Изучение химического состава и разработка способов идентификации перца опьяняющего в БАДах, фитопрепаратах и сырье для их изготовления тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат фармацевтических наук Чукарин, Андрей Валерьевич

• Чукарин, Андрей Валерьевич
• кандидат фармацевтических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Чукарин, Андрей Валерьевич

Предисловие.

Введение.

ЧАСТЬ I

Глава 1. Классификация токсичных агентов и виды токсического действия.

1.1. Некоторые понятия, определения и термины, используемые в токсикологии.

1.2. Что понимать под зависимостью структура — токсичность.

1.3. Классификация токсичных агентов.

1.4. Виды токсического действия.

Глава 2. От генома к метаболому.

2.1. Реиепторные комплексы как молекулярные мишени.

2.2. Механизмы токсического действия и межклеточной коммуникации.

2.3. Генный полиморфизм и индивидуальная химическая чувствительность. Метаболомика и метабономика.

Глава 3. Метаболизм токсикантов (хемобиокинетика).

3.1. Резорбция токсикантов.

3.2. Распределение токсикантов.

3.3. Биотрансформация токсикантов.

3.4. Выведение токсикантов.

3.5. Вторичный метаболизм.

Глава 4. Методология химико-токсикологнческого анализа.

4.1. Основные направления, цели и задачи химико-токсикологического анализа.

4.2. Основные этапы химико-токсикологического анализа

4.3. Взаимосвязь между содержанием токсиканта в анализируемом биообъекте и интерпретацией результатов исследования.

4.4. Особенности методологии клинико-токсикологического анализа.

4.5. Особенности методологии химико-токсикологического анализа при определении наркотиков у живых лиц.

4.6. Особенности интерпретации результатов химико-токсикологического анализа.

4.7. Обеспечение качества и надлежащая лабораторная практика.

Оглавление

7.5.2. Химико-токсикологические характеристики элементов.

7.5.3. Выбор биообъектов для элементного анализа.

7.6. Кислоты, основания, анионы солей.

7.7. Фтор и его соединения.

Глава 8. Допинговые средства.

Глава 9. Экотоксиканты.

Глава 10. Биологическая опасность и биологический терроризм

10.1. Основные понятия.

10.2. Природные токсины: источники, классификация, токсические и фармакологические эффекты, методы определения.

Ситуационные задачи для самостоятельной работы.

Список основных сокращений.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия, фармакогнозия», Чукарин, Андрей Валерьевич

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Подобранные условия : выделения' основных биологически активных веществ перца опьяняющего (растворитель, — 95 % этанол; соотношение сырья?, и экстрагента. — 1:10;. ТФЭ) позволили разработать экспрессные предварительные: способы идентификации* растения в растительных препаратах, БАД к пище, экстрактах и исходном? сырье. На основе химических тестов разработан алгоритм выбора реагентов для обнаружения в перце: опьяняющем флавоноидов (водное извлечение); алкалоидов; лактонов, стеринов. Разработана методика ТСХ, система растворителей этилацетат — гексан (2:3), проявляющий агент — реактив Эрлиха модифицированный, при детектировании обнаруживается 8 хроматографических зон, изменяющих окраску в видимом и УФ-диапазоне в течение времени. Методики могут быть предложены для внедрения в практику проведения судебно-химических экспертиз и химико-токсикологических исследований.

2. Разработаны методики хромато-масс-спектрометрии и вариации метода ГХ-МС с приставкой динамического парофазного анализатора, которые использовались в качестве подтверждающих способов идентификации перца опьяняющего при проведении исследований, и могут применяться, в том числе, при выполнении судебно-химических и химико-токсикологических экспертиз. Мётодики отличаются экспрессностью, специфичностью и высокой степенью чувствительности.

3: Изучен химический? состав» ЬАД', содержащей сухой экстракт корневищ перца:-опьяняющего, и измельченных корневищ Piper; metliysticum:. 2 сортов (Kuma Киа и Isa), методом: ГХ-МС, обнаружены стерины, флавоноиды, халконы, сексвитерпены, кавалактоны. Методом внутренней нормализации по* площадям- хроматографических пиков; установлено содержание кавалактоиов: в ЬАД — 77,15% ± 6,53 %, в сорте Kuma Киа — 62,78 % ± 5,70 %, в сорте Isa - 70,00 % ± 6,41 %, в парогазовой фазе БАД -64,07 % ± 5,61 %. Использование приставки динамической равновесной-парогазовой фазы в методе ГХ-МС позволило впервые получить данные о компонентах эфирного масла П. опьяняющего (кариофиллене, кариофиллена оксиде, элсмоле, кадиноле).

4; Методами атомно-эмиссионной- и масс-спектрометрии с индуктивно связанной, аргоновой плазмош впервые; определен минеральный состав 2 сортов (Kuma Kua, Isa) измельченных корневищ перца опьяняющего; Получены данные о количественном содержании 30 химических элементов, которые позволили выявить превышение адекватных и верхних допустимых уровней потребления ряда макро- и микроэлементов. Подсчитано, что при регулярном потреблении корневищ перца опьяняющего, в' организм в токсических дозах поступают тиоловые токсиканты мышьяк и кадмий. Поэтому токсичность исходного сырья кава-кава обусловлена не только наличием кавалактонов, но и проявлением токсичности указанных элементов, а также их совместным влиянием на металло-лигандный гомеостаз организма:

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Чукарин, Андрей Валерьевич, 2011 год

1. Бобырев, В.Н. Свободнорадикальное окисление в патогенезе заболеваний, сопряженных со старением / В.Н. Бобырев // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1989. - № 5. - С. 90-94.

2. Еремин, G.K. Анализ наркотических средств. Руководство по химико-токсикологическому анализу наркотических и других одурманивающих средств / С.К. Еремии, Б.Н. Изотов, Н.В. Веселовская // Москва: .Мысль. -1993.- 272 с.

3. Заикин, В .Г. Основы масс-спектрометрии органических соединений1 / В.Г. Заикин, A.B. Варламов, А.И. Микая, Н.С. Простаков // Москва: МАИК «Наука / Интерпериодика». 2001. - 286 с.

4. Калетина, Н.И. Токсикологическая: химия; Метаболизм? и- анализ; токсикантов: учебное пособие / Коллектив авторов под ред. Н.И. Калетиной // Москва: ГЭОТАР-Медиа. 2008. - 1016 е.: ил.

5. Калетина, Н.И. Токсикологическая химия. Аналитическая токсикология: учебник / Коллектив авторов под ред. Н.И. Калетиной и Р.У. Хабриева //" Москва: ГЭОТАР-Медиа. 2010. - 752 с:: ил. ISBN 978-5-9704-1537-5.

6. Кулинский, В.И. Биологическая роль глутатиона / В-И.Кулинский,, Л;С. Колесниченко // Успехи современной биологии. 1990. - Т. 110. -№1(4). — С. 20-32.

7. Лебедев; А.Т. Масс-спектрометрия в органической химии / А.Т. Лебедев // Москва: БИ1 ЮМ. Лаборатория знаний. 2003. — 493 е.: ил.

8. Мазо, В.К. Глутатион как компонент антиоксидантной системы желудочно-кишечного! тракта / BJC. Мазо // Российский журнал гастроэнтерологии^ гепатологии, колопроктологии. 1998. - №1. - С. 4753.

9. Протокол от 25.12.2002 № 3/86-2002 (в редакции Дополнения № I; утверждённого Постоянным комитетом по контролю наркотиков; приказом* от 22.10.2003 №2/88-2003).

10. Чукарищ А.В. Изучение возможных последствий употребления перца опьяняющего (Piper methysticum) для человека / А.В. Чукарин // Вестник восстановительной медицины. 2008. — № 5(28) . - С. 70-72.

11. Чукарин, А.В. Способы идентификации перца опьяняющего / А.В. Чукарин // Научно-практический журнал «Вестник Пермской государственной фармацевтической академии». 2011. - № 8. — С. 134136.

12. Чукарин, А.В. Элементный и а-пиронный состав корневища перца» опьяняющего (кава-кава, Piper methysticum) / А.В. Чукарин, Т.Л. Малкова// Естественные и технические науки. 2011. - № 2(25). -С. 228-234.

13. Abebe, W. Herbal medication: potential for adverse interactions with analgesic drugs / W. Abebe //Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics. — 2002. -Volume 27.-№6.-P. 391-401.

14. Abourashed, E.A. Microbial Transformation of Kawain and Methysticin / E.A. Abourashed, I.A. Khan // Chemical & pharmaceutical bulletin. 2000. -Volume 48.-№12.-P. 1996-1998.

15. Abraham, K.C. Explanatory attributions of anxiety and recovery in a study of kava / K.C. Abraham, K.M. Connor, J.R. Davidson // Journal of alternative and complementary medicine. 2004. - Volume 10. - №3. — P. 556-559.

16. Achenbach, H. Über die Isolierung von zwei neuen Pyrrolididen aus Rauschpfeffer (Piper methysticum Forst) / H. Achenbach, W. Karl // Chemische Berichte. 1970. - Volume 103. - S. 2535-2540.

17. Achenbach, H. Kernresonanzspectroskopische Untersuchungen an Kawa-Lactonen / H. Achenbach, W. Regel // Chemische Berichte. — 1973. — Volume 106. S. 2648-2653.

18. Anke, J. Pharmacokinetic and pharmacodynamic drug interactions with Kava (Piper methysticum Forst, f.) / J. Anke; I. Ramzan. // Journal of Ethnopharmacology. 2004. - Volume 93. - №2-3. - P. 153-160.

19. Backhauß, C. Extract of kava (Piper methysticum) and its methysticin' constituents protect brain tissue against ischemic damage in rodents / C. Backhauß, J. Krieglstein // European Journal of Pharmacology. — 1992. -Volume 215. -№2-3. P. 265-269.

20. Bäsch, E. Kava monograph: A clinical decision support tool / E. Bäsch, P. Hammerness, D. Sollars, S. Bäsch, H. Boon, C. Ulbricht, C. Tsouronis, A. Rogers, S. Bent and E. Ernst // Journal- of Herbal Pharmacotherapy. — 2002. Volume 2. - №4. - P. 65-91.

21. Baselt, R.C. Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man, 8th edition / R.C. Baselt // Biomedical Publications: Foster City. CA. 2008. - 1720 p. ISBN 978-0-9626523-7-0.

22. Bauer, R. Relevant hepatotoxic effects of kava still need to be proven. A statement of the Society for Medicinal Plant Research / R. Bauer, B. Kopp,

23. A. Nahrstedt // Planta Medica. 2003. - Volume 69. - №11. - P. 971-972.

24. Bilia, A.R. Kava-kava and anxiety: Growing knowledge about the efficacy and safety / A.R. Bilia, S. Gallori and F.F. Vincieri // Life Sciences. 2002. -Volume 70. -№22. - P. 2581-2597.

25. Blaschek, W. Handbuch der pharmazeutischen Praxis. Folgeband 2: Drogen A-K eds. Hagers, 5th ed. / W. Blaschek, R. Hänsel, K.Keller, J. Reichling, H. Rimpler, G. Schneider // Berlin: Springer-Verlag. — 1998. — 858 s. ISBN: 978-3540616191.

26. Blaszcyk, T. Kawa-kawa als antimykotikum / T. Blaszcyk, Hamm, J. Krzyzanovska, E. Lamer-Zarawska // Pharmazie. — 1997. — Volume 142. -№21.-S. 32-34.

27. Boonen, G. Influence of genuine kavapyrone enantiomers on the GABA(A) binding site / G. Boonen, H. Haberlein // Planta Medica. 1998. -Volume 64. - №6. - P. 504-506.

28. Brown, J.F. Kava and kava diseases in the South Pacific (Working paper №24) / J.F. Brown // Australian Centre for International Agricultural Research, Canberra, ACT, Australia. — 1989. — 70 p.

29. Brunton, R. The abandoned narcotic: kava and cultural instability in Melanesia / R. Brunton // Cambridge University Press: Cambridge, U.K. — 1989. — 219 p.

30. Buckley, J.P. Pharmacology of kava / J.P. Buckley, A.R. Furgiuele, M.J. O'Hara // Ethnopharmacoligical Search for Psychoactive Drugs, DH Efron, B Holmstedt, NS Kline, eds. New York: Raven Press. 1979. - P. 141-151.

31. Cagnacci, A. Kava-Kava administration reduces anxiety in perimenopausal women / A. Cagnacci, S. Arangino, A. Renzi, A.L. Zanni, S. Malmusi, A. Volpe // Maturitas. 2003. - Volume 44. - №2. - P. 103-109.

32. Cawte, J. Parameters of kava used as a challenge to alcohol / J. Cawte // Australian and New Zealand Journal of Psychiatry. — 1986. — Volume 20. — №1. P. 70-76.

33. Center for Food Safety and Applied Nutrition. Kava-containing dietary supplements may be associated with severe liver injury (document issued March 25, 2002) / US Food and Drug Administration // USA. 2002. - 4 p.

34. Chanwai, L.G. Kava toxicity / L.G. Chanwai // Emergency Medicine. — 2000. — Volume 12.-P. 142-145.

35. Cheng, D. Identification by methane chemical ionization gas chromatography/mass spectrometry of the products obtained by steam distillation and aqueous acid extraction of commercial Piper methysticum /

36. D.Cheng, R.O. Lidgard, P.H. Duffield, A.M. Duffield, J J. Brophy // Biomedical & Environmental Mass Spectrometry. 1988. - Volume 17. — №5.-P. 371-376.

37. Chikara, J. Study on the allelopathy of Kava (Piper methysticum L.) / J. Chikara // MSc Thesis. Miyazaki University: Japan. 2003. — 70 p.

38. Clouatre, D.L. Kava kava: examining new reports of toxicity / D.L. Clouatre // Toxicology Letters. 2004. - Volume 150. - №1. - P. 85-96.

39. Clough, A.R. Liver function test abnormalities in users of aqueous kava extracts / A.R. Clough, R.S. Bailie, B. Currie // Journal of Toxicology-Clinical Toxicology. 2003. - Volume'41. — №6. - P. 821-829.

40. Cox, P.A. Kava (Piper methysticum, Piperaceae). Notes on Economic Plants / P.A. Cox, L. O'Rourke // Economic Botany. 1987. - Volume 41. - P.* 452454.

41. Currie, B.J. Kava hepatotoxicity with Western herbal products: does it occur with traditional kava use? / B.J. Currie, A.R. Clough //Medical Journal of Australia. 2003. - Volume 178. -№9. - P. 421-422.

42. Davies, L.P. Kava pyrones and resin: studies on GABAA, GABAB» and benzodiazepine binding sites in rodent brain / L.P. Davies, C.A. Drew, P. Duffield, G.A.R. Johnston, D.D. Jamieson // Pharmacology and Toxicology. 1992. - Volume 71. - №2. - P: 120-126.

43. Denery, J.R. Pressurized fluid extraction« of carotenoids from Haematococcus pluvialis and Dunaliella salina and kavalactones from Piper methysticum /

44. J.R. Denery, K. Dragull, C.S. Tang, Q.X. Li // Analytica Chimica Acta. -2004. Volume 501. - №2. - P. 175-181.

45. Dharmaratne, H:R.W. Kavalactones from Piper methysticum, and their 13C NMR spectroscopic analyses / H.R.W. Dharmaratne, N.P.D; Nanayakkaraj I.A. Khan // Phytochemistry. 2002. -Volume 59.- №4. - P. 429-433.

46. Dietlein, G. Doctors' prescription behaviour regarding dosage recommendations for/ preparations- of kava extracts- / G. Dietlein and B.D.-Schroeder // Pharmacoepidemiology Drug Safety. 2003^ - Volume 12. — №5. — P. 417421,. ■■■ ;

47. Duve, R.N. Gas-liquid chromatographic determination of major constituents of Piper methysticum / R.N. Duve // The Analyst. 1981. - Volume 106. -Issue 1259.-P. 160-165.

48. Fackelmann, K. Pacific cocktail: the history, chemistry and botany of the mind-altering kava plant / K. Fackelmann // Science News (US). 1992. -Volume 141. -№ 26i - P. 424-425.

49. Foo, H. Acute effects of kava, alone or in combination with alcohol, on subjective measures of impairment and intoxication and on cognitive performance / H. Foo, J. Lemon // Drug and Alcohol Review. — 1997. — Volume 16.-№2.-P. 147-155.

50. Fu, P.P. Toxicity of kava kava / P.P. Fu, Q. Xia, L. Guo, H. Yu, P.C. Chan // Journal of Environmental Science and Health, Part C: Environmental

51. Carcinogenesis & Ecotoxicology Reviews. 2008. - Volume 26. - №1. -P. 89-112.

52. Fu, S. Influence of kavain on hepatic ultrastructure / S. Fu, E. Korkmaz, F. Braet, Q. Ngo, I. Ramzan // World Journal of Gastroenterology. — 2008. -Volume 14 №4. - P. 541-546. ISSN 1007-9327.

53. Garner, L.F. Some visual effects caused by the beverage kava / L.F. Garner, J.D. Klinger // Journal of Ethnopharmacology. — 1985. Volume 13. - №3. — P. 307-311. ,

54. Gleitz, J. Antithrombotic action of the kava pyrone (+)-kavain prepared from

55. Piper methysticum on human platelets / J. Gleitz, A. Beile, P. Wilkens, A. Ameri, T. Peters // Planta Medica. 1997. - Volume 63. - №1. - P. 27-30.

56. Glover, D.D. Herbal products: toxicology and clinical pharmacology / edited by T.S. Tracy, R.L. Kingston 2nd ed. Library of Congress Cataloging in Publication Data. Humana Press Inc. 2007. - 300 p. ISBN 978-1-58829-313-8.

57. Hansel, R. Kava-kava rhizome. In Hagers Handbuchder Pharmazeutischen Praxis, Vol. 9, Drogen P Z, 5-th ed. / R. Hansel, K. Keller, H. Rimpler, G. Schneider// Springer-Verlag: Berlin, Germany. — 1992. — S. 201-221.

58. Hashimoto, T. Isolation and synthesis of TNF-a release inhibitors from Fijian kawa (Piper methysticum) / T. Hashimoto, M. Suganuma, H. Fujiki, M. Yamada, T. Kohno, Y. Asakawa // Phytomedicine. — 2003. — Volume 10. — №4.-P. 309-317.

59. Hiller, K-O. Aktualisiertes Wissenschaftliches Erkenntnismaterial zu "Piperis methystici rhizoma" (Kava-Kava-Wurzelstock)ab 1995-unter Berücksichtigung relevanter früherer Studien- / K-O: Hiller // Kooperation Phytopharmaka. -1999.-S. 1-31.

60. Hoc, S. Kava-Kava-Präparate — objektive Nutzen / Risiko-Abwägung ist nötig / S. Hoc // PraxisErfolg. 2003. - №02/03. - S. 43.

61. Holland, J.G. Plasma source mass spectrometry: New developments and applications /Eds.: J.G. Holland, S.D. Tanner // London Royal Society of Chemistry: UK. 1999. - 310 p. ISBN: 978-0854047499.

62. Holm, E. The action profile of D,L-kavain. Cerebral sites and sleep-wakefulness-rhythm in animals / E. Holm, U. Staedt, J. Heep, C. Kortsik, F. Behne, A. Kaske, I. Mennicke // Arzneimittelforschung. 1991.

63. Volume 41.-№7. -P. 673-683.

64. Hsu, S.Y. Toxicologic studies of dihydro-5,6-dehydrokawain and 5,6-dehydrokawain / S.Y. Hsu, M.H. Lin, L.C. Lin, C J. Chou // Planta Medica. -1994. Volume 60. - № 1. - P. 88-90.

65. Interview mit Prof. V. Faust. Kava-Kava: Eine Liicke, die keiner wollte // NaturaMed. 2002. - Volume 17. - Issue 9. - 14 s.

66. Jaggy, H. Cepharadione A from Piper methysticum / H. Jaggy, H. Achenbach // Planta Medica. 1992. - Volume 58. -№1. - P. 111'.

67. Jaramillo, M.A. A Phylogeny of the Tropical Genus Piper Using ITS and thei

68. Chloroplast Intron psbJ-petA / M;A. Jaramillo, R. Callejas, C. Davidson, LF. Smith, A.C. Stevens, E.J. Tepe // Systematic Botany. 2008. -Volume 33. - №4: - P. 647-660.

69. Keller, F. A review of the chemistry^ and pharmacology of the constituents of Piper methysticum / F. Keller, M: Klohs // Lloydia. 1963. - Volume. 26. -P. 1-15.

70. Kenyatta, K.S. Anxiolytic effects of kava extract and kavalactones in the chick social separation-stress paradigm / K.S. Kenyatta // Psychopharmacology. -2001.-Volume 155.-P. 86-90.

71. Kishi, Y. The best way to measure the performance of an ICP-MS / Y. Kishi, K. Kawabata // Semiconductor News: Perkin-Elmer Sciex. 2001. -Volume 2. — Issue 1. — P. 4-5.

72. Klepser, T.B. Unsafe and potentially safe herbal therapies / T.B. Klepser, M.E. Klepser // American Journal of Health-System Pharmacy. 1999.

73. Volume 56.-№2.-P. 125-138.

74. Klohs, M.W.F. A chemical and pharmacological investigation of Piper methysticum Forst. / M.W.F. Klohs, F. Keller, R.E. Williams, M.I. Toekes and G.E. Cronheim // Journal of Medicinal and Pharmaceutical Chemistry. -1959.-Volume 1.-№1.-P. 95-103.

75. Kubatova, A. Comparison of subcritical water and organic solvents for extracting^ kava lactones from kava root / A. Kubatova, D.J. Miller, S.B.Hawthorne // Journal of Chromatography A. 2001. - Volume 923. -Issue 2001.-P. 187-194.

76. Kunisaki, J. Micropropagation of (awa (kava, Piper methysticum) / J. Kunisaki, A. Araki and Y. Sagawa // University of Hawai'i at Manoa: Honolulu, HI. — 2003. li p.

77. Lapornik, B. Comparison of extracts prepared from plant by-products by using solvents and extraction time / B. Lapornik, M'. Prosek, A.G. Wondra // Journal' of Food Engineering. 2005. - Volume 71. - P.e 214-222.

78. Lebot, V. Kava, the Pacific elixir / V. Lebot, M. Merlin, L. Lindstrom // New Haven: Yale University Press, New-Haven. CT. 1992. - 255 p.

79. Lebot, V. Morphological, phytochemical, and genetic variation in Hawaiian cultivars of 'awa (kava, Piper methysticum, Piperaceae) / V. Lebot, E. Johnston, Q.Y. Zheng, D. McKern and D.J. McKenna // Economic Botany. 1999. -Volume 53. - №4. - P. 407-418.

80. Lebot, V. The origin and distribution of Kava (Piper methysticum Forst. f., Piperaceae): a phytochemical approach / V. Lebot, J. Ler vesque // Allertonia. -1989. Volume 5. - №2. - P. 223-281.

81. Lembert, E.M. Secular use of kava in Tonga / E.M. Lembert // Quarterly

82. Journal of Studies on Alcohol. 1967. - Volume 28. - №2. - P. 328-341.1121 Leung, N. Acute urinary retention secondary to kava ingestion / N.Leung // Emergency Medicine Australasia. 20041 — Volume 16. — №1. - P. 94.

83. Lewin, L. Über Piper methysticum (Kawa-Kawa) / L. Lewin // Berlin Klinische Wochenschrift. 1886. - Volume 1. - S. 7-10.

84. Loew, D. Quality aspects of traditional? and! industrial kava extracts / D. Loew and G: Franz // Phytomedicine: International Journal of Phytotherapy &' Phytopharmacology (Jena). 2003. - Volume 10. - P.! 610-612.

85. Lopez-Avila, V. Identification.of Compounds in Commercial Kava Extracts by. Gas Chromatography with Electron Ionization High-Resolution Mass Spectrometry / V. Lopez-Avila, Gi Yefchak // The Open: Analytical- Chemistry Journal. -2009. -№3. P. 22-31.

86. Martin, H.B. Kavain inhibits murine airway smooth muscle contraction / H.B. Martin, W. Stofer, M. Eichinger II Planta Medica. 2000. - Volume 66.1. P. 601-606.

87. Mathews, J.M. Inhibition of human cytochrome P450 activities by kava extract and kavalactones / J.M. Mathews, A.S. Etheridge, S.R. Black // Drug Metabolism and Disposition. 2002. - Volume 30. - Issue 11. - P. 1153-1157.

88. Meseguer, E. Life-threatening parkinsonism induced by kava-kava / E. Meseguer, R. Taboara, V. Sánchez, M.A. Mena, V. Campos, J. Garcia De Yébenes // Movement Disorders. 2002. - Volume 17. - №1. - P. 195-196.

89. Mills, E. Sale of kava-extract in some health food stores / E. Mills, R. Singh, C. Ross, E. Ernst, K. Wilson // Canadian Médical Association Journal. — 2003. -Volume 169.-Issue 11.-P. 1158-1159.

90. Müller, B. Mit Kava behandeln die Wurzel gegen den Streß / B.Müller, R. Komorek // Wiener Medical Wochenschrift. - 1999. - Volume 149. - №8-10.-S. 197-201.

91. Murphy, JM: Preoperative considerations with herbal medicines / J.M. Murphy // American Organization of Registered Nurses Journal; — 1999. — Volume 69. -№1. P. 173-178.

92. Neto, J.T. Eficácia e tolerabilidade do extrato de kava-kava WS 1490 em estados de ansiedade. Estudo multicêntrico brasileiro / J.T. Neto // Revista Brasileira de Medicina. 1999. - Volume 56. - P. 280-284.

93. Norton, S.A. Kava dermopathy / S.A.Norton, P. Ruze // Journal of the American Academy of Dermatology. 1994. - Volume 31.- №1. - P. 89-97.

94. Parkman, C.A. Another FDA warning: Kava supplements / C.A. Parkman // Case Manager. 2002. - Volume 13. - №4. - P. 26-28.

95. Parmar, V.S. Phytochemistry of the genus Piper / V.S. Parmar, S.C.Jain,

96. K.S. Bisht, R. Jain, R. Taneja, A. Jha, O.D. Tuagi, A.K.Prasad, J. Wengel,

97. C.E. Olesen and P.M. Boll // Phytochemistry. 1997. - Volume 46. - №4. -P. 597-673.

98. PDR (The Physicians' Desk Reference) for Herbal Medicines. Herbal monographs. 2004. - 1100 p. ISBN: 978-1-56363-455-4.

99. Perez, J. Altered mental status and ataxia secondary to acute Kava ingestion / J. Perez, J.F. Holmes // Journal of Emergency Medicine. 2005. -Volume 28. -№1. - P. 49-51.

100. Perkin-Elmer SCIEX Instruments ELAN IGP-MS system. The user's guide: Engineering specifications // Perkin-Elmer™ Instruments. 2002'. - 68 p.

101. Prasad, N. The Perils of Unmanaged,Export Growth: The Case of Kava in Fiji /• N. Prasad // 11-12 Dec 2006 UNCTAD Expert Meeting. 2006. - P. 381-394.

102. Prescott, J. Acute effects of kava on measures of cognitive performance,, physiological function and mood / J. Prescott, D. Jamieson, N. Emdur, P. Duffield // Drug and;Alcohol Review. 1993. - Volume 12. - №1. - P. 4958.

103. Rechnitz, G.A. Sensing neuroactive agents in Hawaiian plants / G.A. Rechnitz,

104. D. Coon, C. Babb, A. Ogunseitan, A. Lee // Analytica Chimica Acta. 1997. -Volume 37.-P. 297-303.

105. Scherer, J. Kava-kava extract in anxiety disorders: an outpatient observational study / J. Scherer//Advances in Therapy. 1998. - Volume 15. - №4.- P. 261269:

106. Schulz, H. The quantitative EEG as a screening instrument to identify sedative effects of single doses of plant extracts in comparison with diazepam /

107. H. Schulz, M. Jobert, W.D. Huebner // Phytomedicine. 1998. - Volume 5. -№6.-P. 449-458.

108. Schulze, J. Toxicity of kava pyrones, drug safety and precautions a case study/ J. Schulze, W. Raasch, C.P. Siegers // Phytomedicine. — 2003. -Volume 10. - Supplement 4. - P. 68-73.

109. Seitz, U. Relaxation of evoked contractile activity of isolated guinea-pig ileum by (+/-)-kavain / U. Seitz, A. Ameri, H. Pelzer, J. Gleitz, T. Peters // Planta Medica. 1997. - Volume 63. - №4. - P. 303-306.

110. Seitz, U. 3H.-monoamine uptake inhibition properties of kava. pyrones. / U. Seitz, A. Schule, J. Gleitz // Planta Medica. 1997. - Volume 63. - №6. -P. 548-549.

111. Shad; J.A. Acute hepatitis after ingestion of herbs/ J;A. Shad, C.G. Chinn, O.S. Brann // Southern Medical Journal. 1999. - Volume 92. - Issue 11. -P. 1095-1097.

112. Shao; Y. Reversed-phase High performance Liquid Chromatographic Method for Qualitative Analysis of the Six Major Kavalactones in Piper methysticum / Y. Shao, H. Kan, B. Zheng, Q. Zheng // Journal of Chromatography A. -1998. Volume 825. - P. 1-8.

113. Shulgin, A.T. The narcotic pepper the chemistry and pharmacology of Piper methysticum and related species / A.T. Shulgin // Bulletin on Narcotics. -1973. - Volume 25. - №2. - P. 58-72.

114. Simeoni, P. Identification of factors determining kava lactone content and chemotype in kava (Piper methysticum Forst.) / P. Simeoni; V. Lebot // Biochemical Systematics and Ecology. 2002. - Volume 30. - P. 413-424.

115. Singh, Y.N. Kava: an overview. Distribution, mythology, botany, culture, chemistry and pharmacology of the South Pacific's most revered herb / Y.N. Singh, M. Blumenthal // HerbalGram. 1997. - Volume 39 (Special Review).-P. 33-56.

116. Singh, Y.N. Aqueous kava extracts do not affect liver function tests in rats / Y.N. Singh, A.K. Devkota // Planta Medica. 2003. - Volume 69. - №6.1. P. 496-499.

117. Singh, Y.N. Kava: the genus kava / Y.N. Singh // Taylor & Francis: New York.-2003.-192 p.

118. Singh, Y.N. Kava: from ethnology to pharmacology / Y.N. Singh // CRC Press, Boca Raton: FL. 2004. - 167 p.

119. Singh,Y.N. Therapeutic potential of kavain the treatment of anxiety disorders / Y.N. Singh, N.N. Singh // CNS Drugs. 2002. - Volume 16. - P. 731-743.

120. Smith, R.Mt Kava lactones in Piper methysticum. from Fiji / R.M. Smith // Phytochemistry. 1983. - Volume 22. - P. 1055-1056.

121. Smith, R.M: High-performance liquid chromatography of kava lactones from Piper methysticum / R.M. Smith, H. Thakrar, T.A. Arowolo, A.A. Shafi // Journal of Chromatography. 1984. - Volume 283. - P. 303-308.

122. Spillane, P.K. Neurological manifestations of kava intoxication / P.K. Spillane, D.A. Fisher, B.J. Currie // The Medical journal of Australia. 1997. -Volume 167. -№3. -P. 172-173.

123. Steiner, G.G. The correlation between cancer incidence and kava consumption /

124. G.G. Steiner //Hawaii Medical Journal. 2000. - Volume 59. - Issue 11. -P. 420-422.

125. Stevinson, C. A Systematic Review of the Safety of Kava Extract in the Treatment of Anxiety / C. Stevinson, A. Huntley, E. Ernst // Drug safety. -2002. Volume 25. -№4. - P. 251-261.

126. Stickel, F. Hepatitis induced by Kava (Piper methysticum rhizoma) / F. Stickel,

127. H.M. Baumuller, K. Seitz, D. Vasilakis, G. Seitz, H.K. Seitz, D. Schuppan // Journal of Hepatology. 2003. - Volume 39. - №1. - P. 62-67.

128. Stickel, F. Hepatotoxicity of botanicals / F. Stickel, G. Egerer, H.K. Seitz // Public Health Nutrition. 2000. - Volume 3. - №2. - P. 113-124.

129. Tabudravu, J.N. Anticancer activities of constituents of kava (Piper methysticum) / J.N. Tabudravu, M. Jaspars // The South Pacific Journal of Natural Science. 2005. - Volume 23. - P. 26-29.

130. Tarbah, F. Kinetics of kavain and its metabolites after oral application /

131. F. Tarbah, H. Mahler, B. Kardel, W. Weinmann, D. Hafner and T. Daldrup // Journal of Chromatography B. 2003. - Volume 789. -№1. -P. 115-130.

132. Teschke, R. Kava extracts: safety and risks including rare hepatotoxicity / R. Teschke, W. Gaus, D. Loew // Phytomedicine. 2003. - Volume 10. -Issue 5.-P. 440-446.

133. The Dispensatory of the United States of America Twentieth Edition / Edited by JiP. Remington, H.C. Woods // USA. 1918. - P. 740-743.

134. Thompson, R. Enhanced cognitive performance and cheerful mood by standardized1 extracts of Piper methysticum (Kava-kava), / R. Thompson, W. Ruch; R'.U. Hasenohrl // Human psychopharmacology. — 2004. -Volume 19. -№4i P. 243-250.

135. Thomsen, M. Fatal fulminant hepatic failure induced by a natural therapy containing kava / M. Thomsen, L. Vitetta, M'. Schmidt, A. Sali // The Medical journalof Australia. 2004(. - Volume 180. - №4. - P. 198-199.

136. Uebelhack, R. Inhibition of platelet MAO-B by kava pyrone-enriched extract from Piper methysticum Forster (kava-kava) / R. Uebelhack, L. Franke, H.J. Schewe // Pharmacopsychiatry. 1998. - Volume 31. - №5. - P. 187-192.

137. Unger, M: Inhibition of cytochrome P450 3A4 by extracts and kavalactones of Piper methysticum (Kava-Kava) / M. Unger, U. Holzgrabe, W. Jacobsen, C. Cummins, L.Zi Bennet // Planta Medica. 2002. - Volume 68. - Issue 12. -P. 1055-1058.

138. Waller, D.P. Report on Kava and liver damage / D:P. Waller // Toxicologicalexpertise for the American Herbal Products Association. 2002.

139. Wheatley, D. Kava and valerian in the treatment of stress-induced insomnia / D. Wheatley // Phytotherapy research. 2001. - Volume 15. - №6.< - P: 549551'.

140. Whitton, P.A. Kava lactones and the kava-kava controversy / P.A. Whitton, A. Lau, A. Salisbury, J. Whitehouse and C.S. Evans // Phytochemistry. -2003-. Volume 64. - P. 673-679.

141. Witte, S. Meta-analysis of the efficacy of the acetonic kava-kava extract WS1490 in patients with non-psychotic anxiety disorders / S. Witte, D. Loew, W. Gaus // Phytotherapy research. 2005. - Volume 19. - №3. - P. 183-188'.

142. WHO. Monographs on Selected Medicinal Plants / World Health Organization // WHO: Geneva. 1999. - Volume 2.-358 p.

143. WHO. Trace elements in human nutrition and health / World Health Organization // WHO: Geneva. 1996. - 361 p.

144. Wu, D. Novel compounds from Piper methysticum Forst (Kava Kava) roots and their effect on cyclooxygenase enzyme / D. Wu, M.G. Nair and D.L. DeWitt // Journal of Agricultural and Food Chemistry. 2002. - №50. - P. 701-705.

145. Wu, D. Cyclooxygenase enzyme inhibitory compounds with antioxidant activities from Piper methysticum (kava kava) roots / D. Wu, L. Yu, M.G. Nair, D:L. DeWitt, R.S. Ramsewak // Phytomedicine. 2002. - Volume 9. - P. 4147.

146. Xian-guo, H. Electrospray high performance liquid chromatography mass spectrometry in phytochemic alanalysis of kava (Piper methysticum) extract / H. Xian-guo, L. Long-ze, L. Li-zhi // Planta Medica. — 1997. — Volume 63. -P. 70-74.

147. Xuan, T.D. Herbicidal and Fungicidal Activities of Lactones In Kava (Pipermethysticum) / T.D. Xuan, A.A. Elzaawely, M. Fukuta and S. Tawata // Journal of Agricultural and Food Chemistry. 2006. - Volume 54. - №3. - P. 720-725.

148. Xuan, T.D. Identification of potential allelochemicals from Kava (Piper methysticum) root / T.D. Xuan, E. Tsuzuki, H. Terao, M. Matsuo, T.D. Khanh // Allelopathy Journal. 2003. - Volume 12. - №2. - P. 197-204.

149. Young, R.L. Analysis for kawa pyrones in extracts of piper methysticum / R.L. Young, J.W. Hylin, D.L. Plunknett, Y. Kawano and R.T. Nakayama // Phytochemistry. 1966. - Volume 5. - Issue 4. - P. 795-798.

150. N. Prasad / The Perils of Unmanaged Export Growth: The Case of Kava in Fiji // N. Prasad. UNCTAD Expert Meeting, 11-12 Dec 2006, p.381.394.

151. BfArM (Bundesanstalt fur Arzneimittel und Medizinprodukte). Abwehr von Arzneimittelrisiken, Stufe II: Kava-kava (Piper methysticum). Bonn, Germany, 2002, p.22.

152. Протокол от 25.12.2002 № 3/86-2002 (в редакции Дополнения № I, утверждённого Постоянным комитетом по контролю наркотиков, приказом от 22.10.2003 №2/88-2003).с

153. Подписано в печать 07.04.2011 Формат 60*84/16. Набор компьютерный. Бумага ВХИ. Тираж 150 экз. Усл. печ. л 1,3 Заказ № 46/2011.

154. Отпечатано на ризографе в типографии ГОУ ВПО ПГФА 614070, г. Пермь, ул. Крупской, 46, тел./факс. [phone]