Кинетика эндогенного аммиака при отравлениях веществами седативно-гипнотического действия; роль ее нарушений в формировании летального исхода (экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.20, доктор медицинских наук Рейнюк, Владимир Леонидович

  • Рейнюк, Владимир Леонидович
  • доктор медицинских наукдоктор медицинских наук
  • 2008, Санкт-ПетербургСанкт-Петербург
  • Специальность ВАК РФ14.00.20
  • Количество страниц 196
Рейнюк, Владимир Леонидович. Кинетика эндогенного аммиака при отравлениях веществами седативно-гипнотического действия; роль ее нарушений в формировании летального исхода (экспериментальное исследование): дис. доктор медицинских наук: 14.00.20 - Токсикология. Санкт-Петербург. 2008. 196 с.

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Рейнюк, Владимир Леонидович

ОГЛАВЛЕНИЕ.

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. РОЛЬ ЭНДОГЕННОГО АММИАКА В ПАТОГЕНЕЗЕ ОСТРЫХ \ <

ИНТОКСИКАЦИЙ ВЕЩЕСТВАМИ СЕДАТИВНО-ГИПНОТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ: АНАЛИЗ СОСТОЯНИЯ ПРОБЛЕМЫ И ПОСТАНОВКА ЗАДАЧ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1.1. Определение используемых терминов и предмета исследования.

1.2. Кинетика эндогенного аммиака в норме и при экстремальных воздействиях на организм.

1.2.1. Процессы образования аммиака в организме.

1.2.1.1. Образование аммиака в просвете пищеварительного тракта.

1.2.1.2. Образование аммиака в тканях организма.

1.2.2. Диффузия аммиака из пищеварительного тракта в кровь.

1.2.3. Диффузия аммиака из крови в ткани.

1.2.4. Процессы обезвреживания эндогенного аммиака.

1.2.5. Удаление аммиака из организма.

1.3. Влияние гипераммониемии на метаболизм и функции центральной нервной системы.

1.4. Средства и методы коррекции неврологических нарушений, обусловленных гипераммониемией.

1.5. Обоснование задач исследования.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Экспериментальные животные.

2.2. Фармакологические средства и токсиканты.

2.3. Моделирование токсической комы и сопора.

2.4. Оценка способности веществ вызывать кому.

2.5. Подавление образования аммиака в пищеварительном тракте.

2.6. Модификация интенсивности поступления аммиака в кровь и в головной мозг.

2.7. Химические и биохимические методы исследования.

2.8. Методы исследования газообмена, кислотно-основного состояния и газового состава крови.

2.9. Рентгенологические методы исследования.

2.10. Измерение температуры тела и управление температурой тела при моделировании токсической комы.

2.11. Методы статистического анализа полученных данных.

Глава 3. УРОВЕНЬ АММИАКА В КРОВИ ПРИ МОДЕЛИРОВАНИИ ТОКСИЧЕСКОЙ КОМЫ.

3.1. Уровень аммиака в крови при острой интоксикации лекарственными веществами, принадлежащими к различным фармакологическим группам

3.2. Уровень аммиака в крови при острой интоксикации веществаминеэлектролитами

Глава 4. ОБРАЗОВАНИЕ АММИАКА В ПИЩЕВАРИТЕЛЬНОМ ТРАКТЕ, ЕГО ПОСТУПЛЕНИЕ В КРОВЬ, ОБЕЗВРЕЖИВАНИЕ И ЭКСКРЕЦИЯ ПРИ ОСТРОЙ ИНТОКСИКАЦИИ ВЕЩЕСТВАМИ СЕДАТИВНО-ГИПНОТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ.

4.1. Эвакуаторная функция пищеварительного тракта и образование аммиака в кишечнике при моделировании токсической комы.

4.2. Проницаемость для аммиака кишечного барьера при моделировании токсической комы.

4.3. Обезвреживание аммиака в организме при моделировании токсической комы.

4.4. Экскреция аммиака с мочой и выдыхаемым воздухом при моделировании токсической комы.

Глава 5. ВЛИЯНИЕ ИЗМЕНЕНИЙ ПОТОКА АММИАКА В КРОВЬ И В ГОЛОВНОЙ МОЗГ НА ПРОЯВЛЕНИЯ И ИСХОД ИНТОКСИКАЦИИ ВЕЩЕСТВАМИ СЕДАТИВНО-ГИПНОТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ.

5.1. Влияние экзогенного аммиака на проявления и исход острой барбитуратной или алкогольной интоксикации.

5.2. Влияние подавления образования аммиака в кишечнике на проявления и исход острой барбитуратной или алкогольной интоксикации.

5.3. Влияние искусственного снижения pH крови на проявления и исход острой барбитуратной или алкогольной интоксикации.

Глава 6. ВЛИЯНИЕ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ И АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНОГО ЭФФЕКТОВ АММИАКА НА ИСХОД И ТЕЧЕНИЕ ОСТРОГО ОТРАВЛЕНИЯ ВЕЩЕСТВАМИ СЕДАТИВНО-ГИПНОТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ.

6.1. Содержание лимонной кислоты в крови и головном мозгу крыс при острой барбитуратной или алкогольной интоксикации.

6.2. Влияние изотермического режима и (или) сукцината натрия на показатели состояния энергетического обмена и летальность при острой барбитуратной интоксикации.

6.3. Влияние изотермического режима и (или) сукцината натрия на показатели состояния энергетического обмена и летальность при острой алкогольной интоксикации.

6.4. Активность ацетилхолинэстеразы крови и головного мозга при острой барбитуратной или алкогольной интоксикации.

6.5. Влияние антагонистов холинергических рецепторов на газообмен и летальность у крыс при острой барбитуратной или алкогольной интоксикации.

Глава 7. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

7.1. Зависимость кинетики эндогенного аммиака от способности нейротоксикантов вызывать кому и от глубины наркотического эффекта.

7.2. Роль гипераммониемии в формировании летального исхода острой интоксикации веществами седативно-гипнотического действия.

7.3. Механизмы гипераммониемии при острой интоксикации веществами седативно-гипнотического действия.

7.4. Анализ результатов экспериментальной коррекции нарушений, патогенетически связанных с изменениями кинетики эндогенного аммиака при моделировании острой интоксикации веществами седативногипнотического действия.

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Токсикология», 14.00.20 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Кинетика эндогенного аммиака при отравлениях веществами седативно-гипнотического действия; роль ее нарушений в формировании летального исхода (экспериментальное исследование)»

Три четверти больных поступают в токсикологические центры России с острыми отравлениями веществами седативно-гипнотического действия [44]. Массовый характер такие отравления могут приобретать при применении химикатов несмертельного действия, не запрещённых Парижской «Конвенцией о запрещении применения, разработки и накопления химического оружия» 1993 г. [5], или, в чрезвычайных ситуациях, при передозировке седативных и обезболивающих средств. Ведущим синдромом тяжёлых отравлений веществами седативно-гипнотического действия является кома - крайнее угнетение неврологических функций. Предупреждение летального исхода токсической комы - проблема, актуальная как для гражданского, так и для военного здравоохранения.

Непреложным принципом оказания медицинской помощи при токсической коме является раннее начало лечения [65, 69, 72, 82]. Поздняя госпитализация ведёт к увеличению летальности с 2-7% [44] до 8-41% [1]. Подобная ситуация может складываться при массовых поражениях веществами, угнетающими центральную нервную систему, когда, в силу разных обстоятельств, медицинская помощь оказывается поздно [5, 29, 49]. Механизмы снижения эффективности лечения токсической комы с увеличением срока начала его проведения исследованы недостаточно; неизвестно, почему современные средства реанимации не всегда обеспечивают выживание больных, длительное время находившихся в коме. Раскрытие причин этого явления имеет фундаментальное значение и, в то же время, чрезвычайно актуально для клинической токсикологии.

Один из подходов к решению проблемы предлагает концепция эндотоксикоза. Согласно ей, любое критическое состояние организма сопровождается нарушением метаболизма и накоплением в крови биологически активных веществ эндогенного происхождения. Такое накопление, называемое эндотоксемией [45], может влиять на исход комы. Характер этого влияния зависит от конкретного метаболита, участвующего в формировании эндотоксемии. Поэтому одни лишь интегральные её показатели недостаточны для понимания сути происходящих метаболических нарушений.

В качестве маркеров эндотоксемии в литературе упоминаются продукты перекисного окисления липидов [22, 45], ферменты [73], «средние молекулы» [7, 33, 42, 45], цитокины [77] и другие. Из азотистых метаболитов в этот перечень включены сравнительно безвредные вещества - мочевина и креатинин, в то время как аммиак, обладающий значительной токсичностью, либо игнорируется, либо упоминается без указания методики оценки результатов его определения.

Между тем, круг патологических состояний организма, в которых гипераммониемия является ведущим звеном патогенеза, чрезвычайно широк [16, 34, 35, 92, 97, 115, 129, 166, 207], что может отражать универсальное общебиологическое значение этого феномена. Гипераммониемия - одно из опаснейших проявлений гепатотоксического действия веществ, многие из которых обладают, вместе с тем, нейротоксическими свойствами [2, 19, 38]. Всё это свидетельствует о возможной вовлечённости нарушений кинетики эндогенного аммиака в формирование эндотоксемии и летального исхода при острых отравлениях веществами седативно-гипоксического действия.

В организме человека аммиак сосредоточен преимущественно в просвете пищеварительного тракта [116]. Перепад концентрации аммиака между просветом пищеварительного тракта и кровью достигает трёх порядков [138] и поддерживается за счёт гидролиза АТФ [191]. Известно, что для критических состояний организма, в том числе и для комы, характерны централизация кровообращения и гипоксия смешанного типа [69], тормозящие ресинтез АТФ в стенке пищеварительного тракта и в печени. Поэтому при коме вполне вероятно нарушение барьерной функции кишечной стенки и печени в отношении аммиака, ведущее к гипераммониемии. Кроме того, сопровождающие кому метаболические нарушения (ацидоз, гипоксия, восстановление внутриклеточного пула пиридиновых динуклеотидов) способствуют диффузии аммиака из плазмы крови в цитоплазму [112].

С учётом нейротоксичности аммиака [97], можно допустить, что такие изменения его кинетики окажут отрицательное влияние на исход отравления, о чём косвенно свидетельствует отрицательное влияние эндотоксемии на исход экзогенной интоксикации [44, 45]. Однако экспериментально эта гипотеза не проверялась. Не изучена зависимость гипераммониемии от наркотической активности вещества, глубины наркотического эффекта и сроков интоксикации. Не исследованы механизмы нарушения кинетики аммиака при острых отравлениях, ведущим синдромом которых является кома. Не определена роль аммиака в формировании летального исхода таких интоксикаций; не проверялась и возможность влияния на этот исход путём вмешательства в кинетику аммиака или в эффекты, вызываемые этим веществом при накоплении в организме.

Отсюда проистекает цель исследования: раскрыть закономерности нарушений кинетики эндогенного аммиака при острых отравлениях веществами седативно-гипнотического действия, роль этих нарушений в формировании летального исхода таких отравлений; экспериментально обосновать перспективные направления лечения пострадавших.

В рамках данной проблемы решались следующие задачи:

1. Разработать модель токсического процесса при остром отравлении веществами седативно-гипнотического действия.

2. Отобрать и, при необходимости, модифицировать методы изучения кинетики эндогенного аммиака на экспериментальной модели отравлений веществами седативно-гипнотического действия.

3. Исследовать характер связи гипераммониемии с выраженностью седативно-гипнотических свойств экзогенного токсиканта и глубиной седативно-гипнотического эффекта.

4. Выявить закономерности влияния веществ седативно-гипнотического действия на процессы образования аммиака в кишечнике, его поступления в кровь и в головной мозг, обезвреживания, экскреции с мочой и выдыхаемым воздухом.

5. Оценить влияние изменений скорости поступления аммиака в общий кровоток и в головной мозг на летальность и состояние основных гомеостатических функций при отравлении веществами седативно-гипнотического действия.

6. Экспериментально обосновать направления возможной коррекции нежелательных токсических эффектов эндогенного аммиака при отравлениях веществами седативно-гипнотического действия.

Решение поставленных задач позволило сформулировать следующие основные положения, выносимые на защиту:

1. Моделирование комы введением животным веществ седативно-гипнотического действия сопровождается повышением уровня аммиака в крови, положительно зависящим от их седативно-гипнотических свойств и глубины седативно-гипнотического эффекта. При барбитуратной коме ведущим механизмом этого явления служит отставание обезвреживания аммиака в печени от его возросшего поступления в портальную систему. При алкогольной коме ведущим механизмом гипераммониемии является интенсификация поступления аммиака из пищеварительного тракта в бассейн нижней полой вены в обход печени, путём трансперитонеальной диффузии.

2. Увеличение скорости поступления аммиака в головной мозг способствует, а её уменьшение - препятствует летальному исходу острых отравлений с ведущим синдромом комы.

3. Пополнение пула интермедиатов цикла Кребса в условиях, препятствующих развитию гипотермии, является перспективным подходом к устранению неблагоприятного влияния эндогенного аммиака на исход барбитуратной комы.

Научная новизна и теоретическая значимость работы. Впервые решена медико-биологическая проблема, заключающаяся в раскрытии закономерностей и значения изменений кинетики аммиака при острых отравлениях, ведущим синдромом которых является кома. В рамках решения этой проблемы показано, что при интоксикациях, сопровождающихся формированием комы, закономерно возникает гипераммониемия; её выраженность положительно зависит от седативно-гипнотических свойств токсиканта и глубины седативно-гипнотического эффекта.

Установлено, что при моделировании токсической комы гипераммониемия обусловлена интенсификацией поступления в общий кровоток аммиака, образующегося в пищеварительном тракте. При барбитуратной коме ведущим механизмом этого явления служит отставание обезвреживания аммиака в печени от его возросшего поступления в портальную систему. При алкогольной коме ведущим механизмом гипераммониемии является интенсификация поступления аммиака из пищеварительного тракта в бассейн нижней полой вены в обход печени. Установлена существенная роль трансперитонеальной диффузии аммиака в формировании гипераммониемии при моделировании алкогольной комы.

Выявлено потенцирование аммиаком летального действия токсиканта, вызвавшего кому, и, напротив, снижение летальности в условиях, препятствующих диффузии аммиака из крови в головной мозг. Обосновано представление о том, что при острых отравлениях веществами седативно-гипнотического действия, когда ведущим синдромом выступает кома, нарушение кинетики эндогенного аммиака способствует формированию летального исхода.

Практическая значимость. На основе оценки роли эндогенного аммиака в патогенезе острых отравлений веществами седативно-гипнотического действия предложены пути повышения эффективности патогенетической терапии токсической комы: избирательное снижение рН крови и коррекция истощающего влияния аммиака на пул интермедиатов цикла Кребса комбинированным применением изотермического режима и препарата янтарной кислоты.

Реализация результатов исследования. Рекомендации, разработанные на основе полученных в ходе диссертационного исследования данных, используются в научной работе и учебном процессе в Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова: на кафедрах военно-полевой терапии, рентгенологии и радиологии, НИЛ лекарственной и экологической токсикологии, а также в ФГУ Институт токсикологии ФМБА РФ, Научно-исследовательском испытательном центре (медико-биологической защиты) Государственного научно-исследовательского института военной медицины МО РФ.

Апробация работы. Основные положения диссертации были представлены на международной конференции: Второй Санкт-Петербургский Международный экологический форум «Окружающая среда и здоровье человека» (Санкт-Петербург, 2008). На Российских научных конференциях:

Медико-биологические проблемы противолучевой и противохимической защиты» (Санкт-Петербург, 2004), «Актуальные проблемы химической безопасности в Российской Федерации» (Санкт-Петербург, 2007), «Медико-биологические проблемы токсикологии и радиологии» (Санкт-Петербург, 2008). На совместном заседании секции № 4 Проблемной комиссии ФМБА России, Санкт-Петербургского отделения Всеросийского общества токсикологов и Учёного Совета ФГУП «НИИГПЭЧ» ФМБА России: «Вопросы обеспечения химической безопасности в Российской Федерации» (Санкт-Петербург, 2007). На научно-практической конференции: «Научно-технические аспекты обеспечения безопасности при уничтожении, хранении и транспортировке химического оружия» (Москва, 2006). Материалы исследования связаны с плановыми НИР Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова: «Электроэнцефалографические критерии оценки тяжести и прогноза исхода острых отравлений веществами с нейротоксическим действием» (2004); «Метаболическая коррекция летальных нарушений газообмена при острой интоксикации веществами снотворно-седативного действия» (2006); «Сравнительное экспериментальное исследование роли эндогенного аммиака в патогенезе алкогольной и барбитуратной комы» (2007).

Публикации. По теме диссертационного исследования опубликовано 16 научных работ, в том числе 11 статей в изданиях, определённых перечнем ВАК.

Объём и структура работы. Диссертация изложена на 196 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, пяти глав собственных результатов, их обсуждения, заключения и списка литературы. В диссертации приведено 49

Похожие диссертационные работы по специальности «Токсикология», 14.00.20 шифр ВАК

Заключение диссертации по теме «Токсикология», Рейнюк, Владимир Леонидович

ВЫВОДЫ

1. Вещества нейротоксического действия в эксперименте на крысах вызывают развитие гипераммониемии, амплитуда которой положительно связана с седативно-гипнотическими свойствами этих веществ и глубиной наркотического эффекта.

2. Моделирование токсической комы сопровождается интенсификацией диффузии аммиака, как в общий кровоток, так и в изотонический солевой раствор, введённый животным внутрибрюшинно; это не обусловлено увеличением концентрации, пула или скорости образования аммиака в пищеварительном тракте.

3. Установлено, что одним из механизмов интенсификации диффузии аммиака из пищеварительного тракта при моделировании токсической комы является нарушение вовлечения аммиака в состав глутамина. Данный эффект неспецифичен для веществ седативно-гипнотического действия.

4. При острой барбитуратной интоксикации диффузия аммиака в бассейн воротной и нижней полой вены увеличивается примерно в равной мере. При алкогольной коме преобладает увеличение диффузии аммиака в брюшинную полость и далее в бассейн нижней полой вены.

5. Моделирование барбитуратной или алкогольной комы сопровождается отставанием вовлечения циркулирующего в крови аммиака в состав мочевины от потока аммиака в общий кровоток. При алкогольной коме существенный вклад в этот эффект вносит интенсификация трансперитонеальной диффузии аммиака из пищеварительного тракта в бассейн нижней полой вены в обход печени.

6. Гипераммониемия при моделировании барбитуратной или алкогольной комы не имеет ретенционного характера: экскреция аммиака с мочой или выдыхаемым воздухом не снижается.

7. На фоне барбитуратной или алкогольной комы искусственное повышение уровня аммиака в крови путём введения в организм экзогенного аммиака повышает летальность и усугубляет нарушения газообмена.

8. Подавление образования аммиака в пищеварительном тракте энтеральным применением гентамицина не уменьшает гипераммониемию или вероятность летального исхода барбитуратной или алкогольной комы.

9. Моделирование барбитуратной или алкогольной комы сопровождается увеличением содержания глутамина в ткани головного мозга; снижение рН крови путём внутривенного введения соляной кислоты смягчает этот эффект, улучшает состояние газообмена и уменьшает летальность экспериментальных животных.

10. Моделирование барбитуратной или алкогольной комы сопровождается умеренным снижением активности ацетилхолинэстеразы в эритроцитах и головном мозгу, которое, однако, не играет существенной роли в летальном действии токсикантов.

И. Моделирование барбитуратной (но не алкогольной) комы сопровождается снижением пула интермедиатов цикла Кребса в головном мозгу. На этом фоне введение сукцината натрия в условиях, предотвращающих снижение температуры тела, улучшает показатели гомеостазиса и существенно повышает выживаемость экспериментальных животных. Данный эффект отсутствует в условиях моделирования алкогольной комы.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Полученные данные свидетельствуют о том, что в состоянии токсической комы организм не способен поддерживать нормальные параметры обмена аммиака. На это указывает гипераммониемия, сопровождающая острую интоксикацию веществами седативно-гипнотического действия и положительно зависящая от глубины наркотического эффекта.

Гипераммониемия возникает в ближайшие часы острого отравления веществами седативно-гипнотического действия; она не обусловлена повреждением паренхимы печени или почек, а, следовательно, не является отражением синдрома полиорганной недостаточности, возможного на более поздних стадиях интоксикации. Механизмы гипераммониемии включают в себя нарушение барьерной функции стенки пищеварительного тракта, интенсификацию диффузии аммиака в бассейн воротной и нижней полой вены, отставание процессов обезвреживания и' выведения аммиака из организма от скорости его поступления в общий кровоток.

Нарушение барьерной функции кишечной стенки в отношении аммиака неспецифично для интоксикации веществами седативно-гипнотического действия. Однако только при моделировании токсической комы (но не сопора и не иных нейротоксических эффектов) возникают условия для интенсификации поступления аммиака желудочно-кишечного происхождения в общий кровоток. При барбитуратной коме ведущим механизмом этого явления служит отставание обезвреживания аммиака в печени от его возросшего поступления в портальную систему. При алкогольной коме ведущим механизмом гипераммониемии является интенсификация поступления аммиака из пищеварительного тракта в бассейн нижней полой вены в обход печени. Впервые продемонстрирована существенная роль трансперитонеальной диффузии аммиака в формировании гипераммониемии при моделировании алкогольной комы.

Гипераммониемия увеличивает вероятность летального исхода токсической комы: искусственное повышение уровня аммиака в крови путём введения в организм экзогенного аммиака резко сенсибилизирует животных к летальному действию веществ седативно-гипнотического действия. Напротив, уменьшение скорости поступления аммиака в головной мозг путём избирательного снижения рН крови уменьшает летальность при моделировании алкогольной или барбитуратной комы.

Моделирование алкогольной или барбитуратной комы, так же как и смертельное отравление солью аммония, сопровождается угнетением ацетилхолинэстеразы крови и головного мозга. Однако этот эффект не играет существенной роли в механизмах влияния аммиака на исход токсической комы. В то же время коррекция одного из метаболических эффектов гипераммониемии - истощения пула интермедиатов цикла Кребса в ткани мозга — даёт терапевтический эффект при моделировании барбитуратной комы. Экспериментально обосновано применение натриевой соли янтарной кислоты в качестве средства, корригирующего неблагоприятное влияние гипераммониемии на исход барбитуратной комы.

Полученные данные позволяют пересмотреть существующее представление о гипераммониемии как относительно позднем проявлении полиорганной недостаточности при тяжёлых отравлениях, сопровождающихся комой. Они демонстрируют возникновение при таких отравлениях ранних нарушений кинетики эндогенного аммиака, причинно связанных с комой и ведущих к гипераммониемии. Они свидетельствуют об участии гипераммониемии в формировании исхода интоксикации уже в период, когда ещё отсутствуют признаки гибели паренхимы печени и почек (даже при поражениях веществами, обладающими свойствами гепатотоксикантов). Из этих данных следует, что нарушение кинетики аммиака — одно из ранних проявлений и, вместе с тем, обязательных звеньев патогенеза острого отравления в коматозной форме.

Таким образом, настоящим исследованием впервые решена медико-биологическая проблема, заключающаяся в раскрытии закономерностей и значения изменений кинетики аммиака при острых отравлениях, ведущим синдромом которых является кома. В рамках решения этой проблемы показано, что в ранние сроки интоксикаций, сопровождающихся формированием комы, возникает гипераммониемия; её выраженность положительно зависит от седативно-гипнотических свойств токсиканта и глубины седативно-гипнотического эффекта.

Установлено, что при моделировании токсической комы гипераммониемия обусловлена интенсификацией поступления в общий кровоток аммиака, образующегося в пищеварительном тракте. При барбитуратной коме ведущим механизмом этого явления служит отставание обезвреживания аммиака в печени от его возросшего поступления в портальную систему. При алкогольной коме ведущим механизмом гипераммониемии является интенсификация поступления аммиака из пищеварительного тракта в бассейн нижней полой вены в обход печени. Впервые продемонстрирована существенная роль трансперитонеальной диффузии аммиака в формировании гипераммониемии при моделировании алкогольной комы.

На основе оценки роли эндогенного аммиака в патогенезе острых отравлений веществами седативно-гипнотического действия предложены новые пути повышения эффективности патогенетической терапии токсической комы. В их числе - избирательное снижение рН крови и коррекция истощающего влияния аммиака на пул интермедиатов цикла Кребса.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Рейнюк, Владимир Леонидович, 2008 год

1. Александров М.В. Состояние биоэлектрической активности головного мозга и психические расстройства при тяжёлых отравлениях веществами депримирующего действия: автореф. дис. . д-ра. мед. наук / М.В. Александров. СПб., 2002. - 38 с.

2. Альберт Э. Избирательная токсичность: пер. с англ. / Э. Альберт. М.: Мир, 1971.-431 с.

3. Анохин П.К. Узловые вопросы теории функциональных систем / П.К. Анохин. М.: Наука, 1980. - 197 с.

4. Арнольд из Виллановы. Салернский кодекс здоровья: Пер. с лат. / Арнольд из Виллановы. М.: Интербук, 1992. - 224 с.

5. Бадюгин И.С. Экстремальная токсикология / И.С. Бадюгин. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 416 с.

6. Балаховский С.Д. Методы химического анализа крови / С.Д. Балаховский, И.С. Балаховский: 3-е изд. - М.: Медгиз, 1953. - 523 с.

7. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта / М.Л. Беленький. Л.: Медгиз, 1963.- 152 с.

8. Бесядовский P.A. Справочное руководство для радиобиологов / P.A. Бесядовский, К.В. Иванов, А.К. Козюра. -М.: Атомиздат, 1978 125 с.

9. Биохимические методы исследования / Под ред. A.A. Покровского. М.: Медицина, 1969. - 652 с.

10. Браунштейн А.Е. Процессы и ферменты клеточного метаболизма / А.Е. Браунштейн. М.: Наука, 1987. - 548 с.

11. Буеверов А.О. Трудные вопросы диагностики и лечения печеночной энцефалопатии / А.О. Буеверов, М.В. Маевская // Клинич. перспективы гастроэнтерологии и гепатологии. 2005.- №1. - С.25-30.

12. Вернадский В.И. Труды по истории науки в России / В.И. Вернадский. -М.: Наука, 1988. -411с.

13. Виноградов A.B. Дифференциальный диагноз внутренних болезней / A.B.

14. Виноградов. 14-е изд., перераб. и доп.-М.: Медицина, 1988. - 590 с.

15. Владимирова Е.А. Аммиак головного мозга как специфический биохимический показатель функционального состояния центральной нервной системы / Е.А. Владимирова // Биохимия нервной системы. -Киев: Изд-во АН УССР, 1954. С.47-60.

16. Владимиров Г.Е. Функциональная биохимия / Г.Е. Владимиров, Н. Пантелеева. Л.: ЛГУ, 1965.-241 с.

17. Военная токсикология, радиобиология и медицинская защита / Под ред. С.А.Куценко. СПб: Фолиант, 2004. - 528 с.

18. Врба Р. К вопросу образования аммиака в срезах головного мозга / Р. Врба, Я. Фолбергер, В. Кантурку // Вопросы биохимии нервной системы / Под ред. A.B. Палладина. Киев: Изд-во АН УССР, 1957. - С. 154-163.

19. Вредные вещества в промышленности / Под ред. Н.В. Лазарева. 7-е изд., перераб., соединениядоп. - Л.: Химия, 1977. - Т.З: Неорганические и элементорганические. — 90 с.

20. Ганн М. Экковский свищ вен нижней полой и воротной и его последствия для организма / М. Ганн, В.М. Массен, М. Ненцкий // Арх. биол. Наук. 1892. - Т.1, №4. - С.400 - 444.

21. Генес B.C. Таблицы достоверных различий между группами наблюдений по качественным показателям / B.C. Генес. М.: Медицина, 1964 - 80 с.

22. Глушков С.И. Нарушения системы глутатиона и их роль в патогенезе острых интоксикаций ксенобиотиками с различными механизмами токсического действия: автореф. дис. д-ра. мед. наук / С.И. Глушков. -СПб., 2006. 46 с.

23. Голиков С.Н. Общие механизмы токсического действия /С.Н. Голиков, И.В. Саноцкий, JT.A. Тиунов. JI.: Медицина, 1986. - 279 с.

24. Гороновский И.Т. Краткий справочник по химии / И.Т. Гороновский, Ю.П. Назаренко, Е.Ф. Некряч. Киев: Наукова думка, 1974. - 991 с.

25. Ещенко Н.Д. Специфические черты энергетического обмена головного мозга: автореф. дис. . д-ра биол. наук / Н.Д. Ещенко. Д.: 1985. - 34 с.

26. Зайчик А.Ш. Основы патохимии / А.Ш. Зайчик, Л.П. Чурилов. СПб.: Элби-СПб, 2000. - 687 с.

27. Зеленин К.Н. Химия общая и биоорганическая / К.Н. Зеленин, В.В. Алексеев. СПб.: Элби-Спб, 2003. - 712 с.

28. Ивницкий Ю.Ю. Интенсивность клеточного дыхания и радиорезистентность организма: автореф. дис. . доктора мед. наук / Ю.Ю. Ивницкий. СПб., 1994. - 45 с.

29. Ивницкий Ю.Ю. Уроки «Норд-Оста»: научно-медицинские аспекты / Ю.Ю. Ивницкий, В.П. Мельничук // Медико-биологические проблемы противолучевой и противохимической защиты. СПб., 2004. - С. 9-10.

30. Исаков П.К. Теория и практика авиационной медицины / П.К. Исаков, Д.И. Иванов, И.Г. Попов. М.: Медицина, 1971. - С.55.

31. Калоус В. Биофизическая химия: пер. с чешек. / В. Калоус, 3. Павличек. — М.: Мир, 1985.-396 с.

32. Камышников B.C. Справочник по клинико-биохимической лабораторной диагностике: в 2 т. / B.C. Камышников. Минск: Беларусь, 2001г. - 958 с.

33. Карякина Е.В. Молекулы средней массы как интегральный показатель метаболических нарушений (обзор литературы) / Е.В. Карякина, C.B. Белова // Клинич. лаб. диагностика. 2004. - № 3. - С. 4-8.(

34. Козлов Н.Б. Аммиак, его обмен и роль в патологии / Н.Б. Козлов. — М.: Медицина, 1971.-127 с.

35. Косенко Е.А. Клеточные механизмы токсичности аммиака / Е.А. Косенко, Ю.Г. Каминский. М.: изд-во ЖИ, 2008. - 287 с.

36. Косяков К.С. О влиянии медикаментозного сна на токсичность аммонийной соли для мышей / К.С. Косяков // Фармакология и токсикология. 1956. - Т. 19, №4. - С. 17-20.

37. Кравчинский Б.Д. Физиология водно-солевого обмена жидкостей тела / Б.Д. Кравчинский. Л.: МедГиз, 1963. - 311 с.

38. Куценко С.А. Основы токсикологии / С.А. Куценко. СПб.: Фолиант, 2004. - 720 с.

39. Лабораторные методы исследования в клинике / Под ред. В.В. Меньшикова. М.: Медицина, 1987. - 364 с.

40. Ленинджер А. Основы биохимии: в 3-х т. / Пер с англ.; Под ред. В.А. Энгельгардта, Я.М. Варшавского. М.: Мир, 1985. - Т. 2. - 731 е.

41. Лечение болезней внутренних органов,/- Под ред. А.Н. Окорокова. М.: Медицинская литература, 2001. - Т. 1. - 560 с.

42. Ливанов Г.А. Коррекция транспорта кислорода и метаболических нарушений при острых отравлениях веществами нейротропного действия / Г.А. Ливанов, Б.В. Батоцыренов, А.Н. Лодягин // Общая реаниматология, 2007. -Т.З, №5/6. — С. 55-60.

43. Ложкин С.Н. Глутамин и его роль в интенсивной терапии. / С.Н. Ложкин, А.Д. Тиканадзе, М.И. Тюрюмина. // Вестн. интенсив, терапии. 2003, - № 4.-С. 64-69.

44. Лужников Е.А. Неотложные состояния при острых отравлениях / Е.А. Лужников, Ю.Н. Остапенко, Г.Н. Суходолова. М.: Медпрактика-М, 2001. - 220 с.

45. Лужников Е.А., Гольдфарб Ю.С., Ильяшенко К.К. Эндотоксикоз как содержание постреанимационной болезни при острых отравлениях / Е.А.

46. Лужников, Ю.С. Гольдфарб, К.К. Ильяшенко // Общая реаниматология. -2007. Т.З, №5/6. - С.48-54.

47. Мак-Ильвейн Г. Биохимия и центральная нервная система: пер. с англ. / Г. Мак-Ильвейн. -М.: Изд-во иностр. лит., 1962. 420 е.

48. Мартинсон Э.Э. Об отношении аммиака к процессам возбуждения и торможения / Э.Э. Мартинсон, Л.Я. Тяхепыльд // Вопросы биохимии нервной систеы. Киев: Изд-во АН УССР, 1957. - С.176-183.

49. Машковский М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. 13-е изд. - М.: ООО «Издательство новая Волна», 2000. - Т. 1. - 540 с.

50. Мельничук В.П. Уроки «Норд-Оста»: организационно-медицинские аспекты / В.П. Мельничук, Ю.Ю. Ивницкий // Медико-биологические проблемы противолучевой и противохимической защиты.- СПб.: ВМедА, 2004. С.15-16.

51. Методы биохимических исследований / Под ред. М.И. Прохоровой. Л.: Изд-во ЛГУ, 1982.-272 с.

52. Мечников И.И. Этюды оптимизма / И.И. Мечников. М.: Наука, 1988. -328 с.

53. Ноздрачёв А.Д. Анатомия крысы / А.Д. Ноздрачёв, Е.Л. Поляков. СПб.: Лань, 2001.-464 с.

54. Ольнянская Р.П. Методы исследования газового обмена человека и животных / Р.П. Ольнянская, Л.А. Исаакян. М.: Медгиз, 1959 - 180 с.

55. Павлов И.П. Полное собрание сочинений / И.П. Павлов. М.: Изд-во АН СССР, 1951.-Т. 2.-336 с.

56. Пашутин В.В. Избранные произведения / В.В. Пашутин. М.: Изд-во АМН СССР, 1952.-348 с.

57. Покровский A.A. Метаболические аспекты фармакологии и токсикологии пищи / A.A. Покровский. М.: Медицина, 1979. - 184 с.

58. Покровский Ю.А. Клиническая значимость синдрома эндогенной интоксикации у пациентов с бактериальной и небактериальной природойзаболевания: автореф. дисс. . канд. мед. наук / Ю.А. Покровский. М., 2001.-26 с.

59. Прозоровский В.Б. Скорость наступления эффекта токсикометрический критерий воздействия яда в малых дозах / В.Б. Прозоровский, В.П. Козяков // Токсикол. вестн. - 2002 - № 2 - С. 18-20.

60. Прозоровский В.Б. Практическое пособие по ускоренному определению средних эффективных доз и концентраций биологически активных веществ / В.Б. Прозоровский. Байкальск: Институт экологической токсикологии, 1994. - 46 с.

61. Пятак O.A. Международная система единиц в клинической медицине / O.A. Пятак. Киев: Здоров'я, 1982. - 88 с.

62. Рокицкий П.Ф. Основы вариационной статистики для биологов / П.Ф. Рокицкий. Минск: Изд-во БГУ, 1961- 223 с.

63. Рубин В.И. Биохимические методы исследования в клинике / В.И. Рубин, Э.Г. Ларский, Л.С. Орлова. Саратов: Изд-во Саратов, ун-та, 1980. - 316 с.

64. Руководство к практическим занятиям по авиационной медицине / Под ред. В.И. Копанева. Л.: ВМедА, 1978. - 204 с.

65. Руководство по судебно-медицинской экспертизе отравлений / Под ред. Р.В.Бережного, Я.С.Смусина, В.В.Томилина, П.П.Ширинского. — М.: Медицина, 1980.-415 с.

66. Симоненко В.Б. Неотложная помощь при острых лекарственных, бытовых и производственных отравлениях / В.Б. Симоненко, О.Ю. Урюпов. 4-е изд., испр. и доп. - М.: ЦВКГ им. П.В.Мандрыка, 2007. - 223 с.

67. Скопичев В.Г. Дистантные эффекты ацетилхолина звено в птогенезе отравлений ингибиторами холинэстеразы / В.Г. Скопичев, В.Б. Прозоровский // Эксперим. клинич. Фармакология. - 1999. - Т.62, № 2. -С. 10-11.

68. Спортивная медицина / Под ред. A.B. Чоговадзе, JI.A. Бутченко. М.: Медицина, 1984.-383 с.

69. Справочник по диетологии / Под ред. A.A. Покровского, М.А.Самсонова.- М. : Медицина, 1981. 701 с.

70. Сумин С.А. Неотложные состояния / С.А. Сумин. 2-е изд. - М.: Фармацевтический мир, 2000. - 459с.

71. Тарьян И. Физика для врачей и биологов / И. Тарьян. Будапешт: Akademiai kiado, 1969. - 600 с.

72. Уголев A.M. Теория адекватного питания и трофология / A.M. Уголев. — СПб.: Наука, 1991.-272 с.

73. Указания по военной токсикологии: инструктив. метод, док. / В.Г. Белых, Н.В. Бутомо, Ю.И. Горбадей; М-во обороны РФ, Гл. воен.-мед. упр.- 2-е изд., перераб. и доп. М.: Гл. воен. клинич. госпиталь им. Н.Н.Бурденко, 2000. - 298 с.

74. Усмакский М.Я., Пинчук Л.Б. и ПинчукВ.Г. Синдром эндогенной интоксикации / М.Я. Усмакский, Л.Б. Пинчук, В.Г. Пинчук. Киев: Здоров'я, 1979.-179 с.

75. Хочачка П. Биохимическая адаптация: Пер. с англ. / П. Хочачка, Дж. Сомеро. М.: Мир, 1988.- 568 с.

76. Цыганенко А.Я. Клиническая биохимия / А.Я. Цыганенко, В.И. Жуков, В.В. Мясоедов. М.: Триада-Х, 2002. - 498 с.

77. Чепур C.B. Морфофункциональная характеристика структур нервной системы в норме и закономерности их изменений при печёночной энцефалопатии: дис. . д-ра мед. наук / C.B. Чепур. СПб., 2002. - 389 с.

78. Шанин В.Ю. Патофизиология критических состояний / В.Ю. Шанин. — СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2003.-436 с.

79. Шендеров Б.А. Микрофлора человека и животных и её функции / Б.А. Шендеров. М.: Грангь, 1998. - Т. 1. - 287 с.

80. Шефер Т.В. Влияние сукцината натрия на газообмен крыс при барбитуратной коме / Т.В. Шефер, Ю.Ю. Ивницкий, В.Н. Малаховский // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2003. - Т.135, №4. - С. 419-422.

81. Шефер Т.В. Экспериментальное исследование механизмов снижения потребления кислорода организмом при барбитуратной коме: автореф. дис. .канд. мед. наук / Т.В. Шефер. СПб., 2005. - 24 с.

82. Шилов В.В. Токсическая энцефалопатия: определение, классификация / В.В. Шилов, М.В. Александров, С.А. Васильев // Вестн. Рос. Воен.-мед. акад. 2008. - Т.21, №1. - С.22-27.

83. Янтарная кислота в медицине, пищевой промышленности, сельском хозяйстве / Под ред. М.Н. Кондрашовой, Ю.Г. Каминского, Е.И.Маевского. -Пущино: Институт эксперим. биофизики РАН, 1996 300 с.

84. Aagaard N.K. Alcohol acutely down-regulates urea synthesis in normal men / N.K. Aagaard, T. Thogersen, T. Grofte // Alcohol Clin Exp Res. 2004. - Vol. 28, №5.-P. 697-701.

85. Akman M. The effects of sucralfate and selective intestinal decontamination on bacterial translocation / M. Akman, H. Akbal, H. Emir // Pediatr. Surg. Int. -2000. Vol. 16, № 1/2. - P.91-93.

86. Albrecht J. Cerebral oxygen consumption in experimental hepatic encephalopathy: different responses in astrocytes, neurons, and synaptosomes / J. Albrecht, U. Wysmyk-Cybula, U. Rafaelowska // Exp. Neurol. 1987. - Vol. 97, №2.-P. 418-422.

87. Ament W. Respiratory ammonia output and blood ammonia concentration during incremental exercise / W. Ament, J.R. Huirenga, E. Kort // Int. J. Sports. Med. 1999.-Vol. 20. - P. 71-77.

88. Barrett J.F. A modified Nessler's reagent for the micro-determination of urea in tungstic acid blood filtrate / J.F. Barrett // Biochem J. 1935. - Vol. 29. - P. 2442-2445.

89. Barrow C.S. NH3 concentrations in the expired air of the rat: importance to inhalation toxicology / C.S. Barrow, W.H. Steinhagen // Toxicol. Appl. Pharmacol. 1980.-Vol. 53.-P. 116-121.

90. Batshaw M.L. Hyperammonemia / M.L. Batshaw // Curr. Probl. Pediatr. -1984.-Vol. 14,№ 11.-P. 1-69.

91. Bencsath P. Renal excretion of sodium after bilateral renal sympathectomy in the anaesthetized and conscious rat / P. Bencsath, M.I. Fekete, B. Kanyicska // J. Physiol. 1982.-Vol.331.-P.443-450.

92. Bessman S.P. The cerebral and peripheral uptake of ammonia in liver disease with an hypothesis for the mechanism of hepatic coma / S.P. Bessman, A.N. Bessman // J. Clin. Invest. 1955. -Vol.34. -P 622-631.

93. Bessman S.P. Ammonia inhibits insulin stimulation of the Krebs cycle: further insight into mechanism of hepatic coma / S.P. Bessman, W. Wang, C. Mohan // Neurochem. Res. 1991. - Vol.16, №7. - P.805-811.

94. Bongaerts G. Effect of antibiotics, prebiotics and probiotics in treatment for hepatic encephalopathy / G. Bongaerts, R. Severijnen, H. Timmerman // Med. Hypotheses. 2005. - Vol. 64, № 1. - P. 64-68.

95. Butterworth R.F. Ammonia: key factor in the pathogenesis of hepatic encephalopathy / R.F. Butterworth, J.F. Giguliere, J. Michaud // Neurochem. Pathol. 1987. - Vol.6. - P. 1-12.

96. Censullo J.L. Pentobarbital sodium coma for refractory intracranial hypertension / J.L. Censullo, S. Sebastian // J. Neurosci. Nurs. 2003. - Vol.35, № 5. -P.252-262.

97. Chance B. Respiratory enzymes in oxidative phosphorylation / B. Chance, G.R. Williams // J. Biol. Chem. 1955. - Vol.217, № 1. - P. 383-438.

98. Chodobski A. Intracranial pressure, cerebral blood flow, and cerebrospinal fluid formation during hyperammonemia in cat / A. Chodobski, J. Szmydynger-Chodobska, A. Urbariska // J. Neurosurg. 1986. - Vol. 65, № 1. - P. 86-91.

99. Clemmessen C. Therapeutic trends in the treatment of barbiturate poisoning / C. Clemmessen, E. Nilsson // Clin. Pharmacol. Therap. 1961. - Vol. 8, Is. 2. - P. 220-229.

100. Conway E.J. Microdiffiasion analysis and volumetric error / EJ. Conway. -3rd ed. London: Crosby Lockwood & Son, 1951. - 359 p.

101. Cooper A.J. Role of glutamine in cerebral nitrogen metabolism and ammonia neurotoxicity / A.J. Cooper // Ment. Retard. Dev. Disabil. Res. Rev. -2001. -Vol. 7, №4. P. 280-286.

102. Denis J. Respective roles of ammonia, amino acids, and medium-sized molecules in the pathogenesis of experimentally induced acute hepatic encephalopathy / J. Denis, M.L. Delorme, M. Boschat // J. Neurochem. 1983. -Vol. 40,№1.-P.10-19.

103. Dobson G.P. In vivo portal-hepatic venous gradients of glycogenic precursors and incorporation of 3-3H. glucose into liver glycogen in the awakerat / G.P. Dobson, R.L. Veech, J.V. Passoneau // J. Biol. Chem. 1990. -Vol.265-P. 16350-16357.

104. Domínguez de Villota E. Abnormal temperature control after intoxication with short-acting barbiturates / E. Domínguez de Villota, J. Mosquera, H. Shubin// Crit. Care Med. 1981.- Vol.9 - P. 662-665.

105. Done A.K. Clinical pharmacology of systemic antidotes / A.K. Done // Clin. Pharmacol. Therap 1961.- Vol. 2, Is. 6 - P. 750-753.

106. Ducati A. Respiratory complications during artificial barbiturate coma / A. Ducati, G. Signoroni, M. Meli // J. Neurosurg 1981.- Vol. 25, Is. 1- P. 27-34.

107. Edson N.L. Ketogenesis antiketogenesis. 1. The influence of ammonium chloride on ketone-body formation in liver / N.L. Edson // Biochem. J. - 1935. -Vol. 29, № 9 - P. 2082-2094.

108. Elmér O. Acute portal hypertension after gastric administration of ethanol in the pig / O. Elmér, S. Bengmark, G. Gôransson // Eur. Surg. Res. 1982. - Vol. 14.-P. 298-308.

109. Felipo V. Neurobiology of ammonia / V. Felipo, R.F. Butterworth // Progr. Neurobiol. 2002. - Vol. 67, №4. - P. 259-279.

110. Felipo V. Neurotoxicity of ammonia and glutamate: molecular mechanisms and prevention / V. Felipo, C. Hermenegildo, C. Montoliu // Neurotoxicology. -1998.-Vol. 19, №4/5. -P. 675-681.

111. Ferrier L. Impairment of the intestinal barrier by ethanol involves enteric microflora and mast cell activation in rodents / L. Ferrier, F. Berard, L. Debrauwer // Am. J. Pathol. 2006. - Vol. 168. - P. 1148-1154.

112. Frank S.M. Core hypothermia and skin-surface temperature gradients. Epidural versus general anesthesia and the effects of age / S.M. Frank, Y. Shir, S.N. Raja // Anesthesiology. 1994.- Vol. 80. - P.502-508.

113. Fujiwara M. Role of ammonia in the pathogenesis of brain edema / M. Fujiwara//Acta Med. Okayama. 1986. - Vol. 40, № 6. - P. 313-320.

114. Fürst P. Proteine / P. Fürst // Ernärungsmedizin. Stuttgart: Georg Thieme Verlag, 1995. - S. 90-91.

115. Goldberg N.D. Effects of changes of brain metabolism on the levels of citric acid cycle intermediates / N.D. Goldberg, J.V. Passonneau, O. Lpwry // J. Biol. Chem. 1966. -Vol.241, № 17. - P. 3997-4003.

116. Graham T.E. Ammonia and amino acid metabolism in human skeletal muscle during exercise / T.E. Graham, D.A. MacLean // Can. J. Physiol. Pharmacol. 1992.-Vol. 70, № 1.-P.132-141.

117. Grandison A.S. Effects of wide variations in portal pressure on mesenteric blood flow and absorption from the canine colon / A.S. Grandison, I.D. Harrison, R. Shields // Gut. 1980. - Vol.21, № 6. - P. 475-479.

118. Gözsy B. Über den Mechanismus der Hauptatmung der Taubenbrustmuskels / B. Gözsy, A. Szent-Gyorgyi // Physiol. Chemie. 1934. - Bd 224. - S. 1-10.

119. Ha J.H. Modulation of ligand binding to components of the GABAA receptor complex by ammonia: implications for the pathogenesis of hyperammonemic syndromes / J.H. Ha, A.S. Basile // Brain Res. 1996. - Vol. 720. - P. 35-44.

120. Haghighat N. Effect of ammonia chloride on energy metabolism of astrocytes and C6 glioma cells in vitro / N. Haghighat, D.W. McCandless // Metab. Brain Dis. 1997. - Vol.12, № 4. - P. 287-298.

121. Hawkins R.A., Jessy J., Mans A.M. Effect of reducing brain glutamine synthesis on metabolic symptoms of hepatic encephalopathy / R.A. Hawkins, J. Jessy, A.M. Mans // J. Neurochem. 1993. - Vol. 60, № 3 - P.1000-1006.

122. Häussinger D. Glutamine and Cell Signaling in Liver / D. Häussinger, D. Graf, O.H. Weiergräber // J. Nutrit. 2001. -Vol. 131.- P.2509S-2514 S.

123. Herbert M.K. Thio- and oxybarbiturates inhibit peristalsis in the Guinea-pig ileum in vitro / M.K. Herbert, W. Berg, A. Kublik // Anasthesiol. Intensivmed. Notfallmed. Schmerzther. 2002. - Bd 37. - S. 721 -726.

124. Hindfelt B. Effect of acute ammonia intoxication on cerebral metabolism in rats with portacaval shunts / B. Hindfelt, F. Plum, T.E. Duffy // J. Clin. Invest. -1977. Vol.59, №3. - P. 386-396.

125. Holzer P. Barbiturate poisoning and gastrointestinal propulsion / P. Holzer, E. Beubler, R. Dirnhofer // Arch. Toxicol. 1987. - Vol. 60. - P. 394-396.

126. Hoyer S. Ammonia is endogenously generated in the brain in the presence of presumed and verified dementia of Alzheimer type / S. Hoyer, R. Nitsch, K. Oesterreich //Neurosci. Lett. 1990. - Vol. 117, № 3. - P. 358-362.

127. Imler M. Hepatic origin of yperammonaemia induced by shock in normal rats / M. Imler, J.L. Schlienger // Arch. Int. Physiol. Biochim. 1977. - Vol. 85, №1. -P.101-115,

128. Jayakumar A.R. Glutamine in the mechanism of ammonia-induced astrocyte swelling / A.R. Jayakumar, K.V. Rao, Ch.R. Murthy // Neurochem. Int. 2006. - Vol. 48, № 6/7. - P. 623-628.

129. Jalan R. The molecular pathogenesis of hepatic encephalopathy / R. Jalan, D. Shawcross, N. Davies // Int. J. Biochem. Cell Biol. 2003. - Vol. 35, № 8. - P. 1175-1181.

130. Kapit W. Physiologie-Malatlas / W. Kapit, R. Macey, E. Meisami. -Miinchen: Arcis Verlag GmbH, 1992. 153 s.

131. Karasawa Y. Ammoniqa absorption from the intestine in adult cockerets / Y. Karasawa // Comp. Biochem., Physiol. A. 1984. - Vol. 77, №1. - P. 139-141.

132. Kase C. Diagnosis and treatment of intracerebral hemorrhage / C. Kase // Rev. Neurol. 1999. -Vol.29, №12. -P. 1330-1337.

133. Kaye H. Is inhaled ammonia neurotoxic? / H. Kaye, H. Kilburn // Environmental Management Health. 2000. - Vol. 11, №3. - P. 239-250.

134. Kim K. Feeding diets containing high levels of milk products or cellulose decrease urease activity and ammonia production in rat intestine / K. Kim, W. Lee, N.J. Benevenga//J.Nutr. 1998.-Vol.128.-P. 1186-1191.

135. King L.J. Carbohydrate metabolism in brain during convulsions and its modification by phenobarbitone / L.J. King, J.L. Carl, L. Lao // J. Neurochem. -1973. Vol. 20. - P. 477-485.

136. Koolman J. Tashenatlas der Biochemie / J. Koolman, K.H. Rohm. -Stuttgart: Georg Thieme Verlag, 1998. 459 s.

137. Kosenko E. High ammonia levels decrease brain acetylcholinesterase activity both in vivo and in vitro / E. Kosenko, Y. Kaminsky, M. Minana // Mol. Chem. Neuropathol. 1994. - Vol. 22. - P. 177-184.

138. Krebs H.A. The intermediary stages in the biological oxidation of carbohydrate / H.A. Krebs // Adv. Enzymol. 1943. - Vol.3. - P. 191-200.

139. Krebs H.A. Accumulation of amino acids by the perfused rat liver in the presence of ethanol / H.A. Krebs, R. Hems, P. Lund // Biochem. J. 1973. -Vol. 134, №3.-P. 697-705.

140. Lai J.S. Neurotoxicity of ammonia and fatty acids: differential inhibition of mitochondrial dehydrogenases by ammonia and fatty acyl coenzyme A derivates /J.S. Lai, A.J. Cooper // Neurochem. Res. 1991. - Vol.16, № 7-P. 795-803.

141. Lang W. Solubility of NH3 and apparent pK of NH4+ in human plasma, isotonic salt solutions and water at 37 degrees C / W. Lang, T.M. Block, R. Zander// Clin. Chim. Acta. 1998. - Vol. 273, №1. - P. 43-58.

142. Larsen F.S. Cerebral hyperemia and nitric oxide synthase in rats with ammonia-induced brain edema / F.S. Larsen, J. Gottstein, A.T. Blei // J. Hepatol. 2001. - Vol. 34, № 4. - P. 548-554.

143. Larsen F.S. Brain edema in liver failure: Basic physiologic principles and management / F.S. Larsen, J. Wendon // Liver Transpl. 2002. - Vol. 8, № 11.-P. 983-989.

144. Lester G.D. Effects of general anesthesia on myoelectric activity of the intestine in horses / G.D. Lester, J.R. Bolton, L.K. Cullen // Am. J. Vet. Res.1992.-Vol. 53.-P. 1553-1557.

145. Levenson S.M. The metabolism of carbon-labelled urea in the germfree rat / S.M. Levenson, L.V. Crowley, R.E. Horowitz // J. Biol. Chem. 1959. - Vol. 234, №8.-P. 201-202.

146. Leypoldt J.K. Solute transport across the peritoneal membrane / J.K. Leypoldt // J. Am. Soc. Nephrol. 2002. - Vol. 13. - P. S84-91.

147. Lie T.S. Successful treatment of hepatic coma by a new artificial liver device in the pig / T.S. Lie, V. Jung, F. Kachel // Res. Exp. Med. (Berl), 1985. -Vol.185.-P. 483-494.

148. Lockwood A.H. Cerebral glucose metabolism after portacaval shunting in the rat / A.H. Lockwood, M.D. Ginsberg, H.M. Roades //. J.Clin. Invest. 1986. -Vol.78.-P. 86-95.

149. Lockwood A.H. The dynamics of ammonia metabolism in man. Effects of Liver disease and hyperammonaemia / A.H. Lockwood, J.M. McDonald, R.E. Reiman // J.Clin. Invest. 1979. - Vol.63. - P. 449-460.

150. Mann H.B. On a test of whether one of two random variables is stochastically larger then the other / H.B. Mann, D.R. Whitney // Ann. Math. Stat 1947. - Vol.18. - P. 50-60.

151. Martin W. Deep hypothermia with barbiturate intoxication / W. Martin // Med. Klin. 1970.- Vol. 65.- P.24-29.

152. Master S. Cerebral blood flow and the development of ammonia-induced brain edema in rats after portacaval anastomosis / S. Master, J. Gottstein, A.T. Blei // Hepatology. 1999. - Vol. 30, №4. - P. 876-880.

153. Miller A. Therapeutic considerations of L-glutamine: a review of the literature / A. Miller // Altern. Med. Rev. 1999. - Vol.4, №4. - P. 239-248.

154. Modlin I.M. Evolution of the Diffuse Neuroendocrine System Clear Cells and Cloudy Origins / I.M. Modlin, M.C. Champaneria, J. Bornschein // Neuroendocrinology. - 2006. - Vol. 83. - P. 394-404.

155. Mohanachari V. Metabolic fate of ammonia in the rat after ethanol loading / V. Mohanachari, K.S. Reddy, IC. Indira // Toxicol Lett. 1984. - Vol. 20, № 2. -P.225-228.

156. Mohanachari V. Ethanol-induced alterations in rat hepatic ammonia metabolism / V. Mohanachari, K. Satyavelu, K. Reddy // Biochem Pharmacol. -1983.-Vol. 32, №18. -P. 2825-2827.

157. Mossberg S. Ammonia movement in the small intestine: preferential transport by the ileum / S. Mossberg, G. Ross // J. Clin. Invest. 1967. - Vol. 46, № 4. - P. 490-497.

158. Mutch B.J. Ammonia metabolism in exercise and fatigue: a review / B.J. Mutch, E.W. Banister// Med. Sci. Sports Exerc. 1983. - Vol. 15, № 1. - P. 4150.

159. Narasimhan L.R. Correation of breath ammonia with blood urea nitrogen and creatinine during hemodialysis / L.R. Narasimhan, W. Goodman, K.N. Patel // PNAS. 2001. - Vol.98. - P.4617-4621.

160. Natelson S. Microtechniques of Clinical Chemistry / S. Natelson. 2nd ed. -Springfield: Thomas, 1961. - 685 p.

161. Ogino K. Ammonia response to constant exercise: differences to the lactate response / K. Ogino, T. Kinugawa, S. Osaki // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. -2000. Vol. 27, № 8. - P. 612-617.

162. Olde Damink S.W. Interorgan ammonia metabolism in liver failure / S.W. Olde Damink, N.E. Deutz, C.H. Dejong // Neurochem. Int. 1999. - Vol. 41, № 2/3.-P. 177-188.

163. Ott P. Cerebral metabolic disturbances in the brain during acute liver failure: From hyperammonemia to energy failure and proteolysis / P. Ott, O. Clemmesen, F.S. Larssen // Neurochem. Internat. 2005. - Vol. 47, № 1/2 . -P. 13-18.

164. Palmer B.F. Effectiveness of hemodialysis in the extracorporeal therapy of phénobarbital overdose / B.F. Palmer // Am. J. Kidney. Dis. 2000. - Vol. 36, № 3. - P. 640-643.

165. Paraíso V. Portosystemic encephalopathy in a patient treated with peritoneal dialysis / V. Paraíso, M. Francos, F. Rodríguez-Berzosa // Am. J. Kidney Dis. -2007. Vol. 49, №6. - P. 854-858.

166. Pamas J. Die physiologische und klinische Bedeutung des Blutammoniaks / J. Parnas, A. Klisiecki // Bioch.Z. 1926. -Bd 173. - S.224-234.

167. Peters J.P., Van Slyke D.D. Quantitative clinical chemistry. II. Methods / J.P. Peters, D.D. Van Slyke. Baltimore: Williams and Wilkins Co., 1932. - 1264 p.

168. Pichili V.B. Inhibition of glutamine transport into mitochondria protects astrocytes from ammonia toxicity / V.B. Pichili, K.V. Rao, A.R. Jayakumar // Glia. 2007. - Vol.55, № 8. - P. 801-809.

169. Plauth M. Lactulose or paromonomycin do not affect ammonia generation in the isolated perfused rat small intestine / M. Plauth, A. Raíble, T.A. Graser // Z. Gastroenterol. 1994. - Bd 32, № 3. - S. 141-145.

170. Plonka A.J. Effects of enteral and intravenous antimicrobial treatment on survival following intestinal ischemia in rats / A.J. Plonka, J.J. Schentag, S. Messinger // J. Surg. Res. 1989. - Vol. 46, № 3. - P. 216-220.

171. Puppo F. Effect of single oral dose of phenobarbiton on lymphocyte blastogenic response in man / F. Puppo, G.F. Adami, G. Corsini // Br. J. Anaesth. 1980.-Vol. 52.-P. 1205-1207.

172. Remke H. Krankheits-prävention durch Ernährung / H. Remke. Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, 1998. - 365 s.

173. Richter D. The ammonia and glutamine content of the brain / D. Richter, R.M.C. Dawson//J. Biol. Chem. 1948. - Vol. 176.-P. 1199-1210.

174. Sacco S. Medical treatment of intracerebral hemorrhage / S. Sacco, C. Marini, A. Carolei // Neurol. Sei. 2004. - Vol. 25. - P. 6-9.

175. Salah K.M. The effects of general anaesthetics on glucose and phosphate transport across the membrane of the human erythrocyte / K.M. Salah, K.K. Hampton, J.B. Findlay // Biochim. Biophys. Acta. 1982. - Vol. 688. - P. 163168.

176. Schenker S. Studies on the intracerebral toxicity of ammonia / S. Schenker, D. McCandless, E. Brophy // J.Clin. Invest. 1967. - Vol.46, № 5. - P. 838-848.

177. Schwab S. Barbiturate coma in severe hemispheric stroke: useful or obsolete? / S. Schwab, M. Spranger, S. Schwarz//Neurology. 1997. - Vol.48, № 6. -P.1608-1613.

178. Schwarz S. Fulminant progression of hyperammonaemic encephalopathy after treatment with valproate in a patient with uterosigmostomy / S. Schwarz, D. Georgiadis, S. Schwab // J.Neurosurg. Psychiatry. 2002. - Vol.73 - P. 86 — 95.

179. Shimamoto C. Breath and blood ammonia in liver cirrhosis / C. Shimamoto, I. Hirata, K. Katsu // Hepatogastroenterology. 2000. - Vol.47, № 32. - 443445.11

180. Sibson N. R. In vivo C NMR measurements of cerebral glutamine synthesisas evidence for glutamate-glutamine cycling / N.R. Sibson, A. Dhankhar, G.F.

181. Mason // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. -Vol. 94. - P. 2699-2704.1 1

182. Sibson N. R. In vivo C NMR measurement of neurotransmitter glutamate cycling, anaplerosis and TCA cycle flux in rat brain during 2- C. glucose infusion / N.R. Sibson, G.F. Mason // J. Neurochem. 2001. - Vol. 76, № 4. - P. 975-989.

183. Singh S.K. An apical permeability barrier to NH3/NH44" in isolated, perfused colonic crypts / S.K. Singh, H.J. Binder, J.P. Geibel // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. - Vol. 92. - P. 11573-11577.

184. Soeters, P.B. Ammonia and glutamine metabolism of the intestine. The effect of lactulose and neomycin / P.B. Soeters, P.A. van Leeuwen // Infusionster. Klin. Ernahr. 1986. -Bd 13. - S. 186-190.

185. Solga S.F. Probiotics can treat hepatic encephalopathy / S.F. Solga // Med. Hypotheses. 2003. - Vol.61, № 2. - P.307-313.

186. Stevens C.E. Contributions of Microbes in Vertebrate Gastrointestinal Tract to Production and Conservation of Nutrients / C.E. Stevens, I.D. Hume // Physiol. Rev. 1998. - Vol.78. - P. 393-427.

187. Sugarbaker S.P. The role of the small intestine in ammonia production after gastric blood administration / S.P. Sugarbaker, A. Revhaug, D.W. Wilmore // Ann. Surg. 1987. - Vol.206, №1. - P. 5-17.

188. Szerb J.C. Effect of ammonium ions on synaptic transmittion in the mammalian central nervous system / J.C. Szerb, R.F. Butterworth // Progr. Neurobiol. 1992.-Vol. 39, №2-P. 135-153.

189. Thielscher H.H. Blood gases and pH value in swine anesthetized with barbiturate / H.H. Thielscher, M. Steinhardt, N. Schwarze // Dtsch. Tierarztl. Wochenschr. 1994. - Vol. 101, Is. 5. - P. 199-201.

190. Tigerman H. Glutamine, glutamic acid, ammonia administration, and tissue glutamine / H. Tigerman, R. MacVicar // J. Biol. Chem. 1951. - Vol. 189. -P. 793-799.

191. Topping D. Studies on lipid and carbohydrate metabolism, substrate cycling, and perfusate amino acids / D. Topping, D.G. Clark, G.B. Storer // Biochem. J. -1979.-Vol. 184.-P. 97-106.

192. Toxicological profile for ammonia. — Syracuse: Syracuse Research Corporation, 1990. 125 s.

193. Tygstrup N. The mechanism of the fructose effect on the ethanol metabolism of the human liver / N. Tygstrup, K. Winkler, F. Ludquist // J. Clin. Invest. -1965.-Vol. 44, №5.-P. 817-830.

194. Van de Poll M. Renal metabolism of amino acids: its role in interorgan amino acid exchange / M. Van de Poll, P.B. Soeters, M. Deutz // Am. J. Clin. -Nutr. 2004. - Vol.79. - P. 185-197.

195. Van Leeuwen P.A. Hepatic failure and coma after liver resection is reversed by manipulation of gut contents: the role of endotoxin / P.A. Van Leeuwen, R.W. Hong, J.D. Rounds//Surgery. 1991.-Vol. 110, №2.-P. 174-175.

196. Van Slyke D. The effect of urine volume on urine excretion / D. Van Slyke //J. Clin. Invest. 1947. - Vol.26. - P. 1159-1167.

197. Velioglu S.K. Non-convulsive status epilepticus secondary to valproic acid-induced hyperammonemic encephalopathy / S.K. Velioglu, S. Gazioglu // Acta Neurol. Scand. 2007. - Vol.116, №2. - P. 128-132.

198. Vemuri M.C. Intestinal ammonia metabolism in ethanolic rats / M.C. Vemuri, K. Indira // Biochem Med Metab Biol. 1986. - Vol.36, №1. - P.8-13.

199. Vince A. Generation of ammonia from non-urea sources in a faecal incubation system / A. Vince, P.F. Down, J. Murison // Clin. Sci. Mol. Med. -1976.-Vol. 51.-P. 313-322.

200. Vince A. Effect of lactulose on ammonia production in a fecal incubation system / A. Vince, M. Killingley, O.M. Wrong // Gastroenterology. 1978. -Vol. 74. - P. 544 - 549.

201. Walsh P.J. Piscine insights into comparisons of anoxia tolerance, ammonia toxicity, stroke and hepatic encephalopathy / P.J. Walsh, C.M. Veauvy, M.D. McDonald // Comp. Biochem. Physiol. A. Mol. Integr. Physiol. 2007. - Vol. 147, №2.-P. 332-342.

202. Warren K.S. Differential effect of fixed acid and carbon dioxide on ammonia toxicity / K.S. Warren, S. Schenker // Am. J. Physiol. 1962. - Vol. 203. - P. 903-906.

203. Warren K.S. Hypoxia and ammonia toxicity / K.S. Warren, S. Schenker // Am. J. Physiol. 1960. - Vol. 199. - P. 1105-1108.

204. Watanabe A. Hyperammonemia induced in rats by inhalation anesthesia with ether / A. Watanabe, Y. Kuwabara // Res. Exp. Med. (Berl). 1994. - Vol.194, № 3. - P. 157-164.

205. Weber F.L., Friedman D.W., Fresard K.M. Ammonia production from intraluminal amino acids in canine jejunum / F.L. Weber, D.W. Friedman, K.M. Fresard // Am. J. Physiol. 1988. - Vol. 254, № 2. - P. 264-268.

206. Weissenborn K. Neurological and neuropsychiatric syndromes associated with liver disease // AIDS. 2005. - Vol.19, Suppl 3. - P. 93-98.

207. WilmoreD.W. Final Summary: Symposium on Glutamine / D.W. Wilmore // J. Nutrition. 2001. - Vol.131. - P. 2596S-2602S.

208. Wilson E. Severe hypotension and hypothermia caused by acute ethanol toxicity / E. Wilson, W.S. Waring // Emerg. Med. J. 2007. - Vol. 24. - P. - 7.

209. Windmueller G. Respiratory fuels and nitrogen metabolism in vivo in small intestine of fed rats / G. Windmueller, A. Spaeth // J. Biol. Chem. 1980. - Vol. 255, №1-P. 107-112.

210. Witte M.H. Alcohol, hepatic sinusoidal microcirculation, and chronic liver disease / M.H. Witte, P. Borgs, D.L. Way // Alcohol. 1992. - Vol. 9. - P.473-480.

211. Whitehead T.P. A method for the determination of glutamine in cerebrospinal fluid and the results in hepatic coma / T.P. Whitehead, S.R.F. Whittaker // J. Clin. Path. 1955. - Vol. 8. - P. 81-84.

212. Winkler K. Determination of respiratory gases by paramagnetic oxygen analyzer and carbon dioxide catharometer / K. Winkler, N. Tygstrup // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1958. - Vol.10. - P. 221 - 223.

213. Wu R.S. Hypoxia: from molecular responses to ecosystem responses / R.S. Wu // Mar. Pollut. Bull. 2002. - Vol.45. - P. 35-45.

214. Yang D. Integrative physiology of splanchnic glutamine and ammonium metabolism / D. Yang, J.W. Hazey, F. David // Am. J. Endocrinol. Metab. -2000. Vol.278. - P. E469-E476.

215. Yoshida S. Effect of glutamine supplement and hepatectomy on DNA and protein synthesis in the remain liver / S. Yoshida // J. Surg. Res. 1995. - Vol. 59.-P. 475-489.

216. Zeneroli M.L. Hepatic encephalopathy. Experimental studies in a rat model of fulminant hepatic failure / M.L. Zeneroli // J. Hepatol. 1985. - Vol.1, №3. -P. 301-311.

217. Zieve L. Brain methanethiol and ammonia concentrations in experimental hepatic coma and coma induced by injections of various combinations of these substances / L. Zieve, W.M. Doizaki, C. Lyftogt // J. Lab. Clin. Med. 1984. -Vol. 104.-P. 655-664.

218. Zieve L. Valproic acid induction of coma in rats: synergism with NHV1" and pentobarbital / L. Zieve, C. Lyftogt // Metab. Brain. Dis. 1989. - Vol.4, № 2. -P. 105-111.

219. Zwingmann C. Selective alteration of brain osmolytes in acute liver failure: protective effect of mild hypothermia / C. Zwingmann, N. Chatauret, C. Rosr // Brain. Res. 2004. - Vol. 999, №1. - P. 118-123.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.