«Использование биофизических подходов и математического моделирования в экспериментальной разработке новых и совершенствовании традиционных технологий противоопухолевой терапии» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Богданов Алексей Александрович

• Богданов Алексей Александрович
• доктор наук
• 2026

Оглавление диссертации доктор наук Богданов Алексей Александрович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ПЕРСПЕКТИВНЫЕ ПУТИ И ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ

ВОЗМОЖНОСТИ ТЕРАПИИ РАКА (обзор литературы)

1.1 Применение методов генерации синглетного кислорода в терапии рака

1.1.1 Возможности и ограничения фотодинамической терапии солидных

опухолей

1.1.2 Возможность прямой фотогенерации цитотоксических концентраций синглетного кислорода в биологической среде для терапии рака

1.2 Метаболическая терапия рака: измененное кислотно-основное состояние опухоли в качестве мишени терапии

1.3 Методы математического анализа и моделирования в онкологии

1.3.1 Основы сетевого метаанализа и его применение в онкологии

1.3.2 Математическое моделирование в онкологии

1.4 Дополнительные возможности иммунотерапии рака

1.4.1 Малые интерферирующие РНК

1.4.2 Вакцины на основе цельных опухолевых клеток в качестве средств, модулирующих противоопухолевый иммунитет

1.4.3 Адоптивная клеточная терапия солидных опухолей опухоль-

инфильтрирующими лимфоцитами

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материалы и методы экспериментальных исследований in vitro

2.1.1 Клеточные культуры

2.1.2 Формирование клеточных сфероидов

2.1.3 Определение жизнеспособности клеток, распределения клеток по фазам клеточного цикла и типа клеточной гибели

2.1.4 Материалы и методы экспериментальных исследований

фотодинамического воздействия in vitro

2.1.5 Материалы и методы экспериментальных исследований прямой фотогенерации синглетного кислорода in vitro

2.1.6 Материалы и методы экспериментальных исследований

противоопухолевых эффектов ощелачивающей терапии in vitro

2.1.7 Материалы и методы экспериментальных исследований разработки и применения малых интерферирующих РНК для подавления экспрессии гена контрольной точки иммунного ответа PD-1

2.1.8 Материалы и методы разработки лабораторной технологии получения биомедицинского клеточного продукта на основе опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов для адоптивной клеточной терапии

меланомы

2.2 Материалы и методы экспериментальных исследований in vivo

2.2.1 Лабораторные животные

2.2.2 Материалы и методы экспериментального исследования

противоопухолевого эффекта фотодинамического воздействия in vivo

2.2.3 Материалы и методы экспериментального исследования противоопухолевого эффекта изолированной регионарной перфузии ощелачивающим раствором гидрокарбоната натрия конечности крысы с перевитой лимфосаркомой Плисса

2.2.4 Материалы и методы экспериментального исследования противоопухолевого эффекта внутрибрюшинной перфузии ощелачивающим раствором гидрокарбоната натрия у мышей с асцитной карциномой Эрлиха

2.2.5 Материалы и методы экспериментального исследования противоопухолевого эффекта перорального и парентерального применения гидрокарбоната натрия у мышей с опухолью СТ26

2.2.6 Материалы и методы экспериментальных исследований противоопухолевого эффекта различных режимов введения гемцитабина у

мышей с опухолью СТ26 или солидной формой карциномы Эрлиха

2.2.7 Материалы и методы экспериментальных исследований возможности применения вакцин на основе цельных опухолевых клеток в качестве

средств, модулирующих противоопухолевый иммунитет

2.3 Методы математического моделирования

2.3.1 Численное моделирование фотофизических процессов

2.3.2 Методы выполнения сетевого метаанализа

2.3.3 Методы математического моделирования эффективности разных

режимов введения гемцитабина на модельных опухолях животных

2.4 Описание характеристик пациентов и методов терапии

2.5 Использованное для обработки экспериментальных данных программное обеспечение и методы статистического анализа

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ОБСУЖДЕНИЕ возможностей улучшения эффективности ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ СОЛИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ

3.1 Численное моделирование генерации синглетного кислорода при фотодинамическом воздействии - концепция облучения в импульсном

режиме

3.2 Биологический эффект фотодинамического воздействия in vitro в случае клеточного монослоя

3.3 Биологический эффект фотодинамического воздействия in vitro

клеточные сфероиды

3.4 Биологический эффект фотодинамического воздействия in vivo

3.5 Примеры клинического использования внутрипросветной фотодинамической терапии злокачественных опухолей желудочно-кишечного тракта и дыхательной системы в оптимальных импульсных режимах

облучения, рассчитанных с помощью численного моделирования________168

ГЛАВА 4 РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ОБСУЖДЕНИЕ ВОЗМОЖНОСТЕЙ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЯМОЙ ФОТОГЕНЕРАЦИИ СИНГЛЕТНОГО КИСЛОРОДА ДЛЯ ТЕРАПИИ СОЛИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ

4.1 Прямая фотогененерация синглетного кислорода узко фокусированным лазерным излучением 1273 нм in vitro и анализ цитотоксичности для

опухолевых клеток

4.2 Тепловой эффект ИК-излучения с длиной волны 1273 нм при прямой фотогенерации синглетного кислорода для терапии солидных опухолей

4.3 Прямая фотогененерация синглетного кислорода широко фокусированным лазерным излучением 1273 нм in vitro и анализ

цитотоксичности для опухолевых клеток

ГЛАВА 5 РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И

ОБСУЖДЕНИЕ ВОЗМОЖНОСТЕЙ ОЩЕЛАЧИВАЮЩЕЙ ТЕРАПИИ

РАКА

5.1 Исследование противоопухолевых эффектов ощелачивающей терапии in

vivo

5.2 Исследование противоопухолевых эффектов ощелачивающей терапии in

vitro

5.3 Клинический случай ощелачивающей терапии злокачественного асцита

при канцероматозе рака яичников

5.4 Предполагаемые механизмы действия ощелачивающей терапии рака

ГЛАВА 6 РЕЗУЛЬТАТЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ МЕТОДОВ МАТЕМАТИЧЕСКОГО АНАЛИЗА И МОДЕЛИРОВАНИЯ ДЛЯ ПОВЫШЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ СОЛИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ

И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

6.1 Пример применения сетевого метаанализа данных общей выживаемости для сравнения эффективности первой линии терапии разными поколениями ингибиторов EGFR-тирозинкиназы у пациентов с распространенным EGFR-ассоциированным немелкоклеточным раком легкого

6.2 Математическое моделирование эффективности разных режимов

введения гемцитабина на модельных опухолях животных

ГЛАВА 7 РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ОБСУЖДЕНИЕ возможностей применения различных СТРАТЕГИЙ ИММУНОТЕРАПИИ, НАПРАВЛЕННЫХ НА ПОВЫШЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ СОЛИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ

7.1 Разработка самодоставляемых малых интерферирующих РНК для подавления экспрессии гена контрольной точки иммунного ответа PD-1

7.2 Возможность применения вакцин на основе цельных опухолевых клеток в качестве средств, модулирующих противоопухолевый иммунитет

7.3 Результаты разработки первой российской лабораторной технологии получения биомедицинского клеточного продукта на основе опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов для адоптивной клеточной терапии

меланомы

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему ««Использование биофизических подходов и математического моделирования в экспериментальной разработке новых и совершенствовании традиционных технологий противоопухолевой терапии»»

Актуальность темы исследования

Современные стандарты лечения злокачественных опухолей включают хирургию, лучевую терапию, химиотерапию, гормонотерапию, таргетную терапию и иммунотерапию [1-3]. Несмотря на значительные успехи в повышении выживаемости и улучшении прогноза при отдельных видах рака, сохранение высоких показателей смертности [4, 5] в сочетании с рисками и побочными эффектами существующей терапии подчеркивает острую необходимость в разработке и внедрении более эффективных и персонализированных ее вариантов, а также в инновационных подходах [6, 7]. Наиболее передовые методы лечения, включающие таргетную и иммунотерапию, коньюгированные с химиопрепаратами антитела, клеточную и генную терапию, остаются недоступными для рутинного и повсеместного применения в силу экономических факторов и необходимости наличия развитой научной, технологической и медицинской инфраструктуры, что особенно остро проявляется в развивающихся странах. Таким образом, традиционные методы - хирургические вмешательства, лучевая, химио- и гормонотерапия остаются основными вариантами медицинской помощи онкологическим больным [8-10]. Кроме того, и самые современные методы, несмотря на очевидные успехи у отдельных больных, в целом не могут решить проблему и сделать рак излечимым или перевести его в разряд контролируемого хронического заболевания с длительной выживаемостью [11, 12].

В таких условиях особое значение приобретают исследования, направленные не на коммерчески обоснованные интересы «большой фармы» [13], а на создание новых возможностей противоопухолевого лечения с оригинальными приемами, использующими относительно недорогие и доступные технологии, которые выходят за рамки общепринятых традиционных подходов [14, 15]. К таковым относятся попытки метаболической терапии, основанные на влиянии на метаболизм как опухолевых клеток, так и микроокружения. Данная несомненно

перспективная область остается малоизученной. Иммунотерапия, по общему убеждению, имеет наилучшие возможности с точки зрения потенциального излечения онкологических заболеваний как с помощью молекулярно-генетических (например, используя малые интерферирующие РНК, миРНК), так и клеточных технологий. Не последнюю роль может сыграть и совершенствование хорошо известных методов, например, фотодинамической терапии (ФДТ), с помощью математического моделирования физических процессов, происходящих в клетках и тканях. При этом физическая возможность прямой фотогенерации синглетного кислорода может стать абсолютно новой методикой фототерапии рака. Также применение математического моделирования поведения опухоли на фоне лечения и статистических моделей анализа клинических данных, не имеющих прямого сравнения, могут дать ответы на вопросы о рациональности и эффективности разных способов терапии рака.

Разработка и предклиническое обоснование предлагаемых методов противоопухолевой терапии требует междисциплинарного научного взаимодействия, сочетающего биологические, биофизические, химические и математические знания. Реализация этих методов способна не только повысить эффективность лечения онкологических пациентов, но и снизить экономическую нагрузку на систему здравоохранения, особенно в условиях ограниченных медицинских ресурсов, обеспечивая доступность современной онкологической помощи.

Степень разработанности темы исследования

ФДТ солидных опухолей, основанная на фотоактивации молекул фотосенсибилизатора (ФС) в присутствии триплетного кислорода с образованием цитотоксического синглетного кислорода, является малоинвазивной и сравнительно недорогой методикой, которую можно эффективно применять как самостоятельно, так и в сочетании с другими способами лечения, о чем свидетельствует обширный клинический опыт [16-18]. Однако недостатки ФДТ, обусловленные механизмами фотодинамического действия, ограничивают ее

клиническое применение. Неспецифическое накопление ФС в тканях приводит к фотосенсибилизации у пациентов [19, 20], а малая глубина проникновения возбуждающего излучения (~10 мм) затрудняет лечение глубоко расположенных или крупных опухолей [16, 19]. Наиболее же значимым ограничением остается гипоксия опухолевой ткани и быстрое истощение доступного триплетного кислорода при клиническом использовании ФДТ в стандартных непрерывных режимах облучения с высокими плотностями мощности 100-200 мВт/см2, что существенно снижает образование синглетного кислорода и эффективность воздействия [21, 22]. Существуют данные о том, что снижение интенсивности непрерывного облучения (~10 мВт/ см2) приводит к более высокой цитотоксичности ФДТ по сравнению со стандартными плотностями мощности при одинаковых дозах облучения [23, 24] за счет снижения фотофизического потребления триплетного кислорода и компенсации его необходимой для прохождения реакций концентрации притоком [21, 25, 26]. Также показано, что фракционирование световой дозы на интервалы длительностью от 10 секунд до нескольких минут при высокоинтенсивном облучении способствует усилению цитотоксического эффекта ФДТ, вероятно, за счет реоксигенации в темновые периоды и перераспределения ФС в тканях [27, 28]. Таким образом, изменение режимов облучения для ФДТ, в частности, использование импульсных режимов облучения, согласованных с кинетикой реоксигенации опухолевой ткани, представляет собой перспективную стратегию повышения эффективности ФДТ, однако параметрическая оптимизация, теоретическое и экспериментальное обоснование таких режимов остаются практически неисследованными.

Помимо низкой оксигенации, упомянутые лимитирующие факторы ФДТ делают перспективным использование физической возможности получения синглетного кислорода за счет его прямой фотогенерации инфракрасным (ИК) излучением, например, в области 1270 нм. Однако этот метод также сталкивается с рядом ограничений, таких как низкая эффективность возбуждения молекулярного кислорода и термическое повреждение тканей из-за поглощения ИК-излучения водой [29, 30]. В литературе практически не описано исследований, направленных

на прямую фотогенерацию синглетного кислорода в биологической среде. В частности, есть предварительные доказательства того, что цитотоксический эффект при воздействии ближнего ИК-излучения на опухолевые клетки обусловлен генерацией активных форм кислорода, а не термическим повреждением. При этом тепловой фактор в экспериментах был минимизирован различными способами - проточной системой охлаждения, фокусировкой излучения в узкий пучок (диаметр ~300 мкм), или отсутствие разогрева доказывали моделированием [31-35]. Имеющиеся результаты не дают понимания о практической возможности эффективной прямой фотогенерации синглетного кислорода в опухолевой ткани и перспективным может являться использование периодических или низкоинтенсивных режимов лазерного облучения для разработки рутинных методов фототерапии солидных опухолей.

Метаболическое перепрограммирование злокачественной опухоли, включая гетерогенный переход на аэробный гликолиз, приводит к изменению ее кислотно-основного состояния, в частности, к ацидозу внеклеточного пространства микроокружения [36-38]. Такое состояние способствует развитию и распространению опухолевого процесса, но также может являться мишенью для ощелачивающей терапии, например, щелочной диеты и/или перорального применения гидрокарбоната натрия, показавших свою противоопухолевую эффективность в сочетании со стандартными методами лечения в ряде доклинических и клинических исследований [39-46]. В то же время вопросы о механизмах противоопухолевого действия ощелачивающей терапии [47] и об очевидной возможности парентерального применения ощелачивающих агентов [48, 49] остаются открытыми. Исследования в данной области могут позволить разработать недорогие и эффективные дополнительные методы противоопухолевого лечения.

Сложной проблемой, имеющей непосредственное практическое применение, является сравнительная эффективность противоопухолевых препаратов, в частности, ингибиторов EGFR-тирозинкиназы (ИТК) первого, второго, третьего поколений, которых в настоящее время достаточно много уже зарегистрировано, и

они входят в клинические рекомендации лечения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). Однако в силу того, что их исследования проводили фармацевтические компании, нет данных прямого сравнения эффективности, например, второго и третьего поколения ИТК в первой линии терапии НМРЛ [50]. А это имеет большое практическое значение, так как может быть причиной ошибочного выбора лечащим врачом лекарственного препарата. Для решения данного вопроса представляется возможным использовать математические методы сетевого метаанализа [51].

Математическое моделирование, позволяющее прогнозировать ответ опухоли на терапию, в свою очередь может содействовать подбору оптимальных режимов введения химиопрепаратов [52], например, при метрономной химиотерапии (МТ), показавшей эффективность в доклинических и клинических исследованиях [53, 54]. На текущий момент предложено несколько математических моделей, позволяющих количественно связать концентрацию препарата с его эффектом, однако их применение, например, при МТ затруднено из-за параметрической сложности, связанной с множественностью биологических механизмов [55-57]. Разработка феноменологической модели с минимальным числом параметров, способной прогнозировать ответ для эффективных при МТ препаратов, таких, как гемцитабин [58, 59], позволит преодолеть неопределенность в оценке параметров и повысить применимость численного моделирования в онкологии.

Наконец, исследование и разработка дополнительных методов иммунотерапии на основе генетических и клеточных технологий, обладающих сопоставимой или повышенной эффективностью по сравнению с моноклональными антителами и меньшей стоимостью, является значимым шагом для фундаментальной и практической онкологии, позволяющим расширить понимание механизмов противоопухолевого иммунного ответа и создать основу для формирования персонализированных, но при этом экономически обоснованных протоколов лечения. Предлагаемые подходы на настоящий момент, по нашим сведениям, не исследованы и не реализованы в Российской Федерации.

Разработка самодоставляемых малых интерферирующих РНК представляет собой прорывную технологию в генной терапии рака и открывает новые возможности для иммунотерапии, например, для подавления экспрессии контрольной точки иммунного ответа (ИКТ) PD-1 с высокой специфичностью [60]. Аутологичные вакцины на основе цельных опухолевых клеток рассматриваются как перспективная стратегия иммунотерапии рака, способная активировать противоопухолевый иммунный ответ за счет использования полного спектра опухолевых антигенов [61]. Адоптивная клеточная иммунотерапия рака с использованием опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (ОИЛ) способна эффективно воздействовать на резистентные и рефрактерные солидные опухоли за счет антиген-специфической активности Т-клеток и модуляции микроокружения опухоли [62].

Таким образом, несмотря на высокую актуальность предлагаемых методов, они остаются недостаточно разработанными как в мировой, так и в отечественной научной и клинической практике, что обусловливает необходимость их комплексного обоснования.

Цель исследования

Повышение эффективности лечения больных злокачественными новообразованиями за счет экспериментальной разработки новых и совершенствовании традиционных технологий противоопухолевой терапии, основанных на интеграции биологических, биофизических и математических подходов.

Задачи исследования

1. Разработать макроскопическую физико-математическую модель генерации синглетного кислорода в биологических тканях, выполнить численное моделирование фотофизических процессов при ФДТ солидных опухолей и на его основе определить оптимальные режимы облучения в импульсном

режиме. Верифицировать полученные режимы облучения in vitro и in vivo с оценкой цитотоксического и противоопухолевого эффекта.

2. Исследовать возможность прямой фотогенерации цитотоксических концентраций синглетного кислорода в биологических средах с использованием ИК-излучения 1273 нм без нагрева до биокритических температур. Разработать макроскопическую физико-математическую модель данного процесса для условий биологических тканей. Провести численное моделирование и экспериментальную верификацию предложенных подходов с целью обоснования их эффективности и потенциальной применимости в онкологической практике.

3. Исследовать биологические эффекты ощелачивания внеклеточной среды злокачественных клеток и оценить противоопухолевую активность парентерального применения гидрокарбоната натрия в экспериментальных моделях in vivo для предклинического обоснования его применения в терапии рака.

4. На основе данных рандомизированных клинических исследований выполнить сетевой метаанализ для обоснования выбора поколения ИТК в первой линии терапии EGFR-ассоциированного НМРЛ.

5. Разработать минимальную математическую модель для прогнозирования ответа экспериментальных опухолей на метрономную химиотерапию гемцитабином.

6. Разработать оригинальную самодоставляемую миРНК для специфического подавления экспрессии гена PDCD1 и оценить ее функциональную активность in vitro. Провести исследование эффективности различных способов получения и применения аутологичных противоопухолевых вакцин на основе цельных опухолевых клеток. Разработать первую российскую лабораторную технологию получения биомедицинского клеточного продукта на основе опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов для терапии меланомы.

Научная новизна исследования

На основе результатов численного моделирования и экспериментальных исследований разработаны и предклинически обоснованы оптимальные импульсные режимы облучения при ФДТ солидных опухолей, обладающие повышенной цитотоксичностью и противоопухолевым эффектом по сравнению со стандартными режимами облучения за счет поддержания достаточного уровня триплетного кислорода для эффективной генерации синглетного кислорода.

На основе результатов численного моделирования и экспериментальных исследований показана возможность эффективной прямой фотогенерации цитотоксических концентраций синглетного кислорода в биологических средах без достижения биокритических температур при облучении лазерным ИК-излучением с длиной волны 1273 нм как узко, так и широко фокусированным пучком, и разработаны режимы ИК облучения с потенциальной возможностью их трансляции в клинику для фототерапии злокачественных новообразований.

На экспериментальных моделях in vivo продемонстрировано выраженное противоопухолевое действие парентерального применения гидрокарбоната натрия, а на клеточных моделях исследованы функциональные эффекты ощелачивания внеклеточного пространства и предложены возможные механизмы противоопухолевой активности ощелачивающей терапии рака и варианты ее внедрения в клиническую практику.

С помощью сетевого метаанализа данных рандомизированных клинических исследований впервые в Российской Федерации проведено сравнение эффективности разных поколений ИТК в первой линии терапии EGFR-ассоциированного НМРЛ.

Разработана новая минимальная математическая модель, способная с высокой точностью прогнозировать ответ экспериментальной опухоли на химиотерапию при метрономных режимах введения гемцитабина.

Разработана оригинальная самодоставляемая миРНК, направленная против ИКТ PD-1, демонстрирующая высокую эффективность доставки в Т-лимфоциты и

подавление экспрессии целевого гена in vitro, сопоставимое с известными зарубежными аналогами.

На экспериментальных моделях in vivo показано, что фотодинамическое воздействие в импульсном режиме облучения, а также цисплатин могут служить триггерами гибели опухолевых клеток для приготовления эффективных цельноклеточных противоопухолевых вакцин.

Впервые в Российской Федерации разработана лабораторная технология получения биомедицинского клеточного продукта на основе опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов для адоптивной клеточной терапии меланомы и показано, что получаемый продукт по характеристикам сопоставим с мировыми аналогами.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Внедрение в клиническую практику обоснованных в исследовании методов противоопухолевой терапии, основанных на биофизических и математических подходах, а также использование методов математического анализа и моделирования для определения вариантов выбора терапии приведут к улучшению результатов лечения онкологических пациентов.

Численное моделирование процессов генерации синглетного кислорода в биологических тканях и экспериментальные исследования in vitro и in vivo позволили установить ключевые закономерности фотодинамических процессов и обосновать новые режимы импульсного облучения, приводящие к повышенной эффективности ФДТ за счет поддержания концентрации триплетного кислорода, что дает теоретическую базу и открывает практические возможности повышения эффективности ФДТ солидных опухолей и расширения ее применения в клинической практике.

Доказательство принципиальной возможности эффективной прямой фотогенерации цитотоксических концентраций синглетного кислорода в биологических средах при воздействии ИК-излучением длиной волны 1273 нм без

достижения биокритических температур открывает возможности разработки и внедрения в клиническую практику новых методов фототерапии рака.

Показанные биологические эффекты ощелачивания внеклеточной среды опухолевых клеток, противоопухолевые эффекты парентерального применения гидрокарбоната натрия на моделях in vivo и предложенные механизмы действия являются обоснованием применения ощелачивающей терапии рака и могут способствовать разработке доступных и малотоксичных стратегий коррекции микроокружения опухоли, направленных на снижение негативных свойств и модуляцию метаболической активности злокачественных новообразований.

На основе сетевого метаанализа данных рандомизированных клинических исследований было дано сравнительное обоснование выбора ИТК разных поколений у пациентов с EGFR-ассоциированным НМРЛ, что позволяет направленно подходить к назначению таргетной терапии первой линии. Разработанная минимальная математическая модель прогнозирования ответа опухоли на метрономную химиотерапию гемцитабином может быть расширена как для других цитостатиков, так и адаптирована в клиническую практику для персонализированного планирования химиотерапевтического лечения и повышения его эффективности.

Создание оригинальной самодоставляемой миРНК, направленной против гена PDCD1, позволило достичь высокой специфичности и эффективности подавления экспрессии ИКТ PD-1 в Т-лимфоцитах in vitro, что открывает возможности для разработки нового класса отечественных генетических препаратов для онкоиммунотерапии, не использующих сложные векторные системы.

Экспериментально показанные свойства цисплатина и фотодинамического воздействия в импульсном режиме облучения как индукторов гибели опухолевых клеток, приводящие к эффективному иммуномодулирующему действию цельноклеточных противоопухолевых вакцин, дает основу для разработки эффективных протоколов вакцинотерапии рака.

Разработанная первая российская лабораторная технология получения биомедицинского клеточного продукта на основе опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов для адоптивной клеточной терапии меланомы обеспечивает характеристики, сопоставимые с мировыми аналогами, и представляет собой важную веху в развитии отечественной персонализированной онкологии и клеточных технологий.

Методология и методы исследования

Исследование было выполнено с использованием междисциплинарного подхода, объединяющего биологические, биофизические, математические и клинические методы, что позволило решить поставленные задачи и достичь заявленную цель.

Экспериментальные исследования in vitro проводили на различных модельных клеточных линиях, включая К562, HeLa, СТ26, РШМ-5, а также клетки меланомы человека и опухоль-инфильтрирующие лимфоциты, полученные из операционного материала. Биологические эффекты интересующих воздействий были исследованы с применением современных и общепринятых экспериментальных методов.

Исследования in vivo проводили на экспериментальных моделях СТ26, АКАТОЛ, карциномы Эрлиха, РШМ-5 и лимфосаркомы Плисса. Использовали лабораторных мышей Balb/c, CBA, ICR (CD-1), SHR и крыс Wistar. Биологические эффекты интересующих воздействий оценивали по параметрам изменения размеров опухолевых трансплантантов и выживаемости животных.

При численном моделировании фотофизических процессов и прогнозирования ответа опухоли на терапию использовали явные методы интегрирования систем дифференциальных уравнений. Сетевой метаанализ был выполнен с использованием частотного подхода и моделей фиксированных или случайных эффектов в зависимости от уровня гетерогенности данных.

При разработке самодоставляемой миРНК были использованы методы молекулярного дизайна. Исследование различных способов получения и

применения аутологичных противоопухолевых вакцин включало анализ активности иммунных клеток и выживаемости животных in vivo. При разработке первой российской технологии получения биомедицинского клеточного продукта на основе опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов для адоптивной клеточной терапии меланомы, включающей этапы выделения, активации и экспансии популяции Т-лимфоцитов, общепринятыми методами получали их функциональные и фенотипические характеристики.

Таким образом, исследование базировалось на сочетании современных экспериментальных, вычислительных и аналитических методов, что обеспечило научную строгость и практическую значимость полученных результатов.

Положения, выносимые на защиту

1. Применение при фотодинамической терапии солидных опухолей импульсных режимов облучения позволяет поддерживать концентрацию триплетного кислорода в клетках и тканях на уровне, необходимом для эффективного прохождения фотофизических реакций, что приводит к увеличению генерации синглетного кислорода и цитотоксичности по сравнению с примененим стандартных режимов облучения при одинаковых плотностях мощности излучения.

2. Применение инфракрасного излучения длиной волны 1273 нм для прямой фотогенерации цитотоксических концентраций синглетного кислорода в опухолевых клетках возможно без разогрева биологической среды до биокритических температур, а использование широко фокусированного излучения при низких плотностях мощности и/или в импульсном режиме облучения открывает перспективы создания новых методов фототерапии, основанных на нетепловом фотофизическом воздействии.

3. Парентеральное применение гидрокарбоната натрия оказывает противоопухолевое действие in vivo, обусловленное модуляцией внеклеточного и внутриклеточного pH, влияющего на метаболическую активность злокачественных клеток, их пролиферативный потенциал и

миграционную активность, что позволяет рассматривать ощелачивающую терапию как потенциально применимый метод лечения рака, основанный на коррекции физико-химических свойств микроокружения опухоли.

4. Сетевой метаанализ данных рандомизированных клинических исследований является мощным инструментом доказательной онкологии и показывает сравнимую эффективность второго и третьего поколения ингибиторов EGFR-тирозинкиназ в первой линии терапии пациентов с немелкоклеточным раком легкого с точки зрения общей выживаемости.

5. Разработанная минимальная математическая модель позволяет с высокой степенью точности прогнозировать ответ экспериментальной опухоли на разные режимы введения гемцитабина, что делает перспективным расширение сферы ее применения на другие цитостатики и обусловливает возможность внедрения в клиническую практику.

6. Разработанная оригинальная самодоставляемая миРНК, направленная против контрольной точки иммунного ответа PD-1, демонстрирует высокую эффективность подавления экспрессии целевого гена в Т-лимфоцитах in vitro; цисплатин и фотодинамическое воздействие в импульсном режиме облучения являются действенными индукторами клеточной гибели для приготовления эффективных иммунномодулирующих цельноклеточных противоопухолевых вакцин; разработанная первая российская технология получения биомедицинского клеточного продукта на основе опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов для терапии меланомы обеспечивает его характеристики, сопоставимые с мировыми аналогами.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Достоверность результатов исследования обеспечена корректным применением экспериментальных, вычислительных и аналитических методов, использованием репрезентативных моделей in vitro и in vivo, а также статистически значимым объемом данных. Разработанные физико-математические модели верифицированы численными расчетами и подтверждены экспериментально.

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Богданов Алексей Александрович, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Zafar A. Advancements and limitations in traditional anti-cancer therapies: a comprehensive review of surgery, chemotherapy, radiation therapy, and hormonal therapy / A. Zafar, S. Khatoon, M. J. Khan et al. // Discover Oncology. - 2025. - Vol. 16, № 1. - P. 607.

2. Liu B. Exploring treatment options in cancer: tumor treatment strategies / B. Liu, H. Zhou, L. Tan et al. // Signal Transduction and Targeted Therapy. - 2024. - Vol. 9, № 1. - P. 175.

3. Федеренко А. Национальное руководство по лекарственному лечению злокачественных опухолей / А. Федеренко, А. Трякин, Л. Жукова ; под ред. А. Д. Каприна. - Москва, 2020.

4. Каприн А. Д. Состояние онкологической помощи населению России в 2023 году / А. Д. Каприн, В. В. Старинский, А. О. Шахзадова. - Москва, 2024.

5. Siegel R. L. Cancer statistics, 2025 / R. L. Siegel, T. B. Kratzer, A. N. Giaquinto et al. // CA: A Cancer Journal for Clinicians. - 2025. - Vol. 75, № 1. - P. 10-45.

6. Gegechkori N. Long-Term and Latent Side Effects of Specific Cancer Types / N. Gegechkori, L. Haines, J. J. Lin // Medical Clinics of North America. - 2017. - Vol. 101, № 6. - P. 10531073.

7. Desai A. Top advances of the year: Precision oncology / A. Desai, N. K. Reddy, V. Subbiah // Cancer. - 2023. - Vol. 129, № 11. - P. 1634-1642.

8. Pramesh C. S. Priorities for cancer research in low- and middle-income countries: a global perspective / C. S. Pramesh, R. A. Badwe, N. Bhoo-Pathy et al. // Nature Medicine. - 2022. -Vol. 28, № 4. - P. 649-657.

9. Zhu Z. Cancer care equality: for the interests of patients with cancer / Z. Zhu, X. Pan // ESMO Open. - 2024. - Vol. 9, № 11. - P. 103971.

10. de Souza J. A. Global Health Equity: Cancer Care Outcome Disparities in High-, Middle-, and Low-Income Countries / J. A. de Souza, B. Hunt, F. C. Asirwa et al. // Journal of Clinical Oncology. - 2016. - Vol. 34, № 1. - P. 6-13.

11. Afrasiabi K. Exploiting Cancer's Tactics to Make Cancer a Manageable Chronic Disease / K. Afrasiabi, M. E. Linskey, Y. H. Zhou // Cancers. - 2020. - Vol. 12, № 6. - P. 1544.

12. Ganesh K. Targeting metastatic cancer / K. Ganesh, J. Massague // Nature Medicine. - 2021. -Vol. 27, № 1. - P. 34-44.

13. Sullivan R. Cancer medicines: a private vice for public benefit? / R. Sullivan // ecancermedicalscience. - 2024. - Vol. 18. - P. ed131.

14. Pucci C. Innovative approaches for cancer treatment: current perspectives and new challenges / C. Pucci, C. Martinelli, G. Ciofani // ecancermedicalscience. - 2019. - Vol. 13. - P. 961.

15. Weth F. R. Unlocking hidden potential: advancements, approaches, and obstacles in repurposing drugs for cancer therapy / F. R. Weth, G. B. Hoggarth, A. F. Weth et al. // British Journal of Cancer. - 2024. - Vol. 130, № 5. - P. 703-715.

16. Jiang W. The Current Status of Photodynamic Therapy in Cancer Treatment / W. Jiang, M. Liang, Q. Lei et al. // Cancers. - 2023. - Vol. 15, № 3. - P. 585.

17. Grin M. Advantages of combined photodynamic therapy in the treatment of oncological diseases / M. Grin, N. Suvorov, P. Ostroverkhov et al. // Biophysical Reviews. - 2022. - Vol. 14, № 4. - P. 941-963.

18. Songca S. P. Combinations of Photodynamic Therapy with Other Minimally Invasive Therapeutic Technologies against Cancer and Microbial Infections / S. P. Songca // International Journal of Molecular Sciences. - 2023. - Vol. 24, № 13. - P. 10875.

19. Gunaydin G. Photodynamic Therapy—Current Limitations and Novel Approaches / G. Gunaydin, M. E. Gedik, S. Ayan // Frontiers in Chemistry. - 2021. - Vol. 9. - P. 691035.

20. Deng X. Solutions to the Drawbacks of Photothermal and Photodynamic Cancer Therapy / X. Deng, Z. Shao, Y. Zhao // Advanced Science. - 2021. - Vol. 8, № 3. - P. 2002504.

21. Liu B. A dynamic model for ALA-PDT of skin: simulation of temporal and spatial distributions of ground-state oxygen, photosensitizer and singlet oxygen / B. Liu, T. J. Farrell, M. S. Patterson // Physics in Medicine & Biology. - 2010. - Vol. 55, № 19. - P. 5913-5934.

22. Foster T. H. Oxygen Consumption and Diffusion Effects in Photodynamic Therapy / T. H. Foster, R. S. Murant, R. G. Bryant et al. // Radiation Research. - 1991. - Vol. 126, № 3. - P. 296-303.

23. Henderson B. W. Fluence rate as a modulator of PDT mechanisms / B. W. Henderson, T. M. Busch, J. W. Snyder // Lasers in Surgery and Medicine. - 2006. - Vol. 38, № 5. - P. 489-493.

24. Henderson B. W. Choice of oxygen-conserving treatment regimen determines the inflammatory response and outcome of photodynamic therapy of tumors / B. W. Henderson, S. O. Gollnick, J. W. Snyder et al. // Cancer Research. - 2004. - Vol. 64, № 6. - P. 2120-2126.

25. Foster T. H. Fluence rate effects in photodynamic therapy of multicell tumor spheroids / T. H. Foster, D. F. Hartley, M. G. Nichols, R. Hilf // Cancer Research. - 1993. - Vol. 53, № 6. - P. 1249-1254.

26. Yamamoto J. Monitoring of singlet oxygen is useful for predicting the photodynamic effects in the treatment for experimental glioma / J. Yamamoto, S. Yamamoto, T. Hirano et al. // Clinical Cancer Research. - 2006. - Vol. 12, № 23. - P. 7132-7139.

27. de Bruijn H. S. Light fractionated ALA-PDT enhances therapeutic efficacy in vitro; the influence of PplX concentration and illumination parameters / H. S. de Bruijn, A. G. Casas, G.

Di Venosa et al. // Photochemical & Photobiological Sciences. - 2013. - Vol. 12, № 2. - P. 241-245.

28. de Bruijn H. S. Light Fractionation Significantly Increases the Efficacy of Photodynamic Therapy Using BF-200 ALA in Normal Mouse Skin / H. S. de Bruijn, S. Brooks, A. van der Ploeg-van den Heuvel et al. // PLoS ONE. - 2016. - Vol. 11, № 2. - P. e0148850.

29. Krasnovsky A. A. Photonics of dissolved oxygen molecules. Comparison of the rates of direct and photosensitized excitation of oxygen and reevaluation of the oxygen absorption coefficients / A. A. Krasnovsky, A. S. Kozlov // Journal of Photochemistry and Photobiology A: Chemistry. - 2016. - Vol. 329. - P. 167-174.

30. Blazquez-Castro A. Direct (1)O(2) optical excitation: A tool for redox biology / A. Blazquez-Castro // Redox Biology. - 2017. - Vol. 13. - P. 39-59.

31. Sokolovski S. G. Infrared laser pulse triggers increased singlet oxygen production in tumour cells / S. G. Sokolovski, S. A. Zolotovskaya, A. Goltsov et al. // Scientific Reports. - 2013. -Vol. 3, № 1. - P. 3484.

32. Saenko Y. V. Mitochondrial dependent oxidative stress in cell culture induced by laser radiation at 1265 nm / Y. V. Saenko, E. S. Glushchenko, I. O. Zolotovskii et al. // Lasers in Medical Science. - 2016. - Vol. 31, № 3. - P. 405-413.

33. Anquez F. Cancerous cell death from sensitizer free photoactivation of singlet oxygen / F. Anquez, I. El Yazidi-Belkoura, S. Randoux, P. Suret, E. Courtade // Photochemistry and Photobiology. - 2012. - Vol. 88, № 1. - P. 167-174.

34. Novikova I. N. Laser-induced singlet oxygen selectively triggers oscillatory mitochondrial permeability transition and apoptosis in melanoma cell lines / I. N. Novikova, E. V. Potapova, V. V. Dremin, A. V. Dunaev, A. Y. Abramov // Life Sciences. - 2022. - Vol. 304. - P. 120720.

35. Dremin V. Simulation of thermal field distribution in biological tissue and cell culture media irradiated with infrared wavelengths / V. Dremin, I. Novikova, E. Rafailov // Optics Express. -2022. - Vol. 30, № 13. - P. 23078-23089.

36. Corbet C. Tumour acidosis: from the passenger to the driver's seat / C. Corbet, O. Feron // Nature Reviews Cancer. - 2017. - Vol. 17, № 10. - P. 577-593.

37. Koltai T. The pH paradigm in cancer / T. Koltai // European Journal of Clinical Nutrition. -2020. - Vol. 74, № 1. - P. 14-19.

38. Persi E. Systems analysis of intracellular pH vulnerabilities for cancer therapy / E. Persi, M. Duran-Frigola, M. Damaghi et al. // Nature Communications. - 2018. - Vol. 9, № 1. - P. 2997.

39. Robey I. F. Bicarbonate increases tumor pH and inhibits spontaneous metastases / I. F. Robey, B. K. Baggett, N. D. Kirkpatrick et al. // Cancer Research. - 2009. - Vol. 69, № 6. - P. 22602268.

40. Ibrahim-Hashim A. Defining Cancer Subpopulations by Adaptive Strategies Rather Than Molecular Properties Provides Novel Insights into Intratumoral Evolution / A. Ibrahim-Hashim, M. Robertson-Tessi, P. M. Enriquez-Navas et al. // Cancer Research. - 2017. - Vol. 77, № 9. -P.2242-2254.

41. Ibrahim-Hashim A. Tris-base buffer: a promising new inhibitor for cancer progression and metastasis / A. Ibrahim-Hashim, D. Abrahams, P. M. Enriquez-Navas, K. Luddy, R. A. Gatenby, R. J. Gillies // Cancer Medicine. - 2017. - Vol. 6, № 7. - P. 1720-1729.

42. Pilon-Thomas S. Neutralization of Tumor Acidity Improves Antitumor Responses to Immunotherapy / S. Pilon-Thomas, K. N. Kodumudi, A. E. El-Kenawi et al. // Cancer Research. - 2016. - Vol. 76, № 6. - P. 1381-1390.

43. Ando H. Increasing Tumor Extracellular pH by an Oral Alkalinizing Agent Improves Antitumor Responses of Anti-PD-1 Antibody: Implication of Relationships between Serum Bicarbonate Concentrations, Urinary pH, and Therapeutic Outcomes / H. Ando, S. E. Emam, Y. Kawaguchi et al. // Biological and Pharmaceutical Bulletin. - 2021. - Vol. 44, № 6. - P. 844-852.

44. Wada H. Meaning and Significance of "Alkalization Therapy for Cancer" / H. Wada, R. Hamaguchi, R. Narui, H. Morikawa // Frontiers in Oncology. - 2022. - Vol. 12. - P. 872331.

45. Isowa M. Exploring the Potential Use of Natural Products Together with Alkalization in Cancer Therapy / M. Isowa, R. Hamaguchi, R. Narui et al. // Pharmaceutics. - 2024. - Vol. 16, № 6. -P. 787.

46. Isowa M. Potential of Alkalization Therapy for the Management of Metastatic Pancreatic Cancer: A Retrospective Study / M. Isowa, R. Hamaguchi, R. Narui et al. // Cancers. - 2023. -Vol. 16, № 1. - P. 198.

47. Ying C. Alkalization of cellular pH leads to cancer cell death by disrupting autophagy and mitochondrial function / C. Ying, C. Jin, S. Zeng, M. Chao, X. Hu // Oncogene. - 2022. - Vol. 41, № 31. - P. 3886-3897.

48. Xie J. Beyond Warburg effect - dual metabolic nature of cancer cells / J. Xie, H. Wu, C. Dai et al. // Scientific Reports. - 2014. - Vol. 4, № 1. - P. 4927.

49. Chao M. A nonrandomized cohort and a randomized study of local control of large hepatocarcinoma by targeting intratumoral lactic acidosis / M. Chao, H. Wu, K. Jin et al. // eLife. - 2016. - Vol. 5. - P. e15439.

50. Li J. Current Strategies for Treating NSCLC: From Biological Mechanisms to Clinical Treatment / J. Li, H. F. Kwok // Cancers. - 2020. - Vol. 12, № 6. - P. 1587.

51. ter Veer E. The Use of (Network) Meta-Analysis in Clinical Oncology / E. ter Veer, M. G. H. van Oijen, H. W. M. van Laarhoven // Frontiers in Oncology. - 2019. - Vol. 9. - P. 1322.

52. Maheswari B. Importance of Mathematical modeling in Cancer disease and Applications of Artificial Intelligence in Cancer detection and treatment / B. Maheswari // European Chemical Bulletin. - 2023. - Vol. 12. - P. 5200-5207.

53. Romiti A. Current achievements and future perspectives of metronomic chemotherapy / A. Romiti, R. Falcone, M. Roberto, P. Marchetti // Investigational New Drugs. - 2017. - Vol. 35, № 3. - P. 359-374.

54. Verschuur A. Metronomic Four-Drug Regimen Has Anti-tumor Activity in Pediatric Low-Grade Glioma; The Results of a Phase II Clinical Trial / A. Verschuur, M. A. Heng-Maillard, P. Dory-Lautrec et al. // Frontiers in Pharmacology. - 2018. - Vol. 9. - P. 950.

55. Ciccolini J. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics-Based Mathematical Modeling Identifies an Optimal Protocol for Metronomic Chemotherapy / J. Ciccolini, D. Barbolosi, C. Meille et al. // Cancer Research. - 2017. - Vol. 77, № 17. - P. 4723-4733.

56. Ledzewicz U. A Review of Optimal Chemotherapy Protocols: From MTD towards Metronomic Therapy / U. Ledzewicz, H. Schättler // Mathematical Modelling of Natural Phenomena. -2014. - Vol. 9, № 4. - P. 131-152.

57. Barbolosi D. Metronomics chemotherapy: time for computational decision support / D. Barbolosi, J. Ciccolini, C. Meille et al. // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. - 2014. -Vol. 74, № 3. - P. 647-652.

58. Wu H.-L. Metronomic chemotherapy in cancer treatment: new wine in an old bottle / H.-L. Wu, H.-X. Zhou, L.-M. Chen, S.-S. Wang // Theranostics. - 2024. - Vol. 14, № 9. - P. 3548-3564.

59. Chiang N. J. Phase I study of oral metronomic gemcitabine (D07001) in patients with advanced solid tumors / N. J. Chiang, J. H. Lee, M. H. Chen et al. // The Oncologist. - 2025. - Vol. 30, № 4. - P. oyae012.

60. Cuiffo B. Self-delivering RNAi immunotherapeutic PH-762 silences PD-1 to generate local and abscopal antitumor efficacy / B. Cuiffo, M. Maxwell, D. Yan et al. // Frontiers in Immunology. - 2024. - Vol. 15. - P. 1501679.

61. Pérez-Baños A. Whole tumour cell-based vaccines: tuning the instruments to orchestrate an optimal antitumour immune response / A. Pérez-Baños, M. A. Gleisner, I. Flores et al. // British Journal of Cancer. - 2023. - Vol. 129, № 4. - P. 572-585.

62. Chen R. Tumour-infiltrating lymphocyte therapy landscape: prospects and challenges / R. Chen, J. Johnson, A. Rezazadeh, A. Z. Dudek // BMJ Oncology. - 2025. - Vol. 4, № 1. - P. e000566.

63. Ogilby P. R. Singlet oxygen: there is indeed something new under the sun / P. R. Ogilby // Chemical Society Reviews. - 2010. - Vol. 39, № 8. - P. 3181-3209.

64. Markhard A. L. A genetically encoded system for oxygen generation in living cells / A. L. Markhard, J. G. McCoy, T.-L. To, V. K. Mootha // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2022. - Vol. 119, № 43. - P. e2207955119.

65. Thannickal V. J. Oxygen in the evolution of complex life and the price we pay / V. J. Thannickal // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. - 2009. - Vol. 40, № 5. - P. 507-510.

66. Maharjan P. S. Singlet Oxygen, Photodynamic Therapy, and Mechanisms of Cancer Cell Death / P. S. Maharjan, H. K. Bhattarai // Journal of Oncology. - 2022. - Vol. 2022. - P. 7211485.

67. Wysocki M. Excited State and Reactive Oxygen Species against Cancer and Pathogens: A Review on Sonodynamic and Sono-Photodynamic Therapy / M. Wysocki, B. Czarczynska-Goslinska, D. Ziental et al. // ChemMedChem. - 2022. - Vol. 17, № 13. - P. e202200185.

68. Mfouo-Tynga I. S. Photodynamic Therapy: A Prospective Therapeutic Approach for Viral Infections and Induced Neoplasia / I. S. Mfouo-Tynga, A. G. Mouinga-Ondeme // Pharmaceuticals. - 2022. - Vol. 15, № 10. - P. 1273.

69. Dexter R. IB Chemistry Revision Guide. - London: Anthem Press, 2019.

70. Barrow G. M. Physical Chemistry. - New York: McGraw-Hill Book Co., Inc., 1961. - 684 p. // Journal of the Franklin Institute. - 1961. - Vol. 272, № 4. - P. 333-334.

71. Laing M. The three forms of molecular oxygen / M. Laing // Journal of Chemical Education. -1989. - Vol. 66, № 6. - P. 453.

72. Hamblin M. R. Photodynamic Therapy for Cancer: What's Past is Prologue / M. R. Hamblin // Photochemistry and Photobiology. - 2020. - Vol. 96, № 3. - P. 506-516.

73. Lee C. N. Daylight Photodynamic Therapy: An Update / C. N. Lee, R. Hsu, H. Chen, T. W. Wong // Molecules. - 2020. - Vol. 25, № 21. - P. 5111.

74. Allamyradov Y. Photodynamic Therapy Review: Past, Present, Future, Opportunities and Challenges / Y. Allamyradov, J. ben Yosef, B. Annamuradov et al. // Photochem. - 2024. -Vol. 4, № 4. - P. 434-461.

75. Aebisher D. Photodynamic Therapy: Past, Current, and Future / D. Aebisher, S. Czech, K. Dynarowicz et al. // International Journal of Molecular Sciences. - 2024. - Vol. 25, № 20. - P. 11325.

76. Hamblin M. R. Imaging in Photodynamic Therapy / M. R. Hamblin, Y. Huang. - Boca Raton: CRC Press, 2017.

77. Dougherty T. J. Photoradiation therapy for the treatment of malignant tumors / T. J. Dougherty, J. E. Kaufman, A. Goldfarb et al. // Cancer Research. - 1978. - Vol. 38, № 8. - P. 2628-2635.

78. Gunaydin G. Photodynamic Therapy for the Treatment and Diagnosis of Cancer-A Review of the Current Clinical Status / G. Gunaydin, M. E. Gedik, S. Ayan // Frontiers in Chemistry. -2021. - Vol. 9. - P. 686303.

79. Sokolov V. Photodynamic therapy of cancer with the photosensitizer PHOTOGEM. International Symposium on Biomedical Optics Europe '94 / V. Sokolov, V. Chissov, E. Filonenko et al. - Bellingham: SPIE, 1995.

80. Filonenko E. V. The history of development of fluorescence diagnosis and photodynamic therapy and their capabilities in oncology / E. V. Filonenko // Russian Journal of General Chemistry. - 2015. - Vol. 85, № 1. - P. 211-216.

81. Sokolov V. Photodynamic therapy (PDT) of malignant tumors by photosensitizer photosens: results of 45 clinical cases. BiOS Europe '95 / V. Sokolov, V. Chissov, R. Yakubovskaya et al.

- Bellingham: SPIE, 1996.

82. Yakubovskaya R. I. Experimental photodynamic therapy: 15 years of development / R. I. Yakubovskaya, N. B. Morozova, A. A. Pankratov et al. // Russian Journal of General Chemistry. - 2015. - Vol. 85, № 1. - P. 217-239.

83. Филоненко Е. Клиническое внедрение и научное развитие фотодинамической терапии в России в 2010-2020 гг. / Е. Филоненко // Biomedical Photonics. - 2022. - Т. 10, № 4. - С. 4-22.

84. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации. -2024. - URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/clin_recomend

85. Correia J. H. Photodynamic Therapy Review: Principles, Photosensitizers, Applications, and Future Directions / J. H. Correia, J. A. Rodrigues, S. Pimenta, T. Dong, Z. Yang // Pharmaceutics. - 2021. - Vol. 13, № 9. - P. 1421.

86. Chen D. Type I Photosensitizers Revitalizing Photodynamic Oncotherapy / D. Chen, Q. Xu, W. Wang, J. Shao, W. Huang, X. Dong // Small. - 2021. - Vol. 17, № 31. - P. 2006742.

87. dos Santos A. F. Photodynamic therapy in cancer treatment - an update review / A. F. dos Santos, D. R. Q. de Almeida, L. F. Terra, M. S. Baptista, L. Labriola // Journal of Cancer Metastasis and Treatment. - 2019. - Vol. 5. - P. 25.

88. Lou J. Repeated photodynamic therapy mediates the abscopal effect through multiple innate and adaptive immune responses with and without immune checkpoint therapy / J. Lou, M. Aragaki, N. Bernards et al. // Biomaterials. - 2023. - Vol. 292. - P. 121918.

89. Huis In 't Veld R. V. Current Challenges and Opportunities of Photodynamic Therapy against Cancer / R. V. Huis In 't Veld, J. Heuts, S. Ma et al. // Pharmaceutics. - 2023. - Vol. 15, № 2.

- P. 731.

90. Park W. Advanced smart-photosensitizers for more effective cancer treatment / W. Park, S. Cho, J. Han et al. // Biomaterials Science. - 2017. - Vol. 6, № 1. - P. 79-90.

91. Gierlich P. Ligand-Targeted Delivery of Photosensitizers for Cancer Treatment / P. Gierlich, A. I. Mata, C. Donohoe et al. // Molecules. - 2020. - Vol. 25, № 22. - P. 5317.

92. Tu Y. A lysosome-targeted near-infrared photosensitizer for photodynamic therapy and two-photon fluorescence imaging / Y. Tu, W. Xia, X. Wu, L. Wang // Organic & Biomolecular Chemistry. - 2021. - Vol. 19, № 27. - P. 6098-6107.

93. Xia Q. Near-Infrared Organic Fluorescent Nanoparticles for Long-term Monitoring and Photodynamic Therapy of Cancer / Q. Xia, Z. Chen, Y. Zhou, R. Liu // Nanotheranostics. -2019. - Vol. 3, № 2. - P. 156-165.

94. Lee S. Y. Near-Infrared Light-Triggered Photodynamic Therapy and Apoptosis Using Upconversion Nanoparticles With Dual Photosensitizers / S. Y. Lee, R. Lee, E. Kim, S. Lee, Y. I. Park // Frontiers in Bioengineering and Biotechnology. - 2020. - Vol. 8. - P. 602156.

95. Wu T. Near-infrared light activated photosensitizer with specific imaging of lipid droplets enables two-photon excited photodynamic therapy / T. Wu, X. Lu, Z. Yu, X. Zhu, J. Zhang, L. Wang, H. Zhou // Journal of Materials Chemistry B. - 2023. - Vol. 11, № 6. - P. 1213-1221.

96. Majernik M. Potentiality, Limitations, and Consequences of Different Experimental Models to Improve Photodynamic Therapy for Cancer Treatment in Relation to Antiangiogenic Mechanism / M. Majernik, R. Jendzelovsky, P. Fedorocko // Cancers. - 2020. - Vol. 12, № 8.

- P. 2203.

97. Dougherty T. J. Photodynamic therapy / T. J. Dougherty, C. J. Gomer, B. W. Henderson et al. // Journal of the National Cancer Institute. - 1998. - Vol. 90, № 12. - P. 889-905.

98. Henderson B. W. Oxygen limitation of direct tumor cell kill during photodynamic treatment of a murine tumor model / B. W. Henderson, V. H. Fingar // Photochemistry and Photobiology. -1989. - Vol. 49, № 3. - P. 299-304.

99. Henderson B. W. Photofrin photodynamic therapy can significantly deplete or preserve oxygenation in human basal cell carcinomas during treatment, depending on fluence rate / B. W. Henderson, T. M. Busch, L. A. Vaughan et al. // Cancer Research. - 2000. - Vol. 60, № 3.

- P.525-529.

100. Niedre M. J. Singlet oxygen luminescence as an in vivo photodynamic therapy dose metric: validation in normal mouse skin with topical amino-levulinic acid / M. J. Niedre, C. S. Yu, M. S. Patterson, B. C. Wilson // British Journal of Cancer. - 2005. - Vol. 92, № 2. - P. 298-304.

101. Gibson S. L. Effects of various photoradiation regimens on the antitumor efficacy of photodynamic therapy for R3230AC mammary carcinomas / S. L. Gibson, K. R. VanDerMeid, R. S. Murant et al. // Cancer Research. - 1990. - Vol. 50, № 22. - P. 7236-7241.

102. Babilas P. Effects of light fractionation and different fluence rates on photodynamic therapy with 5-aminolaevulinic acid in vivo / P. Babilas, V. Schacht, G. Liebsch et al. // British Journal of Cancer. - 2003. - Vol. 88, № 9. - P. 1462-1469.

103. de Haas E. R. Fractionated aminolevulinic acid-photodynamic therapy provides additional evidence for the use of PDT for non-melanoma skin cancer / E. R. de Haas, H. C. de Vijlder, H. J. Sterenborg et al. // Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology. - 2008. - Vol. 22, № 4. - P. 426-430.

104. Krasnovsky A. A. Rates of 1O2 (1Ag) production upon direct excitation of molecular oxygen by 1270 nm laser radiation in air-saturated alcohols and micellar aqueous dispersions / A. A. Krasnovsky, Y. V. Roumbal, A. A. Strizhakov // Chemical Physics Letters. - 2008. - Vol. 458, № 1. - P. 195-199.

105. Krasnovsky A. A. Tetracene oxygenation caused by infrared excitation of molecular oxygen in air-saturated solutions: the photoreaction action spectrum and spectroscopic parameters of the 1Ag^3Eg- transition in oxygen molecules / A. A. Krasnovsky, R. V. Ambartzumian // Chemical Physics Letters. - 2004. - Vol. 400, № 4. - P. 531-535.

106. Oliveira L. M. C. Tissue Optics / L. M. C. Oliveira, V. V. Tuchin // The Optical Clearing Method: A New Tool for Clinical Practice and Biomedical Engineering. - Cham: Springer International Publishing, 2019. - P. 1-15.

107. Bregnh0j M. Direct 765 nm Optical Excitation of Molecular Oxygen in Solution and in Single Mammalian Cells / M. Bregnh0j, A. Blâzquez-Castro, M. Westberg, T. Breitenbach, P. R. Ogilby // The Journal of Physical Chemistry B. - 2015. - Vol. 119, № 17. - P. 5422-5429.

108. Blâzquez-Castro A. Cell cycle modulation through subcellular spatially resolved production of singlet oxygen via direct 765 nm irradiation: manipulating the onset of mitosis / A. Blâzquez-Castro, T. Breitenbach, P. R. Ogilby // Photochemical & Photobiological Sciences. - 2018. -Vol. 17, № 10. - P. 1310-1318.

109. Jockusch S. Singlet molecular oxygen by direct excitation / S. Jockusch, N. J. Turro, E. K. Thompson, M. Gouterman, J. B. Callis, G. E. Khalil // Photochemical & Photobiological Sciences. - 2008. - Vol. 7, № 2. - P. 235-239.

110. Warburg O. On the Origin of Cancer Cells / O. Warburg // Science. - 1956. - Vol. 123, № 3191. - P. 309-314.

111. Damiani C. A metabolic core model elucidates how enhanced utilization of glucose and glutamine, with enhanced glutamine-dependent lactate production, promotes cancer cell growth: The WarburQ effect / C. Damiani, R. Colombo, D. Gaglio et al. // PLOS Computational Biology. - 2017. - Vol. 13, № 9. - P. e1005758.

112. Zhu L. Effects of Glucose Metabolism, Lipid Metabolism, and Glutamine Metabolism on Tumor Microenvironment and Clinical Implications / L. Zhu, X. Zhu, Y. Wu // Biomolecules.

- 2022. - Vol. 12, № 4. - P. 524.

113. Lagadic-Gossmann D. Alterations of intracellular pH homeostasis in apoptosis: origins and roles / D. Lagadic-Gossmann, L. Huc, V. Lecureur // Cell Death & Differentiation. - 2004. -Vol. 11, № 9. - P. 953-961.

114. Koltai T. Cancer: fundamentals behind pH targeting and the double-edged approach / T. Koltai // OncoTargets and Therapy. - 2016. - Vol. 9. - P. 6343-6360.

115. Spugnini E. P. Proton channels and exchangers in cancer / E. P. Spugnini, P. Sonveaux, C. Stock et al. // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes. - 2015. - Vol. 1848, № 10 Pt B. - P. 2715-2726.

116. Ward C. The impact of tumour pH on cancer progression: strategies for clinical intervention / C. Ward, J. Meehan, M. E. Gray et al. // Exploration of Targeted Anti-tumor Therapy. - 2020.

- Vol. 1, № 2. - P. 71-100.

117. Koltai T. Triple-edged therapy targeting intracellular alkalosis and extracellular acidosis in cancer / T. Koltai // Seminars in Cancer Biology. - 2017. - Vol. 43. - P. 139-146.

118. Becker H. M. Transport Metabolons and Acid/Base Balance in Tumor Cells / H. M. Becker, J. W. Deitmer // Cancers. - 2020. - Vol. 12, № 4. - P. 879.

119. Gorbatenko A. Regulation and roles of bicarbonate transporters in cancer / A. Gorbatenko, C. W. Olesen, E. Boedtkjer, S. F. Pedersen // Frontiers in Physiology. - 2014. - Vol. 5. - P. 130.

120. Schiliro C. Mechanisms of Metabolic Reprogramming in Cancer Cells Supporting Enhanced Growth and Proliferation / C. Schiliro, B. L. Firestein // Cells. - 2021. - Vol. 10, № 5. - P. 1059.

121. Wilde L. Metabolic coupling and the Reverse Warburg Effect in cancer: Implications for novel biomarker and anticancer agent development / L. Wilde, M. Roche, M. Domingo-Vidal et al. // Seminars in Oncology. - 2017. - Vol. 44, № 3. - P. 198-203.

122. Liang L. 'Reverse Warburg effect' of cancer-associated fibroblasts (Review) / L. Liang, W. Li, X. Li, X. Jin, Q. Liao, Y. Li, Y. Zhou // International Journal of Oncology. - 2022. - Vol. 60, № 6. - P. 67.

123. Zheng T. pH gradient reversal fuels cancer progression / T. Zheng, M. Jäättelä, B. Liu // The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. - 2020. - Vol. 125. - P. 105796.

124. Huber V. Cancer acidity: An ultimate frontier of tumor immune escape and a novel target of immunomodulation / V. Huber, C. Camisaschi, A. Berzi et al. // Seminars in Cancer Biology.

- 2017. - Vol. 43. - P. 74-89.

125. Omran Z. Physical and biological characteristics of multi drug resistance (MDR): An integral approach considering pH and drug resistance in cancer / Z. Omran, P. Scaife, S. Stewart, C. Rauch // Seminars in Cancer Biology. - 2017. - Vol. 43. - P. 42-48.

126. Andreucci E. The acidic tumor microenvironment drives a stem-like phenotype in melanoma cells / E. Andreucci, S. Peppicelli, J. Ruzzolini et al. // Journal of Molecular Medicine. - 2020.

- Vol. 98, № 10. - P. 1431-1446.

127. Kazyken D. Alkaline intracellular pH (pHi) activates AMPK-mTORC2 signaling to promote cell survival during growth factor limitation / D. Kazyken, S. I. Lentz, D. C. Fingar // Journal of Biological Chemistry. - 2021. - Vol. 297, № 4. - P. 101100.

128. Wang J. X. Lactic Acid and an Acidic Tumor Microenvironment suppress Anticancer Immunity / J. X. Wang, S. Y. C. Choi, X. Niu et al. // International Journal of Molecular Sciences. - 2020.

- Vol. 21, № 21. - P. 8305.

129. Peppicelli S. The acidic microenvironment as a possible niche of dormant tumor cells / S. Peppicelli, E. Andreucci, J. Ruzzolini et al. // Cellular and Molecular Life Sciences. - 2017. -Vol. 74, № 15. - P. 2761-2771.

130. Yao J. Cancer Cell Acid Adaptation Gene Expression Response Is Correlated to Tumor-Specific Tissue Expression Profiles and Patient Survival / J. Yao, D. Czaplinska, R. Ialchina et al. // Cancers. - 2020. - Vol. 12, № 8. - P. 2230.

131. Mahoney B. P. Tumor acidity, ion trapping and chemotherapeutics. I. Acid pH affects the distribution of chemotherapeutic agents in vitro / B. P. Mahoney, N. Raghunand, B. Baggett, R. J. Gillies // Biochemical Pharmacology. - 2003. - Vol. 66, № 7. - P. 1207-1218.

132. Gerweck L. E. Tumor pH controls the in vivo efficacy of weak acid and base chemotherapeutics / L. E. Gerweck, S. Vijayappa, S. Kozin // Molecular Cancer Therapeutics. - 2006. - Vol. 5, № 5. - P. 1275-1279.

133. Tredan O. Drug resistance and the solid tumor microenvironment / O. Tredan, C. M. Galmarini, K. Patel, I. F. Tannock // Journal of the National Cancer Institute. - 2007. - Vol. 99, № 19. -P.1441-1454.

134. Raghunand N. Tumor acidity, ion trapping and chemotherapeutics. II. pH-dependent partition coefficients predict importance of ion trapping on pharmacokinetics of weakly basic chemotherapeutic agents / N. Raghunand, B. P. Mahoney, R. J. Gillies // Biochemical Pharmacology. - 2003. - Vol. 66, № 7. - P. 1219-1229.

135. Vukovic V. Influence of low pH on cytotoxicity of paclitaxel, mitoxantrone and topotecan / V. Vukovic, I. F. Tannock // British Journal of Cancer. - 1997. - Vol. 75, № 8. - P. 1167-1172.

136. Harguindey S. Cellular acidification as a new approach to cancer treatment and to the understanding and therapeutics of neurodegenerative diseases / S. Harguindey, D. Stanciu, J. Devesa et al. // Seminars in Cancer Biology. - 2017. - Vol. 43. - P. 157-179.

137. Du J. Z. Tumor-Acidity-Cleavable Maleic Acid Amide (TACMAA): A Powerful Tool for Designing Smart Nanoparticles To Overcome Delivery Barriers in Cancer Nanomedicine / J. Z. Du, H. J. Li, J. Wang // Accounts of Chemical Research. - 2018. - Vol. 51, № 11. - P. 28482856.

138. Gong Z. Tumor acidic microenvironment-induced drug release of RGD peptide nanoparticles for cellular uptake and cancer therapy / Z. Gong, X. Liu, B. Zhou et al. // Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. - 2021. - Vol. 202. - P. 111673.

139. Peng S. Tumor-Microenvironment-Responsive Nanomedicine for Enhanced Cancer Immunotherapy / S. Peng, F. Xiao, M. Chen, H. Gao // Advanced Science. - 2022. - Vol. 9, № 1. - P. e2103836.

140. Hamaguchi R. Improved Chemotherapy Outcomes of Patients With Small-cell Lung Cancer Treated With Combined Alkalization Therapy and Intravenous Vitamin C / R. Hamaguchi, R. Narui, H. Morikawa, H. Wada // Cancer Diagnosis & Prognosis. - 2021. - Vol. 1, № 3. - P. 157-163.

141. Hamaguchi R. E. O. Effects of Alkalization Therapy on Chemotherapy Outcomes in Metastatic or Recurrent Pancreatic Cancer / R. E. O. Hamaguchi, R. Narui, H. Wada // Anticancer Research. - 2020. - Vol. 40, № 2. - P. 873.

142. Iarrobino N. A. The Impact of Serum Glucose, Anti-Diabetic Agents, and Statin Usage in Non-small Cell Lung Cancer Patients Treated With Definitive Chemoradiation / N. A. Iarrobino, B. S. Gill, M. Bernard et al. // Frontiers in Oncology. - 2018. - Vol. 8. - P. 354.

143. Li W. Effects of hyperglycemia on the progression of tumor diseases / W. Li, X. Zhang, H. Sang et al. // Journal of Experimental & Clinical Cancer Research. - 2019. - Vol. 38, № 1. - P. 327.

144. Ramteke P. Hyperglycemia Associated Metabolic and Molecular Alterations in Cancer Risk, Progression, Treatment, and Mortality / P. Ramteke, A. Deb, V. Shepal, M. K. Bhat // Cancers.

- 2019. - Vol. 11, № 9. - P. 1402.

145. Zhang M. Association between fasting blood glucose levels at admission and overall survival of patients with pancreatic cancer / M. Zhang, X. Hu, Y. Kang, W. Xu, X. Yang // BMC Cancer.

- 2021. - Vol. 21, № 1. - P. 131.

146. Wang X. The Prognostic Role of Glycemia in Patients With Pancreatic Carcinoma: A Systematic Review and Meta-Analysis / X. Wang, W. Xu, X. Hu, X. Yang, M. Zhang // Frontiers in Oncology. - 2022. - Vol. 12. - P. 780909.

147. Zhang P. Hyperglycemia is associated with adverse prognosis in patients with pancreatic neuroendocrine neoplasms / P. Zhang, Z. Xiao, H. Xu et al. // Endocrine. - 2022. - Vol. 77, № 2. - P. 262-271.

148. Lee S. J. Optimal glycemic target level for colon cancer patients with diabetes / S. J. Lee, J. H. Kim, S. J. Park et al. // Diabetes Research and Clinical Practice. - 2017. - Vol. 124. - P. 6671.

149. Yang I. P. High blood sugar levels but not diabetes mellitus significantly enhance oxaliplatin chemoresistance in patients with stage III colorectal cancer receiving adjuvant FOLFOX6 chemotherapy / I. P. Yang, Z. F. Miao, C. W. Huang et al. // Therapeutic Advances in Medical Oncology. - 2019. - Vol. 11. - P. 1758835919866964.

150. Tahtouh R. Glucose restriction reverses the Warburg effect and modulates PKM2 and mTOR expression in breast cancer cell lines / R. Tahtouh, L. Wardi, R. Sarkis et al. // Cellular and Molecular Biology. - 2019. - Vol. 65, № 7. - P. 26-33.

151. Khan T. Revisiting Glycogen in Cancer: A Conspicuous and Targetable Enabler of Malignant Transformation / T. Khan, M. A. Sullivan, J. H. Gunter et al. // Frontiers in Oncology. - 2020. - Vol. 10. - P. 592455.

152. Grasmann G. Gluconeogenesis in cancer cells - Repurposing of a starvation-induced metabolic pathway? / G. Grasmann, E. Smolle, H. Olschewski, K. Leithner // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer. - 2019. - Vol. 1872, № 1. - P. 24-36.

153. Bose S. Glucose Metabolism in Cancer: The Warburg Effect and Beyond / S. Bose, C. Zhang, A. Le // Advances in Experimental Medicine and Biology. - 2021. - Vol. 1311. - P. 3-15.

154. Cao Y. Metabolic Reprogramming towards Aerobic Glycolysis Correlates with Greater Proliferative Ability and Resistance to Metabolic Inhibition in CD8 versus CD4 T Cells / Y. Cao, J. C. Rathmell, A. N. Macintyre // PLOS ONE. - 2014. - Vol. 9, № 8. - P. e104104.

155. Cong J. Dysfunction of Natural Killer Cells by FBP1-Induced Inhibition of Glycolysis during Lung Cancer Progression / J. Cong, X. Wang, X. Zheng et al. // Cell Metabolism. - 2018. -Vol. 28, № 2. - P. 243-255.e5.

156. Hirschberger S. Ketone Bodies Improve Human CD8(+) Cytotoxic T-Cell Immune Response During COVID-19 Infection / S. Hirschberger, L. Gellert, D. Effinger et al. // Frontiers in Medicine. - 2022. - Vol. 9. - P. 923502.

157. Hirschberger S. Very-low-carbohydrate diet enhances human T-cell immunity through immunometabolic reprogramming / S. Hirschberger, G. Strauß, D. Effinger et al. // EMBO Molecular Medicine. - 2021. - Vol. 13, № 8. - P. e14323.

158. Weber D. D. Ketogenic diet in the treatment of cancer - Where do we stand? / D. D. Weber, S. Aminzadeh-Gohari, J. Tulipan et al. // Molecular Metabolism. - 2020. - Vol. 33. - P. 102-121.

159. Ferrere G. Ketogenic diet and ketone bodies enhance the anticancer effects of PD-1 blockade / G. Ferrere, M. Tidjani Alou, P. Liu et al. // JCI Insight. - 2021. - Vol. 6, № 2. - P. e145177.

160. Gouirand V. Ketogenic HMG-CoA lyase and its product P-hydroxybutyrate promote pancreatic cancer progression / V. Gouirand, T. Gicquel, E. C. Lien et al. // The EMBO Journal. - 2022.

- Vol. 41, № 9. - P. e110466.

161. Sperry J. Glioblastoma Utilizes Fatty Acids and Ketone Bodies for Growth Allowing Progression during Ketogenic Diet Therapy / J. Sperry, M. C. Condro, L. Guo et al. // iScience.

- 2020. - Vol. 23, № 9. - P. 101453.

162. Oshima N. Dynamic Imaging of LDH Inhibition in Tumors Reveals Rapid In Vivo Metabolic Rewiring and Vulnerability to Combination Therapy / N. Oshima, R. Ishida, S. Kishimoto et al. // Cell Reports. - 2020. - Vol. 30, № 6. - P. 1798-1810.e4.

163. Yeung C. Targeting Glycolysis through Inhibition of Lactate Dehydrogenase Impairs Tumor Growth in Preclinical Models of Ewing Sarcoma / C. Yeung, A. E. Gibson, S. H. Issaq et al. // Cancer Research. - 2019. - Vol. 79, № 19. - P. 5060-5073.

164. Watson M. J. Metabolic support of tumour-infiltrating regulatory T cells by lactic acid / M. J. Watson, P. D. A. Vignali, S. J. Mullett et al. // Nature. - 2021. - Vol. 591, № 7851. - P. 645651.

165. Kumagai S. Lactic acid promotes PD-1 expression in regulatory T cells in highly glycolytic tumor microenvironments / S. Kumagai, S. Koyama, K. Itahashi et al. // Cancer Cell. - 2022. -Vol. 40, № 2. - P. 201-218.e9.

166. Qiao T. Inhibition of LDH-A by Oxamate Enhances the Efficacy of Anti-PD-1 Treatment in an NSCLC Humanized Mouse Model / T. Qiao, Y. Xiong, Y. Feng, W. Guo, Y. Zhou, J. Zhao, T. Jiang, C. Shi, Y. Han // Frontiers in Oncology. - 2021. - Vol. 11. - P. 632364.

167. de la Cruz-López K. G. Lactate in the Regulation of Tumor Microenvironment and Therapeutic Approaches / K. G. de la Cruz-López, L. J. Castro-Muñoz, D. O. Reyes-Hernández, A. García-Carrancá, J. Manzo-Merino // Frontiers in Oncology. - 2019. - Vol. 9. - P. 1143.

168. Pérez-Tomás R. Lactate in the Tumor Microenvironment: An Essential Molecule in Cancer Progression and Treatment / R. Pérez-Tomás, I. Pérez-Guillén // Cancers. - 2020. - Vol. 12, № 11. - P. 3360.

169. Wang Z.-H. Lactate in the tumour microenvironment: From immune modulation to therapy / Z.-H. Wang, W.-B. Peng, P. Zhang, X.-P. Yang, Q. Zhou // eBioMedicine. - 2021. - Vol. 73.

- P.103665.

170. Corbet C. Interruption of lactate uptake by inhibiting mitochondrial pyruvate transport unravels direct antitumor and radiosensitizing effects / C. Corbet, E. Bastien, N. Draoui et al. // Nature Communications. - 2018. - Vol. 9, № 1. - P. 1208.

171. Eaton A. F. The H(+)-ATPase (V-ATPase): from proton pump to signaling complex in health and disease / A. F. Eaton, M. Merkulova, D. Brown // American Journal of Physiology - Cell Physiology. - 2021. - Vol. 320, № 3. - P. C392-C414.

172. Hu Y. Advances in research on the regulatory mechanism of NHE1 in tumors (Review) / Y. Hu, J. Lou, Z. Jin, X. Yang, W. Shan, Q. Du, Q. Liao, J. Xu, R. Xie // Oncology Letters. - 2021.

- Vol. 21, № 4. - P. 273.

173. McDonald P. C. Cancer Therapeutic Targeting of Hypoxia Induced Carbonic Anhydrase IX: From Bench to Bedside / P. C. McDonald, S. C. Chafe, C. T. Supuran, S. Dedhar // Cancers. -2022. - Vol. 14, № 14. - P. 3347.

174. Wang B. Y. Intermittent high dose proton pump inhibitor enhances the antitumor effects of chemotherapy in metastatic breast cancer / B. Y. Wang, J. Zhang, J. L. Wang et al. // Journal of Experimental & Clinical Cancer Research. - 2015. - Vol. 34, № 1. - P. 85.

175. Zhang J. L. Effects of omeprazole in improving concurrent chemoradiotherapy efficacy in rectal cancer / J. L. Zhang, M. Liu, Q. Yang, S. Y. Lin, H. B. Shan, H. Y. Wang, G. L. Xu // World Journal of Gastroenterology. - 2017. - Vol. 23, № 14. - P. 2575-2584.

176. Silva A. In Vivo Anticancer Activity of AZD3965: A Systematic Review / A. Silva, B. Antunes, A. Batista, F. Pinto-Ribeiro, F. Baltazar, J. Afonso // Molecules. - 2021. - Vol. 27, № 1. - P. 237.

177. Guan X. In Vitro and In Vivo Efficacy of AZD3965 and Alpha-Cyano-4-Hydroxycinnamic Acid in the Murine 4T1 Breast Tumor Model / X. Guan, M. E. Morris // AAPS Journal. - 2020.

- Vol. 22, № 4. - P. 84.

178. Payen V. L. Monocarboxylate transporters in cancer / V. L. Payen, E. Mina, V. F. Van Hee, P. E. Porporato, P. Sonveaux // Molecular Metabolism. - 2020. - Vol. 33. - P. 48-66.

179. Todenhofer T. Selective Inhibition of the Lactate Transporter MCT4 Reduces Growth of Invasive Bladder Cancer / T. Todenhofer, R. Seiler, C. Stewart et al. // Molecular Cancer Therapeutics. - 2018. - Vol. 17, № 12. - P. 2746-2755.

180. Puri S. Monocarboxylate transporter 1 and 4 inhibitors as potential therapeutics for treating solid tumours: A review with structure-activity relationship insights / S. Puri, K. Juvale // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2020. - Vol. 199. - P. 112393.

181. Benjamin D. Dual Inhibition of the Lactate Transporters MCT1 and MCT4 Is Synthetic Lethal with Metformin due to NAD+ Depletion in Cancer Cells / D. Benjamin, D. Robay, S. K. Hindupur et al. // Cell Reports. - 2018. - Vol. 25, № 11. - P. 3047-3058.e4.

182. Ibrahim-Hashim A. Free Base Lysine Increases Survival and Reduces Metastasis in Prostate Cancer Model / A. Ibrahim-Hashim, J. W. Wojtkowiak, M. de Lourdes Coelho Ribeiro et al. // Journal of Cancer Science & Therapy. - 2011. - Vol. Suppl 1, № 4. - P. 1-6.

183. Ibrahim-Hashim A. Systemic buffers inhibit carcinogenesis in TRAMP mice / A. Ibrahim-Hashim, H. H. Cornnell, D. Abrahams, M. Lloyd, M. Bui, R. J. Gillies, R. A. Gatenby // The Journal of Urology. - 2012. - Vol. 188, № 2. - P. 624-631.

184. Ibrahim Hashim A. Reduction of metastasis using a non-volatile buffer / A. Ibrahim Hashim, H. H. Cornnell, M. de L. Coelho Ribeiro et al. // Clinical & Experimental Metastasis. - 2011.

- Vol. 28, № 8. - P. 841-849.

185. Pilot C. Buffer Therapy - Buffer Diet / C. Pilot, A. Mahipal, R. J. Gillies // Journal of Nutrition and Food Sciences. - 2018. - Vol. 8. - P. 1-5.

186. Isowa M. Effects of alkalization therapy on hepatocellular carcinoma: a retrospective study / M. Isowa, R. Hamaguchi, R. Narui, H. Morikawa, H. Wada // Frontiers in Oncology. - 2023. -Vol. 13. - P. 1179049.

187. Abumanhal-Masarweh H. Sodium bicarbonate nanoparticles modulate the tumor pH and enhance the cellular uptake of doxorubicin / H. Abumanhal-Masarweh, L. Koren, A. Zinger et al. // Journal of Controlled Release. - 2019. - Vol. 296. - P. 1-13.

188. Robey I. F. Investigating mechanisms of alkalinization for reducing primary breast tumor invasion / I. F. Robey, L. A. Nesbit // BioMed Research International. - 2013. - Vol. 2013. -P. 485196.

189. Mori D. Extracellular acidity in tumor tissue upregulates programmed cell death protein 1 expression on tumor cells via proton-sensing G protein-coupled receptors / D. Mori, T. Tsujikawa, Y. Sugiyama et al. // International Journal of Cancer. - 2021. - Vol. 149, № 12. -P.2116-2124.

190. Uhl F. M. Metabolic reprogramming of donor T cells enhances graft-versus-leukemia effects in mice and humans / F. M. Uhl, S. Chen, D. O'Sullivan et al. // Science Translational Medicine.

- 2020. - Vol. 12, № 567. - P. eabb8969.

191. Grimes D. R. Starving cancer and other dangerous dietary misconceptions / D. R. Grimes, E. O'Riordan // The Lancet Oncology. - 2023. - Vol. 24, № 11. - P. 1177-1178.

192. Witham M. D. Clinical and cost-effectiveness of oral sodium bicarbonate therapy for older patients with chronic kidney disease and low-grade acidosis (BiCARB): a pragmatic randomised, double-blind, placebo-controlled trial / M. D. Witham, M. Band, A. Ahmed et al. // BMC Medicine. - 2020. - Vol. 18, № 1. - P. 91.

193. Murad M. H. New evidence pyramid / M. H. Murad, N. Asi, M. Alsawas, F. Alahdab // Evidence-Based Medicine. - 2016. - Vol. 21, № 4. - P. 125-127.

194. Lockwood C. Systematic reviews: Guidelines, tools and checklists for authors / C. Lockwood, E. G. Oh // Nursing & Health Sciences. - 2017. - Vol. 19, № 3. - P. 273-277.

195. Berlin J. A. Meta-analysis as Evidence: Building a Better Pyramid / J. A. Berlin, R. M. Golub // JAMA. - 2014. - Vol. 312, № 6. - P. 603-606.

196. Bucher H. C. The results of direct and indirect treatment comparisons in meta-analysis of randomized controlled trials / H. C. Bucher, G. H. Guyatt, L. E. Griffith, S. D. Walter // Journal of Clinical Epidemiology. - 1997. - Vol. 50, № 6. - P. 683-691.

197. Higgins J. P. Borrowing strength from external trials in a meta-analysis / J. P. Higgins, A. Whitehead // Statistics in Medicine. - 1996. - Vol. 15, № 24. - P. 2733-2749.

198. Salanti G. Indirect and mixed-treatment comparison, network, or multiple-treatments metaanalysis: many names, many benefits, many concerns for the next generation evidence synthesis tool / G. Salanti // Research Synthesis Methods. - 2012. - Vol. 3, № 2. - P. 80-97.

199. Caldwell D. M. Simultaneous comparison of multiple treatments: combining direct and indirect evidence / D. M. Caldwell, A. E. Ades, J. P. Higgins // BMJ. - 2005. - Vol. 331, № 7521. - P. 897-900.

200. Lu G. Combination of direct and indirect evidence in mixed treatment comparisons / G. Lu, A. E. Ades // Statistics in Medicine. - 2004. - Vol. 23, № 20. - P. 3105-3124.

201. Faltinsen E. G. Network meta-analysis: the highest level of medical evidence? / E. G. Faltinsen, O. J. Storeb0, J. C. Jakobsen, K. Boesen, T. Lange, C. Gluud // BMJ Evidence-Based Medicine.

- 2018. - Vol. 23, № 2. - P. 56-59.

202. Dias S. Network meta-analysis explained / S. Dias, D. M. Caldwell // Archives of Disease in Childhood - Fetal and Neonatal Edition. - 2019. - Vol. 104, № 1. - P. F8-F12.

203. Rouse B. Network meta-analysis: an introduction for clinicians / B. Rouse, A. Chaimani, T. Li // Internal and Emergency Medicine. - 2017. - Vol. 12, № 1. - P. 103-111.

204. Tonin F. S. Network meta-analysis: a technique to gather evidence from direct and indirect comparisons / F. S. Tonin, I. Rotta, A. M. Mendes, R. Pontarolo // Pharmacy Practice. - 2017.

- Vol. 15, № 1. - P. 943.

205. ter Veer E. The Use of (Network) Meta-Analysis in Clinical Oncology / E. ter Veer, M. G. H. van Oijen, H. W. M. van Laarhoven // Frontiers in Oncology. - 2019. - Vol. 9, № 822. - P. 822.

206. Zarin W. Characteristics and knowledge synthesis approach for 456 network meta-analyses: a scoping review / W. Zarin, A. A. Veroniki, V. Nincic et al. // BMC Medicine. - 2017. - Vol. 15, № 1. - P. 3.

207. Ge L. Epidemiology Characteristics, Methodological Assessment and Reporting of Statistical Analysis of Network Meta-Analyses in the Field of Cancer / L. Ge, J.-h. Tian, X.-x. Li et al. // Scientific Reports. - 2016. - Vol. 6, № 1. - P. 37208.

208. Moher D. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA statement / D. Moher, A. Liberati, J. Tetzlaff, D. G. Altman // BMJ. - 2009. - Vol. 339. - P. b2535.

209. Hutton B. The PRISMA extension statement for reporting of systematic reviews incorporating network meta-analyses of health care interventions: checklist and explanations / B. Hutton, G. Salanti, D. M. Caldwell et al. // Annals of Internal Medicine. - 2015. - Vol. 162, № 11. - P. 777-784.

210. Higgins J. P. T. The Cochrane Collaboration's tool for assessing risk of bias in randomised trials / J. P. T. Higgins, D. G. Altman, P. C. G0tzsche et al. // BMJ. - 2011. - Vol. 343. - P. d5928.

211. Rethlefsen M. L. Engaging Medical Librarians to Improve the Quality of Review Articles / M. L. Rethlefsen, M. H. Murad, E. H. Livingston // JAMA. - 2014. - Vol. 312, № 10. - P. 9991000.

212. Li L. Network meta-analyses could be improved by searching more sources and by involving a librarian / L. Li, J. Tian, H. Tian et al. // Journal of Clinical Epidemiology. - 2014. - Vol. 67, № 9. - P. 1001-1007.

213. Altwairgi A. K. Discordance Between Conclusions Stated in the Abstract and Conclusions in the Article: Analysis of Published Randomized Controlled Trials of Systemic Therapy in Lung Cancer / A. K. Altwairgi, C. M. Booth, W. M. Hopman, T. D. Baetz // Journal of Clinical Oncology. - 2012. - Vol. 30, № 28. - P. 3552-3557.

214. McAuley L. Does the inclusion of grey literature influence estimates of intervention effectiveness reported in meta-analyses? / L. McAuley, B. Pham, P. Tugwell, D. Moher // The Lancet. - 2000. - Vol. 356, № 9237. - P. 1228-1231.

215. Egger M. Bias in meta-analysis detected by a simple, graphical test / M. Egger, G. D. Smith, M. Schneider, C. Minder // BMJ. - 1997. - Vol. 315, № 7109. - P. 629-634.

216. Trinquart L. A test for reporting bias in trial networks: simulation and case studies / L. Trinquart, J. P. A. Ioannidis, G. Chatellier, P. Ravaud // BMC Medical Research Methodology. - 2014. - Vol. 14, № 1. - P. 112.

217. Higgins J. P. Measuring inconsistency in meta-analyses / J. P. Higgins, S. G. Thompson, J. J. Deeks, D. G. Altman // BMJ. - 2003. - Vol. 327, № 7414. - P. 557-560.

218. Watt J. Research Techniques Made Simple: Network Meta-Analysis / J. Watt, A. C. Tricco, S. Straus, A. A. Veroniki, G. Naglie, A. M. Drucker // Journal of Investigative Dermatology. -2019. - Vol. 139, № 1. - P. 4-12.e1.

219. Higgins J. Cochrane handbook for systematic reviews of interventions version 6.2 (updated February 2021) / J. Higgins, J. Thomas, J. Chandler et al. - London: Cochrane, 2021.

220. Cipriani A. Conceptual and technical challenges in network meta-analysis / A. Cipriani, J. P. Higgins, J. R. Geddes, G. Salanti // Annals of Internal Medicine. - 2013. - Vol. 159, № 2. - P. 130-137.

221. IntHout J. Obtaining evidence by a single well-powered trial or several modestly powered trials / J. IntHout, J. P. Ioannidis, G. F. Borm // Statistical Methods in Medical Research. - 2016. -Vol. 25, № 2. - P. 538-552.

222. Serghiou S. Random-Effects Meta-analysis: Summarizing Evidence With Caveats / S. Serghiou, S. N. Goodman // JAMA. - 2019. - Vol. 321, № 3. - P. 301-302.

223. Efthimiou O. GetReal in network meta-analysis: a review of the methodology / O. Efthimiou, T. P. Debray, G. van Valkenhoef et al. // Research Synthesis Methods. - 2016. - Vol. 7, № 3.

- P. 236-263.

224. Hassan S. Methodological considerations in network meta-analysis / S. Hassan, N. Ravishankar, S. N. Nair // International Journal of Medical Science and Public Health. - 2015.

- Vol. 4, № 5. - P. 1-7.

225. Dias S. Network meta-analysis for decision-making / S. Dias, A. E. Ades, N. J. Welton, J. P. Jansen, A. J. Sutton. - Chichester: John Wiley & Sons, 2018.

226. Aronow P. M. Foundations of agnostic statistics / P. M. Aronow, B. T. Miller. - Cambridge: Cambridge University Press, 2019.

227. Greco T. A multilevel approach to network meta-analysis within a frequentist framework / T. Greco, V. Edefonti, G. Biondi-Zoccai et al. // Contemporary Clinical Trials. - 2015. - Vol. 42.

- P. 51-59.

228. Madden L. V. Statistical Models and Methods for Network Meta-Analysis / L. V. Madden, H. P. Piepho, P. A. Paul // Phytopathology. - 2016. - Vol. 106, № 8. - P. 792-806.

229. Kim H. Overview of methods for comparing the efficacies of drugs in the absence of head-to-head clinical trial data / H. Kim, L. Gurrin, Z. Ademi, D. Liew // British Journal of Clinical Pharmacology. - 2014. - Vol. 77, № 1. - P. 116-121.

230. Ohlssen D. Guidance on the implementation and reporting of a drug safety Bayesian network meta-analysis / D. Ohlssen, K. L. Price, H. A. Xia et al. // Pharmaceutical Statistics. - 2014. -Vol. 13, № 1. - P. 55-70.

231. Kibret T. Bias in identification of the best treatment in a Bayesian network meta-analysis for binary outcome: a simulation study / T. Kibret, D. Richer, J. Beyene // Clinical Epidemiology.

- 2014. - Vol. 6. - P. 451-460.

232. Uhlmann L. Bayesian network meta-analysis for cluster randomized trials with binary outcomes / L. Uhlmann, K. Jensen, M. Kieser // Research Synthesis Methods. - 2017. - Vol. 8, № 2. - P. 236-250.

233. Shim S. R. Network meta-analysis: application and practice using R software / S. R. Shim, S. J. Kim, J. Lee, G. Rücker // Epidemiology and Health. - 2019. - Vol. 41. - P. e2019013.

234. Seide S. E. A comparison of Bayesian and frequentist methods in random-effects network metaanalysis of binary data / S. E. Seide, K. Jensen, M. Kieser // Research Synthesis Methods. -2020. - Vol. 11, № 3. - P. 363-378.

235. Rücker G. netmeta: Network meta-analysis using frequentist methods. R package version 1.21. 2020 / G. Rücker, U. Krahn, J. König, O. Efthimiou, G. Schwarzer. - 2020.

236. van Valkenhoef G. Automating network meta-analysis / G. van Valkenhoef, G. Lu, B. de Brock et al. // Research Synthesis Methods. - 2012. - Vol. 3, № 4. - P. 285-299.

237. Wang C. A network meta-analysis of the short-term efficacy of five chemotherapy regimens based on cisplatin and fluorouracil for esophagogastric junctional adenocarcinoma / C. Wang, D.-J. Song, Z.-L. Xu, S.-P. Xie, J.-H. Hu // Experimental & Molecular Medicine. - 2017. - Vol. 49, № 9. - P. e383.

238. Chen J. Meta-analysis and indirect treatment comparison of modified FOLFIRINOX and gemcitabine plus nab-paclitaxel as first-line chemotherapy in advanced pancreatic cancer / J. Chen, Q. Hua, H. Wang et al. // BMC Cancer. - 2021. - Vol. 21, № 1. - P. 853.

239. Zhu Y. A systematic review and network meta-analysis of RCTs: The effect of systemic immunotherapies on treatment outcomes and quality of life in patients with metastatic colorectal cancer / Y. Zhu, X. Fu, Y. Dai // Advances in Clinical and Experimental Medicine. - 2025. - Vol. 34, № 5. - P. 1289-1301.

240. Caparica R. Anthracycline and taxane-based chemotherapy versus docetaxel and cyclophosphamide in the adjuvant treatment of HER2-negative breast cancer patients: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials / R. Caparica, M. Bruzzone, F. Poggio, M. Ceppi, E. de Azambuja, M. Lambertini // Breast Cancer Research and Treatment. - 2019. - Vol. 174, № 1. - P. 27-37.

241. Chen Z. CD30 expression and survival in extranodal NK/T-cell lymphoma: a systematic review and meta-analysis / Z. Chen, P. Guan, T. Shan et al. // Oncotarget. - 2018. - Vol. 9, № 23. - P. 16432-16441.

242. Siegel R. L. Cancer statistics, 2020 / R. L. Siegel, K. D. Miller, A. Jemal // CA: A Cancer Journal for Clinicians. - 2020. - Vol. 70, № 1. - P. 7-30.

243. Dai L. Comparative analysis of first-line treatment regimens for advanced EGFR-mutant non-small cell lung cancer patients with stable brain metastases / L. Dai, C.-Y. Luo, G.-X. Hu et al. // Annals of Palliative Medicine. - 2020. - Vol. 9, № 4. - P. 2062-2071.

244. Scodes S. Determining the appropriate treatment for different EGFR mutations in non-small cell lung cancer patients / S. Scodes, F. Cappuzzo // Expert Review of Respiratory Medicine. -

2020. - Vol. 14, № 6. - P. 565-576.

245. Yuan M. The emerging treatment landscape of targeted therapy in non-small-cell lung cancer / M. Yuan, L.-L. Huang, J.-H. Chen, J. Wu, Q. Xu // Signal Transduction and Targeted Therapy.

- 2019. - Vol. 4, № 1. - P. 61.

246. Schiller J. H. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer / J. H. Schiller, D. Harrington, C. P. Belani, C. Langer, A. Sandler, J. Krook, J. Zhu, D. H. Johnson // New England Journal of Medicine. - 2002. - Vol. 346, № 2. - P. 92-98.

247. Моисеенко Ф. Мета-анализ исследований эффективности различных поколений ингибиторов тирозинкиназы EGFR и их комбинированных режимов при EGFR-ассоциированном НМРЛ / Ф. Моисеенко, А. Богданов, Н. Волков, А. Жабина, М. Федянин // Злокачественные опухоли. - 2020. - Т. 10, № 2. - С. 5-30.

248. Tang X. A brief review: The application of mathematical modeling in cancer immunotherapy / X. Tang // Theoretical and Natural Science. - 2023. - Vol. 9. - P. 174-179.

249. Sancho-Araiz A. The Role of Mathematical Models in Immuno-Oncology: Challenges and Future Perspectives / A. Sancho-Araiz, V. Mangas-Sanjuan, I. F. Troconiz // Pharmaceutics. -

2021. - Vol. 13, № 7. - P. 985.

250. Kozlowska E. Mathematical modeling framework enhances clinical trial design for maintenance treatment in oncology / E. Kozlowska, U.-M. Haltia, K. Puszynski, A. Farkkila // Scientific Reports. - 2024. - Vol. 14, № 1. - P. 29721.

251. Altrock P. M. The mathematics of cancer: integrating quantitative models / P. M. Altrock, L. L. Liu, F. Michor // Nature Reviews Cancer. - 2015. - Vol. 15, № 12. - P. 730-745.

252. Bekker R. A. Mathematical modeling of radiotherapy and its impact on tumor interactions with the immune system / R. A. Bekker, S. Kim, S. Pilon-Thomas, H. Enderling // Neoplasia. - 2022.

- Vol. 28. - P. 100796.

253. André N. Metronomics: towards personalized chemotherapy? / N. André, M. Carré, E. Pasquier // Nature Reviews Clinical Oncology. - 2014. - Vol. 11, № 7. - P. 413-431.

254. Hao Y. B. New insights into metronomic chemotherapy-induced immunoregulation / Y. B. Hao, S. Y. Yi, J. Ruan, L. Zhao, K. J. Nan // Cancer Letters. - 2014. - Vol. 354, № 2. - P. 220226.

255. André N. Metronomic Chemotherapy: Direct Targeting of Cancer Cells after all? / N. André, K. Tsai, M. Carré, E. Pasquier // Trends in Cancer. - 2017. - Vol. 3, № 5. - P. 319-325.

256. Barbolosi D. Computational oncology—mathematical modelling of drug regimens for precision medicine / D. Barbolosi, J. Ciccolini, B. Lacarelle, F. Barlési, N. André // Nature Reviews Clinical Oncology. - 2016. - Vol. 13, № 4. - P. 242-254.

257. Benzekry S. Metronomic reloaded: Theoretical models bringing chemotherapy into the era of precision medicine / S. Benzekry, E. Pasquier, D. Barbolosi et al. // Seminars in Cancer Biology.

- 2015. - Vol. 35. - P. 53-61.

258. Faivre C. A mathematical model for the administration of temozolomide: comparative analysis of conventional and metronomic chemotherapy regimens / C. Faivre, D. Barbolosi, E. Pasquier, N. André // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. - 2013. - Vol. 71, № 4. - P. 1013-1019.

259. Schattler H. Dynamical properties of a minimally parameterized mathematical model for metronomic chemotherapy / H. Schattler, U. Ledzewicz, B. Amini // Journal of Mathematical Biology. - 2016. - Vol. 72, № 5. - P. 1255-1280.

260. Yamazaki S. Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of biomarker response and tumor growth inhibition to an orally available cMet kinase inhibitor in human tumor xenograft mouse models / S. Yamazaki, J. Skaptason, D. Romero, J. H. Lee, H. Y. Zou, J. G. Christensen, J. R. Koup, B. J. Smith, T. Koudriakova // Drug Metabolism and Disposition. - 2008. - Vol. 36, № 7. - P. 1267-1274.

261. Mager D. E. Diversity of mechanism-based pharmacodynamic models / D. E. Mager, E. Wyska, W. J. Jusko // Drug Metabolism and Disposition. - 2003. - Vol. 31, № 5. - P. 510-518.

262. Simeoni M. Predictive pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of tumor growth kinetics in xenograft models after administration of anticancer agents / M. Simeoni, P. Magni, C. Cammia et al. // Cancer Research. - 2004. - Vol. 64, № 3. - P. 1094-1101.

263. Briasoulis E. Dose selection trial of metronomic oral vinorelbine monotherapy in patients with metastatic cancer: a hellenic cooperative oncology group clinical translational study / E. Briasoulis, G. Aravantinos, G. Kouvatseas et al. // BMC Cancer. - 2013. - Vol. 13. - P. 263.

264. Cham K. K. Metronomic gemcitabine suppresses tumour growth, improves perfusion, and reduces hypoxia in human pancreatic ductal adenocarcinoma / K. K. Cham, J. H. Baker, K. S. Takhar et al. // British Journal of Cancer. - 2010. - Vol. 103, № 1. - P. 52-60.

265. Fire A. Potent and specific genetic interference by double-stranded RNA in Caenorhabditis elegans / A. Fire, S. Xu, M. K. Montgomery, S. A. Kostas, S. E. Driver, C. C. Mello // Nature.

- 1998. - Vol. 391, № 6669. - P. 806-811.

266. Rettig G. R. Progress toward in vivo use of siRNAs-II / G. R. Rettig, M. A. Behlke // Molecular Therapy. - 2012. - Vol. 20, № 3. - P. 483-512.

267. Ambros V. The functions of animal microRNAs / V. Ambros // Nature. - 2004. - Vol. 431, № 7006. - P. 350-355.

268. Kim H. J. Recent progress in development of siRNA delivery vehicles for cancer therapy / H. J. Kim, A. Kim, K. Miyata, K. Kataoka // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2016. - Vol. 104. - P. 61-77.

269. Vaishnaw A. K. A status report on RNAi therapeutics / A. K. Vaishnaw, J. Gollob, C. Gamba-Vitalo et al. // Silence. - 2010. - Vol. 1, № 1. - P. 14.

270. Singh A. Advances in siRNA delivery in cancer therapy / A. Singh, P. Trivedi, N. K. Jain // Artificial Cells, Nanomedicine, and Biotechnology. - 2018. - Vol. 46, № 2. - P. 274-283.

271. Sajid M. I. Overcoming Barriers for siRNA Therapeutics: From Bench to Bedside / M. I. Sajid, M. Moazzam, S. Kato, K. Yeseom Cho, R. K. Tiwari // Pharmaceuticals. - 2020. - Vol. 13, № 10. - P. 285.

272. Whitehead K. A. Knocking down barriers: advances in siRNA delivery / K. A. Whitehead, R. Langer, D. G. Anderson // Nature Reviews Drug Discovery. - 2009. - Vol. 8, № 2. - P. 129138.

273. Rajeev A. Knocking Down Barriers: Advances in siRNA Delivery / A. Rajeev, A. Siby, M. J. Koottungal, J. George, F. John // ChemistrySelect. - 2021. - Vol. 6, № 46. - P. 13350-13362.

274. Sioud M. Releasing the Immune System Brakes Using siRNAs Enhances Cancer Immunotherapy / M. Sioud // Cancers. - 2019. - Vol. 11, № 2. - P. 148.

275. Wittrup A. Knocking down disease: a progress report on siRNA therapeutics / A. Wittrup, J. Lieberman // Nature Reviews Genetics. - 2015. - Vol. 16, № 9. - P. 543-552.

276. Liu X. CRISPR-Cas9-mediated multiplex gene editing in CAR-T cells / X. Liu, Y. Zhang, C. Cheng et al. // Cell Research. - 2017. - Vol. 27, № 1. - P. 154-157.

277. Simon B. The siRNA-mediated downregulation of PD-1 alone or simultaneously with CTLA-4 shows enhanced in vitro CAR-T-cell functionality for further clinical development towards the potential use in immunotherapy of melanoma / B. Simon, D. C. Harrer, B. Schuler-Thurner et al. // Experimental Dermatology. - 2018. - Vol. 27, № 7. - P. 769-778.

278. Chernikov I. V. Cholesterol-Conjugated siRNA Accumulates in the Different Hematopoietic and Lymphoid Cells / I. V. Chernikov, M. I. Meschaninova, A. G. Venyaminova et al. // Journal of Hematology and Oncology Research. - 2016. - Vol. 2, № 2. - P. 13-19.

279. Roberts T. C. Advances in oligonucleotide drug delivery / T. C. Roberts, R. Langer, M. J. A. Wood // Nature Reviews Drug Discovery. - 2020. - Vol. 19, № 10. - P. 673-694.

280. Wolfson A. Enhancement of CAR-T cell activity via PD-1 knockdown by self-deliverable RNAi / A. Wolfson, A. Eliseev, T. Shmushkovich et al. // Cancer Research. - 2017. - Vol. 77, № 13_Supplement. - P. 5650.

281. Ligtenberg M. A. Self-Delivering RNAi Targeting PD-1 Improves Tumor-Specific T Cell Functionality for Adoptive Cell Therapy of Malignant Melanoma / M. A. Ligtenberg, Y. Pico

de Coana, T. Shmushkovich et al. // Molecular Therapy. - 2018. - Vol. 26, № 6. - P. 14821493.

282. Weiss E.-M. Selected anti-tumor vaccines merit a place in multimodal tumor therapies / E.-M. Weiss, R. Wunderlich, N. Ebel et al. // Frontiers in Oncology. - 2012. - Vol. 2. - P. 132.

283. Keenan B. P. Whole cell vaccines--past progress and future strategies / B. P. Keenan, E. M. Jaffee // Seminars in Oncology. - 2012. - Vol. 39, № 3. - P. 276-286.

284. Chen K.-S. Bifunctional cancer cell-based vaccine concomitantly drives direct tumor killing and antitumor immunity / K.-S. Chen, C. Reinshagen, T. A. Van Schaik et al. // Science Translational Medicine. - 2023. - Vol. 15, № 677. - P. eabo4778.

285. Diao L. Rethinking Antigen Source: Cancer Vaccines Based on Whole Tumor Cell/tissue Lysate or Whole Tumor Cell / L. Diao, M. Liu // Advanced Science. - 2023. - Vol. 10, № 22.

- P. 2300121.

286. Meng J. Generation of whole tumor cell vaccine for on-demand manipulation of immune responses against cancer under near-infrared laser irradiation / J. Meng, Y. Lv, W. Bao et al. // Nature Communications. - 2023. - Vol. 14, № 1. - P. 4505.

287. Tiwari A. Utility of cell-based vaccines as cancer therapy: Systematic review and meta-analysis / A. Tiwari, K. Alcover, E. Carpenter et al. // Human Vaccines & Immunotherapeutics. - 2024.

- Vol. 20, № 1. - P. 2323256.

288. Jin M.-Z. Immunogenic Cell Death-Based Cancer Vaccines / M.-Z. Jin, X.-P. Wang // Frontiers in Immunology. - 2021. - Vol. 12. - P. 689030.

289. Wang J. Immunogenic cell death-based cancer vaccines: promising prospect in cancer therapy / J. Wang, J. Ma, F. Xie et al. // Frontiers in Immunology. - 2024. - Vol. 15. - P. 1324567.

290. Liu J. Immunogenic cell death-inducing chemotherapeutic nanoformulations potentiate combination chemoimmunotherapy / J. Liu, Z. Li, D. Zhao, X. Feng, C. Wang, D. Li, J. Ding // Materials & Design. - 2021. - Vol. 202. - P. 109465.

291. Qin X. Dying tumor cells-inspired vaccine for boosting humoral and cellular immunity against cancer / X. Qin, T. Yang, H. Xu, R. Zhang, S. Zhao, L. Kong, C. Yang, Z. Zhang // Journal of Controlled Release. - 2023. - Vol. 359. - P. 359-372.

292. Min Y. Antigen-capturing nanoparticles improve the abscopal effect and cancer immunotherapy / Y. Min, K. C. Roche, S. Tian et al. // Nature Nanotechnology. - 2017. - Vol. 12, № 9. - P. 877-882.

293. Korbelik M. Photodynamic therapy-generated vaccines: relevance of tumour cell death expression / M. Korbelik, B. Stott, J. Sun // British Journal of Cancer. - 2007. - Vol. 97, № 10.

- P.1381-1387.

294. Kumar A. Cell Therapy With TILs: Training and Taming T Cells to Fight Cancer / A. Kumar, R. Watkins, A. E. Vilgelm // Frontiers in Immunology. - 2021. - Vol. 12. - P. 658565.

295. Rosenberg S. A. Use of Tumor-Infiltrating Lymphocytes and Interleukin-2 in the Immunotherapy of Patients with Metastatic Melanoma / S. A. Rosenberg, B. S. Packard, P. M. Aebersold et al. // New England Journal of Medicine. - 1988. - Vol. 319, № 25. - P. 16761680.

296. Mullinax J. E. Surgical Considerations for Tumor Tissue Procurement to Obtain Tumor-Infiltrating Lymphocytes for Adoptive Cell Therapy / J. E. Mullinax, M. E. Egger, M. McCarter et al. // The Cancer Journal. - 2022. - Vol. 28, № 4. - P. 285-293.

297. Chacon J. A. Manipulating the Tumor Microenvironment Ex Vivo for Enhanced Expansion of Tumor-Infiltrating Lymphocytes for Adoptive Cell Therapy / J. A. Chacon, A. A. Sarnaik, J. Q. Chen et al. // Clinical Cancer Research. - 2015. - Vol. 21, № 3. - P. 611-621.

298. Vanichapol T. Immune Escape Mechanisms and Future Prospects for Immunotherapy in Neuroblastoma / T. Vanichapol, S. Chutipongtanate, U. Anurathapan, S. Hongeng // BioMed Research International. - 2018. - Vol. 2018, № 1. - P. 1812535.

299. Rosenberg S. A. Durable Complete Responses in Heavily Pretreated Patients with Metastatic Melanoma Using T-Cell Transfer Immunotherapy / S. A. Rosenberg, J. C. Yang, R. M. Sherry et al. // Clinical Cancer Research. - 2011. - Vol. 17, № 13. - P. 4550-4557.

300. Rohaan M. W. Tumor-Infiltrating Lymphocyte Therapy or Ipilimumab in Advanced Melanoma / M. W. Rohaan, T. H. Borch, J. H. van der Berg et al. // New England Journal of Medicine. -2022. - Vol. 387, № 23. - P. 2113-2125.

301. Betof Warner A. Tumor-Infiltrating Lymphocyte Therapy in Melanoma: Facts to the Future / A. Betof Warner, P. G. Corrie, O. Hamid // Clinical Cancer Research. - 2023. - Vol. 29, № 10. - P.1835-1854.

302. Zikich D. Predictors of Tumor-Infiltrating Lymphocyte Efficacy in Melanoma / D. Zikich, S. Jacob, M. J. Besser // Immunotherapy. - 2016. - Vol. 8, № 1. - P. 35-43.

303. Hinrichs C. S. Exploiting the curative potential of adoptive T-cell therapy for cancer / C. S. Hinrichs, S. A. Rosenberg // Immunological Reviews. - 2014. - Vol. 257, № 1. - P. 56-71.

304. Wu R. Adoptive T-Cell Therapy Using Autologous Tumor-Infiltrating Lymphocytes for Metastatic Melanoma: Current Status and Future Outlook / R. Wu, M.-A. Forget, J. Chacon et al. // The Cancer Journal. - 2012. - Vol. 18, № 2. - P. 160-166.

305. Kwong M. L. M. Lifileucel: FDA-approved T-cell therapy for melanoma / M. L. M. Kwong, J. C. Yang // The Oncologist. - 2024. - Vol. 29, № 8. - P. 648-650.

306. Ferguson K. M. Tumor-Infiltrating Lymphocyte Therapy for Melanoma: Nursing Considerations / K. M. Ferguson, F. Telfort, C. G. Gochett // Clinical Journal of Oncology Nursing. - 2025. - Vol. 29, № 2. - P. 125-129.

307. Sarnaik A. A. Lifileucel, a Tumor-Infiltrating Lymphocyte Therapy, in Metastatic Melanoma / A. A. Sarnaik, O. Hamid, N. I. Khushalani et al. // Journal of Clinical Oncology. - 2021. - Vol. 39, № 24. - P. 2656-2666.

308. Mushtaq M. U. Reduced dose fludarabine/cyclophosphamide lymphodepletion for tumor-infiltrating lymphocytes therapy (LN-144, lifileucel) in metastatic melanoma / M. U. Mushtaq, H. Abdelhakim, L. Selby et al. // Journal of Clinical Oncology. - 2024. - Vol. 42, № 16_suppl.

- P. TPS9608.

309. Jazaeri A. A. Safety and efficacy of adoptive cell transfer using autologous tumor infiltrating lymphocytes (LN-145) for treatment of recurrent, metastatic, or persistent cervical carcinoma / A. A. Jazaeri, E. Zsiros, R. N. Amaria et al. // Journal of Clinical Oncology. - 2019. - Vol. 37, № 15_suppl. - P. 2538.

310. Stevanovic S. Complete regression of metastatic cervical cancer after treatment with human papillomavirus-targeted tumor-infiltrating T cells / S. Stevanovic, L. M. Draper, M. M. Langhan et al. // Journal of Clinical Oncology. - 2015. - Vol. 33, № 14. - P. 1543-1550.

311. Stevanovic S. A Phase II Study of Tumor-infiltrating Lymphocyte Therapy for Human Papillomavirus-associated Epithelial Cancers / S. Stevanovic, S. R. Helman, J. R. Wunderlich et al. // Clinical Cancer Research. - 2019. - Vol. 25, № 5. - P. 1486-1493.

312. Tran E. T-Cell Transfer Therapy Targeting Mutant KRAS in Cancer / E. Tran, P. F. Robbins, Y. C. Lu et al. // New England Journal of Medicine. - 2016. - Vol. 375, № 23. - P. 2255-2262.

313. Tran E. Cancer immunotherapy based on mutation-specific CD4+ T cells in a patient with epithelial cancer / E. Tran, S. Turcotte, A. Gros et al. // Science. - 2014. - Vol. 344, № 6184. -P. 641-645.

314. Creelan B. C. Tumor-infiltrating lymphocyte treatment for anti-PD-1-resistant metastatic lung cancer: a phase 1 trial / B. C. Creelan, C. Wang, J. K. Teer et al. // Nature Medicine. - 2021. -Vol. 27, № 8. - P. 1410-1418.

315. Zacharakis N. Immune recognition of somatic mutations leading to complete durable regression in metastatic breast cancer / N. Zacharakis, H. Chinnasamy, M. Black et al. // Nature Medicine.

- 2018. - Vol. 24, № 6. - P. 724-730.

316. Wickström S. L. Investigation of cell therapies: a role for TIL and/or DC vaccines? / S. L. Wickström // South East European Journal of Immunology. - 2025. - Vol. 8, № CITIM. - P. 055.

317. Jiménez-Reinoso A. CD4(+) tumor-infiltrating lymphocytes secreting T cell-engagers induce regression of autologous patient-derived non-small cell lung cancer xenografts / A. Jiménez-Reinoso, M. Molero-Abraham, C. Cirauqui et al. // OncoImmunology. - 2024. - Vol. 13, № 1.

- P. 2392897.

318. Lin S. KSQ-001EX: An engineered TIL therapy manufactured from a clinical-scale, feederfree process for the treatment of solid tumor indications / S. Lin, G. Martinez, M.-A. Forget et al. // Cancer Research. - 2024. - Vol. 84, № 6_Supplement. - P. 20.

319. Kazemi M. H. Tumor-infiltrating lymphocytes for treatment of solid tumors: It takes two to tango? / M. H. Kazemi, M. Sadri, A. Najafi et al. // Frontiers in Immunology. - 2022. - Vol. 13. - P. 1018962.

320. Kverneland A. H. Adoptive cell therapy with tumor-infiltrating lymphocytes supported by checkpoint inhibition across multiple solid cancer types / A. H. Kverneland, C. A. Chamberlain, T. H. Borch et al. // Journal for ImmunoTherapy of Cancer. - 2021. - Vol. 9, № 10. - P. e003499.

321. Forget M.-A. Prospective Analysis of Adoptive TIL Therapy in Patients with Metastatic Melanoma: Response, Impact of Anti-CTLA4, and Biomarkers to Predict Clinical Outcome / M.-A. Forget, C. Haymaker, K. R. Hess et al. // Clinical Cancer Research. - 2018. - Vol. 24, № 18. - P. 4416-4428.

322. Van Braeckel-Budimir N. Combinatorial immunotherapy induces tumor-infiltrating CD8+ T cells with distinct functional, migratory, and stem-like properties / N. Van Braeckel-Budimir, J. S. Dolina, J. Wei et al. // Journal for ImmunoTherapy of Cancer. - 2021. - Vol. 9, № 12. -P.e003614.

323. Aizaz M. Advancements in tumor-infiltrating lymphocytes: Historical insights, contemporary milestones, and future directions in oncology therapy / M. Aizaz, A. S. Khan, M. Khan, E. Musazade, G. Yang // Critical Reviews in Oncology/Hematology. - 2024. - Vol. 202. - P. 104471.

324. Wu B. The global trends and distribution in tumor-infiltrating lymphocytes over the past 49 years: bibliometric and visualized analysis / B. Wu, D. Luo, X. Wang, C. Qiao, R. Li, J. Liu // Frontiers in Immunology. - 2025. - Vol. 15. - P. 1427891.

325. Zuliani T. Value of large scale expansion of tumor infiltrating lymphocytes in a compartmentalised gas-permeable bag: interests for adoptive immunotherapy / T. Zuliani, J. David, S. Bercegeay et al. // Journal of Translational Medicine. - 2011. - Vol. 9, № 1. - P. 63.

326. Donia M. Simplified protocol for clinical-grade tumor-infiltrating lymphocyte manufacturing with use of the Wave bioreactor / M. Donia, S. M. Larsen, O. Met, I. M. Svane // Cytotherapy.

- 2014. - Vol. 16, № 8. - P. 1117-1120.

327. Wickström S. Expansion of Tumor-Infiltrating Lymphocytes from Melanoma Tumors / S. Wickström, T. Lövgren // Methods in Molecular Biology. - 2019. - Vol. 1913. - P. 105-118.

328. Chahoud J. Optimizing clear cell renal cell carcinoma tumor-infiltrating lymphocytes under controlled hypoxic conditions / J. Chahoud, M. Potez, C. Guske et al. // Journal of Clinical Oncology. - 2025. - Vol. 43, № 5_suppl. - P. 581.

329. Pörtner R. Landscape of Manufacturing Process of ATMP Cell Therapy Products for Unmet Clinical Needs / R. Pörtner, H. Hoffmeister, S. Parida, C. Schaffer // Stem Cells in Clinical Practice and Tissue Engineering / ed. R. Sharma. - Rijeka: IntechOpen, 2017.

330. Kopanska K. S. Tensile Forces Originating from Cancer Spheroids Facilitate Tumor Invasion / K. S. Kopanska, Y. Alcheikh, R. Staneva, D. Vignjevic, T. Betz // PLOS ONE. - 2016. - Vol. 11, № 6. - P. e0156442.

331. Strober W. Trypan Blue Exclusion Test of Cell Viability / W. Strober // Current Protocols in Immunology. - 2015. - Vol. 111. - P. A3.B.1-A3.B.3.

332. Crowley L. C. Measuring Cell Death by Propidium Iodide Uptake and Flow Cytometry / L. C. Crowley, A. P. Scott, B. J. Marfell et al. // Cold Spring Harbor Protocols. - 2016. - Vol. 2016, № 7. - P. pdb.prot087180.

333. van Meerloo J. Cell sensitivity assays: the MTT assay / J. van Meerloo, G. J. Kaspers, J. Cloos // Methods in Molecular Biology. - 2011. - Vol. 731. - P. 237-245.

334. Aslantürk Ö. S. In Vitro Cytotoxicity and Cell Viability Assays: Principles, Advantages, and Disadvantages / Ö. S. Aslantürk // Genotoxicity - A Predictable Risk to Our Actual World / ed. M. L. Larramendy, S. Soloneski. - Rijeka: IntechOpen, 2017.

335. Ligasova A. Basic Methods of Cell Cycle Analysis / A. Ligasova, I. Frydrych, K. Koberna // International Journal of Molecular Sciences. - 2023. - Vol. 24, № 4. - P. 3674.

336. Koopman G. Annexin V for flow cytometric detection of phosphatidylserine expression on B cells undergoing apoptosis / G. Koopman, C. P. Reutelingsperger, G. A. Kuijten et al. // Blood.

- 1994. - Vol. 84, № 5. - P. 1415-1420.

337. Martin S. J. Early redistribution of plasma membrane phosphatidylserine is a general feature of apoptosis regardless of the initiating stimulus: inhibition by overexpression of Bcl-2 and Abl / S. J. Martin, C. P. Reutelingsperger, A. J. McGahon et al. // Journal of Experimental Medicine.

- 1995. - Vol. 182, № 5. - P. 1545-1556.

338. Wongboonma W. A single-tube allele specific-polymerase chain reaction to detect T315I resistant mutation in chronic myeloid leukemia patients / W. Wongboonma, W. Thongnoppakhun, C. U. Auewarakul // Journal of Hematology & Oncology. - 2011. - Vol. 4, № 1. - P. 7.

339. Krasnovsky A. A. Photochemical investigation of the IR absorption bands of molecular oxygen in organic and aqueous environment / A. A. Krasnovsky, A. S. Kozlov, Y. V. Roumbal // Photochemical & Photobiological Sciences. - 2012. - Vol. 11, № 6. - P. 988-997.

340. Zhang M. Experimental Determination of Thermal Conductivity of Water-Agar Gel at Different Concentrations and Temperatures / M. Zhang, Z. Che, J. Chen, H. Zhao, L. Yang, Z. Zhong, J. Lu // Journal of Chemical & Engineering Data. - 2011. - Vol. 56, № 4. - P. 859-864.

341. Menikou G. Acoustic and thermal characterization of agar based phantoms used for evaluating focused ultrasound exposures / G. Menikou, C. Damianou // Journal of Therapeutic Ultrasound.

- 2017. - Vol. 5. - P. 14.

342. Kato H. An agar phantom for hyperthermia / H. Kato, M. Hiraoka, T. Ishida // Medical Physics.

- 1986. - Vol. 13, № 3. - P. 396-398.

343. Zheng Y. Poly(Ferulic Acid) with an Anticancer Effect as a Drug Nanocarrier for Enhanced Colon Cancer Therapy / Y. Zheng, X. You, S. Guan, J. Huang, L. Wang, J. Zhang, J. Wu // Advanced Functional Materials. - 2019. - Vol. 29, № 15. - P. 1808646.

344. Rockey J. H. Binding of fluorescein and carboxyfluorescein by human serum proteins: significance of kinetic and equilibrium parameters of association in ocular fluorometric studies / J. H. Rockey, W. Li, J. F. Eccleston // Experimental Eye Research. - 1983. - Vol. 37, № 5. -P.455-466.

345. Livak K. J. Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2(-AACt) Method / K. J. Livak, T. D. Schmittgen // Methods. - 2001. - Vol. 25, № 4. - P. 402408.

346. Takenaga K. MCT4 is induced by metastasis-enhancing pathogenic mitochondrial NADH dehydrogenase gene mutations and can be a therapeutic target / K. Takenaga, N. Koshikawa, M. Akimoto et al. // Scientific Reports. - 2021. - Vol. 11, № 1. - P. 13302.

347. Li W. Aerobic Glycolysis Controls Myeloid-Derived Suppressor Cells and Tumor Immunity via a Specific CEBPB Isoform in Triple-Negative Breast Cancer / W. Li, T. Tanikawa, I. Kryczek et al. // Cell Metabolism. - 2018. - Vol. 28, № 1. - P. 87-103.e6.

348. Liang X. Exercise Inducible Lactate Dehydrogenase B Regulates Mitochondrial Function in Skeletal Muscle / X. Liang, L. Liu, T. Fu et al. // Journal of Biological Chemistry. - 2016. -Vol. 291, № 49. - P. 25306-25318.

349. Li R. ETS Proto-Oncogene 1 Suppresses MicroRNA-128 Transcription to Promote Osteogenic Differentiation Through the HOXA13/p-Catenin Axis / R. Li, Y. Dong, F. Li // Frontiers in Physiology. - 2021. - Vol. 12. - P. 626248.

350. Ui-Tei K. Guidelines for the selection of highly effective siRNA sequences for mammalian and chick RNA interference / K. Ui-Tei, Y. Naito, F. Takahashi et al. // Nucleic Acids Research. -2004. - Vol. 32, № 3. - P. 936-948.

351. Reynolds A. Rational siRNA design for RNA interference / A. Reynolds, D. Leake, Q. Boese, S. Scaringe, W. S. Marshall, A. Khvorova // Nature Biotechnology. - 2004. - Vol. 22, № 3. -P. 326-330.

352. Amarzguioui M. An algorithm for selection of functional siRNA sequences / M. Amarzguioui, H. Prydz // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2004. - Vol. 316, № 4.

- P.1050-1058.

353. Xiao J. Identification of reference genes in blood before and after entering the plateau for SYBR green RT-qPCR studies / J. Xiao, X. Li, J. Liu, X. Fan, H. Lei, C. Li // PeerJ. - 2017. - Vol. 5.

- P. e3726.

354. Dudley M. E. Generation of tumor-infiltrating lymphocyte cultures for use in adoptive transfer therapy for melanoma patients / M. E. Dudley, J. R. Wunderlich, T. E. Shelton et al. // Journal of Immunotherapy. - 2003. - Vol. 26, № 4. - P. 332-342.