Клинические аспекты применения противоопухолевой лекарственной терапии вне зарегистрированных показаний в онкологической практике тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Карабина Елена Владимировна

• Карабина Елена Владимировна
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Карабина Елена Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Общие сведения о применении противоопухолевой лекарственной терапии вне зарегистрированных показаний в онкологической практике

1.2 Частота и характеристики применения противоопухолевой лекарственной терапии вне зарегистрированных показаний в онкологической практике

1.3 Причины назначения противоопухолевой лекарственной терапии вне зарегистрированных показаний в онкологической практике

1.4 Безопасность применения противоопухолевой лекарственной терапии вне зарегистрированных показаний в онкологической практике

1.5 Эффективность применения противоопухолевой лекарственной терапии вне зарегистрированных показаний в онкологической практике

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование

2.2 Первый этап исследования

2.2.1 Анализ частоты применения противоопухолевой лекарственной терапии вне зарегистрированных показаний у пациентов, включенных в исследование

2.2.2 Анализ причин назначения противоопухолевой лекарственной терапии вне зарегистрированных показаний у пациентов, включенных в исследование

2.2.3 Анализ характеристик пациентов, заболеваний и лечения у пациентов, включенных в исследование

2.2.4 Анализ безопасности противоопухолевой лекарственной терапии у пациентов, включенных в исследование

2.2.5 Анализ эффективности противоопухолевой лекарственной терапии у пациентов, включенных в исследование

2.3 Характеристика законченных случаев лечения, включенных в исследование

2.4. Второй этап исследования

2.4.1 Анализ частоты применения противоопухолевой лекарственной терапии вне зарегистрированных показаний среди законченных случаев

лечения

2.4.2 Анализ причин назначения противоопухолевой лекарственной терапии вне зарегистрированных показаний среди законченных случаев

лечения

2.4.3 Анализ безопасности среди законченных случаев лечения, включенных в исследование

2.5. Статистические методы

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Распространенность применения и причины назначения противоопухолевой лекарственной терапии вне зарегистрированных показаний

3.2 Характеристика пациентов, заболеваний и лечения при проведении противоопухолевой лекарственной терапии в онкологической практике

3.3 Безопасность применения противоопухолевой лекарственной терапии в онкологической практике

3.4 Эффективность применения противоопухолевой лекарственной терапии в онкологической практике

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ

4.1 Распространенность применения и причины назначения противоопухолевой лекарственной терапии вне зарегистрированных показаний в сравнении терапией в рамках зарегистрированных показаний

4.2 Характеристика пациентов, заболеваний и лечения при проведении противоопухолевой лекарственной терапии в онкологической

практике

4.3 Безопасность применения противоопухолевой лекарственной терапии в

онкологической практике

4.4 Эффективность применения противоопухолевой лекарственной терапии в онкологической практике

4.5 Алгоритм поддержки принятия врачебных решений о назначении противоопухолевой лекарственной терапии

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинические аспекты применения противоопухолевой лекарственной терапии вне зарегистрированных показаний в онкологической практике»

Актуальность темы исследования

Несмотря на ежегодное увеличение количества регистрируемых показаний к медицинскому применению противоопухолевых лекарственных препаратов и внедрение инновационных агентов для лечения злокачественных новообразований (ЗНО), глобальная онкологическая практика демонстрирует широкий диапазон использования лекарств вне официально одобренных показаний. Нормативно-правовое регулирование использования лекарственных препаратов (ЛП) вне инструкции в Российской Федерации (РФ) имеет очевидные пробелы, обусловленные отсутствием прямого разрешения и запрета на данную практику у взрослых пациентов [18, 19, 20, 21, 22, 23, 25, 26]. Правовая неопределенность статуса терапии «вне инструкции» формирует искаженную оценку ее клинической ценности у взрослых пациентов с ЗНО. Проведенный обзор публикаций демонстрирует преобладание критического подхода и преимущественное внимание авторов на негативных медицинских и правовых последствиях [2-4, 6, 8-12, 14, 28, 29, 31-33, 44, 46, 80, 117, 123], а также на этических аспектах данных назначений [123]. Анализ литературных данных показал отсутствие сравнительных исследований, оценивающих различия в эффективности и профиле безопасности лечения вне зарегистрированных показаний и в соответствии с зарегистрированными показаниями. Отсутствие унифицированной системы учета и регулирования назначений ЛП вне зарегистрированных показаний не позволяет оценить масштаб этого явления и его влияние на результаты лечения взрослых пациентов с ЗНО, включая невозможность проведения мониторинга нежелательных явлений (НЯ). Зафиксирован дефицит системных сведений о всех параметрах назначения и применения противоопухолевой лекарственной терапии вне зарегистрированных показаний в РФ и ее субъектах. Изучение аспектов применения данного лечения у взрослых пациентов с ЗНО представляется крайне актуальным, может способствовать совершенствованию правовой базы и разработке специальных

законодательных норм, регламентирующих подобные назначения. Анализ публикаций, посвященных изучению противоопухолевой лекарственной терапии вне инструкции в реальной клинической практике за последние 5 лет показал, что большинство авторов в качестве критерия термина «вне инструкции» использовали тип опухоли и перечень показаний [45, 51, 55, 62, 82-84, 100, 105, 115, 118]. Учитывая вышеуказанный факт, принимая во внимание широкое распространение вариабельности дозовых режимов и интервалов введения ЛП в составе схем противоопухолевой лекарственной терапии, отличающихся от инструкций по медицинскому применению, но обозначенных экспертами профессиональных сообществ в клинических рекомендациях, принято решение об использовании в данной работе термина «вне зарегистрированных показаний», т.е. не в соответствии с перечнем показаний, указанных в инструкции по медицинскому применению.

Степень разработанности темы исследования

Существующий дефицит информации о целесообразности и безопасности применения противоопухолевой лекарственной терапии вне зарегистрированных показаний у взрослых пациентов с ЗНО определил необходимость детального изучения данного вопроса. Анализ доступных данных свидетельствует о том, что до настоящего времени в РФ не проводились исследования, посвященные изучению применения указанного лечения в онкологической практике. Однако следует отметить, что среди отечественных публикаций встречаются описания клинических случаев и отдельные работы, базирующиеся на сведениях реальной клинической практики и посвященные изучению безопасности и эффективности конкретных ЛП, применявшихся не в соответствии с зарегистрированными показаниями [1, 27, 30].

Отсутствие правовых механизмов регулирования назначений ЛП вне зарегистрированных показаний осложняет проведение экспертизы качества медицинской помощи и работу врача в реальной практике. Таким образом, данные о распространенности применения противоопухолевой лекарственной

терапии вне зарегистрированных показаний, характеристиках и причинах этих назначений, их безопасности и эффективности имеют большое значение для практического здравоохранения и определяют цель настоящего диссертационного исследования. Полученные результаты могут быть использованы для модернизации нормативно-правовой базы и выстраивания легальных алгоритмов данных назначений у взрослых пациентов с ЗНО.

Цель исследования

Оптимизация принятия решений о назначении противоопухолевой лекарственной терапии путем обоснования клинической целесообразности применения данного метода лечения вне зарегистрированных показаний у взрослых пациентов с солидными злокачественными новообразованиями.

Задачи исследования

1. Изучить частоту применения и причины назначения противоопухолевой лекарственной терапии вне зарегистрированных показаний в онкологической практике у взрослых пациентов с солидными злокачественными новообразованиями.

2. Провести сравнительный анализ безопасности применения противоопухолевой лекарственной терапии вне зарегистрированных показаний и в рамках зарегистрированных показаний.

3. Провести сравнительную оценку эффективности применения противоопухолевой лекарственной терапии вне зарегистрированных показаний и в рамках зарегистрированных показаний.

4. Разработать и апробировать алгоритм поддержки принятия врачебных решений о назначении противоопухолевой лекарственной терапии в онкологической практике.

Научная новизна исследования

1. На репрезентативной клинической выборке систематизированы и классифицированы причины назначения и изучена частота применения противоопухолевой лекарственной терапии вне зарегистрированных показаний у взрослых пациентов с солидными злокачественными новообразованиями в отечественной онкологической практике. Установлено, что применение противоопухолевой лекарственной терапии вне зарегистрированных показаний является объективной и неотъемлемой составляющей клинической практики онкологов, обусловленной доказательно обоснованными положениями клинических рекомендаций и ограниченным перечнем показаний в официальных инструкциях по медицинскому применению лекарственных препаратов.

2. На основании комплексного сравнительного анализа подтверждено отсутствие статистически значимых различий в частоте и профиле нежелательных явлений при проведении противоопухолевой лекарственной терапии вне зарегистрированных показаний по сравнению с терапией в рамках утвержденных показаний.

3. На основе проведенного анализа продемонстрирована не меньшая эффективность по общей выживаемости при применении противоопухолевой лекарственной терапии вне зарегистрированных показаний по сравнению с терапией по показаниям.

4. Разработан и апробирован алгоритм поддержки принятия врачебных решений о назначении противоопухолевой лекарственной терапии в онкологической практике.

Теоретическая и практическая значимость

1. Теоретическая значимость исследования заключается в расширении научных представлений об эффективности и безопасности применения противоопухолевой лекарственной терапии вне зарегистрированных показаний.

2. Проведенное исследование вносит вклад в формирование доказательной базы для обоснованного применения лекарственных препаратов вне зарегистрированных показаний.

3. Полученные данные о безопасности и эффективности являются дополнительным обоснованием целесообразности применения противоопухолевой лекарственной терапии вне зарегистрированных показаний у взрослых пациентов с солидными злокачественными новообразованиями.

4. Результаты диссертационной работы предоставляют онкологу аргументы для оценки соотношения пользы и риска при рассмотрении вопроса о назначении противоопухолевой лекарственной терапии вне зарегистрированных показаний в рутинной практике.

5. Разработанный алгоритм поддержки принятия врачебных решений о назначении противоопухолевой лекарственной терапии и рекомендации по применению данного лечения в онкологической практике позволят минимизировать риски необоснованных назначений и оптимизировать затраты в системе здравоохранения.

6. Полученные данные могут быть использованы для инициации прямого нормативно-правового регулирования и легализации применения противоопухолевой лекарственной терапии вне зарегистрированных показаний у взрослых пациентов со злокачественными новообразованиями.

Методология и методы исследования

Методология диссертационного исследования базируется на принципах доказательной медицины, общеметодологических принципах и научных подходах. Диссертационная работа выполнена в дизайне сравнительного ретроспективно-проспективного исследования с использованием методов статистической обработки и комплекса диагностических подходов: общеклинического обследования, анализа анамнеза, лабораторной и лучевой диагностики.

Положения, выносимые на защиту

1. Применение противоопухолевой лекарственной терапии вне зарегистрированных показаний является распространенной клинической практикой в лечении взрослых пациентов с солидными злокачественными новообразованиями (34,6% при анализе законченных случаев лечения у 35,8% пациентов), преимущественно регламентированное клиническими рекомендациями при отсутствии официально утвержденных показаний в инструкциях по медицинскому применению лекарственных препаратов (86,2% при анализе законченных случаев лечения у 81,9% пациентов).

2. Профиль безопасности противоопухолевой лекарственной терапии вне зарегистрированных показаний не отличается от такового при применении данного метода лечения в рамках зарегистрированных показаний: отношение шансов (ОШ) возникновения любых нежелательных явлений при терапии вне зарегистрированных показаний по сравнению с терапией по утвержденным показаниям до коррекции составило 1,06 (95% доверительный интервал (ДИ): 0,95-1,20, р=1,30), после коррекции - 1,06 (95% ДИ: 0,94-1,9, р=0,37), тогда как для нежелательных явлений 3-й и 4-й степени тяжести ОШ до коррекции - 0,78 (95% ДИ: 0,43-1,39, р=0,40), после коррекции - 0,81 (95% ДИ: 0,43-1,51, р=0,50).

3. Применение противоопухолевой лекарственной терапии вне зарегистрированных показаний не менее эффективно, чем использование данного метода лечения в рамках зарегистрированных показаний по показателю «общая выживаемость»: отношение рисков (ОР) при терапии вне зарегистрированных показаний по сравнению с терапией в рамках показаний до коррекции составило 1,00 (95% ДИ: 0,83-1,20) и после коррекции - 1,07 (95% ДИ: 0,89-1,29) при пороге не меньшей эффективности 1,94 и эффективном размере выборки (ЭРВ) 133.

4. Разработанный и апробированный алгоритм поддержки принятия врачебных решений о назначении противоопухолевой лекарственной терапии в онкологической практике позволит повысить эффективность лечения взрослых пациентов с солидными ЗНО: за год терапии добавленная продолжительность жизни составляет 4,4 (3,0;6,1) месяца, через три года - 9,7 (4,0;15,7) месяцев, через

пять лет - 11,5 (2,0;20,8) месяцев.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов обеспечена применением комплекса современных методов исследования, соответствующих поставленным целям и задачам, а также репрезентативностью объема выборки, корректным статистическим анализом и статистической значимостью полученных данных.

Основные положения диссертации и результаты работы представлены на конференции Российского общества клинической онкологии «Иммуноонкология» (онлайн-формат, 2021), на XXVII Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2023), на научно-практической конференции «Новые возможности диагностики и лечения онкологических и гематологических заболевания. Теория и практика» (Тула, 2023), на Межрегиональной научно-практической конференции «ФорумУралОнко2024» (Екатеринбург, 2024), на VI Международном форуме онкологии и радиотерапии РАДИ ЖИЗНИ/FOR LIFE (Москва, 2024).

Достоверность полученных данных подтверждена актом проверки достоверности первичной документации и личного участия автора в выполнении диссертации на основании приказа ректора Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России) № 227-а от 19 марта 2025 года. Апробация диссертации состоялась на совместном заседании проблемной комиссии ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России и заседании кафедры онкологии и клинической морфологии ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России (протокол № 2 от 02.04.2025).

Личный вклад автора

Диссертантом разработана основная концепция исследования. Автором самостоятельно проведен анализ отечественной и зарубежной литературы по профилю диссертационной работы. На этапе подготовки исследования

диссертантом сформулированы цель и задачи, разработан дизайн исследования. Автором определены методология и методы исследования. Практическая часть работы включала: создание кодификатора и архитектуры базы данных; сбор информации для базы данных; организацию и проведение проспективного наблюдения за всеми участниками исследования. Завершающий этап состоял из проведения комплексного анализа и интерпретации полученных результатов, их статистической обработки и итогового оформления диссертационной работы. Диссертантом самостоятельно выполнены все этапы представленной работы.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертация соответствуют паспорту научной специальности 3.1.6. Онкология, лучевая терапия. Результаты проведенного исследования соответствуют области данной специальности, конкретно пункту 5 паспорта научной специальности: «Внедрение в клиническую практику достижений фармакологии в области создания и использования цитостатиков, гормонов, биологически активных препаратов» и пункту 10 паспорта научной специальности: «Оценка эффективности противоопухолевого лечения на основе анализа отдаленных результатов».

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования, алгоритм принятия решений и рекомендации, изложенные в работе, внедрены в деятельность отделений противоопухолевой лекарственной терапии, поликлинических отделений и центров амбулаторной онкологической помощи на базе Государственного учреждения здравоохранения «Тульский областной клинический онкологический диспансер» (ГУЗ ТОКОД). Основные положения, выводы и рекомендации диссертационного исследования применяются при подготовке учебно-методических материалов и проведении практических занятий по дисциплине «Онкология, лучевая терапия» на кафедре онкологии и клинической морфологии ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России.

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликованы 5 печатных работ, из них 5 в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования Российской Федерации для публикаций основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 166 страницах текста, состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, который включает 123 источника, в том числе отечественных - 33, иностранных авторов -90. Текст иллюстрирован 51 таблицей и 20 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Общие сведения о применении противоопухолевой лекарственной терапии вне зарегистрированных показаний в онкологической практике

Применение ЛП вне зарегистрированных показаний концептуально предполагает их использование не в соответствии с перечнем показаний, обозначенных в инструкции по медицинскому применению. За рубежом активно употребляется термин «off-label», реже «an unlabeled». Исходя из определения Food and Drug Administration (FDA, Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств Соединенных Штатов Америки (США)): «off-label — это применение ЛП по показанию, в лекарственной форме, режиме дозирования, для популяции или по иным параметрам применения, не упомянутым в утвержденной инструкции» [119]. Проведенный анализ литературы выявил терминологическую вариативность в переводе понятия «off-label», что подтверждает отсутствие утвержденного эквивалента в РФ [2, 9-11, 31, 55, 62, 115]. Определение «off-label» отличается от смыслового содержания термина «незарегистрированный препарат» [80]. Незарегистрированный ЛП -лекарственное средство в конкретной лекарственной форме, в отношении которого не была проведена установленная законом процедура государственной регистрации. В зарубежной правовой и медицинской практике аналогом понятия «незарегистрированный» ЛП является термин «unlicensed medicine», под которым понимается препарат, не получивший маркетинговой авторизации от национального регуляторного органа.

При детальном изучении литературных источников обнаружены различия в понимании и употреблении термина «off-label». В подавляющем числе публикаций за последние 5 лет авторы не детализировали информацию о том, от каких разделов инструкций по медицинскому применению противоопухолевых ЛП наблюдались намеренные и ненамеренные отклонения. Некоторые исследователи в ряде работ описали критерии отнесения тех или иных случаев к

лечению в рамках «off-label» [45, 51, 55, 62, 82-84, 100, 105, 115, 118]. В таблице 1 наглядно представлены критерии «off-label», которые использовались исследователями при изучении применения противоопухолевой лекарственной терапии не в соответствии с инструкцией по медицинскому применению.

Таблица 1 - Критерии «off-label», использовавшиеся при изучении применения противоопухолевой лекарственной терапии вне инструкции

Авторы исследования, год публикации Популяция пациентов Критерии «off-label»

R. Liu и соавторы, 2024 Взрослые Тип опухоли

M. Lim и соавторы, 2020 Моложе 30 лет Детский возраст Несоответствие нозологии перечню заболеваний, перечисленных в инструкции по медицинскому применению

N. Gordon и соавторы, 2021 Взрослые и дети Показания к назначению

A.K. Herbrand и соавторы, 2021 Взрослые Любое отклонение от инструкции по медицинскому применению

A.K. Herbrand и соавторы, 2019 Взрослые Любое отклонение от инструкции по медицинскому применению

H. Fernandez M. и соавторы, 2019 Взрослые Показания Стадии Линии лечения Схемы химиотерапии

Авторы исследования, год публикации Популяция пациентов Критерии «off-label»

G. Wei и соавторы, 2021 Характеристики пациентов недоступны Показания к назначению

А. Gikandi и соавторы, 2024 Дети и молодые взрослые Детский возраст

S. Bun и соавторы, 2020 Популяция пациентов не указана Показания Доза Способ введения

Продолжение таблицы 1

Авторы исследования, год публикации Популяция пациентов Критерии «off-label»

V.A. Upadhyay и соавторы, 2022 Взрослые Показания для идентифицированного типа злокачественной опухоли

A.M. Schmitt и соавторы, 2022 Взрослые Любое отклонение от инструкции по медицинскому применению

А. Gikandi и соавторы, 2024 Дети и молодые взрослые Детский возраст

1.2 Частота и характеристики применения противоопухолевой лекарственной терапии вне зарегистрированных показаний в

онкологической практике

Частота применения противоопухолевой лекарственной терапии вне инструкции широко варьирует по данным разных исследователей [42, 45, 51, 62, 69, 71, 79, 82, 83, 85, 100, 101, 105, 108, 115].

В 2024 году R. Liu и соавторы опубликовали результаты систематического анализа, посвященного изучению противоопухолевой лекарственной терапии вне инструкции и вне рекомендаций 165 912 пациентов из 280 онкологических клиник США [115]. Было показано, что 18,6% пациентов получали, по крайней мере, одну линию противоопухолевой терапии не в соответствии с инструкцией и 4,4% - вне рекомендаций. Анализ электронных медицинских карт позволил установить, что наиболее часто противоопухолевые агенты вне инструкции и не в соответствии с клиническими рекомендациями использовались при 14 типах ЗНО: распространенный немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) (n=48,853), метастатический колоректальный рак (n=22,838), метастатический рак молочной железы (n=23,477), множественная миелома (n=10,910), хронический лимфоцитарный лейкоз (n=9,389), метастатический рак поджелудочной железы (n=8,414), рак яичников (n=5,220), острый миелоидный лейкоз у взрослых

(n=5,876), мелкоклеточный рак легкого (n=6,550), распространенный рак мочевого пузыря (n=5,774), диффузная В-крупноклеточная лимфома (n=6,308), распространенная меланома (n=5,763), фолликулярная лимфома (n=3,318) и гепатоцеллюлярная карцинома (n=3,222). 241 противоопухолевый агент применялся вне инструкции. Часто назначаемыми противоопухолевыми ЛП не в соответствии с инструкцией были карбоплатин, этопозид и бендамустин. Установлено, что наиболее распространенное использование противоопухолевых агентов вне инструкции встречалось при мелкоклеточном раке легкого: в 77,6% пациенты получали карбоплатин; в 23,2% - цисплатин; в 8,2% - паклитаксел. Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа (ИКТИО) применялись не в соответствии с инструкцией в 7,6%. При этом наиболее часто использовался ниволумаб. Авторы указали на то, что применение данного препарата отмечалось до публикаций ключевых исследований при таких локализациях как, метастатический колоректальный раке, гепатоцеллюлярная карцинома, распространенный рак молочной железы, метастатический рак поджелудочной железы [115].

A. M. Schmitt с соавторами отметили, что у 519 пациентов (17%) из 3046 было запланировано применение противоопухолевых агентов вне инструкции: в качестве терапии первой линии у 51% (n=264) и в качестве второй линии у 31% (n=162) [51]. Средний возраст больных составил 65 лет. В популяции преобладали пациенты мужского пола (63%). Большинство больных имели солидные опухоли (63%, n=329), у 21% (n=111) отмечены онкогематологические заболевания, у 15% (n=79) - лимфома. Доступ к лечению в режиме «off-label» получили 389 (75%) пациентов. Данная категория больных по сравнению с пациентами без доступа к лечению была в среднем на 4,9 года моложе (95% ДИ: 1,9-7,9, p=0,002) и характеризовалась лучшим общим прогнозом по данным Glasgow prognostic score (GPS, прогностическая шкала Глазго) (51% с GPS 0 против 39%; ОР 1,62, 95% ДИ: 1,01-2,59). Согласно результатам исследования зафиксировано преобладание случаев запланированного назначения терапии вне инструкции у пациентов, не

имеющих прогнозируемую короткую продолжительность жизни и исчерпанных утвержденных вариантов лечения [51].

S. Fontanals с соавторами ретроспективно оценили эффективность и безопасность ИКТИО, применявшихся вне инструкции у пациентов старше 16 лет с солидными опухолями в период с января 2011 года по декабрь 2020 года [101]. Из 2092 эпизодов использования указанной группы препаратов у 1920 пациентов, 356 случаев у 353 больных представляли собой ситуации применения ИКТИО не в соответствие с инструкцией. Средний возраст пациентов составил 64,4 года (21,5-89,8). Возраст >75 лет зафиксирован у 14,3 % больных. Отмечено преобладание пациентов мужского пола, тогда как доля больных женского пола составила 36,2 %. Около 15% пациентов имели статус по шкале оценки функционального состояния онкологических больных ECOG (The Eastern Cooperative Oncology Group, Многоцентровая онкологическая исследовательская группа Востока США) > 2. До назначения ИКТИО 47% пациентов не получали лечение. ИКТИО в 80,9% случаев применялись при метастатических формах солидных опухолей, а также при ЗНО органов грудной клетки (47,5%), ЗНО кожи (24,7%), ЗНО мочевыделительной системы (13,8%), ЗНО головы и шеи (6,2%). Количество запросов на использование ингибиторов PD-1 (Programmed Cell Death Protein 1, рецептор программированной гибели 1) составило 277 случаев, ингибиторов PD-L1 (Programmed death ligand 1, лиганд программированной гибели 1) - 68 и ингибиторов CTLA-4 (Cytotoxic T lymphocyte antigen-4, цитотоксический-лимфоцитарный антиген-4) - 11 [101].

В 2024 году E.A. Kandemir с соавторами опубликовали результаты ретроспективного анализа применения ИКТИО вне инструкции у взрослых пациентов с метастатическими формами ЗНО [69]. Зафиксировано 538 случаев использования данных препаратов у 527 больных, большая часть из которых была представлена пациентами мужского пола (67,5%). Наиболее часто ИКТИО применялись при НМРЛ (35,9%). Ниволумаб использовался в 49% случаев, пембролизумаб в 25,5% и атезолизумаб в 25%. Ниволумаб чаще, чем атезолизумаб и/или пембролизумаб, применялся у пациентов с меланомой, ЗНО

почки, ЗНО головы и шеи и гепатоцеллюлярной карциномой. Уровень соблюдения рекомендаций составил 60,5%. В 37,1% случаев использование ИКТИО не в соответствии с инструкцией было представлено отсутствием показаний для того или иного типа ЗНО и в 21% случаев связано с применением противоопухолевого агента вне утвержденной линии терапии [69].

А. Gikandi с соавторами провели одноцентровое ретроспективное исследование, в котором изучалось применение ИКТИО вне инструкции у детей и молодых взрослых [82]. Включено 50 пациентов, средний возраст которых составил 14,5 (3,0-36,0) лет. Среди 28 пациентов с солидными опухолями четверо больных страдали саркомой Юинга и трое - альвеолярной рабдомиосаркомой. Глиомы высокой степени злокачественности (n=12) были наиболее частыми нейроонкологическими диагнозами (n=20), при этом самый распространенный подтип глиом представлен диффузной срединной глиомой (n=4). Подавляющее число пациентов получали лечение по поводу рецидивных форм ЗНО или рефрактерного характера заболеваний. У 5 больных (10%) отмечен локализованный опухолевый процесс. 26 пациентов (52%) до применения ИКТИО получали более одной линии химиотерапии. Из 50 назначений вне инструкции 30 (60%) были представлены монотерапией ингибиторами PD-1, 18 (36%) — комбинированной анти-CTLA-4/PD-1 терапией и 2 (4%) — монотерапией анти-CTLA-4 агентами. Пембролизумаб в монотерапии использовался у 22 пациентов, ниволумаб/ипилимумаб - у 18, монотерапия ниволумабом - у 8 и монотерапия ипилимумабом - у 2 больных. В двух случаях монотерапия ипилимумабом назначалась пациентам с онкогематологическими заболеваниями [82].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Карабина Елена Владимировна, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Возможности таргетной терапии метастатического колоректального рака с гиперэкспрессией HER2: клинический случай / А.А. Качмазов, Л.В. Болотина, А.Л. Корниецкая [и др.] // Медицинский совет. - 2019. - № 19. - С. 126-131.

2. Вольская, Е. Узкие границы свободы: применение лекарственных препаратов вне инструкции / Е. Вольская // Ремедиум. - 2017. - № 7-8. - С. 6-10.

3. Габай, П.Г. Использование лекарственных средств офф-лейбл: ответственность медицинского работника и медицинской организации / П.Г. Габай, Н.А. Багмет // Российский следователь. - 2017. - Т. 17. - С. 19-24.

4. Гиляревский, С.Р. Назначение лекарственных препаратов по показаниям, не указанным в инструкции («off-label»): сложная проблема современной клинической практики / С.Р. Гиляревский // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. - 2020. - Т. 16, № 2. - С. 324-334.

5. Государственный реестр лекарственных средств [Электронный ресурс] // Министерство здравоохранения Российской Федерации. - Режим доступа: https://grls.minzdrav.gov.ru/Default.aspx (дата обращения: 20.10.2024).

6. Каминская, О.Н. Юридические аспекты вакцинация off-label / О.Н. Каминская, Т.Ю. Грачева // Медицинское право: теория и практика. - 2019. - Т. 5, № 2 (10). -С. 111-116.

7. Клинические рекомендации [Электронный ресурс] // Ассоциация онкологов России. - Москва, 2022. - Режим доступа: https://oncology-association.ru/clinical-guidelines (дата обращения: 20.10.2024).

8. Кузнецова, Е.Ю. Проблема применения лекарственных препаратов «off-label» в России / Е.Ю. Кузнецова, П.П. Овчинникова, А.С. Семёнчева // Международный научно- исследовательский журнал. - 2020. - Т. 9-1, № 99. - С. 133-138.

9. Лекарственные препараты «off-label»: правовые проблемы и социально-экономические аспекты практики применения / С.В. Русских, Е.А. Тарасенко, Л.И. Москвичева [и др.] // Фармация и фармакология. - 2023. - Т. 11, № 2. - С 149-160.

10. Марцевич, С.Ю. Назначение лекарственных средств не в соответствии с официальной инструкцией по медицинскому применению (off-label). Возможные причины, виды и последствия. Правовое регулирование в Российской Федерации / С.Ю. Марцевич, А.Р. Навасардян, Н.А. Комкова // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2017. - Т. 13, № 5. - С. 667-674.

11. Навасардян, А.Р. Назначение лекарственных препаратов не в соответствии с официальной инструкцией по медицинскому применению (off-label), клинические рекомендации, стандарты оказания медицинской помощи и правовое регулирование в Российской Федерации. Часть 2 / А.Р. Навасардян, С.Ю. Марцевич, П.Г. Габай // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. - 2021. -Т. 17, № 2. - С. 286-293.

12. Нормативно-правовые аспекты назначения лекарственных препаратов не по инструкции (off-label) в Российской Федерации / И.Н. Барышникова, Г.Г. Кетова, Г.Р. Зарипова [и др.] // Клиническая фармакология и терапия. - 2023. - Т. 32, № 2.

- С. 73-79.

13. Оценка информированности и опыт применения лекарственных препаратов off-label врачами клинических специальностей // О.М. Драпкина, Р.Н. Шепель, С.Ю. Марцевич [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2021. - Т. 20, № S1. - С. 26-27.

14. Переверзев, А.П. Современный взгляд на проблему применения ЛС с нарушением предписаний инструкции / А.П. Переверзев, В.К. Лепахин // Медицинский совет. - 2013. - Т. 4, № 1. - С. 110-111.

15. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака поджелудочной железы / И.А. Покатаев, О.А. Гладков, В.Е. Загайнов [и др.] // Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO. - 2022. - Т. 12.

- С. 530-544.

16. Практические рекомендации RUSSCO [Электронный ресурс] // Российское общество клинической онкологии (RUSSCO). - Москва, 2022. - Режим доступа: https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSC0/2018/ (дата обращения: 20.10.2024).

17. Рак поджелудочной железы. Клинические рекомендации 2021-2022-2023 (04.06.2021) [Электронный ресурс] // Минздрав РФ. - Москва, 2021. - Режим доступа: https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2021/04/kr_rak-podzheludochnoj-zhelezy_aor.pdf/ (дата обращения 10.11.2024).

18. Решение Совета Евразийской экономической комиссии. Об утверждении Правил надлежащей практики фармаконадзора Евразийского экономического союза. Решение Совета Евразийской экономической комиссии № 87 [принят Решением Совета Евразийской экономической комиссии 03 ноября 2016 г.]. -Москва, 2016. - 212 с.

19. Российская Федерация. Законы. Об обращении лекарственных средств. Федеральный закон № 61-ФЗ [принят Государственной Думой 12 апреля 2010 г.]. - Москва, 2010. - 137 с.

20. Российская Федерация. Законы. Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации. Федеральный закон № 323-ФЗ [принят Государственной Думой 21 ноября 2011 г.]. - Москва, 2011. - 123 с.

21. Российская Федерация. Приказы. О внесении изменений в порядок создания и деятельности врачебной комиссии медицинской организации, утвержденный приказом министерства здравоохранения и социального развития российской федерации от 5 мая 2012 г. п 502н, и в порядок назначения и выписывания лекарственных препаратов, утвержденный приказом министерства здравоохранения российской федерации от 20 декабря 2012 г. п 1175н. Приказ № 886н [принят Министерством здравоохранения Российской Федерации 02 декабря 2013 г.]. - Москва, 2013. - 2 с.

22. Российская Федерация. Приказы. Об утверждении критериев оценки качества медицинской помощи. Приказ № 203н [принят Министерством здравоохранения Российской Федерации 10 мая 2017 г.]. - Москва, 2021. - 218 с.

23. Российская Федерация. Приказы. Об утверждении Порядка назначения лекарственных препаратов, форм рецептурных бланков на лекарственные препараты, Порядка оформления указанных бланков, их учета и хранения, форм бланков рецептов, содержащих назначение наркотических средств или

психотропных веществ, Порядка их изготовления, распределения, регистрации, учета и хранения, а также Правил оформления бланков рецептов, в том числе в форме электронных документов. Приказ № 1094н [принят Министерством здравоохранения Российской Федерации 24 ноября 2021 г.]. - Москва, 2021. - 46 с.

24. Российская Федерация. Приказы. Об утверждении порядка оказания медицинской помощи населению по профилю "онкология. Приказ № 915н [принят Министерством здравоохранения Российской Федерации 15 ноября 2012 г.]. - Москва, 2012. - 90 с.

25. Российская Федерация. Приказы. Об утверждении порядка создания и деятельности врачебной комиссии медицинской организации. Приказ № 502н [принят Министерством здравоохранения и социального развития России 05 мая 2012 г.]. - Москва, 2012. - 8 с.

26. Российская Федерация. Распоряжения. Об утверждении перечня заболеваний или состояний (групп заболеваний или состояний), при которых допускается применение лекарственного препарата в соответствии с показателями (характеристиками) лекарственного препарата, не указанными в инструкции по его применению. Распоряжение № 1180-р [принят Правительством Российской Федерации 16 мая 2022 г.]. - Москва, 2022. - 3 с.

27. Современные тенденции в лечении рецидивирующего аденокистозного рака слюнных желез: клинический случай / О.А. Саприна, М.А. Кропотов, С.А. Тюляндин [и др.] // Опухоли головы и шеи. - 2022. - Т. 12, № 4. - С. 109-115.

28. Сомова, М.Н. Правовые аспекты назначения лекарственных препаратов offlabel / М.Н. Сомова, Г.А. Батищева // Прикладные информационные аспекты медицины. - 2016. - Т. 19, № 3. - С. 139-143.

29. Тарабукина, С.М. Проблема изготовления в больничной аптеке лекарственных препаратов, назначаемых «off-label» / С.М. Тарабукина, Н.Б. Дрёмова // Современная организация лекарственного обеспечения. - 2021. - Т. 8, № 1. - С. 106-108.

30. Таргетная терапия ЗНО при HER2 экспрессии. Возможности и перспективы / Г.З. Мухаметшина, Р.Ш. Хасанов, С.В. Петров [и др.] // Поволжский онкологический вестник. - 2024. - Т. 15, № 2 (59). - С. 38-47.

31. Хадарцев, А.А. Юридические аспекты применения лекарственных средств по иному назначению (обзор литературы) / А.А. Хадарцев, Д.В. Иванов, К.А. Хадарцева // Вестник новых медицинских технологий. Электронное издание. -2020. - № 3. - С. 115-123.

32. Цыганова, О.А. Правовые последствия назначения «off-label» терапии / О.А. Цыганова // Медицинское право: теория и практика. - 2017. - Т. 3, № 2 (6). - С. 341-346.

33. Юридические и медицинские аспекты назначения лекарственных средств вне инструкции. Точка зрения / О.В. Цыганкова, Т.И. Батлук, Л.Д. Латынцева [и др.] // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. - 2019. - Т. 15, № 1. - С. 130-134.

34. A chart review on the feasibility and safety of the vincristine irinotecan pazopanib (VIPaz) Association in children and adolescents with resistant or relapsed sarcomas / I. Russo, V. Di Paolo, A. Crocoli [et al.] // Front. Oncol. - 2020. - Vol. 10. - P. 01228.

35. A nationwide evaluation of bevacizumab-based treatments in pediatric low-grade glioma in the UK: Safety, efficacy, visual morbidity, and outcomes / K. Green, P. Panagopoulou, F. D'Arco [et al.] // Neuro Oncol. - 2023. - Vol. 25, № 4. - Р. 774-785.

36. A phase I/II study of bevacizumab, irinotecan and erlotinib in children with progressive diffuse intrinsic pontine glioma / F.E. El-Khouly, S.E.M.V. van Zanten, M.H.A. Jansen [et al.] // J. Neurooncol. - 2021. - Vol. 153, № 2. - P. 263-271.

37. A phase I study of irinotecan and temozolomide with bevacizumab in children with recurrent/refractory central nervous system tumors / J. Metts, B. Harrington, E. Salman [et al.] // Childs Nerv. Syst. - 2022. - Vol. 38, № 5. - P. 919-928.

38. A phase 2 study of valproic acid and radiation, followed by maintenance valproic acid and bevacizumab in children with newly diagnosed diffuse intrinsic pontine glioma or high-grade glioma / J.M. Su, J.C. Murray, R.Y. McNall-Knapp [et al.] // Pediatr. Blood Cancer. - 2020. - Vol. 67, № 6. - P. e28283.

39. A phase 1 trial of everolimus and bevacizumab in children with recurrent solid tumors / V.M. Santana, N. Sahr, R.G. Tatevossian [et al.] // Cancer. - 2020. - Vol. 126, № 8. - P. 1749-1757.

40. A Phase II trial of vandetanib in children and adults with succinate dehydrogenase-deficient gastrointestinal stromal tumor / J. Glod, F.I. Arnaldez, L. Wiener [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2019. - Vol. 25, № 21. - P. 6302-6308.

41. A survey of survival outcomes for targeted cancer drugs approved by the us food and drug administration / Q. He, Q. Li, F. Lv [et al.] // Ther. Innov. Regul. Sci. - 2021.

- Vol. 55, № 4. - P. 676-684.

42. A systematic analysis of off-label drug use in real-world data (RWD) across more than 145,000 cancer patients / J. McCafferty, K. Grover, L. Li [et al.] // J. Clin. Oncol.

- 2019. - Vol. 37, № 15. - P. e18031.

43. An up-to-date view of paclitaxel-induced peripheral neuropathy / S. Wu, T. Xiong, S. Guo [et al.] // J. Canc. Res.Ther. - 2023. - Vol. 19, № 6. - P. 1501-1508.

44. Association of off-label drug use and adverse drug events in an adult population / T. Eguale, D.L. Buckeridge, A. Verma [et al.] // JAMA Int. Med. - 2016. - Vol. 176, № 1. - P. 55-63.

45. Association of supporting trial evidence and reimbursement for off-label use of cancer drugs / A.K. Herbrand, A.M. Schmitt, M. Briel [et al.] // JAMA Network Open.

- 2021. - Vol. 4, № 3. - P. e210380.

46. Bell, J.S. Off-label medicine use: ethics, practice and future directions / J.S. Bell, G.C. Richards // Aust. J. Gen. Pract. - 2021. - Vol. 50, № 5. - P. 329-331.

47. Bevacizumab as single agent in children and teenagers with optic pathway glioma / P. Calo, N. Pianton, A. Basle [et al.] // Cancers (Basel). - 2023. - Vol. 15, № 4. - P. e1036.

48. Bevacizumab-containing regimen in relapsed/progressed brain tumors: A singleinstitution experience / A. Schiavetti, G. Varrasso, M. G. Mollace [et al.] // Childs Nerv. Syst. - 2019. - Vol. 35, № 6. - P. 1007-1012.

49. Cancer of the pancreas: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up / M. Ducreux, A.S. Cuhna, C. Caramella [et al.] // Ann. Oncol. - 2015. - Vol. 26, № S5. - Р. 56-68.

50. Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer / D. Cunningham, N. Starling, S. Rao [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 358, № 1. -Р. 36-46.

51. Characteristics and survival of patients with cancer with intended off-label use-a cohort study / А. М. Schmitt, M. Walter, A. K. Herbrand [et al.] // BMJ. - 2022. - Vol. 12, № 5. - P.e060453.

52. Children with DIPG and high-grade glioma treated with temozolomide, irinotecan, and bevacizumab: the Seattle Children's Hospital experience / E.E. Crotty, S.E.S. Leary, J.R. Geyer [et al.] // J. Neurooncol. - 2020. - Vol. 148, № 3. - Р. 607-617.

53. Clinical trial evidence supporting us food and drug administration approval of novel cancer therapies between 2000 and 2016 / A. Ladanie, A.M. Schmitt, B. Speich [et al.] // JAMA Network Open. - 2020. - Vol. 3, № 11. - Р. e2024406.

54. Confirmation of bevacizumab activity, and maintenance of efficacy in retreatment after subsequent relapse, in pediatric low-grade glioma / M. Kalra, J.A. Heath, S.J. Kellie [et al.] // J. Pediatr. Hematol. Oncol. - 2015. - Vol. 37, № 6. - Р. 341-346.

55. Contrasting evidence to reimbursement reality for off-label use (OLU) of drug treatments in cancer care: rationale and design of the CEIT-OLU project / A.K. Herbrand, A.M. Schmitt, M.Briel [et al.] // ESMO Open. - 2019. - Vol. 4, № 6. - Р. e000596.

56. Current status of the clinical use of PD-1/PD-L1 inhibitors: a questionnaire survey of oncologists in China / В. Zhang, Y. Song, Y. Fu [et al.] // BMC Cancer. - 2020. -Vol. 20, № 1. - Р. 86

57. de Souza, J.A. Off-label immunotherapy prescriptions common, expensive [Электронный ресурс] / J.A. de Souza // J. Clin. Pathways. - 2017. - Режим доступа: https://www.hmpgloballearningnetwork.com/site/jcp/article/label-immunotherapy-prescriptions-common-expensive/ (дата обращения: 20.10.2024).

58. de Vries, E.G.E. When is off-label off-road? / E.G.E. de Vries, N.I. Cherny, E.E. Voest // Ann. Oncol. - 2019. - Vol. 30, № 10. - P. 1536-1538.

59. Eaton, A.A. Prevalence and safety of off-label use of chemotherapeutic agents in older patients with breast cancer: estimates from seer-medicare data / A.A. Eaton, C.S. Sima, K.S. Panageas // J. Natl. Compr. Canc. Netw. - 2016. - Vol. 14, № 1. - P. 57-65.

60. Effect of chemoradiotherapy vs chemotherapy on survival in patients with locally advanced pancreatic cancer controlled after 4 months of gemcitabine with or without erlotinib: the lap07 randomized clinical trial / P. Hammel, F. Huguet, J. L. van Laethem [et al.] // JAMA. - 2016. - Vol. 315, № 17. - P. 1844-1853.

61. Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: a phase III trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group / M.J. Moore, D. Goldstein, J. Hamm [et al.] // J. Clin. Oncol. -2007. - Vol. 25, № 15. - P. 1960-1966.

62. Factors associated with off-label oncology prescriptions: the role of cost and financing in a universal healthcare system / N. Gordon, D.A. Goldstein, B. Tadmor [et al.] // Front. Pharmacol. - 2021. - Vol. 19, № 12. - P. e754390.

63. Five-Year Outcomes of FOLFIRINOX vs Gemcitabine as Adjuvant Therapy for Pancreatic Cancer: A Randomized Clinical Trial / T. Conroy, F. Castan, A. Lopez [et al.] // JAMA Oncol. - 2022. - Vol. 8, № 11. - P. 1571-1578.

64. FOLFIRINOX or gemcitabine as adjuvant therapy for pancreatic cancer / T. Conroy, P. Hammel, M. Hebbar [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2018. - Vol. 379, № 25. -P. 2395-2406.

65. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer // T. Conroy, F. Desseigne, M. Ychou [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2011. - Vol. 364. № 19. - P. 18171825.

66. Frequency and level of evidence used in recommendations by the National Comprehensive Cancer Network guidelines beyond approvals of the US Food and Drug Administration: retrospective observational study / J. Wagner, J. Marquart, J. Ruby [et al.] // BMJ. - 2018. - Vol. 360. - P. 668.

67. Howe, K. The extent to which off-patent registered prescription medicines are used for off-label indications in Australia: A scoping review / K. Howe, S. Bourke, L. Sansom // PLoS One. - 2021. - Vol. 16, № 12. - Р. e0261022.

68. Impact of bevacizumab on visual function, tumor size, and toxicity in pediatric progressive optic pathway glioma: a retrospective nationwide multicentre study / C.A.M. Bennebroek, J. van Zwol, G.L. Porro [et al.] // Cancers (Basel). - 2022. - Vol. 14, № 24. - Р. e6087.

69. Kandemir, E.A. Off-label use of immune checkpoint inhibitors for the treatment of solid tumors: analysis of a nationwide patient sample / E.A. Kandemir, I. Karaomerlioglu, I.M. Yaradilmis // J. Canc. Res. Clin. Oncol. - 2023. - Vol. 149, № 11.

- Р. 8655-8662.

70. Lenvatinib with etoposide plus ifosfamide in patients with refractory or relapsed osteosarcoma (ITCC-050): a multicentre, open-label, multicohort, phase 1/2 study / N. Gaspar, R. Venkatramani, S. Hecker-Nolting [et al.] // Lancet Oncol. - 2021. - Vol. 22, № 9. - Р. 1312-1321.

71. Level of evidence used in recommendations by the National Comprehensive Cancer Network (NCCN) guidelines beyond food and drug administration approvals / R. Kurzrock, L.A. Gurski, R.W. Carlson [et al.] // Ann. Oncol. - 2019. - Vol. 30, № 10.

- Р. 647-1652.

72. Leveque, D. Off-label use of targeted therapies in oncology / D. Leveque // World J. Clin. Oncol. - 2016. - Vol. 7, № 2. - Р. 253-257.

73. Medical dictionary for regulatory activities, version 26.1 [Электронный ресурс] // Maintenance and Support Services Organization (MSSO). - International Council for Harmonization, 2024. - Режим доступа: https://www.meddra.org/ (дата обращения: 20.10.2024).

74. Motor disorders related to oxaliplatin-induced peripheral neuropathy: long-term severity and impact on quality of life / D. Balayssac, N. Kerckhove, M. Selvy [et al.] // Support. Care Cancer. - 2024. - Vol. 32, № 7. - Р. e427.

75. National Cancer Institute. Common terminology criteria for adverse events (CTCAE). Version 5.0 [Электронный ресурс] // NCI Network Trial Development and

Conduct. - USA, 2017. - 155 p. - Режим доступа: https://ctep.cancer.gov/protocol-development/electronic_applications/docs/ctcae_v5_quick_reference_5x7 .pdf/ (дата обращения: 20.10.2024).

76. NCCN clinical practice guidelines in oncology (NCCN Guidelines®) pancreatic adenocarcinoma. Version 2.2022 / Caroline Helwick. - USA: Memphis, 2022. - P. 1175.

77. Off-label and compassionate use of targeted anticancer therapies: The experience of an Italian pediatric cancer center / R. Cenna, M. Basirico, P. Berchialla [et al.] // Pediatr. Blood Cancer. - 2023. - Vol. 70, № 3- Р. e30148.

78. Off-label despite high-level evidence: a clinical practice review of commonly used off-patent cancer medicines / G. Zarkavelis, A.L. Amylidi, C. Verbaanderd [et al.] // ESMO Open. - 2023. - Vol. 8, № 1. - Р. e100604.

79. Off-label drug use in oncology: integrating molecular and genetic analysis in an academic center's real-world approach / E. Cioli, G. Suarato, R. Napolitano [et al.] // ESMO Real World Data Dig. Oncol. - 2025. - Vol. 7. - Р. e100108.

80. Off-label medication: from a simple concept to complex practical aspects / C.M. Rusz, B.E. Osz, G. Jitca [et al.] // Int. J. Environ. Res. Public Health. - 2021. - Vol. 18, № 19. - Р. 10447.

81. Off-label medication use in rare pediatric diseases in the United States / A. Fung, X. Yue, P.R. Wigle [et al.] // Intractable Rare Dis. Res. - 2021. - Vol. 10, № 4. - Р. 238-245.

82. Off-label prescribing of immune checkpoint inhibitor therapy at a single pediatric cancer center / А. Gikandi, S.N. Chi, K.K. Yeo [et al.] // Cancer Med. - 2024. - Vol. 13, № 8. - Р. e7154.

83. Off-label prescribing of targeted anticancer therapy at a large pediatric cancer center / M. Lim, D.S. Shulman, H. Roberts [et al.] // Cancer Med. - 2020. - Vol. 9, № 18. - Р. 6658-6666.

84. Off-label use of antineoplastic drugs to treat malignancies: evidence from china based on a nationwide medical insurance data analysis / G. Wei, M. Wu, H. Zhu [et al.] // Front. Pharmacol. - 2021. - Vol. 8, № 12. - Р. 616453.

85. "Off-label" use of checkpoint inhibitors in patients with negative or unknown pd-l1 status in advanced head and neck cancer / M. Stalker, K. Qu, R.B. Cohen [et a.] // J. Natl. Comp. Canc. Netw. - 2025. - Vol. 23, № 3. - P. 90-96.

86. On-label or off-label? overcoming regulatory and financial barriers to bring repurposed medicines to cancer patients / C. Verbaanderd, I. Rooman, L. Meheus [et al.] // Front. Pharmacol. - 2020. - Vol. 31, № 10. - P. 1664.

87. Outcomes of children and adolescents with advanced hereditary medullary thyroid carcinoma treated with vandetanib / I.L. Kraft, S. Akshintala, Y. Zhu [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2018. - № 24. - P. 753-765.

88. Oxaliplatin- and docetaxel-induced polyneuropathy: clinical and neurophysiological characteristics / K. Bennedsgaard, L. Ventzel, N.T. Andersen [et al.] // J. Periph. Nerv. Syst. - 2020. - Vol. 25, № 4. - P. 377-387.

89. Pathological response in children and adults with large unresected intermediate-grade or high-grade soft tissue sarcoma receiving preoperative chemoradiotherapy with or without pazopanib (ARST1321): a multicentre, randomised, open-label, phase 2 trial / A.R. Weiss, Y.L. Chen, T.J. Scharschmidt [et al.] // Lancet Oncol. - 2020. - Vol. 21, № 8. - P. 1110-1122.

90. Pembrolizumab versus chemotherapy for pd-l1-positive non-small-cell lung cancer / M. Reck, D. Rodriguez-Abreu, A.G. Robinson [et al.] // BMJ. - 2016. - Vol. 375, № 19. - P. 1823-1833.

91. Phase 1 dose-escalation and pharmacokinetic study of regorafenib in paediatric patients with recurrent or refractory solid malignancies / B. Geoerger, B. Morland, I. Jiménez [et al.] // Eur. J. Cancer. - 2021. - Vol. 153. - P. 142-152.

92. Phase II evaluation of sunitinib in the treatment of recurrent or refractory highgrade glioma or ependymoma in children: A children's Oncology Group Study ACNS1021 // C. Wetmore, V.M. Daryani, C.A. Billups [et al.] // Cancer Med. - 2016. -Vol. 5. - P. 1416-1424.

93. Phase I expansion cohort to evaluate the combination of bevacizumab, sorafenib and low-dose cyclophosphamide in children and young adults with refractory

or recurrent solid tumours / S. M. Federico, K. J. Caldwell, M. B. McCarville [et al.] // Eur. J. Cancer. - 2020. - Vol. 132. - P. 35-42.

94. Phase I/II study of single-agent lenvatinib in children and adolescents with refractory or relapsed solid malignancies and young adults with osteosarcoma (ITCC-050) / N. Gaspar, Q. Campbell-Hewson, S. Gallego Melcon [et al.] // ESMO Open. -2021. - Vol. 6, № 5. - P. e100250.

95. Phase 1 study of sorafenib and irinotecan in pediatric patients with relapsed or refractory solid tumors / H.J. Meany, B.C. Widemann, P.S. Hinds [et al.] // Pediatr. Blood Cancer. - 2021. - Vol. 68, № 11. - P. e29282.

96. Pilot study of the combination of sorafenib and fractionated irinotecan in pediatric relapse/refractory hepatic cancer (FINEX pilot study) / D. Keino, T. Yokosuka, A. Hirose [et al.] // Pediatr. Blood Cancer. - 2020. - Vol. 67, № 11. - P. e28655.

97. Profiling off-label prescriptions in cancer treatment using social health networks / A. Nikfarjam, J.D. Ransohoff, A. Callahan [et al.] // JAMIA Open. - 2019. - Vol. 2, № 3. - P. 301-305.

98. Raciborska, A. Sorafenib in patients with progressed and refractory bone tumors / A. Raciborska, K. Bilska // Med. Oncol. - 2018. - Vol. 35, № 10. - P. 126.

99. Randomized phase ii trial of bevacizumab or temsirolimus in combination with chemotherapy for first relapse rhabdomyosarcoma: a report from the Children's Oncology Group / L. Mascarenhas, Y.Y. Chi, P. Hingorani [et al.] // J. Clin. Oncol. -2019. - Vol. 37, № 31. - P. 2866-2874.

100. Real-world analysis of off-label use of molecularly targeted therapy in a large academic medical center cohort / V.A. Upadhyay, B.E. Johnson, A.B. Landman [et al.] // JCO Precis. Oncol. - 2022. - Vol. 6. - P. e2100232.

101. Real-world treatment outcomes of immune checkpoint inhibitors used off-label in oncology: A comprehensive cancer institution experience / S. Fontanals, A. Esteve, A. González [et al.] // Pharmacol. Res.Perspect. - 2024. - Vol. 12, № 1. - P. e1167.

102. Real-world treatment outcomes of medicines used in special situations (off-label and compassionate use) in oncology and hematology: A retrospective study from a

comprehensive cancer institution / S. Fontanals, A. Esteve, A. González [et al.] // Cancer Med. - 2023. - Vol. 12, № 16. - P. 17112-17125.

103. Repurposing existing drugs for new uses: a cohort study of the frequency of FDA-granted new indication exclusivities since 1997 / B. Sahragardjoonegani, R.F. Beall, A.S. Kesselheim [et al.] // J. Pharm. Policy Pract. - 2021. - Vol. 14, № 1. - P. 3.

104. Response to bevacizumab, irinotecan, and temozolomide in children with relapsed medulloblastoma: a multi-institutional experience / D. Aguilera, C. Mazewski, J. Fangusaro [et al.] // Childs Nerv. Syst. - 2013. - Vol. 29, № 4. - P. 589-596.

105. Safety and evidence of off-label use of approved drugs at the National Cancer Center Hospital in Japan / S. Bun, K. Yonemori, H. Sunadoi [et al.] // J. Oncol. Pract. -2021. - Vol. 17, № 3. - P. 416-425.

106. Safety of anti-angiogenic drugs in pediatric patients with solid tumors: a systematic review and meta-analysis / A. Spini, V. Ciccone, P. Rosellini [et al.] // Cancers (Basel). - 2022. - Vol. 14, № 21. - P. 5315.

107. Safety of anticancer agents used in children: a focus on their off-label use through data from the spontaneous reporting system / A. Mascolo, C. Scavone, M. Bertini [et al.] // Front. Pharmacol. - 2020. - Vol. 7, № 11. - P. 621.

108. Saiyed, M.M. Off-label drug use in oncology: a systematic review of literature / M.M. Saiyed, P.S. Ong, L.J. Chew // J. Clin. Pharm. Ther. - 2017. - Vol. 42, № 3. - P. 251-258.

109. Salas-Vega, S. Assessment of overall survival, quality of life, and safety benefits associated with new cancer medicines // S. Salas-Vega, O. Iliopoulos, E. Mossialos // JAMA Oncology. - 2017. - Vol. 3. - P. 382-390.

110. Salat, K. Chemotherapy-induced peripheral neuropathy-part 2: focus on the prevention of oxaliplatin-induced neurotoxicity / K. Salat // Pharmacol. Rep. - 2020. -Vol. 72, № 3. - P. 508-527.

111. Scher, K.S. Under-representation of older adults in cancer registration trials: known problem, little progress / K.S. Scher, A. Hurria // J. Clin. Oncol. - 2012. - Vol. 30, № 17. - P. 2036-2038.

112. Sorafenib population pharmacokinetics and skin toxicities in children and adolescents with refractory/relapsed leukemia or solid tumor malignancies / H. Inaba, J.C. Panetta, S.B. Pounds [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2019. - Vol. 25, № 24. - Р. 7320-7330.

113. State insurance mandates and off-label use of chemotherapy / F. Smieliauskas, H. Sharma, C. Hurley [et al.] // Health Econ. - 2018. - Vol. 27, № 1. - Р. 55-70.

114. Sunitinib in pediatric patients with advanced gastrointestinal stromal tumor: Results from a phase I/II trial / A.C. Verschuur, V. Baj^ciová, L. Mascarenhas [et al.] // Cancer Chemother. Pharmacol. - 2019. - Vol. 84, № 1. - Р. 41-50.

115. Systematic analysis of off-label and off-guideline cancer therapy usage in a real-world cohort of 165,912 US patients / R. Liu, L. Wang, S. Rizzo [et al.] // Cell Rep. Med. - 2024. - Vol. 5, № 3. - Р. e101444.

116. Temozolomide with irinotecan versus temozolomide, irinotecan plus bevacizumab for recurrent medulloblastoma of childhood: Report of a COG randomized Phase II screening trial / A.S. Levy, M. Krailo, S. Chi [et al.] // Pediatr. Blood Cancer. -2021. - Vol. 68, № 8. - Р. e29031.

117. The Law and practice of off-label prescribing and physician promotion / S.A. Saiyed, B.A. Dixson, E. Constantino [et al.] // J. Am. Acad. Psychiatry Law. - 2021. -Vol. 49, № 1. - P. 53-59.

118. The Off-label use of antineoplastics in oncology is limited but has notable scientific support in a university hospital setting / H.M. Fernandez, R. Molina Villaverde, M. Arroyo Yustos [et al.] // Front. Pharmacol. - 2019. - Vol. 10. - P. e1210.

119. The Pharma Marketing Glossary [Электронный ресурс] // The Pharma Marketing Glossary. - Pennsylvania, 2003. - Режим доступа: https://www.pharma-mkting.com/glossary/ (дата обращения: 20.10.2024).

120. The role of irinotecan-bevacizumab as rescue regimen in children with low-grade gliomas: a retrospective nationwide study in 72 patients / С. de Marcellus, A. Tauziède-Espariat, A. Cuinet [et al.] // J. Neurooncol. - 2022. - Vol. 157, № 2. - Р. 355-364.

121. Trends in endpoint use in pivotal trials and efficacy for US food and drug administration-approved solid tumor therapies, 1995-2021 / O. Alabaku, T.N. Laffey, K. Suh [et al.] // J. Manag. Care Spec. Pharm. - 2022. - Vol. 28, № 11. - P. 1219-1223.

122. Use of bevacizumab as a single agent or in adjunct with traditional chemotherapy regimens in children with unresectable or progressive low-grade glioma / N. Zhukova, R. Rajagopal, A. Lam [et al.] // Cancer Med. - 2019. - Vol. 8, № 1. - P. 40-50.

123. Van Norman, G.A. Off-label use VS off-label marketing of drugs: part 1: offlabel use-patient harms and prescriber responsibilities / G.A. Van Norman // JACC: Basic Transl. Sci. - 2023. - Vol. 8, № 2. - P. 224-233.