Клинические особенности семейного рака молочной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Усипбекова, Гульдана Жаксыбековна

• Усипбекова, Гульдана Жаксыбековна
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Усипбекова, Гульдана Жаксыбековна

ВВЕДЕНИЕ 4

ГЛАВА 1. Современные взгляды на этиологию, патогенез и профилактику семейного рака молочной железы 9

1.1. Эпидемиологические и клинико-генетические аспекты рака молочной железы 9

1.2. Молекулярно-генетические аспекты рака молочной железы 19

1.3. Современные подходы к прогнозированию течения рака молочной железы 27

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 35

2.1. Методы сбора материала 35

2.2. Характеристика материала исследования 38

2.3. Методы анализа материала 45

ГЛАВА 3. Доклинические особенности семейного рака молочной железы 47

3.1. Особенности состояния и функции репродуктивной системы 47

3.2. Перенесенные заболевания 54-59 Заключение 60

ГЛАВА 4. Особенности клинической манифестации семейного рака молочной железы 61

4.1. Возраст больных семейным и спорадическим РМЖ ко времени дебюта опухолевого процесса 61

4.2. Жалобы больных на момент первичного обследования 63

4.3. Период репродуктивной функции больных ко времени клинической манифестации РМЖ 64

4.4. Распространенность опухолевого процесса 65

4.5. Патоморфологическая характеристика РМЖ 69

4.6. Характер прогрессирования опухолевого процесса 75

4.7. Первично-множественные злокачественные новообразования 77

4.8. Характеристика семейного двустороннего РМЖ 77-78 Заключение 78

ГЛАВА 5. Отдаленные результаты лечения больных семейным и спорадическим раком молочной железы 79

5.1. Отдаленные результаты лечения больных раком молочной железы в группах сравнения 79

5.2. Выживаемость больных с учетом возраста ко времени клинической манифестации РМЖ 80

5.3. Выживаемость больных с учетом периода репродуктивной функции ко времени клинической манифестации РМЖ 82

5.4. Выживаемость больных семейным и спорадическим РМЖ с учетом стадии опухолевого процесса 84

5.5. Выживаемость больных семейным и спорадическим РМЖ в зависимости от морфологической структуры опухоли 84

5.6. Выживаемость больных семейным РМЖ с учетом генетической гетерогенности опухоли 85

5.7. Выживаемость больных семейным и спорадическим РМЖ в зависимости от проведенного лечения 86

5.8. Результаты многофакторного анализа выживаемости больных семейным и спорадическим РМЖ 90

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинические особенности семейного рака молочной железы»

Проблема рака молочной железы в настоящее время продолжает оставаться одной из самых сложных в онкологии. За последние 10 лет заболеваемость женщин раком молочной железы в России выросла на 16% и составила 48 на 100 тыс., а смертность - на 19% и составила - 24,4 на 100 тыс. женского населения. По темпам роста заболеваемости и смертности рак молочной железы занимает первое и второе место, соответственно, в общей структуре заболеваемости и смертности женщин от злокачественных новообразований [42].

Несмотря на успехи, достигнутые в разработке многочисленных схем комбинированного и комплексного лечения рака молочной железы, 5-летняя выживаемость больных все же остается на весьма низком уровне и составляет в среднем 43% [43].

Основными причинами указанных статистических тенденций являются:

• прогрессирующее ухудшение экологической обстановки;

• крайне низкий уровень диагностики рака молочной железы на ранних стадиях (только 10-20% опухолей распознаются на I и II стадиях);

• низкий уровень эффективности лечения;

• отсутствие системы скрининга и мониторинга групп риска.

Вместе с тем, сегодня уже известно немало о биологии рака молочной железы. Показано, что фактором риска, играющим существенную роль в оценке опасности развития этого заболевания является наследственность. Как известно, основным признаком, по которому можно судить о наследственном характере заболевания, является накопление нескольких случаев болезни среди родственников, - семейные случаи. Установлено, что семейный рак молочной железы составляет не менее 7-10% от всех случаев опухолей этой локализации [2, 9, 72]. Однако, основная часть всех диагностированных случаев рака молочной железы приходится на генетически менее четкие случаи мультифакториальной природы. В некоторых ситуациях семейное накопление обусловлено другими факторами

5].

В настоящее время идентифицированы по крайней мере 6 семейных синдромов, проявляющихся, как органоспецифической, так и органоассоциированной предрасположенностью к возникновению рака молочной железы. К ним относят:

• семейный ранний рак молочной железы;

• семейный рак молочной железы и яичников;

• семейный рак молочной железы / эндометрия / яичников / толстой кишки (синдром Lynch 2 или раковая семья I типа);

• семейный рак молочной железы / сарком мягких тканей / детских эмбриональных опухолей и др. (синдром Li-Fraumeni или раковая семья II типа);

• семейный рак молочной железы / яичников / эндометрия;

• семейный рак молочной железы / эндометрия / органов желудочно-кишечного тракта / легких [1, 30, 52, 113].

Первые четыре онкогенетических синдрома известны и описаны ранее [108, 109]. В настоящее время определены практически все гены, ответственные за эту синдромальную патологию [5].

Последние два онкосиндрома были установлены и описаны отечественным автором по определенным критериям идентификации, и генетического прогнозирования наследственных вариантов рака органов женской репродуктивной системы, гетерогенных с точки зрения локализаций опухолевого поражения [1]. Ген/гены, ответственные за возникновение и развитие этой наследственной онкопатологии, не известны [1, 2]. Таким образом, наследственная синдромальная онкопатология с учетом генетической гетерогенности, одним из проявлений которых является рак молочной железы, дополнена и приведена в соответствии с классификацией JI.B. Акуленко [1].

Все известные онкосиндромы, одним из проявлений которых является рак молочной железы, по-видимому, генетически гетерогенны, с точки зрения участия конкретного "главного" гена, терминальная мутация которого обусловливает наследственное предрасположение к развитию опухоли. Однако при всех наследственных онкосиндромах рак молочной железы имеет одни и те же особенности, которыми обладают не менее 7-10% всех пораженных. К таковым относят:

• необычно ранний возраст клинической манифестации заболевания -15-55 лет (средний возраст пораженных 42 года);

• синхронное, а чаще, метахронное первичное поражение обеих молочных желез и/или мультицентричный рост опухоли;

• сочетание с первичным поражением других органов (яичников, толстой кишки, эндометрия, щитовидной железы);

• семейный характер, соответствующий аутосомно-доминантному типу наследования;

• лучшая выживаемость больных, по сравнению с несемейными формами [1, 108].

Последняя характеристика наследственного рака молочной железы в настоящее время представляет особый интерес. Как было показано, общая 5-летняя выживаемость больных с семейными формами рака молочной железы, без учета стадии и проводимого лечения, составляет 75% против 43% в общей группе больных. Для представительниц семей с указанными онкосиндромами, страдающими двусторонним раком молочной железы, 25-летняя выживаемость составляет 100% [1]. Причины этого феномена пока не понятны.

Выяснение причин, обеспечивающих лучшую выживаемость больных с наследственной предрасположенностью, представляется крайне важным, поскольку не исключено, что семейный рак молочной железы требует нестандартных подходов к лечению и медицинской реабилитации этой категории больных.

Также не исключено, что организм-носитель терминальной мутации, обладает генетически детерминированной резистентностью к прогрессии опухоли.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить клинические особенности семейного рака молочной железы и выявить факторы, влияющие на выживаемость этой категории больных.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНА

1. Изучить особенности личного анамнеза больных семейным раком молочной железы, и на этой основе определить факторы, влияющие на клиническую манифестацию заболевания.

2. Изучить клинико-морфологические характеристики опухолей больных семейным раком молочной железы.

3. Провести анализ выживаемости больных наследственным раком молочной железы в зависимости от биологических, клинических характеристик опухоли, и примененных методов лечения.

4. Провести комплексный анализ изученных клинических показателей, и на этой основе выявить факторы, положительно и отрицательно влияющие на выживаемость больных семейным раком молочной железы.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

На основании данных сравнительного анализа акушерско-гинекологического, опухолевого и семейного анамнеза, а также конституциональных особенностей больных семейными и спорадическими формами рака молочной железы выявлены факторы, способствующие реализации генетически детерминированного предрасположения к данной онкопатологии. Обнаружение особенностей, предшествующих возникновению опухоли у больных с семейным типом рака молочной железы, представляет интерес для практикующих врачей, так как позволяет выделить среди родственниц отягощенных семей тех, кто нуждается в длительном диспансерном наблюдении с целью первичной (доклинической) профилактики рака.

Подтверждено, что больные с семейным раком молочной железы отличаются более ранним возникновением и более благоприятным течением опухолевого процесса по сравнению с теми, у кого была спорадическая форма рака этой локализации. Также выявлено, что для больных, унаследовавших предрасположение к злокачественным новообразованиям, характерен мультицентричный рост опухоли молочной железы.

На основании полученных результатов показана зависимость прогноза жизни как от конституциональных признаков женщин, пораженных раком молочной железы, так и от метода лечения рака этой локализации. При семейном типе новообразования более эффективны методы местной терапии на опухоль (операция, облучение), тогда как при спорадическом раке молочной железы положительное влияние на прогноз оказывает комплексное лечение с общим лекарственным воздействием.

Таким образом, выявленные предикторы наследственного предрасположения к злокачественной опухоли и особенности течения болезни, а также наблюдаемые реакции на проводимое лечение, принципиально важны для дифференцированной тактики ведения больных с этиологически гетерогенными формами рака молочной железы.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Усипбекова, Гульдана Жаксыбековна

выводы

1. Особенностями фенотипа пациенток с семейными формами РМЖ в сравнении с пациентками, страдающими спорадическими формами РМЖ, являются:

• раннее половое созревание (средний возраст менархе составляет в I группе 13,0 ± 0,2 лет; во II - 14,5 ± 0,3 лет),

• подверженность воспалительным заболеваниям органов малого таза (частота хронического аднексита - 20,4% против 7,1%, соответственно)

• эндокринные расстройства, соответствующие климактерическому синдрому (15,9% против 0%, соответственно).

2. Биологическими особенностями семейного РМЖ в сравнении со спорадическим РМЖ являются:

• более ранняя клиническая манифестация опухолевого процесса (средний возраст больных составляет 45,0 ± 2,8 г. против 50,9 ± 1,9 г., соответственно),

• более высокая частота мультицентричного роста (27,3% против 7,1%, соответственно),

• повышенной частотой редкой тубулярной гистологической формы РМЖ (9,1% против 2,4% соответственно),

• более ограниченная распространенность опухолевого процесса при прогрессировании заболевания (отдаленные метастазы у больных отмечены: в кости 2,3% против 23,8%, соответственно; во внутренние органы - 9,1% против 21,4%, соответственно; в лимфатические узлы - 0% против 7,1%).

3. Общая выживаемость больных семейным РМЖ (без учета стадии процесса и проводимого лечения) является значительно лучшей по сравнению выживаемостью больных спорадическим РМЖ:

• 5-летняя выживаемость: 100% против 68,8% больных, соответственно;

• 10-летняя выживаемость: 90,0% против 36,4% больных, соответственно;

• 15-летняя выживаемость: 83,3% против 21,8% больных, соответственно.

4. Выживаемость больных семейным РМЖ лучшая, чем выживаемость больных спорадическим РМЖ, при всех стадиях процесса:

5-летняя выживаемость при I стадии: 100% против 80,6%;

НА - 100% против 75,0%;

IIB стадией - 100% против 66,7%;

III и IV стадиями - 100% против 37,5%;

5. Благоприятный прогноз течения семейного типа заболевания наблюдается при определенном опухолевом генотипе (синдромах семейного органоспецифического РМЖ, семейного РМЖ/РЯ/РЭ, семейного РМЖ/РЭ/РЖКТ/РЛ), тубулярной форме РМЖ, высокой степени дифференцировки клеточных элементов опухоли.

Неблагоприятный прогноз течения семейной формы заболевания наблюдается при сопутствующих сахарном диабете и/или эндометриозе, инвазивной форме протокового РМЖ с низкой степенью дифференцировки клеточных элементов опухоли.

6. Благоприятный прогноз течения спорадического РМЖ наблюдается при тубулярной и дольковой формах РМЖ, а также РЭ+ (рецептор-позитивных по чувствительности к эстрадиолу) опухолях.

Неблагоприятный прогноз течения спорадической формы заболевания отмечен при IIIB и IV стадиях процесса, наличие дисплазии шейки матки, продолженном росте опухоли.

7. Разработан индивидуальный прогностический тест (решающее правило), который целесообразно использовать для определения прогноза течения обеих форм РМЖ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При первичном обращении больных к онкомаммологу в обязательном порядке следует проводить подробный сбор семейного анамнеза и, при возможности, онкогенетическое консультирование для выявления наследственной предрасположенности к РМЖ.

2. При наличии в семейном анамнезе признаков наследственного предрасположения к РМЖ:

• наличие в семье 2-х и более больных раком молочной железы и других органов репродуктивной системы,

• вертикальный вид родословной^

• двусторонний рак молочной железы у родственниц,

• первично-множественный опухолевый процесс у родственниц, а также факторов, относящихся к предикторам клинической манифестации семейного РМЖ: (1) возраст 20-49 лет, (2) наступление менархе до 13 лет, (3) перенесенные и сопутствующие заболевания - эндометриоз, хронический сальпингоофорит, сахарный диабет, климактерический синдром, пациентки должны быть отнесены к группе высокого риска и подвергнуты специализированному клиническому мониторингу для выявления РМЖ в ранних стадиях и его профилактики.

3. При планировании тактики лечения больных, у которых семейный анамнез и клинико-морфологические характеристики опухоли соответствуют проявлениям наследственного РМЖ, предпочтение следует отдавать более щадящим методам противоопухолевой терапии, в частности, комбинации локального хирургического и лучевого методов лечения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Усипбекова, Гульдана Жаксыбековна, 2003 год

1. Акуленко Л.В. Организационно-методические принципы системного подхода к профилактике и ранней диагностике наследственных форм злокачественных новообразований (на примере семейного рака органов женской репродуктивной системы). Докт. дисс., М., 1995.

2. Акуленко Л.В., Вельшер Л.З., Лильин Е.Т., Чудина А.П. Введение в клиническую онкогенетику. М., 2001.

3. Акуленко Л.В., Шабалина Н.В., Манухин И.Б. Современные взгляды на этиопатогенез и профилактику семейного рака органов женской репродуктивной системы (обзор литературы). // Проблемы репродукции. М., 2000, т.6, №1, с. 14-19.

4. Бассалык Л.С. (ред.) Рецепторы стероидных гормонов в опухолях человека. М., 1987, с. 223.

5. Баранов B.C., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э., Асеев М.В. Геном человека и гены "предрасположенности". (Введение в предиктивную медицину). СПб, "Интермедика", 2000, с. 43-146.

6. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. Л., Медицина, 1989, с. 336424.

7. Бочков Н.П. Клиническая генетика. М.: Медицина, 1997, с. 15-121.

8. Букин Ю.В. Роль витаминов в профилактике канцерогенеза. В сб.: Первичная профилактика рака. М., 1986, с. 130-139.

9. Гарькавцева Р.Ф., Сотникова Е.Н., Казубская Т.П., Акуленко Л.В., Нефедов М.Д., Лиснянский И.Е., Белев Н.Ф., Ситникова Т.С. Медико-генетические аспекты злокачественных новообразований. Обзорная информация "Медицина и здравоохранение", М., 1990, с. 76.

10. Дильман В.М. Эндокринологическая гинекология. Л., Медицина, 1983, с. 408.

11. Заридзе Д.Г., Лифанова Е.Э., Левчук А.А. Роль питания в этиологии рака молочной железы. Вестник ВОНЦ АМН СССР, 1990, №1,45-48.

12. Зборовская И.Б., Ельчева И.А., Татосян А.Г. Молекулярно-генетические исследования рака молочной железы: онкогены и гены-супрессоры. В сб.: Новое в терапии рака молочной железы. М., 1998, с. 5-14.

13. Ильницкий А.П., Соловьев Ю.Н. Некоторые теоретические и организационные вопросы первичной профилактики рака. Первичная профилактика рака. М., 1986, с. 5-14.

14. Имянитов Е.Н. Амплификация онкогена ERBB-2 и делеции локусов 17 хромосомы в опухолях различных локализаций. Автореферат дисс. . к.м.н. СПб, 1992, с. 20-21.

15. Керимов Р.А. Клиническая оценка факторов прогноза при III стадии рака молочной железы. Автореферат дисс. к.м.н. М., 1989, с. 24.

16. Козлова С.И., Демикова Н.С., Семанова Е., Блинникова О.Е. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. Изд. 2-е. М.: Практика, 1996.

17. Козлова С.И. Генетические основы, формы и методы медико-генетического консультирования. Докт. дисс., М., 1981.

18. Колчанов Н.А., Ананько Е.А., Колпаков Ф.А., Подколодная О.А. и др. Генные сети // Молекулярная биология, 2000.

19. Крылова М.О. Редкие формы рака молочной железы (клинико-морфологические особенности и факторы прогноза). Автореф. дисс. .к.м.н., М., 1989.

20. Кулинский В.И. Обезвреживание ксенобиотиков // Соросовский Образовательный журнал, 1999, №1, с. 8-12.

21. Лильин Е.Т., Савицкая Т.В., Захарова О.М., Акуленко Л.В., Тактаров В.Г. Пособие для изучающих медицинскую и клиническую генетику. М., 1996, с. 3-60, 89-99.

22. Левшин В.Ф., Чепурко А.Д. Репродуктивный анамнез и рак молочной железы. Советская медицина, 1986, №6, с. 15-21.

23. Левшин В.Ф. Исследование комплекса факторов, влияющих на риск возникновения рака молочной железы. Докт. дисс., М., 1984.

24. Левшин В.Ф. Методология медицинской профилактики раковых заболеваний. Вестник ВОНЦ АМН СССР, М., 1991, №2, с. 3-6.

25. Летягин В.П., Высоцкая И.В., Легков А.А., Погодина Е.М., Хайленко В.А. Лечение доброкачественных и злокачественных заболеваний молочной железы. М., Рондо, 1997.

26. Мануйлова И.А., Фролова Р.А. Частота развития предраковых изменений в гормонозависимых органах у женщин при дисфункции яичников. Вопр. онкологии, 1977, 23, 3, с. 17-22.

27. Медведев Н.Н. Генетика и проблема рака. В кн.: "Актуальные вопросы современной генетики", М., Изд-во МГУ, 1966, с. 410-411.

28. Нефедов М.Д. Роль и характер наследственного предрасположения в развитии рака молочной железы. Канд. дисс., М., 1987.

29. Петров Р.В. Иммунология. М.: Медицина, 1982.

30. Пихут П.М., Левшин В.Ф. Репродуктивная функция и риск развития рака молочной железы в различных этнических группах. Вопр. онкологии, 1988, 34,6, с. 685-689.

31. Погосянц Е.Е. Некоторые аспекты генетики опухолей человека. Вопр. онкологии, 1978, 24,9.

32. Портной С.М. Рак молочной железы (факторы прогноза и лечение). Докт. дисс., М., 1997.

33. Самгина А.А., Летягин В.П., Кузьмина З.В. Роль рецепторного статуса опухоли в выборе адъювантной терапии у больных раком молочной железы репродуктивного возраста. Вопр. онкологии, 1992, 38, 7, с. 780-787.

34. Саприн А.Н. Ферменты метаболизма и детоксикации ксенобиотиков // Успехи биологической химии. М.: "Наука", 1991, т. 32, с. 146-172.

35. Сельчук В.Ю. Первично-множественные злокачественные опухоли. Докт. дисс., М., 1994.

36. Семиглазов В.Ф., Моисеенко В.М., Харикова Р.С. Факторы риска рака молочной железы. Вопр. онкологии, 1992, 38, 1, с. 34-42.

37. Семиглазов В.Ф. Пути повышения эффективности лечения рака молочной железы. В: Тезисы Всесоюзного симпозиума "Сравнительная оценка выживаемости больных раком молочной железы при различных методах лечения". 8-9 декабря 1983, с. 3-5.

38. Семиглазов В.Ф., Веснин А.Г., Моисеенко В.М. Минимальный рак молочной железы (профилактика, выявление, лечение). СПб: Гиппократ, 1992.

39. Теппермен Д., Теппермен X. Физиология обмена веществ и эндокринной системы. М., Мир, 1983.

40. Трапезников Н.Н., Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них населения стран СНГ в 1997 г., М.: РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 1999.

41. Трапезников Н.Н, Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ. М.: РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 2001, с. 280.

42. Фогель Ф., Мотульски А. Генетика человека: Пер. с англ. М.: Мир, 1989.

43. Франк Г.А., Волченко Н.Н. Тубулярный рак молочной железы (клинико-морфологическая характеристика). Вопр. онкологии, 1985,31, 5, с. 15-21.

44. Хахалин J1.H., Порховатый С.Я., Гомес J1.A. Роль иммунологической недостаточности в развитии злокачественных новообразований. В сб.: Первичная профилактика рака. М., 1986, с. 113-121.

45. Черница О.И. Молекулярно-генетическая характеристика перестроек генов короткого плеча 17-й хромосомы в некоторых опухолях у человека. Автореферат дисс. к.м.н. СПб, 1995, с. 16-17.

46. Чимитдоржиева Т.Н. Особенности клинического течения "семейного" рака яичников. Канд. дисс., М., 1998.

47. Чудина А.П. Достижения в области клинической генетики рака и возможности их использования для профилактики новообразований. В сб.: Первичная профилактика рака. М., 1986, с. 86-95.

48. Чудина А.П., Михельсон В.М. Онкогенетические синдромы: клиника, диагностика, профилактика. Обзорная информация "Медицина и здравоохранение", М., 1989, с. 66.

49. Шабалина Н.В. Особенности клинико-эндокринологического статуса пациенток с генетически детерминированным риском развития рака органов женской репродуктивной системы. Автореферат дисс. . к.м.н. М., 2002, с. 11-25.

50. ШимкеР. Генетика и рак у человека. М.: Медицина, 1981, с. 131-135.

51. Щербак Н.П. Некоторые направления организации иммунобиологической профилактики злокачественных новообразований человека и животных. В сб.: Первичная профилактика рака. М., 1986, с. 95-106.

52. Ambrosone С.В., Freudenheim J.L., Graham S. et al. Cigarette smoking, N-acetyltransferase 2 genetic polymorphisms and breast cancer // JAMA, 1996, 278, 1494-1501.

53. Andersen В., Jochimsen P. Sexual functioning among breast cancer and healthy women. J. Consult, and Clin. Psychol., 1985, 53, 1,25-32.

54. Andersen Т. I. Genetic heterogeneity in breast cancer susceptibility. Acta Oncol., 1996,35(4), 407-410.

55. Anderson D.E. Counceling women on familial breast cancer. Cancer Bull, 1985,37, »3, 130-131.

56. Anderson D.E., Williams W.R. Implications of family history of breast and colon cancer. Oxford Univ. Press, New York in press, 1985.

57. Anderson D.E. Genetic study of breast cancer: identification of a high risk group. Cancer, 1974,34,4,1090-1097.

58. Apter D., Vihko R. Early menarche, a risk factor for breast cancer. J. Clin. Endocrin. and Metabol., 1983, 57, 1, 82-86.

59. Bagga O. et al. Effects of a low fat, high fiber diet, on serum hormones. Cancer, 1995, 76,12, 2491-2496.

60. Bishop D. The involvement of genetic factors in susceptibility to breast cancer. Eur. J. Cancer Prevent., 1993, 2, 3, 125-130.

61. Bonadonna G., Valagussa P., Rossi A., et al. Ten-year experience with CMF-based adjuvant chemotherapy in resectable breast cancer. Breast Cancer Res. Treat. 1985, 5,95-115.

62. Boyar A. P. et al. Recomendations for the prevention of chronic disease: the application for breast disease. Amer. J. Clin. Nutr., 1988, 48, '3, 896-900.

63. Brignone G. A case-control study on breast cancer risk factors. Int. J. Epidemiol., 1987, 16, 3, 356-361.

64. Buchanan J.B. et al. Inflammatory mammary carcinoma. Breast, Diseases Breast, 1979, 5, '2, 22-26.

65. Burns P. et al. Reproductive events and family history as risk factors for breast cancer. Canad. Med. Ass. J., 1981, 124, 1451-1487.

66. Calle E. et al. Family History, Age, and Risk of Fatal Breast Cancer. Amer. J. Epidemiol., 1993,138, 675-681.

67. Cornelisse M.M., Bennett P.E., Christiansen M. et al. Sex hormone-binding giobulin phenotypes their detection and distribution in healthy adults and in different clinical conditions. Clin. Chim. Acta, 1994,225,2,115-121.

68. Claus E.B. et al. Age at onset as an indicator of familial risk of breast cancer. Amer. J. Epidemiol., 1990, 131, 961-972.

69. Claus E.B., Risch N., Thompson W.D. Genetic analysis of breast cancer in the Cancer and Steroid Hormone Study. Amer. J. Hum. Genet., 1991,48, 232-242.

70. Claus E.B., Risch N., Thomson W.D. Autosomal dominant inheritance of early-onset breast cancer: implications for risk prediction. Cancer, 1994, 73, 643651.

71. Cristofaro G., Lynch H.T., Caruso M.L., Attolini A., DiMatteo G., Giorgio P., Senatore S., Argentieri A., Sbano E., Guanti G., Fusaro R., Giorgio I. New phenotypic aspects in a family with Lynch syndrome II. Cancer, 1987, 60, 51-58.

72. Ewertz M. Risk factors for breast cancer and their prognostic significance. Actu. oncol., 1988, 27, '6A, 733-737.

73. Ezzell C. Beyond the Human Genome // Sci. Amer., 2000, 283, 64-69.

74. Fishman J. et al. Abnormal estrogen conjugation in women at risk for familial breast cancer at the periovulatory stage of the menstrual cycle. Cancer Res., 1983, 43,'4, 1884-1890.

75. Ford D., Easton D.F. The genetics of breast and ovarian cancer. Br. J. Cancer, 1995,72, 805-812.

76. Foschini M.P. et al. Varianti aggressive di carcinomi mammari. Soc. Ital. Senol., Roma, 1988, 161-163.

77. Go R.C.P., King M.C., Wilson R.B., Elston R.C., Lynch H.T. Genetic epidemiology of breast cancer and associated cancers in high-risk families. I. Segregation analysis. J. N. С. I., 1983, 71,3,455-461.

78. Goldgar D., Reilly P. A common BRCA1 mutation in the Ashkenazim // Nat. Genet., 1995, 11,2, 113-114.

79. Hacia J., Collins F. Mutational analysis using oligonucleotide microarrays // J. Med. Genet., 1999,36, 10,730-736.

80. Hakansson S., Johannsson 0. et al. Moderate frequency of BRCA1 and BRCA2 germ-line mutations in Scandinavian familial breast cancer. Amer. J. Hum. Genet., 1997,60,1068-1078.

81. Hall J.M., Lee M., Newman B. et al. Linkage of early-onset familial breast cancer to chromosome 17q21. Science, 1990, 250, 1684-1689.

82. Hammond G.L., Bocchinfuso W.P. Sex hormone-binding globulin gene organization and structure/function analysis. Horm. Res., 1996, 45 (3-5), 197-201.

83. Helmrich S. et al. Risk factors for breast cancer. Amer. J. Epidemiol., 1982, 117,1,35-45.

84. Henderson В. E. et al. Elevated serum levels of estrogen and prolactin in duaghters of patients with breast cancer. J. Engl. J. Med., 1975, 293, 46, 790-795.

85. Hogervorst F.B.L., Cornells R S., Bout M., van Vliet M. et al. Rapid detection of BRCA1 mutations by the protein truncation test // Nature Genet., 1995, 10, 208212.

86. Haybittle J.L., Blarney R.W., Elston C.W., et al. A prognostic index in primary breast cancer. British J. Cancer, 1982, 45, 361-366.

87. Kaufmann M. Review of known prognostic variables. Adjuvant therapy of primary breast cancer. 5th International Conference. March 1-4, 1995, St.Gallen, p. 25.

88. King M.C., Go R.C.P., Lynch H.T., Elston R.C., Terasaki P.I., Petrakis N.L., Rodson J. Genetic epidemiology of breast cancer and associated cancers in high-risk families. II Linkage analysis. J. Nat. Cancer Inst., 1983, 71,3,463-467.

89. Klijn JGM et al. Clinical genetic and oncological aspects of familial breast cancer: implications for risks, screening and prevention. EJC, 1994, 30A, 2, 554.

90. Knudson A.G. Genetics and etiology of human cancer. Adv. Hum. Genet., 1977,8,1-66.

91. Knudson A.G. Genetics and Cancer. The Amer. J. of Med., 1980, 69, 1-3.

92. Kobori O. et al. Clinico-pathological analysis of the scirrhous carcinoma of the breast. J. Jap. Soc. Cancer Ther., 1973, 142-143.

93. Kohlhardt S.R., Blarney R.W., Pinder S.E., Ellis I.O., Elston C.W. Automated grading in a prognostic index. 7-th EORTC Breast Cancer Conference, Bordeaux, September 10-13,1996, p. 67.

94. Kvale G., Hench I. A prospective study of reproductive factors and breast cancer. Amer. J. Epidemiol., 1987,126, 842-850.

95. Kvale G., Hench I. Menstrual factors and breast cancer risk. Cancer, 1988, 62, 8, 1625-1631.

96. Kvale G., Hench I. Lactation and cancer risk. J. Epidemiol, and Community Health, 1987, 42, 1,30-37.

97. Kurtz J.M., Spitalier J.-M., Amalric R., et al. Mammary recurrences in women younger than forty. Int. J. Radiation Oncology, Biology, Physics, 1988, 15, 2, 271-276.

98. Lagios M.D. et al. Tubular carcinoma of the breast. Amer. J. Pathol., 1980, 73,4,25-30.

99. Langeley M.S., Hammond G.L., Bardsley A., Sellwood R.A., Anderson DC. Serum steroid brinding proteins and the bioavalability of estradiol in relation to breast disease. J. Nat. Cancer Inst., 1985, 75, 5, 823-829.

100. Law T.M., Hesketh P.J., Porter K.A., et al. Breast cancer in elderly women: presentation, survival, and treatment options. Surg. Clin. North Am., 1996, 76, 2, 289-308.

101. Levine P.H. et al. Inflammatory breast cancer: the experience of the surveillance, epidemiology, and end results (SEER) program. J. Nat. Cancer Inst., 1985,74, % 291-297.

102. Liska D.G. The detoxyfication enzyme systems 11 Altern. Med. Rev., 1998, 3, 3, 187-198.

103. Lynch H.T., Mulcahy G.M., Harris R.E., et al. Genetic and pathologic findings in a kindred with hereditary sarcoma, breast cancer, brain tumors, leukemia, lung, laryngeal, and adrenal cortical carcinoma. Cancer, 1978, 41, 20552064.

104. Lynch H.T., Albano W.A., Neieck J.J., Mulcahy G.M., Lynch J.F., Layton M.A., Danes B.S. Genetics biomarkers and control of breast cancer: a rewiew. Cancer Genet. Cytogenet., 1984,13,1,43-92.

105. Lynch H.T., Lynch J.F. Breast Cancer Genetics. In: Hj Muller, W. Weber. Familial cancer. First International Research conference on Familial Cancer Basel, 1985, p.p. 20-24.

106. Lynch H.T. Genetic of breast cancer. Van Nostrand and Reinhold, New York, 1981, p.p. 1-253.

107. Lynch H.T., Organ C.H.Jr., Harris R.E., Guirgis H.A., Lynch P.M., Lynch J.F. Familial cancer: implication for surgical management of high-risk patients. -Surgery, 1978, 83,104-113.

108. Lynch H.T., Watson P., Tinley S. et al. An update on DNA-based BRCA1/BRCA2 genetic counseling in hereditary breast cancer. Cancer Genen. and Cytogenet., 1999, 2, 109, 91-98.

109. McKusick V.A. Mendelian Inheritance in Man. 11-Th ed. Vol. 1. Johns Hopkins Univ. Press, 1994.

110. MacMahon B. e* al. Association of breast cancer risk with age at first and subsequent births. J. Nat. Cancer Inst. 1982, 69, 5, 1035-1038.

111. Mc Tiernan A. et al. Risk factors for estrogen receptor-rich and estrogen receptor-poor breast cancer. J. Nat. Cancer Inst., 1986, 77, 4, 849-854.

112. Mc Guire W.L., Tandona K., Allred C., et al. How to use prognostic factors in axillary node-negative breast cancer patients. J.N.C.I., 1990,82,1006-1015.

113. Malkin D., Li F.P., et al.: Germline p53 mutations in a familial syndrome of breast cancer, sarcomas, and other neoplasms. Science, 1990, 250,1233.

114. Manvai J. Insuffisance Luteale et cancer du sein. Rev. Med. Bruxelles, 1982, 3,9,619-627.

115. Miki Y., Swensen J., Shattusk-Eidens D. et al. A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA-1. Science, 1994, 266, 66-71.

116. Motulsky A. If I had a gene test, what would I have and who would I tell? // Lancet, 1999, 354, 35-37.

117. Namer M., Abbes M., Ramaioli A., et al. Influence of age on the characteristics and the outcome of 2023 breast cancer patients. Proc. Ann. Meet Am. Soc. Clin. Oncol., 1993,12, A29.

118. Nebert D.W., Carvan M.J. Ecogenetics: from biology to health // Toxicol Indust Hlth., 1997,13,163-192.

119. Neff P.T., Bear H.D., Pierce C.V., et al. Long-term results of breast conservation therapy for breast cancer. Ann. Surg., 1996, 223, 6, 709-716.

120. Negri E. et al. Risk factors for breast cancer. Amer. J. Epidemiol., 1988, 128, 1207-1215.

121. Paganini-Hill A., Krailo M., Pike M. Age at natural menopause and breast cancer risk. Amer. J. Epidemiol., 1984, 119, 1, 81-95.

122. Parmigiani G., Berry D.A., Aguilar O. Determining carrier probabilities for breast cancer-susceptibility genes BRCA1 and BRCA2. Amer. J. Hum. Genet., 1998,62, 145-158.

123. Piver M.S., Barker T.R., Piedmonte M., Sandeeki A.M. Epidemiology and etiology of ovarian cancer (63 refers). Semin. Oncol., 1991, 18, 3, 177-185.

124. Roseman D., Straus A., Shorey W. A positive family history of breast cancer. Does it effect diminish with age? Arch. Intern. Med., 1990, 150, 1, 191-194.

125. Siskind V. et al. Breast cancer and breastfeeding: case-control study. Amer. J. Epidemiol., 1989,130, 229-236.

126. Struewing J.P., Abeliovich D., Peretz T. et al. The carrier frequency of BRCA1 185deAG mutation is approximately 1 percent in Aschkenazi Jewish individuals. Nat. Genet., 1995, 11, 198-200.

127. Swift M., Morrell D., Massey R., et al. Incidence of cancer in 161 families affected by ataxia-telangiectasia. N. Engl. J. Med., 1991, 325, 1831-1836.

128. Szabo C.I., King M.C. Population genetics of BRCA1 and BRCA2. Amer. J. Hum. Genet., 1997,60, 1013-1020.

129. Trichopoulos D. et al. Age at any birth and breast cancer risk. Inst. J. Cancer, 1983,31,6, 701-704.

130. Vassilarou D. et al. Familial occurrence of breast cancer in a population with intermediate disease rates: a study in Greece. Cancer J., 1990, 3, l5, 244-247.

131. Vihko R., Apter D. The epidemiology and endocrinology of the menarche in relation to breast cancer. Cancer Surv., 1986, 5, 3, 561-571.

132. Veronesi U., Banfi A., Salvadori В., et al. Breast conservation is the treatment of choice in small breast cancer: long-term results of a randomised trial. Eur. J. Cancer, 1990, 26, 6, 668-670.

133. Yoo K.Y. et al. Difference in breast cancer risk factors according to estrogen and progesterone receptor status. Breast cancer Research and Treatment, 1996, 37, 96.

134. Zippin C., Petrakis N. Maritul and reproductive histories of women with cancer of breast and their sisters. West. J. Med. 1979, 130, 5, 411-413.