Клиническое значение фактора роста эндотелия сосудов и компонентов системы активации плазминогена при раке эндометрия тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Грицаенко, Евгений Викторович

• Грицаенко, Евгений Викторович
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Грицаенко, Евгений Викторович

ВВЕДЕНИЕ

СОДЕРЖАНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Опухолевый ангиогенез.

1.2. Фактор роста эндотелия сосудов.

1.3. Значение фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) для прогноза при раке эндометрия.

1.4. Система активации плазминогена.

1.5. Прогностическое значение компонентов системы активации плазминогена при раке эндометрия.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика больных.

2.2. Получение и обработка тканей.

2.3. Определение содержания VEGF в цитозолях опухолей больных раком эндометрия.

2.3.1. Подготовка реагентов.

2.3.2. Протокол определения.

2.4. Иммуноферментное определение (ELISA) содержания uPA, PAI-1 и tPA в цитозолях опухолей.

2.5. Статистический анализ данных.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Результаты сравнительного анализа содержания УЕОБ в тканях рака и гиперплазированного эндометрия

3.2. Концентрация У ЕОБ в цитозолях опухолей рака эндометрия в зависимости от клинико-морфологических характеристик.

3.3. Результаты сравнительного анализа содержания компонентов системы активации плазминогена в ткани рака тела матки и в ткани гиперплазированного эндометрия

3.4. Концентрация иРА, 1РА и РА1-1 в зависимости от клинико-морфологических характеристик рака эндометрия.

3.5. Показатели общей выживаемости больных раком эндометрия в зависимости от уровня УЕОБ и компонентов системы активации плазминогена в опухоли

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение фактора роста эндотелия сосудов и компонентов системы активации плазминогена при раке эндометрия»

Актуальность проблемы. В структуре злокачественных опухолей у женщин рак эндометрия занимает II место после злокачественных новообразований молочной железы, а темпы роста показателей заболеваемости его значительно выше таковых при других злокачественных опухолях репродуктивной системы у женщин. За период с 1990 года по 2000 год этот показатель составил 28% (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2002). В 2004 году в Российской Федерации заболеваемость раком тела матки была 21,86 на 100 тысяч населения, в Липецкой области - 26,1 на 100 тысяч. В 2005 году в Липецкой области этот показатель составил уже 31,71 на 100 тысяч. Несмотря на определенные успехи в диагностике рака эндометрия и благоприятный прогноз, отдаленные результаты лечения оставляют желать лучшего. В связи с этим актуальным является разработка новых подходов к прогнозированию исхода болезни и индивидуализации выбора послеоперационного лечения.

В настоящее время большое внимание в онкологии уделяется проблеме ангиогенеза - образования новых капиллярных отростков из уже существующих крупных сосудов, поскольку опухоль не может развиваться и расти без образования в ней разветвленной сети кровоснабжения, обеспечивающей поступление в клетки кислорода и питательных веществ. Изучение молекулярных механизмов ангиогенеза привело к обнаружению большой группы регуляторных ангиогенных и антиангиогенных факторов, динамический баланс которых обеспечивает формирование и распространение новых сосудов в опухоли и контролирует их рост в нормальных фиэкологических условиях (Ferrara N., 1999; Gasparini G., 2000; Rogers P. & Gargett С., 1998/1999; Sandberg Т. et al., 2001).

Одним из важнейших положительных регуляторов неоваскуляриза-ции является фактор роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor - VEGF), стимулирующий пролиферацию и миграцию эндотелиаль-ных клеток (Ferrara N., 1999). Существенную роль в процессах неоангиоге-неза играет также протеолитический каскад активации плазминогена: с одной стороны, экспрессия важнейших компонентов этого каскада индуцируется под действием VEGF (Pepper M.S. et al., 1991; Sandberg Т. et al., 2001), с другой стороны, их протеолитическое воздействие на компоненты внеклеточного матрикса способствует распространению образующихся новых сосудов (Mignatti Р. & Rifkin D.B., 1996; Sandberg Т. et al., 2001). Кроме того, хорошо известна важная роль системы активации плазминогена в регуляции метастазирования и инвазии злокачественных опухолей и прогностическое значение некоторых компонентов этой системы при различных онкологических заболеваниях (Duffy M.J. et al., 1999).

Исследования последних лет позволили по-новому взглянуть и на процессы ангиогенеза в репродуктивной системе женщин, как при физиологических изменениях (Hyder S.M. & Stancel G.M., 2000; Rogers P. & Gargett С., 1998/1999), так и при различных патологических состояниях, в частности, при раке эндометрия (Fine В.А. et al., 2000; Fujisava Т. et al., 2001; Giatromonolaki A. et al., 2000; Shaarawy M. & Sharkawy S.A., 2001). Показана роль ангиогенных факторов и их рецепторов в процессе васкуля-ризации опухолевой ткани, взаимосвязь экспрессии VEGF и его рецепторов с прогнозом заболевания и эффективностью лечения (Fine В.А. et al.,

2000; аа^отопокк! А. & а1., 2000; Shaarawy М. & 81шгка\уу 8.А., 2001), намечены новые направления терапевтических воздействий на злокачественный процесс, в том числе и связанные с подавлением активации плаз-миногена (ОаБрапш С., 1999; Котег 1 а1., 2004; ЭНуа Б., 2004; РакпеБЬап Р. et а1., 2004). Продемонстрировано также усиление экспрессии отдельных компонентов системы активации плазминогена (активатора урокиназного типа - иРА, ингибитора РА1-1) при раке эндометрия (Боса С. & а1.5 2000; Таропесо Б. е! а1., 2001), их участие в неоангиогенезе в этой ткани (ЗапёЬещ Т. е! а1., 2001) и прогностическое значение при ранних стадиях заболевания (Тгеёз1оф-1лс1епЬгн^ М. е1 а1., 2000; Таропесо Б. & а1., 2001). Дальнейшее изучение белков-регуляторов ангиогенеза и инвазии при раке эндометрия позволит уточнить патогенез вышеуказанных нарушений и разработать методы специфической коррекции.

Все это и определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования - оценить уровень экспрессии фактора роста эндотелия сосудов (УЕСР) и некоторых компонентов системы активации плазминогена - иРА, активатора тканевого типа (ЧРА) и их ингибитора РА1-1 - в ткани рака и при гиперпластических изменениях эндометрия и выявить взаимосвязь этих показателей с клинико-морфологическими особенностями рака тела матки.

Задачи исследования: 1. Иммуноферментным методом определить концентрацию УЕОБ, иРА, 1РА и РА1-1 в цитозолях опухолей больных раком эндометрия и в ги-перплазированном эндометрии.

2. Провести сравнительный анализ экспрессии УЕОБ, иРА, 1РА и РА1-1 в опухолях больных раком эндометрия и в гиперплазированном эндометрии.

3. Проанализировать взаимосвязь частоты и уровня экспрессии УЕОБ, иРА, 1РА и РА1-1 в опухолях больных раком эндометрия с клиническими, морфологическими и рецепторными характеристиками.

4. Провести сравнительный анализ уровня экспрессии УЕОР и состояния системы активации плазминогена в опухолях больных раком эндометрия.

5. Оценить взаимосвязь уровня УЕОБ и компонентов системы активации плазминогена в опухолях с выживаемостью больных раком эндометрия.

Научная новизна. Впервые на большом клиническом материале (139 больных) одновременно исследовано содержание ключевого регулятора неоангиогенеза УЕОБ и основных компонентов системы активации плазминогена (иРА, 1РА и РА1-1) в ткани рака тела матки и при гиперплазии эндометрия. Проведен сравнительный анализ экспрессии изучаемых белков при вышеназванных патологических состояниях, изучена взаимосвязь между этими показателями и их соотношение с основными клинико-морфологическими особенностями рака эндометрия и выживаемостью больных. Показано, что повышение экспрессии иРА и РА1-1 по сравнению с гиперплазией эндометрия является характерной особенностью рака тела матки и наиболее выражена при распространенном процессе, в низкодиф-ференцированных и гормонорезистентных (рецепторотрицательных) опухолях.

Практическая значимость исследования. Полученные данные свидетельствуют о важной роли компонентов системы активации плазми-ногена (иРА, tPA и РА1-1) и ключевого фактора неоваскуляризации УЕСР в регуляции процессов инвазии и метастазирования при раке эндометрия. Изученные показатели могут быть использованы в качестве дополнительных прогностических факторов при планировании лечения больных раком эндометрия. Кроме того, выявленные закономерности могут служить теоретической основой для использования антиангиогенных препаратов и селективных ингибиторов иРА в лечении таких больных. Основные положения, выносимые на защиту:

1. Взаимосвязанные и однонаправленные изменения концентрации УЕОБ, иРА и РА1-1 при раке эндометрия, наиболее выраженные в глубоко инвазирующих, низкодифференцированных и гормонорези-стентных опухолях.

2. Благоприятное прогностическое значение высокого уровня УЕвР в ткани рака эндометрия при отсутствии достоверного влияния на исход заболевания экспрессии компонентов активации плазминогена.

Апробация работы. Апробация диссертации состоялась на совместной научной конференции сотрудников лаборатории клинической биохимии, отделения гинекологии, поликлиники, отделения опухолей женской репродуктивной системы, отделения радиохирургии НИИ КО и лаборатории молекулярной эндокринологии НИИ канцерогенеза ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН 2 июня 2006 г. Материалы диссертации представлены на 4-й Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2003); на VII Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2003); на 31 съезде Международного общества онко-эмбриональной биологии и медицины (180ВМ) (Эдинбург, 2003); на IX Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2005).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ. Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 114 страницах, состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинического материала и методов исследования, собственных результатов исследования, заключения, выводов и указателя литературы, включающего 13 отечественных и 131 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 20 таблицами и 21 рисунком.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Грицаенко, Евгений Викторович

выводы

1. При иммуноферментном исследовании цитозолей опухолей 121 больной раком эндометрия и 18 образцов гиперплазированного эндометрия измеримые концентрации УЕОБ и иРА обнаружены во всех исследованных тканях; 1РА и РА1-1 обнаружены, соответственно, в 87 и 85% образцов рака и в 86 и 57% - гиперплазированного эндометрия.

2. Концентрации иРА и РА1-1 достоверно повышены в злокачественных опухолях по сравнению с гиперплазированным эндометрием. Достоверного увеличения концентрации УЕОБ в ткани рака эндометрия по сравнению с гиперплазией не обнаружено.

3. В ткани рака эндометрия наблюдается статистически значимая положительная корреляция между экспрессией УЕОБ и компонентов системы активации плазминогена, непосредственно участвующих в процессах ангиогенеза, инвазии и метастазирования (иРА и РА1-1), концентрации этих белков также положительно коррелируют между собой.

4. Концентрация УЕОБ повышена на поздних стадиях рака эндометрия и возрастает параллельно с глубиной инвазии и размером опухоли, она повышена также в опухолях с неблагоприятным гистологическим типом и в РЭ-отрицательных опухолях.

5. Концентрация РА1-1 в опухоли достоверно возрастает с увеличением стадии процесса, размеров опухоли, глубины инвазии в миометрий и возраста больных, а также при наличии регионарных метастазов, в уме-реннодифференцированных опухолях по сравнению с высокодиффе-ренцированным и в РП-положительных опухолях по сравнению с РП-отрицательными.

6. Концентрация иРА в опухолях больных раком эндометрия достоверно возрастает с увеличением глубины инвазии и не зависит от других кли-нико-морфологических характеристик заболевания; концентрация 1РА практически одинакова в доброкачественных и злокачественных новообразованиях эндометрия и не зависит от клинико-морфологических особенностей рака.

7. Полученные результаты позволяют утвержать, что при раке эндометрия происходят достоверные и взаимосвязанные изменения экспрессии некоторых компонентов системы активации плазминогена и фактора роста эндотелия сосудов, наиболее выраженные при распространенном процессе, в малодифференцированных и гормонорезистентных опухолях.

8. По результатам 5-ти летнего наблюдения общая выживаемость больных с концентрацией УЕОБ в опухоли, превышающей медианный уровень - 7,3 пг/мг белка (94%), достоверно выше, чем у больных с более низким уровнем УЕОБ в опухоли (80%); уровни экспрессии компонентов системы активации плазминогена достоверно не влияют на выживаемость больных раком эндометрия.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Рак эндометрия - одна из самых распространенных злокачественных опухолей женской мочеполовой системы (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2002). К настоящему времени пересмотрена точка зрения на рак эндометрия как на онкологическое заболевание с благоприятным течением и прогнозом (Баринов В.В., 2001). Только 73% женщин переживают 5-летний рубеж после установленного диагноза рака эндометрия, хотя запущенный рак эндометрия выявляется всего лишь у 3,3-9% среди впервые выявленных больных (Pettersson F., 1994). Рецидивы заболевания возникают у 9,7% больных, 7% из которых приходится на отдаленное метастазирование, 2% - на регионарное, у 0,7% больных возникает местный рецидив, а 2,4% пациенток не излечиваются вообще (Pettersson F., 1994).

На первом этапе лечения рака тела матки у 90-95% больных производится операция в различных объемах: экстирпация матки с придатками, экстирпация матки с придатками и забрюшинной лимфаденэктомией и расширенная пангистерэктомия (Баринов В.В., 2001). Решение об адъю-вантной терапии принимается с учетом основных прогностических факторов: стадии, инвазии опухолью мышечной оболочки матки, гистологической структуры опухоли, уровня дифференцировки опухоли, статуса рецепторов эстрогенов и прогестерона, а также возраста пациентки (Morrow С.Р., 1991). Однако ни один из этих индикаторов не дает достаточно полной прогностической информации (Cavanagh D. et al., 1998).

В связи с этим не теряет своей значимости разработка новых подходов к оценке прогноза заболевания и выбору наиболее адекватных схем лечения для каждой больной. Большое внимание в этой области уделяется различным молекулярным и клеточным маркерам, характеризующим биологические свойства опухоли.

Рост и прогрессия злокачественной опухоли — сложный и многоступенчатый процесс. Кульминацией опухолевой прогрессии являются инвазия окружающих тканей и метастазирование. К числу важнейших факторов, участвующих в инициации и реализации этих, тесно связанных друг с другом, процессов, относятся компоненты системы активации плазмино-гена и фактор роста эндотелия сосудов. В основе опухолевой инвазии лежат процессы разрушения базальной мембраны и внеклеточного матрикса, которые происходят при участии опухолевых протеаз. Центральное место при этом принадлежит сериновой протеазе - активатору плазминогена урокиназного типа, который является ключевым звеном протеолитическо-го каскада, приводящего к превращению неактивного зимогена плазминогена в плазмин - протеазу широкой специфичности, расщепляющую фибрин и белки внеклеточного матрикса. Активность иРА регулируется несколькими способами: в частности, подавляется двумя белковыми ингибиторами - РА1-1 и РА1-2 (Апёгеазеп Р. е1 а1., 1990). При этом роль РА1-1 сводится преимущественно к защите опухолевых клеток от разрушающего действия иРА. Активатор урокиназного типа, связываясь на поверхности клеток со специфическим рецептором, обеспечивает образование плазмина в строго определенных участках клеточной поверхности, что позволяет осуществлять направленную деградацию внеклеточного матрикса при движении клетки. Активация плазминогена может происходить также при участии активатора тканевого типа, роль которого в развитии злокачественных опухолей малоизученна и неоднозначна.

Прогрессия опухоли и метастазирование являются ангиогенез-зависимыми состояниями, так как растущая опухоль нуждается в хорошо развитой сети кровеносных сосудов, чтобы в полной мере обеспечить себя кислородом и питательными веществами. Более того, появление новых опухолевых сосудов обеспечивает связь опухоли с системным кровотоком, реализуя тем самым процесс метастазирования. Неоваскуляризация также имеет значение для роста и развития отдаленных метастазов.

Прямо или через образование плазмина иРА осуществляет высвобождение и активацию большого числа факторов роста, в том числе и VEGF, который в настоящее время признан в качестве одного из важнейших факторов, регулирующих процессы неоваскуляризации при росте опухолей (Kim К J. et al., 1993). Кроме того, разрушение внеклеточного матрикса необходимо для эффективного распространения капилляров в опухолевой ткани. Таким образом, компоненты системы активации плазминогена играют одну из ключевых ролей в VEGF-зависимом ангиогенезе. С другой стороны, известно, что экспрессия важнейших компонентов этого каскада индуцируется в эндотелиальных клетках под действием VEGF.

Результаты научных исследований, проведенных в последнее время, доказывают, что оценка экспрессии различных компонентов системы активации плазминогена и VEGF в опухолевой ткани характеризует биологические свойства данной опухоли и является показателем ее инвазивного, метастатического и ангиогенного потенциала (см. Обзор литературы). Вследствие этого, уровни компонентов системы активации плазминогена и VEGF могут рассматриваться в качестве потенциальных факторов прогноза при различных новообразованиях, в частности, при раке эндометрия.

Проведенное нами иммуноферментное определение концентрации иРА, 1РА, РА1-1 и УЕОБ в цитозолях опухолевых тканей больных раком эндометрия и тканей гиперплазированного эндометрия позволило подтвердить, а в некоторых ситуациях уточнить ряд заключений и выводов, сделанных на основании данных экспериментальных исследований и анализа последних публикаций.

Во-первых, было продемонстрировано, что, так же как и многие другие злокачественные опухоли, рак тела матки характеризуется значительным усилением активации плазминогена по урокиназному типу с параллельным увеличением концентрации РА1-1 по сравнению с гиперплазией эндометрия. Это наблюдение согласуется с предполагаемой ролью этих белков в злокачественной трансформации клеток эндометрия и последующем распространении опухоли. Как уже отмечено, иРА является ключевым звеном протеолитической цепочки, обеспечивающей разрушение базаль-ной мембраны и внеклеточного матрикса и последующий выход опухолевых клеток из их первоначального окружения. В то же время, основной функцией РА1-1, в отличие от ингибитора 2 типа, по мнению многих авторов, является защита самих опухолевых клеток от разрушающего действия иРА. Одновременное увеличение содержания этих компонентов является, по-видимому, характерной особенностью большинства злокачественных опухолей и, в частности, рака эндометрия.

Не удалось выявить достоверных различий концентрации УЕОБ при раке и гиперплазии эндометрия, хотя средний уровень УЕСР в цитозолях рака эндометрия был выше, чем при гиперплазии. В целом, это наблюдение не противоречит данным литературы и уточняет роль УЕСБ в патогенезе этих заболеваний, так как и в публикациях последних лет нет единого мнения по этому вопросу. Что касается интерпретации наших результатов, то отсутствие достоверного увеличения концентрации-VEGF в ткани рака эндометрия по сравнению с гиперплазией может быть связано с высокой степенью, васкуляризации эндометрия' даже в нормальных физиологических'условиях. Тем не менее, уровень экспрессии иРА и PAI-1 в ткани рака эндометрия был тем выше, чем больше в ней содержалось VEGF, что. подтверждает положение о взаимосвязи активации протеолитических, процессов и неоангиогенеза.

В гиперплазированном эндометрии, достоверных корреляционных связей между изученными показателями не обнаружено, что, по-видимому, связано с независимой'секрецией* этих белков при доброкачественных изменениях в эндометрии.

С целью изучения клинического значениям uPA, tPA, PAI-1 и VEGF при раке эндометрия, был проведен сравнительный) анализ уровня экспрессии этих белков и традиционных факторов, определяющих прогноз заболевания, таких как морфологическая* стадия (FIGO), степень гистопатоло-гической. градацию опухоли (G), гистологический тип опухоли, возраст больных, глубина инвазии, размеры опухоли, наличие опухолевых эмболов; и регионарных метастазов, статус РЭ и РП. Выраженная взаимосвязь с традиционными факторами- прогноза- рака- эндометрия обнаружена, только для*.РА1-1 и в несколько меньшей; степени для УЕСР: концентрации этих белков возрастают преувеличении распространенности процесса (стадия-FIGO, размер и глубина .инвазии опухоли в миометрий), при уменьшении степени дифференцировки и при утрате гормоночувствительности (отсутствие РП). Кроме того, для PAI-1 выявлена достоверная корреляция в зависимости от возраста и наличием регионарных метастазов. Уровень иРА связан только с глубиной инвазии, что соответствует ключевой роли этой протеазы в процессах местного распространения злокачественных опухолей. В то же время, в опухолях эндометрия с неблагоприятным гистологическим типом достоверно повышена только концентрация VEGF. При первой стадии рака эндометрия ни один из исследованных показателей достоверно не отличался от таковых при гиперплазии эндометрия, а изменения касались II-III стадий: Следовательно, биохимические показатели инвазив-ности и ангиогенной активности рака эндометрия существенно возрастают только при достаточно распространенном процессе.

В отличие от других тканей, в эндометрии уровень экспрессии tPA практически не меняется ни при переходе от доброкачественных процессов к злокачественным, ни в зависимости от клинико-морфологических характеристик рака. По-видимому, активация плазминогена по тканевому типу при- раке эндометрия не играет той роли, которая отводится ей при других злокачественных новообразованиях.

На данном этапе исследования нам не удалось четко оценить влияние исследованных показателей инвазивной и ангиогенной активности рака эндометрия на выживаемость обследованных пациенток, поскольку срок наблюдения и количество умерших больных (16 - т.е. 13%) были не-, достаточны для репрезентативного статистического анализа. Результаты, полученные на данном этапе, противоречат общепринятым представлениям, хотя и совпадают с данными некоторых публикаций, свидетельствующих о том, что высокая экспрессия VEGF, является благоприятным прогностическим фактором для рака эндометрия, а уровень экспрессии компонентов системы активации плазминогена достоверно не влияет на этот показатель.

Таким образом, в результате проведенного иммуноферментного исследования и статистического анализа клинико-лабораторных данных нам удалось продемонстрировать, что при раке эндометрия происходят достоверные и взаимосвязанные изменения экспрессии некоторых компонентов системы активации плазминогена (иРА и РА1-1) и фактора роста эндотелия сосудов, наиболее выраженные при распространенном процессе, в мало-дифференцированных и гормонорезистентных опухолях. Последующее наблюдение за обследованными группами больных и детальное изучение их выживаемости, с учетом выявленных рецидивов и метастазов, позволит подтвердить или опровергнуть представленные нами гипотезы. Мы полагаем, что дальнейшие исследования в этой области могут быть направлены также на разработку патогенетических методов лечения рака эндометрия для каждой больной, направленных на подавление активации плазминогена и УЕОР-зависимого ангиогенеза.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Грицаенко, Евгений Викторович, 2006 год

1. Баринов В. В. Мировые стандарты и результаты лечения рака эндометрия // Материалы V Российской онкологической конференции: Сб. науч. тр. -М. - 2001.

2. Бурлев В.А., Павлович C.B. Ангиогенез и ангиогенные факторы роста в регуляции репродуктивной системы у женщин (обзор литературы) // Проблемы репродукции. 2002. - №5. - С. 1-6.

3. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии // М.: Медицина. 1989. -С. 275-279.

4. Берек Дж., Адами И., Хиллард П. Гинекология по Эмилю Новаку // Пер. с англ. М.: Практика. - 2002. - С. 669-673.

5. Герштейн Е.С. Система активации плазминогена как показатель метастатической активности опухолей и потенциальная мишень противоопухолевой терапии // IV Российская онкологическая конференция: Сб.науч.тр. 2000. - С. 21-23.

6. Герштейн Е.С., Кушлинский Н.Е. Система активации плазминогена в оценке прогноза и гормоночувствительности рака молочной железы // Вестник РОНЦ. 1999. - №2. - С. 52-59.

7. Герштейн Е.С., Кушлинский Н.Е. Активаторы плазминогена урокиназ-ного и тканивого типов и их ингибитор PAI-1 в опухолях человека // Бюлл. Эксп. Биол. 2001. - Т.131. - №1. - С. 81 -87.

8. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Злокачественные новообразования в России в странах СНГ в 2000 году // М.: РОНЦ им. Н:Н. Блохина РАМН. -2002.-С. 92-95.

9. Казьмин А.И., Огнерубов H.A., Герштейн Е.С., Кушлинский Н.Е. Система активации плазминогена при раке желудка // Успехи современного естествознания. 2003. — №8. - С. 25-28.

10. Кушлинский Н.Е., Казанцева H.A., Харитиди Т.Ю., Герштейн Е.С. и др. Ферменты регуляции активности плазминогена при заболеваниях щитовидной железы // Новое в онкологии: Сб.науч.тр. — Воронеж. 2001. -№5. - С. 696-705.

11. Akagi Y., Liu W., Xie К., Zebrowski В. et al. Regulation of of vascular endothelial growth factor expression in human colon cancer by interleukin-1 // Br. J. Cancer. 1999. - Vol. 80. - P. 1506 -1511.

12. Andreasen P.A., Georg В., Lund L.R. et al. Plasminogen activator inhibitors:hormonally regulated serpins // Mol. Cell. Endocrinol. 1990. - Vol. 68. -P. 1-19.

13. Artini P.G., Fasciani A., Monti M. et al. Changes in vascular endothelial growth factor levels and the risk of ovarian hyperstimulation syndrome in women enrolled in an in vitro fertilization program // Fértil. Steril. 1998. -Vol.70. - P. 560-564.

14. Augustin H.G. Antiangiogenic tumour therapy: will it work? // Trends. Pharmacol. Sei. 1998. - Vol. 19. - P. 216-222.

15. Bergsland E, Dickler M.N. Maximizing the potential of bevacizumab in cancer treatment // The Oncologist. 2004. - Vol. 9 (suppl. 1). - P. 36-42.

16. Bernardini S., Fauconnet S., Chabannes E., Henry P. C. et al. Serum levels of vascular endothelial growth factor as a prognostic factor in bladder cancer // J. Urol. 2001. - Vol.166. - P. 1275-1279.

17. Bischoff J. Cell adhesion and angiogenesis // J. Clin. Invest. 1997. - Vol.100.-P. 37-39.

18. Brooks P.C, Stromblad S., Sanders L.C., von Schalscha T.L., Aimes R.T. etal. Localization of matrix metalloproteinase MMP-2 to the surface of invasive cells by interaction with integrin avb3 // Cell. 1996. - Vol. 85. - P. 683-693.

19. Brooks P.C. Cell adhesion molecules in angiogenesis // Cancer Metastasis

20. Rev.-1996.-Vol. 15.-P. 187-194.

21. Brooks T.D., Wang S.W., Brunner N., Charlton P.A. XR5967, a novel modulator of plasminogen activator inhibitor-1 activity, suppresses tumor cell invasion and angiogenesis in vitro // Anticancer Drugs. 2004. - Vol. 15.-P. 37-44.

22. Brunner N., Holst-Hansen C., Pedersen A.N., Pyke C., Hoyer-Hansen G. etal. Urokinase plasminogen activator receptor in breast cancer // John Lib-bey Eurotext. 1996. - Vol. 24. - P. 201-207.

23. Brown N.S., Bicknell R. Thymidine phosphorylase, 2-deoxy-d-ribose and angiogenesis // Biochem. J. 1998. - Vol. 334. - P. 1-8.

24. Cakarovski K., Leung J.Y., Restall C., Carin-Carlson A. et al. Novel inhibitors of urokinase-type plasminogen activator and matrix metalloproteinase expression in metastatic cancer cell lines // Int. J. Cancer. 2004. - Vol. 110.-P. 610-616.

25. Cavanagh D., Fiorica J. V., Hoffman M. S., Durfee J., Nicosia S.V. Adenocarcinoma of the Endometrium: An Institutional Review // Cancer Control Journal. 1998. - Vol. 6. - P. 354-360.

26. Carmeliet P., Lampugnani M.G., Moons L., Breviario F., Compernolle V. etal. Targeted deficiency or cytosolic truncation of the VE-cadherin gene in mice impairs VEGF-mediated endothelial survival and angiogenesis // Cell. 1999. - Vol. 98. - P. 147-157.

27. Chautard D., Dalifard I., Chassevent A., Guyestant S. et al. Prognostic valueof uPA, PAI-1, and DNA content in adult renal cell carcinoma // Urology. -2004. Vol. 6. - P. 1055-1060.

28. Chiarugi V., Magnelli L., Gallo O. Cox-2, INOS and p53 as play-makers oftumor angiogenesis (review) // Int. J. Mol. Med. 1998. - Vol. 2. - P. 715719.

29. Chen G.A., Feng Q.A., Zhang L.Z. et al. Plasminogen activators and plasminogen activator inhibitor type-1 in human endometrium // J. Sheng Li Xue Bao. 1992. - Vol. 44. - P. 502-509.

30. Chu S.C., Chiou H.L., Chen P.N. et al. Silibinin inhibits the invasion of human lung cancer cells via decreased productions of urokinase-plasminogen activator and matrix metalloproteinase-2 // Mol. Carcinog. -2004.-Vol. 40.-P. 143-149.

31. Damjanovich L., Turzo C, Adany R. Factors involved in the plasminogen activation system in human breast tumors // Thromb. Hemost. 1994. -Vol. 71.-P. 684-691.

32. Duffy M.J., Maguire T.M., McDermott E.W. et al. Urokinase plasminogen activator: a prognostic marker in multiple types of cancer // J. Surg. Oncol. -1999.-Vol. 71.-P. 130-135.

33. Dirix L.Y., Vermeulen P.B., Pawinski A., Prove A., Benoy I. et al. Elevatedlevels of the angiogenic cytokines basic fibroblast growth factor and vascular endothelial growth factor in sera of cancer patients // Br. J. Cancer. -1997.-Vol. 76.-P. 238-243.

34. Eliceiri B.P., Cheresh D.A. The role of av integrins during angiogenesis: insights into potential mechanisms of action and clinical de-velopment // J. Clin. Invest.-1999.-Vol. 103.-P. 1227-1230.

35. Enholm B., Paavonen K., Ristimaki A., Kumar V., Gunji Y. et al. Comparison of VEGF, VEGF-B, VEGF-C and Ang-1 mRNA regulation by serum, growth factors, oncoproteins and hypoxia // J. Oncogene. 1997. - Vol. 14. -P. 2475-2483.

36. Evans D.M., Lin P.L. Suppression of pulmonary metastases of rat mammarycancer by recombinant urokinase plasminogen activator inhibitor // Am. Surg. 1995.-Vol. 61.-P. 692-697.

37. Ertongur S., Lang S., Mack B., Wosikowski K. et al. Inhibition of the invasion capacity of carcinoma cells by WX-UK1, a novel synthetic inhibitor of the urokinase-type plasminogen activator system // Int. J. Cancer. 2004. -Vol. 6.-P. 815-824.

38. Falcone D.J., McCaffrey T.A., Haimovitz-Friedman A., Garcia M. Transforming growth factor-bl stimulates macrophage urokinase expression and release of matrix-bound basic fibroblast growth factor // Cell. Physiol. -1993.-Vol. 155.-P. 595-605.

39. Fernando NH, Hurwitz H. Targeted therapy of colorectal cancer clinical experience with bevacizumab // The Oncologist. 2004. - Vol. 9 (suppl. 1). -P. 11-18.

40. Ferrara N., Chen H., Davis-Smyth T., Gerber H.P., Nguyen T.N., Peers D. etal. Vascular endothelial growth factor is essential for corpus luteum angiogenesis // Nat. Med. 1998. - Vol. 4. - P. 336-340.

41. Ferrara N. Vascular endothelial growth factor: molecular and biological aspects // Curr. Top. Microbiol. Immunol. 1999. - Vol. 237. - P. 1-30.

42. Ferrara N., Carver-Moore K., Chen H., Dowd M., Lu L., et al. Heterozygous embryonic lethality induced by targeted inactivation of the VEGF gene // Nature. 1996. - Vol. 380. - P. 439-442.

43. Fine B.A., Valente P.T., Feinstein G.I. et al. VEGF, flt-1, and KDR/flk-1 asprognostic indicators in endometrial carcinoma // Gynecologic Oncology. -2000.-Vol. 76.-P. 33-39.

44. Foekens J.A., Peters H.A., Look M.P., Portengen H., Schmitt M. et al. Theurokinase system of plasminogen activation and prognosis in 2780 breast cancer patients // Cancer Res. 2000. - Vol. 60. - P. 636-643.

45. Folkman J. Cancer: Principles and Practice of Oncology // Lippincott-Raven

46. Publishers. 1997. - Vol. 5. - P. 3075-3085.

47. Folkman J., Klagsburn M. Angiogenic factors // Science. 1987. -Vol. 235.- P. 442-444.

48. Folkman J. Angiogenesis in cancer, vascular, rheumatoid and other disease //

49. Nat. Med.- 1995.-Vol. l.-P. 27-31.

50. Folkman J., Hanahan D. Switch to the angiogenic phenotype during tu-morogenesis // Princess Takamatsu Symp. 1991. - Vol. 22. - P. 339-347.

51. Folkman J. What is the evidence that tumors are angiogensis dependent? // J.

52. Natl. Cancer Inst. 1990. - Vol. 82. - P. 4.

53. Folkman J. Tumor angiogensis. Therapeutic implication // N. Engl. J. Med.1971.-Vol. 185.-P. 1182-1186.

54. Folkman J., Shing Y. Angiogensis // Biol. Chem. 1992. - Vol. 267. - P.10931-10934.

55. Fontanini, G., Vignati, S., Bigini, D., Lucchi, M., Mussi A. et al. Neoangiogenesis: a putative marker of malignancy in non-small-cell lung cancer (NSCLC) development// Int. J. Cancer. 1996. - Vol. 67. - P. 615-619.

56. Fong G.H., Zhang L., Bryce D.M., Peng J. Increased hemangioblast commitment, not vascular disorganization, is the primary defect in flt-1 knockout mice // Development. 1999. - Vol. 126. - P. 3015-3025.

57. Forbes K., Gillette K., Kelley L.A., Sehgal I. Increased levels of urokinase plasminogen activator receptor in prostate cancer cells derived from repeated metastasis // World J. Urol. 2004. - Vol.22. - P. 67-71.

58. Fredstorp-Lidebring M., Bendahl P.O., Brunner N. et al. Urokinase plasminogen activator and its inhibitor, PAI-1 in association with progression-free survival in early stage endometrial cancer // Eur. J. Cancer. — 2001. -Vol. 37.-P. 2339-2348.

59. Fujiwaki R., Hata K., Iida K. et al. Co-expression of vascular endothelial growth factor and thymidine phosphorylase in endometrial cancer // Acta. Obstet. Gynecol. Scand. 1999. - Vol. 78. - P. 728-734.

60. Fujisawa T., Watanabe J., Kamata Y., Hamano M. et al. VEGF expression and its regulation by p53 gene transfection in endometrial carcinoma cells // Hum. Cell. -2003. Vol. 16 (1). - P. 47-54.

61. Gasparini G. The rationale and future potential of angiogenesis inhibitors in neoplasia//Drugs. 1999. - Vol. 58. - P. 17-38.

62. Giatromanolaki A., Koukourakis M.I., Turley H., Sivridis E. et al. Phos-phorylated KDR expression in endometrial- cancer cells relates to HIF1 alpha/VEGF pathway and unfavourable prognosis // Mod. Pathol. -2006.-Vol.19 (5).-P. 101-707.

63. Gingras D., Nyalendo C., Di Tomasso G., Annabi B. et al. Activation of tissue plasminogen activator gene transcription by Neovastat, a multifunctional antiangiogenic agent // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004. -Vol. l.-P. 205-212.

64. Girling J.E., Rogers P.A. Recent advances in endometrial angiogenesis research // Angiogenesis. 2005. - Vol. 8(2). - P. 89-99.

65. Hanahan D. Patterns and emerging mechanisms of the angiogenic switch during tumourogenesis // Cell. 1996. - Vol. 86. - P. 353-364.

66. Hanahan D. A flanking attack on cancer // Nat. Med. 1998. - Vol. 4. - P.13.14.

67. Halloran M.M., Haskell CJ., Shah M.R., Polverini P.J. Angiogenesis Koch

68. AE mediated by soluble forms of E-selectin and vascular cell adhesion molecule-1 //Nature. 1995. - Vol. 376. - P. 517-519.

69. Harbeck N., Detmarr P., Thomssen C., Henselmann B., Kuhn W., Ulm K. etal. Prognostic impact of tumour biological factors on survival in node-negative breast cancer // Anticancer Res. 1998. - Vol. 18. - P. 2187-2197.

70. Herbst R.S., Sandier A.B. Non-small cell lung cancer and anti-angiogenic therapy what can be expected of bevacizumab // The Oncologist. 2004. -Vol. 9 (suppl. 1). - P. 19-26.

71. Hewin D.F. Plasminogen activators in oesophageal carcinoma // Br. J. Surg.1996.-Vol. 83(8).-P. 1152-1155.

72. Hyder S.M., Stancel G.M. Regulation of VEGF in the reproductive tract bysex-steroid hormones // Histol. Histopathol. 2000. - V. 15. - N 1. - P. 325-334.

73. Ikeda E., Achen M.G., Breier G., Risau W. Hypoxia-induced transcriptionalactivation and increased mRNA stability of vascular endothelial growth factor in C6 glioma cells // J. Biol. Chem. 1995. - Vol. 270. - P. 19761-19766.

74. Jeon S. H., Lee S.J., Chang S.G. Clinical significance of urinary vascular endothelial growth factor in patients with superficial bladder tumors // Oncol. Rep. -2001.-Vol. 8.-P. 1265-1267.

75. Kerbel R.S. A cancer therapy resistant to resistance // Nature. 1997. - Vol.390.-P. 335-336.

76. Kim K.J., Li B., Winer J. et al. Inhibition of vascular endothelial growth factor-induced angiogenesis suppresses tumour growth in vivo // Nature. -1993.-Vol. 362.-P. 841.

77. Klagsbrun M, Moses M.A. Molecular angiogenesis // Chem. Biol. 1999.1. Vol.6.-P. 217-224.

78. Koch A.E. Review: angiogenesis: implications for rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 1998. - Vol. 41. - P. 951-962.

79. Kumar S., Ghellal A., Li C., Byrne G., Haboubi N., Wang J.M., Bundred N.

80. Breast carcinoma: vascular density determined using CD 105 antibody correlates with tumor prognosis // Cancer Res. 1999. - Vol.59. - P. 856-861.

81. Labow M.A., Norton C.R., Rumberger J.M., Lombard-Gillooly K.M., Sinister D.J. et al. Characterization of E-selectin-deficient mice: demonstration of overlapping function of the endothelial selectins // Immunity. 1994. -Vol. l.-P. 709-720.

82. Lee K.H., Bae S.H., Lee J.L., Hyun M.S. et al. Relationship between urokinase-type plasminogen receptor, interleukin-8 gene expression and clinicopathological features in gastric cancer // Oncology. 2004. - Vol. 66.-P. 210-217.

83. Look M.P., Foekens J.A. Clinical relevance of the urokinase plasminogen activator system in breast cancer // APMIS. 1999. - Vol.107. - P. 150159.

84. Mandriota S.J., Seghezzi G., Vassalli J.D., Ferrara N., Wasi S. et al. Vascular endothelial growth factor increases urokinase receptor expression in vascular endothelial cells // J. Biol. Chem. 1995. - Vol. 270. - P. 97099716.

85. Marc G., Roufail S., Domagala T. Monoclonal antibodies to vascular endothelial growth factor-D bloc its interactions with both receptor-2 and VEGF receptor-3 // Eur. J. Biochem. 2000. - Vol. 267. - P. 2505-2515.

86. McLaren J., Prentice A., Charnock-Jones D.S., Smith S.K. Vascular endothelial growth factor (VEGF) concentrations are elevated in peritoneal fluid of women with endometriosis // Hum. Reprod. 1996. - Vol. 11. - P. 220223.

87. Meijer-van M.E. et al. Urokinase-type plasminogen activator system in breast cancer: association with tamoxifen therapy in recurrent disease // Cancer Res. 2004. - Vol.64. - P.563 -568.

88. Memarzadeh S., Kozak K.R., Chang L. Urokinase plasminogen activator receptor: Prognostic biomarker for endometrial cancer // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. - Vol. 99. - P. 10647-10652.

89. Mignatti P., Rifkin D.B. Plasminogen activators and matrix metallopro-teinases in angiogenesis // Enzyme Protein. 1996. - Vol.49. - P. 117-137.

90. Mignatti P., Rifkin D.B. Biology and biochemistry of proteinases in tumourinvasion//Physiol. Rev. 1993.-Vol. 73.-P. 161-195.

91. Moore B.B., Keane, M.P., Addison C.L., Arenberg, D.A. and Strieter R.M.

92. CXC chemokine modulation of angiogenesis: the importance of balance between angiogenic and angiostatic members of the family // J. Investig. Med. 1998.-Vol. 46.-P. 113-120.

93. Morrow C. P., Bundy B. N., Kurman R. J. et al. Relationship between surgical-pathological risk factors and outcome in clinical stages I and II carcinoma of the endometrium// Gynecol. Oncol. 1991. - Vol. 40. - P. 55-65.

94. Mukhopadhyay D., Tsiokas L., Zhou X.M., Foster D. et al. Hypoxic induction of human vascular endothelial growth factor expression through c-Src activation//Nature.- 1995.-Vol. 375.-P. 577-581.

95. Nissen N.N., Polverini P.J., Koch A.E., Volin M.V. et al. Vascular endothelial growth factor mediates angiogenic activity during the proliferative phase of wound healing // Am. J. Pathol. 1998. - Vol. 152. - P. 14451452.

96. Nguyen M., Strubel N.A., Bischoff J. A role for sialyl Lewis-X/A glyco-conjugates in capillary morphogenesis // Nature. 1993. - Vol. 365. - P. 267-269.

97. Obermair A. Angiogenesis in gynecology and obstetrics // Wien. Klin. Wochenschr. 1999. - Vol. 111. - P. 262-277.

98. Okusa Y., Ichikura T., Mochizuki N., Shinomiya N. Urokinase type plasminogen activator and its receptor regulate the invasive potential of gastric cell lines//Int J. Oncol.-2000.-Vol. 17(5).-P. 1001-1005.

99. Pakneshan P., Szyf M., Farias-Eisner R., Rabbani S.A. Reversal of the hy-pomethylation status of urokinase (uPA) promoter blocks breast cancer growth and metastasis // J. Biol. Chem. 2004. - Vol. 30. - P. 735-744.

100. Pepper MS. Manipulating angiogenesis. From basic science to the bedside // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1997. - Vol. 17. - P. 605-619.

101. Pepper M.S., Ferrara N., Orci L., Montesano R. Potent synergism between vascular endothelial growth factor and basic fibroblast growth factor in the induction of angiogenesis in vitro // Biochem. Biophys. Res. Commun. -1992.- Vol. 189.-P. 824-831.

102. Pettersson F. FIGO Annual Report on the Results of Treatment in Gynecologic Cancer: Cancer of the Corpus Uteri 13,040 Patients Treated 1987-1989 // Stockholm, Sweden. 1994. - Vol. 22 - P. 169-199.

103. Pintavorn P., Ballermann B.J. TGF-b and the endothelium during immune injury // Kidney. Int. 1997. — Vol. 51. - P. 1401-1412.

104. Powell J. Update on hemangiomas and vascular malformations // Curr. Opin. Pediatr. 1999. - Vol. 11. - P. 457-463.

105. Presta L.G., Chen H., O'Connor S.J. et al. Humamzation of an anti-vascularendothelial growth factor monoclonal antibody for the therapy of solid tumors and other disorders // Cancer Research. 1997. - Vol.57. -P.4593-4599.

106. Richard D.E., Berra E., Pouyssegur J. Angiogenesis: how a tumor adapts to hypoxia // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999. - Vol. 266. - P. 718722.

107. Rogers P.A. Gargett C.E. et al. Endometrial angiogenesis // Angiogenesis. -1998/1999. Vol. 2. - P. 287-294.

108. Romer J., Nielsen B. C., Ploug M. The urokinase receptor as a potential target in cancer therapy // Curr. Pharm. 2004. - Vol. 10. - P. 2359-2376.

109. Rose D.P., Connolly M.J. et al. Regulation of Tumor Angiogenesis by Dietary Fatty Acids and Eicosanoids // Nutrition Cancer. 2000. - Vol. 37. -P. 119-127.

110. Rugo H.S. Bevacizumab in the treatment of breast cancer rationale and current data // The Oncologist. 2004. - Vol. 9 (suppl. 1). - P. 43-49.

111. Schnaper H.W., McGowan K.A., Kim-Schulze S., Cid M.C. Oestrogen and endothelial cell angiogenic activity // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. -1996. -Vol. 23.-P. 247-250.

112. Senger D.R., Galli S.J., Dvorac A.M. et al. Tumor cells secrete a vascular permeability factor that promotes accumulation of ascites fluid // Science. -1983.-Vol. 219.-P. 983-985.

113. Shaarawy M., EL-Sharkawy S.A. Biomarkers of intrinsic angiogenic and anti-angiogenic activity in patients with endometrial hyperplasia and endometrial cancer // Acta. Oncol. 2001. - Vol. 40. - P. 513-518.

114. Shalaby F., Rossant J., Yamaguchi T.P., Gertsenstein M., Wu X.F. et al. Failure of blood-island formation and vasculogenesis in Flk-1-deficient mice //Nature. 1995. - Vol. 376. - P. 62-66.

115. Schmitt M., Thomssen C, Ulm K., Seider A., Harbeck N. et al. Time-varying prognostic impact of tumour biological factors uPA, PAI-1 and steroid hormone receptor status in primary breast cancer // Br. J. Cancer. -1997.-Vol. 76.-P. 306-311.

116. Sliva D. Signaling pathways responsible for cancer cell invasion as targets for cancer therapy // Curr. Cancer Drug Targets. 2004. - Vol. 4. - P. 327336.

117. Stewart E.A., Nowak R.A. Leiomyoma-related bleeding: a classic hypothesis updated for the molecular era // Hum. Reprod. Update. 1996. - Vol. 2. -P. 295-306.

118. Stonelake P.S., Jones C.E., Neoptolemos J.P., Baker P.R. Proteinase inhibitors reduce basement membrane degradation by human breast cancer cell lines//Br. J. Cancer. 1997.-Vol. 75.-P. 951-959.

119. Szabo S. The diagnostic and prognostic value of tumor angiogenesis // Eur. J. Surg. Suppl.- 1998.-Vol. 582.- P. 99-103.

120. Talvensaari-Mattila A., Soini Y., Santala M. VEGF and its receptors (flt-1 and KDR/flk-1) as prognostic indicators in endometrial carcinoma // Tumour Biology. 2005. - Vol. 26(2). - P. 81-87.

121. Tanigawa N., Amaya H., Matsumura M., Shimomatsuya T. Correlation between expression of vascular endothelial growth factor and tumor vascularity, and patient outcome in human gastric carcinoma // J. Clin. Oncol. 1997. -Vol. 15.-P. 826-832.

122. Tanigawa N., Amaya H., Matsumura M., Lu C., Kitaoka A., Matsuyama K., Muraoka R. Tumor angiogenesis and mode of metastasis in patients with colorectal cancer // Cancer Res. -1997. Vol. 57. - P. 1043-1046.

123. Tang W.H., Friess H., Keeis P.B., Martignoni M.E. et al. Serine proteinase activation in oesophageal cancer // Anticancer Res. 2001. - Vol. 21(4A). -P. 2249-2258.

124. Taponeco F., Curcio C., Giuntini A. et al. Expression and prognostic significance of urokinase and plasminogen activator inhibitor type-1 in endometrial hyperplasia and cancer // J. Exp. Clin. Cancer. Res. 2001. - Vol. 20.-P. 239-246.

125. Tavassoli A., Devilee P. Pathology and genetics of tumours of the breast and female genital organs // World Health Organization classification of tumours. 2003. - Vol. 5. - P. 217-257.

126. Tecimer C., Doering D.L., Goldsmith L.J. et al. Clinical relevance of urokinase-type plasminogen activator, its receptor, and its inhibitor type 1 in endometrial cancer // Gynecol. Oncol. 2001. - Vol. 80. - P. 48-55.

127. Thomssen C., Oppelt P., Janicke F., Ulm K., Seider A., Harbeck N. et al. Identification of low risk node-negative breast cancer by tumour biologicalfactors PAI-1 and catepsin L // Anticancer Res. 1998. - Vol. 18. - P. 2173 -2180.

128. Tran-Tang C., Kruithof E., Lahm H., Schuster W.A. et al. Modulation of plasminogen activation system by inflammatory cytokines in in human colon carcinoma cells // Br. J. Cancer. 1996. - Vol. 74(6). - P. 846-852.

129. Unemori E.N., Ferrara N., Bauer E.A., Amento E.P. Vascular endothelial growth factor induces interstitial collagenase expression in human endothelial cells // J. Cell. Physiol. 1992. - Vol. 153. - P. 557-562.

130. Ugurel S., Rappl G., Tilgen W. et al. Increased serum concentration of angiogenic factors in malignant melanoma patients with tumor progression and survival // J. Clin. Oncol. 2001. - Vol. 19. - P. 577-583.

131. Veikkola T., Alitalo K. VEGFs, receptors and angiogenesis // Semin. Cancer Biol. 1999. - Vol. 9. - P. 211-220.

132. Waltenberger J., Mayr U., Pentz S., Hombach V. Functional upregulation of the vascular endothelial growth factor receptor KDR by hypoxia // Circulation. 1996.-Vol. 94.-P. 1647-1654.

133. Wingfield M., Macpherson A., Healy D.L., Rogers P.A.W. Cell proliferation is increased in the endometrium of women with endometriosis // Fertil. Steril. 1995. - Vol. 64. - P. 340-346.

134. Willett C.G, Boucher Y., di Tomaso E. et al. Direct evidence that the VEGF-specific antibody bevacizumab has antivascular effects in human rectal cancer//Nat. Med. -2004. Vol.10. - P. 145-147.

135. Wilson T.O., Podratz K.C., Gaffey T.A. et al. Evaluation of unfavorable histologic sub-types in endometrial adenocarcinoma // Am. J. Obstet. Gynecol. 1990.-V. 162.-P. 418-423.

136. Yoshihito Yokoyama., Shigemi Sato, Masayuki Futagami et al. Prognostic significance of vascular endothelial growth factor and its receptors in endometrial carcinoma // Gynecologic Oncology. 2000. - Vol. 77. - P. 413418.

137. Yamashita K., Tanaka Y., Mimori K., Inoue H. et al. Differential expression of MMP and uPA systems and prognostic relevance of their expression in esophageal squamous cell carcinoma // Int. J. Cancer. 2004. - Vol. 110. -P. 201-207.