Изучение фармакогенетических факторов, влияющих на эффективность и токсичность цисплатина при раке яичников. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Моисеев, Алексей Андреевич

• Моисеев, Алексей Андреевич
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Моисеев, Алексей Андреевич

ВВЕДЕНИЕ.

Актуальность темы.

Цель исследования.

Задачи исследования.

Научно-практическая значимость.

Объем и структура диссертации.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Фармакогенетика и противоопухолевая химиотерапия.

Дигидропиримидиндегидрогеназа.

Тиопуринметштрансфераза.

Глюкуронштрансфераза.

Цитохром Р450.:.

Р-гликопротеин и другие белки полирезистентности.

1.2. ЦИСПЛАТИН: ФАРМАКОЛОГИЯ И ФАРМАКОГЕНЕТИКА.

Транспорт через клеточную мембрану.

Внутриклеточный метаболизм.

Повреждение ДНК и индукция апоптоза.

Устойчивость к цисплатину: фармакогенетический анализ.

1.3. Глутатион-8-трансферазы.

1.4. Белки репарации ДНК.

1.5. Химиотерапия рака яичников в свете фармакогенетических исследований.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Клиническая часть.

2.2. Генетическое тестирование.

2.3. Статистическая обработка.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ.

3.1. Клинические данные.

3.1.1. Общая характеристика больных.;.

3.1.2. Побочные действия.

3.1.3. Эффективность химиотерапии.

3.1.4. Последующее лечение.

3.2. Данные генетического тестирования.

3.3. Корреляция клинических и генетических данных.

3.3.1. Результаты химиотерапии и полиморфизм генов глутатион-Б-трансфераз.

3.3.2. Побочные действия и полиморфизм генов глутатион-Б-трансфераз

3.3.3. Результаты химиотерапии и полиморфизм генов, кодирующих белки репарации ДНК.

3.3.4. Побочные действия и полиморфизм генов репарации ДНК.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ.

4.1. Сравнительный анализ клинических результатов.

4.2. Полиморфизм генов глутатион-Б-трансфераз и результаты химиотерапии.

4.3. Полиморфизм генов репарации ДНК и результаты химиотерапии

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение фармакогенетических факторов, влияющих на эффективность и токсичность цисплатина при раке яичников.»

Успехи химиотерапии злокачественных новообразований относятся к наиболее выдающимся достижениям внутренней медицины последних 50 лет. С помощью цитостатиков появилась возможность излечивать опухоли яичка, хориокарциному, лимфомы и лейкозы, на многие годы продлевать жизнь при раке молочной железы и яичников. Одновременно изучалась молекулярная биология опухолей, синтезировались новые препараты, расширялся круг нозологий, подлежащих химиотерапии, разрабатывались новые схемы и подходы к лечению, а также методы поддерживающей терапии. Это бурное развитие сопровождалось неуклонным улучшением результатов химиотерапии: выживаемость увеличивалась, в то же время переносимость лечения, несмотря на усложнение схем, в целом даже улучшалась [Калабрези, 2006; Переводчикова, 2005].

Однако тенденции последних нескольких лет заставляются задуматься о том, что эффективность химиотерапии постепенно выходит на плато: за редким исключением, новые препараты уже не дают существенного прироста выживаемости. В то же время кратно возрастает стоимость лечения, что сильно затрудняет широкое применение последних разработок на практике [Lyman, 2007; Main, 2006; Tappenden, 2007].

Основные усилия современной онкофармакологии сосредоточены на изучении молекулярно-генетических особенностей опухолевого роста и поиске препаратов, воздействующих на те или иные молекулярные «мишени». Благодаря такому подходу разработано практически все последнее поколение противоопухолевых средств. С этими препаратами связывались большие надежды — вплоть до полного излечения злокачественных новообразований. К сожалению, лишь в отдельных случаях новые препараты принципиально улучшили результаты лечения (ритуксимаб при некоторых лимфомах, има-тиниб при хроническом миелолейкозе и стромальных опухолях ЖКТ, трастузумаб при раке молочной железы с экспрессией HER2/neii) [Калабрези, 2006; Garattini, 2002]. По-видимому, в обозримом будущем сложно рассчитывать на появление универсальных препаратов, позволяющих кардинально улучшить результаты лечения основной массы онкологических больных [Arbiser, 2007].

В результате все большую актуальность для современной химиотерапии приобретает индивидуальный подход к подбору препаратов и их доз, направленный на повышение эффективности и уменьшение токсичности имеющегося арсенала противоопухолевых средств. Поскольку традиционные прогностические факторы не позволяют предсказать, какие препараты окажутся эффективными у данного больного, выбор схем химиотерапии носит в известной мере эмпирический характер, что чревато развитием лекарственной устойчивости и нарастанием побочных эффектов, таких, как нейро- и миелотоксичность. Соответственно, требуется поиск дополнительных критериев, указывающих на чувствительность (или устойчивость) опухоли к тем или иным цитостатикам и повышенный риск тех или иных осложнений.

Расчеты показали, что до 95% индивидуальных различий в эффективности и токсичности цитостатиков могут быть генетически обусловленными [Abraham, 2006; Efferth, 2005]. Такими генетически запрограммированными различиями в реакциях организма на лекарственные средства занимается фармакогенетика — дисциплина на стыке фармакологии и медицинской генетики, сложившаяся в 50-х годах и в последнее десятилетие переживающая бурное развитие [Evans, 2003; Gardiner, 2006; Relling, 2001].

Заключение диссертации по теме «Онкология», Моисеев, Алексей Андреевич

Выводы

1. У больных раком яичников, получающих цисплатин, полиморфизм гена GSTP1 Не105 Val имеет большое прогностическое значение. Наличие аллеля 105Val сопровождалось снижением медианы времени до прогрессирования: при генотипах Val/Val и Ile/Val она составила 9 месяцев, тогда как при генотипе Ile/Ile — 24 месяца (log-rank test, р = 0,00027). Аналогичная тенденция наблюдалась в отношении выживаемости: при генотипах Val/Val и Ile/Val трехлетняя выживаемость составила 49% по сравнению с 66% при генотипе Ile/Ile (log-rank test, р = 0,14).

2. Полиморфизм гена GSTA1 -69С/Т может иметь значение для выживаемости: при генотипе Т/Т трехлетняя выживаемость достигла 86% по сравнению с 57% при генотипе С/Т и 48% при генотипе С/С (р = 0,07); корреляция между этим полиморфизмом и временем до прогрессирования не прослеживалась.

3. Полиморфизм генов GSTM1, GSTM3 и GSTT1 не был ассоциирован с результатами химиотерапии, однако влиял на риск побочных действий. Деле-ция гена GSTM1 сопровождалась снижением риска клинически значимой анемии (36% при делеции по сравнению с 64% у носителей гена GSTM1, р = 0,0025) и тромбоцитопении (соответственно 4% и 25%, р = 0,0051). В то же время у носителей аллеля GSTM3 del (интронная делеция) эти осложнения встречались чаще. Делеция гена GSTT1 была сопряжена с повышенным риском тяжелой рвоты (50% при делеции по сравнению с 20% при нормальном аллеле, р = 0,011).

4. Изученные полиморфизмы генов, кодирующих белки репарации ДНК (ERCC1, XPD, XRCC1), не показали корреляции с эффективностью химиотерапии цисплатином при раке яичников.

5. Корреляция между полиморфизмом генов, кодирующих белки репарации ДНК, и побочными действиями цисплатина сравнительно невысока. Полиморфизм ERCC1 С8092А был сопряжен с риском нефротоксичности (53% при генотипе С/А по сравнению с 26% при С/С и 17% при А/А, р = 0,02). Полиморфизм XPD Asp312Asn коррелировал с риском тромбоцитопении (24% при генотипе Asp/Asn по сравнению с 6% при Asp/Asp и 10% при Asn/Asn, р = 0,017).

Заключение

Исследование полиморфизмов устанавливает исходные генетические особенности организма (и опухоли как его порождения), но ничего не говорит о тех мутациях, которые возникли в процессе канцерогенеза, и поэтому позволяет лишь отчасти охарактеризовать индивидуальную чувствительность к цитостатикам. Другие подходы к индивидуальному выбору химиотерапии направлены на изучение собственно опухоли — это выявление тех или иных мутаций, определение экспрессии генов на уровне мРНК или белка и проч. [Fehrmann, 2007]. Первые работы были весьма многообещающими, но в дальнейшем исследователи столкнулись с рядом концептуальных и методологических трудностей, которые пока далеки от разрешения. В первую очередь это плохая воспроизводимость результатов: гены, повышенная экспрессия которых указывала на чувствительность или устойчивость к цитостатикам, в разных исследованиях оказывались различными: наборы из нескольких десятков и даже сотен генов совершенно не перекрывались. Кроме того, в большинстве случаев выявленные гены не имели прямого отношения к действию изучаемых препаратов [Minna, 2007; Pusztai, 2006; Tinker, 2006].

Существенными недостатками методов, направленных на непосредственное изучение опухоли, служат их трудоемкость и потребность в свежем опухолевом материале, тогда как изучение полиморфизмов — технически более простая задача, и для анализа требуется лишь несколько миллилитров крови. Разрабатываются микрочипы, позволяющие одновременно определять более 100 полиморфизмов, причем их стоимость сравнительно невелика [van den Akker-van Marie, 2006].

Очевидно, наиболее полную характеристику индивидуальной чувствительности опухоли к тем или иным цитостатикам можно получить лишь при сочетании описанных методов — путем одновременного определения как фармакогенетических особенностей организма, так и ключевых мутаций, свойственной конкретной опухоли. Интенсивность проводимых в настоящее время исследований позволяет рассчитывать на получение в обозримом будущем первых результатов, подходящих для клинического применения.

В перспективе, можно рассчитывать, что на основе результатов генетического тестирования будет подбираться индивидуальная схема химиотерапии, включающая оптимальное сочетание цитостатиков и их доз, которая позволит достичь у данного больного максимального противоопухолевого эффекта при вполне переносимых побочных явлениях.

Результаты, полученные в представленной работе, позволяют обобщить сведения о фармакогенетике цисплатина при раке яичников и закладывают основу для дальнейших исследований, направленных на выработку индивидуального подхода к назначению химиотерапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Моисеев, Алексей Андреевич, 2008 год

1. Калабрези П, Чабнер Б. Химиотерапия злокачественных новообразований. В кн.: Клиническая фармакология по Гудману и Гилману, 10-е изд. Пер. с англ. М.: Практика, 2006: 1067-125

2. Переводчикова НИ (ред.). Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. 2-е изд. М.: Практическая медицина, 2005.

3. Попова СН, Сломинский ПА, Галушкин СН и др. Полиморфизм глута-тион-Б-трансфераз Ml и Т1 в ряде популяций России. Генетика 2001;38:281-4.

4. Реброва ОЮ. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М.: Медиа Сфера, 2003.

5. Abraham J, Earl НМ, Pharoah PD, Caldas С. Pharmacogenetics of cancer chemotherapy. Biochim Biophys Acta 2006;1766:168-83.

6. Aletti GD, Gallenberg MM, Cliby WA, et al. Current management strategies for ovarian cancer. Mayo Clin Proc 2007;82:751-70.

7. Ambrosone CB, Sweeney C, Coles BF, et al. Polymorphisms in glutathione S-transferases (GSTM1 and GSTT1) and survival after treatment for breast cancer. Cancer Res 2001;61:7130-5.

8. Ambudkar SV, Kimchi-Sarfatyl C, Sauna 1 ZE, Gottesman MM. P-glycoprotein: from genomics to mechanism. Oncogene 2003; 22: 7468-85.

9. Arbiser JL. Why targeted therapy hasn't worked in advanced cancer. J Clin Invest 2007; 117:2762—5.

10. Bentley DR. Genomes for medicine. Nature 2004;429:440-5.

11. Bernig T, Chanock SJ. Challenges of SNP genotyping and genetic variation: its future role in diagnosis and treatment of cancer. Expert Rev Mol Diagn 2006;6:319-31.

12. Bolt HM, Thier R. Relevance of the deletion polymorphisms of the glutathione S-transferases GSTT1 and GSTM1 in pharmacology and toxicology. Curr Drug Metab 2006;7:613-28.

13. Bosch TM, Huitema ADR, Doodeman VD, et al. Pharmacogenetic screening of CYP3A and ABCB1 in relation to population pharmacokinetics of do-cetaxel. Clin Cancer Res 2006;12:5786-93.

14. Bosma PJ. Inherited disorders of bilirubin metabolism. J Hepatol 2003; 38:107-17.

15. Carson PE, Flanagan CL, Ickes CE, et al. Enzymatic deficiency in prinaquine-sensitive erythrocytes. Science 1956;124:484-5.

16. Cobo M, Isla D, Massuti B, et al. Customizing cisplatin based on quantitative excision repair cross-complementing 1 mRNA expression: a phase III trial in non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2007;25:2747-54.

17. Coles BF, Morel F, Rauch C, et al. Effect of polymorphism in the human glutathione S-transferase Al promoter on hepatic GSTA1 and GSTA2 expression. Pharmacogenetics 2001; 11:663-9.

18. Dabholkar M, Bostick-Bruton F, Weber C, et al. ERCC1 and ERCC2 expression in malignant tissues from ovarian cancer patients. J Natl Cancer Inst 1992;84:1512-7.

19. Dabrowiak JC, Goodisman J, and Souid AK. Kinetic study of the reaction of cisplatin with thiols. Drug Metabol Dispos 2002;30:1378-84.

20. Dasgupta RK, Adamson PJ, Davies FE, et al. Polymorphic variation in GSTP1 modulates outcome following therapy for multiple myeloma. Blood 2003;102:2345-50.

21. Davies SM, Robison LL, Buckley JD, et al. Glutathione S-transferase polymorphisms and outcome of chemotherapy in childhood acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 2001;19:1279-87.

22. Deeken JF, Figg WD, Bates SE, Sparreboom A. Toward individualized treatment: prediction of anticancer drug disposition and toxicity with pharmacogenetics. Anticancer Drugs 2007; 18:111-26.

23. Efferth T, Volm M. Pharmacogenetics for individualized cancer chemotherapy. Pharmacol Ther 2005;107:155-76.

24. Evans WE, McLeod HL. Pharmacogenomics — drug disposition, drug targets, and side effects. N Engl J Med 2003;348:538-48.

25. Fehrmann RSN, Li X, van der Zee AGJ, et al. Profiling studies in ovarian cancer. Oncologist 2007;12:960-66.

26. Felip E, Rosell R. Testing for excision repair cross-complementing 1 in patients with non-small-cell lung cancer for chemotherapy response. Expert Rev Mol Diagn 2007;7:261-8.

27. Garattini S, Bertele V. Efficacy, safety, and cost of new anticancer drugs. 5M/2002;325;269-71.

28. Gardiner SJ, Begg EJ. Pharmacogenetics, drug-metabolizing enzymes, and clinical practice. Pharmacol Rev 2006:58:521-90.

29. Gately DP, Howell SB. Cellular accumulation of cisplatin. Br J Cancer 1993;67:1171-76.

30. Gossage L, Madhusudan S. Current status of excision repair cross complementing-group 1 (ERCC1) in cancer. Cancer Treat Rev 2007;33:565-77.

31. Green H, Söderkvist P, Rosenberg P, et al. MDR-1 single nucleotide polymorphisms in ovarian cancer tissue: G2677T/A correlates with response to paclitaxel chemotherapy. Clin Cancer Res 2006;12:854-9.

32. Guppy AE, Rustin GJS. CA 125 Response: Can it replace the traditional response criteria in ovarian cancer? Oncologist 2002;7:437-43.

33. Gurney H, Wong M, Balleine RL, et al. Imatinib disposition and ABCB1 (MDR1, P-glycoprotein) genotype. Clin Pharmacol Ther 2007;82:33^10.

34. Gurubhagavatula S, Liu G, Park W, et al. XPD and XRCC1 genetic polymorphisms are prognostic factors in advanced non-small-cell lung cancer patients treated with platinum chemotherapy. J Clin Oncol 2004;22:2594-601.

35. Hayes JD, Flanagan JU, Jowsey IR. Glutathione transferases. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2005;45:51-88.

36. Helleman J, van Staveren IL, Dinjens WN et al. Mismatch repair and treatment resistance in ovarian cancer. BMC Cancer 2006;6:201.

37. Higgins CF. Multiple molecular mechanisms for multidrug resistance transporters. Nature 2007;446:749-57.

38. Hoeijmakers JH. Genome maintenance mechanisms for preventing cancer. Nature 2001 ;411:366—74

39. Holley SL, Rajagopal R, Hoban PR, et al. Polymorphisms in the glutathione S-transferase mu cluster are associated with tumour progression and patient outcome in colorectal cancer. IntJ Oncol 2006;28:231—6.

40. Holzer AK, Howell SB. The internalization and degradation of human copper transporter 1 following cisplatin exposure. Cancer Research 2006;66:10944-52.

41. Hohaus S, Di Ruscio A, Di Febo A, et al. Glutathione S-transferase PI genotype and prognosis in Hodgkin's lymphoma. Clin Cancer Res 2005;11:2175-9.

42. Howells RE, Dhar KK, Hoban PR, et al. Association between glutathione-S-transferase GSTP1 genotypes, GSTP1 overexpression, and outcome in epithelial ovarian cancer. Int J Gynecol Cancer 2004;14:242-50.

43. Huang Y. Pharmacogenetics/genomics of membrane transporters in cancer chemotherapy. Cancer Metastasis Rev 2007;26:183—201.

44. Hughes HB, Biehl JP, Jones AP, et al. Metabolism of isoniazid in man as related to occurrence of peripheral neuritis. Am Rev Tuberc 1954; 70: 26673.

45. Innocenti F, Undevia SD, Iyer L, et al: Genetic variants in the UDP-glucuronosyltransferase 1A1 gene predict the risk of severe neutropenia of irinotecan. J Clin Oncol 2004;22:1382-8.

46. Ishimoto TM, Ali-Osman F. Allelic variants of the human glutathione S-transferase PI gene confer differential cytoprotection against anticancer agents in E. coli. Pharmacogenetics 2002: 12: 543-53.

47. Kang S, Ju W, Kim JW, et al. Association between ERCC1 polymorphism and clinical outcome of platinum-based chemotherapy in patients with epithelial ovarian cancer. Exp Mol Med2006;38:320-4.

48. Kelland L. The resurgence of platinum-based cancer chemotherapy. Nature Rev Cancer 2007;7:573-584.

49. Kim TW, Innocenti F. Insights, challenges, and future directions in irinoge-netics. Ther Drug Monit 2007;29:265-70.

50. Kimchi-Sarfaty C, Oh JM, Kim IW, et al. A "silent" polymorphism in the MDR1 gene changes substrate specificity. Science 2007;315:525-28.

51. Komatsu M, Sumizawa T, Mutoh M, et al. Copper transporting P-type adenosine triphosphatase (ATP7B) is associated with cisplatin resistance. Cancer Research 2000;60:1312-6.

52. Kruh GD, Belinsky MG. The MRP family of drug efflux pumps. Oncogene 2003; 22: 7537-52.

53. Krynetski E, Evans WE. Drug methylation in cancer therapy: lessons from the TPMT polymorphism. Oncogene 2003;22:7403-13.

54. Kweekel DM, Gelderblom H, Guchelaar HJ. Pharmacology of oxaliplatin and the use of pharmacogenomics to individualize therapy. Cancer Treat Rev 2005; 31, 90-105.

55. Lamba JK, Lin YS, Schuetz EG, Thummel KE. Genetic contribution to variable human CYP3A-mediated metabolism. Adv Drug Deliv Rev 2002;54:1271-94.

56. Lander ES, Linton LM, Birren B, et al. Initial sequencing and analysis of the human genome. Nature 2001; 409: 860-921.

57. Lecomte T, Landi B, Beaune P, et al. Glutathione S-Transferase PI polymorphism (Ilel05Val) predicts cumulative neuropathy in patients receiving oxaliplatin-based chemotherapy. Clin Cancer Res 2006; 12: 3050-56.

58. Lee JM, Wu TM, Lee YC, et al. Association of GSTP1 polymorphism and survival for esophageal cancer. Clin Cancer Res 2005; 11:4749-53.

59. Lewis DF. 57 varieties: the human cytochromes P450. Pharmacogenomics 2004;5:305-18.

60. Lewis LD, Miller AA, Rosner GL, et al. A comparison of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of docetaxel between African-American and Caucasian cancer patients: CALGB 9871. Clin Cancer Res 2007;13:3302-11.

61. Litwack G, Ketterer B, Arias IM. Ligandin: a hepatic protein which binds steroids, bilirubin, carcinogens and a number of exogenous organic anions. Nature 1971;234:466-7.

62. Lyman GH. Economics of cancer care. J Oncol Pract 2007;3:113-4.

63. Marsh S, King CR, McLeod HL. ABCB1 2677G>T/A genotype and paclitaxel pharmacogenetics in ovarian cancer. Clin Cancer Res 2006;12:4127-9.

64. Mathijssen RH, van Schaik RH. Genotyping and phenotyping cytochrome P450: perspectives for cancer treatment. Eur J Cancer 2006;42:141-8.

65. Matullo G, Palli D, Peluso M, et al. XRCC1, XRCC3, XPD gene polymorphisms, smoking and "P-DNA adducts in a sample of healthy subjects. Carcinogenesis 2001;22:1437-45.

66. McGuire WP, Hoskins WJ, Brady MF, et al. Cyclophosphamide and cis-platin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with stage III and stage IV ovarian cancer. N Engl J Med 1996;334:1-6.

67. Mcllwain CC, Townsend DM, Tew KD. Glutathione S-transferase polymorphisms: cancer incidence and therapy. Oncogene 2006;25:1639-48.

68. Michael M, Doherty MM. Tumoral drug metabolism: overview and its implications for cancer therapy. J Clin Oncol 2005;23:205-29.

69. Miller RD, Phillips MS, Jo I, et al. High-density single-nucleotide polymorphism maps of the human genome. Genomics 2005;86:117-26.

70. Milligan BG. Total DNA isolation. In: Hoelzel AR (ed.). Molecular genetic analysis of populations. London: Oxford University Press, 1998;29-60.

71. Minna JD, Girard L, Xie Y. Tumor mRNA expression profiles predict responses to chemotherapy. J Clin Oncol 2007;25:4329-36.

72. Mouratidou D, Gennatas C, Michalaki V, et al. A phase III randomized study comparing paclitaxel and cisplatin versus cyclophosphamide and cisplatin in patients with advanced ovarian cancer. Anticancer Res 2007;27:681-5.

73. Muggia FM, Braly PS, Brady MF, et al. Phase III randomized study of cisplatin versus paclitaxel versus cisplatin and paclitaxel in patients with suboptimal stage III or IV ovarian cancer. J Clin Oncol 2000;18:106-15.

74. Loktionov A, Watson MA, Gunter M, et al. Glutathione-S-transferase gene polymorphisms in colorectal cancer patients: interaction between GSTM1 and GSTM3 allele variants as a risk-modulating factor. Carcinogenesis 2001;22:1053-60.

75. Nagle CM, Chenevix-Trench G, Spurdle AB, Webb PM. The role of glu-tathione-S-transferase polymorphisms in ovarian cancer survival. Eur J Cancer 2007;43:283-90.

76. Olaussen KA, Dunant A, Fouret P, et al. DNA repair by ERCC1 in non-small-cell lung cancer and cisplatin-based adjuvant chemotherapy. N Engl J Med 2006;355:983-91.

77. Oldenburg J, Kraggerud SM, Cvancarova M, et al. Cisplatin-induced long-term hearing impairment is associated with specific glutathione S-transferase genotypes in testicular cancer survivors. J Clin Oncol 2007;25:708-14.

78. Peters U, Preisler-Adams S, Hebeisen A, et al. Glutathione S-transferase genetic polymorphisms and individual sensitivity to the ototoxic effect of cisplatin. Anticancer Drugs 2000; 11:639-43.

79. Petros WP, Hopkins PJ, Spruill S. Associations between drug metabolism genotype, chemotherapy pharmacokinetics, and overall survival in patients with breast cancer. J Clin Oncol 2005;23:6117-25.

80. Piccart MJ, Bertelsen K, James K, et al. Randomized intergroup trial of cis-platin-paclitaxel versus cisplatin-cyclophosphamide in women with advanced epithelial ovarian cancer: three-year results. J Natl Cancer Inst 2000;92:699-708.

81. Pusztai L. Chips to bedside: incorporation of microarray data into clinical practice. Clin Cancer Res 2006;12:7209-14.

82. Rabik CA, Dolan ME. Molecular mechanisms of resistance and toxicity associated with platinating agents. Cancer Treat Rev 2007;33:9-23.

83. Reed E. Cisplatin, carboplatin, and oxaliplatin. In: Chabner BA, Longo DL, eds. Cancer chemotherapy and biotherapy: principles and practice. 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2006:332-^3.

84. Relling MV, Dervieux T. Pharmacogenetics and cancer therapy. Nature Rev Cancer 2001;1:99-108.

85. Ruzzo A, Graziano F, Loupakis F, et al. Pharmacogenetic profiling in patients with advanced colorectal cancer treated with first-line FOLFOX4 chemotherapy. J Clin Oncol 2007;25:1247-54.

86. Ryu JS, Hong YC, Han HS, et al. Association between polymorphisms of ERCC1 and XPD and survival in non-small cell lung cancer patients treated with cisplatin combination chemotherapy. Lung Cancer 2004;44:311-6. *

87. Sachidanandam R, Weissman D, Schmidt SC, et al. A map of human genome sequence variation containing 1.42 million single nucleotide polymorphisms. Nature 2001;409:928-33.

88. Sandercock J, Parmar MK, Torri V, Qian W. First-line treatment for advanced ovarian cancer: paclitaxel, platinum and the evidence. Br J Cancer 2002;87:815-24.

89. H5.Tinker AV, Boussioutas A, Bowtell DD. The challenges of gene expression microarrays for the study of human cancer. Cancer Cell 2006;9:333-9.

90. H6.Townsend DM, Tew KD. The role of glutathione-S-transferase in anticancer drug resistance. Oncogene 2003;22:7369-75.

91. H7.van den Akker-van Marie ME, Gurwitz D, Detmar SB, et al. Cost-effectiveness of pharmacogenomics in clinical practice: a case study of thio-purine methyltransferase genotyping in acute lymphoblastic leukemia in Europe. Pharmacogenomics 2006;7:783-92.

92. Van Kuilenburg AB. Dihydropyrimidine dehydrogenase and the efficacy and toxicity of 5-fluorouracil. Eur J Cancer 2004;40:939-50.

93. Wang D, Lippard SJ. Cellular processing of platinum anticancer drugs. Nat Rev Drug Discov 2005;4:307-20.

94. Wong M, Balleine RL, Collins M, et al. CYP3A5 genotype and midazolam clearance in Australian patients receiving chemotherapy. Clin Pharmacol Ther 2004;75:529-38.

95. Wrigley E, Verpaget HW, Jayson GC, McGown AT. Metallothionein expression in epithelial ovarian cancer: effect of chemotherapy and prognostic significance. J Cancer Res Clin Oncol 2000;126:717-21.

96. Yang G, Shu XO, Ruan ZX, et al. Genetic polymorphisms in glutathione-S-transferase genes (GSTM1, GSTT1, GSTP1) and survival after chemotherapy for invasive breast carcinoma. Cancer 2005;103:52-8.

97. Yang P, Ebbert JO, Sun Z, Weinshilboum RM. Role of the glutathione metabolic pathway in lung cancer treatment and prognosis: a review. J Clin Oncol 2006;24:1761-9.

98. Yu JJ, Lee KB, Mu C, et al Comparison of two human ovarian carcinoma cell lines (A2780/CP70 and MCAS) that are equally resistant to platinum, but differ at codon 118 of the ERCC1 gene. Int J Oncol 2000;16:555-60.

99. Zhou W, Gurubhagavatula S, Liu G, et al. Excision repair cross-complementation group 1 polymorphism predicts overall survival in advanced non-small cell lung cancer patients treated with platinum-based chemotherapy. Clin Cancer Res 2004; 10:4939-^3.