Клеточные и молекулярные механизмы репаративной регенерации кожи живота и спины на модели полнослойной эксцизионной раны тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Кананыхина Евгения Юрьевна

• Кананыхина Евгения Юрьевна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Кананыхина Евгения Юрьевна

ВВЕДЕНИЕ

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Краткие сведения о строении кожи млекопитающих

1.1.1 Эпидермис

1.1.2 Дерма

1.1.3 Фибробласты интактной кожи

1.1.4 Гиподерма

1.1.5 M. panniculus carnosus

1.1.6 Стволовые клетки

1.2 Классификация восстановительных процессов

1.3 Заживление кожных ран

1.4 Модели для изучения регенерации кожи

1.4.1 Модели для изучения безрубцовой регенерации

1.4.1.1 Регенерация кожи плодов млекопитающих

1.4.1.2 Модель безрубцовой регенерации кожи у иглистых мышей Acomys

2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Методика нанесения полнослойной раны кожи

2.1.1 Объект исследования

2.1.2 Рана кожи на спине

2.1.3 Рана кожи на животе

2.2 Оценка площади раневой поверхности и околораневой зоны

2.3 Тест на прочность при растяжении (разрыве)

2.4 Гистологическое исследование

2.5 Изготовление полутонких срезов

2

2.6 Количественное исследование коллагена типа I и III

2.7 Морфометрическое исследование

2.7.1 Оценка толщины слоев интактной кожи, зоны повреждения и околораневой области

2.7.2 Подсчет густоты волосяного покрова

2.7.3 Оценка воспалительного инфильтрата

2.7.4 Подсчет клеточных элементов грануляционной ткани

2.8 Иммуногистохимическое исследование инфильтрата, коллагеногенеза и эластогенеза

2.9 Оценка пролиферации эпителиоцитов

2.10 Иммуногистохимическое выявление прогениторных клеток

2.11 Полимеразная цепная реакция в режиме реального времени

2.12 Статистический анализ

3 РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1 Сравнение строения интактной кожи спины и живота

3.2 Плотность расположения волосяных луковиц

3.3 Характеристика размеров раны после иссечения полнослойного лоскута кожи

3.3.1 Площадь раны и околораневой зоны на спине

3.3.2 Толщина зоны повреждения и околораневой зоны на спине

3.3.3 Площадь раны и околораневой зоны на животе

3.3.4 Толщина зоны повреждения и околораневой зоны на животе

3.4 Морфологическая характеристика заживления полнослойной раны на спине и животе крыс

3.4.1 Характеристика области повреждения на стадиях гемостаза и воспаления

3.4.2 Оценка динамики клеточного состава грануляционной ткани

3.5 Пролиферативная активность кератиноцитов

3.6 Иммуногистохимическое исследование локализации маркерных белков прогениторных клеток кожи

3.7 Экспрессия маркерных генов стволовых клеток кожи

3.8 Характеристика соединительнотканной основы кожного регенерата

3.8.1 Гистологическая картина рубца

3.8.2 Иммуногистохимическое исследование рубца

3.8.3 Содержание и соотношение коллагенов I и III типов и наличие эластина в рубцах

3.8.4 Прочностная характеристика рубцов - восстановление функциональности кожи

3.8.5 Соотношение матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов в процессе заживления

4 ОБСУЖДЕНИЕ

5 ЗАКЛЮЧЕНИЕ

6 ВЫВОДЫ

7 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

8 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клеточные и молекулярные механизмы репаративной регенерации кожи живота и спины на модели полнослойной эксцизионной раны»

Актуальность темы исследования

Репаративная регенерация кожи является важнейшей медицинской проблемой, что связано с широкой распространенностью повреждения кожных покровов при различных заболеваниях и травмах (Jeschke et al., 2020; Vata et al., 2023). Особенностью течения репаративных процессов у млекопитающих является выраженный воспалительный процесс в месте повреждения, а также образование рубца, ткани которого по своим свойствам отличаются от исходных. Формирование рубца часто приводит не только к снижению функциональных способностей органа (сократительной функции, лабильности суставов, прочности связок и т.д.), но и к возникновению эстетических дефектов, особенно при рубцовых изменениях кожи (Marshall et al., 2018).

Несмотря на то, что у млекопитающих, как правило, формирование рубцовой ткани является характерной чертой репаративного процесса, имеются данные, что это не является непреодолимой закономерностью. Обнаружено, что кожа плодов млекопитающих до определенного этапа пренатального развития способна к регенерации без образования рубца (Rodrigues et al., 2019). Некоторые взрослые млекопитающие также способны к безрубцовому заживлению кожных ран. Характерным примером является регенерация кожи у иглистых мышей (Acomys kempi и Acomys percivali) (Seifert et al., 2012). Однако даже у таких экспериментальных модельных животных как мыши, крысы и кролики обнаружено безрубцовое заживление при сквозной ране ушной раковины (Gawriluk et al., 2016; Маркелова, 1960), а также раны кожи живота практически без формирования рубца (Ефимов, Букина, 1987).

Исходя из приведенных данных, у всех млекопитающих не только в пренатальном, но и постнатальном периоде есть скрытые потенциально активируемые механизмы органотипической репаративной регенерации кожи без образования рубца. Регенерация кожи млекопитающих в пренатальном периоде достаточно хорошо изучена (Rippa, Kalabusheva, Vorotelyak, 2019). У

половозрелых млекопитающих клеточные и молекулярные механизмы репаративной регенерации кожи без образования рубца изучены недостаточно. Понимание данных механизмов позволит приблизиться к разработке способов стимуляции органотипической регенерации кожи.

Степень разработанности темы исследования

Заживление полнослойных ран у половозрелых млекопитающих - сложный многоступенчатый процесс, в результате которого, как правило, образуется рубец, лишенный волос, сальных и потовых желез (Walmsley et al., 2015). Однако в ряде случаев восстановление кожи сопровождается лишь незначительным фиброзированием или даже полным отсутствием рубца, например у плодов в I и II триместрах беременности (Rodrigues et al., 2019). Органотипическая регенерация кожи после нанесения полнослойных ран наблюдается у двух видов африканских иглистых мышей (Acomys kempi и Acomys percivali) (Seifert et al., 2012), у которых восстанавливаются также сальные железы и волосяные фолликулы (Gawriluk et al., 2016).

Рассматривают несколько причин безрубцового заживления ран кожи у плодов млекопитающих и африканских иглистых мышей. Ключевую роль в этом процессе играет воспаление (Takeo, Lee, Ito, 2015). В рубцовой и грануляционной ткани длительно незаживающих ран наблюдали большое количество нейтрофилов, что подчеркивает их роль в стимуляции фиброзирования (Qian et al., 2016). Пониженное содержание нейтрофилов у взрослых мышей сопровождается более быстрым закрытием раневой поверхности (Wier et al., 2021), а слабая выраженность или полное отсутствие лейкоцитарной инфильтрации приводит к заживлению кожной раны без рубцов у плода (Larson, Longaker, Lorenz, 2010). Для крови иглистых мышей Acomys характерна нейтропения (Brant et al., 2016). Другим важным участником раневого процесса являются макрофаги, продуцирующие широкий спектр цитокинов, в том числе TGF-P, стимулирующего синтез компонентов межклеточного вещества (Marshall et al., 2018). Мыши, лишенные транскрипционного фактора из семейства ETS

PU.1 (отсутствуют в гемопоэзе лейкоцитарные диффероны, в том числе моноцитарная клеточная линия), способны к эффективному заживлению ран по типу новорожденных животных и без последующего рубцевания (Martin et al., 2003). У иглистых мышей в кожной ране уровни F4/80-макрофагов и провоспалительных цитокинов низкие, что препятствует чрезмерному синтезу коллагена и приводит к органотипической регенерации кожи у мышей Acomys (Gurtner et al., 2008; Mascharak et al., 2022).

Ключевое событие образования рубца - синтез коллагена. Мигрирующие из дна и краев раны фибробласты секретируют компоненты межклеточного вещества, состоящего из гликозаминогликанов, протеогликанов, эластических волокон и коллагена. Помимо компонентов межклеточного вещества, фибробласты синтезируют матриксные металлопротеиназы (MMP). Во время безрубцового заживления повышается доля MMP относительно активности их ингибиторов, в частности тканевых ингибиторов металлопротеиназ (TIMP). Это соотношение фермент-ингибитор способствует ремоделированию межклеточного вещества в направлении меньшего содержания коллагена (Dang et al., 2003; Chen et al, 2007). При полноценной регенерации рогов оленей наблюдали повышенное соотношение MMP/TIMP по сравнению с кожей крыс (Guo et al., 2021). В ранах слизистой оболочки полости рта отношение MMP к TIMP также повышено и сопоставимо с таковым в ранах кожи млекопитающих в пренатальном периоде (Dang et al., 2003).

Органотипической регенерации кожи взрослых млекопитающих удается добиться с помощью различных методов стимуляции репарации: методами СВЧ-криодеструкции (Борхунова и др., 2008), введением в рану суспензии аутологичных мультипотентных мезенхимных стромальных клеток (Борхунова, Надеждин, 2021), аппликацией микроигольчатых пластырей (Hu et al. 2023), и другими методами (Cao et al., 2024), число которых увеличивается пропорционально открытию новых механизмов безрубцового заживления.

Особый интерес представляет органотипическая регенерация кожи живота у крыс (Ефимов, Букина, 1987). Кожа живота крысы внешне не отличается от кожи спины. Однако полнослойная рана кожи живота заживает без образования рубца, а в области раны кожи спины неизменно формируется рубец. Морфологические и молекулярные механизмы, лежащие в основе этого феномена, недостаточно изучены, а подавляющее большинство работ по регенерации кожи у лабораторных животных выполнено на коже спины. Такой односторонний подход обедняет понимание закономерностей регенерации кожи у млекопитающих. На основе изложенного была сформулирована цель работы.

Цель исследования - установить особенности реализации клеточных и молекулярных механизмов репаративной регенерации кожи живота и спины на модели полнослойной раны у крыс. Задачи исследования

1. Сравнить толщину эпидермиса, дермы и гиподермы интактной кожи в области спины и живота у половозрелых самцов. Выявить морфологические отличия интактной кожи спины и живота у половозрелых самцов крысы линии Вистар.

2. Провести сравнительную оценку скорости заживления эксцизионной полнослойной раны кожи живота и спины.

3. Определить активность клеточной пролиферации, экспрессию генов-маркеров прогениторных клеток при заживлении полнослойной эксцизионной раны кожи живота и спины.

4. Охарактеризовать динамику числа макрофагов и фибробластов, участвующих в раневом процессе при репаративной регенерации кожи живота по сравнению с кожей спины.

5. Выявить особенности динамики формирования коллагеновых и эластических волокон, а также молекулярные механизмы, регулирующие эти процессы, при заживлении полнослойной раны живота и спины.

6. Провести биомеханические испытания для сравнительной оценки регенератов кожи спины и живота по прочностным характеристикам. Теоретическая и практическая значимость

Методика моделирования стандартной раны кожи и комплексной оценки интактной кожи и регенерата на разных стадиях формирования по морфологическим, планиметрическим, микроморфометрическим и иммуногистохимическим критериям позволила выявить динамику структурных и молекулярных механизмов, включающихся при репарации кожи, а также их топические отличия, влияющие, в конечном итоге, на структурно-функциональные характеристики регенерата. Данная методика, а также комплекс данных о количественных и качественных характеристиках регенерата могут быть использованы при проведении аналогичных исследований, а также при тестировании лекарственных препаратов.

Полученные в исследовании данные расширяют представления о клеточных механизмах регенерации кожи млекопитающих. Установлены выраженные различия в течении репаративной регенерации кожи живота по сравнению с кожей спины. Рана кожи живота закрывается за более короткий промежуток времени, к 14 суткам, на спине - к 30 суткам. В основе такой динамики лежит то, что в области раны кожи живота в ходе репаративного процесса отмечается большее число FAPa + активированных фибробластов и меньшее число СЭ68+ макрофагов. Кроме того, в коже живота отмечается большее число прогениторных эпителиальных клеток, ассоциированных с волосяным фолликулом, что подтверждается экспрессией соответствующих маркерных генов - 8вх9, Lgr6, ОИ1, Lrig1, и большим числом волос в коже живота. Помимо большей скорости заживления, в области раны кожи формируется более прочная ткань, что говорит о репаративной регенерации максимально приближенной к тканеспецифичному течению.

Данные о динамике репаративного процесса в коже живота, а также о клеточных и молекулярных особенностях его течения могут быть использованы

для разработки методов стимуляции органотипической регенерации. Основой таких подходов может служить стимуляция синтеза матриксных металлопротеиназ, подавление чрезмерного воспаления, а также использование эпителиальных прогениторных клеток.

Диссертация соответствует паспорту научной специальности 1.5.22 -Клеточная биология согласно пункту 10.

Научная новизна исследования

На основании проведенных исследований разработана методология оценки процесса репаративной регенерации кожи, включающая методику моделирования стандартной раны и комплексную оценку по морфологическим, планиметрическим, микроморфометрическим и иммуногистохимическим критериям.

Показано, что у крыс интактная кожа спины и живота наряду с общими закономерностями имеет регионарные особенности структурной организации. Кожа живота тоньше по сравнению с кожей спины за счет более тонкой дермы и гиподермы. При этом для кожи живота характерна более высокая плотность расположения волосяных фолликулов, что соотносится с более высокой экспрессией генов-маркеров прогениторных клеток - 8вх9, Lgr6, ОИ1,

Впервые на основании анализа комплекса количественных и качественных показателей доказано, что скорость заживления стандартной полнослойной раны кожи на животе у половозрелых крыс превышает скорость заживления такой же раны кожи спины. На животе рана закрывается через 14 суток после операции, на спине - через 30 суток, при этом прочность тканей в области раны кожи живота восстанавливается на 58%, а на спине только на 17,5%.

Установлено, что в процессе заживления раны на коже в области живота, по сравнению с кожей спины, регенерат характеризуется меньшим числом макрофагов, большим количеством активированных фибробластов и преобладанием коллагена III типа на ранних стадиях заживления. В основе лучшего восстановления волокнистого компонента регенерата кожи на животе

лежит более высокое соотношение экспрессии генов Мтр9/Ттр1 в данной области.

Методология и методы исследования

Методологически работа построена на принципах системного анализа комплекса данных. В работе использованы следующие методы: моделирование кожных эксцизионных ран разной локализации у крыс, гистологические, гистохимические и иммуногистохимические методы, морфометрические методы, полимеразная цепная реакция в реальном времени, статистические методы.

Положения, выносимые на защиту

1. Установлено, что кожа живота и спины различаются особенностями строения: кожа живота тоньше и в ней отмечается более высокая плотность расположения волосяных фолликулов, а также более высокая экспрессия ассоциированных с ними генов-маркеров стволовых клеток (8вх9, Lgr6, ОИ1, Lrig1) по сравнению с кожей спины.

2. Закрытие раны кожи живота происходит вдвое быстрее, чем на спине: за 14 и 30 суток соответственно. В основе более быстрого течения репаративного процесса в области живота лежит большее число активированных фибробластов, а также более высокая пролиферативная активность клеток в интерфолликулярном эпидермисе и волосяном влагалище.

3. Регенерат кожи живота отличается большей прочностью по сравнению с регенератом кожи спины. Более эффективное восстановление кожи живота связано со сниженным числом CD68+макрофагов, а также более высоким соотношением экспрессирующихся генов Мтр9/Ттр1, что приводит к преобладанию на промежуточных этапах раневого процесса коллагена III типа и появлению эластических волокон.

Степень достоверности работы

Достоверность результатов обусловлена последовательным и логичным изложением задач, использованием современных надежных методов исследования, достаточным объемом данных для каждой исследуемой группы,

достаточным числом групп сравнения, адекватным применением статистических методов анализа.

Апробация результатов исследования

Материалы диссертации доложены на Всероссийской научной конференции «Актуальные вопросы морфогенеза в норме и патологии» (Москва, 2014), II Национальном Конгрессе по регенеративной медицине (Москва, 2015), XVIII Ежегодном научном форуме «Стоматология 2016» (Москва, 2016), Научной конференции с международным участием «Актуальные вопросы морфогенеза в норме и патологии» (Москва, 2016) и VIII Съезде Научного медицинского общества анатомов, гистологов и эмбриологов России (Воронеж, 2019), Международной научной конференции «Университетская наука: взгляд в будущее», посвященной 89-летию Курского государственного медицинского университета (8-9 февраля 2024 г., Курск), межлабораторной конференции Научно-исследовательский институт морфологии человека имени академика А.П. Авцына» Федерального государственного бюджетного научного учреждения "Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского (Москва, 28 октября 2024 г.).

Личное участие автора заключалось в планировании и проведении исследования, проведении операций, приготовлении микроскопических препаратов и их оценке, морфометрической оценке динамики заживления раны, проведении молекулярно-биологического исследования, статистической обработке, обобщении и анализе полученных результатов, подготовке публикаций.

Публикации

По материалам диссертационной работы опубликовано 13 научных работ, из них 5 статей и 8 тезисов конференций. В рецензируемых научных журналах, входящих в Перечень РФ рецензируемых научных изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание

ученой степени кандидата наук и ученой степени доктора наук, соискателем ученой степени кандидата биологических наук, опубликовано 4 статьи.

Внедрение результатов работы

Результаты исследования внедрены в учебный процесс на кафедре гистологии, эмбриологии и цитологии ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава России.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 1 41 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, собственных результатов, их обсуждения, выводов, заключения и списка литературы. Литературный указатель включает в себя 149 источников, из них 15 отечественных, 134 - иностранных. Работа иллюстрирована 54 рисунками и фотографиями, 15 таблицами.

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Краткие сведения о строении кожи млекопитающих

Кожа является самым большим органом у человека и млекопитающих, который выполняет множество важных функций, в том числе обеспечивает защиту от проникновения патогенных микроорганизмов, а также от механических повреждений, участвует в терморегуляции и выделении жидких и газообразных продуктов обмена (Fujiwara, Tsutsui, Morita, 2018; Sorg et al., 2017). Указанные функции осуществляются различными структурными элементами кожи. Кожа крысы, как и других млекопитающих, состоит из эпидермиса, дермы и гиподермы. У крыс имеются следующие производные кожного покрова - волосы, когти и железы (Ноздрачев, Поляков, 2001) (Рисунок 1). Несмотря на общий план строения, в литературе имеются сообщения о наличии половых и возрастных различий в строении кожи крысы. Отмечено, что у старых животных кожа толще, чем у молодых, у самцов толще, чем у самок. Кроме того, кожа разных участков тела также различается. Например, на животе кожа тоньше, чем на спине, на латеральных поверхностях конечностей толще, чем на медиальных (Wells et al., 2010; Ноздрачев, Поляков, 2001).

1.1.1 Эпидермис

Толщина эпидермиса крысы зависит от породы, возраста и колеблется от 13,46 до 167,1 мкм. (Thomas, 2005). Эпидермис крыс представлен многослойным плоским ороговевающим эпителием, который обычно имеет толщину всего в несколько клеток, что намного тоньше, чем у человека. Среди дифферонов, составляющих эпидермис, большинство составляют кератиноциты, прочно прикрепленные друг к другу посредством десмосом. Кератиноциты - это постоянно обновляющийся тип клеток, в которых непрерывно идут процессы кератинизации.

7 8

Рисунок 1 - Кожа спины крысы. Окраска гематоксилином и эозином. 1-эпидермис, 2 - дерма, 3 - сосочковый слой, 4 - сетчатый слой, 5 - гиподерма, 6 -panniculus carnosus, 7 - стержень волоса, 8 - сосочек дермы, 9 - кровеносные сосуды, 10 - сальная железа, 11 - волосяная луковица, 12 - волосяной сосочек, 13 -дольки жировой ткани гиподермы, 14 - прослойки рыхлой волокнистой соединительной ткани гиподермы. Масштабный отрезок 200 мкм. Собственные данные (препарат Кананыхиной Е.Ю.).

Начиная с самого глубокого слоя, описывают следующие слои эпидермиса, имеющие различную степень дифференцировки кератиноцитов: базальный, шиповатый, зернистый, блестящий и роговой. У крыс строение эпидермиса имеет свои особенности (Рисунок 2) (Arwert, Hoste, Watt, 2012; Maynard, Downes, 2019).

Рисунок 2 - Структура эпидермиса спины крысы. 1- эпидермис, 2 - дерма (сосочковый слой), 3 - роговой слой эпидермиса, 4 - зернистый слой эпидермиса, 5 - базальный слой эпидермиса, 6 - гранулы кератина, 7 - кератиноциты, 8 -клетки Меркеля. Полутонкий срез. Окраска толуидиновым синим. Масштабный отрезок 50 мкм. Собственные данные (препарат Кананыхиной Е.Ю.).

Базальный слой - это слой пролиферирующих и непролиферирующих кератиноцитов, прикрепленных полудесмосомами к базальной мембране, которая отделяет его от нижележащей дермы. Клетки имеют невысокую столбчатую форму с длинными осями, расположенными под прямым углом к базальной мембране. Шиповатый слой не виден в тонкой коже крысы, хотя присутствует в толстой коже подушечек лап. Зернистый слой хорошо виден на срезах, окрашенных гематоксилином и эозином, по глубокому сине-фиолетовому окрашиванию кератогиалиновых гранул внутри клеток.

Блестящий слой у крыс также отчетливо виден только в толстой коже подушечек лап. Роговой слой эпидермиса крыс состоит из нескольких слоев уплощенных роговых чешуек (корнеоциты). Плазматическая мембрана корнеоцитов представляет собой нерастворимую роговую оболочку. Корнеоциты погружены в липидный матрикс, состоящий из керамидов, холестерина и жирных кислот. Они слущиваются с поверхности кожи в процессе десквамации после утраты оставшихся десмосом (Maynard, Downes, 2019; Wells et al., 2010). Для кератиноцитов разных слоев эпидермиса характерны свои маркеры. Клетки базального слоя экспрессируют кератин5/кератин14, шиповатого -кератин1/кератин10, зернистого - инволюкрин, трансглутаминазу и ороговевшего филаггрин, лорикрин+ (Kalabusheva et al., 2023; Veltri, Lang, Lien, 2018).

В эпидермисе присутствуют также дополнительные диффероны: меланоциты, синтезирующие пигмент меланин, клетки Лангерганса и клетки Меркеля, а также различные типы лейкоцитов (Kobayashi, Naik, Nagao, 2019).

Меланоциты развиваются из нервного гребня. Гранулы меланина придают окрас коже и волосам. У крыс, вырабатывающих меланин, он хранится в меланосомах внутри меланоцитов. Меланосомы транспортируются по цитоплазматическим отросткам меланоцитов и переносятся в кератиноциты. Обычная лабораторная крыса является мутантом-альбиносом и не производит меланин из-за дефекта гена тирозиназы. В коже крыс-альбиносов предположительно существуют меланоциты, но они не могут быть идентифицированы при световой микроскопии (Maynard, Downes, 2019).

Клетки Лангерганса развиваются из гемопоэтической стволовой клетки. Считается, что популяция клеток Лангерганса является гетерогенной, среди них встречаются как классические макрофаги, так и дендритные клетки с длинными цитоплазматическими отростками, которые разветвляются между кератиноцитами эпидермиса (Doebel, Voisin, Nagao, 2017; Merad, Ginhoux, Collin, 2008). Клетки Лангерганса участвуют в процессах кератинизации и иммунологической защите (Maynard, Downes, 2019).

Клетки Меркеля являются механорецепторами в коже млекопитающих и реагируют на статическое воздействие. Они расположены в базальном слое эпидермиса и состоят из больших бледных клеток с дольчатыми ядрами, образующими синапсовидные контакты с увеличенными концевыми окончаниями миелинизированных нервных волокон. В волосяных фолликулах нервные окончания Меркеля находятся в выпуклой части (bulge region) ниже сальной железы, а также имеют единое эмбриональное происхождение- из первичной плакоды (Nguyen et al., 2018). Клетки Меркеля медленно обновляются, что значительно затрудняет их анализ, однако исследования, показали, что за их обновление отвечают К17+-эпидермальные кератиноциты (Jenkins et al., 2019).

1.1.2 Дерма

Под базальной мембраной эпидермиса располагается слой дермы — соединительнотканный слой, обеспечивающий эластичность и прочность кожи на разрыв. Область эпидермиса, вдающаяся в дерму, называется эпидермальным гребнем, а часть дермы, вдающаяся в эпидермис, называется дермальным сосочком. Клеточный компартмент дермы в основном состоит из фибробластов, макрофагов, дермальных адипоцитов, а также клеток, связанных с кровеносными сосудами и чувствительными нервами (Lai-Cheong, McGrath, 2013). Кроме того, там присутствуют дермальные иммунные клетки, такие как дендритные клетки, Т-клетки, тучные клетки, базофилы и эозинофилы.

Межклеточное вещество (МКВ) соединительной ткани дермы представляет собой динамичное сочетание коллагеновых, эластических волокон и гидрофильной мукополисахаридной основы, которое окружает каждую клетку и активно взаимодействует с клетками, регулируя их поведение (Frantz, Stewart, Weaver, 2010; Godwin, Kuraitis, Rosenthal, 2014).

В дерме выделяют 2 слоя - верхний, сосочковый, состоящих из рыхлой волокнистой соединительной ткани, и нижний сетчатый, содержащий плотную неоформленную соединительную ткань. Конические дермальные сосочки,

вдающиеся в дерму, позволяют увеличить поверхность контакта дермы с эпидермисом, что повышает эффективность кровоснабжения.

Сосочковый слой отличается высокой плотностью фибробластов и рассеянными тонкими коллагеновыми волокнами с большими межфибриллярными пространствами и высоким содержанием протеогликанов, в то время как сетчатый слой дермы обычно характеризуется высокоорганизованными толстыми пучками коллагена и эластина, а также низкой плотностью клеток (Wong et al., 2016).

1.1.3 Фибробласты интактной кожи

Преобладающей клеточной популяцией в дерме являются фибробласты. Они играют важную роль в создании и регуляции тканеспецифической основы для жизнеспособности здорового органа и, при необходимости, его восстановления (Tracy, Minasian, Caterson, 2016).

Фибробласты кожи в организме мыши происходят из мультипотентной мезенхимальной прогениторной популяции и дифференцируются в отдельные линии (Talbott et al., 2022). В конечном итоге этот процесс приводит к появлению множества подтипов фибробластов с различными транскрипционными паттернами, включая сосочковые, сетчатые, гиподермальные, а также фибробласты дермальных сосочков. Эмбриологически фибробласты развиваются из мезенхимы как мезодермального происхождения, так и из нервного гребня (Plikus et al., 2021; Talbott et al., 2022).

Несмотря на то, что все фибробласты имеют общие черты, в целом они отличаются высокой степенью гетерогенности транскрипционных профилей и вариабельностью поверхностных маркеров (Kalgudde Gopal et al., 2023).

1.1.4 Гиподерма

Гиподерма, или подкожная клетчатка, состоит преимущественно из адипоцитов, которые объединены в группы клеток и образуют так называемые

дольки жировой ткани, которые разделены волокнистой соединительной тканью, пронизаны нервными волокнами и кровеносными сосудами. Хорошо развитые волосяные фолликулы выступают глубоко в жировой слой кожи. Тяжи соединительной ткани, несущие кровеносные сосуды, лимфатические сосуды и нервные волокна продолжаются в подкожном слое и прикрепляют кожу к подлежащим фасциям или надкостнице (Maynard, Downes, 2019; Ноздрачев, Поляков, 2001).

1.1.5 M. panniculus carnosus

Под кожей груди, плеч и спины обнаруживается тонкий мышечный слой, panniculus carnosus. Он состоит из двух частей: cutaneous maximus, которая окружает туловище, и платизмы, которая идет от верхней, брюшной части грудной клетки к нижней челюсти и лицевой части (шейная часть платизмы) и с дорсальной поверхности плеча к бокам лица (лицевая часть платизмы). У человека существует только шейная часть.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кананыхина Евгения Юрьевна, 2025 год

8 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аспиз М.Е. О регенерации кожных желез и волос у некоторых млекопитающих / Аспиз М.Е.; Вопросы восстановления органов и тканей позвоночных животных. Москва: Тр. Института морфологии животных им.А.Н.Северцова. 1954. 92 с.

2. Бабаева А. Г. Регенерация: факты и перспективы / Бабаева А. Г.; Российская акад. мед. наук, ГУ НИИ морфологии человека РАМН. Москва: Изд-во РАМН. 2009. 333 с.

3. Борхунова Е.Н. Особенности регенерации кожи после криогенной, СВЧ-криогенной деструкции и СВЧ-деструкции / Борхунова Е.Н., Шафранов В.В., Таганов А.В., Гладько В.В., Хрисанов П.В. // Российский ветеринарный журнал. Мелкие домашние и дикие животные. 2008. № 3. С. 30-38.

4. Борхунова Е.Н. Особенности заживления раневого дефекта кожи под влиянием аутологичныхклеточных продуктов мультипотентных мезенхимных стромальных клеток и стромально-васкулярной фракции / Борхунова Е.Н., Надеждин Д.В. // Ветеринария Кубани. 2021. № 1. С. 30-32.

5. Ефимов Е.А. Посттравматическая регенерация кожи / Ефимов Е.А.; Москва: Медицина, 1975. 168 с.

6. Ефимов Е.А. О вариабельности полноты регенерации кожи / Ефимов Е.А.; Клеточные основы регенерации у млекопитающих. Москва: Наука, 1984. С. 7887.

7. Ефимов Е.А. Особенности заживления кожных ран на брюшной стороне туловища у крыс / Ефимов Е.А., Букина Т.В. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1987. Т. 104. № 12. С. 750-752.

8. Кананыхина Е.Ю. Количественная характеристика полноты регенерации кожи при заживлении раны на спине и животе крыс / Кананыхина Е.Ю., Большакова Г.Б. // Клиническая и экспериментальная морфология. 2016. Т.17. № 1. С. 27-36.

9. Кананыхина Е.Ю. Морфофункциональные особенности формирования

рубцовой ткани при заживлении ран различной локализации у крыс / Кананыхина

126

Е.Ю., Русанов Ф.С., Большакова Г.Б. // Клиническая и экспериментальная морфология. 2017. Т. 4. № 24. С. 44-51.

10. Кананыхина Е.Ю. Экспрессия металлопротеиназ и коллагенов I и III типов при заживлении кожной раны на животе и спине крыс / Кананыхина Е.Ю., Шмакова Т.В., Большакова Г.Б., Русанов Ф.С., Ельчанинов А.В., Никитина М.П., Лохонина А.В., Макаров А.В., Фатхудинов Т.Х. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2019. Т.168. №12. С.778-782.

11. Лиознер Л.Д. Регенерация и развитие / Лиознер Л.Д. ; Москва: Наука, 1982. 167 с.

12. Маркелова И.В. Регенерация кожи, идущая без образования рубца. / Маркелова И.В.; Регенерация органов у млекопитающих; под ред. Лиознер Л.Д. Москва: Медгиз, 1960. С. 65-71.

13. Ноздрачев А.Д. Анатомия крысы (Лабораторные животные) / Ноздрачев А.Д., Поляков Е.Л.; СПб: Лань; под ред. Ноздрачев А.Д. 2001. 464 с.

14. Струков А. И. Патологическая анатомия / Струков А. И., Серов В. В.; Москва: Медицина, 1985. 656 с.

15. Юнкеров В.И. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований / Юнкеров В.И., Григорьев С.Г.; СПб: ВМедА, 2002. 266 с.

16. Arwert E. N. Epithelial stem cells, wound healing and cancer / Arwert E. N., Hoste E., Watt F. M. // Nat Rev Cancer. 2012. Vol. 12. № 3. P. 170-180.

17. Barrientos, S. Growth factors and cytokines in wound healing / Barrientos, S., Stojadinovic, O., Golinko, M. S., Brem, H., Tomic-Canic, M. // Wound Repair Regen. 2008. Vol. 16. № 5. P. 585-601.

18. Baum C. L. Normal cutaneous wound healing: clinical correlation with cellular and molecular events / Baum C. L., Arpey C. J. // Dermatol Surg. 2005. Vol. 31. № 6. P. 674-686.

19. Beanes, S. R. Confocal microscopic analysis of scarless repair in the fetal rat: defining the transition / Beanes, S. R., Hu, F. Y., Soo, C., Dang, C. M. H., Urata, M., Ting, K., Atkinson, J. B., Benhaim, P., Hedrick, M. H., Lorenz, H. P. // Plast Reconstr Surg. 2002. Vol. 109. № 1. P. 160-170.

20. Blanpain C. Plasticity of epithelial stem cells in tissue regeneration / Blanpain C., Fuchs E. // Science. 2014. Vol. 344. № 6189.

21. Brant, J. O. A Comparative Analysis of Gene Expression Profiles during Skin Regeneration in Mus and Acomys / Brant, J. O., Lopez, M. C., Baker, H. V., Barbazuk, W. B., Maden, M. // PLoS One. 2015. Vol. 10. № 11.

22. Brant, J. O. Cellular events during scar-free skin regeneration in the spiny mouse, Acomys / Brant, J. O., Yoon, J. H., Polvadore, T., Barbazuk, W. B., Maden, M. // Wound Repair and Regeneration. 2016. Vol. 24. № 1. P. 75-88.

23. Butterworth R. J. Quantification of cell types in human granulation tissue / Butterworth R. J., Jones-Williams W., Hughes L. E. // J Wound Care. 1992. Vol. 1. № 4. P. 32-33.

24. Cabral-Pacheco, G. A. The Roles of Matrix Metalloproteinases and Their Inhibitors in Human Diseases / Cabral-Pacheco, G. A., Garza-Veloz, I., Rosa, C. C. D. La, Ramirez-Acuña, J. M., Perez-Romero, B. A., Guerrero-Rodriguez, J. F., Martinez-Avila, N., Martinez-Fierro, M. L. // Int J Mol Sci. 2020. Vol. 21. № 24. P. 1-53.

25. Caley M. P. Metalloproteinases and Wound Healing / Caley M. P., Martins V. L. C., O'Toole E. A. // Adv Wound Care (New Rochelle). 2015. Vol. 4. № 4. P. 225.

26. Cao X. Emerging biomedical technologies for scarless wound healing / Cao X, Wu X, Zhang Y, Qian X, Sun W, Zhao Y. // Bioact Mater. 2024. Vol.42. P. 449-477.

27. Carlo S. E. The perivascular origin of pathological fibroblasts / Carlo S. E. Di, Peduto L. // J Clin Invest. 2018. Vol. 128. № 1. P. 54-63.

28. Caskey, R. C. Lentiviral-mediated over-expression of hyaluronan synthase-1 (HAS-1) decreases the cellular inflammatory response and results in regenerative wound repair / Caskey, R. C., Allukian, M., Lind, R. C., Herdrich, B. J., Xu, J., Radu, A., Mitchell, M. E., Liechty, K. W. // Cell Tissue Res. 2013. Vol. 351. № 1. P. 117-125.

29. Cass, D. L. Wound size and gestational age modulate scar formation in fetal wound repair / Cass, D. L., Bullard, K. M., Sylvester, K. G., Yang, E. Y., Longaker, M. T., Adzick, N. S. // J Pediatr Surg. 1997. Vol. 32. № 3. P. 411-415.

30. Chawla S. Regulation of fibrotic changes by the synergistic effects of cytokines,

dimensionality and matrix: Towards the development of an in vitro human dermal

128

hypertrophic scar model / Chawla S., Ghosh S. // Acta Biomater. 2018. Vol. 69. P. 131— 145.

31. Chen, W. Differential expression of matrix metalloproteinases and tissue-derived inhibitors of metalloproteinase in fetal and adult skins / Chen, W., Fu, X., Ge, S., Sun, T., Sheng, Z. // Int J Biochem Cell Biol. 2007. Vol. 39. № 5. P. 997-1005.

32. Chrysanthopoulou, A. Neutrophil extracellular traps promote differentiation and function of fibroblasts / Chrysanthopoulou, A., Mitroulis, I., Apostolidou, E., Arelaki, S., Mikroulis, D., Konstantinidis, T., Sivridis, E., Koffa, M., Giatromanolaki, A., Boumpas, D. T., Ritis, K., Kambas, K. // J Pathol. 2014. Vol. 233. № 3. P. 294-307.

33. Cowin A.J. Endogenous inflammatory response to dermal wound healing in the fetal and adult mouse / Cowin A.J., Brosnan M.P., Holmes T.M., Ferguson M.W. // Dev Dyn. 1998. Vol. 212. № 3. P. 385-393.

34. Dang, C. M. Scarless fetal wounds are associated with an increased matrix metalloproteinase-to-tissue-derived inhibitor of metalloproteinase ratio / Dang, C. M., Beanes, S. R., Lee, H., Zhang, X., Soo, C., Ting, K. // Plast Reconstr Surg. 2003. Vol. 111. № 7. P. 2273-2285.

35. Dimic-Janjic, S. The usefulness of MMP-9, TIMP-1 and MMP-9/TIMP-1 ratio for diagnosis and assessment of COPD severity / Dimic-Janjic, S., Hoda, M. A., Milenkovic, B., Kotur-Stevuljevic, J., Stjepanovic, M., Gompelmann, D., Jankovic, J., Miljkovic, M., Milin-Lazovic, J., Djurdjevic, N., Maric, D., Milivojevic, I., Popevic, S. // Eur J Med Res. BioMed Central Ltd. 2023. Vol. 28, № 1. P. 1-9.

36. Doebel T. Langerhans Cells - The Macrophage in Dendritic Cell Clothing / Doebel T., Voisin B., Nagao K. // Trends Immunol. 2017. Vol. 38. № 11. P. 817-828.

37. Dorsett-Martin W. A. Rat models of skin wound healing: a review / Dorsett-Martin W. A. // Wound Repair Regen. 2004. Vol. 12. № 6. P. 591-599.

38. Driskell, R. R. Distinct fibroblast lineages determine dermal architecture in skin development and repair / Driskell, R. R., Lichtenberger, B. M., Hoste, E., Kretzschmar, K., Simons, B. D., Charalambous, M., Ferron, S. R., Herault, Y., Pavlovic, G., Ferguson-Smith, A. C., Watt, F. M. // Nature. 2013. Vol. 504. № 7479. P. 277-281.

39. Enoch, S. «Young» oral fibroblasts are geno/phenotypically distinct / Enoch, S., Peake, M. A., Wall, I., Davies, L., Farrier, J., Giles, P., Kipling, D., Price, P., Moseley, R., Thomas, D., Stephens, P. // J Dent Res. 2010. Vol. 89. № 12. P. 1407-1413.

40. Fadini, G. P. Circulating Endothelial Progenitor Cells Are Reduced in Peripheral Vascular Complications of Type 2 Diabetes Mellitus / Fadini, G. P., Miorin, M., Facco, M., Bonamico, S., Baesso, I., Grego, F., Menegolo, M., Vigili De Kreutzenberg, S., Tiengo, A., Agostini, C., Avogaro, A. // J Am Coll Cardiol. Elsevier. 2005. Vol. 45, № 9. P. 1449-1457.

41. Frantz C. The extracellular matrix at a glance / Frantz C., Stewart K. M., Weaver V. M. // J Cell Sci. 2010. Vol. 123. № 24. P. 4195-4200.

42. Fujiwara H. Multi-tasking epidermal stem cells: Beyond epidermal maintenance / Fujiwara H., Tsutsui K., Morita R. // Dev Growth Differ. 2018. Vol. 60. № 9. P. 531541.

43. Gabbiani G. 50 Years of Myofibroblasts: How the Myofibroblast Concept Evolved / Gabbiani G. // Methods in Molecular Biology. 2021. Vol. 2299. P. 1-5.

44. Gawriluk, T. R. Comparative analysis of ear-hole closure identifies epimorphic regeneration as a discrete trait in mammals / Gawriluk, T. R., Simkin, J., Thompson, K. L., Biswas, S. K., Clare-Salzler, Z., Kimani, J. M., Kiama, S. G., Smith, J. J., Ezenwa, V. O., Seifert, A. W. // Nat Commun. 2016. Vol. 7.

45. Gill S. E. Metalloproteinases and their inhibitors: Regulators of wound healing / Gill S. E., Parks W. C. // International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 2008. Vol. 40. № 6-7. P. 1334-1347.

46. Godwin J. Extracellular matrix considerations for scar-free repair and regeneration: Insights from regenerative diversity among vertebrates / Godwin J., Kuraitis D., Rosenthal N. // International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 2014. Vol. 56. P. 47-55.

47. Grada A. Research Techniques Made Simple: Animal Models of Wound Healing / Grada A., Mervis J., Falanga V. // Journal of Investigative Dermatology. 2018. Vol. 138. № 10. P. 2095- 2105.e1.

48. Gu L. H. Keratin function in skin epithelia: a broadening palette with surprising shades / Gu L. H., Coulombe P. A. // Curr Opin Cell Biol. 2007. Vol. 19. № 1. P. 1323.

49. Guo, Q. Substances for regenerative wound healing during antler renewal stimulated scar-less restoration of rat cutaneous wounds / Guo, Q., Liu, Z., Zheng, J., Zhao, H., Li, C. // Cell Tissue Res. 2021. Vol. 386. № 1. P. 99-116.

50. Gurtner, G. C. Wound repair and regeneration / Gurtner, G. C., Werner, S., Barrandon, Y., Longaker, M. T. // Nature. 2008. Vol. 453. № 7193. P. 314-321.

51. Gurtner, G. C. Surgical approaches to create murine models of human wound healing / Gurtner, G. C., Wong, V. W., Sorkin, M., Glotzbach, J. P., Longaker, M. T. // J Biomed Biotechnol. 2011. Vol. 2011.

52. Heydemann A. The super super-healing MRL mouse strain / Heydemann A. // Front Biol (Beijing). 2012. Vol. 7. № 6. P. 522-538.

53. Houzelstein, D. The expression of the homeobox gene Msx1 reveals two populations of dermal progenitor cells originating from the somites / Houzelstein, D., Cheraud, Y., Auda-Boucher, G., Fontaine-Perus, J., Robert, B. // Development. 2000. Vol. 127. № 10. P. 2155-2164.

54. Hsu Y. Emerging interactions between skin stem cells and their niches / Hsu Y. C., Li L., Fuchs E. // Nat Med. 2014. Vol. 20. № 8. P. 847-856.

55. Hu, M. S. Embryonic skin development and repair / Hu, M. S., Borrelli, M. R., Hong, W. X., Malhotra, S., Cheung, A. T. M., Ransom, R. C., Rennert, R. C., Morrison, S. D., Lorenz, H. P., Longaker, M. T. // Organogenesis. 2018. Vol. 14. № 1. P. 46-63.

56. Hu F. Smart microneedle patches for wound healing and management / Hu F, Gao Q, Liu J, Chen W, Zheng C, Bai Q, Sun N, Zhang W, Zhang Y, Lu T. //J Mater Chem B. 2023. Vol.11 №13. P. 2830-2851.

57. Ito, M. Stem cells in the hair follicle bulge contribute to wound repair but not to homeostasis of the epidermis / Ito, M., Liu, Y., Yang, Z., Nguyen, J., Liang, F., Morris, R. J., Cotsarelis, G. // Nat Med. 2005. Vol. 11. № 12. P. 1351-1354.

58. Ito, M. Wnt-dependent de novo hair follicle regeneration in adult mouse skin after wounding / Ito, M., Yang, Z., Andl, T., Cui, C., Kim, N., Millar, S. E., Cotsarelis,

G. // Nature. 2007. Vol. 447. № 7142. P. 316-320.

59. Jablonski, K. A. Novel markers to delineate murine Ml and M2 macrophages / Jablonski, K. A., Amici, S. A., Webb, L. M., Ruiz-Rosado, J. D. D., Popovich, P. G., Partida-Sanchez, S., Guerau-De-arellano, M. // PLoS One. 2015. Vol. 10. № 12.

60. Jenkins, B. A. The cellular basis of mechanosensory Merkel-cell innervation during development / Jenkins, B. A., Fontecilla, N. M., Lu, C. P., Fuchs, E., Lumpkin, E. A. // Elife. 2019. Vol. 8.

61. Jensen, U. B. A distinct population of clonogenic and multipotent murine follicular keratinocytes residing in the upper isthmus / Jensen, U. B., Yan, X., Triel, C., Woo, S. H., Christensen, R., Owens, D. M. // J Cell Sci. 2008. Vol. 121. № 5. P. 609617.

62. Jeschke, M. G. Burn injury / Jeschke, M. G., van Baar, M. E., Choudhry, M. A., Chung, K. K., Gibran, N. S., Logsetty, S. // Nat Rev Dis Primers. 2020. Vol. 6. № 1.

63. Jokinen, J. Integrin-mediated cell adhesion to type I collagen fibrils / Jokinen, J., Dadu, E., Nykvist, P., Käpylä, J., White, D. J., Ivaska, J., Vehviläinen, P., Reunanen,

H., Larjava, H., Häkkinen, L., Heino, J. // J Biol Chem. J Biol Chem. 2004. Vol. 279, № 30. P. 31956-31963.

64. Jung E. C. Animal models for percutaneous absorption / Jung E. C., Maibach H.

I. // Journal of Applied Toxicology. 2015. Vol. 35. № 1. P. 1-10.

65. Kalabusheva, E. P. A Kaleidoscope of Keratin Gene Expression and the Mosaic of Its Regulatory Mechanisms / Kalabusheva, E. P., Shtompel, A. S., Rippa, A. L., Ulianov, S. V., Razin, S. V., Vorotelyak, E. A. // Int J Mol Sci. 2023. Vol. 24. № 6.

66. Kalgudde Gopal, S. Wound infiltrating adipocytes are not myofibroblasts / Kalgudde Gopal, S., Dai, R., Stefanska, A. M., Ansari, M., Zhao, J., Ramesh, P., Bagnoli, J. W., Correa-Gallegos, D., Lin, Y., Christ, S., Angelidis, I., Lupperger, V., Marr, C., Davies, L. C., Enard, W., Machens, H. G., Schiller, H. B., Jiang, D., Rinkevich, Y. // Nat Commun. 2023. Vol. 14. № 1.

67. Kananykhina E. Impact of Stem Cells on Reparative Regeneration in Abdominal and Dorsal Skin in the Rat / Kananykhina E, Elchaninov A, Bolshakova G. // Journal of Developmental Biology. 2024. T. 12. №6.

68. Keane T. J. Scarring vs. functional healing: Matrix-based strategies to regulate tissue repair / Keane T. J., Horejs C. M., Stevens M. M. // Adv Drug Deliv Rev. 2018. Vol. 129. P. 407-419.

69. Kelly, T. Fibroblast Activation Protein-a. A Key Modulator of the Microenvironment in Multiple Pathologies / Kelly, T., Huang, Y., Simms, A. E., Mazur, A. // Int Rev Cell Mol Biol. 2012. Vol. 297. P. 83-116.

70. Kennedy, C. I. Proinflammatory cytokines differentially regulate hyaluronan synthase isoforms in fetal and adult fibroblasts / Kennedy, C. I., Diegelmann, R. F., Haynes, J. H., Yager, D. R. // J Pediatr Surg. 2000. Vol. 35. № 6. P. 874-879.

71. Kobayashi T. Choreographing Immunity in the Skin Epithelial Barrier / Kobayashi T., Naik S., Nagao K. // Immunity. 2019. Vol. 50. № 3. P. 552-565.

72. Koehler J. Hydrogel wound dressings for bioactive treatment of acute and chronic wounds / Koehler J., Brandl F. P., Goepferich A. M. // Eur Polym J. 2018. Vol. 100. P. 1-11.

73. Lai-Cheong J. E. Structure and function of skin, hair and nails / Lai-Cheong J. E., McGrath J. A. // Medicine (United Kingdom). 2013. Vol. 41. № 6. P. 317-320.

74. Larson B. J. Scarless fetal wound healing: A basic science review / Larson B. J., Longaker M. T., Lorenz H. P. // Plast Reconstr Surg. 2010. Vol. 126. № 4. P. 11721180.

75. Lee, Y. S. Wound healing in development / Lee, Y. S., Wysocki, A., Warburton, D., Tuan, T. L. // Birth Defects Res C Embryo Today. 2012. Vol. 96. № 3. P. 213-222.

76. Leite, C. dos S. Dipotassium Glycyrrhizininate Improves Skin Wound Healing by Modulating Inflammatory Process / Leite, C. dos S., Bonafe, G. A., Pires, O. C., Santos, T. W. dos, Pereira, G. P., Pereira, J. A., Rocha, T., Martinez, C. A. R., Ortega, M. M., Ribeiro, M. L. // Int J Mol Sci. 2023. Vol. 24. № 4.

77. Liechty, K. W. Diminished interleukin-8 (IL-8) production in the fetal wound healing response / Liechty, K. W., Crombleholme, T. M., Cass, D. L., Martin, B., Adzick, N. S. // Journal of Surgical Research. 1998. Vol. 77. № 1. P. 80-84.

78. Liechty, K. W. Fetal wound repair results in scar formation in interleukin-10-deficient mice in a syngeneic murine model of scarless fetal wound repair / Liechty, K. W., Kim, H. B., Adzick, N. S., Crombleholme, T. M. // J Pediatr Surg. 2000. Vol. 35. № 6. P. 866-873.

79. Li, Z. Three-dimensional graphene foams loaded with bone marrow derived mesenchymal stem cells promote skin wound healing with reduced scarring / Li, Z., Wang, H., Yang, B., Sun, Y., Huo, R. // Materials Science and Engineering C. 2015. Vol. 57. P. 181-188.

80. Lobmann, R. Expression of matrix-metalloproteinases and their inhibitors in the wounds of diabetic and non-diabetic patients / Lobmann, R., Ambrosch, A., Schultz, G., Waldmann, K., Schiweck, S., Lehnert, H. // Diabetologia. Springer. 2002. Vol. 45, № 7. P. 1011-1016.

81. López-Cortés, A. Identification of key proteins in the signaling crossroads between wound healing and cancer hallmark phenotypes / López-Cortés, A., Abarca, E., Silva, L., Velastegui, E., León-Sosa, A., Karolys, G., Cabrera, F., Caicedo, A. // Sci Rep. 2021. Vol. 11. № 1.

82. Maden M. Optimal skin regeneration after full thickness thermal burn injury in the spiny mouse, Acomys cahirinus / Maden M. // Burns. 2018. Vol. 44. № 6. P. 15091520.

83. Marshall, C. D. Cutaneous Scarring: Basic Science, Current Treatments, and Future Directions / Marshall, C. D., Hu, M. S., Leavitt, T., Barnes, L. A., Lorenz, H. P., Longaker, M. T. // Adv Wound Care (New Rochelle). 2018. Vol. 7. № 2. P. 29-45.

84. Martel, J. L., Miao, J. H., Badri, T., Fakoya, A. O. Anatomy, Hair Follicle / Martel, J. L., Miao, J. H., Badri, T., Fakoya, A. O.; StatPearls. 2024.

85. Martin, P. Wound healing in the PU. 1 null mouse - Tissue repair is not dependent

on inflammatory cells / Martin, P., D'Souza, D., Martin, J., Grose, R., Cooper, L., Maki,

R., McKercher, S. R. // Current Biology. 2003. Vol. 13. № 13. P. 1122-1128.

134

86. Martins, V. L. Matrix metalloproteinases and epidermal wound repair / Martins, V. L., Caley, M., O'Toole, E. A. // Cell and Tissue Research 2012 351:2. Springer. 2012. Vol. 351, № 2. P. 255-268.

87. Mascharak, S. Modulating Cellular Responses to Mechanical Forces to Promote Wound Regeneration / Mascharak, S., Desjardins-Park, H. E., Davitt, M. F., Guardino, N. J., Gurtner, G. C., Wan, D. C., Longaker, M. T. // Adv Wound Care (New Rochelle). 2022. Vol. 11. № 9. P. 479.

88. Matias Santos, D. Ear wound regeneration in the African spiny mouse Acomys cahirinus / Matias Santos, D., Rita, A. M., Casanellas, I., Brito Ova, A., Araujo, I. M., Power, D., Tiscornia, G. // Regeneration (Oxf). 2016. Vol. 3. № 1. P. 52-61.

89. Maynard R. L. The Skin or the Integument / Maynard R. L., Downes N.; Anatomy and Histology of the Laboratory Rat in Toxicology and Biomedical Research. 2019. P. 303-315.

90. Merad M. Origin, homeostasis and function of Langerhans cells and other langerin-expressing dendritic cells / Merad M., Ginhoux F., Collin M. // Nat Rev Immunol. 2008. Vol. 8. № 12. P. 935-947.

91. Meuli, M. Scar formation in the fetal alimentary tract / Meuli, M., Lorenz, H. P., Hedrick, M. H., Sullivan, K. M., Harrison, M. R., Adzick, N. S. // J Pediatr Surg. 1995. Vol. 30. № 3. P. 392-395.

92. Moretti, L. The interplay of fibroblasts, the extracellular matrix, and inflammation in scar formation / Moretti, L., Stalfort, J., Barker, T. H., Abebayehu, D. // J Biol Chem. 2022. Vol. 298. № 2.

93. Morris, R. J. Capturing and profiling adult hair follicle stem cells / Morris, R. J., Liu, Y., Marles, L., Yang, Z., Trempus, C., Li, S., Lin, J. S., Sawicki, J. A., Cotsarelis, G. // Nat Biotechnol. 2004. Vol. 22. № 4. P. 411-417.

94. Murray P. J. Protective and pathogenic functions of macrophage subsets / Murray P. J., Wynn T. A. // Nat Rev Immunol. 2011. Vol. 11. № 11. P. 723-737.

95. Myung, P. S. Epithelial wnt ligand secretion is required for adult hair follicle

growth and regeneration / Myung, P. S., Takeo, M., Ito, M., Atit, R. P. // Journal of

Investigative Dermatology. 2013. Vol. 133. № 1. P. 31-41.

135

96. Nelson, A. M. Prostaglandin D2 inhibits wound-induced hair follicle neogenesis through the receptor, Gpr44 / Nelson, A. M., Loy, D. E., Lawson, J. A., Katseff, A. S., Fitzgerald, G. A., Garza, L. A. // Journal of Investigative Dermatology. 2013. Vol. 133. № 4. P. 881-889.

97. Neves L. M. G. In Vitro, Ex Vivo, and in Vivo Approaches for Investigation of Skin Scarring: Human and Animal Models / Neves L. M. G., Wilgus T. A., Bayat A. // Adv Wound Care (New Rochelle). 2023. Vol. 12. № 2. P. 97-116.

98. Okuse, T. Differential expression and localization of WNTs in an animal model of skin wound healing / Okuse, T., Chiba, T., Katsuumi, I., Imai, K. // Wound Repair and Regeneration. 2005. Vol. 13. № 5. P. 491-497.

99. Oshima, H. Morphogenesis and renewal of hair follicles from adult multipotent stem cells / Oshima, H., Rochat, A., Kedzia, C., Kobayashi, K., Barrandon, Y. // Cell. 2001. Vol. 104. № 2. P. 233-245.

100. Patel S. Biomarkers for wound healing and their evaluation / Patel S., Maheshwari A., Chandra A. // J Wound Care. 2016. Vol. 25. № 1. P. 46-55.

101. Plikus, M. V. Fibroblasts: Origins, definitions, and functions in health and disease / Plikus, M. V., Wang, X., Sinha, S., Forte, E., Thompson, S. M., Herzog, E. L., Driskell, R. R., Rosenthal, N., Biernaskie, J., Horsley, V. // Cell. 2021. Vol. 184. № 15. P. 3852-3872.

102. Power G. Measurement of pH, exudate composition and temperature in wound healing: A systematic review / Power G., Moore Z., O'Connor T. // J Wound Care. 2017. Vol. 26. № 7. P. 381-397.

103. Qian, L. W. Exacerbated and prolonged inflammation impairs wound healing and increases scarring / Qian, L. W., Fourcaudot, A. B., Yamane, K., You, T., Chan, R. K., Leung, K. P. // Wound Repair and Regeneration. 2016. Vol. 24. № 1. P. 26-34.

104. Ren, H. Autophagy and skin wound healing / Ren, H., Zhao, F., Zhang, Q., Huang, X., Wang, Z. // Burns Trauma. 2022. Vol. 10.

105. Rinkevich, Y. Identification and isolation of a dermal lineage with intrinsic fibrogenic potential / Rinkevich, Y., Walmsley, G. G., Hu, M. S., Maan, Z. N.,

Newman, A. M., Drukker, M., Januszyk, M., Krampitz, G. W., Gurtner, G. C., Lorenz, H. P., Weissman, I. L., Longaker, M. T. // Science (1979). 2015. Vol. 348. № 6232.

106. Rippa A. L. A. Regeneration of dermis: Scarring and cells involved / Rippa A. L., Kalabusheva E. P., Vorotelyak E. A. // Cells. 2019. Vol. 8. № 6.

107. Rittié L. Cellular mechanisms of skin repair in humans and other mammals / Rittié L. // J Cell Commun Signal. 2016. Vol. 10. № 2. P. 103-120.

108. Rodrigues, M. Wound Healing: A Cellular Perspective / Rodrigues, M., Kosaric, N., Bonham, C. A., Gurtner, G. C. // Physiol Rev. 2019. Vol. 99. № 1. P. 665.

109. Rognoni, E. Fibroblast state switching orchestrates dermal maturation and wound healing / Rognoni, E., Pisco, A. O., Hiratsuka, T., Sipila, K. H., Belmonte, J. M., Mobasseri, S. A., Philippeos, C., Dilao, R., Watt, F. M. // Mol Syst Biol. 2018. Vol. 14. № 8.

110. Satish L. Cellular and molecular characteristics of scarless versus fibrotic wound healing / Satish L., Kathju S. // Dermatol Res Pract. 2010a. Vol. 2010. № 1.

111. Satish L. Cellular and molecular characteristics of scarless versus fibrotic wound healing / Satish L., Kathju S. // Dermatol Res Pract. 2010b. Vol. 2010. № 1.

112. Schepeler T. B. Heterogeneity and plasticity of epidermal stem cells / Schepeler T., Page M. E., Jensen K. B. // Development (Cambridge). 2014. Vol. 141. № 13. P. 2559-2567.

113. Seifert, A. W. Skin shedding and tissue regeneration in African spiny mice (Acomys) / Seifert, A. W., Kiama, S. G., Seifert, M. G., Goheen, J. R., Palmer, T. M., Maden, M. // Nature. 2012. Vol. 489. № 7417. P. 561-565.

114. Shah M. Neutralising antibody to TGF-01,2 reduces cutaneous scarring in adult rodents / Shah M., Foreman D. M., Ferguson M. W. J. // J Cell Sci. 1994. Vol. 107. №

5. P. 1137-1157.

115. Simkin, J. Macrophages are necessary for epimorphic regeneration in African spiny mice / Simkin, J., Gawriluk, T. R., Gensel, J. C., Seifert, A. W. // Elife. 2017. Vol.

6.

116. Snippert, H. J. Lgr6 marks stem cells in the hair follicle that generate all cell

lineages of the skin / Snippert, H. J., Haegebarth, A., Kasper, M., Jaks, V., Van Es, J.

137

H., Barker, N., Van De Wetering, M., Van Den Born, M., Begthel, H., Vries, R. G., Stange, D. E., Toftgärd, R., Clevers, H. // Science (1979). 2010. Vol. 327. № 5971. P. 1385-1389.

117. Sorg, H. Skin Wound Healing: An Update on the Current Knowledge and Concepts / Sorg, H., Tilkorn, D. J., Hager, S., Hauser, J., Mirastschijski, U. // European Surgical Research. 2017. Vol. 58. № 1-2. P. 81-94.

118. Sorg, H. Panta Rhei: Neovascularization, Angiogenesis and Nutritive Perfusion in Wound Healing / Sorg, H., Tilkorn, D. J., Mirastschijski, U., Hauser, J., Kraemer, R. // Eur Surg Res. 2018. Vol. 59. № 3-4. P. 232-241.

119. Sorg H. Skin Wound Healing: Of Players, Patterns, and Processes / Sorg H., Sorg C. G. G. // European Surgical Research. 2023. Vol. 64. № 2. P. 141-157.

120. Staley J. P. Assembly of ribosomes and spliceosomes: complex ribonucleoprotein machines / Staley J. P., Woolford J. L. // Curr Opin Cell Biol. 2009. Vol. 21. № 1. P. 109-118.

121. Stewart, D. C. Unique behavior of dermal cells from regenerative mammal, the African Spiny Mouse, in response to substrate stiffness / Stewart, D. C., Serrano, P. N., Rubiano, A., Yokosawa, R., Sandler, J., Mukhtar, M., Brant, J. O., Maden, M., Simmons, C. S. // J Biomech. 2018. Vol. 81. P. 149-154.

122. Strong A. L. Stem cells and tissue engineering: regeneration of the skin and its contents / Strong A. L., Neumeister M. W., Levi B. // Clin Plast Surg. 2017. Vol. 44. № 3. P. 635.

123. Takeo M. Wound healing and skin regeneration / Takeo M., Lee W., Ito M. // Cold Spring Harb Perspect Med. 2015. Vol. 5. № 1.

124. Talbott, H. E. Wound healing, fibroblast heterogeneity, and fibrosis / Talbott, H. E., Mascharak, S., Griffin, M., Wan, D. C., Longaker, M. T. // Cell Stem Cell. 2022. Vol. 29. № 8. P. 1161.

125. Tammi, R. Hyaluronan synthase induction and hyaluronan accumulation in mouse epidermis following skin injury / Tammi, R., Pasonen-Seppänen, S., Kolehmainen, E., Tammi, M. // Journal of Investigative Dermatology. 2005. Vol. 124. № 5. P. 898-905.

126. Thomas J. R. Effects of age and diet on rat skin histology / Thomas J. R. // Laryngoscope. 2005. Vol. 115. № 3. P. 405-411.

127. Tomasso, A. An ERK-dependent molecular switch antagonizes fibrosis and promotes regeneration in spiny mice (Acomys) / Tomasso, A., Koopmans, T., Lijnzaad, P., Bartscherer, K., Seifert, A. W. // Sci Adv. 2023. Vol. 9. № 17.

128. Tracy L. E. Extracellular Matrix and Dermal Fibroblast Function in the Healing Wound / Tracy L. E., Minasian R. A., Caterson E. J. // Adv Wound Care (New Rochelle). 2016. Vol. 5. № 3. P. 119-136.

129. Tran, B. Topical Scar Treatment Products for Wounds: A Systematic Review / Tran, B., Wu, J. J., Ratner, D., Han, G. // Dermatologic Surgery. 2020. Vol. 46. № 12. P. 1564-1571.

130. Uemura, S. Diabetes mellitus enhances vascular matrix metalloproteinase activity role of oxidative stress / Uemura, S., Matsushita, H., Li, W., Glassford, A. J., Asagami, T., Lee, K. H., Harrison, D. G., Tsao, P. S. // Circ Res. Lippincott Williams and Wilkins. 2001. Vol. 88, № 12. P. 1291-1298.

131. Vatä, D. Cutaneous Manifestations Associated with Diabetes Mellitus—A

5 ?

Retrospective Study / Vatä, D., Stanciu, D. E., Temelie-Olinici, D., Porumb-Andrese, E., Tarcäu, B. M., Grecu, V. B., Gheucä-Solovästru, L. // Diseases. 2023. Vol. 11. № 3.

132. Veltri A. Concise Review: Wnt Signaling Pathways in Skin Development and Epidermal Stem Cells / Veltri A., Lang C., Lien W. H. // Stem Cells. 2018. Vol. 36. № 1. P. 22-35.

133. Wallace H. A. Wound Healing Phases / Wallace H. A., Basehore B. M., Zito P. M. // StatPearls. 2023.

134. Walmsley, G. G. Scarless wound healing: Chasing the holy grail / Walmsley, G. G., Maan, Z. N., Wong, V. W., Duscher, D., Hu, M. S., Zielins, E. R., Wearda, T., Muhonen, E., Mcardle, A., Tevlin, R., Atashroo, D. A., Senarath-Yapa, K., Lorenz, H. P., Gurtner, G. C., Longaker, M. T. // Plast Reconstr Surg. 2015. Vol. 135. № 3. P. 907917.

135. Wang, J. Cellular Heterogeneity and Plasticity of Skin Epithelial Cells in Wound Healing and Tumorigenesis / Wang, J., He, J., Zhu, M., Han, Y., Yang, R., Liu, H., Xu, X., Chen, X. // Stem Cell Rev Rep. 2022. Vol. 18. № 6. P. 1912-1925.

136. Weiskirchen R. Organ and tissue fibrosis: Molecular signals, cellular mechanisms and translational implications / Weiskirchen R., Weiskirchen S., Tacke F. // Mol Aspects Med. 2019. Vol. 65. P. 2-15.

137. Wells, M. Y. Histomorphology and vascular lesions in dorsal rat skin used as injection sites for a subcutaneous toxicity study / Wells, M. Y., Voute, H., Bellingard, V., Fisch, C., Boulifard, V., George, C., Picaut, P. // Toxicol Pathol. 2010. Vol. 38. № 2. P. 258-266.

138. Wier, E. Neutrophil extracellular traps impair regeneration / Wier, E., Asada, M., Wang, G., Alphonse, M. P., Li, A., Hintelmann, C., Sweren, E., Youn, C., Pielstick, B., Ortines, R., Lyu, C., Daskam, M., Miller, L. S., Archer, N. K., Garza, L. A. // J Cell Mol Med. 2021. Vol. 25. № 21. P. 10008-10019.

139. Wilgus T. A. Inflammation as an orchestrator of cutaneous scar formation: a review of the literature / Wilgus T. A. // Plast Aesthet Res. 2020. Vol. 7.

140. Wong, C. E. Neural crest-derived cells with stem cell features can be traced back to multiple lineages in the adult skin / Wong, C. E., Paratore, C., Dours-Zimmermann, M. T., Rochat, A., Pietri, T., Suter, U., Zimmermann, D. R., Dufour, S., Thiery, J. P., Meijer, D., Beermann, F., Barrandon, Y., Sommer, L. // J Cell Biol. 2006. Vol. 175. № 6. P. 1005-1015.

141. Wong, R. The dynamic anatomy and patterning of skin / Wong, R., Geyer, S., Weninger, W., Guimberteau, J. C., Wong, J. K. // Exp Dermatol. 2016. Vol. 25. № 2. P. 92-98.

142. Wu Y. S. Apoptotic cell: linkage of inflammation and wound healing / Wu Y. S., Chen S. N. // Front Pharmacol. 2014. Vol. 5.

143. Xue M. Extracellular Matrix Reorganization During Wound Healing and Its Impact on Abnormal Scarring / Xue M., Jackson C. J. // Adv Wound Care (New Rochelle). 2015. Vol. 4. № 3. P. 119-136.

144. Yannas I. V. Similarities and differences between induced organ regeneration in adults and early foetal regeneration / Yannas I. V. // J R Soc Interface. 2005. Vol. 2. № 5. P. 403-417.

145. Yoon, J. H. Comparative Proteomic Analysis in Scar-Free Skin Regeneration in Acomys cahirinus and Scarring Mus musculus / Yoon, J. H., Cho, K., Garrett, T. J., Finch, P., Maden, M. // Sci Rep. 2020. Vol. 10. № 1.

146. Zgheib C. Targeting Inflammatory Cytokines and Extracellular Matrix Composition to Promote Wound Regeneration / Zgheib C., Xu J., Liechty K. W. // Adv Wound Care (New Rochelle). 2014. Vol. 3. № 4. P. 344-355.

147. Zheng, Z. Fibromodulin Is Essential for Fetal-Type Scarless Cutaneous Wound Healing / Zheng, Z., Zhang, X., Dang, C., Beanes, S., Chang, G. X., Chen, Y., Li, C. S., Lee, K. S., Ting, K., Soo, C. // Am J Pathol. 2016. Vol. 186. № 11. P. 2824.

148. Zhou, S. New insights into balancing wound healing and scarless skin repair / Zhou, S., Xie, M., Su, J., Cai, B., Li, J., Zhang, K. // J Tissue Eng. 2023. Vol. 14.

149. Zomer H. D. Skin wound healing in humans and mice: Challenges in translational research / Zomer H. D., Trentin A. G. // J Dermatol Sci. 2018. Vol. 90. № 1. P. 3-12.