Изучение связи полиморфизмов гена секреторной фосфолипазы А2 группы IIА с ее уровнем и активностью, а также с наличием и выраженностью атеросклероза коронарных артерий тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат медицинских наук Павлунина, Татьяна Олеговна

• Павлунина, Татьяна Олеговна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Павлунина, Татьяна Олеговна

Содержание

Список литературы

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Роль секФЛА2-НА

в развитии воспаления и атеросклероза

1.2. СекФЛА2-ПА как предиктор

сердечно-сосудистых осложнений

1.3 Ассоциация классических факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, а также секФЛА2-ПА со степенью выраженности коронарного атеросклероза

1.3. Полиморфизмы гена секФЛА2-НА

и их роль в развитии сердечно-сосудистых осложнений

Глава 2. Материалы и методы исследования

Глава 3. Результаты исследования

3.1 Клиническая и биохимическая характеристика пациентов

3.2 Анализ взаимосвязи уровня и активности секФЛА2-ИА с наличием и выраженностью коронарного атеросклероза

3.3 Анализ взаимосвязи полиморфизмов гена секФЛА2-ПА с уровнем и активностью секФЛА2-НА, наличием и выраженностью коронарного атеросклероза

3.4 Анализ взаимосвязи гаплотипов с уровнем и активностью секФЛА2-ПА с

наличием и выраженностью коронарного атеросклероза

Глава 4. Обсуждение

Выводы

Практические рекомендации

Литература

Список сокращений

АГ - артериальная гипертензия

АКШ - аорто-коронарное шунтирование

АЛТ - аланинаминотрансфераза

АСТ - асатаминотрасфераза

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИЛ-6 - интерлейкин

ИЛ 1Ь — интерлейкин 1Ь

ИМ - инфаркт миокарда

ИМТ - индекс массы тела

КАГ - коронарная ангиография

НТГ - нарушение толерантности к глюкозе

НЭЖК - неэстерифицированные жирные кислоты

КК - креатинфосфокиназа

лизо-ФХ - лизофосфатидилхолин

Лп(а) - липопротеин (а)

Лп-ФЛА2 - липопротеин-ассоциированная фосфолипаза А2 общий ХС - общий холестерин

ОКС - острый коронарный синдром

СД - сахарный диабет

секФЛА2-НА - секреторная фосфолипаза А2 группы 2А СРБ - С-реактивный белок ТГ - триглицериды

ТБКА - транслюминальная баллонная коронарная ангиопластика

ФНО -а - фактор некроза опухоли а

ЧКВ - чрескожное коронарное вмешательство

ХС ЛНП - холестерин липопротеидов низкой плотности

ХС ЛВП - холестерин липопротеидов высокой плотности

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение связи полиморфизмов гена секреторной фосфолипазы А2 группы IIА с ее уровнем и активностью, а также с наличием и выраженностью атеросклероза коронарных артерий»

Введение

Сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смерти во всем мире. По стандартизированным показателям смертности от ИБС как мужчин, так и женщин, Россия далеко опережает другие экономически развитые страны мира [3], где, однако, атеросклероз также является актуальной проблемой и основной причиной смертности населения от заболеваний сердца и сосудов. Атеросклероз на протяжении уже более 100 лет является предметом интенсивных научных исследований [4]. Атеросклероз является заболеванием, в патогенезе которого важную роль играет воспаление, что подтверждается наличием циркулирующих в крови провоспалительных маркеров [71], повышенный уровень которых ассоциирован с увеличением риска сердечно-сосудистых осложнений. Одним из таких провоспалительных маркеров является секФЛА2-ПА, которая секретируется в ответ на провоспалительные стимулы и вовлечена в различные физиологические и патологические процессы. Кроме того, в ряде исследований in vitro и in vivo показано, что ключевая роль секФЛА2-НА заключается и в развитии атеросклероза. Высокий уровень секФЛА2-ПА считается предиктором возникновения неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов со стабильными формами стенокардии [57] и ее нестабильными формами [60].

В тоже время, развитие атеросклероза - результат комплексного влияния различных факторов риска, таких как, гиперхолестеринемия, курение, артериальная гипертензия, наследственность. В последнее время особое внимание уделяется генетическим факторам риска. Изучение изменений генома позволяет лучше понять молекулярно-генетические механизмы формирования атеросклеротических повреждений [4]. Ранее проведен ряд исследований, показавших, что активность и уровень секФЛА2-ПА

генетически детерминированы, а также, что полиморфизмы гена секФЛА2-ПА ассоциированы с сердечно-сосудистыми осложнениями.

Следует отметить, что большинство исследований проведено у больных с ОКС и с относительно стабильным течением ИБС. Изучена связь полиморфизмов гена секФЛА2-ПА с уровнем и активностью секФЛА2-ПА [156, 57, 129], а также с сердечно-сосудистыми событиями у пациентов с ОКС [57, 129], но в тоже время, недостаточно изучена связь уровня и активности секФЛА2-ПА со степенью поражения коронарных артерий, при этом связь полиморфизмов гена секФЛА2-ПА со степенью выраженности коронарного атеросклероза не изучалась. Именно поэтому актуальным является комплексное изучение связи полиморфизмов генов секФЛА2-ПА с уровнем и активностью секФЛА2-ПА, а также со степенью поражения коронарного русла у больных со стабильным течением ИБС.

Цель исследования.

Изучить связь полиморфизмов гена секреторной фосфолипазы А2 группы IIA с её уровнем и каталитической активностью, а также с наличием и выраженностью атеросклероза коронарных артерий.

Задачи.

1. Определить уровень и активность секФЛА2-ІІА у больных с коронарным атеросклерозом и ангиографически неизмененными коронарными артериями и проанализировать их ассоциацию с наличием коронарного атеросклероза.

2. Определить степень выраженности атеросклеротического поражения коронарных артерий у пациентов с помощью индекса Gensini score и проанализировать ее связь с традиционными факторами риска, а также с уровнем и активностью секФЛА2-ИА.

3. Определить генотипы полиморфизмов гена секФЛА2-НА (PLA2G2A) -655Т/С, 763C/G, 1022G/T, 1983G/A, 4982Т/А, 5128T/G, проанализировать их ассоциацию с уровнем и активностью секФЛА2-ПА, а также с наличием и выраженностью коронарного атеросклероза.

4. Провести анализ ассоциации гаплотипов полиморфизмов гена секФЛА2-IIA: -655Т/С, 763C/G, 1022G/T, 1983G/A, 4982Т/А, 5128T/G с уровнем и активностью секФЛА2-ПА, наличием и выраженностью коронарного атеросклероза.

Научная новизна

Впервые проведена комплексная оценка влияния функциональных полиморфизмов гена секФЛА2-НА на уровень и активность секФЛА2-НА, а также наличие и выраженность атеросклероза коронарных артерий в группах пациентов с коронарным атеросклерозом и ангиографически неизмененными коронарными артериями. Впервые у пациентов российской популяции показано, что полиморфизмы -655Т/С и 763C/G ассоциированы с повышением уровня секФЛА2-НА, полиморфизмы 1022G/T и 5128T/G - со снижением уровня секФЛА2-НА, при этом каждый отдельно проанализированный полиморфизм не был ассоциирован с наличием коронарного атеросклероза и степенью его выраженности. В данном исследовании впервые показано, что гаплотип CGGTT независимо ассоциирован с самым высоким уровнем секФЛА2-НА и по сравнению с ним все редко встречаемые гаплотипы ассоциированы с меньшим риском коронарного атеросклероза. Выявлена ассоциация повышенного уровня и активности секФЛА2-ПА с наличием коронарного атеросклероза. Впервые оценена связь уровня и активности секФЛА2-ИА со степенью выраженности коронарного атеросклероза с использованием индекса Gensini score.

Практическая значимость работы

1. Функциональные полиморфизмы гена секФЛА2-ПА могут как повышать, так и понижать уровень секФЛА2-НА, поэтому для оценки их суммарного действия необходимо определение их сочетанного наследования у каждого пациента.

2. Повышенные уровень и активность секФЛА2-ПА ассоциированы с наличием коронарного атеросклероза, что позволяет их рассматривать в качестве возможных маркеров атеросклероза.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Павлунина, Татьяна Олеговна

выводы

1. Повышение уровня и активности секФЛА2-ПА ассоциировано с наличием коронарного атеросклероза.

2. Уровень и активность секФЛА2-ПА не ассоциированы с выраженностью коронарного атеросклероза, при этом пол, курение, уровень ХС ЛПВП и глюкозы ассоциированы с индексом Gensini score.

3. Носительство минорных аллелей полиморфизмов -655Т/С и 763C/G гена PLA2G2A ассоциировано с повышением уровня секФЛА2-ПА, а полиморфизмов 1022G/T и 5128T/G - со снижением уровня секФЛА2-ПА. Каждый отдельно проанализированный полиморфизм не был ассоциирован с наличием коронарного атеросклероза и индексом Gensini score.

4. Доминирующий гаплотип CGGTT гена PLA2G2A ассоциирован с самым высоким уровнем секФЛА2-НА. Гаплотип TCGTT ассоциирован с более высокой активностью секФЛА2-НА по сравнению с доминирующим гаплотипом CGGTT в нашей выборке. По сравнению с доминирующим гаплотипом CGGTT все редко встречаемые гаплотипы ассоциированы с меньшим риском коронарного атеросклероза. Ассоциации гаплотипов со степенью атеросклеротического поражения не выявлено.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Измерение уровня и активности секФЛА2=ПА может быть предложено к рассмотрению в качестве дополнительного биохимического маркера наличия коронарного атеросклероза.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Павлунина, Татьяна Олеговна, 2013 год

Список литературы

1. Бойцов С.А., Никулина Н.Н., Якушин С.С. и др. Высокая смертность от ИБС в Российской Федерации: проблемы формирования статистических данных (по результатам российского многоцентрового эпидемиологического исследования заболеваемости, смертности, качества диагностики и лечения острых форм ИБС - РЕЗОНАНС). Сердце: журнал для практикующих врачей 2010; Т. 9. N 1:19-25

2. Кухарчук В.В., Тарарак Э.М. Атеросклероз: от A.JI. Мясникова до наших дней. Кардиологический вестник 2010; 1: 12-20.

3. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Смертность от сердечно-сосудистых и других хронических неинфекционных заболеваний среди трудоспособного населения России. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2002; 3: 4-8.

4. Самоходская Л.М., Балацкий А.В., Садекова О.Н. и др. Молекулярно-генетический анализ предрасположенности человека к мультифакторным заболеваниям: Монография / Научный редактор академик РАН и РАМН В.А. Ткачук. - М.: Издательство Московского университета, 2011.-388 с.

5. Титов В.Н. Общность атеросклероза и воспаления: специфичность атеросклероза как воспалительного процесса. Российский кардиологический журнал 1999; 5:12-18.

6. Aviram М., Maor I. Phospholipase A2-modified LDL is taken up at enhanced rate by macrophages. Biocnem Biophys Res Commun 1992; 185(1):465-72.

7. Anthonsen M.W., Stengel D., Hourton D., et al. Mildly oxidized LDL induces expression of group Ha secretory phospholipase A(2) in human monocyte-derived macrophages. Arterioscler Thromb Vase Biol 2000; 20(5): 1276-82.

8. Antonio V., Brouillet A., Janvier В., et al. Transcriptional regulation of the rat type IIA phospholipase A2 gene by cAMP and interleukin-lb in vascular

smooth muscle cells: interplay of the CCAAT/enhancer binding protein (C/EBP), nuclear factor-kB and Ets transcription factors. Biochem J 2002;368:415-24.

9. Barbour S.E., Dennis E.A. Antisense inhibition of group II phospholipase A2 expression blocks the production of prostaglandin E2 by P388Dresden cells. J Biol Chem 1993; 268:21875-82.

10. Barnette M.S., Rush J., Marshall L.A., et al. Effects of scalaradial, a novel inhibitor of 14 kDa phospholipase A2 on human neutrophil function. Biochem Pharmacol 1994; 47:1661-7.

11. Benitez S., Camacho M., Arcelus R., et al. Increased lysophosphaidylcholine and nonesterified fatty acid content in LDL induces chemokine release in endothelial cells. Relationship with electronegative LDL. Atherosclerosis 2004; 177:299-305.

12. Breitling Lutz P., Koenig W., Fischer M., et al. Type II Secretory Phospholipase A2 and Prognosis in Patients with Stable Coronary Heart Disease: Mendelian Randomization Study. PLoS ONE 2011 6(7): e22318. doi: 10.137 l/journal.pone.0022318.

13. Boekholdt S.M., Keller T.T., Wareham N.J., et al. Serum levels of type II secretory phospholipase A2 and the risk of future coronary artery disease in apparently healthy men and women: the EPIC-Norfolk Prospective Population Study. Arterioscler Thromb Vase Biol 2005;25:839-46.

14. Boroumand M.A., Rekabi V., Davoodi G. et al. Correlation between lipoprotein(a) serum concentration and severity of coronary artery stenosis in an Iranian population according to Gensini score. Clin Biochem 2008;41(3):117-20.

15. Büchler M., Malfertheiner P., Schädlich H., et al. Role of phospholipase A2 in human acute pancreatitis. Gastroenterology 1989; 97:1521-6.

16. Büchler M., Deller A., Malfertheiner P., et al. Serum phospholipase A2 in intensive care patients with peritonitis, multiple injury, and necrotizing pancreatitis. Klin Wochenschr 1989; 67:217-21.

17. Camejo G., Hurt-Camejo E., Olsson U., Bondjers G. Lipid mediators that modulate the extracellular matrix structure and the function in vascular cells. Curr Atheroscler Rep 1999; 1:142-149.

18. Cedars A., Jenkins C.M., Mancuso D.J., Gross R.W. Calcium-independent phospholipases in the heart: mediators of cellular signaling, bioenergetics, and ischemia-induced electrophysiologic dysfunction. J Cardiovasc Pharmacol 2009; 53: 277-289.

19. Chang M.Y., Tsoi C., Wight T.N., Chait A. Lysophophatidylcholine regulates synthesis of biglycan and the proteoglycan form of macrophage colony stimulating factor. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003; 23: 809-815.

20. Chock S.P., Schmauder-Chock E.A., Cordella-Miele E., et al. The localization of phospholipase Al in the secretory granule. Biochem J 1994; 300:619-22.

21. Crowl R.M., Stoller T.J., Conroy R.R., Stoner C.R. Induction of phospholipase A2 gene expression in human hepatoma cells by mediators of the acute-phase response. J Biol Chem 1991; 266:2647-51.

22. Cowan C.L., Steffen R.P. Lysophosphatidylcholine inhibits relaxation of rabbit abdominal aorta mediated by endothelium-derived nitric oxide and endothelium-derived hyperpolarizing factor independent of protein kinase C activation. Arterioscler Thromb Vase Biol 1995; 15:2290-7.

23. Das U.N. Can endogenous lipid molecules serve as predictors and prognostic markers of coronary heart disease? Lipids Health Dis 2008;7:19.

24. de Beer F.C., Connell P.M., Yu J., et al. HDL modification by secretory phospholipase A(2) promotes scavenger receptor class B type I interaction and accelerates HDL catabolism. J Lipid Res 2000;41(11): 1849-57.

25. Deigner H.P., Hermetter A. Oxidized phospholipids: emerging lipid mediators in pathophysiology. Curr Opin Lipidol 2008; 19:289 -294.

26. Eckey R., Menschikowski M., Lattke P., Jaross W. Minimal oxidation and storage of low density lipoproteins result in an increased susceptibility to

phospholipid hydrolysis by phospholipase A2. Atherosclerosis 1997; 132(2): 16576.

27. Elinder L.S., Dumitrescu A., Larsson P., et al. Expression of phospholipase A2 isoforms in human normal and atherosclerotic arterial wall. Arterioscler Thromb Vase Biol 1997; 17: 2257-2263.

28. Fonteh A.N., Bass D.A., Marshall L.A., et al. Evidence that secretory phospholipase A2 plays a role in arachidonic acid release and eicosanoid biosynthesis by mast cells. J Immunol 1994; 152:5438^6.

29. Gensini G.G. A more meaningful scoring system for determining the severity of coronary heart disease. Am J Cardiol 1983; 51: 606.

30. Ghesquiere S.A., Gijbels M.J., Anthonsen M., et al. Macrophage-specific overexpression of group Ha sPLA2 increases atherosclerosis and enhances collagen deposition. J Lipid Res 2005;46(2):201-10.

31. Glass C.K., Witztum J.L. Atherosclerosis. The road ahead. Cell 2001;104:503-516.

32. Green J.A., Smith G.M., Buchta R., et al. Circulating phospholipase A2 activity associated with sepsis and septic shock is indistinguishable from that associated with rheumatoid arthritis. Inflammation 1991; 15:355-67.

33. Gronroos J.O., Laine V.J.O., Nevalainen T.J. Bactericidal group IIA phospholipase A2 in serum of patients with bacterial infections. J Infect Dis 2002; 185:1767-72.

34. Gronroos J.M., Forsstrom J.J., Irjala K., Nevalainen T.J. Phospholipase A2, C-reactive protein, and white blood cell count in the diagnosis of acute appendicitis. Clin Chem 1994; 40:1757-60.

35. Haapamaki M.M., Gronroos J.M., Nurmi H., et al. Elevated group II phospholipase A2 mass concentration in serum and colonic mucosa in Crohn's disease. Clin Chem Lab Med 1998; 36:751-5.

36. Hakala J.K., Oorni K., Ala-Korpela M., Kovanen P.T. Lipolytic modification of LDL by phospholipase A2 induces particle aggregation in the

absence and fusion in the presence of heparin. Arterioscler Thromb Vase Biol 1999; 19(5):1276-83.

37. Hakala J.K., Oörni K., Pentikäinen M.O., et al. Lipolysis of LDL by human secretory phospholipase A(2) induces particle fusion and enhances the retention of LDL to human aortic proteoglycans. Arterioscler Thromb Vase Biol 2001;21(6):1053-8.

38. Hatch G.M., Vance D.E., Wilton D.C. Rat liver mitochondrial phospholipase A2 is an endotoxinstimulated membrane-associated enzyme of Kupffer cells which is released during liver perfusion. Biochem J 1993; 293:143-50.

39. Hara S., Imai Y., Murakami M., et al. Dynamics and participation of type II phospholipase A2 in ral zymosan-induced pleurisy. J Biochem (Tokyo) 1993; 114:509-12.

40. Harduin P., Tailleux A., Lestavel S., et al. Immunological and functional properties of in vitro oxidized low density lipoprotein. J Lipid Res 1995;36(5):919-30.

41. Hartford M., Wiklund O., Hulten L.M., et al. CRP, interlukin 6, secretory phospholipase A2 group IIA, and intercellular adhesion molecule-1 during the early phase of acute coronary syndromes and long-term follow-up. Acta Physiol Scand 2006; 108:55-62.

42. Hanasaki K., Yamada K., Yamamoto S., et al. Potent modification of low density lipoprotein by group X secretory phospholipase A2 is linked to macrophage foam cell formation. J Biol Chem 2002; 277(32):29116-24.

43. Hayakawa M., Kudo I., Tomita M., Inoue K. Purification and characterization of membrane-bound phospholipase A2 from rat platelets. J Biochem (Tokyo) 1988; 103:263-6.

44. Horigome K., Hayakawa M., Inoue K., Nojima S.. Purification and characterization of phospholipase A2 released from rat platelets. J Biochem (Tokyo) 1987; 101:625-31.

45. Hulthe J., Wiklund O., Bondjers G., Hurt-Camejo E. Antibodies against oxidized LDL in relation to cell-adhesion molecules, snpPLA2 and carotid atherosclerosis in patients with hypercholesterolemia. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2000;21:269-274.

46. Hurt-Camejo E., Camejo G., Peilot H., et al. Phospholipase A2 in vascular disease. Circ Res 2001;89:298-304.

47. Hurt-Camejo E. and P Sartipy. Modification of plasma lipoproteins by group IIA phospholipase A(2): possible implications for atherogenesis. Trends Cardiovasc Med 1999; 9(8): 232-8.

48. Hurt-Camejo E., Anderssen S., Standal R., et al. Localization of non pancreatic secretory phospholipase A2 in normal and atherosclerotic arteries: activity of the isolated enzyme on low density lipoprotein. Arterioscler Thromb Vase Biol 1997; 17:300-309.

49. Hurt-Camejo E., Camejo G. Potential involvement of type II phospholipase A2 in atherosclerosis. Athersoclerosis 1997; 132:1- 8.

50. Hurt-Camejo E., Camejo G., Sartipy P. Phospholipase A2 and small, dense low-density lipoprotein. Curr Opin Lipidol 2000; 11:465- 471.

51. Hidi R., Vargaftig B.B., Touqui L. Increased synthesis and secretion of a 14-kDa phospholipase A2 by guinea pig alveolar macrophages: dissociation from arachidonic acid liberation and modulation by dexamethasone. J Immunol 1993; 151:5613-23.

52. Inada M., Tojo H., Kawata S , et al. Preferential distribution of group II-like phospholipase A2 in mononuclear phagocytic cells in rat spleen and liver. Eur J Biochem 1991; 197:323-9.

53. Ivandic B., Castellani L.W., Wang X.P., et al. Role of group II secretory phospholipase A2 in atherosclerosis: 1. Increased atherogenesis and altered lipoproteins in transgenic mice expressing group lia phospholipase A2. Arterioscler Thromb Vase Biol 1999; 19(5): 1284-90.

54. Jaross W., Eckey R., Menschikowski M. Biological effects of secretory phospholipase A(2) group IIA on lipoproteins and in atherogenesis. Eur J Clin Invest 2002; 32(6):383-93.

55. Jiaen-zhi, Yangzhi-jian, Yuanb-Biao, et al. Relationship between leukocyte count and angiographical characteristics of coronary atherosclerosis. Acta Pharmacologica Sinica 2005; 26 (9): 1057-1062

56. Kiyohara H., Egami H., Kako H., et al. Immunohistochemical localization of group II phospholipase A2 in human pancreatic carcinomas. Int J Pancreatol 1993; 13:49-57.

57. Koenig W., Vossen C.Y., Mallat Z., et al. Association between type II secretory phospholipase A2 plasma concentrations and activity and cardiovascular events in patients with coronary heart disease. Eur Heart J 2009;30:2742-8.

58. Korotaeva A.A., Samoilova E.V., Kaminny A.I., et al. The catalytically active secretory phospholipase A2 type IIA is involved in restenosis development after PTCA in human coronary arteries and generation of atherogenic LDL. Mol Cell Biochem 2005;270:107-113.

59. Kovacic S., Bakran M. Genetic Susceptibility to Atherosclerosis Stroke. Research and Treatment 2012; Article ID 362941, 5 pages doi:10.1155/2012/362941

60. Kramer R.M., Hession C., Johansen B., et al. Structure and properties of a human non-pancreatic phospholipase A2. J Biol Chem 1989;264(10):5768-75.

61. Kugiyama K., Ota Y., Sugiyama S., et al. Prognostic value of plasma levels of secretory type II phospholipase A2 in patients with unstable angina pectoris. Am J Cardiol 2000;86:718-22.

62. Kugiyama K., Ota Y., Takazoe K., et al. Circulating levels of secretory type II phospholipase A(2) predict coronary events in patients with coronary artery disease. Circulation 1999;100:1280-4.

63. Kume N., Cybulsky M.I., Gimbrone M.A. Lysophosphatidylcholine, a component of atherogenic lipoproteins, induces mononuclear leukocyte adhesion

molecules in cultured human and rabbit arterial endothelial cells. J Clin Invest 1992; 90:1138-44.

64. Kurihara H., Nakano T., Takasu N., Arita H. Intracellular localization of group II phospholipase A2 in rat vascular smooth muscle cells and its possible relationship to eicosanoid formation. Biochim Biophys Acta 1991; 1082:285-92.

65. Laine V.J.O., Grass D.S., Nevalainen T.J. Protection of group II phospholipase A2 against Staphylococcus aureus. J Immunol 1999; 162: 74027408.

66. Leinonen E., Hurt-Camejo E., Wiklund O., et al. Insulin resistance and adipocity correlate with acute-phase reaction and soluble cell adhesion molecules in type 2 diabetes. Atherosclerosis 2003; 166: 387-394.

67. Lennartz M.R., Brown E.J. Arachidonic acid is essential for IgG Fc receptor-mediated phagocytosis by human monocytes. J Immunol 1991; 147:6216.

68. Lennartz M.R., Yuen A.F.C., Masie S.M., et al. Phospholipase A2 inhibition results in sequestration of plasma membrane into electron lucent vesicles during IgG-mediated phagocytosis. J Cell Sci 1997; 110:2041-52.

69. Lennartz M.R., Lefkowith J.B., Bromley F.A., Brown E.J. Immunoglobuline G-mediated phagocytosis activates a calcium-independent, phosphatidylethanolamine-specific phospholipase. J Leukoc Biol 1993; 54:389-98.

70. Lennartz M.R. Phospholipases and phagocytosis, the role of phospholipid-derivea second messengers in phagocytosis. Intern J Biochem Cell Biol 1999; 31:415-30.

71. Libby P., Ridker Paul M. and Attilio M. Inflammation and Atherosclerosis Circulation 2002; 105:1135-1143

72. Lima L.M., das Grac M. as Carvalho. Secretory phospholipase A2 in patients with coronary artery disease. J Thromb Thrombolysis 2010; 29:276-281

73. Liu P.Y., Li Y.H., Tsai W.C., et al. Prognostic value and the changes of plasma levels of secretory type II phospholipase A2 in patients with coronary

artery disease undergoing percutaneous coronary intervention. Eur Heart J 2003;24:1824-32.

74. Lusis AJ. Atherosclerosis. Nature 2000; 407:233-241.

75. Lusis A.J., Fogelman A.M. and Fonarow G.C. Genetic Basis of Atherosclerosis: Part I: New Genes and Pathways. Circulation 2004;110:1868-1873

76. Mallat Z., Steg P.G., Benessiano J., et al. Circulating secretory phospholipase A2 activity predicts recurrent events in patients with severe acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol 2005;46:1249-57.

77. Mallat Z., Benessiano J., Simon T., et al. Circulating secretory phospholipase A2 activity and risk of incident coronary events in healthy men and women: the EPIC-Norfolk study. Arterioscler Thromb Vase Biol 2007;27:1177-83.

78. Malek F., Dvorak J., Svitil J., et al. Correlation of lipoprotein (a) concentration with the extent of coronary artery disease in patients on lipid lowering therapy. Neuro Endocrinol Lett 2012; 28;33(Suppl2):55-59.

79. Marki F., Franson R. Endogenous suppression of neutral-active and calcium-dependent phospholipase A2 in human polymorphonuclear leukocytes. Biochim Biophys Acta 1986; 879:149-56.

80. Menschikowski M., Eckey R., Pietzsch J., et al. Expression of human secretory group IIA phospholipase A2 is associated with reduced concentrations of plasma cholesterol in transgenic mice. Inflammation 2000;24:227-37.

81. Menschikowski M., Rosner-Schiering A., Eckey R.; et al. Expression of secretory group IIA phospholipase A(2) in relation to the presence of microbial agents, macrophage infiltrates, and transcripts of proinflammatory cytokines in human aortic tissues. Arterioscler Thromb Vase Biol 2000;20:751-62.

82. Menschikowski M., Kasper M., Lattke P., et al. Secretory group II phospholipase A2 in human atherosclerotic plaques. Atherosclerosis 1995; 118:173-181.

83. Minami T., Tojo H., Shinomura Y., et al. Increased group II phospholipase A2 in colonic mucosa of patients with Crohn's disease and ulcerative colitis. Gut 1994;35:1593-8.

84. Mizushima H., Kudo I., Horigome K., et al. Purification of rabbit platelet secretory phospholipase A2 and its characteristics. J Biochem (Tokyo) 1989; 105:520-5.

85. Montorsi P., Ravagnani Paolo M., Galli S., et al. Association between erectile dysfunction and coronary artery disease. Role of coronary clinical presentation and extent of coronary vessels involvement: the COBRA trial. Eur Heart J 2006; 27:2632-2639.

86. Murakami M., Kudo I., Inoue K. Secretory phospholipase A2. J Lipid Mediators Cell signaling 1995; 12:199-130.

87. Murakami M., Kambe T., Shimbara S., et al. Functional association of type IIA secretory phospholipase A(2) with the glycosylphosphatidylinositol-anchored heparan sulfate proteoglycan in the cyclooxygenase-2-mediated delayed prostanoid-biosynthetic pathway. J Biol Chem 1999;274(42):299 27-36.

88. Murakami M., Kudo I., Inoue K. Molecular nature of phospholipase A2 involved in prostaglandin 12 synthesis in human umbilical vein endothelial cells: possible participation of cytosolic and extracellular type II phospholipase A2. J Biol Chem 1993; 268:839-44.

89. Murakami M., Kobayashi T., Umeda M., et al. Monoclonal antibodies against rat platelet phospholipase A2. J Biochem (Tokyo) 1988; 104:884-8.

90. Murakami M., Kudo I., Umeda M., et al. Detection of three distinct phospholipases A2 in cultured mast cells. J Biochem (Tokyo) 1992; 111:175-81.

91. Murakami M., Kudo I., Suwa Y., Inoue K. Release of 14-kDa group II phospholipase A2 from activated mast cells and its possible involvement in the regulation of the degranulation process. Eur J Biochem 1992; 209:257-65.

92. Nakano T., Ohara O., Teraoka H., Arita H. Group II Phospholipase A2 mRNA synthesis is stimulated by two distinct mechanisms in rat vascular smooth muscle cells. FEBS Lett 1990; 261:171-4.

93. Nakano T., Ohara O., Teraoka H., Arita H. Glucocorticoids suppress group II phospholipase A2 production by blocking mRNA synthesis and posttranscriptional expression. J Biol Chem 1990; 265:12745-8.

94. Nakano T., Raines E.W., Abraham J.A., et al. Lysophosphatidylcholine upregulates the level of heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor mRNA in human monocytes. Proc Natl Acad Sei USA 1994; 91:1069-73.

95. Neuzil J., Upston J.M., Witting P.K., et al. Secretory phospholipase A2 and lipoprotein lipase enhance 15-lipoxygenase-induced enzymic and nonenzymic lipid peroxidation in low density lipoproteins. Biochemistry 1998;37:9203-9210.

96. Nevalainen T.J., Graham G.G., Scott K.F. Antibacterial actions of secreted phospholipases A2. Biochim Biophys Acta 2008;1781:1-9.

97. O'Donoghue M.L., Mallat Z., Morrow D.A., et al. The prognostic utility of secretory phospholipase A2 in patients with stable coronary artery disease. Circulation 2009;120:S452.

98. Ogawa M. Group II phospholipase A2 in neoplastic diseases. In: UhlW, NevalainenTJ, BüchlerMW, eds. Phospholipase A2. Basic and Clinical Aspects in Inflammatory Diseases. Basel: Karger 1997:200-4.

99. Ogawa M., Arakawa H., Yamashita S., et al. Postoperative elevations of serum inlerleukin 6 and group II phospholipase A2: Group II phospholipase A2 in serum is an acute phase reactant. Res Commun Chem Pathol Pharmacol 1992; 75:109-15.

100. Oörni K., Hakala J.K., Annila A., et al. Sphingomyelinase induces aggregation and fusion, but phospholipase A2 only aggregation, of low density lipoprotein (LDL) particles. Two distinct mechanisms leading to increased binding strength of LDL to human aortic proteoglycans. J Biol Chem 1998;273(44):29127-34.

101. Oorni K., Kovanen P.T. Lipoprotein modification by secretory phospholipase A2 enzymes contributes to the initiation and progression of atherosclerosis. Curr Opin Lipidol 2009;20(5):421-7.

102. Oorni K., Pentikainen M.O., Ala-Korpela M., Kovanen P.T. Aggregation, fusion, and vesicle formation of modified low density lipoprotein particles: molecular mechanisms and effect on matrix interactions. J Lipid Res 2000; 41:1703-1713.

103. Parks B.W., Gambill G.P., Lusis A.J., Kabarowski J.H. Loss of G2A promotes macrophage accumulation in atherosclerotic lesions of low density lipoprotein receptor-deficient mice. J Lipid Res 2005;46(7):1405-15.

104. Parthasarathy S., Barnett J., Fong L.G. High-density lipoprotein inhibits the oxidative modification of low-density lipoprotein. Biochim Biophys Acta 1990; 1044(2):275-83.

105. Peilot H., Rosengren B., Bondjers G., et al. Interferon-g induces secretory group IIA phospholipase A2 in human arterial smooth muscle cells: involvement of cell differentiation, STAT-3 activation, and modulation by other cytokines. J Biol Chem 2000;275:22895-904.

106. Pentikainen M.O., Oorni K., Ala-Korpela M., Kovanen P.T. Modified LDLtrigger of atherosclerosis and inflammation in the arterial intima. J Intern Med 2000; 247:359-370.

107. Pfeilschifter J., Pignat W., Vosbeck K., Marki F. Interleukin 1 and tumor necrosis factor synergistically stimulate prostaglandin synthesis and phospholipase A2 release from rat mesangial cells. Biochem Biophys Res Commun 1989; 159:385-94.

108. Pfeilschifter J., Walker G., Kunz D., et al. Phospholipase A2. Basic and Clinical Aspects in Inflammatory Diseases. Basel: Karger 1997:31-7.

109. Pratico D. Prostanoid and isoprostanoid pathways in atherogenesis. Atherosclerosis 2008; 201:8 -16.

110. Pruzanski W., Vadas P., Stefanski E., Urowitz M.B. Phospholipase A2 activity in sera and synovial fluids in rheumatoid arthritis and osteoarthritis. J Rheumatol 1985; 12:211-6.

111. Pruzanski W., Keystone E., Sternby B., et al. Serum phospholipase A2 levels correlate with disease activity in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1988; 15:1351-5.

112. Pruzanski W., Pruzanski W., Stefanski E., et al. Lipoproteins are substrates for human secretory group IIA phospholipase A2: preferential hydrolysis of acute phase HDL. J Lipid Res 1998;39:2150-60.

113. Porela P., Pulkki K., Voipio-Pulkki L.-M., et al. Level of circulating phospholipase A2 in prediction of the prognosis of patients with suspected myocardial infarction, Basic Res Cardiol 2000;5: 413^117.

114. Quinn M.T., Parthasarathy S., Steinberg D. Lysophosphatidylcholine: a chemotactic factor for human monocytes and its potential role in atherogenesis. Proc Natl Acad Sci U S A 1988; 85:2805-9.

115. Reddy S.T., Herschman H.R. Transcellular prostaglandin production following mast cell activation is mediated by proximal secretory phospholipase A2 and distal prostaglandin synthase 1. J Biol Chem 1996; 272:186-91.

116. Rinker K.D., Kirkpatrick A.P., Ting-Beall H.P., et al. Linoleic acid increases monocyte deformation and adhesion to endothelium. Atherosclerosis 2004; 177: 275-285.

117. Romano M., Romano E . Bjorkerud S., et al. Ultrastructural localization of secretory type II phospholipase A2 in atherosclerotic and nonatherosclerotic regions of human arteries. Arterioscler Thromb Vase Biol 1998;18:519-25.

118. Rosenthal M.D., Gordon M.N., Buescher F.S., et al. Human neutrophils store type II 14-kDa phospholipase A2 in granules and secrete active enzyme in response to soluble stimuli. Biochem Biophys Res Commun 1995; 208:650-6.

119. Sakai M., Miyazaki A., Hakamata H., et al. Lysophosphatidylcholine plays an essential role in the mitogenic effect of oxidized low density lipoprotein on murine macrophages. J Biol Chem 1994; 269:31430-5.

120. Sartipy P., Bondjers G., Hurt-Camejo E. Phospholipase A2 type II binds to extracellular matrix biglycan: modulation of its activity on LDL by colocalization in glycosaminoglycan matrixes. Arterioscler Thromb Vase Biol 1998; 18(12): 1934-41.

121. Sartipy P., Johansen B., Camejo G., et al. Binding of human phospholipase A2 type II to proteoglycans. Differential effect of glycosaminoglycans on enzyme activity. J Biol Chem 1996; 18;271(42):26307-14.

122. Sartipy P., Johansen B., Gäsnik K., Hurt-Camejo E. Molecular basis for the association of group IIA phospholipase A2 and decorin in human atherosclerotic lesions. Circ Res 2000; 86:707-714.

123. Sartipy P., Camejo G., Svensson L., Hurt-Camejo E. Phospholipase A2: modification of low density lipoproteins forms small, high density particles with increased affinity for proteoglycans and glycosaminoglycans. J Biol Chem 1999; 274:25913-25920.

124. Seilhamer J.J., Pruzanski W., Vadas P., et al. Cloning and recombinant expression of phospholipase A2 present in rheumatoid arthritic synovial fluid. J Biol Chem 1989; 264:5335-8.

125. Schalkwijk C., Pfeilschifter J., Märki F., Van Den Bosch H. Interleukin lß, tumor ecrosis factor and forskolin stimulate the synthesis and secretion of group II hospholipase A2 in rat mesangial cells. Biochem Biophys Res Commun 1991; 174:268-75.

126. Schiering A., Menschikowski M., Mueller E., Jaross W. Analysis of secretory group II phospholipase A2 expression in human aortic tissue in dependence on the degree of atherosclerosis. Atherosclerosis 1999; 144: -78.

127. Schissel S.L., Jiang X.-C., Tweedie-Hardman J., et al. Secretory sphingomyelinase, a product of the acid sphingomyelinase gene, can hydrolyze atherogenic lipoproteins at neutral pH. J Biol Chem 1998;273: 2738-2746.

128. Shimizu T. Lipid mediators in health and disease: enzymes and receptors as therapeutic targets for the regulation of immunity and inflammation. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2009; 49:123-150.

129. Simon T., Benessiano J., Mary-Krause M., et al. Impact of circulating secretory phospholipase A2 (sPLA2) and lipoprotein-associated phospholipase A2 (Lp-PLA2) activities on 6 months-survival, recurrent AMI and incident stroke in patients with AMI. Eur Heart J 2008;29(suppl 1):195.

130. Singer A.G., Ghomashchi F., Le Calvez C., et al. Interfacial kinetic and binding properties of the complete set of human and mouse groups I, II, V, X, and XII secreted phospholipases A2. J Biol Chem 2002; 277: 48535^18549.

131. Six D.A., Dennis E.A.: The expanding superfamily of phospholipase A(2) enzymes: classification and characterization. Biochim Biophys Acta 2000; 1488:119.

132. Snitko Y., Yoon E.T., Cho W. High specificity of human secretory class II phospholipase A2 for phosphatidic acid. Biochem J 1997; 321 (Pt 3):737-41.

133. Stiko A., Regnstrom J., Shah P.K., et al. Active oxygen species and lysophosphatidylcholine are involved in oxidized low density lipoprotein activation of smooth muscle cell DNA synthesis. Arterioscler Thromb Vase Biol 1996; 16:194-200.

134. Sole X., Guino E., Vails J., et al. A web tool for the analysis of association studies. Bioinformatics 2006; 22: 1928-1929

135. Spector A.A. Plaque rupture, lysophosphatidic acid, and thrombosis. Circulation 2003; 108: 641-643.

136. Sparrow C.P., Parthasarathy S., Steinberg D. Enzymatic modification oflow density lipoprotein by purified lipoxygenase plus phospholipase A2 mimics cellmediated oxidative modification. J Lipid Res 1988; 29:745-753.

137. Tatulian S.A. Toward understanding interfacial activation of secretory phospholipase A2 (PLA2): membrane surface properties and membrane-induced structural changes in the enzyme contribute synergistically to PLA2 activation.Biophys J 2001;80(2):789-800.

138. Thompson G.R. Towards a new era: is coronary artery disease reversible? Cardiology 1990; 77:66-69.

139. Tietge U.J., Maugeais C., Cain W., et al. Over expression of secretory phospholipase A(2) causes rapid catabolism and altered tissue uptake of high density lipoprotein cholesteryl ester and apolipoprotein A-I. J Biol Chem 2000; 275(14):10077-84.

140. Tischfield J., Xia Y., Shih D., et al. Low molecular- weight, calcium-dependent phospholipase A2 genes are linked and map to homologous chromosome regiones in mouse and human. Genetics 1996;32: 328-333.

141. Tarchalski J., Guzik P. and Wysocki H. Correlation between the extent of coronary atherosclerosis and lipid profile Molecular and Cellular Biochemistry 2003; 246: 25-30.

142. Uhl W., Biichler M., Nevalainen T.J., et al. Serum phospholipase A2 in patients with multiple injuries. J Trauma 1990; 30:1285-90.

143. Vadas P. Elevated plasma phospholipase A2 levels: correlation with hemodynamic and pulmonary changes in gram-negative septic shock. J Lab Clin Med 1984; 104:873-81.

144. Vadas P., Grouix B., Stefanski E., et al. Coordinate expression of group II phospholipase A2 and the acute-phase proteins haptoglobin (HP) and al-anti-chymotrypsin (ACH)by HepG2 cells. Clin Exp Immunol 1997; 108:175-180.

145. Vadas P, Pruzanski W. Induction of group II phospholipase A2 expression and pathogenesis of the sepsis syndrome. Circ Shock 1993; 39:160-7.

146. Van Lenten B.J., Hama S.Y., de Beer F.C., et al. Anti-inflammatory HDL becomes pro-inflammatory during the acute phase response. Loss of protective

effect of HDL against LDL oxidation in aortic wall cell cocultures. J Clin Invest 1995; 96(6):2758-67.

147. Vandullemen H.M., Wolbink G.J., Wever P.C., et al. Reduction of circulating secretory phospholipase A2 levels by anti-tumor necrosis factor chimeric monoclonal antibody in patients with severe Crohn's disease - Relation between tumor necrosis factor and secretory phospholipase A2 in healthy humans and in active Crohn's disease. Scand J Gastroenterol 1998; 33:1094-8.

148. Vial D., Senorale-Pose M., Havet N., et al. Expression of type-II phospholipase A2 in alveolar macrophages: down-regulation by an inflammatory signal. J Biol Chem 1995; 270:17327-32.

149. Wallberg-Jonsson S., Johansson H., Ohman M.-L., Rantapaa-Dahlqvist S. Extent of inflammation predicts cardiovascular disease and overall mortality in seropositive rheumatoid arthritis. A retrospective cohort study from disease onset. J Rheumatol 1999; 26: 2562-2571.

150. Waydhas C., Nas-Kolb D., Duswald K.H., et al. Prognostic value of serum phospholipase A2 in the multitraumatized patient. Klin Wochenschr 1989; 67:2036.

151. Webb N.R. Secretory phospholipase A2 enzymes in atherogenesis. Curr OpinLipidol 2005; 16(3):341-4.

152. Wery J.P., Schevitz R.W., Clawson D.K., et al. Structure of recombinant human rheumatoid arthritic synovial fluid phospholipase A2 at 2.2 A resolution. Nature 1991 ;352(6330):79-82

153. Wiklund O., Hulthe J., Bondjers G., Hurt-Camejo E. Cell adhesion molecules and secretory type II phospholipase A2 in relation to carotid atherosclerosis in patients with hypercholesterolemia. J. Int. Med 2001;249 :441-449.

154. Winget J.M., Pan Y.H., Bahnson B.J. The interfacial binding surface of phospholipase A2s. Biochim Biophys Acta 2006; 1761: 1260-1269.

155. Wooton-Kee C.R., Boyanovsky B.B., Nasser M.S., et al. Group V sPLA2 hydrolysis of low-density lipoprotein results in spontaneous particle aggregation and promotes macrophage foam cell formation. Arterioscler Thromb Vase Biol 2004; 24(4):762-7.

156. Wootton Peter T.E., Drenos Fotios, Cooper Jackie A., et al. Tagging-SNP haplotype analysis of the secretory PLA2IIa gene PLA2G2A shows strong association with serum levels of sPLA2IIa: results from the UDACS study. Human Molecular Genetics 2006; 2: 355-361.

157. Wright G.W., Ooi C.E., Weiss J., Elsbach P. Purification of a cellular (granulocyte) and an extracellular (serum) phospholipase A2 that participate in the destruction of Escherichia coli in a rabbit inflammatory exudate. J Biol Chem 1990; 265:6675-81.

158. Wymann M.P., Schneiter R. Lipid signalling in disease. Nat Rev Mol Cell Biol 2008;9:162-176.

159. Yamashita S., Yamashita J., Sakamoto K., et al. Increased expression of membrane-associated phospholipase A2 shows malignant potential of human breast cancer cells. Cancer 1993; 71:3058-64.

160. Yamashita S., Ogawa M., Abe T., et al. Group II phospholipase A2 in invasive gastric cancer cell line is induced by interleukin 6. Biochem Biophys Res Commun 1994; 198:878-84.

161. Ying Z., Tojo H., Komatsubara T., et al. Enhanced expression of group II phospholipase A2 in human hepatocellular carcinoma. Biochim Biophys Acta 1994; 1226:201-5.