Использование комплекса физико-химических, биологических и вычислительных методов для сравнительной характеристики метаболизма ряда синтетических каннабиноидов у лабораторных животных и человека тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Апушкин Данила Юрьевич
Апушкин Данила Юрьевич
кандидат наук
2025
- Специальность ВАК РФ00.00.00
- Количество страниц 216
Оглавление диссертации кандидат наук Апушкин Данила Юрьевич
СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВ >А 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
1.1 Общая характеристика синтетических каннабиноидов, медицинское и немедицинское применение, классификация
1.2. Особенности аналитического этапа исследований синтетических каннабиноидов и их метаболитов
1.3. Механизм действия синтетических каннабиноидов и особенности их метаболизма
1.3.1. Молекулярные мишени и фармакодинамика синтетических каннабиноидов
1.3.2. Характеристика метаболизма индол-3-карбоксилатов в организме человека на примере РВ-22 и РВ-22Б
1.3.3. Особенности метаболизма синтетических каннабиноидов в организме лабораторных животных
1.4. Вычислительные методы описания и сравнения химических структур синтетических каннабиноидов и их метаболитов
1.5. Некоторые недостатки современной системы определения правового статуса синтетических каннабиноидов в судебно-медицинской практике
Выводы по главе
ГЛАВ >А 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Объекты исследования
2.2. Лабораторные животные
2.3. Методики пробоподготовки биологических объектов
2.4. Режим работы и программное обеспечение приборов
2.5. Цифровые молекулярные модели и вычислительные средства определения степени химической близости синтетических каннабиноидов
2.6. Программное обеспечение для исследования метаболического профиля у лабораторных животных, экспонированных синтетическими каннабиноидами
ГЛАВА 3. ОПРЕДЕЛЕНИЕ СТЕПЕНИ ХИМИЧЕСКОМ БЛИЗОСТИ СИНТЕТИЧЕСКИХ КАННАБИНИДОВ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ РАЗЛИЧНЫХ ОПИСАТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ
3.1. Цифровая обработка химических структур синтетических каннабиноидов, включенных в Список I
3.2. Порядок получения числовых характеристик химической близости синтетических каннабиноидов на основе выбранных описательных средств
3.3. Объединение «мнений» нескольких описательных средств для получения однозначного рейтинга химической близости
3.4. Многомасштабная визуализация пространства химических признаков
3.5. Применение принципа рангового голосования при определении степени химической близости
3.6. Результаты расчёта степени химической близости исследуемых синтетических каннабиноидов (итоговый рейтинг)
Выводы по главе
ГЛАВА 4. ИССЛЕДОВАНИЕ ОСОБЕННОСТЕЙ
МЕТАБОЛИЧЕСКОГО ПРОФИЛЯ ЛАБОРАТОРНЫХ
ЖИВОТНЫХ В ЭКСПЕРИМЕНТАХ IN VIVO С
ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ГАЗОВОЙ ХРОМАТОГРАФИИ С
МАСС-СЕЛЕКТИВНЫМ ДЕТЕКТИРОВАНИЕМ
4.1. Анализ метаболического профиля лабораторных животных с помощью программного комплекса АМОК на базе лаборатории хроматографических методов РИЦ «Фарматест»
4.2. Порядок обработки хроматографических данных с помощью авторского программного кода
4.3. Направленный скрининг основных маркеров исследуемых синтетических каннабиноидов, характерных для человека, в моче лабораторных животных, с помощью программного комплекса ChemStation на базе химико-токсикологической лаборатории ПККНД
4.4. Результаты поиска основных маркеров исследуемых синтетических каннабиноидов, характерных для человека, в моче лабораторных животных
4.5. Разработка процедуры включения новых психоактивных веществ в Реестр новых потенциально опасных психоактивных веществ
4.6. Методический подход для определения юридического статуса нового психоактивного вещества
Выводы по главе
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
РЕКОМЕНДАЦИИ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
ПРИЛОЖЕНИЯ
Приложение 1. Биологические эффекты. Условия анализа. Метаболизм индол-3-карбоксилатов
Приложение 2. Результаты обработки экспериментальных данных с помощью программного комплекса АМОК (БСАЫ-режим) на базе лаборатории хроматографических методов РИЦ «Фарматест»
Приложение 3. Результаты обработки экспериментальных данных с помощью программного комплекса ChemStation (SIM-режим) на базе химико-токсикологической лаборатории ПККНД
Приложение 4. Протокол валидации компьютерного кода для расчёта степени химической близости веществ и направленного поиска маркеров синтетических каннабиноидов в хроматографических данных
Приложение 5. Акты внедрения
Приложение 6. Методические рекомендации, свидетельства, переписка
Рекомендованный список диссертаций по специальности «Другие cпециальности», 00.00.00 шифр ВАК
Химико-токсикологическая диагностика отравлений современными синтетическими наркотическими средствами2020 год, кандидат наук Балабанова Ольга Леонидовна
Исследование химических и биологических свойств новых психоактивных веществ с целью возможного отнесения их к аналогам наркотических средств2013 год, кандидат наук Мащенко, Петр Сергеевич
Научно-методологические подходы к скринингу лекарственных и наркотических веществ в биологических жидкостях с использованием твердофазной экстракции2019 год, доктор наук Дворская Оксана Николаевна
Идентификация и аналитические характеристики новых синтетических каннабиноидов2013 год, кандидат наук Шевырин, Вадим Анатольевич
Разработка методик хроматомасс-спектрометрического определения наркотических средств, психотропных веществ и лекарственных препаратов в биообъектах2017 год, кандидат наук Кислякова, Яна Юрьевна
Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Использование комплекса физико-химических, биологических и вычислительных методов для сравнительной характеристики метаболизма ряда синтетических каннабиноидов у лабораторных животных и человека»
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы. Проблема наркомании в мире последние несколько десятилетий стоит особенно остро. И если к «тяжёлым» наркотикам таким, как героин, общество смогло адаптироваться: определить сам факт приёма, предсказать и подтвердить метаболизм, установить закономерности фармакодинамики и фармакокинетики данных веществ, то с так называемыми «лёгкими» наркотиками дело обстоит намного хуже. Одним из самых ярких примеров современных наркотических средств по праву считаются синтетические каннабиноиды (СК). В настоящее время в литературных данных встречаются лишь отрывочные сведения о метаболизме и фармакологическом действии этих веществ, в то время как проблема злоупотребления ими приобрела крайне масштабный характер.
Согласно последнему докладу МККН от 2024 года [26], система раннего оповещения Европейского союза о новых психоактивных веществах, находящаяся в ведении Агентства Европейского союза по контролю над наркотиками, прежде известного как Европейский центр мониторинга наркотиков и наркомании, позволила выявить свыше 500 новых синтетических психоактивных веществ, некоторые из которых продвигаются на нелегальном рынке в качестве замены незаконно изготавливаемых наркотиков растительного происхождения. В одном только 2023 году 34 страны и территории сообщили через систему раннего предупреждения УНП ООН об обнаружении 44 новых психоактивных веществ, в основном относящихся к группе СК. В период с 1998 по 2017 год объем изъятий синтетических наркотиков стал превышать объем изъятий наркотиков растительного происхождения, причем наиболее существенно увеличился объем изъятий новых психоактивных веществ.
По некоторым исследованиям, на территории США примерно 25 % респондентов констатировали регулярное употребление каннабиноидов [6, 124, 148]. В Германии 0,2 % взрослого населения в течение года, хотя бы однократно, употребляли СК, возрастные группы потребителей были
представлены от 18 до 20 лет (0,7 %), 25-29 лет (0,7 %). Также следует отметить, что согласно отчётам системы раннего оповещения Европейского Союза в период с 2010 года СК чаще других групп лидировали по числу появляющихся в нелегальном обороте новых соединений [27, 115].
Ситуация в Российской Федерации аналогична. Согласно лабораторным и клиническим данным по фактам неотложной госпитализации доля психотических нарушений, вызванных употреблением СК, составляет 23 % в сравнении с другими ПАВ [6]. Более того, о серьёзности проблемы можно судить по введению специального поименованного шифра в систему постановки диагноза при отравлении синтетическими каннабиноидами -F.12xx [17, 45]. Большую тревогу также вызывает факт появления устойчивого спроса на уже запрещённые вещества данной группы [27, 107].
Наиболее действенным методом реагирования правоохранительной системы на появление нового психоактивного вещества является включение последнего в Список запрещённых к обороту на территории Российской Федерации [47]. К сожалению, данный процесс идёт медленно в связи с отсутствием необходимой информации по таким аспектам как: клинические эффекты, возникающие при приёме исследуемого вещества; способность к аддикции; качественный и количественный состав метаболического профиля; расположение в области химического пространства структурных признаков уже запрещённых веществ.
Получение подобной информации при появлении каждого нового психоактивного вещества является необходимым. Но клиническим путём данный процесс может длиться несколько лет. Для решения данной проблемы, по нашему мнению, наиболее разумным шагом является объединение подходов определения количественных характеристик химической схожести уже запрещённых веществ и наличия аддиктивного потенциала у исследуемых новых психоактивных веществ с помощью доклинических испытаний на лабораторных животных in vivo. Кроме того, высокоточные методы газовой и
жидкостной хроматографии способны в достаточной мере обнаружить следы приёма СК и продуктов их биотрансформации - метаболитов.
Степень разработанности темы. В настоящее время сведения об аддиктивном потенциале как запрещенных, так и вновь синтезированных психоактивных веществ являются ограниченными, отрывочными. К работам отечественных учёных, описывающих особенности метаболизма синтетических каннабиноидов в организме человека, можно отнести научные труды Катаева С.С. (2013, 2014), Дворской О.Н. (2013, 2014), Григорьева А.М. (2016), Савчука С.А. (2013, 2014), Изотова Б.Н. (2011), Мелентьева А.Б. (2013), Лабутина А.В. (2014) и других. Качественный и количественный состав метаболических профилей человека и крысы после приёма JWH-018 сравнивается в работе Изотова Б.Н. (2011), аналогичное исследование для JWH-250 было проведено Григорьевым А.М. (2012), что нашло отражение в его диссертации на соискание ученой степени доктора наук (2016), где он исследует дополнительно JWH-073, JWH-210, JWH-203, JWH-251, RCS-4, AM-694, AM-2233. Среди зарубежных учёных можно выделить работу J.L. Poklis (2012), изучающего возможности определения и фармакокинетику СК JWH-018 и JWH-073. A. Wohlfarth (2014) исследовала метаболизм индол-карбоксилатов методом in vitro на гепатоцитах человека и достаточно полно изложила основные особенности биотрансформации данной группы СК.
Однако, возможность межвидового пересечения метаболических профилей человека и лабораторных животных, на наш взгляд, изучена недостаточно. Данные по соответствию маркеров синтетических каннабиноидов у человека и лабораторных животных фрагментированы и отрывочны. Возможность постановки контролируемого рандомизированного, параллельного межгруппового эксперимента с дозовой разверткой на группах лабораторных животных, по нашему мнению, является перспективным путём определения особенностей метаболических преобразований новых нативных СК в живых тест-системах.
Целью исследования является сравнительная оценка метаболических профилей ряда синтетических каннабиноидов у лабораторных животных и человека на основании комплекса физико-химических, биологических и вычислительных методов для определения юридического статуса новых психоактивных веществ.
Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
1. Выявить недостатки современного законодательства в части присвоения юридического статуса новым психоактивным веществам, в том числе синтетическим каннабиноидам.
2. Разработать алгоритм определения вычислительными методами степени химической близости молекулярных структур психоактивных веществ на основе открытых описательных средств.
3. Провести количественную оценку химической близости веществ, поименованных в Списке I, к представителям ряда индол-3-карбоксилата РВ-22 и РВ-22Б на основании разработанного алгоритма.
4. Оптимизировать методику получения хроматографических данных метаболического профиля лабораторных животных, экспонированных синтетическими каннабиноидами, с использованием метода газовой хроматографии с масс-селективной детекцией.
5. Определить круг информативных параметров математического моделирования и выполнить расчёты количественных характеристик маркеров-метаболитов в моче лабораторных животных, экспонированных исследуемыми психоактивными веществами, степень корреляции и границы применимости в экспертной практике.
6. Разработать методический подход к определению юридического статуса новых психоактивных веществ, изъятых из нелегального оборота.
Научная новизна
Впервые разработана комплексная методика расчета степени попарной химической близости веществ, поименованных в Списке I наркотических
средств, психотропных веществ и их прекурсоров, оборот которых в Российской Федерации запрещен, и новых психоактивных веществ, появившихся в поле зрения правоохранительных органов. Описан подход к обработке цифровых копий химических структур для унификации данных и последующего расчёта. Предложен способ объединения «мнений» различных типов описательных средств, для получения единого результата. Описан алгоритм построения многомерной и двумерной карт пространства химических признаков веществ. Описан принцип рангового голосования при определении степени химической близости.
Впервые разработана комплексная методика получения картины метаболического профиля у лабораторных животных, экспонированных синтетическими каннабиноидами, включающая протоколы подготовки животных к эксперименту (рандомизация, массометрия, гидронагрузка, расчёт доз для экспонирования), методику сбора биожидкости, стадию пробоподготовки, дериватизации и анализа методом газовой хроматографии с масс-селективной детекцией, алгоритм обработки хроматографических данных с помощью разработанного программного кода в среде R CRAN, протоколы внутригруппового сравнения картин метаболического профиля между различными особями, а также сравнения с базами данных библиотек масс-спектров, характерных для человека. Предложен подробный листинг кода в среде R CRAN для решения подобных задач экспертным сообществом.
Разработан методический подход для определения юридического статуса нового психоактивного вещества, появляющегося в нелегальном обороте на территории Российской Федерации, а также процедура его включения в Реестр новых потенциально опасных психоактивных веществ.
Теоретическая значимость исследования заключается в разработке методического подхода для определения качественного и количественного состава метаболического профиля лабораторных животных, а также способа создания химического пространства структурных признаков с целью определения степени химической близости нескольких исследуемых веществ.
Экспериментально-практический материал, представленный в работе, может служить теоретической базой для исследования и разработки комплексного подхода к определению юридического статуса новых психоактивных веществ.
Получены Свидетельства о государственной регистрации двух учебно-научных баз данных: «Модели химических структур психоактивных веществ Списка I НС и ПВ» (БД №2024625522 от 27.11.2024), «Модели химических структур психоактивных веществ Списка II НС и ПВ» (БД №2024625690 от 03.12.2024), представлены в Приложении 6.
Практическая значимость и внедрение результатов исследований.
Результаты работы внедрены в процедуру комплексного химико-биологического исследования новых психоактивных веществ, проводимых на базе РИЦ «Фарматест», по определению возможности отнесения их к аналогам наркотических средств и психотропных веществ. На основании постановлений должностных лиц правоохранительных органов проведены экспертизы и получены следующие акты внедрения (Приложение 5): главного управления МВД России по Свердловской области (акт внедрения от 07.07.2021), линейного управления МВД РФ в аэропорту Шереметьево (акт внедрения от 10.11.2021), отдела МВД по Фурмановскому району Ивановской области (акт внедрения от 07.12.2021), ОКОН Тамбовского ЛО МВД России на транспорте (акт внедрения от 01.12.2021), Магнитогорского линейного отдела полиции Южно-Уральского линейного управления МВД России на транспорте (акт внедрения от 28.06.2021), Межмуниципального Управления МВД России по Новоуральскому городскому округу и муниципальному образованию «п. Уральский» (акт внедрения от 10.09.2021), отдела МВД РФ по г. Первоуральску Свердловской области (акт внедрения от 04.06.2021), УНК УМВД России по Пензенской области (акт внедрения от 13.09.2021), ОКОН МВД России по г. Сургуту (акт внедрения от 27.09.2021), отдела МВД России по Тамбовскому району (акт внедрения от 10.12.2021), МО МВД России «Тейковский» Ивановской области (акт внедрения от 20.05.2025 г.).
Полученные результаты диссертационной работы включены в качестве раздела «Вычислительные подходы к установлению химического сходства» в «Методические рекомендации по исследованию новых психоактивных веществ и процедуре отнесения их аналогам наркотических средств и психотропных веществ», утверждённых ФГБУ «Российский центр судебно-медицинской экспертизы» МЗ РФ в 2018 году (Приложение 6). Документ рекомендован Министерством здравоохранения РФ к использованию в экспертной практике (письмо от 31.10.2018 г. № 14-1/10/2-7105).
На основании материалов диссертационных исследований был выигран грант по конкурсу Фонда содействия инновациям на разработку технологии оперативного прогнозирования метаболического профиля новых психоактивных веществ (4305ГУ1/2014 от 17.12.2014).
Научные данные, полученные в ходе выполнения диссертационной работы, внедрены в учебный процесс кафедры токсикологической химии ФГБОУ ВО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации: в 2020 и 2021 гг. прочитан курс лекций в рамках цикла повышения квалификации по теме «Судебно-химический и химико-токсикологический анализ биологических объектов и вещественных доказательств» (акт внедрения от 15.04.2021), в 2024 году на двух циклах профессиональной переподготовки специалистов, работающих в сфере судебно-химического и химико-токсикологического анализа «Судебно-химическая и химико-токсикологическая экспертиза/исследование» (акт внедрения от 27.11.2024).
Некоторые материалы диссертационной работы были включены в программу повышения «наркотической образованности» населения: прочитан курс лекций для учащихся старших классов в МБОУ ДОД «Станция юных натуралистов» (2014, Чусовой, Пермский край) и МБОУ «Частинская средняя общеобразовательная школа» (2014, Частые, Пермский край).
Апробация работы. Основные положения работы доложены на международной научно-практической конференции «Закономерности и
тенденции развития науки в современном обществе» (Уфа, 2014), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Проблемы злоупотребления лекарственными препаратами и новыми психоактивными веществами» (Пермь, 2014, 2018, 2019), ежегодной научно-практической конференции ПГФА «Актуальные вопросы современной фармацевтической науки» (Пермь, 2015), II международной научно-практической конференции, посвящённой 15-летию Пермского института ФСИН России «Пенитенциарная система и общество: опыт взаимодействия» (Пермь, 2015), XII международной научно-практической конференции «Достижения и проблемы современной науки» (Санкт-Петербург, 2016), VII международном молодежном медицинском конгрессе «Санкт-Петербургские научные чтения-2017» (Санкт-Петербург, 2017), межрегиональной научно-практической конференции "Современные судебно-медицинские исследования в ГСМЭУ-2019" (Тюмень, 2019), круглом столе Российского центра судебно-медицинской экспертизы «Внедрение единого методологического подхода при проведении судебно-медицинской экспертизы трупа и живого лица по установлению факта и степени алкогольного, наркотического или иного токсического опьянения. Современные возможности судебно-химической, химико-токсикологической и судебно-гистологической экспертизы алкогольной, наркотической или иной интоксикации» (Москва, 2020), восьмой конференции Кш-ЬАБА (Пущино, Московская область, 2020), девятой конференции специалистов по лабораторным животным Кш-ЬАБА (Сколково, 2021), Российской научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Кромеровские чтения» (Пермь, 2022, 2023), научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы химической безопасности в сфере фармацевтической и медицинской науки и практики», посвященной 50-летию кафедры токсикологической химии (Пермь, 2022), XIII Международной конференции ученых-биологов «СИМБИОЗ-РОССИЯ 2022» (Пермь, 2022), международного научно-практического семинара «Проблемы
судебно-химической экспертизы новых психоактивных веществ» (Ташкент, 2023), 9-ой Российской научно-практической конференции с международным участием «Вопросы химической безопасности в сфере фармацевтической, медицинской и биологической науки» (Пермь, 2024), Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2025).
Объём и структура работы.
Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части (3 главы), заключения, списка сокращений и условных обозначений, списка литературы, включающего 191 наименование (124 источника зарубежной литературы), приложения (6 частей). Работа изложена на 216 страницах машинописного текста, включает 12 таблиц, 77 рисунков и 1 формулу в основной части работы, 69 страниц приложений, которые включают 4 таблицы и 28 рисунков.
Личный вклад автора. Вклад автора заключается в непосредственном планировании и реализации экспериментальных исследований in vivo и in silico, анализе полученных данных, их статистической обработке, подготовке публикаций, обобщении литературных данных, формировании структуры и написании диссертационной работы.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 22 научные работы, в том числе 6 статей в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России, среди которых 3 статьи в изданиях, включённых в международные базы Scopus и Web of Science.
Связь темы диссертации с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ФГБОУ ВО ПГФА Минздрава России. Номер государственной регистрации темы - 01.9.50 007417.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности.
Научные положения диссертации соответствуют паспорту специальности 3.4.2. Фармацевтическая химия, фармакогнозия, конкретно п. 1 -исследование и получение биологически активных веществ на основе
направленного изменения структуры синтетического и природного происхождения и выявление связей и закономерностей между строением и свойствами веществ и п. 4 - разработка методов анализа лекарственных веществ и их метаболитов в биологических объектах для фармакокинетических исследований, эколого-фармацевтического мониторинга, судебно-химической и наркологической экспертизы.
Методология и методы диссертационного исследования
Методологической базой данного диссертационного исследования является информационный поиск и анализ литературных данных по теме определения качественного и количественного состава метаболических профилей человека и лабораторных животных с целью определения юридического статуса новых психоактивных веществ. В качестве основных методов биологического, физико-химического, вычислительного и инструментального анализа использовались методы предварительной рандомизации лабораторных животных (двойной слепой контроль), система внутрилабораторного стандарта маркировки животных, методы пересчёта доз и внутрибрюшинного введения исследуемых веществ, методы молекулярного моделирования, методы построения химического пространства признаков, методы газовой хроматографии с масс-селективным детектированием.
Положения, выносимые на защиту
1. Проблемы и недостатки современного законодательства в части присвоения юридического статуса новым психоактивным веществам.
2. Алгоритм определения степени химической близости новых СК вычислительными методами на основе открытых описательных средств.
3. Количественная оценка степени химической близости исследуемых психоактивных веществ РВ-22, РВ 22Б и веществ, поименованных в Списке I.
4. Оптимизированная методика получения хроматографических данных метаболического профиля лабораторных животных, экспонированных СК, с использованием метода ГХ-МС.
5. Перечень информативных параметров математического моделирования и результаты расчёта количественных характеристик маркеров-метаболитов в моче лабораторных животных, экспонированных исследуемыми психоактивными веществами.
6. Методический подход к определению юридического статуса новых психоактивных веществ.
ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
1.1 Общая характеристика синтетических каннабиноидов, медицинское и немедицинское применение, классификация
Синтетическими каннабиноидами (СК) называются вещества, структурные особенности которых позволяют связывать их с одним или двумя каннабиноидными рецепторами СВ1 и/или СВ2 (аффинные лиганды), полностью или частично воспроизводящие психотропные эффекты дельта-9-тетрагидроканнабинола [17, 59, 161, 174].
Первые синтетические каннабиноиды были целенаправленно синтезированы для терапевтических целей [21, 57, 163, 171]:
1) получение высоко аффинных лигандов для каннабиноидных рецепторов второго подтипа (СВ2-рецепторы), поскольку агонисты соответствующих рецепторов представляются перспективными с точки зрения лечения нейродегенеративных, иммунных, онкологических и иных заболеваний [118, 169];
2) антагонисты каннабиноидных рецепторов первого подтипа (СВ1-рецепторы) рассматриваются как потенциальные средства лечения химических зависимостей (никотиновой, опиатной, кокаиновой, алкоголизма, зависимости от каннабиса и др.), ожирения [109, 114, 132];
3) агенты, тропные к каннабиноидным рецепторам, незаменимы при изучении эндоканнабиноидных нейромедиаторных систем [126, 125]. Более того следует отметить определённый успех в создании
лекарственных препаратов на основе синтетических и натуральных каннабиноидов [174]:
• Римонабант (АсотрНа®): селективный антагонист рецептора СВ1, который некоторое время использовался для лечения ожирения в странах ЕС и Индии, но был снят с рынка, по причине выраженных побочных эффектов, характерных для каннабиноидов
• №Ы1опе (Cesamet®): синтетический каннабиноид, используемый для лечения анорексии и ее противорвотного действия (например, у онкологических больных, проходящих химиотерапию) в США; также применяется для лечения хронической боли и рассеянного склероза в Канаде
• Дронабинол (Магто1®): синтетически произведенный чистый ТГК, который применяется у пациентов с рассеянным склерозом и болью. Используется в США, Германии, Южной Африке и Австралии.
• ТНС и Cannabidiol ^а^ех®): спрей Oramucosal, разработанный для пациентов с рассеянным склерозом и болью, полученный из растительного материала каннабиса. Применяется в Испании, Великобритании и Канаде.
• Цветы конопли (Bediol®, Bedrobinol®, Bedrocan®): цветы конопли, содержащие стандартизированные количества ТГК. Используются в США и Канаде в качестве анальгетика.
Однако побочные марихуаноподобные эффекты не позволили широко использовать СК в качестве терапевтических препаратов, в связи с немедицинским использованием. К 2003 году термин синтетические каннабиноиды занимает одно из лидирующих позиций при расшифровке целого перечня связанных с антинаркотической политикой юридических понятий, принятых ООН, таких как «миметики», «дизайнерские наркотики», «легальная дурь» и др. [19, 25, 147, 173].
Существует множество классификаций СК с точки зрения химической структуры, которые отчасти дополняют друг друга [6, 17, 33, 50, 51, 59, 67, 105, 174]. На наш взгляд наиболее полной и конкретной является классификация, предложенная Шевыриным В.А. с соавторами в методических рекомендациях по установлению химической структуры новых психоактивных соединений и их структурной аналогии с наркотическими средствами и психотропными веществами (таблица 1).
Таблица 1 - Классификация химических структур СК [66]
№
Название класса
Каркас молекулярной структуры
1.
Классические каннабиноиды -трициклические производные
дибензопирана (ТГК) и его изомеры, структурно связанные с ним синтетические аналоги (ТНС, НЦ-210, АМ-906, 0-1184)
2.
Неклассические каннабиноиды -производные циклогексилфенола (СР-55, 940, СР-55,244, СР-47,497-С6/С8/С9)
3.
3-карбонилиндолы - подразделяются на группы в зависимости от химической структуры ацильного заместителя:
3.1.
Нафтоилиндолы (ТГО-007, 015, 018, 019, 047, 049, 073, 081, 122, 180, 182, 200, 210, 213, 387, 398, 412, АМ-2201,2202)
3.2.
Фенилацетилиндолы (JWH-167, 203, 250, 251, 253, ЯСБ-82)
3.3.
Бензоилиндолы 679/694/2233)
(RCS-4,
АМ-
Продолжение таблицы 1
3.4. Циклоалканкарбонилиндолы - подразделяются на подгруппы:
3.4.1. Адамантанкарбонилиндолы (Л0-018, АМ-1248)
3.4.2. Циклопропанкарбонилиндолы (ТМСР-018/2201) и.А Т"
3.5. Индол-3-карбоксамиды (ЛСВМ-018/2201, АР1СА, МБА-Б7, ММВ-018, ОСБМ-018)
3.6. Индол-3-карбоксилаты (РВ-22/22Б, ББ-22)
4. 3-карбонилиндазолы - подразделяются на группы в зависимости от химической структуры ацильного заместителя:
4.1. Нафтоилиндазолы (ЛМ(Ы)-2201)
4.2. Индазол-3-карбоксамиды (ЛСВМ^)-018, АРШАСА, АБ-Ртаса-СИМ/Е, АБ-ЕиЬтаса, МБА(К)-Б7)
Продолжение таблицы 1
4.3.
Индазол-3-карбоксилаты (CBL(N)-2201)
5.
Разные СК, включающие в себя группы:
5.1.
Нафтоилпирролы (JWH-030/146/307)
5.2.
Нафтилметилиндолы (JWH-184/175)
5.3.
Нафтилметилиндены (JWH-176)
5.4.
2-нафтоилбензимидазолы (BIM-2201)
5.5.
Другие группы
1.2 Особенности аналитического этапа исследований синтетических каннабиноидов и их метаболитов
Объекты исследования. В качестве объектов исследования при попытке создания картины метаболического профиля, в случаях работы с «живыми» объектами, могут выступать следующие:
1) Кровь. Концентрация нативного каннабиноида в крови быстро падает (до <10% от максимальной за 3 часа для JWH-018 [23, 175]), что косвенно может свидетельствовать о быстром метаболизме. Следовательно, анализ крови целесообразен только при наличии симптомов острой интоксикации. Кроме того, взятие образца крови - инвазивная процедура, что при наличии альтернативных методов, нежелательно.
2) Слюна. Неинвазивная процедура. Результаты непостоянны и зависят от большого количества факторов.
3) Волосы. Данный вид анализа пригоден, в основном, для случаев хронического употребления. Возможно обнаружение заметных количеств нативного вещества [21, 23].
Похожие диссертационные работы по специальности «Другие cпециальности», 00.00.00 шифр ВАК
Клинико-динамические особенности психотических нарушений, вызванных употреблением синтетических каннабиноидов2018 год, кандидат наук Патрикеева Ольга Николаевна
Особенности диагностики и терапии острых отравлений психостимулятором альфа-пирролидинопентиофеноном и синтетическим каннабиноидом MDMB-FUBINAKA2024 год, кандидат наук Рахманова Екатерина Андреевна
Зависимость от курительных смесей, имеющих в составе синтетические каннабиноиды: клиника и терапия2017 год, кандидат наук Шахова, Светлана Михайловна
Газохроматографический анализ курительных смесей, содержащих синтетические каннабиноиды2022 год, кандидат наук Оберенко Андрей Витальевич
Разработка методик химико-токсикологического исследования синтетических производных катинона2019 год, кандидат наук Гребенкина Екатерина Викторовна
Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Апушкин Данила Юрьевич, 2025 год
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Андреев, А.И. К вопросу количественного определения химического сходства в задачах химико-фармакологической экспертизы / А.И. Андреев, Д.Ю. Апушкин, И.П. Булатов, П.С. Мащенко [и др.] // Медицинская экспертиза и право. - 2014. - № 5. - С. 19-25.
2. Андреев, А.И. Атаксия и «поп-корн»-эффект: некоторые количественные характеристики каннабиноидной интоксикации / А.И. Андреев, Д.Ю. Апушкин, Е.А. Ахременко // Девятая конференция специалистов по лабораторным животным '^ш-ЬА8А-9". - М.: Сколково, 2021. - С. 22.
3. Андреев, А.И. Изучение способности модифицировать поведенческий стрессовый ответ у веществ ряда производных пирол-2-она / А.И. Андреев, Д.Ю. Апушкин // Исследование биологической активности гетероциклов с целью создания инновационных лекарственных препаратов. - Пермь: ПГНИУ, 2017. - С. 12-13.
4. Андреев, А.И. Описание психоактивного действия новых психоактивных веществ - подходы к стандартизации / А.И. Андреев, Т.Л. Малкова, Д.Ю. Апушкин, И.П. Булатов [и др.] // Судебная экспертиза Беларуси. - 2017. - № 2 (5). - С. 68-72.
5. Андреев, А.И. Применение цепей Маркова для исследования структурных особенностей поведенческого отклика лабораторных животных под воздействием некоторых синтетических каннабиноидов / А.И. Андреев, Д.Ю. Апушкин, Ю.В. Меланина // Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Кромеровские чтения 2023»: сборник материалов. -Пермь: ПГФА, 2023. - С. 238-241.
6. Анцыборов, А.В. Синтетические каннабиноиды: распространённость, механизмы формирования зависимости, психические нарушения, связанные с употреблением. Современное состояние проблемы / А.В. Анцыборов, В.В. Мрыхин // Интерактивная наука. - 2017. - № 4 (14). - С. 39-51.
7. Апушкин, Д.Ю. Количественное определение химического сходства нового психоактивного вещества МХР с веществами, включёнными в Список
наркотических средств и психотропных веществ, оборот которых в Российской Федерации запрещен) / Д.Ю. Апушкин, И.П. Булатов, А.И. Андреев // Пенитенциарная система и общество: опыт взаимодействия. - Пермь: ФКОУ ВПО Пермский институт ФСИН России, 2015. - С. 6-8.
8. Апушкин, Д.Ю. Некоторые особенности метаболизма синтетических каннабиноидов РВ-22 и PB-22F в моче лабораторных крыс / Д.Ю. Апушкин // Проблемы судебно-химической экспертизы новых психоактивных веществ: сборник международного научно-практического семинара. - Ташкент, ТФИ, 2023. - С. 10-11.
9. Апушкин, Д.Ю. Нецелевое применение тилетамина как психотропного средства: причины и меры противодействия / Д.Ю. Апушкин, И.П. Булатов, А.И. Андреев // Актуальные вопросы развития науки и образования: Сборник статей Международной научно-практической конференции (часть 6). - Уфа: 2014. - С. 245-249.
10. Апушкин, Д.Ю. Определение аддиктивного потенциала новых синтетических веществ ММВ-2201 и CBL-2201 методом оценки предпочтения места / Д.Ю. Апушкин, А.И. Андреев, И.П. Булатов, П.С. Мащенко [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2014. - № 5. - С. 763-771.
11. Апушкин, Д.Ю. Поиск «человеческих» маркеров синтетических каннабиноидов РВ-22 и PB-22F в моче лабораторных крыс / Д.Ю. Апушкин, А.И. Андреев, Ю.В. Меланина, Я.И. Толстопят // Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «КРОМЕРОВСКИЕ ЧТЕНИЯ 2023»: сборник материалов. - Пермь: ПГФА, 2023. - С. 242-243.
12. Апушкин, Д.Ю. Применение структурных ключей MACCS-166 для описания химического сходства веществ ряда фенциклидина (обзор) / Д.Ю. Апушкин, А.И. Андреев, И.П. Булатов, Т.Л. Малкова // Проблемы злоупотребления лекарственными препаратами и новыми психоактивными веществами: материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием (15-17 мая 2014 года). - Пермь: 2014. - С. 20-28.
13. Апушкин, Д.Ю. Характеристика метаболизма и разработка методик определения AB-PINACA-CHM в моче лабораторных животных / Д.Ю. Апушкин // Санкт-Петербургские научные чтения-2017: VII международный молодежный медицинский конгресс. - СПб.: 2017. - С. 380.
14. Апушкин, Д.Ю. Характеристика метаболизма и разработка методик определения синтетического каннабиноида THJ-2201 в моче лабораторных животных / Д.Ю. Апушкин, Т.Л. Малкова // Фармация и фармакология. - 2017. -№ 4. - С. 318-330.
15. Апушкин, Д.Ю. Характеристика метаболизма и разработка методики определения синтетического каннабиноида AB-PINACA в моче лабораторных животных / Д.Ю. Апушкин, Т.Л. Малкова // Здоровье и образование в 21 веке. -2016. - № 10 (18). - С. 113-124.
16. Апушкин, Д.Ю. Характеристика метаболизма и разработка методики определения синтетического каннабиноида PB-22 в моче лабораторных животных / Д.Ю. Апушкин, А.И. Андреев, Т.Л. Малкова // Научный журнал Globus. - 2016. -С. 102-107.
17. Ванникова, М.А. Методические рекомендации № 11. Синтетические каннабиноиды: особенности формирования синдрома зависимости и подходы к терапии / М.А. Ванникова, С.М. Шахова // М.: Московский научно-практический центр наркологии Департамента здравоохранения города Москвы, 2016. - 24 с.
18. Вращательный спектр двухатомной молекулы (приближение жесткого ротатора) [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://vzf.mstu.edu.ru/materials/method_10/1_1.htm (дата обращения 01.04.2025).
19. Всемирный доклад о наркотиках за 2013 год. - Нью-Йорк: ООН, 2013. - 150 с.
20. Гладилович, В.Д. Возможности применения метода ГХ-МС (обзор) / В.Д. Гладилович, Е.П. Подольская // Научное приборостроение. - 2010. - № 4. - С. 36-49.
21. Григорьев, А.М. Обнаружение синтетических каннабимиметиков JWH-018 и JWH-073 методом газовой хромато-масс-спектрометрии
дезалкилированных метаболитов / А.М. Григорьев, А.А. Данилюк, С.А. Савчук, О.Б. Рудаков // Сорбционные и хроматографические процессы. - 2013. - № 6 (13).
- С. 839-849.
22. Григорьев, А.М. Хромато-масс-спектрометрическая идентификация метаболитов синтетического каннабиноида JWH-250 в биологических жидкостях человека и крыс / А.М. Григорьев, А.А. Мельник, С.А. Савчук, А.Б. Симонов [и др.] // Наркология. - 2012. - № 6. - С. 75-86.
23. Григорьев, А.М. Хроматомасс-спектрометрические методы выявления метаболитов лекарственных средств и синтетических каннабимиметиков: диссертация на соискание учёной степени доктора химических наук: 02.00.02 / Григорьев Андрей Михайлович. - М.: Национальный научный центр наркологии, 2016. - 321 с.
24. Дворская, О.Н. Маркеры новых синтетических каннабимиметиков в моче / О.Н. Дворская, С.С. Катаев, А.Б. Мелентьев, Л.Н. Курдина // Наркология. -2014. - № 3. - С. 55-65.
25. Доклад Международного комитета по контролю над наркотиками за 2012 год. - Нью-Йорк: ООН, 2013. - 176 с.
26. Доклад Международного комитета по контролю над наркотиками за 2024 год. - Вена: ООН, 2025. - 228 с.
27. Заикина, О.Л. Особенности обнаружения глюкуронидованных метаболитов синтетических каннабимиметиков методом ЖХ/МС в моче / О.Л. Заикина, А.В. Кинд, И.Л. Гринштейн, А.М. Григорьев // Наркология. - 2015. - № 9.
- С. 77-82.
28. Изотов, Б.Н. Синтетические каннабиноиды в растительных смесях "Spice". Идентификация метаболитов JWH-018 как маркеров его употребления в биологических жидкостях крыс и человека / Б.Н. Изотов, С.А. Савчук, А.М. Григорьев, А.А. Мельник [и др.] // Наркология. - 2011. - № 2. - С. 73-84.
29. Катаев, С.С. Идентификация маркеров каннабимиметиков PB-22 и PB-22F в моче методом ГХ-МС / С.С. Катаев, Н.Б. Зеленина, О.Н. Дворская // Бутлеровские сообщения. - 2013. - № 4 (34). - С. 116-122.
30. Катаев, С.С. Идентификация метаболитов каннабимиметика РВ-22 в моче / С.С. Катаев, А.Б. Мелентьев, О.Н. Дворская // Бутлеровские сообщения. -2013. - № 10 (36). - С. 29-36.
31. Катаев, С.С. Идентификация метаболитов каннабимиметика PB-22F в моче / С.С. Катаев, О.Н. Дворская // Бутлеровские сообщения. - 2014. - № 2 (37). -С. 114-121.
32. Киричек, А.В. Комплексное исследование в вещественных доказательствах распространённых синтетических каннабиноидов, в том числе вещества АКВ-48 / А.В. Киричек, А.Э. Шабалина, В.С. Суракова, М.А. Потапова [и др.] // Бутлеровские сообщения. - 2012. - №11 (32). - С. 117-123.
33. Кислякова, Я.Ю. Идентификация органических соединений различных классов в волосах человека методом ГХ-МС/МС / Я.Ю. Кислякова, Т.Ф. Шешко, Ю.М. Серов // Бутлеровские сообщения. - 2015. - № 1 (41). - С. 132-140.
34. Кузовлев, В.Ю. Структурные формулы соединений, контролируемых как наркотические средства и психотропные вещества. Общая часть: учебное пособие / В. Ю. Кузовлев, В. В. Гладырев, А. Е. Коваленко, Т. А. Шевчук [и др.]. -М.: РХТУ им. Д. И. Менделеева, 2011. - 178 с.
35. Курбатова, С.В. Тополого-графовое изучение производных адамантана / С.В. Курбатова, С.Н. Яшкин // Журнал структурной химии. - 2000. - № 4. - С. 805-812.
36. Курс лекций «Введение в химическую информатику» [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://mipt.ru/dmcp/student/files/altkurs/chem_info/lection03-arph0ds5h95.pdf (дата обращения 01.04.2025).
37. Лабутин, А.В. Нецелевой скрининг маркеров синтетических каннабиноидов в моче методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием / А.В. Лабутин, А.З. Темердашев // Масс-спектрометрия. - 2015. - № 1. - С. 30-38.
38. Малкова, Т.Л. Комплексное исследование новых психоактивных веществ / Т.Л. Малкова, А.И. Андреев, Д.Ю. Апушкин, И.П. Булатов [и др.] // Судебно-медицинская экспертиза. - 2016. - № 2. - С. 55-58.
39. Малкова, Т.Л. Методические рекомендации по исследованию новых психоактивных веществ и процедуре отнесения их к аналогам наркотических средств и психотропных веществ / Т.Л. Малкова, В.П. Котегов, П.С. Мащенко, А.И. Андреев [и др.]. - Ижевск, ООО «Принт», 2018. - 98 с.
40. Меланина, Ю.В. Особенности психоактивного эффекта новых синтетических каннабиноидов ряда фторбензил индола / Ю.В. Меланина, Д.Ю. Апушкин, А.И. Андреев // Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «КРОМЕРОВСКИЕ ЧТЕНИЯ 2023»: сборник материалов. - Пермь: ПГФА, 2023. - С. 244-246.
41. Мелентьев, А.Б. Дизайнерские наркотики. Метаболизм и подходы к анализу в биологических средах / А.Б. Мелентьев, С.С. Катаев, О.Н. Дворская. -М.: Перо, 2016. - 326 с.
42. Мелентьев, А.Б. Практическое руководство по скринингу лекарственных, наркотических веществ и их метаболитов методом газовой хроматографии с масс-селективным детектором для целей судебной токсикологии. Часть I / А.Б. Мелентьев. - Челябинск: Челябинское областное бюро СМЭ, 2001. -32 с.
43. О внесении изменений в некоторые акты правительства Российской Федерации в связи с совершенствованием контроля за оборотом наркотических средств, прекурсоров наркотических средств и психотропных веществ: постановление Правительства РФ от 10.07.2013 № 580 [Электронный ресурс] // Гарант. - Режим доступа: https://base.garant.ru/70413270/ (дата обращения 01.04.2025).
44. О внесении изменений в отдельные законодательные акты Российской Федерации: Федеральный закон Российской Федерации от 03.02.2015 г. № 7-ФЗ. -М.: ИНФРА-М, 2015. - 8 с.
45. О переходе органов и учреждений здравоохранения Российской Федерации на Международную статистическую классификацию болезней и проблем, связанных со здоровьем Х пересмотра: Приказ Минздрава РФ от 27.05.1997 № 170 [Электронный ресурс] // Гарант. - Режим доступа: https://base.garant.ru/5293526/ (дата обращения 01.04.2025).
46. Об установлении республиканского перечня наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих государственному контролю в Республике Беларусь: постановление Министерства Здравоохранения Республики Беларусь от 11.02.2015 № 19 [Электронный ресурс] // Pravo.by. - Режим доступа: https://pravo.by/document/?guid=12551 &p0=W21529651 &р 1=1 (дата обращения 01.04.2025).
47. Об утверждении перечня наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в Российской Федерации: постановление Правительства Российской Федерации от 30.06.1998 № 681 [Электронный ресурс] // Гарант. - Режим доступа: https://base.garant.ru/12112176/ (дата обращения 01.04.2025).
48. Подходы к количественному определению степени химической близости в задачах химико-токсикологической экспертизы на примере 3,3-диметил-2-(2-(1-(4-фторбензил)-1^индол-3-ил) ацетамидо) бутанамида (АОВ-FUBIATA) // Современные проблемы судебно-химического и химико-токсикологического анализа : монография / Т. Л. Малкова, П. С. Мащенко, Е. Н. Люст [и др.] ; под редакцией Т. Л. Малковой (глава 3)- Пермь: ФГБОУ ВО ПГФА Минздрава России, СП «Камея», 2022. - С. 50-69.
49. Пшенкина, Н.Н. Предиктивные технологии в исследовании новых лекарственных веществ / Н.Н. Пшенкина // Биомедицинский журнал. - 2011. - № 12. - С. 1048-1065.
50. Рекомендуемые методы идентификации и анализа агонистов рецепторов синтетических каннабиноидов в изъятых материалах: руководство для использования национальными лабораториями экспертизы наркотиков. - Вена: тОБС, 2014. - 70 с.
51. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Р.У. Хабриев, В.П. Фисенко, Е.В. Арзамасцев [и др.]. - М.: Медицина, 2000. - 398 с.
52. Савчук, С.А. Аналитические характеристики и определение активных компонентов курительных смесей (1та-018, 1ТО-073, 1ТО-175 и СР 47,497) в биологических объектах / С.А. Савчук, А.М. Григорьев, А.А. Мельник, Ю.А. Джурко // Аналитическая химия - новые методы и возможности: тезисы доклада съезда аналитиков России. - Москва: Клязьма, 2010. - С. 256-257.
53. Савчук, С.А. Информационное письмо для экспертных подразделений: Обнаружение метаболитов синтетических каннабимиметиков в моче, волосах и сыворотке крови методом газовой хроматографии с масс-селективным детектированием / С.А. Савчук, А.М. Григорьев, С.С. Катаев, Б.Н. Изотов [и др.]. -М.: 2014. - 29 с.
54. Савчук, С.А. Хромато-масс-спектрометрический анализ в наркологической и токсикологической практике (Издание 1) / С.А. Савчук, А.М. Григорьев. - М.: ЛЕНАНД, 2013. - 224 с.
55. Симонов, Е.А. Наркотические средства и психотропные вещества, контролируемые на территории Российской Федерации / Е.А. Симонов, Л.Ф. Найденова, С.А. Ворнаков. - М.: ШеЛаЬ, 2003. - 411 с.
56. СОП 7.4.06.19 Порядок обращения с образцами веществ, обладающих психоактивными свойствами, в экспертной деятельности. - Пермь: ФГБОУ ВО ПГФА Минздрава России, 2019. - 6 с.
57. Софронов, Г.А. Синтетические каннабиноиды состояние проблемы / Г.А/ Софронов, А.И. Головко, В.А. Баринов, В.А. Башарин [и др.] // Наркология. -2012. - № 10. - С. 97-110.
58. Темердашев, А.З. Скрининг и определение некоторых наркотических и психоактивных веществ в материалах природного и синтетического происхождения хроматографическими методами: диссертация на соискание учёной степени кандидата химических наук: 02.00.02 / Темердашев Азамат Зауалевич. - Краснодар: Кубанский государственный университет, 2015. - 170 с.
59. Темердашев, А.З. Эволюция новых наркотических средств и методы их определения / А.З. Темердашев, А.М. Григорьев, И.В. Рыбальченко // Журнал аналитической химии. - 2014. - № 9. - С. 899-926.
60. Тесленок, С.А. Программное обеспечение для работы с пространственно-временными данными формата NETCDF / С.А. Тесленок, К.С. Тесленок // Проблемы гидрометеорологического обеспечения хозяйственной деятельности в условиях изменяющегося климата: материалы Международной научн. конф. - Минск: Издательский центр БГУ, 2015. - С. 262-264.
61. Фирсова, А.В. Химико-фармакологическое исследование синтетического каннабиноида MDMB(N)-BZ-F с целью отнесения его к аналогам наркотических средств / А.В. Фирсова, П.С. Мащенко, И.П. Булатов, А.И. Андреев [и др.] // Вестник ПГФА. - Пермь: ПГФА, 2015. - № 15. - С. 114-116.
62. Хабриев, Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ: 2-е издание / Р.У. Хабриев, Е.В. Арзамасцев, Э.А. Бабаян, Ю.Б. Белоусов [и др.]. - М.: Медицина, 2005. - 832 с.
63. Шевырин, В.А. Дизайнерские наркотики. Криминалистическое исследование наркотических средств: №[3-(2-метоксиэтил)-4,5-диметил-1,3-тиазол-2-илиден]-2,2,3,3-тетраметилциклопропан-1-карбоксамида (А-836,339) и некоторых 3-бутаноил-1-метилиндола: Методические рекомендации / В.А. Шевырин, В.П. Мелкозёров. - Екатеринбург: БЭКО УФСКН РФ по Свердловской области, 2013. - 36 с.
64. Шевырин, В.А. Идентификация и аналитические характеристики новых синтетических каннабиноидов: автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук: 02.00.02, 02.00.03 / Шевырин Вадим Анатольевич. - Екатеринбург: Уральский федеральный университет, 2013. - 24 с.
65. Шевырин, В.А. Криминалистическое исследование некоторых производных 3-нафтоилиндола, 3-фенилацетилиндола и бензоилиндола информационное письмо для экспертных подразделений / В.А. Шевырин, В.П. Мелкозеров, А.В. Торицин. - Екатеринбург: БЭКО УФСКН России по Свердловской области, 2011. - 36 с.
66. Шевырин, В.А. Методические рекомендации по установлению химических структур новых психоактивных соединений и их структурной аналогии с наркотическими средствами и психотропными веществами / В.А. Шевырин, В.П. Мелкозеров, В.П. Куприянова, Р.Г. Садыкова [и др.]. - Казань, 2015. - 50 с.
67. Шевырин, В.А. Экспертное исследование некоторых наиболее распространённых «структурных аналогов» наркотических средств и психотропных веществ. Информационное письмо / В.А. Шевырин, В.П. Мелкозёров. - Екатеринбург, 2010. - 34 с.
68. Alternative Periodic Table of the Elements [Электронный ресурс]. -Режим доступа: http://www.sunysccc.edu/academic/mst/ptable/p-table2.htm (дата обращения 01.04.2025).
69. AMDIS [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.amdis.net/index.html (дата обращения 01.04.2025).
70. Ameri, A. The effects of cannabinoids on the brain / A. Ameri // Prog. Neurobiol. - 1999. - № 58. - P. 315-348.
71. Anglemyer, A. Healthcare outcomes assessed with observational study designs compared with those assessed in randomized trials / A. Anglemyer, H.T. Horvath, L. Bero //Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2014. - № 4. - 40 p.
72. APolDescriptor [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://ambit.uni-
plovdiv.bg/site/cdk/apidocs/org/openscience/cdk/qsar/descriptors/molecular/APolDescri ptor.html (дата обращения 01.04.2025).
73. Apushkin, D. Compliance with the key metabolites of some modern synthetic cannabinoids in humans and laboratory animals / D. Apushkin, A. Andreev // Topical issues of new drug development. - Kharkiv: NUPh, 2016. - P. 394.
74. Brents, L.K. Monohydroxylated metabolites of the K2 synthetic cannabinoid JWH-073 retain intermediate to high cannabinoid 1 receptor (CB1R) affinity and exhibit neutral antagonist to partial agonist activity / L.K. Brents, A. Gallus-Zawada, A.
Radominska-Pandya, T. Vasiljevik [et al.] // Biochem. Pharmacol. - 2012. - № 83. - P. 952-961.
75. Brents, L.K. Phase I hydroxylated metabolites of the K2 synthetic cannabinoid JWH-018 retain in vitro and in vivo cannabinoid 1 receptor affinity and activity / L.K. Brents, E.E. Reichard, S.M. Zimmerman, J.H. Moran // PLoS One. - 2011. - № 6. - e21917. - 9 p.
76. Butina, D. Performance of Kier-Hall E-state Descriptors in Quantitative Structure Activity Relationship (QSAR) Studies of Multifunctional Molecules / D. Butina // Molecules. - 2004. - № 9. - P. 1004-1009.
77. Calculates the FMF Descriptor [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http: //rpackages.ianhowson.com/bioc/Rcpi/man/extractDrugFMF.html (дата обращения 01.04.2025).
78. Cayman Chemical Company [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://www.caymanchem.com/app/template/SpectralLibrary.vm (дата обращения 01.04.2025).
79. Chemicalize [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.chemicalize.org/ (дата обращения 01.04.2025).
80. Chimalakonda, K.C. Conjugation of Synthetic Cannabinoids JWH-018 and JWH-073, Metabolites by Human UDP-Glucuronosyltransferases / K.C. Chimalakonda, S.M. Bratton, Le Vi-Huyen, Yiew Kan Hui [et al.] // Drug Metab. Dispos. - 2011. - № 39. - P. 1967-976.
81. Class AminoAcidCountDescriptor [Электронный ресурс]. - Режим доступа:
http://cdk.github.io/cdk/1.5/docs/api/org/openscience/cdk/qsar/descriptors/molecular/A minoAcidCountDescriptor.html (дата обращения 01.04.2025).
82. Class BondCountDescriptor [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://ambit.uni-
plovdiv.bg/site/cdk/apidocs/org/openscience/cdk/qsar/descriptors/molecular/BondCount Descriptor.html (дата обращения 01.04.2025).
83. Class BPolDescriptor [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://ambit.uni-
plovdiv.bg/site/cdk/apidocs/org/openscience/cdk/qsar/descriptors/molecular/BPolDescri ptor.html (дата обращения 01.04.2025).
84. Class CarbonTypesDescriptor [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://ambit.uni-
plovdiv.bg/site/cdk/apidocs/org/openscience/cdk/qsar/descriptors/molecular/CarbonTyp esDescriptor.html (дата обращения 01.04.2025).
85. Class ChiPathDescriptor [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://ambit.uni-
plovdiv.bg/site/cdk/apidocs/index.html?org/openscience/cdk/qsar/descriptors/molecular /ChiPathDescriptor.html (дата обращения 01.04.2025).
86. Class EccentricConnectivityIndexDescriptor [Электронный ресурс]. -Режим доступа: http://ambit.uni-plovdiv.bg/site/cdk/apidocs/org/openscience/cdk/qsar/descriptors/molecular/EccentricC onnectivityIndexDescriptor.html (дата обращения 01.04.2025).
87. Class FragmentComplexityDescriptor [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://ambit.uni-plovdiv.bg/site/cdk/apidocs/org/openscience/cdk/qsar/descriptors/molecular/FragmentC omplexityDescriptor.html (дата обращения 01.04.2025).
88. Class GravitationallndexDescriptor [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://crdd.osdd.net/man/cdk1.2.5/cdk-javadoc-1.2.5/index.html?org/openscience/cdk/qsar/descriptors/molecular/GravitationalIndexDe scriptor.html (дата обращения 01.04.2025).
89. Class HBondAcceptorCountDescriptor [Электронный ресурс]. - Режим доступа:
http://cdk.github.io/cdk/1.5/docs/api/org/openscience/cdk/qsar/descriptors/molecular/H BondAcceptorCountDescriptor.html (дата обращения 01.04.2025).
90. Class HBondDonorCountDescriptor [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://ambit.uni-
plovdiv.bg/site/cdk/apidocs/index.html?org/openscience/cdk/qsar/descriptors/molecular /HBondDonorCountDescriptor.html (дата обращения 01.04.2025).
91. Class HybridizationRatioDescriptor [Электронный ресурс]. - Режим доступа:
http://cdk.github.io/cdk/1.4/docs/api/org/openscience/cdk/qsar/descriptors/molecular/Hy bridizationRatioDescriptor.html (дата обращения 01.04.2025).
92. Class KierHallSmartsDescriptor [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://cdk.github.io/cdk/1.5/docs/api/org/openscience/cdk/qsar/descriptors/molecular/Ki erHallSmartsDescriptor.html (дата обращения 01.04.2025).
93. Class LargestChainDescriptor [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://ambit.uni-
plovdiv.bg/site/cdk/apidocs/org/openscience/cdk/qsar/descriptors/molecular/LargestCha inDescriptor.html (дата обращения 01.04.2025).
94. Class LargestPiSystemDescriptor [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://ambit.uni-plovdiv.bg/site/cdk/apidocs/org/openscience/cdk/qsar/descriptors/molecular/LargestPiS ystemDescriptor.html (дата обращения 01.04.2025).
95. Class LengthOverBreadthDescriptor [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://ambit.uni-plovdiv.bg/site/cdk/apidocs/org/openscience/cdk/qsar/descriptors/molecular/LengthOve rBreadthDescriptor.html (дата обращения 01.04.2025).
96. Class LongestAliphaticChainDescriptor [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://ambit.uni-plovdiv.bg/site/cdk/apidocs/org/openscience/cdk/qsar/descriptors/molecular/LongestAli phaticChainDescriptor.html (дата обращения 01.04.2025).
97. Class MannholdLogPDescriptor [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://cdk.github.io/ (дата обращения 01.04.2025).
98. Class MomentOflnertiaDescriptor [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://ambit.uni-
plovdiv.bg/site/cdk/apidocs/org/openscience/cdk/qsar/descriptors/molecular/MomentOf InertiaDescriptor.html (дата обращения 01.04.2025).
99. Class Petitjean Number Descriptor [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://ambit.uni-plovdiv.bg/site/cdk/apidocs/org/openscience/cdk/qsar/descriptors/molecular/PetitjeanNu mberDescriptor.html (дата обращения 01.04.2025).
100. Class SmallRingDescriptor [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://cdk.github.io/cdk/1.5/docs/api/index.html?org/openscience/cdk/qsar/descriptors/ molecular/SmallRingDescriptor.html (дата обращения 01.04.2025).
101. Class VAdjMaDescriptor [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://ambit.uni-
plovdiv.bg/site/cdk/apidocs/org/openscience/cdk/qsar/descriptors/molecular/VAdjMaDe scriptor.html (дата обращения 01.04.2025).
102. Class WeightedPathDescriptor [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://ambit.uni-
plovdiv.bg/site/cdk/apidocs/org/openscience/cdk/qsar/descriptors/molecular/WeightedP athDescriptor.html (дата обращения 01.04.2025).
103. Class XLogPDescriptor [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://cdk.github.io/cdk/1.4/docs/api/org/openscience/cdk/qsar/descriptors/molecular/X LogPDescriptor.html (дата обращения 01.04.2025).
104. Compton, D.R. Pharmacological profile of a series of bicyclic cannabinoid analogs: classification as cannabimimetic agents / D.R. Compton, M.R. Johnson, L.S. Melvin, B.R. Martin // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1992. - № 260 (1). - P. 201-209.
105. Consideration of the major cannabinoid agonists. - London: ACMD, 2009. - 29 p.
106. Constitutional descriptors [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http: //www.talete.mi. it/help/dproperties_help/index.html?constitutional_descriptors. htm (дата обращения 01.04.2025).
107. Cottencin, O. New designer drugs (synthetic cannabinoids and synthetic cathinones): review of literature / O. Cottencin, B. Rolland, L. Karila // Curr. Pharm. Des. - 2014. - № 19. - P. 1-6.
108. CPSA Descriptors [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.codessa-pro.com/descriptors/CPSA/index.htm (дата обращения 01.04.2025).
109. Crippa, J.A. Therapeutical use of the cannabinoids in psychiatry / J.A. Crippa, A.W. Zuardi, J.E. Hallak // Rev. Bras. Psiquiatr. - 2010. - № 32 (1). - P. 56-66.
110. Daylight Theory Manual [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://www.daylight.com/dayhtml/doc/theory/ (дата обращения 01.04.2025).
111. Demir-Kavuk, O. DemQSAR: predicting human volume of distribution and clearance of drugs / O. Demir-Kavuk, J. Bentzien, I. Muegge, E-W. Knapp // Journal of Computer-Aided Molecular Design. - 2011. - № 25. - P. 1121-1133.
112. Desroches, J. Opioids and cannabinoids interactions: involvement in pain management / J. Desroches, P. Beaulieu // Curr. Drug Targets. - 2010. - №2 11. - P. 462473.
113. Di Marzo, V. Anandamide receptors / V. Di Marzo, L. De Petrocellis, F. Fezza, A. Ligresti [et al.] // Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. - 2002. - № 66. -P. 377-391.
114. Escobar-Chavez, J.J. Targeting nicotine addiction: the possibility of a therapeutic vaccine / J.J. Escobar-Chavez, C.L. Dominguez-Delgado, I.M. Rodriguez-Cruz // Drug Des. Devel. Ther. - 2011. - № 5. - P. 211-224.
115. European Drug Report 2015. Trends and Developments. - Lisbon: European Monitoring Centre for Drug and Drug Addiction, 2015. - 86 p.
116. Fadda, P. Cannabinoid self-administration increases dopamine release in the nucleus accumbens / P. Fadda, M. Scherma, M.S. Spano [et al.] // Neuroreport. - 2006. -№ 17. - P. 1629-1632.
117. Faulon, J-L. Handbook of chemoinformatics algoritms / J-L. Faulon, A. Bender. - New York: Chapman&Hall, 2010. - 423 p.
118. Fernandez-Ruiz, J. Prospects for cannabinoid therapies in basal ganglia disorders / J. Fernandez-Ruiz, M. Moreno-Martet, C. Ro driguez-Cueto, C. Palomo-Garo [et al.] // Br. J. Pharmacol. - 2011. - № 63 (7). - P. 1365-1378.
119. Flores, A. The hypocretin/orexin receptor-1 as a novel target to modulate cannabinoid reward / A. Flores, R. Maldonado, F. Berrendero // BiolPsychiatry. - 2014.
- № 75. - P. 499-507.
120. Ghosh, S. Cannabinoid receptor CB2 modulates the CXCL12/CXCR4-mediated chemotaxis of T lymphocytes / S. Ghosh, A. Preet, J.E. Groopman, R.K. Ganju // Mol. Immunol. - 2006. - № 43. - P. 2169-2179.
121. Gronewold, A. A preliminary investigation on the distribution of cannabinoids in man / A. Gronewold, G. Skopp // Forensic Sci. Int. - 2011. - № 210. -P. 7-11.
122. Guha, R. Chemical Informatics Functionality in R / R. Guha // J. Stat. Soft.
- 2007. - № 18 (5). - P. 1-16.
123. Guha, R. Exploratory analysis of kinetic solubility measurements of a small molecule library / R. Guha, T.S. Dexheimer, A.N. Kestranek, A. Jadhav [et al.] // Bioorganic & medicinal chemistry. - 2011. - № 13 (19). - P. 4127-4134.
124. Gunderson, E.W. A survey of synthetic cannabinoid consumption by current cannabis users / E.W. Gunderson, H.M. Haughey, N. Ait-Daoud [et al.] // Subst Abus. -2014. - № 35. - P. 184-189.
125. Howlett, A.C. Cannabinoid physiology and pharmacology: 30 years of progress / A.C. Howlett, C.S. Breivogel, S.R. Childers, S.A. Deadwyler [et al.] // Neuropharmacology. - 2004. - № 47 (1). - P. 345-358.
126. Howlett, A.C. International Union of Pharmacology. XXVII. Classification of cannabinoid receptors / A.C. Howlett, F. Barth, T.I. Bonner, G. Cabral [et al.] // Pharmacol. Rev. - 2002. - № 54 (2). - P. 161-202.
127. Hudson, B.D. Ligand- and heterodimer-directed signaling of the CB (1) cannabinoid receptor / B.D. Hudson, T.E. Hebert, M.E. Kelly // Mol. Pharmacol. - 2010.
- № 77. - P. 1-9.
128. Huffman, J.W. 1-Alkyl-2-aryl-4-(1-naphthoyl) pyrroles: new high affinity ligands for the cannabinoid CB1 and CB2 receptors / J.W. Huffman, L.W. Padgett, M.L. Isherwood, J.L. Wiley [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2006. - № 16 (20). - P. 54325435.
129. Huffman, J.W. CB2 receptor ligands / J.W. Huffman // Mini Rev. Med. Chem. - 2005. - № 5. - P. 641-649.
130. Huffman, J.W. Synthesis and pharmacology of 1-deoxy analogs of CP-47,497 and CP-55,940 / J.W. Huffman, A.L. Thompson, J.L. Wiley, B.R. Martin // Bioorg. Med. Chem. - 2008. - № 16 (1). - P. 322-335.
131. Johnson, A.M. Concepts and Applications of Molecular Similarity / A.M. Johnson, G.M. Maggiora // Journal of Computational Chemistry. - 1992. - № 13. - 393 p.
132. Justinova, Z. Drug addiction / Z. Justinova, L.V. Panlilio, S.R. Goldberg // Curr. Top. Behav. Neurosci. - 2009. - № 1. - P. 309-346.
133. Katritzky, A.R. Correlation of Boiling Points with Molecular Structure. 1. A Training Set of 298 Diverse Organics and a Test Set of 9 Simple Inorganics / A.R. Katritzky, L. Mu, V.S. Lobanov, M. Karelson // J. Phys. Chem. - 1996. - № 100 (24). -P. 10400-10407.
134. Klekota, J. Chemical substructures that enrich for biological activity / J. Klekota, F.P. Roth // Bioinformatics. - 2008. - № 24 (21). - P. 2518-2525.
135. Kubinyi, H. Similarity and Dissimilarity: A Medicinal Chemist's View / H. Kubinyi // Perspectives in Drug Discovery and Design. - 1998. - № 9. - P. 225-252.
136. Lombard, C. CB2 cannabinoid receptor agonist, JWH-015, triggers apoptosis in immune cells: potential role for CB2-selective ligands as immunosuppressive agents / C. Lombard, M. Nagarkatti, P. Nagarkatti // Clin. Immunol. - 2007. - № 122. -P. 259-270.
137. Maldonado, R. Neurochemical basis of cannabis addiction / R. Maldonado, F. Berrendero, A. Ozaita [et al.] // Neuroscience. - 2011. - № 181. - P. 1-17.
138. Malkova, T.L. Scientific, methodological and organizational approaches to conducting pre-clinical and expert studies of substances with psychoactive properties /
T.L. Malkova, P.S. Mashchenko, A.I. Andreev, D.Yu. Apushkin [et al.] // Drug development & registration. - 2023. - № 12 (4-1). - P. 156-162.
139. Mannhold, R. Calculation of Molecular Lipophilicity: State-of-the-Art and Comparison of Log P Methods on more than 96,000 Compounds / R. Mannhold, G.I. Poda, C. Ostermann, I.V. Tetko // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2009. - № 98 (3). - P. 861-893.
140. Maurer, H.H. Gas chromatography-mass spectrometry (GC-MS) and liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS) in toxicological analysis. Studies on the detection of clobenzorex and its metabolites within a systematic toxicological analysis procedure by GC-MS and by immunoassay and studies on the detection of a- and P-amanitin in urine by atmospheric pressure ionization electrospray LC-MS / H.H. Maurer, T. Kraemer, O. Ledvinka [et al.] // J. Chromatogr. B. - 1997. - № 689 (1). - P. 81-89.
141. McPartland, J.M. Meta-analysis of cannabinoid ligand binding affinity and receptor distribution: interspecies differences / J.M. McPartland, M. Glass, R.G Pertwee // Br. J. Pharmacol. - 2007. - № 152 (5). - P. 583-593.
142. Melvin, L.S. Structure-activity relationships for cannabinoid receptor-binding and analgesic activity: studies of bicyclic cannabinoid analogs / L.S. Melvin, G.M. Milne, M.R. Johnson, B. Subramaniam [et al.] // Mol. Pharmacol. - 1993. - № 44 (5). - P. 1008-1015.
143. Methods Background: Topological Indices [Электронный ресурс]. -Режим доступа: http://www.edusoft-lc.com/molconn/manuals/400/chaptwo.html (дата обращения 01.04.2025).
144. Milligan, G. Allosteric modulation of heterodimeric G-protein-coupled receptors / G. Milligan, N.J. Smith // Trends Pharmacol. Sci. - 2007. - № 28. - P. 615620.
145. Molecular Descriptors Guide [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http: //www. epa. gov/nrmrl/std/qsar/MolecularDescriptorsGuide-v 102 .pdf (дата обращения 01.04.2025).
146. Nikolova, N. Approaches to Measure Chemical Similarity - a Review / N. Nikolova, J. Jaworska // QSAR & Combinatorial Science. - 2003. - №№ 22 (10). - P. 10061026.
147. Oxford Dictionaries [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://oxforddictionaries.com/definition/english/legal%2Bhigh (дата обращения 01.04.2025).
148. Pabst, A. Substanzkonsum und substanzbezogene Störungen in Deutschland im Jahr 2012 / A. Pabst, L. Kraus, E. Gomes de Matos [et al.] // Sucht. - 2013. - № 59. -P. 321-331.
149. Package "data.table" [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://cran.r-project.org/web/packages/data.table/data.table.pdf (дата обращения 01.04.2025).
150. Package "dplyr" [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://cran.r-project.org/web/packages/dplyr/dplyr.pdf (дата обращения 01.04.2025).
151. Package "filesstrings" [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://cran.r-project.org/web/packages/filesstrings/filesstrings.pdf (дата обращения 01.04.2025).
152. Package "idyverse" [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://cran.r-project.org/web/packages/tidyverse/tidyverse.pdf (дата обращения 01.04.2025).
153. Package "msdata" [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://bioconductor.org/packages/release/data/experiment/manuals/msdata/man/msdata. pdf (дата обращения 01.04.2025).
154. Package "MSnbase" [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://bioconductor.org/packages/release/bioc/manuals/MSnbase/man/MSnbase (дата обращения 01.04.2025).
155. Package "mzR" [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://www.bioconductor.org/packages/release/bioc/manuals/mzR/man/mzR.pdf (дата обращения 01.04.2025).
156. Package "rcdk" [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://cran.r-project.org/web/packages/rcdk/rcdk.pdf (дата обращения 01.04.2025).
157. Package "reshape" [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://cran.r-project.org/web/packages/reshape/reshape.pdf (дата обращения 01.04.2025).
158. Package "RNetCDF" [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://cran.r-proj ect.org/web/packages/RNetCDF/RNetCDF.pdf (дата обращения 01.04.2025).
159. Package "writexl" [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://cran.r-project.org/web/packages/writexl/writexl.pdf (дата обращения 01.04.2025).
160. Package "xcms" [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https: //www.bioconductor. org/packages/release/bioc/manuals/xcms/man/xcms. pdf (дата обращения 01.04.2025).
161. Parrot, A. Understanding Drugs and Behaviour / A. Parrott, A. Morinan, M. Moss, A. Scholey. - Chichester.: John Wiley & Sons Ltd, 2004. - 320 p.
162. Pertwee, R.G. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. LXXIX. Cannabinoid receptors and their ligands: beyond CB1 and CB2 / R.G. Pertwee, A.C. Howlett, M.E. Abood, S.P. Alexander [et al.] // Pharmacol. Rev. - 2010. - № 62. -P. 588-631.
163. Poklis, J.L. Detection and disposition of JWH-018 and JWH-073 in mice after exposure to "Magic Gold" smoke / J.L. Poklis, D. Amira, L.E. Wise, J.M. Wiebelhaus [et al.] // Forensic Sci Int. - 2012. - № 220 (0). - P. 91-96.
164. Pubchem [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/ (дата обращения 01.04.2025).
165. QSAR.sf.net Descriptor Dictionary [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://qsar.sourceforge.net/dicts/qsar-descriptors/index.xhtmlaromaticBondsCount (дата обращения 01.04.2025).
166. QSAR.sf.net Descriptor Dictionary [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://qsar.sourceforge.net/dicts/qsar-descriptors/index.xhtmlkierValues (дата обращения 01.04.2025).
167. QSAR.sf.net Descriptor Dictionary [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://qsar.sourceforge.net/dicts/qsar-descriptors/index.xhtmltpsa (дата обращения 01.04.2025).
168. Rcdk: Integrating the CDK with R [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://cran.r-project.org/web/packages/rcdk/vignettes/using-rcdk.html (дата обращения 01.04.2025).
169. Sanchez, A.J. Neuroprotective agents: cannabinoids / A.J. Sanchez, A. Garcia-Merino // Clin. Immunol. - 2012. - № 142 (1). - P. 57-67.
170. Schietgat, L. Comparing chemical fingerprints for ecotoxicology / L. Schietgat, B. Cuissart, A. Lepailleur, K. De Grave [et al.] // Proceedings of the 6iemes Journees Nationales de Chemoinformatique. - 2013. - С. 20-21.
171. Seely, K.A. Spice drugs are more than harmless herbal blends: a review of the pharmacology and toxicology of synthetic cannabinoids / K.A. Seely, J. Lapoint, J.H. Moran, L. Fattore // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. - 2012. - № 39 (2). -P. 234-243.
172. Shortest Path and Molecular Hashed Fingerprints [Электронный ресурс]. -Режим доступа: https://chembioinfo.wordpress.com/2012/07/23/shortest-path-and-molecular-hashed-fingerprints/ (дата обращения 01.04.2025).
173. Synthetic cannabinoids in Europe [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.emcdda.europa.eu/topics/pods/synthetic-cannabinoidspanel2 (дата обращения 01.04.2025).
174. Synthetic cannabinoids in herbal products. - UNODC, 2011. - 26 p.
175. Teske, J. Sensitive and rapid quantification of the cannabinoid receptor agonist naphthalen-1-yl-(1-pentylindol-3-yl)methanone (JWH-018) in human serum by liquid chromatography-tandem mass spectrometry / J. Teske, J.P. Weller, A. Fieguth, T. Rothamel [et al.] // J. Chromatogr. B. - 2010. - № 878. - P. 2659-2663.
176. The R Project for Statistical Computing [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://www.r-project.org/ (дата обращения 01.04.2025).
177. Theory - Descriptors [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http: //www. strandl s .com/sarchitect/documents/manual_html/desctheory.html (дата обращения 01.04.2025).
178. Todeschini, R. Handbook of Molecular Descriptors / R. Todeschini, V. Consonni. - Weinheim: WILEY-VCH, 2000. - 667 p.
179. Todeschini, R. Molecular descriptors for chemoinformatics / R. Todeschini, V. Consonni. - Weinheim: WILEY-VCH, 2009. - 967 p.
180. Turu, G. Signal transduction of the CB1 cannabinoid receptor / G. Turu, L. Hunyady // J. Mol. Endocrinol. - 2010. - № 44 (2). - P. 75-85.
181. Uchiyama, N. Identification of a novel cannabimimetic phenylacetylindole, cannabipiperidiethanone, as a designer drug in an herbal product and its affinity for cannabinoid CB1 and CB2 receptors / N. Uchiyama, R. Kikura-Hanajiri, Y. Goda // Chem. Pharm. Bull. - 2011. - № 59. - P. 1203-1205.
182. Uchiyama, N. Identification of two new-type designer drugs, piperazine derivative MT-45 (I-C6) and synthetic peptide noopept (GVS-111), with synthetic cannabinoid A-834735, cathinone derivative 4-methoxy-a-PVP, and phenethylamine derivative 4-methylbuphedrine from illegal products / N. Uchiyama, S. Matsuda, M. Kawamura, R. Kikura-Hanajiri [et al.] // Forensic Toxicol. - 2013. - № 32. - P. 9-18.
183. Uchiyama, N. Two new-type cannabimimetic quinolinyl carboxylates, QUPIC and QUCHIC, two new cannabimimetic carboxamide derivatives, ADB-FUBINACA and ADBICA, and five synthetic cannabinoids detected with a thiophene derivative a-PVT and an opioid receptor agonist AH-7921 identified in illegal products / N. Uchiyama, S. Matsuda, M. Kawamura, R. Kikura-Hanajiri [et al.] // Forensic Toxicol. - 2013. - № 31. - P. 223-240.
184. Understanding Your ChemStation [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://www.agilent.com/cs/library/usermanuals/public/G2070-91126_Understanding.pdf (дата обращения 01.04.2025).
185. Vann, R.E. Discriminative stimulus properties of D9-tetrahydrocannabinol (THC) in C57Bl/6J mice / R.E. Vann, J.A. Warner, K. Bushell, J.W. Huffman // Eur. J. Pharmacol. - 2009. - № 615 (1-3). - P. 102-107.
186. Voicu, A. The rcdk and cluster R packages applied to drug candidate selection / A. Voicu, N. Duteanu, M. Voicu, D. Vlad [et al.] // J Cheminform. - 2020. -№ 1 (12). - P. 1-8.
187. Wang, R. Calculating partition coefficient by atom-additive method / R. Wang, Y. Gao, L. Lai // Perspectives in Drug Discovery and Design. - 2000. - № 19. -P. 47-66.
188. Wiley, J.L. 1-Pentyl-3-phenylacetylindoles and JWH-018 share in vivo cannabinoid profiles in mice / J.L. Wiley, J.A. Marusich, B.R. Martin, J.W. Huffman // Drug Alcohol Depend. - 2012. - № 123. - P. 148-153.
189. Wiley, J.L. Structure-activity relationships of indole- and pyrrole-derived cannabinoids / J.L. Wiley, D.R. Compton, D. Dai, J.A. Lainton [et al.] // J. Pharmacol. Exp.Ther. - 1998. - № 285 (3). - P. 995-1004.
190. Wohlfarth, A. Metabolism of synthetic cannabinoids PB-22 and its 5-fluoro analog, 5F-PB-22, by human hepatocyte incubation and high-resolution mass spectrometry / A. Wohlfarth, A.S. Gandhi, S. Pang, M. Zhu [et al.] // Anal. Bioanal. Chem. - 2014. - № 406. - P. 1763-1780.
191. Yap, C.W. PaDEL-Descriptor: An open-source software to calculate molecular descriptors and fingerprints / C.W. Yap // Journal of Computational Chemistry. - 2011. - № 32 (7). - P. 1466-1474.
ПРИЛОЖЕНИЕ 1
Биологические эффекты. Условия анализа. Метаболизм индол-3-
карбоксилатов
Таблица 1.1 - Биологические свойства СК при действии на каннабиноидные
рецепторы
Вид рецептора Мишень воздействия Эффект
Гиппокамп Ухудшение кратковременной и долговременной
памяти, регуляция эмоциональных реакций
Двигательные Нарушение координации
центры коры
головного мозга
СВ1рецептор Спинной мозг и ствол головного мозга Подавление рвотного рефлекса и болевых ощущений
Кора больший Регуляция эмоциональных реакций
полушарий и
миндалины
Гипоталамус Регуляция аппетита
Селезёнка Подавление продукции цитокинов и хемокинов
СВ2рецептор Клетки иммунной Индуцируют апоптоз, опосредуют
системы имуносупрессию
Таблица 1.2 - Анализ индол-3-карбоксилатов методом ГХ-МС
Метод Схема Экстракция Дериватизация Условия хромат анализа Источник
гидролиза
Кислотный +100 мкл НС1(к) Патрон: SampliQ EVIDEX Me-1 Газ носитель: гелий [29]
гидролиз + ТФЭ 100°С-15 мин (200 мг/3 мл) Ac-1 Скорость потока ч/з колонку: 1.5 мл/мин
Охлаждение до Конд-е: 2 мл 95% С2Н5ОН; TMS-1 Режим работы испарителя: split/splitless
к.т. 2 мл 1/15М ФБ рН 4.8 (15:1, задержка 1 мин)
+2.5 ШОН до рН Скорость загрузки образца: Программа: 70°C (2 мин), 20°амин, 280°C
5-6 1 мл/мин (8 мин)
+2 мл 1/15 М ФБ Промывка: 1 мл 1/15 М ФБ Режим сканирования: SCAN
рН 4.8 рН 4.8; 1 мл 10% С2Н5ОН T°C испарителя: 250°C
Центр-е: 3000 Сушка патрона: вакуум 10- T°C интерфейса: 280°С
об/мин-10 мин 15 мин Диапазон масс:
Щелочной +50 мкл 50% Элюат I: 2-х пропуск н- 42-450 а.е.м. (ацильные и метильные
гидролиз + ТФЭ ШОН гексан:этилацетат (3:1) по 2 производные)
60°С-15 мин мл 100-700 а.е.м. (триметилсилильные
Охлаждение до Элюат II: 2-х пропуск производные)
к.т. дихлорметан-изо- Напряжение на умножителе: авто
+2 М НС1 до рН пропанол-25% аммиак
5-6 (4:1:0,1) по 2 мл
+2 мл 1/15 М ФБ Упаривание: азот 40°С
рН 4.8
Центр-е: 3000
об/мин-10 мин
Щелочной гидролиз + ЖЖЭ +1 мл СН3ОН (-) +100 мкл 50% ШОИ (130 мкл) 60°С-10 мин Охлаждение до к.т. +6Н НС1 до рН 23 (до рН 7) +н-гексан-этилацетат (7:1) по 5 мл дважды (+3 мл хлороформа/этилацетата +НС1 в водных слой до рН 1-2 Вторичная экстракция Объединение экстрактов) Упаривание: тёплый воздух до 45°С Me-2 (Me-3, TMS-3) Газ носитель: гелий Скорость потока ч/з колонку: 1.5 мл/мин Режим работы испарителя: split/splitless 10:1, задержка 1 мин (splitless, без сброса пробы) Программа: 70°C-1 мин, 30°С/мин, 250°C, 3°С/мин, 275°C, 290°C-5 мин (Программа: 50°C-0,5 мин, 99°С/мин, 100°C-1 мин, 60°С/мин, 320°C-13 мин) Режим сканирования: SIM (SCAN) T°C испарителя: 250°C (270°C) T°C интерфейса: 280°С Диапазон времени: 7,8-15 мин (-) (Диапазон масс: 29-650 а.е.м.) Напряжение на умножителе: авто + 200 В (авто) [24, (53)]
Ферментативный гидролиз + ТФЭ +250 мкл 1/15М ФБ рН 6 +25 мкл Р-глюкуронидазы 45°С-120 мин Охлаждение до к.т. (+2 М НС1 до рН 5-6) +2 мл 1/15М ФБ рН 4.8 Центриф-е: 3000 об/мин - 10 мин Патрон: SampliQ EVIDEX (200 мг/3 мл) Конд-е: 2 мл 95% С2Н50Н; 2 мл 1/15М ФБ рН 4.8 Скорость загрузки образца: 1 мл/мин Промывка: 1 мл 1/15 М ФБ рН 4.8; 1 мл 10% С2Н50Н Сушка патрона: вакуум 1015 мин Элюат I: 2-х пропуск н-гексан:этилацетат (3:1) по 2 мл Элюат II: 2-х пропуск дихлорметан-изо-пропанол-25% аммиак (4:1:0,1) по 2 мл Упаривание: азот 40°С Me-1 (+) Ac-1 (+) (TMS-1) Газ носитель: гелий Скорость потока ч/з колонку: 1.5 мл/мин Режим работы испарителя: split/splitless 15:1, задержка 1 мин Программа: 70°C-2 мин, 20^/мин, 280°C- 12 мин (8 мин) Режим сканирования: SCAN T°C испарителя: 250°C T°C интерфейса: 280°С Диапазон масс: 42-450 а.е.м. (для ацильных и метильных производных) (100-700 а.е.м. (для триметилсилильных производных)) (50-700 а.е.м. (для триметилсилильных [24, (29,30,31)]
производных) Напряжение на умножителе: авто
Ферментативный +1 мл ФБ +3 мл хлороформа или Ме-3
гидролиз + ЖЖЭ +50 мкл Р- этилацетата ТМБ-З
глюкуронидазы Подкисление водного слоя
37°С-180 мин до рН 1-2 (НС1)
Охлаждение до Вторичная экстракция
к.т. Объединение экстрактов
Подкисление Упаривание: тёплый воздух
водного слоя до до 45°С
рН 1-2 (НС1)
Газ носитель: гелий
Скорость потока ч/з колонку: 1.5 мл/мин Режим работы испарителя: splitless, без сброса пробы
Программа: 50°С-0.5мин, 99°С/мин, 100°С-
1 мин, 60°С/мин, 320°С-13 мин
Режим сканирования: SCAN
Т°С испарителя: 270°С
Т°С интерфейса: 280°С
Диапазон масс: 29-650 а.е.м
Напряжение на умножителе: авто_
Таблица 1.3 - Варианты дериватизации при проведении ХМС анализа
исследуемых веществ (ГХ)
Вариант дериватизации Методика
Me-1 +500 мкл ацетона (б/в) +40 мклСНз1 +20-25 мг К2СОз(б/в);Т = 60°С/60 мин. Охлаждение до к.т.; отбор жидкой фракции; упаривание в токе азота (Т<40°С).
Me-2 +180мклдиметилсульфоксида (б/в) +20 мкл метанольного раствора тетраметиламмония гидроксида (25%); перемешивание - 2 мин; +30 мклСНз1Т = к.т./20 мин. + 4 мл гексана; экстракция (5 мин). Отбор орг. слоя; упаривание в токе воздуха (Т<40°С).
Me-3 +200 мкл диметилсульфоксида (б/в) +5 мкл метанольного раствора тетраметиламмония гидроксида (25%). перемешивание - 2 мин; +20 мклСНз1; перемешивание - 10 мин. + 20 мклКШОН (0,1 М); экстракция (3 мл этилацетат). Отбор органического слоя. Промывка.
Ac-1 + 40 мкл пиридина (б/в) +60 мкл уксусного ангидрида (замывая), укупорка, СВЧ 560 Вт - 5 мин. Охлаждение до к.т., упаривание в токе азота (Т<40°С).
Ac-3 +100 мкл (50 мкл - [28]) смеси уксусного ангидрида и пиридина (1:1); Т=60°С/60 мин; упаривание (Т<40°С).
TMS-1 +100мкл BSTFA+1% TMS, перемешивание, Т=80°С-60 мин, охлаждение
TMS-3 +50 мкл (25 мкл - [28]) смеси BSTFA+ 1% TMS+этилацетата (1:1); Т=60°С/30 мин (50°C - [21]); + 2 мл 0,1М NH4OH (в.р.); экстракция (3 мл этилацетат). Отбор органического слоя.; промывка (2 мл 0,1М NH4OH); упаривание.
PFP-3 +50 мкл (PFPA) +25 мкл (PFPOH), Т=90°С-40 мин, упаривание.
Таблица 1.4 - Сдвиг масс при протекании некоторых метаболических процессов
Процесс Изменение номинальной массы, Да
Гидроксилирование +15.9949
Дигидроксилирование +31.9898
Дефторирование с последующим гидроксилированием -1.9957
Окисление пентильной группы до 4-карбоксибутильной +29.9741
Дефторирование 5-фторпентильной группы с последующим окислением до 4-карбоксибутильной +11.9835
Дезметилирование -14.0156
Оксиление с деградацией пентильной (5-фторпентильной) цепочки до 2-карбоксиэтильной группы -1.9429 (-16.0477 для фторалкилированных психоактивных веществ)
Рисунок 1.1 - Схема ацетилирования аминов, фенольных, спиртовых и гидроксильных групп [42]
Рисунок 1.2 - Фрагментарные ионы и их структурные формулы наиболее распространённых синтетических каннабиноидов [58]
Рисунок 1.3 - Метаболический путь РВ-22 в гепатоцитах человека. Глюкурониды обозначены синим цветом. Скобки указывают на промежуточные метаболиты, которые не были обнаружены самостоятельно. Красные круги - метаболиты, присутствующие в моче в достаточных количествах, согласно другим работам [24, 29, 30, 190]
Рисунок 1.4 - Метаболический путь PB-22F в гепатоцитах человека. Глюкурониды обозначены синим цветом. Скобки указывают на промежуточные метаболиты, которые не были обнаружены самостоятельно. Красные круги - метаболиты, присутствующие в моче в достаточных количествах, согласно другим работам [24, 29, 31, 190]
ПРИЛОЖЕНИЕ 2
Результаты обработки экспериментальных данных с помощью программного комплекса АМБК ^СА^режим) на базе лаборатории хроматографических методов РИЦ «Фарматест»
Рисунок 2.1 - Хроматограммы и масс-спектры метаболитов вещества РВ-22 во временных точках: 10 - фоновый замер (А), й - через 2 часа после инъекции (Б), t2 - через 6 часов после инъекции (В), t3 - через 24 часа после инъекции (г). Крыса № 1
Рисунок 2.2 - Хроматограммы и масс-спектры метаболитов вещества РВ-22 во временных точках: 10 - фоновый замер (А), й - через 2 часа после инъекции (Б), t2 - через 6 часов после инъекции (В), t3 - через 24 часа после инъекции (г). Крыса № 2
Рисунок 2.3 - Хроматограммы и масс-спектры метаболитов вещества РВ-22 во временных точках: 10 - фоновый замер (А), й - через 2 часа после инъекции (Б), t2 - через 6 часов после инъекции (В), t3 - через 24 часа после инъекции (Г). Крыса № 3
Рисунок 2.4 - Хроматограммы и масс-спектры метаболитов вещества РВ-22 во временных точках: 10 - фоновый замер (А), й - через 2 часа после инъекции (Б), t2 - через 6 часов после инъекции (В), t3 - через 24 часа после инъекции (Г). Крыса № 4
Рисунок 2.5 - Хроматограммы и масс-спектры метаболитов вещества РВ-22 во временных точках: 10 - фоновый замер (А), й - через 2 часа после инъекции (Б), t2 - через 6 часов после инъекции (В), t3 - через 24 часа после инъекции (Г). Крыса № 5
Рисунок 2.6 - Хроматограммы и масс-спектры метаболитов вещества РВ-22 во временных точках: 10 - фоновый замер (А), й - через 2 часа после инъекции (Б), t2 - через 6 часов после инъекции (В), t3 - через 24 часа после инъекции (Г). Крыса № 6
Рисунок 2.7 - Хроматограммы и масс-спектры метаболитов вещества РВ-22Б во временных точках: 10 - фоновый замер (А), й - через 2 часа после инъекции (Б), t2 - через 6 часов после инъекции (В), t3 - через 24 часа после инъекции (Г). Крыса № 1
Рисунок 2.8 - Хроматограммы и масс-спектры метаболитов вещества РВ-22Б во временных точках: 10 - фоновый замер (А), й - через 2 часа после инъекции (Б), t2 - через 6 часов после инъекции (В), t3 - через 24 часа после инъекции (Г). Крыса № 2
Рисунок 2.9 - Хроматограммы и масс-спектры метаболитов вещества РВ-22Б во временных точках: 10 - фоновый замер (А), й - через 2 часа после инъекции (Б), t2 - через 6 часов после инъекции (В), t3 - через 24 часа после инъекции (г). Крыса № 3
Рисунок 2.10 - Хроматограммы и масс-спектры метаболитов вещества РВ-22Б во временных точках: 10 - фоновый замер (А), й - через 2 часа после инъекции (Б), t2 - через 6 часов после инъекции (В), t3 - через 24 часа после инъекции (г). Крыса № 4
Рисунок 2.11 - Хроматограммы и масс-спектры метаболитов вещества РВ-22Б во временных точках: 10 - фоновый замер (А), й - через 2 часа после инъекции (Б), t2 - через 6 часов после инъекции (В), t3 - через 24 часа после инъекции (г). Крыса № 5
Рисунок 2.12 - Хроматограммы и масс-спектры метаболитов вещества РВ-22Б во временных точках: 10 - фоновый замер (А), й - через 2 часа после инъекции (Б), t2 - через 6 часов после инъекции (В), t3 - через 24 часа после инъекции (г). Крыса № 6
ПРИЛОЖЕНИЕ 3
Результаты обработки экспериментальных данных с помощью программного комплекса ChemStation ^Ш-режим) на базе химико-токсикологической лаборатории ПККНД
Рисунок 3.1 - PB-22-метиловый эфир, хроматограмма режима SIM, EasylD, ХТЛ ПККНД, временные точки: t0 - фоновый замер (А), t1 - через 2 часа после инъекции (Б), t2 - через 6 часов после инъекции (В), t3 - через 24 часа после инъекции (Г). Крыса №1
Рисунок 3.2 - PB-22-метиловый эфир, хроматограмма режима SIM, EasylD, ХТЛ ПККНД, временные точки: t0 - фоновый замер (А), t1 - через 2 часа после инъекции (Б), t2 - через 6 часов после инъекции (В), t3 - через 24 часа после инъекции (Г). Крыса №2
Рисунок 3.3 - PB-22-метиловый эфир, хроматограмма режима SIM, EasylD, ХТЛ ПККНД, временные точки: t0 - фоновый замер (А), t1 - через 2 часа после инъекции (Б), t2 - через 6 часов после инъекции (В), t3 - через 24 часа после инъекции (Г). Крыса №3
Рисунок 3.4 - PB-22-метиловый эфир, хроматограмма режима SIM, EasylD, ХТЛ ПККНД, временные точки: t0 - фоновый замер (А), t1 - через 2 часа после инъекции (Б), t2 - через 6 часов после инъекции (В), t3 - через 24 часа после инъекции (Г). Крыса №4
Рисунок 3.5 - PB-22-метиловый эфир, хроматограмма режима SIM, EasylD, ХТЛ ПККНД, временные точки: t0 - фоновый замер (А), t1 - через 2 часа после инъекции (Б), t2 - через 6 часов после инъекции (В), t3 - через 24 часа после инъекции (Г). Крыса №5
Рисунок 3.6 - PB-22-метиловый эфир, хроматограмма режима SIM, EasylD, ХТЛ ПККНД, временные точки: t0 - фоновый замер (А), t1 - через 2 часа после инъекции (Б), t2 - через 6 часов после инъекции (В), t3 - через 24 часа после инъекции (Г). Крыса №6
Рисунок 3.7 - РВ-22Б-метиловый эфир, хроматограмма режима SIM, EasylD, ХТЛ ПККНД, временные точки: t0 - фоновый замер (А), t1 -через 2 часа после инъекции (Б), t2 - через 6 часов после инъекции (В), t3 - через 24 часа после инъекции (Г). Крыса №1
Рисунок 3.8 - РВ-22Б-метиловый эфир, хроматограмма режима SIM, EasylD, ХТЛ ПККНД, временные точки: t0 - фоновый замер (А), t1 -через 2 часа после инъекции (Б), t2 - через 6 часов после инъекции (В), t3 - через 24 часа после инъекции (Г). Крыса №2
Рисунок 3.9 - РВ-22Б-метиловый эфир, хроматограмма режима SIM, EasyID, ХТЛ ПККНД, временные точки: t0 - фоновый замер (А), t1 -через 2 часа после инъекции (Б), t2 - через 6 часов после инъекции (В), t3 - через 24 часа после инъекции (Г). Крыса №3
Рисунок 3.10 - РВ-22Б-метиловый эфир, хроматограмма режима SIM, EasyID, ХТЛ ПККНД, временные точки: t0 - фоновый замер (А), t1 -через 2 часа после инъекции (Б), t2 - через 6 часов после инъекции (В), t3 - через 24 часа после инъекции (Г). Крыса №4
Рисунок 3.11 - РВ-22Б-метиловый эфир, хроматограмма режима SIM, EasyID, ХТЛ ПККНД, временные точки: t0 - фоновый замер (А), t1 -через 2 часа после инъекции (Б), t2 - через 6 часов после инъекции (В), t3 - через 24 часа после инъекции (Г). Крыса №5
Рисунок 3.12 - РВ-22Б-метиловый эфир, хроматограмма режима SIM, EasyID, ХТЛ ПККНД, временные точки: t0 - фоновый замер (А), t1 - через 2 часа после инъекции (Б), t2 - через 6 часов после инъекции (В), t3 - через 24 часа после инъекции (Г). Крыса №6
ПРИЛОЖЕНИЕ 4
Протокол валидации компьютерного кода для расчёта степени химической близости веществ и направленного поиска маркеров синтетических каннабиноидов в хроматографических данных
Лист согласования протокола валидации компьютерного кода для расчёта степени химической близости веществ п направленного поиска маркеров в хроматографических данных
Статус документа: исходный документ Дата: 18.07.2025
Документ подготовлен:
Должность: начальник информационно-аналитического отдела «Центра по изучению новых психоактивных веществ» РИЦ «Фарматест» ФГБОУ ВО Г1ГФА Минздрава России ФИО: Апушкин Данила Юрьевич
Дата: // ОЪ. Подпись^
Документ проверен:
Должность: заведующий лабораторией психофармакологии п метаболомики РИЦ «Фарматест» ФГБОУ ВО ГИ'ФА Минздрава России ФИО: Андреев Александр Игоревич Дата: tX.oZ.lo¿S" Подпись.
Документ согласован:
Должность: менеджер по качеству РИЦ «Фарматест» ФГБОУ ВО ПГФА Минздрава России
ФИО: Каликина Ирина Юрьевна
Дата: ÍS. P?.¿PJf Подпись
Документ согласован:
Должность: Начальник отдела делопроизводства и менеджмента качества РИЦ «Фарматест» ФГБОУ ВО ПГФА Минздрава России ФИО: Березина Елена Станиславовна Дата: W Подпись_
Документ утверждён:
Должност ь: Руководитель РИ1 [ «Фарматест» ФГБОУ ВО ПГФА Минздрава России Ф1 К): Малкова Тамара Леонидовна Дата: -f'ff.C^ffOgC Подпись.
2 из 12
СОДЕРЖАНИЕ
1 РЕЗЮМЕ 4
2 ТЕСТИРУЕМОЕ ПРОГРАММНОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ 4
3 ОТВЕТСТВЕННЫЕ ЛИЦА 4
4 ПРОЦЕДУРЫ ВАЛИДАЦИИ 4
5 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 6
6 ССЫЛКИ 7
7 ПРИЛОЖЕНИЕ К ПРОТОКОЛУ ВАЛИДАЦИИ КОМПЬЮТЕРНОГО КОДА ДЛЯ РАСЧЁТА СТЕПЕНИ ХИМИЧЕСКОЙ БЛИЗОСТИ ВЕЩЕСТВ И НАПРАВЛЕННОГО I ЮИСКА МАРКЕРОВ В ХРОМАТОГРАФИЧЕСКИХ ДАННЫХ 8
Резюме
I (ель процедуры валидации компьютерного кода для расчёта степени химической близости веществ и направленного поиска маркеров в хроматографических данных состояла в проверке корректности загрузки, установки и работы смысловых и вычислительных блоков кода.
Для расчета степени химической близости использовались различные описательные средства, которые можно отнести к трём большим классам: фингерпринты (бинарные описательные средства, «отпечатки пальцев» молекул), дескрипторы (численные описательные средства) и PADEL (Pharmaceutical Data Exploration Laboratory).
Для сравнения химических структур между собой были использованы различные методы описательной статистики, в том числе многомерный дисперсионный анализ.
Тестируемое программное обеспечение
Была проведена процедура валидации компьютерного кода для расчёта степени химической близости веществ и направленного поиска маркеров в хроматографических данных, написанного в среде R CRAN, версия 4.1.0.
Ответственные лица
Процедура валидации компьютерного кода для расчёта степени химической близости веществ и направленного поиска маркеров в хроматографических данных была проведена аспирантом кафедры токсикологической химии 18.07.2025.
Заведующий лабораторией психофармакологии и метаболомики проверил результаты проведения процедуры валидации. Начальник отдела делопроизводства и менеджмента качества проконтролировала соответствие содержания валидации процедурам, заявленным в плане валидации. Руководитель РИЦ «Фарматест» ФГБОУ ВО ПГФА Минздрава России утвердила протокол валидации.
4 из 12
Таблица 1. Оценка результатов процедуры валидации
№ Процедура валидации Критерии оценки Да/Нет Комментарии
1 Загрузка библиотек Загрузка прошла успешно. Критических ошибок не выявлено. Да Нет
2 11рисвоснис имен переменным Операция выполняется. Переменная вызывается, при запросе корректного имени Да Нет
3 Импортирование данных по конкретному нуги проводника Операция выполняется. Содержимое полностью подгружено. Да Нет
4 Проверка количество файлов внутри раздела Соответствие Да Нет
5 Обращение к конкретному файлу внутри раздела по номеру Файл успешно вызывается Да Нет
6 Обращение к конкретному файлу внутри раздела по имени Файл успешно вызывается Да Нет
7 Запись значений в последовательность 1 [оследовательность строится. Значения не теряются. Да Нет
8 Удаление значения из последовательности Значение удаляется. Значение не возвращается, при повторном вызове переменной. Да Нет
9 Создание переменной типа «list» Лист создастся. Данные не теряются. Да Нет
10 Обращение к конкретной части листа Вызывается верная часть листа. Да Нет
11 Проверка качественного состава описательного средства Соответствие классов описательного средства заявленным Да Нет
12 Замена «недоступных» значений Нее значения КА были заменены на выбранное значение Да Нет
13 Очистка константных столбцов Столбцы имеющие одинаковые значения для всех строк были удалены Да Нет
14 Шкалирование данных Данные прошли процедуру шкалирования Да Нет
16 11остроение матрицы расстояний Матрица расстояний успешно построена. Значения матрицы расстояний корректно отражают закономерности в исходных данньIX Да Нет
5 из 12
11родолжение таблицы 1
17 Расчёт медианного значения Медиана считается корректно Да Нет
18 Сортировка данных Данные сортируются в порядке увеличения Да Пет
19 Округления значения до п-го знака, после запятой Значение округляется до выбранного знака после запятой Да Нет
20 Ранжирование значений Ранги строятся корректно Да Нет
21 Преобразование имен файлов. Удаление расширения в названии. I (азвание преобразуется корректно, в зависимости от запроса пользователя Да Нет
Результаты процедуры валидации:
Компьютерный код работает корректно: ця / нет
Заключение
Была проведена процедура валидации компьютерного кода для расчёта степени химической близости веществ и направленного поиска маркеров в хроматографических данных, написанного в среде R CRAN, версия 4.1.0.
I Доведенная валидация подтвердила корректность процедуры установки и функционирования компьютерного кода. Таким образом, компьютерный код для расчёта степени химической близости веществ и направленного поиска маркеров в хроматографических данных, может быть использован для выполнения вычислительных задач в рамках экспертной деятельности.
6 из 12
Ссылки
1. Core Team (2014). R: A language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria. URL h Up: '4v\\ u ..!i-J?0>iççl..org/.
2. Применение сгруктурных ключей MACCS-166 для описания химического сходства веществ ряда фенциклидина (обзор) // Проблемы злоупотребления лекарственными препаратами и новыми психоактивными веществами. Пермь. - 2014. - С. 20-28.
3. Guha R., Cherto M.R. redk: Integrating the CDK with R. - P. 22.
Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.