Клинические и молекулярно-генетические критерии диагностики и прогнозирования поражения сердечно-сосудистой системы у детей с синдромом Марфана тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Грицевская Дарья Юрьевна

• Грицевская Дарья Юрьевна
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Грицевская Дарья Юрьевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Определение синдрома Марфана

1.2. Основные клинические проявления и критерии постановки диагноза

1.3. Этиология синдрома Марфана

1.4. Патогенез синдрома Марфана

1.4.3. Патогенез отдельных нарушений органов и систем при синдроме Марфана

1.5. Гено-фенотипические корреляции и возможные причины внутрисемейной клинической вариабельности

1.6. Терапия синдрома Марфана

ГЛАВА 2 ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

2.1 Характеристика наблюдавшихся детей

2.2 Методы исследования

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

ПЕДИАТРИЯ

3.1. Результаты анамнестического метода исследования

3.2. Результаты физикальных методов исследований (исключены дети с неонатальной формой синдрома Марфана)

3.3. Результаты биохимического метода исследования (исключены дети с неонатальной формой синдрома Марфана)

3.4. Результаты функциональных методов исследований (исключены дети с неонатальной формой синдрома Марфана)

3.5. Оценка состояния зрительной системы (исключены дети с неонатальной формой синдрома Марфана)

3.6. Результаты подсчета балла вовлеченности соединительной ткани

ГЛАВА 4 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

ГЕНЕТИКА

4.1. Результаты молекулярно-генетического исследования детей с синдромом Марфана

4.2. Результаты анамнестического метода исследования

4.4. Результаты молекулярно-биохимических методов исследований

(исключены дети с неонатальной формой синдрома Марфана)

2

4.5. Результаты рентгенологических методов

4.6. Результаты функциональных методов исследований (исключены дети с неонатальной формой синдрома Марфана)

4.7. Оценка состояния зрительной системы (исключены дети с неонатальной формой синдрома Марфана)

4.8. Результаты подсчета балла вовлеченности соединительной ткани

ГЛАВА 6 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

АНАЛИЗ ГРУППЫ ДЕТЕЙ С НЕОНАТАЛЬНОЙ ФОРМОЙ СИНДРОМА МАРФАНА

ГЛАВА 6 ЗАКЛЮЧЕНИЕ И ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Выводы

Практические рекомендации

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинические и молекулярно-генетические критерии диагностики и прогнозирования поражения сердечно-сосудистой системы у детей с синдромом Марфана»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Синдром Марфана (ОМ1М #154700) - одно из наиболее распространенных аутосомно-доминантных заболеваний соединительной ткани с частотой 1 на 5000 человек в общей популяции, вызванное мутациями в гене РБЫ1, кодирующем фибриллин-1, основной компонент внеклеточного матрикса [1]. В силу того, что соединительная ткань составляет 50% веса тела, разнообразна по строению и функциям и широко представлена в организме, синдром Марфана характеризуется широким спектром фенотипических проявлений.

Основные клинические фенотипы включают поражение сердечно-сосудистой системы, глаз, опорно-двигательного аппарата и варьируют от легкой степени до тяжелой и быстро прогрессирующей неонатальной полиорганной болезни.

В связи с выраженной клинической вариабельностью, во многих случаях имеет место поздняя диагностика синдрома Марфана, когда осложнения со стороны сердечно-сосудистой и других систем уже сформированы и упущено время для их профилактики и терапии на ранних стадиях. Основной причиной смерти пациентов с синдромом Марфана является разрыв аневризмы аорты [2], а средняя продолжительность жизни пациентов в отсутствие адекватной терапии составляет всего около 40 лет [3-7].

Прогресс в изучении персонализированных рисков для разработки лечения и профилактики осложнений синдрома Марфана, в частности со стороны сердечно-сосудистой системы, зависит в настоящее время от дальнейших исследований основных патогенетических аспектов синдрома на молекулярном уровне и взаимосвязей между генетическим дефектом и возникновением

клинических признаков. Благодаря все большей доступности молекулярно-генетического исследования в целом, и методов NGS (Next Generation Sequencing) в частности, сложились благоприятные условия для выявления новых генетических модификаторов тяжести течения синдрома Марфана.

Выявление связи между генотипом пациента с синдромом Марфана и его клиническими проявлениями позволит актуализировать клинические рекомендации на основе более четко сформулированных критериев диагностики и терапии. В свою очередь, это также позволит обосновать критерии систематического профессионального мультидисциплинарного диспансерного наблюдения по месту жительства, что будет способствовать эффективной профилактике, своевременной диагностике и лечению осложнений синдрома Марфана.

Степень разработанности темы

С момента открытия связи гена FBN1 с синдромом Марфана (1991 г) проведено достаточное количество исследований, посвященных изучению влияния генотипа на фенотип пациентов (Peter N. Robinson et al., 2002, L. Faivre et al., 2007, Romy Franken et al., 2016, Davide Gentilini et al., 2019, Thomas Grange et al., 2020, Pauline Arnaud et al., 2021, Qiu Du et al.,2021). В указанных работах по изучению корреляций, в основном, проводился ретроспективный анализ пациентов. Гено-фенотипические корреляции изучались для небольшого количества фенотипических признаков. Наблюдался большой разброс по возрасту (в основном, пациенты включались в исследования в возрасте от рождения до 72 лет).

Описаны особенности течения неонатальной формы синдрома Марфана в зависимости от типа мутации у детей первого года жизни (Chantal Stheneur et al., 2011., Jun Maeda et al., 2015). В указанных

исследованиях также проводился ретроспективный анализ баз данных пациентов с неонатальной формой синдрома Марфана. В результате анализа гено-фенотипических взаимосвязей в обоих исследованиях обнаружено более тяжелое поражение сердечнососудистой системы у детей с миссенс мутациями в «неонатальной области» гена FBN1 (24-32 экзоны) чем у детей с мутациями с потерей функции белка (Loss of function).

Среди детей с синдромом Марфана Российской популяции проведено достаточное количество исследований, направленных на изучение особенностей фенотипа заболевания. Исследования проводились под руководством ученых отдела клинической генетики ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова - обособленном структурном подразделении НИКИ педиатрии и детской хирургии имени академика Ю.Е. Вельтищева (Институт Вельтищева) (руководитель отдела - д.м.н., проф. Воинова В.Ю. Исследовательскую группу возглавляли такие ученые как: д.м.н., проф. Семячкина А.Н., д.м.н., проф. Николаева Е.А.

К настоящему времени, пока среди детей Российской популяции с синдромом Марфана не проводилось исследований, направленных на выявление взаимосвязи фенотипа и генотипа.

В связи с вышеизложенным были сформированы цели и задачи исследования.

Цель исследования

Разработка критериев ранней диагностики и прогнозирования специфических для синдрома Марфана поражений у детей с этой патологией на основе анализа генно-фенотипических взаимосвязей.

Задачи исследования 1. Исследовать спектр поражений сердечно-сосудистой системы,

опорно-двигательного аппарата и органа зрения в российской

когорте детей с синдромом Марфана;

2. Провести анализ патологического воздействия типа и позиции мутации в гене ЕБЫ1 на состояние ведущих органов и систем у детей с синдромом Марфана;

3. Разработать клинико-функциональные и генетические критерии прогнозирования тяжести поражения сердечно-сосудистой системы, опорно-двигательного аппарата и органа зрения у детей с синдромом Марфана;

4. Разработать систему мониторинга детей с синдромом Марфана на основе тяжести и характера поражения сердечно-сосудистой системы, опорно-двигательного аппарата и органа зрения.

Научная новизна результатов исследования В ходе настоящей работы впервые в России на относительно большой группе детей с синдромом Марфана (п=76) проведено изучение спектра поражений сердечно-сосудистой, опорно-двигательной систем и органа зрения, а также выявлены межсистемные взаимосвязи и корреляции. Наиболее часто среди характерных поражений систем органов для синдрома Марфана в российской когорте детей с данным заболеванием встречаются: пролапс митрального клапана и дилатация аорты, дугообразное небо, деформация стоп, миопия легкой и средней степени и эктопия хрусталика. Дилатация корня аорты взаимосвязана с деформацией грудной клетки, контрактурой локтевого сустава и миопией тяжелой степени. Размеры корня аорты и длительность интервала QTc на линейной ЭКГ покоя коррелируют с показателями фосфорно-кальциевого обмена биохимического анализа крови (метаболит витамина D (25(ОЩО) и общий Са2+).

Впервые на российской когорте детей с синдромом Марфана были проанализированы взаимосвязи генотипа с различными фенотипическими проявлениями синдрома. Выявлено, что тип и локализация мутации гена ЕБЫ1 влияет на спектр и тяжесть клинических проявлений синдрома Марфана.

Предложена научно обоснованная система мониторинга поражений сердечно-сосудистой системы, скелета и глаз у детей с синдромом Марфана с целью профилактики осложнений.

Теоретическая и практическая значимость работы Определение спектра поражений систем органов у детей с синдромом Марфана и взаимосвязей между ними позволят оптимизировать прогноз течения и профилактику осложнений.

Целями своевременной коррекции нарушений фосфорно-кальциевого обмена являются не только повышение уровня адаптации и улучшение функционального состояния опорно-двигательной, но и сердечно-сосудистой системы.

Практическая ценность молекулярно-генетического исследования при синдроме Марфана заключается в подтверждении генетического диагноза, а также в формировании плана наблюдения, объемов и методов профилактики осложнений на основе типа и локализации мутации.

На основе полученных в работе данных будут разработаны системы мониторинга и прогнозирования спектра поражений сердечно-сосудистой и других систем, базирующаяся на глубоком фенотипировании с оценкой балла вовлеченности соединительной ткани, тщательно собранном анамнезе и генетических данных пациентов с синдромом Марфана.

Методология и методы исследования В основу диссертационного исследования положены принципы доказательной медицины. Работа выполнена в дизайне проспективного, сравнительного контролируемого исследования. Обследовано 76 детей с синдромом Марфана в возрасте от 0 до 18 лет. Использованы клинико-анамнестические, лабораторные, инструментальные, молекулярно-генетические и статистические методы.

Основные положения выносимые на защиту

1. Определен спектр наиболее частых поражений систем органов в

Российской когорте детей с синдромом Марфана, что может помочь в их

8

своевременной диагностике и лечении.

2. Установлена взаимосвязь между поражениями различных систем органов у детей с синдромом Марфана, свидетельствующая о наличии общности патогенеза их развития.

3. Выявлены клинико-генетические взаимосвязи у детей с синдромом Марфана, характеризующиеся существенными особенностями в течение болезни, которые проявляются в различиях патологического процесса со стороны сердечно-сосудистой, глазной и скелетной систем.

4. Выделение клинико-генетических вариантов синдрома Марфана позволяет оптимизировать и персонализировать наблюдение за больными детьми.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертационное исследование проведено в соответствии с формулами специальностей 3.1.21 Педиатрия (медицинские науки) и 1.5.7 Генетика (медицинские науки).

Степень достоверности результатов исследования

Результаты исследования подтверждаются достаточным количеством наблюдений, использованием доступных методов, а также современными методами статистической обработки данных. Интерпретация результатов исследования и выводы логически обоснованы и практически доказаны. Положения диссертационного исследования и практические рекомендации следуют из анализа полученных данных и статистически подтверждены.

Апробация работы

Апробация диссертации проведена на заседании кафедры инновационной педиатрии и детской хирургии Института непрерывного образования и профессионального развития федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава России (РНИМУ им. Н.И. Пирогова) и кафедры педиатрии им. Г.Н. Сперанского ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России,

9

протокол №10 от 21.04.2025 г.

Проведение работы одобрено Комитетом по этике научных исследований Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова» Минздрава России (РНИМУ им. Н.И. Пирогова), протокол №215 от 21.02.2022 г. Тема диссертации утверждена на заседании ученого совета РНИМУ им. Н.И. Пирогова, протокол №5 от 21.03.2022 г.

Основные результаты и положения диссертационного исследования доложены и обсуждены на XII Всероссийском Конгрессе «Детская кардиология 2022», г. Москва, 8-10 декабря 2022 г; XXII Всероссийском конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии», г. Москва, 20-22 сентября 2023 года; Третьей ежегодной конференции Московского общества медицинских генетиков, г. Москва, 23-24 мая 2024 г.; Всероссийской конференции «Коморбидные состояния в педиатрической практике» в РНИМУ им. Н.И. Пирогова, г. Москва, 22 октября 2024 г.; XIII Конгрессе Вельтищева, г. Москва, 25-26 октября 2024 г.; XIII Всероссийском Конгрессе «Детская кардиология 2024», г. Москва, 5-7 декабря 2024 г, XX конгресс международной ассоциации детских нефрологов «20th IPNA Congress», 19 - 23 февраля 2025, Кейптаун, Южная Африка.

Внедрение результатов исследования

Результаты работы внедрены в клиническую практику педиатрического

отделения врожденных и наследственных заболеваний ОСП «НИКИ

педиатрии и детской хирургии им. академика Ю.Е. Вельтищева» ФГАОУ ВО

РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России (акт внедрения в практическую

деятельность от 14.04.2025г.). Основные результаты положения и выводы

диссертации используются в лекционном курсе и процессе обучения

ординаторов ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России,

проходящих обучение по специальностям «педиатрия» и «клиническая

генетика» на базе ОСП «НИКИ педиатрии и детской хирургии им. академика

10

Ю.Е. Вельтищева» ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России (акт внедрения в учебный процесс от 14.04.2025г.).

Личный вклад автора в проведение исследования

Автор принимала непосредственное участие в подготовительных этапах (разработка дизайна исследования, анализ литературных источников), на всех этапах процесса получения, статистической обработки и интерпретации данных, полученных в ходе исследования. Диссертант лично осматривала всех больных с синдромом Марфана с обязательным использованием показателей Гентских критериев. Исследователь составляла единую базу данных, интерпретировала и анализировала полученные результаты, лично готовила рукописи научных публикаций и диссертационного исследования. При личном участии автора осуществлялась апробация результатов исследования.

Публикации результатов исследования

По материалам диссертации опубликовано 8 научных работ, включая 7 статей в ведущих рецензируемых научных изданиях, рекомендуемых ВАК РФ и 1 работа - в зарубежной печати.

Структура и объем и диссертации

Диссертация изложена на 173 страницах машинописного текста, иллюстрирована 24 таблицами, 49 рисунками, состоит из введения, обзора литературы, 3-х глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 192 работы зарубежных и отечественных авторов.

ГЛАВА 1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Определение синдрома Марфана

Синдром Марфана (0М1М№154700) —наследственное заболевание

соединительной ткани с распространенностью 1 на 5000 человек в общей популяции [1]. Основной причиной смерти пациентов с синдромом Марфана является разрыв аневризмы аорты [8]. Учитывая повсеместное распространение соединительной ткани в организме, при синдроме Марфана в патологический процесс, как правило, вовлечены практически все системы органов, но при постановке диагноза учитываются сердечнососудистая, скелетная и глазная. Диагноз синдрома Марфана у детей и взрослых ставится на основании Гентских критериев, созданных международным экспертным советом, чтобы облегчить диагностику заболевания и улучшить ведение и консультирование пациентов [9].

1.2. Основные клинические проявления и критерии постановки

диагноза 1.2.1. Сердечно-сосудистая система

1.2.1.1. Аневризма аорты и дилатация легочной артерии

Дилатация корня аорты является одним из главных диагностических критериев для синдрома Марфана. Для детей под дилатацией корня аорты подразумевается значение /-критерия >3. Когортные исследования показали, что почти у 60% пациентов с синдромом Марфана наблюдается расширение корня аорты в 35-летнем возрасте, с меньшей частотой встречаемости в дистальных отделах [10-11]. Мужчины более подвержены образованию аневризмы аорты с последующим оперативным лечением, чем женщины [1213]. Средний возраст оперативного лечения - 32,4 года. После кардиохирургической операции, у большинства пациентов возникают повторные расслоения аорты или ее аневризмы в других отделах.

Дилатация ствола легочной артерии - была исключена из Гентских критериев из-за отсутствия диагностической специфичности [14].

Распространенность дилатации легочной артерии колеблется от 8% до 16% у детей и от 37% до 74% у взрослых с синдромом Марфана [14]. Аневризма ствола легочной артерии (диаметр свыше 6 см для взрослых, для детей - 7-критерий свыше 5) является показанием к плановому хирургическому вмешательству и встречается при синдроме Марфана крайне редко [14].

1.2.1.2. Поражение клапанов сердца

Патологии клапанов сердца не входят в основные диагностические критерии, однако их наличие может быть очень хорошим предиктором синдрома Марфана у детей.

Регургитация аортального клапана, вызванная расширением фиброзного кольца и синотубулярного соединения, в сочетании с пролапсом и комиссуральными фенестрациями створок является хорошо описанным признаком синдрома Марфана. Также, у пациентов с синдромом Марфана может встречаться двустворчатый аортальный клапан. Частота встречаемости двустворчатого аортального клапана с синдромом Марфана выше, чем в общей популяции (4,5-4,7% против 0,5 -1,5%, соответственно) [14-15].

Пролапс митрального клапана является значимым симптомом в детском возрасте. Предполагаемое распределение пролапса митрального клапана у пациентов с синдромом Марфана составляет: 8,7% в возрасте 1 года, 26,7% в возрасте 10 лет, 36,1% в возрасте 20 лет, 42,6% в возрасте 30 лет, 47,7% в возрасте 40 лет, 51,8% в возрасте 50 лет и 60,8% в возрасте 80 лет [16-17].

Тяжелая регургитация митрального клапана также зависит от возраста, с предполагаемым кумулятивным распределением 0 в 1 год, 2,5% в 20 лет, 13,3% в 40 лет, 32,7% в 60 лет и 55,8% в 80 лет [17].

Инфекционный эндокардит митрального клапана имеет предполагаемую кумулятивную вероятность распределения - менее 1%

пациентов в 30-летнем возрасте, но затем быстро увеличивается почти до 20% в возрасте 80 лет [14].

Ранняя кальцификация кольца митрального клапана встречается крайне редко у пациентов с синдромом Марфана (0,7%) [14-17]. Такая кальцификация ранее считалась диагностическим признаком синдрома Марфана, но в дальнейшем, была исключена из Гентских критериев [17].

Пролапс клапана легочной артерии встречается у 6% детей и 4% взрослых с синдромом Марфана. Регургитация клапана легочной артерии встречается у 11% детей и у 6% взрослых с синдромом Марфана. Наличие патологии клапана легочной артерии у пациентов с синдромом Марфана, является частым препятствием для проведения операции Росса [18].

Общая распространенность пролапса трехстворчатого клапана составляет 22%. В первом десятилетии жизни она составляет 4%, во втором -17%, в третьем - 29%, в четвертом - 32%. Одновременное вовлечение митрального и трехстворчатого клапанов является распространенным явлением при синдроме Марфана [18].

Тяжелая регургитация трикуспидального клапана возникает только у небольшой части пациентов с синдромом Марфана. Одной из причин возникновения недостаточности трикуспидального клапана является кардиомиопатия правого желудочка [14,18].

Следующие клинические проявления сердечно-сосудистой системы, о которых далее пойдет речь, никогда не рассматривались в качестве диагностических критериев. Тем не менее, с учетом улучшения качества и доступности диагностики, данные проявления все чаще описываются у пациентов с синдромом Марфана.

1.2.1.3. Кардиомиопатия при синдроме Марфана

К настоящему времени опубликованы несколько отчетов независимых исследователей, указывающих на наличие первичной внутренней дисфункции миокарда при синдроме Марфана. Сообщаемая распространенность состояния, рассматриваемого как «кардиомиопатия Марфана», колеблется от 3% до 68% в разных странах [18-20], в зависимости от определения и характеристик популяции. Было описано вовлечение как левого, так и правого желудочков с систолической и диастолической дисфункцией [18-20].

В большинстве случаев дисфункция миокарда протекает в легкой форме, с субклиническими отклонениями, которые со временем значительно прогрессируют. К настоящему времени еще четко не охарактеризовано, как наличие дополнительного гемодинамического триггера, такого как дисфункция клапана и/или замена корня аорты может повлиять на течение кардиомиопатии при синдроме Марфана.

1.2.1.4. Нарушения ритма сердца при синдроме Марфана

Среди наджелудочковых аритмий при синдроме Марфана описаны фибрилляция предсердий и синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта. По имеющимся данным, фибрилляция предсердий встречается у 8 % пациентов с синдромом Марфана [21-22] - гораздо чаще, чем в общей популяции (1 %). Напротив, синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта описан только в клинических случаях синдрома Марфана, что может свидетельствовать об отсутствии связи между ними [21-22].

При синдроме Марфана часто встречаются желудочковые нарушения ритма, о чем свидетельствуют многочисленные исследования. Значимая желудочковая эктопия, определяемая как >10 преждевременных сокращений в час, встречается у 20-30% пациентов, в то время как неустойчивая желудочковая тахикардия встречается у 10-20% пациентов с синдромом Марфана [22]. В трех исследованиях сообщается об угрожающих жизни

15

аритмиях у 7-9% пациентов, а внезапная сердечная смерть, вероятнее всего вызванная аритмией, встречается в 4 % случаев [22].

Эти цифры указывают на то, что желудочковые аритмии являются важной причиной смерти при синдроме Марфана наряду с расслоением или разрывом аорты и сердечной недостаточностью. Исследования причин смерти после замены корня аорты сообщают о фатальных аритмиях у 12-18% пациентов с синдромом Марфана, что делает их второй по частоте причиной смерти после операций на аорте [21-22].

1.2.1.5. Нарушения процессов реполяризации при синдроме Марфана

В некоторых исследованиях описывались связи между синдромом Марфана и аномальной реполяризацией. Одно исследование продемонстрировало увеличение времени атриовентрикулярного проведения и аномальную реполяризацию, которые проявлялись более длинными интервалами PQ и QTс на линейной ЭКГ у пациентов с синдромом Марфана [12, 23-24]. В дальнейшем, взаимосвязь между синдромом Марфана и нарушением атриовентрикулярной проводимости была опровергнута. В существующих исследованиях к настоящему времени содержатся только описания клинических случаев атриовентрикулярной блокады у пациентов с синдромом Марфана [12, 23-24].

Напротив, сообщалось, что у 16-20% взрослых пациентов с синдромом Марфана наблюдалось удлинение интервала QTc (>440 мс) [12, 23-24], при этом аналогичные проценты наблюдались у детей с синдромом Марфана (920%) [12, 23-24]. В отличие от длительности интервала PQ, удлинение интервала QTс не было связано со степенью расширения корня аорты, размером и функцией левого желудочка и наличием пролапса митрального клапана [25]. Продолжительное удлинение интервала QTс в сочетании с ранней деполяризацией может вызвать жизнеугрожающие нарушения ритма.

На основании текущих данных, рекомендации об ограничении приема препаратов, удлиняющих интервал ОТе, представляются оправданными.

Сочетание предрасположенности к желудочковым аритмиям с аномальной реполяризацией при синдроме Марфана убедительно свидетельствует о наличии скрытой субклинической аберрации в электрофизиологическом субстрате. На сегодняшний день механизм, лежащий в основе данных расстройств, остается неизвестным. Большинство исследований показывают наличие связи между дилатацией левого желудочка, измененной реполяризацией и желудочковой аритмией [25-26]. Клапанные заболевания и кардиохирургические операции, часто встречающиеся при синдроме Марфана, могут быть дополнительными факторами риска развития жизнеугрожающих нарушений ритма. По данным исследований, умеренная регургитация митрального клапана была связана с желудочковыми преждевременными комплексами >10/ч, желудочковыми куплетами и неустойчивой желудочковой тахикардией у взрослых с синдромом Марфана. Однако как пролапс митрального клапана, так и регургитация митрального клапана не стали предикторами развития желудочковой тахикардии [25-26].

Попытки стратификации риска описали некоторые детерминанты, включая желудочковую эктопию, нарушение систолической функции левого желудочка и повышенные уровни сывороточного ^концевого про-мозгового натрийуретического пептида (№Г-ршВКР). Из них уровень сывороточного №ГршВКР оказался самым сильным независимым предиктором аритмогенных событий [25-26].

1.2.2. Поражение скелета

По отдельности клинические поражения скелета не являются диагностически значимыми, но их комбинация повышает диагностический

потенциал. Сочетание скелетных признаков >3 для детей [27] является большим диагностическим критерием.

При синдроме Марфана присутствуют множественные поражения скелетной системы, характеризующиеся крайне изменчивым возрастом их дебюта. Клиническим проявлением слабости связочного аппарата суставов является - плоскостопие. Результатами разрастания длинных трубчатых костей являются долихостеномелия и арахнодактилия. Килевидная деформация грудной клетки (pectus excavatum или carinatum) является результатом сочетания как гипермобильности суставов, так и разрастанием костей (т. е. ребер). Другие распространенные скелетные особенности включают: воронкообразную деформацию грудной клетки, деформацию позвоночника (сколиоз и грудопоясничный кифоз), контрактуру локтевого сустава, протрузию вертлужной впадины, ретрогнатию, дугообразное небо и скученность зубов. Также, у пациентов с синдромом Марфана встречается снижение минеральной плотности костной ткани, которое может быть важной причиной хронической боли, испытываемой пациентами с данным синдромом [12]. В некоторых отчетах описывается большая частота переломов у пациентов с синдромом Марфана в сравнении с контрольной группой.

1.2.3. Поражение глаз

Эктопия хрусталика является наиболее типичным проявлением поражением глаз у пациентов с синдромом Марфана, присутствует примерно у 60% пациентов и является большим диагностическим критерием. Хирургическое вмешательство необходимо только в случае нарушения нормального зрения. Кроме того, глазное яблоко часто удлиняется, что приводит к миопии и растяжению сетчатки, что в свою очередь может привести к отслоению сетчатки [28]. Другой частой особенностью поражения глаз при синдроме Марфана является уплощение роговицы [28]. Катаракта и глаукома также чаще развиваются у пациентов с синдромом Марфана чем в

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Грицевская Дарья Юрьевна, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

l.Spencer Michelle. Marfan syndrome // Nursing - 2024. - V.54. -P. 19-25

2.Ashur C., Norton E., Farhat L., et al. Higher admission rates and in-hospital mortality for acute type A aortic dissection during Influenza season: a single center experience // Sci Rep. - 2020 - V.10.

3.Vanem T.T., Geiran O.R., Krohg-S0rensen K., et al. Survival, causes of death, and cardiovascular events in patients with Marfan syndrome // Mol Genet Genomic Med.

- 2018 - V.6. -P. 1114-1123

4.Aubart M., Gazal S., Arnaud P., et al. Association of modifiers and other genetic factors explain Marfan syndrome clinical variability // Eur J Hum Genet. - 2018 -V.26. - P.1759-1772

5.Jimenez Y., Paulsen C., Turner E., et al. Exome Sequencing Identifies Genetic Variants Associated with Extreme Manifestations of the Cardiovascular Phenotype in Marfan Syndrome // Genes (Basel). - 2022 - V.13.

6.Gerdes Gyuricza I., Barbosa de Souza R., Farinha-Arcieri L.E., et al. Is HSPG2 a modifier gene for Marfan syndrome? // Eur J Hum Genet - 2020 - P. 1292-1296

7.Fernandes G.R., Massironi S.M., Pereira L.V. Identification of Loci Modulating the Cardiovascular and Skeletal Phenotypes of Marfan Syndrome in Mice // Sci Rep.

- 2016 - V.6.

8.Hu K., Wan Y., Lee F.T, et al. Functional Analysis of an Intronic FBN1 Pathogenic Gene Variant in a Family with Marfan Syndrome // Front Genet. - 2022. - V. 13.

9.Loeys B.L., Dietz H.C., Braverman A.C., et al. The revised Ghent nosology for the Marfan syndrome // J Med Genet. - 2010 - V.47. -P. 476-485

10.Narula N., Devereux R.B., Arbustini E., et al. Risk of Type B Dissection in Marfan Syndrome: The Cornell Aortic Aneurysm Registry // J Am Coll Cardiol. -2023 - V. S0735-1097. - P. 7569-7571

n.Pyeritz R.E., Wappel M.A. Mitral valve dysfunction in the Marfan syndrome. Clinical and echocardiography study of prevalence and natural history // Am J Med.

- 1983 - V. 74. - P. 797-807

12.von Kodolitsch Y, Demolder A., Girdauskas E., et al. Features of Marfan syndrome not listed in the Ghent nosology - the dark side of the disease // Expert Rev Cardiovasc Ther. - 2019 - V. 17. - P. 883-915

13.Grewal N., Dolmaci O., Jansen E., et al. Thoracic aortopathy in Marfan syndrome overlaps with mechanisms seen in bicuspid aortic valve disease // Front Cardiovasc. Med. - 2023 - V.10.

14.David T.E., Park J., Steve Fan C.P. Mitral valve surgery in patients with Marfan syndrome // J Thorac Cardiovasc Surg. - 2025 - V. 169. - P. 599-605

15.Scherptong R.W., Vliegen H.W., van der Wall E.E., et al. Biventricular performance in patients with Marfan syndrome without significant valvular disease: comparison to normal subjects and longitudinal follow-up // J Am Soc Echocardiogr.

- 2011 - V. 12. - P. 1392-1399

16.Kiotsekoglou A., Sutherland G.R., Moggridge J.C., et al. Impaired right ventricular systolic function demonstrated by reduced atrioventricular plane displacement in adults with Marfan syndrome // Eur J Echocardiogr. - 2009 - V. 10.

- P. 295-302

17.Gu X., He Y., Li Z., et al. Echocardiographic versus histologic findings in Marfan syndrome // Tex Heart Inst. J. - 2015 - V. 42. - P. 30-34

18.Weigand J., Stephens-Novy S., Sachdeva S., et al. Evidence of cardiomyopathy associated with Marfan syndrome in children // Heart. - 2024 - V.110. - P. 887-891

19.Hetzer R., Siegel G., Delmo Walter E.M. Cardiomyopathy in Marfan syndrome. European // Journal of Cardio-thoracic Surgery - 2016 - V. 49. - P. 561-567

20.Kiotsekoglou A., Sutherland G.R., Moggridge J.C., et al. Impaired right ventricular systolic function demonstrated by reduced atrioventricular plane displacement in adults with Marfan syndrome // European Journal of Echocardiography - 2009

21.Wafa S.E.I., Chahal C.A.A., Sawatari H., et al. Frequency of Arrhythmias and Postural Orthostatic Tachycardia Syndrome in Patients With Marfan Syndrome: A Nationwide Inpatient Study // J. Am. Heart Assoc. - 2022 - V. 11.

22.Aydin A., Adsay B.A., Sheikhzadeh S., et al. Observational cohort study of ventricular arrhythmia in adults with Marfan syndrome caused by FBN1 mutations // PLoS ONE - 2013

23.Arunamata A.A., Nguyen C.T., Ceresnak S.R., et al. Utility of serial 12-lead electrocardiograms in children with Marfan syndrome // Cardiol Young. - 2018 - V. 28. - P. 1009-1013

24.Extramiana F., Milleron O., Elbitar S., et al. High prevalence of ventricular repolarization abnormalities in people carrying TGFßR2 mutations // Sci. Rep. -2018 - V. 8.

25.Hoffmann B.A., Rybczynski M., Rostock T., et al. Prospective risk stratification of sudden cardiac death in Marfan's syndrome // International Journal of Cardiology

- 2013

26.Aydin A, Adsay BA, Sheikhzadeh S et al. Observational cohort study of ventricular arrhythmia in adults with Marfan syndrome caused by FBN1 mutations // PLoS ONE - 2013

27.Mueller G.C., Stark V., Steiner K., et al. The Kid-Short Marfan Score (Kid-SMS)

- an easy executable risk score for suspected paediatric patients with Marfan syndrome // Acta Paediatr. - 2013 - V. 102. - P. 84-89

28.Milleron O., Ropers J., Arnoult F., et al. Clinical Significance of Aortic Root Modification Associated With Bicuspid Aortic Valve in Marfan Syndrome // Circulation. Cardiovascular imaging - 2019 - V. 12

29.Marelli S., Micaglio E., Taurino J., et al. Marfan Syndrome: Enhanced Diagnostic Tools and Follow-up // Management Strategies. Diagnostics - 2023 - V. 13.

30.Stheneur C., Faivre L., Collod-Béroud G., et al. Prognosis factors in probands with an FBN1 mutation diagnosed before the age of 1 year // Pediatr Res. - 2011 -V. 69. - P. 265-270

31.ClinVar: official site. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/ (дата обращения 21.02.2025)

32.UniProt: official site. URL: https://www.uniprot.org/ (дата обращения 25.01.2024)

33.Kemezyte A., Gegieckiene R., Burnyte B., et al. Genotype-phenotype spectrum and prognosis of early-onset Marfan syndrome // BMC Pediatr. - 2023 - V. 23.

34.Collod-Béroud G., Le Bourdelles S., Ades L., et al. Update of the UMD-FBN1 mutation database and creation of an FBN1 polymorphism database // Hum. Mutat.

- 2003 - V. 22.

35.Chesneau B., Plancke A., Rolland G., et al. Parental mosaicism in Marfan and Ehlers-Danlos syndromes and related disorders // Eur J Hum Genet. - 2021 - V. 29.

- P. 771-779

36.Sakai L.Y., Keene D.R., Renard M., et al. FBN1: The disease-causing gene for Marfan syndrome and other genetic disorders // Gene. - 2016 - V. 591. - P. 279-291

37.Milewicz D.M., Braverman A.C., De Backer J., et al. Marfan syndrome // Nat Rev Dis Primers - 2021 - V.7

38.Halper J. Basic Components of Connective Tissues and Extracellular Matrix: Fibronectin, Fibrinogen, Laminin, Elastin, Fibrillins, Fibulins, Matrilins, Tenascins and Thrombospondins// Adv Exp Med Biol. - 2021 - V. 1348. - P. 105-126

39.Li L., Huang J., Liu Y, et al. The extracellular matrix glycoprotein fibrillin-1 in health and disease // Front Cell Dev Biol. - 2024 - V. 11

40.Jensen S.A., Handford P.A. New insights into the structure, assembly and biological roles of 10-12 nm connective tissue microfibrils from fibrillin-1 studies // Biochem J. - 2016 - V. 474. - P. 827-838

41.Dietz H.C., Saraiva J.M., Pyeritz R.E., et al. Clustering of fibrillin (FBN1) missense mutations in Marfan syndrome patients at cysteine residues in EGF-like domains // Hum Mutat. - 1992 - V. 1. - P. 366-374

42.Zeigler S.M., Sloan B., Jones J.A., et al. Pathophysiology and Pathogenesis of Marfan Syndrome // Adv Exp Med Biol. - 2021 - V. 1348. - P. 185-206

43.Liu X., Liu K., Nie D., et al. Case report: Biochemical and clinical phenotypes caused by cysteine substitutions in the epidermal growth factor-like domains of fibrillin-1 // Front Genet. - 2022 - V. 13.

44.Delhon L., Mougin Z., Jonquet J., et al. The critical role of the TB5 domain of fibrillin-1 in endochondral ossification // Hum Mol Genet. - 2022 - V. 31. - P. 37773788

45.Lee S.S., Knott V., Jovanovic J., et al. Structure of the integrin binding fragment from fibrillin-1 gives new insights into microfibril organization // Structure - 2004 - V. 12. - P. 717-729

46.Jensen S.A., Iqbal S., Lowe E.D., et al. Structure and interdomain interactions of a hybrid domain: a disulphide-rich module of the fibrillin/LTBP superfamily of matrix proteins // Structure - 2009 - V. 17. - P. 759-768

47.Sabatier L., Djokic J., Hubmacher D., et al. Heparin/heparan sulfate controls fibrillin-1, -2 and -3 self-interactions in microfibril assembly // FEBS Lett. - 2014 - V. 588. - P. 2890-2897

48.Ramirez F., Rifkin D.B. Extracellular microfibrils: contextual platforms for TGFbeta and BMP signaling // Curr Opin Cell Biol. - 2009 - V. 21. - P. 616-622

49.Rifkin D., Sachan N., Singh K., et al. The role of LTBPs in TGF beta signaling // Dev. Dyn. - 2022 - V. 251. - P. 95-104

50.Humeres C., Shinde A.V., Tuleta I., et al. Fibroblast Smad7 Induction Protects the Remodeling Pressure-Overloaded Heart // Circ Res. - 2024 - V. 135. - P. 453469

51.Asta L., D'Angelo G.A., Marinelli D., et al. New Diagnostic Approaches, and Updated Therapeutic Strategies of the Syndromic Aortic Diseases: Marfan, Loeys-Dietz, and Vascular Ehlers-Danlos Syndrome // Int J Environ Res Public Health -2023 - V. 20.

52.Fahrenbach W.H., Sandberg L.B., Cleary E.G., et al. Ultrastructural studies on early elastogenesis // Anat. Rec. - 1966 - V. 155. - P. 563-575

53.Ren L.L., Li X.J., Duan T.T., et al. Transforming growth factor-ß signaling: From tissue fibrosis to therapeutic opportunities // Chem Biol Interact. - 2023 - V. 369

54.Liu S., Ren J., Hu Y., et al. TGFß family signaling in human stem cell self-renewal and differentiation // Cell Regen. - 2024 - V. 13.

55.Bobik A. Transforming growth factor-betas and vascular disorders. Arterioscler Thromb Vasc. // Biol. - 2006 - V. 26. - P. 1712-1720

56.Wheeler J.B., Ikonomidis J.S., Jones J.A. Connective Tissue Disorders and Cardiovascular Complications: The Indomitable Role of Transforming Growth Factor-ß Signaling // Adv Exp Med Biol. - 2021 - V. 1348. - P. 161-184

57.Neptune E.R., Frischmeyer P.A., Arking D.E., et al. Dysregulation of TGF-beta activation contributes to pathogenesis in Marfan syndrome // Nat Genet. - 2003 - V. 33. - P. 407-411

58.Habashi J.P., Judge D.P., Holm T.M., et al. Losartan, an AT1 antagonist, prevents aortic aneurysm in a mouse model of Marfan syndrome // Science. - 2006 - V. 312.

- P. 117-121

59.Cohn R.D., Habashi J.P., Soleimani A.A., et al. Angiotensin II type 1 receptor blockade attenuates TGF-beta-induced failure of muscle regeneration in multiple myopathic states // Nat Med. - 2007 - V. 13. - P. 204-210

60.Pereira L., Lee S.Y, Gayraud B., et al. Pathogenetic sequence for aneurysm revealed in mice underexpressing fibrillin-1 // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1999 -V. 96. - P. 3819-3823

61.Bunton T.E., Biery N.J., Myers L., et al. Phenotypic alteration of vascular smooth muscle cells precedes elastolysis in a mouse model of Marfan syndrome // Circ Res.

- 2001 - V. 88. - P. 37-43

62.Carta L., Pereira L., Arteaga-Solis E., et al. Fibrillins 1 and 2 perform partially overlapping functions during aortic development // J. Biol. Chem. - 2006- V. 281. -P. 8016-8023

63.Matyas G., Alonso S., Patrignani A., et al. Large genomic fibrillin-1 (FBN1) gene deletions provide evidence for true haploinsufficiency in Marfan syndrome // Hum Genet. - 2007- V. 122. - P. 23-32

64.Judge D.P., Biery N.J., Keene D.R., et al. Evidence for a critical contribution of haploinsufficiency in the complex pathogenesis of Marfan syndrome // J Clin Invest.

- 2004- V. 114. - P. 172-181

65.Jiang Y., Jia P., Feng X., et al. Marfan syndrome: insights from animal models // Front Genet. - 2025- V. 15.

66.Cui R.Z., Hodge D.O., Mohney B.G. Incidence and de novo mutation rate of Marfan syndrome and risk of ectopia lentis // J AAPOS. - 2023- V. 273.

67.Collard R., Majtan T. Genetic and Pharmacological Modulation of Cellular Proteostasis Leads to Partial Functional Rescue of Homocystinuria-Causing Cystathionine-Beta Synthase Variants // Mol Cell Biol. - 2023- V. 43. - P. 664-674

68.de Souza R. B., Gyuricza I. G., Cassiano L. L., et al. The mgAlpn mouse model for Marfan syndrome recapitulates the ocular phenotypes of the disease // Exp. Eye Res. - 2021- V. 204.

69.de Souza R. B., Lemes R. B., Foresto-Neto O et al. Extracellular matrix and vascular dynamics in the kidney of a murine model for Marfan syndrome // PLoS One - 2023- V. 18.

70.Gensicke N. M., Cavanaugh N. B., Andersen N. D., et al. Accelerated Marfan syndrome model recapitulates established signaling pathways // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 2020- V. 159. - P. 1719-1726

71.Jack N., Muto T., Iemitsu K., et al. Genetically engineered animal models for Marfan syndrome: challenges associated with the generation of pig models for diseases caused by haploinsufficiency // J. Reprod. - 2022- V. 68. - P. 233-237

73.Pollock L., Ridout A., Teh J., et al. The musculoskeletal manifestations of marfan syndrome: diagnosis, impact, and management // Curr. Rheumatol. Rep. - 2021- V. 23.

74.Yin X., Hao J., Yao Y. CRISPR/Cas9 in zebrafish: an attractive model for FBN1 genetic defects in humans // Mol. Genet. and Genomic Med. - 2021- V. 9.

75.de la Fuente-Alonso A., Toral M., Alfayate A., et al. Aortic disease in Marfan syndrome is caused by overactivation of sGC-PRKG signaling by NO // Nat Commun. - 2021 - V. 12.

76.Verstraeten A., Perik MHAM, Baranowska A.A., et al. Enrichment of Rare Variants in Loeys-Dietz Syndrome Genes in Spontaneous Coronary Artery Dissection but Not in Severe Fibromuscular Dysplasia // Circulation - 2020 - V. 142. - P. 1021-1024

77.Tingting T., Wenjing F., Qian Z., et al. The TGF-ß pathway plays a key role in aortic aneurysms // Clin Chim Acta. - 2020 - V. 501. - P. 222-228

78.Dong C. X., Malecki C., Robertson E., et al. Molecular mechanisms in genetic aortopathy-signaling pathways and potential interventions // Int. J. Mol. Sci. - 2023

- V. 24.

79.Farag M., Büsch C., Rylski B., et al. Early outcomes of patients with Marfan syndrome and acute aortic type A dissection. // J. Thorac. Cardiovasc Surg. - 2023

- V. 166. - P. 25-34

80.Gharraee N., Sun Y, Swisher J. A., et al. Age and sex dependency of thoracic aortopathy in a mouse model of Marfan syndrome // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2022 - V. 322. - P. 44-56

81.Chen X., Rateri D.L., Howatt D.A., et al. TGF-ß Neutralization Enhances AngII-Induced Aortic Rupture and Aneurysm in Both Thoracic and Abdominal Regions // PLoS One - 2016 - V. 11.

82.Meester J.A., Vandeweyer G., Pintelon I., et al. Loss-of-function mutations in the X-linked biglycan gene cause a severe syndromic form of thoracic aortic aneurysms and dissections // Genet Med. - 2017 - V. 19. - P. 386-395

83.Zhang YE. Non-Smad Signaling Pathways of the TGF-ß Family // Cold Spring Harb Perspect Biol. - 2017 - V. 9.

84.Wei H., Hu J.H., Angelov S.N., et al. Aortopathy in a Mouse Model of Marfan Syndrome Is Not Mediated by Altered Transforming Growth Factor ß Signaling // J Am Heart Assoc. - 2017 - V. 6. - P. 386-395

85.Lu H., Rateri D.L., Bruemmer D., et al. Cassis LA, Daugherty A. Involvement of the renin-angiotensin system in abdominal and thoracic aortic aneurysms // Clin Sci (Lond). - 2012 - V. 123. - P. 531-543

86.Holm T.M., Habashi J.P., Doyle J.J., et al. Noncanonical TGFß signaling contributes to aortic aneurysm progression in Marfan syndrome mice // Science. -2011 - V. 332. - P. 358-361

87.Ruddy J.M., Jones J.A., Ikonomidis J.S. Pathophysiology of thoracic aortic aneurysm (TAA): is it not one uniform aorta? Role of embryologic origin // Prog Cardiovasc Dis. - 2013 - V. 56. - P. 68-73

88. Linossi E.M., Calleja D.J., Nicholson S.E. Understanding SOCS protein specificity // Growth Factors. - 2018 - V. 36. - P. 104-117

89.Croker B.A., Kiu H., Nicholson S.E. SOCS regulation of the JAK/STAT signalling pathway // Semin Cell Dev Biol. - 2008 - V. 19. - P. 414-422

90.Kim E.K., Choi E.J. Pathological roles of MAPK signaling pathways in human diseases // Biochim Biophys Acta. - 2010 - V. 1802. - P. 396-405

91.Yu B., Liu L., Sun H., et al. Long noncoding RNA AK056155 involved in the development of Loeys-Dietz syndrome through AKT/PI3K signaling pathway // Int J Clin Exp Pathol. - 2015 - V. 8. - P. 10768-10775

92.Ma X., Yao H., Yang Y., et al. miR-195 suppresses abdominal aortic aneurysm through the TNF-a/NF-KB and VEGF/PI3K/Akt pathway // Int J Mol Med. - 2018 - V. 41. - P. 2350-2358

93.Li X.G., Wang Y.B. SRPK1 gene silencing promotes vascular smooth muscle cell proliferation and vascular remodeling via inhibition of the PI3K/Akt signaling pathway in a rat model of intracranial aneurysms // CNS Neurosci Ther. - 2018 - V. 25. - P. 233-244

94.Liu K., Fang C., Shen Y., et al. Hypoxia-inducible factor 1a induces phenotype switch of human aortic vascular smooth muscle cell through PI3K/AKT/AEG-1 signaling // Oncotarget. - 2017 - V. 8. - P. 33343-33352

95.Vracko R., Thorning D., Frederickson R.G. et al. Spatial arrangements of microfibrils in myocardial scars: application of antibody to fibrillin // J Mol Cell Cardiol. - 1990 - V. 22. - P. 749-757

96.Arunamata A.A., Nguyen C.T., Ceresnak S.R., et al. Utility of serial 12-lead electrocardiograms in children with Marfan syndrome // Cardiol Young. - 2018 - V. 28. - P. 1009-1013

97.Demolder A., von Kodolitsch Y, Muino-Mosquera L. et al. Myocardial Function, Heart Failure and Arrhythmia in Marfan Syndrome: A Systematic Literature Review // Diagnostics - 2020 - V. 10.

98.Coelho S.G., Almeida A.G. Marfan syndrome revisited: From genetics to the clinic // Rev Port Cardiol - 2020 - V. 39. - P. 215-226

99.Muino-Mosquera L., De Wilde, H. Devos, et al. Myocardial disease and ventricular arrhythmia in Marfan syndrome: a prospective study // Orphanet J Rare Dis - 2020 - V. 15.

100. Singh J, Wanjari A. Cardiac Complications in Marfan Syndrome: A Review // Cureus - 2022 - V. 14.

101.Aydin A., Adsay B.A., Sheikhzadeh S., et al. Observational cohort study of ventricular arrhythmia in adults with Marfan syndrome caused by FBN1 mutations // PLoS One- 2013 - V. 8.

102.Carbone R.G., Monselise A., Puppo F. Marfan syndrome and aortic involvement: a narrative review // Eur Rev Med Pharmacol Sci. - 2023 - V. 27. - P. 8218-8224

103.Marelli S., Micaglio E., Taurino J., et al. Marfan Syndrome: Enhanced Diagnostic Tools and Follow-up Management Strategies // Diagnostics. - 2023 - V. 13.

104.Ezzeddine F.M., Haq I.U., Heinrich C.K., et al. Mitral annular disjunction and arrhythmias in Marfan syndrome // Heart Rhythm. - 2023 - V. 20. - P. 1461-1462

105.Motwani M., Venetucci L. Mitral annular disjunction arrhythmia syndrome in Marfan syndrome // Eur Heart J Case Rep. - 2020 - V. 4. - P. 1-2

106.Carr K., Yetman A., Garg R. Mitral Annular Disjunction Associated With Fatal Ventricular Arrhythmia in an Adolescent With Marfan Syndrome // JACC Case Rep.

- 2021 - V. 3. - P. 1551-1556

107.Demolder A., Bianco L., Caruana M., et al. Arrhythmia and impaired myocardial function in heritable thoracic aortic disease: An international retrospective cohort study. // Eur J Med Genet. - 2022 - V. 65.

108.Extramiana F., Milleron O., Elbitar S., et al. High prevalence of ventricular repolarization abnormalities in people carrying TGFßR2 mutations // Sci Rep. -2018 - V.8.

109.Li S., Li X., Zheng H., et al. Pro-oxidant effect of transforming growth factor-beta! mediates contractile dysfunction in rat ventricular myocytes // Cardiovasc Res.

- 2008 - V. 77. - P. 107-117

110.Avila G., Medina I.M., Jiménez E., et al. Transforming growth factor-beta1 decreases cardiac muscle L-type Ca2+ current and charge movement by acting on the Cav1.2 mRNA // Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 2007 - V. 292. - P. 622-631

111.Ramos-Mondragon R., Galindo C.A., Avila G. Role of TGF-beta on cardiac structural and electrical remodeling // Vasc Health Risk Manag. - 2008 - V. 4. - P. 1289-300

112.Chu W., Li C., Qu X., et al. Arsenic-induced interstitial myocardial fibrosis reveals a new insight into drug-induced long QT syndrome // Cardiovasc Res. - 2012 - V. 96. - P. 90-98

113.Lumban Tobing S.D.A., Akbar D.L. Challenges and experiences in correcting scoliosis of a patient with Marfan Syndrome: A case report // Int J Surg Case Rep. -

2020 - V. 76. - P. 85-89

114.Pollock L., Ridout A., Teh J., et al. The Musculoskeletal Manifestations of Marfan Syndrome: Diagnosis, Impact, and Management // Curr Rheumatol Rep. -

2021 - V. 23.

115.Rava A., Dema E., Palmisani M., et al. Sublaminar fixation versus hooks and pedicle screws in scoliosis surgery for Marfan syndrome // J Craniovertebr Junction Spine. - 2020 - V. 11. - P. 26-30

116.Sedes L., Wondimu E., Crockett B., et al. Fibrillin-1 deficiency in the outer perichondrium causes longitudinal bone overgrowth in mice with Marfan syndrome // Hum Mol Genet. - 2022 - V.31. - P.3281-3289

117.Rys J.P., Monteiro D.A., Alliston T. Mechanobiology of TGFß signaling in the skeleton // Matrix Biol. - 2016 - V.52-54. - P.413-425

118.Verstraeten A., Meester J., Peeters S., et al. Chondrodysplasias and Aneurysmal Thoracic Aortopathy: An Emerging Tale of Molecular Intersection // Trends Mol Med. - 2020 - V.26. - P.783-795

119.Trifiro G., Mora S., Marelli S., et al. Increased fracture rate in children and adolescents with Marfan syndrome // Bone. - 2020 - V.135.

120.Grover M., Brunetti-Pierri N., Belmont J., et al. Assessment of bone mineral status in children with Marfan syndrome // Am J Med Genet A. - 2012 - V.158A. -P.2221-2224

121.Chen Z.X., Jia W.N., Jiang Y.X. Genotype-phenotype correlations of Marfan syndrome and related fibrillinopathies: Phenomenon and molecular relevance // Front Genet. - 2022 - V.13.

122.Stengl R., Âgg B., Polos M., et al. Potential predictors of severe cardiovascular involvement in Marfan syndrome: the emphasized role of genotype-phenotype correlations in improving risk stratification-a literature review // Orphanet J Rare Dis. - 2021 - V.16.

123.Hernandiz A., Züniga A., Valera F., et al. Genotype FBN1/phenotype relationship in a cohort of patients with Marfan syndrome // Clin Genet. - 2021 -V.99. - P.269-280

124.Karaoglan M., Nacarkahya G., Aytac E.H., et al. Genotype and clinical phenotype of children with Marfan syndrome in Southeastern Anatolia // Eur J Pediatr. - 2024 - V.183. - P.3219-3232

125.Liu Y, Ju Y., Chen T.H., et al. Genotype-phenotype Correlations of Ocular Posterior Segment Abnormalities in Marfan Syndrome // Ophthalmol Sci. - 2024 -V.4.

126.Kemezyte A., Gegieckiene R., Burnyte B. Genotype-phenotype spectrum and prognosis of early-onset Marfan syndrome // BMC Pediatr. - 2023 - V.23.

127.Faivre L., Collod-Beroud G., Loeys B.L., et al. Effect of mutation type and location on clinical outcome in 1,013 probands with Marfan syndrome or related phenotypes and FBN1 mutations: an international study // Am J Hum Genet. - 2007 - V.81. - P.454-466

128.Baudhuin L.M., Kotzer K.E., Lagerstedt S.A. Increased frequency of FBN1 truncating and splicing variants in Marfan syndrome patients with aortic events // Genet Med. - 2015 - V.17. - P.177-187

129.Matyas G., Alonso S., Patrignani A., et al. Large genomic fibrillin-1 (FBN1) gene deletions provide evidence for true haploinsufficiency in Marfan syndrome // Hum Genet. - 2007 - V.122. - P.23-32

130.Franken R., Groenink M., de Waard V., et al. Genotype impacts survival in Marfan syndrome // Eur Heart J. - 2016 - V.37. - P.3285-3290

131.Grange T., Aubart M., Langeois M., et al. Quantifying the Genetic Basis of Marfan Syndrome Clinical Variability // Genes (Basel). - 2020 - V.11.

132.Arnaud P., Milleron O., Hanna N., et al. Clinical relevance of genotype-phenotype correlations beyond vascular events in a cohort study of 1500 Marfan syndrome patients with FBN1 pathogenic variants // Genet Med. - 2021 - V.23. -P.1296-1304

133.Du Q., Zhang D., Zhuang Y., et al. The Molecular Genetics of Marfan Syndrome // Int J Med Sci. - 2021 - V.18. - P.2752-2766

134.Yoon S.H., Kong Y Severe neonatal Marfan syndrome with a novel mutation in the intron of the FBN1 gene: A case report // Medicine (Baltimore). - 2021 - V.100.

135.Veiga-Fernandez A., Joigneau Prieto L., Âlvarez T., et al. Perinatal diagnosis and management of early-onset Marfan syndrome: case report and systematic review // J Matern Fetal Neonatal Med. - 2020 - V.33. - P.2493-2504

136.Elgaz S., Wittekindt B., Esmaeili A., et al. A novel large in-frame FBN1 deletion causes neonatal Marfan syndrome // Cold Spring Harb Mol Case Stud. - 2022 - V.8.

137.Wadia T., Desai A., Hoschtitzky J.A., et al. Extracorporeal membrane oxygenation after prosthetic valve replacement in a child with neonatal Marfan syndrome: a case report // Eur Heart J Case Rep. - 2022 - V.6.

138.Haller S.J., Roitberg A.E., Dudley A.T. Steered molecular dynamic simulations reveal Marfan syndrome mutations disrupt fibrillin-1 cbEGF domain mechanosensitive calcium binding // Sci Rep. - 2020 - V.10.

139.Jensen S.A., Atwa O., Handford P.A. Assembly assay identifies a critical region of human fibrillin-1 required for 10-12 nm diameter microfibril biogenesis // PLoS One. - 2021 - V.16.

140.Tiedemann K., Sasaki T., Gustafsson E., et al. Microfibrils at basement membrane zones interact with perlecan via fibrillin-1 // J Biol Chem. - 2005 - V.280.

- P.11404-11412

141.Zoeller J.J., McQuillan A., Whitelock J., et al. A central function for perlecan in skeletal muscle and cardiovascular development. // J Cell Biol. - 2008 - V.181. -P.381-394

142.Chesneau B., Edouard T., Dulac Y., et al. Clinical and genetic data of 22 new patients with SMAD3 pathogenic variants and review of the literature // Mol Genet Genomic Med. - 2020 - V.8.

143.Wu Y, Sun H., Wang J., Wang X., et al. Marfan syndrome: whole-exome sequencing reveals de novo mutations, second gene and genotype-phenotype correlations in the Chinese population // Biosci Rep. - 2020 - V.40.

144.Guo D.C., Regalado E., Casteel D.E., et al. Recurrent gain-of-function mutation in PRKG1 causes thoracic aortic aneurysms and acute aortic dissections // Am J Hum Genet. - 2013 - V.93. - P.398-404

145.Lucarini L., Evangelisti L., Attanasio M., et al. May TGFBR1 act also as low penetrance allele in Marfan syndrome? // Int J Cardiol. - 2009 - V. 131. - P.281-284

146.Somers A.E., Hinton R.B., Pilipenko V., et al. Analysis of TGFBR1*6A variant in individuals evaluated for Marfan syndrome // Am J Med Genet A. - 2016 - V. 170.

- P.1786-1790

147.Fouillade C., Monet-Leprêtre M., Baron-Menguy C., et al. Notch signalling in smooth muscle cells during development and disease // Cardiovasc Res. - 2012 -V.95. - P. 138-146

148.Liu G., Li X., Li Y, et al. PPAR5 agonist GW501516 inhibits PDGF-stimulated pulmonary arterial smooth muscle cell function related to pathological vascular remodeling // Biomed Res Int. - 2013 - V.2013.

149.De Backer J., Loeys B., Leroy B., et al. Utility of molecular analyses in the exploration of extreme intrafamilial variability in the Marfan syndrome// Clin Genet. - 2007 - V.72. - P. 188-198

150.Hutchinson S., Furger A., Halliday D., et al. Allelic variation in normal human FBN1 expression in a family with Marfan syndrome: a potential modifier of phenotype? // Hum Mol Genet. - 2003 - V.12. - P.2269-2276

151.Pyeritz R.E. Etiology and pathogenesis of the Marfan syndrome: current understanding // Ann Cardiothorac Surg. - 2017 - V.6. - P.595-598

152.Rodriguez-Vita J., Sanchez-Lopez E., Esteban V., et al. Angiotensin II activates the Smad pathway in vascular smooth muscle cells by a transforming growth factor-beta-independent mechanism // Circulation. - 2005 - V.111. - P.2509-2517

153.Daugherty A., Manning M.W., Cassis L.A. Antagonism of AT2 receptors augments angiotensin II-induced abdominal aortic aneurysms and atherosclerosis // Br J Pharmacol. - 2001 - V.134. - P.865-870

154.Asano K., Cantalupo A., Sedes L., et al. Pathophysiology and Therapeutics of Thoracic Aortic Aneurysm in Marfan Syndrome // Biomolecules. - 2022 - V. 12.

155.Chiu H.H. An update of medical care in Marfan syndrome // Tzu Chi Med J. -2021 - V.34. - P.44-48

156.Deleeuw V., De Clercq A., De Backer J., et al. An Overview of Investigational and Experimental Drug Treatment Strategies for Marfan Syndrome // J Exp Pharmacol. - 2021 - V.13. - P.755-779

157.Fici F., Robles N.R, Tengiz I., et al. Beta-Blockers and Hypertension: Some Questions and Answers // High Blood Press Cardiovasc Prev. - 2023 - V.30. - P. 19119

158.Jondeau G., Milleron O., Eliahou L., et al. Marfan Treatment Trialists' Collaboration in perspective: Sartans and beta-blockers in patients with Marfan syndrome // Arch Cardiovasc Dis. - 2023 - V.116. - P. 173-175

159.Messerli F.H., Bangalore S., Mandrola J.M. ß blockers switched to first-line therapy in hypertension // Lancet. - 2023 - V.402. - P. 1802-1804

160.Paolillo S., Dell'Aversana S., Esposito I., et al. The use of ß-blockers in patients with heart failure and comorbidities: Doubts, certainties and unsolved issues // Eur J Intern Med. - 2021 - V.88. - P.9-14

161.Vargas F., Ringel J.B., Yum B., et al. Implications of Under-Reporting Medication Side Effects: Beta-Blockers in Heart Failure as a Case Example // Drugs Aging. - 2023 - V.40. - P.285-291

162.Habashi J.P., Judge D.P., Holm T.M., et al. Losartan, an AT1 antagonist, prevents aortic aneurysm in a mouse model of Marfan syndrome // Science. - 2006 - V.312. - P.117-121

163.Brooke B.S., Habashi J.P., Judge D.P., et al. Angiotensin II blockade and aortic-root dilation in Marfan's syndrome // N Engl J Med. - 2008 - V.358. - P.2787-2795

164.Forteza A., Evangelista A., Sánchez V., et al. Efficacy of losartan vs. atenolol for the prevention of aortic dilation in Marfan syndrome: a randomized clinical trial // Eur Heart J. - 2016 - V.37. - P.978-985

165.Teixido-Tura G., Forteza A., Rodríguez-Palomares J., et al. Losartan Versus Atenolol for Prevention of Aortic Dilation in Patients With Marfan Syndrome // J Am Coll Cardiol. - 2018 - V.72. - P. 1613-1618

166.Lacro R.V., Dietz H.C., Sleeper L.A., et al. Pediatric Heart Network Investigators. Atenolol versus losartan in children and young adults with Marfan's syndrome // N Engl J Med. - 2014 - V.371. - P.2061-2071

167.Groenink M., den Hartog A.W., Franken R., et al. Losartan reduces aortic dilatation rate in adults with Marfan syndrome: a randomized controlled trial // Eur Heart J. - 2013 - V.34. - P.3491-3500

168.Milleron O., Arnoult F., Ropers J., et al. Marfan Sartan: a randomized, doubleblind, placebo-controlled trial // Eur Heart J. - 2015 - V.36. - P.2160-2166

169.Franken R., den Hartog A.W., Radonic T., et al. Beneficial Outcome of Losartan Therapy Depends on Type of FBN1 Mutation in Marfan Syndrome // Circ Cardiovasc Genet. - 2015 - V.8. - P.383-391

170.de la Fuente-Alonso A., Toral M., Alfayate A., et al. Aortic disease in Marfan syndrome is caused by overactivation of sGC-PRKG signaling by NO // Nat Commun. - 2021 - V.12.

171.Farag M., Büsch C., Rylski B., R, et al. German Registry for Acute Aortic Dissection Type A Working Group of the German Society of Thoracic, Cardiac and Vascular Surgery. Early outcomes of patients with Marfan syndrome and acute aortic type A dissection // J Thorac Cardiovasc Surg. - 2023 - V.166. - P.25-34

172.Hlavicka J., Antonov K., Salem R., et al. Long-Term Outcomes after Aortic Valve and Root Replacement in a Very High-Risk Population // J Cardiovasc Dev Dis. - 2022 - V.9.

173.Lazea C., Bucerzan S., Crisan M., et al. Cismaru G, Grigorescu-Sido P. Cardiovascular manifestations in Marfan syndrome // Med Pharm Rep. - 2021 -V.94. - P.25-27

174.Ornelas-Casillas M.A., García-Arias M.R. Aortic dissection after Bentall and Bono surgery // Arch Cardiol Mex. - 2022 - V.92. - P. 116-117

175.Salinas S. D., Farra Y. M., Amini Khoiy K., et al. The role of elastin on the mechanical properties of the anterior leaflet in porcine tricuspid valves // PLoS One - 2022 - V.17.

176.Senser E.M., Misra S., Henkin S. Thoracic Aortic Aneurysm: A Clinical Review // Cardiol Clin. - 2021 - V.39. - P.505-515

177 .van Elsacker E., Vink A.S., Menke L.A., et al. Growth of the aortic root in children and young adults with Marfan syndrome // Open Heart. - 2022 - V.9.

178.Wang L., Zhao Y, Zhang W., et al. Retrograde Type A Aortic Dissection after Thoracic Endovascular Aortic Repair: Incidence, Time Trends and Risk Factors // Semin Thorac Cardiovasc Surg. - 2021 - V.33. - P.639-653

179.Yildiz M., Nucera M., Jungi S., et al. Outcome of Stanford type B dissection in patients with Marfan syndrome // Eur J Cardiothorac Surg. - 2023 - V.64.

180.Dormand H., Mohiaddin R.H. Cardiovascular magnetic resonance in Marfan syndrome // J Cardiovasc Magn Reson. - 2013 - V.15.

181.Макаров Леонид Михайлович, Киселева И. И., Комолятова В. Н., Федина Н. Н. Новые нормы и интерпретации детской электрокардиограммы // Педиатрия. Журнал им. Г. Н. Сперанского. - 2015 - V.2

182.РЕКОМЕНДАЦИИ ПО КОЛИЧЕСТВЕННОЙ ОЦЕНКЕ СТРУКТУРЫ И ФУНКЦИИ КАМЕР СЕРДЦА // Российский кардиологический журнал [RECOMMENDATIONS FOR THE QUANTITATIVE ASSESSMENT OF THE STRUCTURE AND FUNCTION OF THE CHAMBERS OF THE HEART. Russian Journal of Cardiology] - 2012 - V.4. - P. 1-27

183. Aubart M., Gazal S., Arnaud P., et al. Association of modifiers and other genetic factors explain Marfan syndrome clinical variability // Eur J Hum Genet - 2018 -V.26. - P.1759-1772

184.Grange T., Aubart M., Langeois M., et al. Quantifying the Genetic Basis of Marfan Syndrome Clinical Variability// Genes (Basel) - 2020 - V. 11.

185.Wu Y, Sun H., Wang J., et al. Marfan syndrome: whole-exome sequencing reveals de novo mutations, second gene and genotype-phenotype correlations in the Chinese population // Biosci Rep - 2020 - V.40.

186. Jimenez Y, Paulsen C., Turner E., et al. Exome Sequencing Identifies Genetic Variants Associated with Extreme Manifestations of the Cardiovascular Phenotype in Marfan Syndrome // Genes (Basel) - 2022 - V. 13.

187.Chesneau B., Edouard T., Dulac Y., et al. Clinical and genetic data of 22 new patients with SMAD3 pathogenic variants and review of the literature // Mol Genet Genomic Med - 2020 - V.8.

188.Guo D.C., Regalado E., Casteel D.E., et al. Recurrent gain-offunction mutation in PRKG1 causes thoracic aortic aneurysms and acute aortic dissections // Am J Hum Genet - 2013 - V.93. - P. 398-404

189. Lucarini L., Evangelisti L., Attanasio M., et al. May TGFBR1 act also as low penetrance allele in Marfan syndrome? // Int J Cardiol - 2009 - V. 131. - P.281-284

190.GATK: official site. URL: https://gatk.broadinstitute.org/hc/en-us/articles/360035535932-Germline-short-variant-discovery-SNPs-Indels (дата обращения 21.07.2024)

191.Chen X. et al. Manta: rapid detection of structural variants and indels for germline and cancer sequencing applications // Bioinformatics - 2016 - V.32. -P.1220-1222

192.PATHCARDS: official site. URL: https://pathcards.genecards.org/Card (дата обращения 05.08.2024)