s10555-024-10188-5.

19. Lipson E. J. Ipilimumab: An anti-CTLA-4 antibody for metastatic melanoma / E. J. Lipson, C. G. Drake // Clinical Cancer Research. - 2011. - Vol. 17, No 22. - P. 6958-6962.-DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-11-1595.

20. Traynor K. Ipilimumab approved for metastatic melanoma / K. Traynor // American Journal of Health-System Pharmacy. - 2011. - Vol. 68, No 9. - P. 768. - DOI: 10.2146/news110025.

21. Inaba H. Endocrine dysfunctions during treatment of immune-checkpoint inhibitors / H. Inaba, H. Ariyasu, H. Okuhira [et al.] // Trends in Immunotherapy. - 2020. -Vol. 4, No 1. - P. 18-26. - DOI: 10.24294/ti.v2i2.606.

22. Юдин Д. И. Иммуноопосредованная эндокринопатия у пациентов на фоне лечения ингибиторами контрольных точек / Д. И. Юдин, К. К. Лактионов, К.

A. Саранцева [и др.] // Медицинский Совет. - 2020. - № 9. - С. 16-24. - DOI: 10.21518/2079-701X-2020-9-16-24.

23. Мурай В. М. Биологические механизмы блокады иммунных контрольных точек и ее применение в противоопухолевой терапии / В. М. Мурай, Е. Ю. Смирнов, Н. А. Барлев // Цитология. - 2019. - Т. 61, № 8. - С. 597-621. - DOI: 10.1134/S0041377119080030.

24. Царев И. Л. Обзор подходов к иммунотерапии в онкологии / И. Л. Царев, А.

B. Мелерзанов // Исследования и практика в медицине. - 2017. - Т. 4, № 3. -

C. 51-65. -DOI: 10.17709/2409-2231-2017-4-3-5.

25. Abril-Rodriguez G. SnapShot: Immune Checkpoint Inhibitors / G. Abril-Rodriguez,

A. Ribas // Cancer Cell. - 2017. - Vol. 31, No 6. - P. 848-848.e1. - DOI: 10.1016/j.ccell.2017.05.010.

26. Poto R. Holistic Approach to Immune Checkpoint Inhibitor-Related Adverse Events / R. Poto, T. Troiani, G. Criscuolo [et al.] // Frontiers in Immunology. - 2022. - Vol. 13. - Art. 804597. - DOI: 10.3389/fimmu.2022.804597.

27. Харкевич Г. Ю. Иммуно-опосредованные нежелательные явления ингибиторов блокаторов иммунного ответа / Г. Ю. Харкевич, К. В. Орлова // Практическая онкология. - 2016. - Т. 17, № 2. - С. 110-118.

28. Tjulandin S. Novel PD-1 inhibitor prolgolimab: expanding non-resectable/metastatic melanoma therapy choice / S. Tjulandin, L. Demidov, V. Moiseyenko [et al.] // European Journal of Cancer. - 2021. - Vol. 149. - P. 222-232. -DOI: 10.1016/j.ejca.2021.02.030.

29. Государственный реестр лекарственных средств [Электронный ресурс]. -URL: https://grls.rosminzdrav.ru/GRLS.aspx (дата обращения: 20.11.2025).

30. Самойленко И. В. Эффективность и безопасность препарата нурулимаб+пролголимаб с продолжением терапии пролголимабом по сравнению с монотерапией пролголимабом в качестве 1-й линии терапии пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой: финальные результат фаз II клинического исследования E T / . В. амойленко, Л. В. Демидов, В. М. Моисеенко [и др.] // Современная Онкология. - 2023. -Т. 25, № 3. - С. 313-324. -DOI: 10.26442/18151434.2023.3.202463.

31. Hussaini S. Association between immune-related side effects and efficacy and benefit of immune checkpoint inhibitors - A systematic review and meta-analysis / S. Hussaini, R. Chehade, R. G. Boldt [et al.] // Cancer Treatment Reviews. - 2021. -Vol. 92.-Art. 102134.-DOI: 10.1016/j.ctrv.2020.102134.

32. Baxevanis C. N. Immune Checkpoint Inhibitors in Cancer Therapy-How Can We Improve Clinical Benefits? / C. N. Baxevanis // Cancers. - 2023. - Vol. 15, No 3. -Art. 881.-DOI: 10.3390/cancers15030881.

33. Connolly C. Immune-Related Adverse Events: A Case-Based Approach / C. Connolly, K. Bambhania, J. Naidoo // Frontiers in Oncology. - 2019. - Vol. 9. - Art.

530. -DOI: 10.3389/fonc.2019.00530.

34. Лядова М. А. Иммуноопосредованные нежелательные явления при терапии ингибиторами контрольных точек иммунитета: обзор литературы / М. А. Лядова, В. К. Лядов // Современная Онкология. - 2021. - Т. 23, № 2. - С. 319-326. -DOI: 10.26442/18151434.2021.2.200502.

35. Tang J. Comprehensive analysis of the clinical immuno-oncology landscape / J. Tang, A. Shalabi, V. M. Hubbard-Lucey // Annals of Oncology. - 2018. - Vol. 29, No 1. - P. 84-91. - DOI: 10.1093/annonc/mdx755.

36. Xu Y. Predictive Biomarkers of Immune Checkpoint Inhibitors-Related Toxicities / Y. Xu, Y. Fu, B. Zhu [et al.] // Frontiers in Immunology. - 2020. - Vol. 11. - Art. 2023. - DOI: 10.3389/fimmu.2020.02023.

37. Kurimoto C. Predictive and sensitive biomarkers for thyroid dysfunctions during treatment with immune-checkpoint inhibitors / C. Kurimoto, H. Inaba, H. Ariyasu [et al.] // Cancer Science. - 2020. - Vol. 111, No 5. - P. 1468-1477. - DOI: 10.1111/cas.14363.

38. Поддубская Е. В. Эндокринологические осложнения ингибиторов контрольных точек иммунитета: результаты одноцентрового исследования / Е. В. Поддубская, М. И. Секачева, А. А. Гурьянова // Сеченовский вестник. -2019. - Т. 10, № 4. - С. 4-11. -DOI: 10.26442/22187332.2019.4.4-11.

39. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) [Электронный ресурс] : версия 5.0. - 2017. - 27 ноября. - URL: https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/docs/ctcae_v5 _quick_reference_5x7.pdf (дата обращения: 15.10.2024).

40. Проценко С. А. Практические рекомендации по управлению иммуноопосредованными не елательными явлениями / С. . роценко, . Ю. Антимоник, М. Ф. Баллюзек [и др.] // Злокачественные опухоли. - 2022. -Т. 12, № 3s2-2. - С. 203-241. - DOI: 10.18027/2224-5057-2022-12-3s2-203-241.

41. Torimoto K. Anti-PD-1 Antibody Therapy Induces Hashimoto's Disease with an Increase in Peripheral Blood Follicular Helper T Cells / K. Torimoto, Y. Okada, S. Nakayamada [et al.] // Thyroid. - 2017. - Vol. 27, No 10. - P. 1335-1336. - DOI:

10.1089/thy.2017.0062.

42. Sun X. Immune-related adverse events associated with programmed cell death protein-1 and programmed cell death ligand 1 inhibitors for non-small cell lung cancer: a PRISMA systematic review and meta-analysis / X. Sun, R. Roudi, T. Dai [et al.] // BMC Cancer. - 2019. - Vol. 19. - Art. 558. - DOI: 10.1186/s12885-019-5701-6.

43. Пигарова Е. А. Диагностика и лечение эндокринологических осложнений иммунотерапии онкологических заболеваний / Е. А. Пигарова, Л. К. Дзеранова, Н. Ф. Нуралиева, Г. А. Мельниченко //Ожирение и метаболизм. -2018. - Т. 15, № 3. - С. 49-58. - DOI: 10.14341/omet9834.

44. Lupi I. Activating Antibodies to The Calcium-sensing Receptor in Immunotherapy-induced Hypoparathyroidism / I. Lupi, A. Brancatella, F. Cetani [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2020. - Vol. 105, No 5. - Art. dgaa092. - DOI: 10.1210/clinem/dgaa092.

45. Osorio J. C. Antibody-mediated thyroid dysfunction during T-cell checkpoint blockade in patients with non-small-cell lung cancer / J. C. Osorio, A. Ni, J. E. Chaft [et al.] // Annals of Oncology. - 2017. - Vol. 28, No 3. - P. 583-589. - DOI: 10.1093/annonc/mdw640.

46. Yamauchi I. Incidence, features, and prognosis of immune-related adverse events involving the thyroid gland induced by nivolumab / I. Yamauchi, A. Yasoda, S. Matsumoto [et al.] // PLOS One. - 2019. - Vol. 14, No 5. - Art. e0216954. - DOI: 10.1371/journal.pone.0216954.

47. Inaba H. Comprehensive research on thyroid diseases associated with autoimmunity: autoimmune thyroid diseases, thyroid diseases during immune-checkpoint inhibitors therapy, and immunoglobulin-G4-associated thyroid diseases / H. Inaba, H. Ariyasu, K. Takeshima [et al.] // Endocrine Journal. - 2019. - Vol. 66, No 10. - P. 843-852. - DOI: 10.1507/endocrj.EJ19-0234.

48. Delivanis D. A. Pembrolizumab-Induced Thyroiditis: Comprehensive Clinical Review and Insights Into Underlying Involved Mechanisms / D. A. Delivanis, M. P. Gustafson, S. Bornschlegl [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology &

Metabolism. - 2017. - Vol. 102, No 8. - P. 2770-2780. - DOI: 10.1210/jc.2017-00448.

49. Nishimura H. Development of lupus-like autoimmune diseases by disruption of the PD-1 gene encoding an ITIM motif-carrying immunoreceptor / H. Nishimura, M. Nose, H. Hiai [et al.] // Immunity. - 1999. - Vol. 11, No 2. - P. 141-151. - DOI: 10.1016/s1074-7613(00)80089-8.

50. Abdel-Rahman O. Risk of endocrine complications in cancer patients treated with immune check point inhibitors: a meta-analysis / O. Abdel-Rahman, H. ElHalawani, M. Fouad // Future Oncology. - 2016. - Vol. 12, No 3. - P. 413-425. - DOI: 10.2217/fon.15.222.

51. Shang Y. H. Risk of endocrine adverse events in cancer patients treated with PD-1 inhibitors: a systematic review and meta-analysis / Y. H. Shang, Y. Zhang, J. H. Li [et al.] // Immunotherapy. - 2017. - Vol. 9, No 3. - P. 261-272. - DOI: 10.2217/imt-2016-0147.

52. Российская ассоциация эндокринологов. Клинические рекомендации: гипотиреоз [Электронный ресурс]. - URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/531_4 (дата обращения: 20.11.2025).

53. Российская ассоциация эндокринологов. Клинические рекомендации по диагностике и лечению тиреотоксикоза с диффузным зобом (болезнь Грейвса), узловым/многоузловым зобом [Электронный ресурс]. - URL: https://rae-org.ru/system/files/documents/pdf/kr_tireotoksikoz_s_formoy_dlya_recenzii_oo_r ae.pdf (дата обращения: 15.10.2024).

54. Presotto E. M. Endocrine toxicity in cancer patients treated with nivolumab or pembrolizumab: results of a large multicentre study / E. M. Presotto, G. Rastrelli, I. Desideri [et al.] // Journal of Endocrinological Investigation. - 2020. - Vol. 43, No 3.-P. 337-345.-DOI: 10.1007/s40618-019-01112-8.

55. Rubino R. Endocrine-related adverse events in a large series of cancer patients treated with anti-PD1 therapy / R. Rubino, A. Marini, G. Roviello [et al.] // Endocrine. - 2021. - Vol. 74, No 1. - P. 172-179. - DOI: 10.1007/s12020-021-02750-w.

56. Bellastella G. Revisitation of autoimmune hypophysitis: knowledge and uncertainties on pathophysiological and clinical aspects / G. Bellastella, M. I. Maiorino, A. Bizzarro [et al.] // Pituitary. - 2016. - Vol. 19, No 6. - P. 625-642. -DOI: 10.1007/s11102-016-0736-z.

57. Buxton N. Lymphocytic and granulocytic hypophysitis: a single centre experience / N. Buxton, I. Robertson // British Journal of Neurosurgery. - 2001. - Vol. 15, No 3. - P. 242-245. - DOI: 10.1080/02688690120057664.

58. Caturegli P. Autoimmune hypophysitis / P. Caturegli, C. Newschaffer, A. Olivi [et al.] // Endocrine Reviews. - 2005. - Vol. 26, No 5. - P. 599-614. - DOI: 10.1210/er.2004-0011.

59. Chiloiro S. An Overview of Diagnosis of Primary Autoimmune Hypophysitis in a Prospective Single-Center Experience / S. Chiloiro, T. Tartaglione, F. Angelini [et al.] // Neuroendocrinology. - 2017. - Vol. 104, No 3. - P. 280-290. - DOI: 10.1159/000446544.

60. Faje A. Immunotherapy and hypophysitis: clinical presentation, treatment, and biologic insights / A. Faje // Pituitary. - 2016. - Vol. 19, No 1. - P. 82-92. - DOI: 10.1007/s11102-015-0671-4.

61. Honegger J. Diagnosis of Primary Hypophysitis in Germany / J. Honegger, S. Schlaffer, C. Menzel [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. -2015.-Vol. 100, No 10.-P. 3841-3849.-DOI: 10.1210/jc.2015-2152.

62. Joshi M. N. MECHANISMS IN ENDOCRINOLOGY: Hypophysitis: diagnosis and treatment / M. N. Joshi, B. C. Whitelaw, P. V. Carroll // European Journal of Endocrinology. - 2018. - Vol. 179, No 3. - P. R151-R163. - DOI: 10.1530/EJE-17-0009.

63. Molitch M. E. Lymphocytic hypophysitis / M. E. Molitch, M. P. Gillam // Hormone Research. -2007. - Vol. 68, Suppl. 5. - P. 145-150. - DOI: 10.1159/000110611.

64. Caturegli P. Hypophysitis Secondary to Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Protein 4 Blockade: Insights into Pathogenesis from an Autopsy Series / P. Caturegli, G. Di Dalmazi, M. Lombardi [et al.] // The American Journal of Pathology. - 2016. - Vol. 186, No 12. - P. 3225-3235. - DOI: 10.1016/j.ajpath.2016.08.020.

65. Beressi N. Lymphocytic hypophysitis. A review of 145 cases / N. Beressi, J. P. Beressi, R. Cohen, E. Modigliani // Annales de Médecine Interne. - 1999. - Vol. 150,No 4.-P. 327-341.

66. Caturegli P. From Japan with love: another tessera in the hypophysitis mosaic / P. Caturegli, S. Iwama // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism .-2013. - Vol. 98, No 5. - P. 1865-1868. - DOI: 10.1210/jc.2013-1912.

67. Doniach I. Two cases of giant-cell granuloma of the pituitary gland /1. Doniach, E. A. Wright // The Journal of Pathology and Bacteriology. - 1951. - Vol. 63, No 1. -P. 69-79. - DOI: 10.1002/path.1700630109.

68. Folkerth R. D. Xanthomatous hypophysitis / R. D. Folkerth, D. L. Price Jr, M. Schwartz [et al.] // The American Journal of Surgical Pathology. - 1998. - Vol. 22, No 6. - P. 736-741. - DOI: 10.1097/00000478-199806000-00011.

69. Gubbi S. Hypophysitis: An update on the novel forms, diagnosis and management of disorders of pituitary inflammation / S. Gubbi, F. Hannah-Shmouni, J. G. Verbalis, C. A. Koch // Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2019. - Vol. 33, No 6. - Art. 101371. - DOI: 10.1016/j.beem.2019.101371.

70. Hanna B. Xanthomatous hypophysitis / B. Hanna, Y. M. Li, T. Beutler [et al.] // Journal of Clinical Neuroscience. - 2015. - Vol. 22, No 7. - P. 1091-1097. - DOI: 10.1016/jjocn.2015.01.019.

71. Hunn B. H. Idiopathic granulomatous hypophysitis: a systematic review of 82 cases in the literature / B. H. Hunn, W. G. Martin, S. Simpson Jr, C. A. Mclean // Pituitary. -2014.-Vol. 17, No 4.-P. 357-365.-DOI: 10.1007/s11102-013-0510-4.

72. Leporati P. IgG4-related hypophysitis: a new addition to the hypophysitis spectrum / P. Leporati, M. A. Landek-Salgado, I. Lupi [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2011. - Vol. 96, No 7. - P. 1971-1980. - DOI: 10.1210/jc.2010-2970.

73. Shimatsu A. Pituitary and stalk lesions (infundibulo-hypophysitis) associated with immunoglobulin G4-related systemic disease: an emerging clinical entity / A. Shimatsu, Y. Oki, I. Fujisawa, T. Sano // Endocrine Journal. - 2009. - Vol. 56, No

9.-P. 1033-1041.-DOI: 10.1507/endocrj.k09e-277.

74. Chan W. B. Panhypopituitarism in association with interferon-alpha treatment / W. B. Chan, C. S. Cockram // Singapore Medical Journal. - 2004. - Vol. 45, No 2. - P. 93-94.

75. Ridruejo E. Central hypothyroidism and hypophysitis during treatment of chronic hepatitis C with pegylated interferon alpha and ribavirin / E. Ridruejo, A. F. Christensen, O. G. Mando // European Journal of Gastroenterology & Hepatology. - 2006. - Vol. 18, No 6. - P. 693-694. - DOI: 10.1097/00042737-20060600000019.

76. Sakane N. Reversible hypopituitarism after interferon-alfa therapy / N. Sakane, T. Yoshida, K. Yoshioka [et al.] // The Lancet. - 1995. - Vol. 345, No 8960. - P. 1305. -DOI: 10.1016/s0140-6736(95)90950-8.

77. Tebben P. J. Granulomatous adenohypophysitis after interferon and ribavirin therapy / P. J. Tebben, J. L. Atkinson, B. W. Scheithauer, D. Erickson // Endocrine Practice. - 2007. - Vol. 13, No 2. - P. 169-175. - DOI: 10.4158/EP.13.2.169.

78. Albini C. H. Triad of hypopituitarism, granulomatous hypophysitis, and ruptured Rathke's cleft cyst / C. H. Albini, M. H. MacGillivray, J. E. Fisher [et al.] // Neurosurgery. - 1988. - Vol. 22, No 1, Pt 1. - P. 133-136. - DOI: 10.1227/00006123-198801010-00022.

79. Daikokuya H. Rathke's cleft cyst associated with hypophysitis: MRI / H. Daikokuya, Y. Inoue, Y. Nemoto [et al.] // Neuroradiology. - 2000. - Vol. 42, No 7. - P. 532-534.-DOI: 10.1007/s002340000311.

80. Hama S. Symptomatic Rathke's cleft cyst coexisting with central diabetes insipidus and hypophysitis: case report / S. Hama, K. Arita, A. Tominaga [et al.] // Endocrine Journal. - 1999. - Vol. 46, No 1. - P. 187-192. - DOI: 10.1507/endocrj.46.187.

81. Holck S. Prolactinoma coexistent with granulomatous hypophysitis / S. Holck, H. Laursen // Acta Neuropathologica. - 1983. - Vol. 61, No 3-4. - P. 253-257. - DOI: 10.1007/BF00691994.

82. Jenkins P. J. Lymphocytic hypophysitis: unusual features of a rare disorder / P. J. Jenkins, S. L. Chew, D. G. Lowe [et al.] // Clinical Endocrinology. - 1995. - Vol.

42, No 5.- P. 529-534.-DOI: 10.1111/j.1365-2265.1995.tb02673.x.

83. McConnon J. K. A case of sparsely granulated growth hormone cell adenoma associated with lymphocytic hypophysitis / J. K. McConnon, H. S. Smyth, E. Horvath // Journal of Endocrinological Investigation. - 1991. - Vol. 14, No 8. - P. 691-696.-DOI: 10.1007/BF03347896.

84. Moskowitz S. I. Concurrent lymphocytic hypophysitis and pituitary adenoma. Case report and review of the literature / S.I. Moskowitz, A. Hamrahian, R. A. Prayson [et al.] // Journal of Neurosurgery. - 2006. - Vol. 105, No 2. - P. 309-314. - DOI: 10.3171/jns.2006.105.2.309.

85. Puchner M. J. The anterior pituitary lobe in patients with cystic craniopharyngiomas: three cases of associated lymphocytic hypophysitis / M. J. Puchner, D. K. Ludecke, W. Saeger // Acta Neurochirurgica. - 1994. - Vol. 126, No 1. - P. 38-43. - DOI: 10.1007/BF01476492.

86. Wearne M. J. Symptomatic Rathke's cleft cyst with hypophysitis / M. J. Wearne, P. C. Barber, A. P. Johnson // British Journal of Neurosurgery. - 1995. - Vol. 9, No 6. -P. 799-803. - DOI: 10.1080/02688699550040800.

87. Garon-Czmil J. Immune check point inhibitors-induced hypophysitis: a retrospective analysis of the French Pharmacovigilance database / J. Garon-Czmil, N. Petitpain, F. Rouby [et al.] // Scientific Reports. - 2019. - Vol. 9. - Art. 19419. -DOI: 10.1038/s41598-019-56026-5.

88. Takao T. Antipituitary antibodies in patients with lymphocytic hypophysitis / T. Takao, W. Nanamiya, R. Matsumoto [et al.] // Hormone Research. - 2001. - Vol. 55,No 6.-P. 288-292.-DOI: 10.1159/000050015.

89. Tanaka S. Detection of autoantibodies against the pituitary-specific proteins in patients with lymphocytic hypophysitis / S. Tanaka, K. I. Tatsumi, M. Kimura [et al.] // European Journal of Endocrinology. - 2002. - Vol. 147, No 6. - P. 767-775. -DOI: 10.1530/eje.0.1470767.

90. O'Dwyer D. T. Pituitary autoantibodies in lymphocytic hypophysitis target both gamma- and alpha-Enolase - a link with pregnancy? / D. T. O'Dwyer, V. Clifton, A. Hall [et al.] // Archives of Physiology and Biochemistry. - 2002. - Vol. 110, No 1-

2.-P. 94-98.-DOI: 10.1076/apab.110.1.94.897.

91. Tanaka S. Anti-alpha-enolase antibodies in pituitary disease / S. Tanaka, K. I. Tatsumi, T. Takano [et al.] // Endocrine Journal. - 2003. - Vol. 50, No 6. - P. 697-702. - DOI: 10.1507/endocrj.50.697.

92. Bensing S. Lymphocytic hypophysitis: report of two biopsy-proven cases and one suspected case with pituitary autoantibodies / S. Bensing, A. L. Hulting, A. Höög [et al.] // Journal of Endocrinological Investigation. - 2007. - Vol. 30, No 2. - P. 153-162.-DOI: 10.1007/BF03347415.

93. Angelousi A. Hypophysitis (Including IgG4 and Immunotherapy) / A. Angelousi, K. Alexandraki, M. Tsoli [et al.] // Neuroendocrinology. - 2020. - Vol. 110, No 9-10.-P. 822-835.-DOI: 10.1159/000506903.

94. Smith C. J. Identification of TPIT and other novel autoantigens in lymphocytic hypophysitis: immunoscreening of a pituitary cDNA library and development of immunoprecipitation assays / C. J. Smith, S. Bensing, C. Burns [et al.] // European Journal of Endocrinology. - 2012. - Vol. 166, No 3. - P. 391-398. - DOI: 10.1530/EJE-11-1015.

95. Caturegli P. Pituitary autoimmunity: 30 years later / P. Caturegli, I. Lupi, M. Landek-Salgado [et al.] // Autoimmunity Reviews. - 2008. - Vol. 7, No 8. - P. 631-637. - DOI: 10.1016/j.autrev.2008.04.016.

96. Falorni A. Diagnosis and classification of autoimmune hypophysitis / A. Falorni, V. Minarelli, E. Bartoloni [et al.] // Autoimmunity Reviews. - 2014. - Vol. 13, No 4-5. -P. 412-416.-DOI: 10.1016/j.autrev.2014.01.021.

97. Iwama S. Pituitary expression of CTLA-4 mediates hypophysitis secondary to administration of CTLA-4 blocking antibody / S. Iwama, A. De Remigis, M. K. Callahan [et al.] // Science Translational Medicine. - 2014. - Vol. 6, No 230. - Art. 230ra45. - DOI: 10.1126/scitranslmed.3008002.

98. Laurent S. The engagement of CTLA-4 on primary melanoma cell lines induces antibody-dependent cellular cytotoxicity and TNF-a production / S. Laurent, P. Queirolo, S. Boero [et al.] // Journal of Translational Medicine. - 2013. - Vol. 11. -Art. 108.-DOI: 10.1186/1479-5876-11-108.

99. Romano E. Ipilimumab-dependent cell-mediated cytotoxicity of regulatory T cells ex vivo by nonclassical monocytes in melanoma patients / E. Romano, M. Kusio-Kobialka, P. G. Foukas [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2015. - Vol. 112, No 19. - P. 6140-6145. - DOI: 10.1073/pnas.1417320112.

100. Robert C. Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma / C. Robert, L. Thomas, I. Bondarenko [et al.] // The New England Journal of Medicine. - 2011. - Vol. 364, No 26. - P. 2517-2526. - DOI: 10.1056/NEJMoa1104621.

101. Kuehn H. S. Immune dysregulation in human subjects with heterozygous germline mutations in CTLA4 / H. S. Kuehn, W. Ouyang, B. Lo [et al.] // Science. - 2014. -Vol. 345,No 6204.-P. 1623-1627.-DOI: 10.1126/science.1255904.

102. Schubert D. Autosomal dominant immune dysregulation syndrome in humans with CTLA4 mutations / D. Schubert, C. Bode, R. Kenefeck [et al.] // Nature Medicine. - 2014. - Vol. 20, No 12. - P. 1410-1416. - DOI: 10.1038/nm.3746.

103. Rawanduzy C. A. Hypophysitis: Defining Histopathologic Variants and a Review of Emerging Clinical Causative Entities / C. A. Rawanduzy, A. Winkler-Schwartz, W. T. Couldwell // International Journal of Molecular Sciences. - 2023. - Vol. 24, No 6. - Art. 5917. - DOI: 10.3390/ijms24065917.

104. Khare S. Primary (autoimmune) hypophysitis: a single centre experience / S. Khare, V. S. Jagtap, S. R. Budyal [et al.] // Pituitary. - 2015. - Vol. 18, No 1. - P. 16-22. -DOI: 10.1007/s11102-013-0550-9.

105. Turcu A. F. Pituitary stalk lesions: the Mayo Clinic experience / A. F. Turcu, B. J. Erickson, E. Lin [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. -2013. - Vol. 98, No 5. - P. 1812-1818. - DOI: 10.1210/jc.2012-4171.

106. Flynn K. Central and nephrogenic diabetes insipidus: updates on diagnosis and management / K. Flynn, J. Hatfield, K. Brown [et al.] // Frontiers in Endocrinology. -2025.-Vol. 15.-Art. 1479764. - DOI: 10.3389/fendo.2024.1479764.

107. Gutenberg A. A radiologic score to distinguish autoimmune hypophysitis from nonsecreting pituitary adenoma preoperatively / A. Gutenberg, J. Larsen, I. Lupi [et

al.] //American Journal of Neuroradiology. -2009. - Vol. 30, No 9. - P. 1766-1772. -DOI: 10.3174/ajnr.A1714.

108. Tomkins M. Diagnosis and Management of Central Diabetes Insipidus in Adults / M. Tomkins, S. Lawless, J. Martin-Grace [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2022. - Vol. 107, No 10. - P. 2701-2715. - DOI: 10.1210/clinem/dgac381.

109. Honegger J. Treatment of Primary Hypophysitis in Germany / J. Honegger, M. Buchfelder, S. Schlaffer [et al.] ; Pituitary Working Group of the German Society of Endocrinology // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2015. -Vol. 100, No 9. - P. 3460-3469. - DOI: 10.1210/jc.2015-2146.

110. Faje A. T. High-dose glucocorticoids for the treatment of ipilimumab-induced hypophysitis is associated with reduced survival in patients with melanoma / A. T. Faje, D. Lawrence, K. Flaherty [et al.] // Cancer. - 2018. - Vol. 124, No 18. - P. 3706-3714. - DOI: 10.1002/cncr.31629.

111. Faje A. T. Ipilimumab-induced hypophysitis: a detailed longitudinal analysis in a large cohort of patients with metastatic melanoma / A. T. Faje, R. Sullivan, D. Lawrence [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2014. - Vol. 99, No 11. - P. 4078-4085. - DOI: 10.1210/jc.2014-2306.

112. de Filette J. M. K. Immune checkpoint inhibitors and type 1 diabetes mellitus: a case report and systematic review / J. M. K. de Filette, J. J. Pen, L. Decoster [et al.] // European Journal of Endocrinology. -2019. - Vol. 181, No 3. - P. 363-374. - DOI: 10.1530/EJE-19-0291.

113. Liao D. Recent advances in immune checkpoint inhibitor-induced type 1 diabetes mellitus / D. Liao, C. Liu, S. Chen [et al.] // International Immunopharmacology. -2023.-Vol. 122.-Art. 110414.-DOI: 10.1016/j.intimp.2023.110414.

114. Baden M. Y. Characteristics and clinical course of type 1 diabetes mellitus related to anti-programmed cell death-1 therapy / M. Y. Baden, A. Imagawa, N. Abiru [et al.] ; consultation of the Japan Diabetes Society Committee on Type 1 Diabetes Mellitus Research // Diabetology International. - 2018. - Vol. 10, No 1. - P. 58-66. -DOI: 10.1007/s13340-018-0362-2.

115. Kotwal A. Immune checkpoint inhibitors: an emerging cause of insulin-dependent diabetes / A. Kotwal, C. Haddox, M. Block, Y. C. Kudva // BMJ Open Diabetes Research & Care. - 2019. - Vol. 7, No 1. - Art. e000591. - DOI: 10.1136/bmjdrc-2018-000591.

116. Stamatouli A. M. Collateral Damage: Insulin-Dependent Diabetes Induced With Checkpoint Inhibitors / A. M. Stamatouli, Z. Quandt, A. L. Perdigoto [et al.] // Diabetes. - 2018. - Vol. 67, No 8. - P. 1471-1480. - DOI: 10.2337/dbi18-0002.

117. Tsang V. H. M. Checkpoint Inhibitor-Associated Autoimmune Diabetes Is Distinct From Type 1 Diabetes / V. H. M. Tsang, R. T. McGrath, R. J. Clifton-Bligh [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2019. - Vol. 104, No 11. -P. 5499-5506. - DOI: 10.1210/jc.2019-00423.

118. Siegel R. L. Cancer statistics, 2019 / R. L. Siegel, K. D. Miller, A. Jemal // CA: A Cancer Journal for Clinicians. - 2019. - Vol. 69, No 1. - P. 7-34. - DOI: 10.3322/caac.21551.

119. Liu W. Clinical characteristics and unique presentations of immune checkpoint inhibitor induced type 1 diabetes in Chinese patients from a single institution / W. Liu, C. Li, Y. Fang [etal.] // Scientific Reports. -2025. - Vol. 15, No 1. - Art. 5339. -DOI: 10.1038/s41598-025-89668-9.

120. Zhang R. Type 1 diabetes induced by immune checkpoint inhibitors / R. Zhang, X. L. Cai, L. Liu [et al.] // Chinese Medical Journal. - 2020. - Vol. 133, No 21. - P. 2595-2598. - DOI: 10.1097/CM9.0000000000000972.

121. Redondo M. J. Genetics of type 1 diabetes / M. J. Redondo, A. K. Steck, A. Pugliese // Pediatric Diabetes. - 2018. - Vol. 19, No 3. - P. 346-353. - DOI: 10.1111/pedi.12597.

122. Zheng Z. Diabetes mellitus induced by immune checkpoint inhibitors / Z. Zheng, Y. Liu, J. Yang [et al.] // Diabetes/Metabolism Research and Reviews. - 2021. -Vol. 37, No 1. - Art. e3366. - DOI: 10.1002/dmrr.3366.

123. Imagawa A. Fulminant Type 1 Diabetes-East and West / A. Imagawa, T. Hanafusa // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2023. - Vol. 108, No 12. -P. e1473-e1478. - DOI: 10.1210/clinem/dgad329.

124. Antar S. A. Diabetes mellitus: Classification, mediators, and complications; A gate to identify potential targets for the development of new effective treatments / S.A. Antar, N. A. Ashour, M. Sharaky [et al.] // Biomedicine & Pharmacotherapy. - 2023. -Vol. 168.-Art. 115734.-DOI: 10.1016/j.biopha.2023.115734.

125. Imagawa A. A novel subtype of type 1 diabetes mellitus characterized by a rapid onset and an absence of diabetes-related antibodies / A. Imagawa, T. Hanafusa, J. Miyagawa, Y. Matsuzawa ; Osaka IDDM Study Group // The New England Journal of Medicine. - 2000. - Vol. 342, No 5. - P. 301-307. - DOI: 10.1056/NEJM200002033420501.

126. Imagawa A. Fulminant type 1 diabetes: a nationwide survey in Japan / A. Imagawa, T. Hanafusa, Y. Uchigata [et al.] // Diabetes Care. - 2003. - Vol. 26, No 8. - P. 2345-2352. - DOI: 10.2337/diacare.26.8.2345.

127. Imagawa A. Report of the Committee of the Japan Diabetes Society on the Research of Fulminant and Acute-onset Type 1 Diabetes Mellitus: New diagnostic criteria of fulminant type 1 diabetes mellitus (2012) / A. Imagawa, T. Hanafusa, T. Awata [et al.] // Journal of Diabetes Investigation. - 2012. - Vol. 3, No 6. - P. 536-539. - DOI: 10.1111/jdi.12024.

128. Yang D. Clinical Characteristics of Fulminant Type 1 Diabetes Compared with Typical Type 1 Diabetes: One-Year Follow-Up Study from the Guangdong T1DM Translational Medicine Study / D. Yang, Y. Zhou, S. Luo [et al.] // Journal of Diabetes Research. - 2020. - Vol. 2020. - Art. 8726268. - DOI: 10.1155/2020/8726268.

129. Российская ассоциация эндокринологов. Клинические рекомендации: сахарный диабет 1 типа у взрослых [Электронный ресурс]. - URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/286_2 (дата обращения: 20.11.2025).

130. Российская ассоциация эндокринологов. Клинические рекомендации: сахарный диабет 2 типа у взрослых [Электронный ресурс]. - URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/290_2 (дата обращения: 20.11.2025).

131. Kawata S. Inflammatory Cell Infiltration Into Islets Without PD-L1 Expression Is Associated With the Development of Immune Checkpoint Inhibitor-Related Type

1 Diabetes in Genetically Susceptible Patients / S. Kawata, J. Kozawa, S. Yoneda [et al.] // Diabetes. - 2023. - Vol. 72, No 4. - P. 511-519. - DOI: 10.2337/db22-0557.

132. Yoneda S. T-Lymphocyte Infiltration to Islets in the Pancreas of a Patient Who Developed Type 1 Diabetes After Administration of Immune Checkpoint Inhibitors / S. Yoneda, A. Imagawa, Y. Hosokawa [et al.] // Diabetes Care. - 2019. - Vol. 42, No 7.-P. e116-e118. - DOI: 10.2337/dc18-2518.

133. Todd J. A. Robust associations of four new chromosome regions from genome-wide analyses of type 1 diabetes / J. A. Todd, N. M. Walker, J. D. Cooper [et al.]; Genetics of Type 1 Diabetes in Finland ; Wellcome Trust Case Control Consortium // Nature Genetics. - 2007. - Vol. 39, No 7. - P. 857-864. - DOI: 10.1038/ng2068.

134. Primavera M. Prediction and Prevention of Type 1 Diabetes / M. Primavera, C. Giannini, F. Chiarelli // Frontiers in Endocrinology. - 2020. - Vol. 11. - Art. 248. -DOI: 10.3389/fendo.2020.00248.

135. Noble J. A. Genetics of the HLA region in the prediction of type 1 diabetes / J. A. Noble, A. M. Valdes // Current Diabetes Reports. - 2011. - Vol. 11, No 6. - P. 533-542. - DOI: 10.1007/s11892-011-0223-x.

136. Daetwyler E. Nivolumab-induced diabetes mellitus-a case report with literature review of the treatment options / E. Daetwyler, A. Zippelius, S. Danioth [et al.] // Frontiers in Immunology. - 2023. - Vol. 14. - Art. 1248919. - DOI: 10.3389/fimmu.2023.1248919.

137. Trinh B. Successful Treatment of Immune Checkpoint Inhibitor-Induced Diabetes With Infliximab / B. Trinh, M. Y. Donath, H. Läubli // Diabetes Care. - 2019. - Vol. 42,No 9.-P. e153-e154. - DOI: 10.2337/dc19-0908.

138. Проценко С. А. Практические рекомендации по управлению иммуноопосредованными нежелательными явлениями / С. А. Проценко, М. Ф. Баллюзек, Д. А. Васильев [и др.] // Злокачественные опухоли. - 2023. - Т. 13, № 3s2. - С. 213-252. - DOI: 10.18027/2224-5057-2023-13-3s2-2-213-252.

139. Husebye E. S. Autoimmune Polyendocrine Syndromes / E. S. Husebye, M. S. Anderson, O. Kämpe // The New England Journal of Medicine. - 2018. - Vol. 378,

No 12.-P. 1132-1141.-DOI: 10.1056/NEJMra1713301.

140. Shi Y. ICPis-Induced Autoimmune Polyendocrine Syndrome Type 2: A Review of the Literature and a Protocol for Optimal Management / Y. Shi, M. Shen, X. Zheng [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2020. - Vol. 105, No 12. - Art. dgaa553. - DOI: 10.1210/clinem/dgaa553.

141. Chen H. Isolated adrenocorticotropic hormone deficiency following immune checkpoint inhibitors treatment often occurs in polyglandular endocrinopathies / H. Chen, L. Zhang, L. Zhao, X. Li // BMC Endocrine Disorders. - 2023. - Vol. 23, No 1. - Art. 139.-DOI: 10.1186/s12902-023-01397-0.

142. Weinstock C. Autoimmune polyglandular syndrome type 2 shows the same HLA class II pattern as type 1 diabetes / C. Weinstock, N. Matheis, S. Barkia [et al.] // Tissue Antigens. - 2011. - Vol. 77, No 4. - P. 317-324. - DOI: 10.1111/j.1399-0039.2011.01634.x.

143. Kidawara Y. A Case in Which HLA-DR4 is Involved in the Development of Complex Immune-Related Endocrinological Adverse Events following Combination Therapy with Nivolumab and Ipilimumab / Y. Kidawara, M. Kadoya, M. Kakutani-Hatayama, H. Koyama // Case Reports in Endocrinology. - 2024. -Vol. 2024. - Art. 4662803. - DOI: 10.1155/2024/4662803.

144. Fujita Y. Combined Hypophysitis and Type 1 Diabetes Mellitus Related to Immune Checkpoint Inhibitors / Y. Fujita, F. Kamitani, M. Yamamoto [et al.] // Journal of the Endocrine Society. - 2023. - Vol. 7, No 3. - Art. bvad002. - DOI: 10.1210/j endso/bvad002.

145. Ассоциация онкологов России. Проект клинических рекомендаций: по управлению иммуноопосредованными нежелательными явлениями [Электронный ресурс] / Ассоциация онкологов России, Российское общество клинической онкологии. - URL: https://oncology-association.ru/clinical-guidelines-update#nav-main (дата обращения: 15.10.2024).

146. Puzanov I. Managing toxicities associated with immune checkpoint inhibitors: consensus recommendations from the Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) Toxicity Management Working Group /1. Puzanov, A. Diab, K. Abdallah [et al.] ;

Society for Immunotherapy of Cancer Toxicity Management Working Group // Journal for ImmunoTherapy of Cancer. - 2017. - Vol. 5, No 1. - Art. 95. - DOI: 10.1186/s40425-017-0300-z.

147. Nogueira E. Immunotherapy-induced endocrinopathies: assessment, management and monitoring / E. Nogueira, T. Newsom-Davis, D. L. Morganstein // Therapeutic Advances in Endocrinology and Metabolism. - 2019. - Vol. 10. - P. 1-15. - DOI: 10.1177/2042018819896182.

148. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-го пересмотра [Электронный ресурс]. - URL: https://mkb-10.com/ (дата обращения: 20.11.2025).

149. Ассоциация онкологов России. Клинические рекомендации: меланома кожи и слизистых оболочек [Электронный ресурс] / Ассоциация онкологов России, Ассоциация специалистов по проблемам меланомы, Общероссийская общественная организация «Российское общество клинической онкологии». -URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/546_3 (датаобращения: 20.11.2025).

150. Ассоциация онкологов России. Клинические рекомендации: злокачественное новообразование бронхов и легкого [Электронный ресурс] / ссоциация онкологов России, Общероссийская общественная организация «Российское общество клинической онкологии». - URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/30_4 (дата обращения: 20.11.2025).

151. Ассоциация онкологов России. Клинические рекомендации: рак печени (гепатоцеллюлярный) [Электронный ресурс] / Ассоциация онкологов России, Общероссийская общественная организация «Российское общество клинической онкологии», Общероссийская общественная организация содействия развити лучевой диагностики и терапии «Российское об ество рентгенологов и радиологов», Междисциплинарное общество специалистов по опухолям печени. - URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/1_3 (дата обращения: 20.11.2025).

152. Ассоциация онкологов России. Клинические рекомендации: рак шейки матки [Электронный ресурс] / ссоциация онкологов России, б ероссийская

общественная организация «Российское общество клинической онкологии», Общероссийская общественная организация «Российское общество специалистов по профилактике и лечению опухолей репродуктивной системы». - URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/537_3 (дата обращения: 20.11.2025).

153. TNM: Классификация злокачественных опухолей / под ред. Дж. Д. Брайерли [и др.] ; пер. с англ. и науч. ред. Е. А. Дубовой, К. А. Павлова. - 2-е изд. на русском языке. - М. : Логосфера, 2018. - 344 с. : ил. - Перевод изд.: TNM Classification of Malignant Tumours, 8th ed. - ISBN 978-5-98657-063-1.

154. Российская ассоциация эндокринологов. Клинические рекомендации: ожирение [Электронный ресурс] / Российская ассоциация эндокринологов, Общество бариатрических хирургов. - URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/28_3 (дата обращения: 20.11.2025).

155. Проценко С. А. Практические рекомендации по управлению иммуноопосредованными нежелательными явлениями / С. А. Проценко, Н. Ю. Антимоник, Л. М. Берштейн [и др.] // Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO. - 2020. - Т. 10, № 3s2. - С. 50. - DOI: 10.18027/2224-5057-2020-10-3s2-50.

156. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / под ред. И. И. Дедова, М. В. Шестаковой, А. Ю. Майорова. - 11-е изд.-М., 2023.- DOI: 10.14341/DM13042.

157. Richards S. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology / S. Richards, N. Aziz, S. Bale [et al.] ; ACMG Laboratory Quality Assurance Committee // Genetics in Medicine. - 2015. - Vol. 17, No 5. - P. 405-424. - DOI: 10.1038/gim.2015.30.

158. Gunawan F. Combination immune checkpoint inhibitor therapy nivolumab and ipilimumab associated with multiple endocrinopathies / F. Gunawan, E. George, A. Roberts // Endocrinology, Diabetes & Metabolism Case Reports. - 2018. - Vol. 2018.-Art. 17-0146.-DOI: 10.1530/EDM-17-0146.

159. Hakami O. A. A case of pembrolizumab-induced severe DKA and hypothyroidism in a patient with metastatic melanoma / O. A. Hakami, J. Ioana, S. Ahmad [et al.] // Endocrinology, Diabetes & Metabolism Case Reports. - 2019. - Vol. 2019. - Art. 18-0153. - DOI: 10.1530/EDM-18-0153.

160. Girotra M. The Current Understanding of the Endocrine Effects From Immune Checkpoint Inhibitors and Recommendations for Management / M. Girotra, A. Hansen, A. Farooki [et al.] ; Investigational Drug Steering Committee (IDSC) Immunotherapy Task Force collaboration // JNCI Cancer Spectrum. - 2018. - Vol. 2, No 3. - Art. pky021. - DOI: 10.1093/jncics/pky021.

161. Thapi S. Recovery from secondary adrenal insufficiency in a patient with immune checkpoint inhibitor therapy induced hypophysitis / S. Thapi, A. Leiter, M. Galsky, E. J. Gallagher // Journal for ImmunoTherapy of Cancer. - 2019. - Vol. 7, No 1. -Art. 248. - DOI: 10.1186/s40425-019-0729-3.

162. Husebye E. S. Endocrine-related adverse conditions in patients receiving immune checkpoint inhibition: an ESE clinical practice guideline / E. S. Husebye, F. Castinetti, S. Criseno [et al.] // European Journal of Endocrinology. - 2022. - Vol. 187, No 6.-P. G1-G21. - DOI: 10.1530/EJE-22-0689.

163. Fujii T. Incidence of immune-related adverse events and its association with treatment outcomes: the MD Anderson Cancer Center experience / T. Fujii, R. R. Colen, M. A. Bilen [et al.] // Investigational New Drugs. - 2018. - Vol. 36, No 4. -P. 638-646. - DOI: 10.1007/s10637-017-0534-0.

164. Chitnis S. D. Clinical guideline highlights for the hospitalist: Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy / S. D. Chitnis, A. Mortazavi // Journal of Hospital Medicine. - 2023. - Vol. 18,No 11.-P. 1013-1016.-DOI: 10.1002/jhm.13097.

165. Vardarli I. Risk and incidence of endocrine immune-related adverse effects under checkpoint inhibitor mono- or combination therapy in solid tumors: A meta-analysis of randomized controlled trials /1. Vardarli, S. Tan, T. Brandenburg [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2024. - Vol. 109, No 4. - P. 1132-1144. - DOI: 10.1210/clinem/dgad670.

166. Kobayashi T. Patients with antithyroid antibodies are prone to develop destructive thyroiditis by nivolumab: A prospective study / T. Kobayashi, S. Iwama, Y. Yasuda [et al.] // Journal of the Endocrine Society. - 2018. - Vol. 2, No 3. - P. 241-251. -DOI: 10.1210/js.2017-00432.

167. Cai C. Immune-related thyroid dysfunction in patients with non-small cell lung cancer / C. Cai, S. Zhou, J. Qu, J. Zhou // Journal of Thoracic Disease. - 2024. - Vol. 16,No 1.-P. 253-263.-DOI: 10.21037/jtd-23-1092.

168. Kimbara S. Association of antithyroglobulin antibodies with the development of thyroid dysfunction induced by nivolumab / S. Kimbara, Y. Fujiwara, S. Iwama [et al.] // Cancer Science. - 2018. - Vol. 109, No 11. - P. 3583-3590. - DOI: 10.1111/cas.13800.

169. Yoon J. H. Characteristics of immune-related thyroid adverse events in patients treated with PD-1/PD-L1 inhibitors / J. H. Yoon, A. R. Hong, H. K. Kim, H. C. Kang // Endocrinology and Metabolism. - 2021. - Vol. 36, No 2. - P. 413-423. - DOI: 10.3803/EnM.2020.906.

170. González M. M. Endocrine adverse events related to immune checkpoint inhibitor treatment: Relationship between antibodies and severity of thyroid dysfunction / M. M. González, A. G. Sanz-Pastor, R. Á. Gómez [et al.] // Endocrine, Metabolic & Immune Disorders - Drug Targets. -2024. - Vol. 24, No 14. - P. 1628-1639. - DOI: 10.2174/0118715303280679240206100137.

171. Brilli L. Baseline serum TSH levels predict the absence of thyroid dysfunction in cancer patients treated with immunotherapy / L. Brilli, R. Danielli, M. Campanile [et al.] // Journal of Endocrinological Investigation. - 2021. - Vol. 44, No 8. - P. 1719-1726. - DOI: 10.1007/s40618-020-01480-6.

172. Wang Q. Development and validation of a prediction model for thyroid dysfunction in patients during immunotherapy / Q. Wang, T. Wu, R. Zhao [et al.] // Endocrine Practice. - 2024. - Vol. 30, No 10. - P. 943-950. - DOI: 10.1016/j.eprac.2024.07.006.

173. Ramburuth V. Thyroid storm and type 1 diabetes mellitus induced by combined ipilimumab and nivolumab immunotherapy: A case report / V. Ramburuth, J.

Rajkanna // Cureus. - 2023. - Vol. 15, No 10. - Art. e46985. - DOI: 10.7759/cureus.46985.

174. Cortellini A. A multicenter study of body mass index in cancer patients treated with anti-PD-1/PD-L1 immune checkpoint inhibitors: when overweight becomes favorable / A. Cortellini, M. Bersanelli, S. Buti [et al.] // Journal for ImmunoTherapy of Cancer. -2019. - Vol. 7, No 1. - Art. 57. - DOI: 10.1186/s40425-019-0527-y.

175. Guzman-Prado Y. Body mass index and immune-related adverse events in patients on immune checkpoint inhibitor therapies: a systematic review and meta-analysis / Y. Guzman-Prado, J. Ben Shimol, O. Samson // Cancer Immunology, Immunotherapy.-2021.-Vol. 70,No 1.-P. 89-100.-DOI: 10.1007/s00262-020-02663-z.

176. Gulave B. High body mass index and preexisting autoimmune disease are associated with an increased risk of immune-related adverse events in cancer patients treated with PD-(L)1 inhibitors across different solid tumors / B. Gulave, M. N. Hew, J. S. de Groot [et al.] // ESMO Open. - 2021. - Vol. 6, No 3. - Art. 100107. - DOI: 10.1016/j.esmoop.2021.100107.

177. Leiter A. Metabolic disease and adverse events from immune checkpoint inhibitors / A. Leiter, E. Carroll, S. De Alwis [et al.] // European Journal of Endocrinology. -2021.-Vol. 184, No 6.-P. 857-865. - DOI: 10.1530/EJE-20-1362.

178. Nardin C. Vitiligo under anti-programmed cell death-1 therapy is associated with increased survival in melanoma patients / C. Nardin, A. Jeand'heur, K. Bouiller [et al.] // Journal of the American Academy of Dermatology. - 2020. - Vol. 82, No 3. -P. 770-772.-DOI: 10.1016/j.jaad.2019.11.017.

179. Kawada-Horitani E. Human adipose-derived mesenchymal stem cells prevent type 1 diabetes induced by immune checkpoint blockade / E. Kawada-Horitani, S. Kita, T. Okita [et al.] // Diabetologia. - 2022. - Vol. 65, No 7. - P. 1185-1197. - DOI: 10.1007/s00125-022-05708-3.

180. Kyriacou A. Is immune checkpoint inhibitor-associated diabetes the same as fulminant type 1 diabetes mellitus? / A. Kyriacou, E. Melson, W. Chen, P. Kempegowda // Clinical Medicine. - 2020. - Vol. 20, No 4. - P. 417-423. - DOI:

10.7861/clinmed.2020-0054.

181. Akturk H. K. Immune checkpoint inhibitor-induced Type 1 diabetes: a systematic review and meta-analysis / H. K. Akturk, D. Kahramangil, A. Sarwal [et al.] // Diabetic Medicine. - 2019. - Vol. 36, No 9. - P. 1075-1081. - DOI: 10.1111/dme.14050.

182. Caulfield J. I. Germline genetic variants are associated with development of insulin-dependent diabetes in cancer patients treated with immune checkpoint inhibitors / J. I. Caulfield, L. Aizenbud, A. L. Perdigoto [et al.] // Journal for ImmunoTherapy of Cancer. - 2023. - Vol. 11, No 3. - Art. e006570. - DOI: 10.1136/jitc-2022-006570.

183. Копп М. В. Адъювантная и неоадъювантная терапия опухолей желудочно-кишечного тракта / М. В. Копп, И. А. Королева // Злокачественные опухоли. - 2013. - № 2. - С. 33-42. - DOI: 10.18027/2224-5057-2013-2-33-42.

184. Трякин А. А. Общие принципы проведения противоопухолевой лекарственной терапии / А. А. Трякин, Н. С. Бесова, Н. М. Волков [и др.] // Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO. - 2023. - Т. 13, № 3s2-1. - С. 28-41. - DOI: 10.18027/2224-5057-2023-13-3s2-1-28-41.

185. Tsuda H. Histological examination of sentinel lymph nodes: significance of macrometastasis, micrometastasis, and isolated tumor cells / H. Tsuda // Breast Cancer. - 2015. - Vol. 22, No 3. - P. 221-229. - DOI: 10.1007/s12282-015-0588-9.