Клиническое значение липопротеина(а) и пропротеиновой конвертазы субтилизин/ кексин типа 9 у пациентов с инфарктом миокарда тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Гимадеева Алсу Дамировна

• Гимадеева Алсу Дамировна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Гимадеева Алсу Дамировна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Липопротеин(а): роль в обмене липидов и клиническое значение

1.2 Пропротеинконвертаза субтилизин/ кексин 9 типа: роль в обмене липидов и клиническое значение

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Объект исследования

2.2 Общая клиническая характеристика пациентов

2.3 Дизайн исследования

2.4 Общая характеристика методов исследования

2.5 Статистическая обработка результатов исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Уровень Лп(а) у пациентов с инфарктом миокарда

3.2 Уровни ПКСК9 у пациентов с инфарктом миокарда

3.3 Корреляционный анализ клинико-инструментальных показателей и уровней Лп(а) и ПКСК9 у пациентов с инфарктом миокарда

3.4 Анализ отдаленных исходов

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение липопротеина(а) и пропротеиновой конвертазы субтилизин/ кексин типа 9 у пациентов с инфарктом миокарда»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. В 2019 году были предложены новые рекомендации по дислипидемиям [1]. В этих рекомендациях появился новый независимый фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) - липопротеин(а) (Лп(а)) с уровнем более 50 мг/дл.

Лп(а) состоит из проатерогенной подобной липопротеиду низкой плотности частицы и протромботического плазминогенподобного апобелка(а), связанных между собой дисульфидной связью.

В современных клинических рекомендациях целевого уровня для Лп(а) нет, но его уровень более 180 мг/дл указывает на очень высокий риск эквивалентный риску при гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии [2].

В соответствии с клиническими рекомендациями предлагается измерять уровень Лп(а) у пациентов с ранним развитием ССЗ, семейной гиперхолестеринемией, семейным анамнезом раннего развития ССЗ и/ или гиперлипопротеинемией(а), рецидивом ССЗ несмотря на оптимальную гиполипидемическую терапию и пациентам с 10-летним риском фатальных ССЗ по шкале SCORE (Systematic COronary Risk Evaluation) более 25 % [1].

Исследования группы ученых под руководством М. В. Ежова установили прямую зависимость повышения значений уровня Лп(а) с развитием инфаркта миокарда (ИМ), смертельных исходов, госпитализациями, связанных с обострением стенокардии. Ими было выявлено, что у лиц гиперлипопротеинемией(а) выживаемость после аортокоронарного шунтирования ниже [3].

В настоящее время в руководстве по лечению дислипидемий Европейского общества атеросклероза [1] представлены новые подходы к коррекции нарушений липидного обмена в виде применения моноклональных антител к пропротеиновой конвертазе субтилизин/ кексин типа 9 (ПКСК9), их влияние на уровни Лп(а), а

также рассматриваются возможности и варианты их применения в лечении инфаркта миокарда [4].

Пропротеиновая конвертаза субтилизин/кексин 9 типа (ПКСК9) — это фермент гидролаза, связывающийся с рецептором липопротеидов низкой плотности (Р-ЛНП), который приводит к его деградации в эндосомах и лизосомах и к увеличению уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (Х-ЛНП) в сыворотке крови [5, 6].

Большое количество работ [7, 8, 9] содержат исследовательские материалы по теме корреляции уровней ПКСК9 с ишемической болезнью сердца (ИБС).

В течение 15 лет K. Leander и другие исследователи проводили наблюдение за взрослыми здоровыми людьми обоего пола (всего 4232 человека), в результате которого удалось выявить и подтвердить прямую взаимосвязь возникновения сердечно-сосудистых событий (ССС) от уровня ПКСК9 [8].

В исследовании C.Caselli у 412 пациентов со стабильной ИБС низкие уровни ПКСК9 в плазме были связаны с определенным метаболическим фенотипом (низкий уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (Х-ЛВП), метаболический синдром, ожирение, инсулинорезистентность и сахарный диабет (СД)) и диффузным необструктивным коронарным атеросклерозом [10].

Изучение уровня ПКСК9, ее связи с Лп(а) у пациентов с ИМ представляет значительный клинический интерес в связи с высокой распространённостью связанных с атеросклерозом заболеваний и их большим вкладом в показатели заболеваемости и смертности населения и недостаточным числом исследований по данной проблеме.

Степень разработанности темы. Изучению Лп(а) при ССЗ посвящено много работ: установлена прогностическая роль Лп(а) в развитии ИМ, летальных исходов, обострении стенокардии [3], проведена оценка влияния снижения Лп(а) на ИМ и аортальный стеноз [3], выявлена взаимосвязь повышенного Лп(а) с развитием хронической сердечной недостаточности (ХСН) [12], установлена роль Лп(а) у пациентов с семейной гиперхолестеринемией [12]. Однако нет единого

мнения о целевом уровне Лп(а), до каких уровней его необходимо снижать: менее 30 мг/дл или 50 мг/дл. В клинических рекомендациях не установлены определенные показания, стоит ли снижать уровни Лп(а) пациентам с первых дней острого ИМ с помощью дорогостоящих препаратов: ингибиторов ПКСК9.

Меньше, чем 20 лет назад был открыт белок ПКСК9, функция которого заключается в деградации рецепторов холестерина липопротеидов низкой плотности (Х-ЛНП) [14].

За это время удалось многое узнать о нем, создать препараты, снижающие его уровень - моноклональные антитела, короткую интерферирующую рибонуклеиновую кислоту (киРНК) и др. Выявлена роль ПКСК9 в активации тромбоцитов и тромбоза у пациентов с ИМ [153], однако уровни ПКСК9 не были связаны с тяжестью или рецидивом ССС в течение года [174]. Референсные значения ПКСК9 у пациентов с ИМ не установлены, кроме того, не определена роль ПКСК9 в прогнозе неблагоприятных исходов пациентов после ИМ.

Цель исследования. Определить клиническое значение Лп(а) и ПКСК9 у пациентов с инфарктом миокарда в возникновении неблагоприятных исходов в течение 1 года.

Задачи исследования.

1. Определить уровень Лп(а) у пациентов с острой стадией инфаркта миокарда и оценить его связь с клиническими, лабораторными и инструментальными показателями;

2. Выявить роль уровня Лп(а), измеренного в острой стадии инфаркта миокарда, в отдаленном прогнозе пациентов;

3. Определить уровень ПКСК9 у пациентов с острой стадией инфаркта миокарда и оценить его связь с клиническими, лабораторными и инструментальными показателями;

4. Выявить роль уровня ПКСК9, измеренного в острой стадии инфаркта миокарда, в отдаленном прогнозе пациентов.

Научная новизна.

Впервые определены уровни ПКСК9 у пациентов в острой стадии инфаркта миокарда.

Выявлено, что у пациентов с инфарктом миокарда ПКСК9 колеблется от 214 нг/мл до 786 нг/мл.

Установлено, что у пациентов с индексом массы тела менее 25 кг/м2 при высоких уровнях Х-ЛНП имеются низкие уровни ПКСК9.

Установлено, что у пациентов с инфарктом миокарда без сахарного диабета уровни Лп(а) выше, чем у пациентов с сахарным диабетом.

Обнаружено, что уровни Лп(а) и ПКСК9, измеренные в острую стадию заболевания, не ассоциированы с прогнозом пациентов в течение года после инфаркта миокарда.

Теоретическая и практическая значимость работы.

Результаты проведенного исследования позволяют расширить представление об уровнях Лп(а) и ПКСК9 у пациентов с инфарктом миокарда, также о прогностическом значении неблагоприятных сердечно-сосудистых событий этих показателей у пациентов с инфарктом миокарда.

Материал диссертации может быть использован в учебном процессе при преподавании дисциплины «кардиология» в рамках программ ординатуры и курсов повышения квалификации врачей, а также в научных исследованиях, посвящённых изучению нарушений липидного обмена, дальнейшего изучения прогностической значимости Лп(а) и ПКСК9 у пациентов с ИМ.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. В острой стадии инфаркта миокарда повышенные уровни Лп(а) выявляются у 1/5 пациентов;

2. Статистически значимой разницы в уровнях Лп(а) и ПКСК9 у пациентов с острой стадией инфаркта миокарда в зависимости от вида инфаркта миокарда и выраженности коронарного атеросклероза не имеется;

3. Определение уровней Лп(а) и ПКСК9 в острой стадии инфаркта миокарда не играет значимой роли в прогнозе пациентов в течение года наблюдения.

Степень достоверности результатов. Исследование проведено с использованием современных клинических, инструментальных и лабораторных методик, основано на положениях доказательной медицины. Необходимый объем выборочной совокупности (119 обследуемых с ИМ) был обработан с помощью методов математического анализа, что подтверждает достоверность полученных результатов. Достаточный уровень доказательности изложенных в диссертации позиций имеет графическое подтверждение, обоснованные выводы и рекомендации к применению на практике. В диссертации представлены заимствования из работ других авторов с обязательными ссылками на соответствующие авторские документы, изложены результаты совместных работ соискателя с адресацией к упомянутым соавторам. Отсутствие ссылок исключено.

Публикации и апробация работы. Работы соискателя в профильной печати насчитывают 8 публикаций, в том числе 3 статьи с результатами диссертационных исследований размещены в специальных журналах, рекомендованных для этих целей ВАК Министерства науки и высшего образования РФ.

Основные положения и результаты исследования представлены и обсуждены на Всероссийской научно-практической конференции «Кардиология на марше» (Москва, 2020), Конгрессе Американской ассоциации сердца (2020), конгрессах Европейского общества атеросклероза (2018, 2020).

Внедрение результатов работы в практику

Полученные результаты диссертационного исследования внедрены в учебный процесс кафедры кардиологии ФПК и ППС ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России.

Личный вклад автора. Автором проведены поиск и анализ литературы по данной теме, планирование и проведение исследования по всем разделам диссертации, статистическая обработка данных, полученных в ходе исследования,

формулирование выводов. Автор сформулировал основные положения, выносимые на защиту, выводы и практические рекомендации, дальнейшие перспективы развития данной темы, оформил публикации по теме диссертационной работы.

Объем и структура диссертации. Материал диссертации изложен на 117 страницах машинописного текста и включает введение, обзор литературы, материал и методы исследования, главы собственных исследований, обсуждение результатов, заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы. Список литературы представлен 199 источниками (5 отечественными и 194 зарубежными). Работа включает 11 таблиц и 22 рисунка.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Липопротеин(а): роль в обмене липидов и клиническое значение

Несмотря на активное лечение статинами пациентов ССЗ и достижения целевых значений липопротеидов, количество повторных ССС не уменьшается.

Повышение уровня Лп(а) является генетически детерминированным фактором риска развития CC3. Уровень циркулирующего в крови Лп(а) находится под генетическим контролем гена апо(а) — LPA [23].

Экспертные заключения группы ATP-III (Adult treatment panel-III) в 2001 г. указали на то, что зависимость риска возникновения ишемической болезни сердца (ИБС) от традиционных факторов составляет лишь 50% [15]. На сегодняшний день повышение уровня Лп(а) признано независимым фактором риска развития ССЗ [15].

Лп(а) состоит из аполипопротеина В-100 (апоВ), ковалентно связанного одной дисульфидной связью с апобелком(а), патогномоничным компонентом Лп(а) [16].

Генетик Каре Берг в 1963 году, определяя различия в липопротеинах между отдельными человеческими сыворотками с помощью иммунологических исследований, обнаружил новый антиген, связанный с липопротеинами низкой плотности, и предложил назвать его Лп(а) [17]. Исследования группы ученых Ричарда Лоуна в 1987 г. выявили гомологичность белка апо(а), кодированного геном LPA, и плазминогена [18]. Плазминоген — это проэнзим, который преобразуется в фибринолитический фермент плазмин под воздействием активаторов (урокиназа, алтеплаза) либо эндогенно, либо ятрогенно. Белок апо(а) на протяжении тысячелетий преобразовывался в плазминоген путем дупликации и ремоделирования [19].

В состав апо(а) входят 10 подтипов домена Kreangle IV, в числе которых допускаются повторы II подтипа Kreangle IV, один домен Kreangle V и

неактивный протеазный домен. То есть имеет место полиморфизм популяции, где размеры апо(а) и размеры частиц Лп(а) [20] варьируются в диапазоне значений, что объясняет вариативность молекулярной массы белка апо(а) от 280 до 800 кДа у разных обследуемых лиц.

В отличие от ароВ, апо(а) не содержит липидный домен или транспортный липид, но вместо этого он является гидрофильным, и может связываться с богатым лизином сосудистым эндотелием.

По одной версии, Лп(а) присутствует только у людей и обезьян, но по второй версии, Лп(а) содержит несколько копий Kreangle III, связанных с апоВ, которые эволюционировали отдельно у Европейских ежей. Это говорит о том, что ген плазминогена, самостоятельно ремоделированный дважды во время эволюции млекопитающих для получения аналогичных форм апо(а) / Лп(а) в двух широко расходящихся группах видов, возможно, отражает важные физиологические, хотя еще не выявленные, преимущества. Уровень Лп(а) в плазме обладает достаточной вариабельностью, что на 50% объясняется его зависимостью от размера изоформы апо(а). Причем Лп(а) у представителей негроидной расы показывает в 2-3 раза более высокий уровень, чем у людей со светлой кожей при условии одинакового количества повторений II подтипа Кreangle IV [20].

Вторая степень изменчивости уровня Лп(а) плазмы определяется добавлением однонуклеотидного полиморфизма, который может быть связан как с более высоким, так и с более низким уровнем Лп(а) [21].

На уровень Лп(а) не оказывают влияние диета и окружающая среда [23], он управляется только геном LPA. Лп(а) собирается путем стыковки апо(а) с Х-ЛНП с последующим образованием ковалентной связи между Kreangle IV- IX апо(а) и апоВ Х-ЛНП. Место сборки не определено [24], при том, что местом синтеза апо(а) установлена печень. Лп(а) находится в плазме сравнительно дольше, чем Х-ЛНП. Предполагается, что Лп(а) катаболизируется в почках. Участие эндоцитарного рецептора, рецептора-поглотителя В1 (scavenger-рецепторa, рецептора-«мусорщика»), превосходящего по своей активности печеночные

рецепторы захвата Х-ЛНП, рецептора плазминогена в удалении Лп(а), наличие протеолитического расщепления апо(а) являются предметом обсуждения.

Имея в своем составе апоВ, Лп(а) переносит атерогенные свойства Х-ЛНП, в том числе его склонность к окислению после входа в сосудистую стенку, привлечение моноцитов, превращение их в макрофаги с рецепторами к модифицированному Х-ЛНП, нерегулируемому захвату макрофагами модифицированного Х-ЛНП, накоплению пенистых клеток (жировых полосок) [25].

Лп(а) содержит апо(а), что делает его более атерогенным по сравнению с Х-ЛНП. Апо(а) вытесняет плазминоген в борьбе за места связывания, что объясняется наличием в нем гомологичных плазминогену доменов Kreangle IV. В результате Лп(а) ускоряет процесс тромбообразования [26], поскольку снижается фибринолиз вслед за снижением образования плазмина по причине ингибирования связывания плазминогена.

Апо(а) специфически взаимодействует с бета2-интегрином Мас-1 (мембранным белком, рецептором комплемента лейкоцитов), тем самым способствуя адгезии моноцитов и их трансэндотелиальной миграции через Мас-1, вызывает экспрессию ингибитора активации плазминогена в эндотелиальных клетках и интерлейкина-8 в макрофагах, ингибирование тканевого фактора, активацию тромбоцитов, высвобождение цитокинов из моноцитов, что вызывает процесс воспаления в атеросклеротических бляшках. Провоспалительные свойства Лп(а) объясняются внутренним гидролизом окисленных фосфолипидов липид-ассоциированной фосфолипазой А2 [27].

При гидролизе окисленных фосфолипидов происходит образование лизофосфатидилхолина и окисленных жирных кислот, являющихся медиаторами воспаления и инициирующими воспаление за счет рекрутирования и активации моноцитов/макрофагов, что провоцирует формирование уязвимой бляшки на месте атеромы [27].

Уровни Лп(а) обычно выражаются в наномолях на литр как число частиц апо(а) или в миллиграммах на децилитр (мг/дл), представляющих всю массу Лп(а), которая включает белок ароВ-100 и апо(а), их ассоциированные липиды (холестерин, сложные эфиры холестерина, фосфолипиды и триглицериды), а также углеводы, присоединенные к апо(а). В целом, нмоль/л можно превратить в мг/дл делением на 2,4. Стандартизация анализов массы Лп(а) с помощью калибраторов осложняется большим разбросом значений размеров частиц Лп(а). Кроме того, результаты анализов могут показывать завышенные уровни Лп(а) у лиц с большими изоформами и заниженные — у лиц с малыми изоформами. Это объясняется поликлональностью антител, входящих в анализы, которые выдают перекрестную реакцию на варианты повторов II типа Kreangle IV. Большинство клинических лабораторий преодолевают это ограничение, используя соответствующие калибраторы, утвержденные Международной федерацией клинической химии и лабораторной медицины Всемирной организациии здравоохранения, где эталонным стандартом считается измерение апо(а) с повторяющимся Кreangle IV и значением 107 нмоль/л. При этом анализируется Лп(а) в виде молей белка апо(а), используя специфические моноклональные антитела, вне зависимости от размеров изоформы. С. Марковина и Дж. Альберс рассмотрели вариант анализа содержания Лп(а) методом электрофореза в геле, но перечисленные ими ограничения [27] не позволяют считать этот метод допустимо точным. В США приняты значения Лп(а) до 30 мг/дл или 75 нмоль/л, показатели, выше названных считаются повышенными.

Повышение уровня Лп(а) - генетически детерминированный независимый фактор риска развития и прогрессирования атеросклеротического кальцинированного аортального стеноза [28, 29, 30].

Исследования, проведенные в 2017 году, показали, что риск развития кальцинированного аортального стеноза объясняется влиянием переноса окисленных фосфолипидов посредством Лп(а) [31].

Возникновение воспаления и кальциноза аортального клапана из-за окисленных фосфолипидов, содержащих фосфохолин, было подтверждено также другими исследованиями [33].

В исследовании ASTRONOMER (Aortic Stenosis Progression Observation: Measuring Effects of Rosuvastatin) наблюдали группу пациентов с повышенными уровнями Лп(а) и окисленных фосфолипидов в ароВ. Исследование выявило, что эти повышенные показатели явились причиной ускорения процесса кальцинированного аортального стеноза и увеличили количество случаев необходимой замены аортального клапана [30].

В 2014 г. в Дании силами двух исследований— Copenhagen City Heart Study и Copenhagen General Population Study —были иследованы 77 680 человек. На основании объединенных данных были сделаны следующие выводы: повышенные уровни Лп^) и соответствующие генотипы были связаны с повышенным риском стеноза аортального клапана в общей популяции, причем повышение уровня Лп(а) более 90 мг/дл предсказывало трехкратное увеличение риска [31]. Чрезвычайно высокий уровень Лп(а) и чрезвычайно высокий индекс массы тела (ИМТ) вместе дают 3,5-кратное увеличение риска кальциноза аортального клапана [32].

По данным М. Graham, опубликованным в 2016 г., в общей популяции частота выявления Лп(а) более 50 мг/дл достигает 20%, у лиц с аортальным стенозом и ССЗ повышенный уровень Лп(а) встречается еще чаще [34]. Группа М. В. Ежова предоставила данные по частоте высокого уровня Лп(а) при ИБС: у мужчин она составляет 39%, у женщин — 48 % [35].

Связь высокого уровня Лп(а) и повышенного риска ССЗ непрерывно исследовалась и доказывалась на протяжении последних 20 лет. Была также доказана независимая связь высокого уровня Лп(а) и возрастания риска нефатального ИМ на 15-25% [36]. Выводы были сделаны на основании исследований, проведенных в 2009 г. и составивших обширный метаанализ.

В другом метаанализе трех проспективных исследований (п=9870) определили увеличение риска развития сердечно-сосудистых осложнений в 1,5 раза у лиц с ИБС и повышенным уровнем Лп(а) [37].

Исследование 2011 года установило влияние повышенного уровня Лп(а) на развитие ССЗ вплоть до летальных исходов. Прогностическая значимость исследования касается ИМ, стенокардии с обязательной госпитализацией на фоне консервативного, эндоваскулярного и хирургического лечения ИБС. У пациентов с ранним развитием ИБС выявлялась концентрация Лп(а) более 30 мг/дл, причем для мужчин это опережение составляло 1,2 года, у женщин — 2,7 года. Но, вопреки предположениям, не была выявлена связь Лп(а) с возрастом, наследственностью, ожирением, вредными привычками, артериальной гипертензией (АГ), уровнем С-реактивного белка и фибриногена. Исследование установило прямую зависимость прогрессирующего атеросклероза нативных коронарных артерий от уровня Лп(а). Такая же связь определена в отношении развития рестеноза внутри стентов без лекарственного покрытия в течение первого года после чрескожных коронарных вмешательств. В материалах исследования описан десятилетний опыт наблюдения пациентов с ИБС после аортокоронарного шунтирования, всего 361 человек. Наблюдение определило уровень Лп(а) как независимый предиктор ССО, прогностирующий риск осложнений в 3,2 раза [3].

В 2016 году было проведено исследование на тему влияния снижения уровня Лп(а) на возникновение ИМ и аортального стеноза у населения. В опубликованном отчете в декабре того же года представлен доказанный вывод о возможности предотвращения 1 из 14 ИМ и 1 из 7 аортальных стенозов при уменьшении Лп(а) ниже уровня 50 мг/дл [37].

По уровню концентрации Лп(а) в плазме крови была разработана стратификация риска. Уровень Лп(а)<14 мг/дл (<35 нмоль/л) обозначен как надлежащий; уровень Лп(а) от 14 до 30 мг/дл (35-75 нмоль/л) относит пациента к группе с пограничным риском ССО; уровень Лп(а) 31-50 мг/дл (75-125 нмоль/л)

к группе с высоким риском; уровень Лп(а) > 50 мг/дл (>125 нмоль/л) — к группе с очень высоким риском ССО. Некоторые авторы в настоящее время предлагают рестратифицировать пациентов с умеренным и высоким риском ССО относительно стратификационной модели с уровнем Лп(а) более 80 процентиль [39].

В 2016 году проведен метаанализ двух датских исследований (Copenhagen City Heart Study (n=10855), Copenhagen General Population Study (n=87242), в котором показана связь развития сердечной недостаточности с повышенным уровнем Лп(а) и LPA-генотипом [12].

В 2017 году было проведено исследование CRIC (Chronic Renal Insufficiency Cohort) с участием 3939 человек. Результаты показали, что у взрослых пациентов с хронической болезнью почек подтвердилась независимая связь повышенного уровня Лп^) с ИМ и смертью [40].

В недавнем исследовании изучили новый, очень частый вариант сплайсинга KIV-2 4733G>A на Лп^) и ИБС, генотипируя 4733G>A, в исследовании GCKD (n = 4673), выявили прокси-однонуклеотидные полиморфизмы и их использовали, чтобы охарактеризовать его влияние на ИБС с помощью анализа выживаемости в UK Biobank (Биобанке Соединенного Королевства) (n = 440234). Вариант сплайсинга 4733G>A отдельно и сложная гетерозиготность с 4925G>A, (наличие двух или более гетерогенных рецессивных аллелей в определенном локусе) снижали отношение рисков ИБС на 9% (95% ДИ: 7% -11%) и 12% (95% ДИ: 7%-16%) (оба р <0,001) соответственно. Функциональные варианты в ранее недоступной области LPA KIV-2 кооперируются в определении дисперсии Лп^) и риска ИБС [41].

Лп^) является независимым предиктором ССЗ у мужчин и женщин с семейной гиперхолестеринемией, особенно у пациентов с наиболее тяжелым типом мутаций рецептора Х-ЛНП [42].

При лечении ССЗ несомненно следует акцентировать внимание пациента на коррекцию образа жизни, сбалансированное питание с ограничением животных

жиров, физическая и социальная активность значительно благотворно влияют на развитие атеросклероза. Но эти факторы не имеют экспериментальных подтверждений их влияния на концентрации Лп(а). Большинство проведенных исследований не имели цель изучить только изменение концентрации Лп(а), как правило, этот показатель изучался вкупе с другими факторами влияния. Поэтому результаты нельзя рассматривать только как влияние снижения Лп(а), например, снижение уровня Х-ЛНП также отражается на результатах, устранение других факторов риска также оказывают положительный эффект. Таким образом, сложно сделать заключение, какой вклад Лп(а) имеет в результаты.

Также были опубликованы спорные результаты исследования JUPITER («Обоснование использования статинов для профилактической терапии, исследование с использованием розувастатина»), где утверждалось, что статины незначительно увеличивают уровень Лп(а) [43]. С. Yeang и его коллеги обнаружили, что статины в комбинации с эзетимибом и/ или ниацином приводят к увеличению уровня Лп(а) на 11%, с сопутствующим увеличением окисленных фосфолипидов на 24% [44]. Исследования ASTRONOMER [45] показали также повышение уровня Лп(а) на 20% под воздействием розувастина. Данные проведенных исследований в вопросе эффективности статинов для снижения уровня Лп(а) можно назвать противоречивыми. Существуют исследования предыдущих периодов, где обнаружено значительное снижение уровня Лп(а) на фоне приема аторвастатина 10 мг и симвастатина 20 мг [45].

В недавнем исследовании оценивалась взаимосвязь между повторно измеренным уровнем Лп(а) и ИБС у 16 017 участников UK Biobank, и было выявлено, что, хотя были незначительные или умеренные связи между приемом статинов и изменениями молярной концентрации Лп(а), использование статинов было связано со значительным увеличением Лп(а) среди лиц с исходным уровнем более 70 нмоль/л [45].

Эзетимиб, снижающий уровень Х-ЛНП, продемонстрировал снижение уровня Лп(а) на 7%, однако снижение, вероятно, слишком мало, чтобы повлиять

на какие-либо результаты, хотя эзетимиб может обеспечить дополнительный эффект снижения Лп(а) по сравнению с другими методами лечения, снижающими Лп(а) [48].

Другой гиполипидемический препарат, ломитапид, снижающий многие другие фракции липопротеидов, включая уровни Лп(а), продемонстрировал высокий риск не сердечнососудистых побочных эффектов и был изъят с рынка

[48].

Данных о влиянии фибратов на уровни Лп(а) немного. Более того, результаты исследований противоречивы [50]. Метаанализ, сравнивавший влияние фибратов и статинов на концентрацию Лп(а) в плазме, показал, что фибраты могут нейтрализовать эффекты статинов по повышению Лп(а) [51].

Препараты никотиновой кислоты, как показали исследования, улучшают показатели липидного спектра, в том числе Лп(а) и Х-ЛВП, которые в иных условиях трудно поддаются коррекции. Использование этих препаратов для лечения пациентов ИБС постепенно, в течение 12-24 месяцев, улучшает их состояние, замедляет развитие атеросклероза коронарных и сонных артерий. Однако никотиновая кислота у некоторых пациентов провоцирует серьезные побочные эффекты, особенно при приеме высоких доз. Это выражается в кожной гиперемии, «приливах», объясняемых активным высвобождением простагландинов (простациклин и простагландин Е2 и D2) [52]. По этой причине никотиновая кислота не имеет широкого применения на практике.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гимадеева Алсу Дамировна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Francois M. ESC Scientific Document Group, 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk: The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS). — European Heart Journal. — Vol. 41/1. — 2020. — P. 111-188. — URL: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz455 (дата обращения 02.04.2022).

2. Кухарчук В. В. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза / В. В. Кухарчук, М. В. Ежов, И. В. Сергиенко, Г. Г. Арабидзе и др. // Российские рекомендации, VII пересмотр. Атеросклероз и дислипидемии. — 2020. — №1(38). С. 742.

3. Высокий уровень липопротеида(а) как предиктор неблагоприятного прогноза в отдаленные сроки после операции коронарного шунтирования / М.В. Ежов, М.С. Сафарова, О.И. Афанасьева и др. // Кардиология. -2011. - №51(1). - С.18-22.

4. Gregory G. S. Initiating PCSK9 Inhibition in Hospital for ACS We Can, But Does That Mean We Should? / G. S. Gregory, R. C. Bernard // Journal of the american college of cardiology. — Vol. 74. — №20. — 2019. — URL: https://doi.org/10.1016/jjacc.2019.09.039 (дата обращения 02.04.2022).

5. Lagace T. A. Secreted PCSK9 decreases the number of LDL receptors in hepatocytes and in livers of parabiotic mice / T. A. Lagace, D. E. Curtis, R. Garuti // J Clin Invest. — 2006. — №116. — Рр. 2995-3005.

6. Zhang D. W. Binding of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 to epidermal growth factor-like repeat. A of low density lipoprotein receptor decreases receptor recycling and increases degradation / D. W. Zhang, T. A. Lagace, R. Garuti // J Biol Chem. — 2007. — №282 — Рр. 18602-18612.

7. Gene inactivation of proprotein convertase subtil-isin/kexin type 9 reduces atherosclerosis in mice / M. Denis, J. Marcinkiewicz, A. Zaid [et al.] // Circulation. — 2012. — №125 (7). — Рр. 894-901. — URL: https://doi.org/10.1161/aRCULATIONAHA. 111.057406 (дата обращения 02.04.2022).

8. Circulating Proprotein Con-vertase Subtilisin/Kexin type 9 (PCSK9) predicts future risk of cardiovascular events independently of established risk factors / K. Leander, A. Malarstig, F. M. Van't Hooft [et al.] // Circulation. — 2016. — № 133 (13). — Рр. 1230-1239. — URL: https://doi.org/10.1161/CIRCULATI0NAHA.115.018531 (дата обращения 02.04.2022).

9. Li S. PCSK9: a key factor modulating atherosclerosis / S. Li, J. J. Li // J Atheroscler Thromb. — 2015. — №22 (3). Рр. 221-230. — URL: https://doi.org/10.5551/jat.27615 (дата обращения 02.04.2022).

10.Association of PCSK9 plasma levels with metabolic patterns and coronary atherosclerosis in patients with stable angina / C. Caselli, T. S. Del [et al.] // Cardiovasc Diabetol. — 2019. — №18 (1). — Р. 144.

11.Mehdi A. Estimating the Population Impact of Lp(a) Lowering on the Incidence of Myocardial Infarction and Aortic Stenosis / A. Mehdi, R. P. Kamstrup, K. Williams // Arterioscler Thromb Vasc Biol. — 2016. — № 36. -Рр. 2421-2423.

12.DMSC Elevated Lipoprotein(a) Levels, LPA Risk Genotypes, and Increased Risk of Heart Failure in the General Population Heart failure / R. Pia, M. D. Kamstrup, G. B0rge, M. D. Nordestgaard // Lancet Diabetes Endocrinol. — 2016. — Vol. 4, №1. — P. 78-87.

13.Investigators, Lipoprotein (a) levels in familial hypercholesterolemia: an important predictor of cardiovascular disease independent of the type of LDL receptor mutation / A. Rodrigo, A. Eduardo, M. Nelva [et al.] // Journal of the

American College of Cardiology. — 2014. - Vol. 63, № 19. — URL: http://dx.doi.Org/10.1016/j.jacc.2014.01.063 (дата обращения 02.04.2022).

14.Farnier M. PCSK9: From dis-covery to therapeutic applications / M. Farnier // Archives of Cardiovascular Diseases. — 2014. — V. 107, №1. — Рр. 658668.

15.Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). — JAMA. — 2001. — №285. — Рр. 2486-2497.

16.Lipoprotein(a): more interesting than ever after 50 years / J. B. Dube, M. B. Boffa, R. A. Hegele, M.L. Koschinsky // Curr Opin Lipidol. — 2012. — №23. — Рр. 133-140.

17.Berg K. A new serum type system in man — the LP system / K. Berg // Acta Pathol Microbiol Scand. — 1963. — №59. — Рр. 369-382.

18.McLean J. W. DNA sequence of human apolipoprotein(a) is homologous to plasminogen / J. W. McLean, J. E. Tomlinson // Nature. — 1987. — №330. — Рр. 132-137.

19.Schmidt K. Structure, function, and genetics of lipoprotein (a) / K. Schmidt, A. Noureen, F. Kronenberg // J Lipid Res. — 2016. — №57. — Рр. 1339-1359.

20.Tsimikas S. Relationship of oxidized phospholipids on apolipoprotein B-100 particles to race/ethnicity, apolipoprotein(a) isoform size, and cardiovascular risk factors: results from the Dallas Heart Study / S. Tsimikas, P. Clopton, E. S. Brilakis // Circulation. — 2009. — №119. — Рр. 1711-1719.

21.Genetic variants in the apolipoprotein(a) gene and coronary heart disease / Y. Li, M. M.Luke, D.Shiffman, J. J. Devlin // Circ Cardiovasc Genet. — 2011. — №4. — Рр. 565-573.

22.Clarke R. Genetic variants associated with Lp(a) lipoprotein level and coronary disease / R. Clarke, J. F. Peden, J. C. Hopewell // N Engl J Med. — 2009. — №361. - Pp. 2518-2528.

23.Kronenberg F. Human genetics and the causal role of lipoprotein(a) for various diseases / F. Kronenberg // Cardiovasc Drugs Ther. — 2016.- №30.

— Pp. 87-100.

24.Kronenberg F. Lipoprotein(a): resurrected by genetics / F. Kronenberg, G. Utermann // J Intern Med. — 2013. — №273. — Pp. 6-30.

25.Steinberg D. Oxidized low-density lipoprotein and atherosclerosis / D. Steinberg, J. L. Witztum // Arterioscler Thromb Vasc Biol. — 2010. — №30.

— Pp. 2311-2316.

26.Spence J. D. Mechanisms of lipoprotein(a) pathogenicity / J. D. Spence, M. L. Koschinsky // Arterioscler Thromb Vasc Biol. — 2012. — №32. — Pp. 15501551.

27.Marcovina S. M. Lipoprotein (a) measurements for clinical application / S. M. Marcovina, J. J. Albers // J Lipid Res. — 2016. —№57. — Pp. 526-37.

28.Thanassoulis G. Genetic associations with valvular calcification and aortic stenosis / G. Thanassoulis, C. Y. Campbell // N Engl J Med. — 2013;. — №368. — Pp. 503-512.

29.Kamstrup P. R. Elevated lipoprotein(a) and risk of aortic valve stenosis in the general population / P. R. Kamstrup, A. Tybjaerg-Hansen, B. G. Nordestgaard // J Am Coll Cardiol. — 2014. — №63. — Pp. 470-477.

30.Capoulade R. Oxidized phospholipids, lipoprotein(a), and progression of calcific aortic valve stenosis / R. Capoulade, K. L. Chan, C. Yeang // J Am Coll Cardiol. — 2015. — №66. — Pp. 1236-1246.

31.Kamstrup P.Oxidized Phospholipids and Risk of Calcific Aortic Valve Disease The Copenhagen General Population Study / P. Kamstrup, H. Ming-Yow // Arterioscler Thromb Vasc Biol. — 2017. — №37. — Pp. 1570-1578.

32.Morten K. Lipoprotein(a) and Body Mass Compound the Risk of Calcific Aortic Valve Disease / K. Morten, L. Anne // J Am Coll Cardiol. — 2022. — №79. — Рр. 545-558.

33.Torzewski M. Lipoprotein(a)-Associated Molecules Are Prominent Components in Plasma and Valve Leaflets in Calcific Aortic Valve Stenosis / M. Torzewski, A. Ravandi // Basic to translational science 2. — 2017. — № 3.

— Рр. 229-240. — URL: http://dx.doi.org/10.1016/jjacbts.2017.02.004 (дата обращения 02.04.2022).

34.Antisense inhibition of apolipoprotein (a) to lower plasma lipoprotein (a) levels in humans / M. J. Graham, N. Viney, R. M. Crooke, S. Tsimikas // J Lipid Res. — 2016. — №57 (3). — Рр. 340-351.

35.Ezhov M. V. Communication high level of lipoprotein(a) patency of the coronary arteries within the first year after percutaneous coronary interventions / M. V. Ezhov, M. S. Safarova // Klinitsist = Clinician. — 2011.

— №1. — Рр. 18-24.

36.Erqou S. Lipoprotein (a) concentration and the risk of coronary heart disease, stroke and nonvascular mortality. Emerging risk factors collaboration / S. Erqou, S. Kaptoge, P. L. Perry // J Am Med Assoc. — 2009. — №302 (4). — Рр.412-423.

37.Bennet A. Lipoprotein (a) levels and risk of future coronary heart disease: large-scale prospective data / A. Bennet, A. E. Di, S. Erqou //Arch Intern Med.

— 2008. — №168 (6). — Рр. 598-608.

38.Mehdi A. Arterioscler Thromb Vasc Biol. Estimating the Population Impact of Lp(a) / A. Mehdi, R. K. Pia // Lowering on the Incidence of Myocardial Infarction and Aortic Stenosis. — 2016. — №36. — Рр. 2421-2423.

39.Genetically elevated lipoprotein (a) and increased risk of myocardial infarction / P. R. Kamstrup, A. Tybjaerg-Hansen, R. Steffensen, B. G. Nordestgaard // J Am Med Assoc. — 2009. — №301 (22). — Рр. 2331-2339.

40.Archna B. Raderand the Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIC) Study Investigators / B. Archna, M. D.Scott, H. Amanda // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. — 2017. — №37. — Рр. 1971-1978. — URL: https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.117.309920 (дата обращения 02.04.2022).

41.Johanna F. S. Frequent LPA KIV-2 Variants Lower Lipoprotein(a) Concentrations and Protect Against Coronary Artery Disease / F. S. Johanna, A. Kheirkhah // J Am Coll Cardiol. — 2021. — №78. — Рр. 437-449. — URL: https://doi.org/10.1016/_i.jacc.2021.05.037 (дата обращения 02.04.2022).

42.Rodrigo A. Lipoprotein (a) levels in familial hypercholesterolemia: an important predictor of cardiovascular disease independent of the type of LDL receptor mutation / A. Rodrigo, A.Eduardo, M. Nelva // Journal of the American College of Cardiology. — 2014. — Vol. 63. — №19. — URL: http://dx.doi.org/10.1016/iiacc.2014.01.063 (дата обращения 02.04.2022).

43.Khera A. V. Lipoprotein(a) concentrations, rosuvastatin therapy, and residual vascular risk: an analysis from the jupiter trial (justification for the use of statins in prevention: an intervention trial evaluating rosuvastatin) / A. V. Khera, B. M. Everett, M. P. Caulfield // Circulation. — 2014. — №129. — Рр. 635-642.

44.Yeang C. Effect of therapeutic interventions on oxidized phospholipids on apolipoprotein b100 and lipoprotein(a) / C. Yeang, M. Y. Hung, Y. S.Byun // J Clin Lipidol. — 2016. — №10. — Рр. 594-603.

45.Results of the Aortic Stenosis Progression Observation: Measuring Effects of rosuvastatin (ASTRONOMER) / K. L. Chan, K. Teo, J. G. Dumesnil [et al.] // Trial. Circulation. - 2010. -Vol. 121, № 2. - pp. 306-314.

46.Trinder M. Repeat Measures of Lipoprotein(a) Molar Concentration and Cardiovascular Risk / M. Trinder, K. Paruchuri // Journal of the american college of cardiology. — 2022. — Vol. 79, №7.

47.Gonbert S. Atorvastatin reduces the level of lipoprotein(a) in patients with hypercholesterolemia at high cardiovascular risk / S. Gonbert, S. Malinsky, A. C. Sposito // Atherosclerosis. — 2002. — № 164 (2). — Pp. 305-311.

48.Awad K. Effect of ezetimibe monotherapy on plasma lipoprotein(a) concentrations in patients with primary hypercholesterolemia: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials / K. Awad, D. P. Mikhailidis, N. Katsiki; Lipid and Blood Pressure Meta-Analysis Collaboration (LBPMC) Group. On behalf of Lipid and Blood Pressure Meta-Analysis Collaboration (LBPMC) group // Drugs. — 2018. — № 78 (4).

— Pp. 453-462

49.Rader D. J. Lomitapide and mipomersen: two first-in-class drugs for reducing low-density lipoprotein cholesterol in patients with homozygous familial hypercholesterolemia / D. J. Rader, J. Kastelein // Circulation. — 2014.

— № 129 (9). — Pp. 1022-1032.

50.Tziomalos K. Lipoprotein a: where are we now? / Tziomalos K., Athyros V. G., Wierzbicki A. S. // Curr Opin Cardiol. — 2009. — №24(4). — Pp. 351357.

51. Sahebkar A. Lipid and Blood Pressure Meta-Analysis Collaboration (LBPMC) group. Comparison of the effects of fibrates versus statins on plasma lipoprotein(a) concentrations: a systematic review and meta-analysis of head-to-head randomized controlled trials / A. Sahebkar, L. E. Simental-Mendia, G. F. Watts // BMC Med. — 2017. — № 15 (1). — P. 22.

52.Cheng K. Antagonism of the prostaglandin D2 receptor 1 supresses nicotinic acid-induced vasodilation in mice and humans / K. Cheng, T. J. Wu, K. K. Wu // Proc Natl Acad Sci USA. — 2006. — № 103. — Pp. 6682-6687.

53.Cao Y. X.A meta-analysis of the effect of PCSK9-monoclonal antibodies on circulating lipoprotein (a) Levels / Y. X. Cao, H. H. Liu, S. Li // J Cardiovasc Drugs. — 2019. — № 19 (1). — Pp. 87-97.

54.Reyes-Soffer G. Effects of PCSK9 inhibition with alirocumab on lipoprotein metabolism in healthy humans / G. Reyes-Soffer, M. Pavlyha, C. Ngai // Circulation. — 2017. — № 135. — Pp. 352-362.

55.McCormick S.P.A. Lipoprotein(a) catabolism: A case of multiple receptors / S.P.A. McCormick, W. J. Schneider // Pathology. — 2019. — №51. — Pp. 155-164.

56.Watts G. F. Controlled study of the effect of pro-protein convertase subtilisin-kexin type 9 inhibition with evolocumab on lipopro-tein(a) particle kinetics. / G. F. Watts, D. C. Chan, R. Somaratne // Eur Heart J. — 2018. — №39. — Pp. 2577-2585.

57.Enkhmaa B. The roles of 1 apo(a) size, phenotype, and dominance pattern in PCSK9-inhibition-induced reduction in Lp(a) with alirocumab / B. Enkhmaa, E. Anuurad., W. Zhang //J Lipid Res. — 2017. — №58. — Pp. 2008-2016.

58.Tavori H. PCSK9 association with lipoprotein(a) / H. Tavori, D. Christian, J. Minnier // CircRes. — 2016. — №119. — Pp. 29-35.

59.Watts G. F. Controlled study of the effect of pro-protein convertase subtilisin-kexin type-9 inhibition with evolocumab on lipoprotein(a) particle kinetics / G. F. Watts, D. C. Chan, R. Somaratne // Eur Heart J. — 2018. — № 39. — Pp. 2577-2585.

60.Villard E. F. PCSK9 modulates the secretion butnot the cellular uptake of lipoprotein(a) ex vivo: An effect blunted by alirocumab / E. F. Villard, A. Thedrez, J. Blankenstein // J ACC Transl Sci. — 2016. — № 1. — Pp. 419427.

61.Liberopoulos E. Lipoprotein(a) reduction with proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitors: An unsolved mystery / E. Liberopoulos //

European Journal of Preventive Cardiology. — 2021. — № 28. — Pp. 813815.

62.Effect of alirocumab, a monoclonal proprotein convertase subtilisin/kexin 9 antibody, on lipoprotein(a) concentrations (a pooled analysis of 150 mg every two weeks dosing from phase 2 trials) / D. Gaudet, D. J. Kereiakes, J. M. McKenney, E. M. Roth // J Cardiol. — 2014. — № 114 (5). — Pp. 711-715.

63.Raal F. J. Reduction in lipoprotein(a) with PCSK9 monoclonal antibody evolocumab (AMG 145) / F. J. Raal, R. P. Giugliano, M. S. Sabatine // J Am Coll Cardiol. — 2014. — № 63 (13). — Pp. 1278-1288.

64.Schwartz G. G. Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome / G. G. Schwartz, P. G. Steg, M. Szarek // J Med. — 2018. — № 379 (22). — Pp. 2097-2107.

65.Inhibition of neointima formation through DNA vaccination for apolipoprotein(a): a new therapeutic strategy for lipoprotein (a) / M. Kyutoku, H. Nakagami, H. Koriyama [et al.] // Sci Rep. — 2013. — № 3. — P. 1600.

66.Sever P. LDL-cholesterol lowering with evolocumab, and outcomes according to age and sex in patients in the FOURIER Trial European / P. Sever, I. Gouni-Berthold // Journal of Preventive Cardiology — 2021. — № 28. — Pp. 805812.

67.Bittner V. A. ODYSSEY OUTCOMES Committees and Investigators. Effect of alirocumab on lipoprotein(a) and cardiovascular risk after Acute Coronary Syndrome / Bittner V. A., Szarek M., Aylward P. E. // J Am Coll Cardiol.

— 2020. — №75 (2). — Pp. 133-144.

68.Sabatine M. S. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease / M. S. Sabatine, R. P. Giugliano, A. C. Keech // J Med.

— 2017. — № 376 (18). — Pp. 1713-1722.

69.O'Donoghue M. L. Lipoprotein(a), PCSK9 inhibition, and cardiovascular risk: Insights from the FOURIER trial / M. L. O'Donoghue, S. Fazio, R. P. Giugliano // Circulation. — 2019. — №139(12). — Рр. 1483-1492.

70.Mach F. ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk / F. Mach, C. Baigent, A. L. Catapano // Eur Heart J. — 2020. — № 41. — Рр. 111-188.

71.Tahir M. Discordant responses of plasma low-density lipoprotein cholesterol and lipoprotein(a) to alirocumab: A pooled analysis from 10 ODYSSEY Phase 3 studies / M. Tahir, J. Minnier // European Journal of Preventive Cardiology.

— 2021. — № 28. — Рр. 816-822.

72.Gregory G. S. Lipoprotein(a) and Benefit of PCSK9 Inhibition in Patients With Nominally Controlled LDL Cholesterol / G. S. Gregory // Journal of American college of cardiology. — 2021. — Vol. 78, № 5. — URL: https://doi.org/10.1016/jjacc.2021.04.102 (дата обращения 02.04.2022).

73.Tsimikas S. Antisense therapy targeting apolipoprotein(a): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 1 study / S. Tsimikas, N.Viney, S. Hughes // The Lancet. — 2015. — №386 (10002). — Рр. 1472-1483.

74.Viney N. J. Antisense oligonucleotides targeting apolipoprotein(a) in people with raised lipoprotein(a): two randomised, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trials / N. J. Viney, J. C. van Capelleveen, R. S. Geary // The Lancet. — 2016. — № 388 (10057). — Рр. 2239-2253.

75.Tsimikas S. Lipoprotein(a) reduction in persons with cardiovascular disease / S. Tsimikas, E. Karwatowska-Prokopczuk, I. Gouni-Berthold // N Engl J Med.

— 2020. — № 382 (3). — Рр. 244-255.

76.Raal F. J. Mipomersen, an apolipoprotein B synthesis inhibitor, for lowering of LDL cholesterol concentrations in patients with homozygous familial hypercholesterolaemia: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial /

F. J. Raal, R. D. Santos, D. J. Blom // The Lancet. — 2010. — № 375 (9719).

— Pp. 998-1006.

77.Gaudet D. Antisense inhibition of apolipoprotein C-III in patients with hypertriglyceridemia / D. Gaudet, V.J. Alexander, B.F. Baker // N Engl J Med. — 2015. — №373 (5). — Pp. 438-447.

78.Ray K. K. Inclisiran in patients at high cardiovascular risk with elevated LDL cholesterol / K.K. Ray, U. Landmesser, L.A.Leiter // N Engl J Med. — 2017.

— №376 (15). — Pp. 1430-1440.

79.Ray K. K. Two phase 3 trials of inclisiran in patients with elevated LDL cholesterol / K. K. Ray // N Engl J Med. — 2020. —№ 382 (16). — Pp. 15071519.

80.Inhibition of neointima formation through DNA vaccination for apolipoprotein(a): a new therapeutic strategy for lipoprotein (a) / M. Kyutoku, H. Nakagami, H. Koriyama [et al.] // Sci Rep. — 2013. — № 3. — P. 1600.

81.Tsimikas S. Emerging RNA Therapeutics to Lower Blood Levels of Lp(a) : JACC Focus Seminar 2/4 / S. Tsimikas, P. M. Moriarty, E. S. Stroes // J Am Coll Cardiol. — 2021. — № 77 (12). — Pp. 1576-1589

82.Jaeger B. R. Longitudinal cohort study on the effectiveness of lipid apheresis treatment to reduce high lipoprotein(a) levels and prevent major adverse coronary events / B. R. Jaeger, Y. Richter, D. Nagel // Nat Clin Prac Cardiovasc Med. — 2009. — № 6. — Pp. 229-239.

83.Roeseler E. Lipoprotein apheresis for lipoprotein(a)-associated cardiovascular disease: prospective 5 years of follow-up and apolipoprotein(a) characterization / E. Roeseler // Arterioscl Thromb Vasc Biol. — 2016 — № 36. — Pp. 2019-2027.

84.Safarova M. S. Effect of specific lipoprotein(a) apheresis on coronary atherosclerosis regression assessed by quantitative coronary angiography. / M.

S. Safarova, M. V. Ezhov, O. I. Afanasieva // Atheroscl Suppl. — 2013. — № 14. — Pp. 93-99.

85.Seidah N. G. The secretory proprotein convertase neural apoptosis-regulated convertase 1 (NARC-1): liver regeneration and neuronal differentiation / N. G. Seidah // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2003. — № 100. — Pp. 928-933.

86.Abifadel M. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia / M. Abifadel // Nat. Genet. — 2003. — № 34. — Pp. 154-156.

87.Cohen J. C. Low LDL cholesterol in individuals of African descent resulting from frequent nonsense mutations in PCSK9 / J. C. Cohen // Nat Genet. — 2005. — № 35. — Pp. 161-165.

88.Cohen J. C. Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease / J. C. Cohen, E. Boerwinkle, J. T. H. Mosley // N Engl J Med. — 2006. — № 354. — Pp. 1264-1272.

89.Benn M. PCSK9 R46L, low-density lipoprotein cholesterol levels, and risk of ischemic heart disease: 3 independent studies and meta-analyses / M. Benn // Journal of American Collge Cardiology — 2010. — № 55. — Pp. 2833-2842.

90.Timms K. M. A mutation in PCSK9 causing autosomal-dominant hypercholesterolemia in a Utah pedigree / K. M. Timms, S. Wagner, M. E. Samuels // Hum. Genet. — 2004. — № 114. — Pp. 349-53.

91.Leren T. P. Mutations in the PCSK9 gene in Norwegian subjects with autosomal dominant hypercholesterolemia / T. P. Leren // Clin. Genet. — 2004. —№ 65. — Pp. 419-422.

92.Naoumova R. P. Severe hypercholesterolemia in four British families with the D374Y mutation in the PCSK9 gene: long-term follow-up and treatment response. Arterioscler / R. P. Naoumova // Thromb. Vasc. Biol. — 2005. — № 25. — Pp. 2654-2660.

93.Seidah N. G. The proprotein convertases, 20 years later / N. G. Seidah // Methods Mol Biol. — 2011. — № 768. — Pp. 23-57.

94.Goldstein J. L. Receptor mediated endocytosis: concepts emerging from LDL receptor system / J. L. Goldstein, M.S. Brown, R.G. Anderson // Annu Rev. Cell.Biol. — 1985. — №1. — Pp. 1-39.

95.Farnier M. PCSK9: From discovery to therapeutic applications / M. Farnier // Archives of Cardiovascular Diseases. — 2014. — V. 107. — №1. — Pp. 58668.

96.Maxwell K. N. Adenoviral-mediated expression of PCSK9 in mice results in a low-density lipoprotein receptor knockout phenotype / K. N. Maxwell, J. L. Breslow // Proc Natl Acad Sci USA. — 2004. — №101. — Pp. 7100-5.9.

97.Maxwell K. N. Overexpression of PCSK9 accelerates the degradation of the LDLR in a post-endoplasmic reticulum compartment / K. N. Maxwell // Proc Natl Acad Sci USA. — 2005. — № 102. — Pp. 2069-2074.

98.Norata G. D. Targeting PCSK9 for hypercholesterolemia / G. D. Norata, G. Tibolla, A. L. Catapano // Annu Rev Pharmacol Toxicol. — 2014. — № 54.

— Pp. 273-93.

99.Benjannet S. NARC-1/PCSK9 and its natural mutants: zymogen cleavage and effects on the low density lipoprotein (LDL) receptor and LDL cholesterol / S. Benjannet // J. Biol. Chem. — 2004. — № 279. — Pp. 48865-75.

100. Denis M. Gene inactivation of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 reduces atherosclerosis in mice / M. Denis, J. Marcinkiewicz, A. Zaid // Circulation. — 2012. — № 125. — Pp. 894-901.

101. SEC24A deficiency lowers plasma cholesterol through reduced PCSK9 secretion / X. W. Chen, H. Wang, K. Bajaj [et al.] // Elife. — 2013. - № 9 (2).

- p. e00444.

102. Gustafsen C. The hypercholesterolemia-risk gene SORT1 facilitates PCSK9 secretion / C. Gustafsen, M. Kjolby, M. Nyegaard // Cell Metab. — 2014. — № 19. — Pp. 310-318.

103. Chorba J. S. The proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) active site and cleavage sequence differentially regulate protein secretion from proteolysis / J. S. Chorba, K. M. Shokat // J Biol Chem. — 2014. — № 289. — Pp. 29030-43.

104. Bottomley M. J. Structural and biochemical characterization of the wild type PCSK9-EGF(AB) complex and natural familial hypercholesterolemia mutants / M. J. Bottomley, A. Cirillo, L. Orsatti // J Biol Chem. — 2009. — № 284. — Pp. 1313-1323.

105. Chen Y. Role of ubiquitination in PCSK9-mediated low-density lipoprotein receptor degradation / Y. Chen, H. Wang, L. Yu // Biochem Biophys Res Commun. — 2011. — № 415. — Pp. 515-518.

106. Zhang D. W. Binding of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 to epidermal growth factor-like repeat A of low density lipoprotein receptor decreases receptor recycling and increases degradation / D. W. Zhang, T. A. Lagace, R. Garuti // J Biol Chem. — 2007. — № 282. — Pp. 18602-18612.

107. Holla O. L. Role of the C-terminal domain of PCSK9 in degradation of the LDL receptors / O. L. Holla, J. Cameron, K. Tveten // J Lipid Res. — 2011. — № 52. — Pp. 1787-94.

108. Holla O. L. Removal of acidic residues of the prodomain of PCSK9 increases its activity towards the LDL receptor. / O. L. Holla, J. K. Laerdahl, T. B. Strom // Biochem Biophys Res Commun. — 2011. — № 406. — Pp. 234-238.

109. Yamamoto T. A two-step binding model of PCSK9 interaction with the low density lipoprotein receptor / T. Yamamoto, C. Lu, R. O. Ryan // J. Biol. Chem. — 2011. — № 286. — Pp. 5464-5470.

110. Tveten K. Interaction between the ligand-binding domain of the LDL receptor and the C-terminal domain of PCSK9 is required for PCSK9 to remain bound to the LDL receptor during endosomal acidification / K. Tveten, O. L. Holla, J. Cameron // Hum. Mol. Genet. — 2012. — № 21. — Pp. 14021409.

111. Surdo P. L. Mechanistic implications for LDL receptor degradation from the PCSK9/LDLR structure at neutral pH / P. L. Surdo, M. J. Bottomley, A. Calzetta // EMBO Rep. — 2011. — № 12. — P. 1300.

112. Blacklow S. C. Versatility in ligand recognition by LDL receptor family proteins: advances and frontiers / S. C. Blacklow // Curr. Opin. Struct. Biol. — 2007. — № 17. — P. 41926.

113. Essalmani R. In vivo evidence that furin from hepatocytes inactivates PCSK9 / R. Essalmani, D. Susan-Resiga, A. Chamberland // J Biol Chem. — 2011. — № 286. — Pp. 425-763.

114. Lipari M. T. Furin-cleaved proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) is active and modulates low density lipoprotein receptor and serum cholesterol levels / M. T. Lipari, W. Li, P. Moran // J Biol Chem. — 2012. — № 287. — Pp. 43482-43491.

115. Xu W. c-IAP1 binds and processes PCSK9 protein: linking the c-IAP1 in a TNF-alpha pathway to PCSK9-mediated LDLR degradation pathway / W. Xu, L. Liu, D. Hornby // Molecules. — 2012. — № 17. — Pp. 12086-12101.

116. Mayer G. Annexin A2 is a C-terminal PCSK9-binding protein that regulates endogenous low density lipoprotein receptor levels / G. Mayer, S. Poirier, N. G. Seidah // J Biol Chem. — 2008. — № 283. — Pp. 31791-31801.

117. Chernogubova E. Common and low-frequency genetic variants in the PCSK9 locus influence circulating PCSK9 levels / E. Chernogubova, R. Strawbridge, H. Mahdessian // Arterioscler Thromb Vasc Biol. — 2012. — № 32. — Pp. 1526-1534.

118. Lakoski S. G. Genetic and metabolic determinants of plasma PCSK9 levels / S. G. Lakoski, T. A. Lagace, J. C. Cohen // J Clin Endocrinol Metab. — 2009. — № 94. — Pp. 2537-2543.

119. Baass A. Plasma PCSK9 is associated with age, sex, and multiple metabolic markers in a population-based sample of children and adolescents / A. Baass, G. Dubuc, M. Tremblay // Clin Chem. — 2009. — № 55. — Pp. 1637-1645.

120. Persson L. Endogenous estrogens lower plasma PCSK9 and LDL cholesterol but not Lp(a) or bile acid synthesis in women / L. Persson, P. Henriksson, E. Westerlund // Arterioscler Thromb Vasc Biol. — 2012. — № 32. — Pp. 810-814.

121. Cariou B. Plasma PCSK9 concentrations during an oral fat load and after short term high-fat, high-fat high-protein and high-fructose diets / B. Cariou, C. Langhi, B. M. Le // Nutr Metab (Lond). — 2013. — № 10. — P. 4.

122. Persson L. Circulating proprotein convertase subtilisin kexin type 9 has a diurnal rhythm synchronous with cholesterol synthesis and is reduced by fasting in humans / L. Persson, G. Cao, L. Stahle // Arterioscler Thromb Vasc Biol. — 2010. — № 30. — Pp. 2666-2672.

123. Dubuc G. Statins upregulate PCSK9, the gene encoding the proprotein convertase neural apoptosis-regulated convertase-1 implicated in familial hypercholesterolemia / G. Dubuc, A. Chamberland, H. Wassef // Arterioscler Thromb Vasc Biol. — 2004. — № 24. — Pp. 1454-1459.

124. Costet P. Hepatic PCSK9 expression is regulated by nutritional status via insulin and sterol regulatory element-binding protein 1c / P. Costet, B. Cariou, G. Lambert // J Biol Chem. — 2006. — № 281. — Pp. 6211-8.

125. Ai D. Regulation of hepatic LDL receptors by mTORC1 and PCSK9 in mice / D. Ai, C. Chen, S. Han // J Clin Invest. — 2012. — № 122. — Pp. 1262-1270.

126. Awan Z. The effect of insulin on circulating PCSK9 in postmenopausal obese women / Z. Awan, G. Dubuc, M. Faraj // Clin Biochem. — 2014. — № 47. — Pp. 1033-1039.

127. Kappelle P. J. Plasma proprotein convertase subtilisin-kexin type 9 does not change during 24 h insulin infusion in healthy subjects and type 2 diabetic patients / P. J. Kappelle // Atherosclerosis. — 2011. — № 214. — Pp. 432435.

128. Langhi C. Activation of the farnesoid X receptor represses PCSK9 expression in human hepatocytes / C. Langhi, M. C. Le, S. Kourimate // FEBS Lett. — 2008. — № 582. — Pp. 949-955.

129. Yajun D. Peroxisome Proliferator-activated receptor y activation by ligands and dephosphorylation induces proprotein convertase subtilisin kexin type 9 and low density lipoprotein receptor expression / D. Yajun, C. Yuanli // J Biol Chem. — 2012. — № 287 (28). — Pp. 23667-23677.

130. Scotti E. Targeted disruption of the idol gene alters cellular regulation of the low-density lipoprotein receptor by sterols and liver x receptor agonists / E. Scotti, C. Hong, Y. Yoshinaga // Mol Cell Biol. — 2011. — № 31. — Pp. 1885-1893.

131. Li H. The novel function of HINFP as a co-activator in sterol-regulated transcription of PCSK9 in HepG2 cells / H. Li, J. Liu // Biochem J. — 2012. — № 443. - P. 75768.

132. Tao R. FoxO3 transcription factor and Sirt6 deacetylase regulate low density lipoprotein (LDL)-cholesterol homeostasis via control of the proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) gene expression / R. Tao, X. Xiong, R. A. DePinho // J Biol Chem. — 2013. — № 288. — Pp. 29252-29259.

133. Sorrentino V. Identification of a loss-of-function inducible degrader of the low-density lipoprotein receptor variant in individuals with low circulating

low-density lipoprotein / V. Sorrentino, S. W. Fouchier, M. M. Motazacker // Eur Heart J. — 2013. — № 34. — Pp. 1292-1297.

134. Melone M. Discovery of a new role of human resistin in hepatocyte low-density lipoprotein receptor suppression mediated in part by proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 / M. Melone, L. Wilsie, O. Palyha // J Am Coll Cardiol. — 2012. — № 59. — Pp.1697-1705.

135. Homer V. M. Identification and characterization of two non-secreted PCSK9 mutants associated with familial 98 hypercholesterolemia in cohorts from New Zealand and South Africa / V. M. Homer, A. D. Marais, F. Charlton // Atherosclerosis. — 2008. — № 196. — Pp. 659-666.

136. Ason B. Improved efficacy for ezetimibe and rosuvastatin by attenuating the induction of PCSK9 / B. Ason, S. Tep, H. R. Davis // J Lipid Res. — 2011. — № 52. — P. 67987.

137. Dong B. Strong induction of PCSK9 gene expression through HNF1alpha and SREBP2: mechanism for the resistance to LDL-cholesterol lowering effect of statins in dyslipidemic hamsters / B. Dong, M. Wu, H. Li // J Lipid Res. — 2010. — № 51. — Pp. 1486-1495.

138. Guo Y. L. Short-term impact of low-dose atorvastatin on serum proprotein convertase subtilisin/kexin type9 / Y. L. Guo, J. Liu, R. X. Xu // Clin Drug Investig. — 2013. — № 33 (12). — Pp. 877-883.

139. Rosuvastatin, proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 concentrations, and LDL cholesterol response: the JUPITER trial / Z. Awan, N. G. Seidah, J. G. MacFadyen [et al.] // Clin Chem. — 2012. — № 58 (1). — Pp. 183-189.

140. Atorvastatin increases human serum levels of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 / H. E. Careskey, R. A. Davis, W. E. Alborn [et al.] // J Lipid Res. — 2008. — № 49 (2). — Pp. 394-398.

141. High-dose atorvastatin causes a rapid sustained increase in human serum PCSK9 and disrupts its correlation with LDL cholesterol / G. Welder, I. Zineh,

M. A. Pacanowski [et al.] // J Lipid Res. — 2010. — № 51 (9). — Pp. 27142721.

142. Dual mechanisms for the fibrate-mediated repression of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 / S. Kourimate, M. C. Le, C. Langhiet [et al.] // J Biol Chem. — 2008. — № 283. — Pp. 9666-9673.

143. Plasma PCSK9 concentrations correlate with LDL and total cholesterol in diabetic patients and are decreased by fenofibrate treatment / G. Lambert, N. Ancellin, F. Charlton [et al.] // Clin Chem. — 2008. — № 54 (6). — Pp. 10381045.

144. Evidence from a randomized trial that simvastatin, but not ezetimibe, upregulates circulating PCSK9 levels / H. K. Berthold, N. G. Seidah, S. Benjannet [et al.] // PLoS One. — 2013. —№ 8 (3).

145. Inverse relationship between LDL cholesterol and PCSK9 plasma levels in dyslipidemic cynomolgus monkeys: effects of LDL lowering by ezetimibe in the absence of statins / H. Hentze, K. K. Jensen, S. M. Chia [et al.] // Atherosclerosis. —2013. — № 231 (1). — Pp. 84-90.

146. CETP inhibitors downregulate hepatic LDL receptor and PCSK9 expression in vitro and in vivo through a SREBP2 dependent mechanism / B. Dong, A. B. Singh, C. Fung [et al.] // Atherosclerosis. — 2014. — № 235 (2). — Pp. 449-462.

147. Xiao H. B. Berberine inhibits dyslipidemia in C57BL/6 mice with lipopolysaccharide induced inflammation / H. B. Xiao, Z. L. Sun, H. B. Zhang // Pharmacol Rep. — 2012 — № 64. — Pp. 889-895.

148. Warden B. A. The PCSK9 revolution: current status, controversies, and future directions / B. A. Warden, S. Fazio, M. D. Shapiro // Trends Cardiovasc Med. — 2019 — № 30. — Pp. 179-185.

149. Min D. K. In silico screening of chemical libraries to develop inhibitors that hamper the interaction of PCSK9 with the LDL receptor / D. K. Min, H. S. Lee, N. Lee // Yonsei Med J. — 2015. — № 56. — Рр. 1251-1257.

150. Petersen D. N. A small-molecule anti-secretagogue of PCSK9 targets the 80S ribosome to inhibit PCSK9 protein translation / D. N. Petersen, J. Hawkins, W. Ruangsiriluk // Cell Chem Biol. — 2016. — № 23. — Рр. 13621371.

151. Guedeney P. Efficacy and safety of alirocumab and evolocumab: a systematic review and meta- analysis of randomized controlled trials / P. Guedeney, G. Giustino, S. Sorrentino // Eur Heart J. — 2019. — URL: 10.1093/eurheartj/ehz430 (дата обращения 02.04.2022).

152. Inhibiting PCSK9 — biology beyond LDL control / R. M. Stoekenbroek, G. Lambert, B. Cariou [et al.] // Nat Rev Endocrinol. — 2018. — № 15. — Рр. 52-62.

153. Zhiyong Q. PCSK9 (Proprotein Convertase Subtil-isin/Kexin9) Enhances Platelet Activation, Thrombosis, and Myocardial Infarct Ex-pansion by Binding to Platelet CD36 / Q. Zhiyong // Circulation. — 2021. — № 143. — Рр. 45-61.

154. Ridker P. M. Lipid-reduction variability and antidrug-antibody formation with bococizumab / P. M. Ridker, J.-C. Tardif, P. Amarenco [et al.] // New England Journal of Medicine. — 2017. — № 376 (16). — Рр. 1517-1526.

155. Proprotein subtilisin kexin-9 (PCSK9) inhibition in practice: lipid clinic experience in 2 contrasting UK centres / M. Kohli, K. Patel, Z. MacMahon [et al.] // Int J Clin Pract. — 2017. — № 71. — Р. 13032.

156. A new dawn for managing dyslipidemias: the era of RNA-based therapies / C. Macchi, C. R. Sirtori, A.Corsini [et al.] // Pharmacol Res. — 2019. — № 150. — Р. 104413.

157. Wierzbicki A. S. Anti-sense oligonucleotide therapies for the treatment of hyperlipidaemia / A. S. Wierzbicki, A. Viljoen // Expert Opin Biol Ther. — 2016. — № 16. — Рр. 1125-1134.

158. A highly durable RNAi therapeutic inhibitor of PCSK9 / K. Fitzgerald, S. White, A. Borodovsky [et al.] // N Engl J Med. — 2017. — № 376 (1). — Рр. 41-51.

159. A cholesterol-lowering VLP vaccine that targets PCSK9 / E. Crossey, M. J. A. Amar, M. Sampson [et al.] // Vaccine. — 2015. — № 33 (43). — Рр. 57475755.

160. The AT04A vaccine against proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 reduces total cholesterol, vascular inflammation, and atherosclerosis in APOE*3Leiden.CETP mice / C. Landlinger, M. G. Pouwer, C. Juno [et al.] // Eur Heart J. — 2017. — № 38. — Рр. 2499-2507.

161. Molecular characterization of loss-of-function mutations in PCSK9 and identification of a compound heterozygote / Z. Zhao, Y. Tuakli-Wosornu, T. A. Lagace [et al.] // Am J Hum Genet. — 2006. — № 79. — Рр. 514-523.

162. CRISPR-Cas9 targeting of PCSK9 in human hepatocytes in vivo-brief report / X. Wang, A. Raghavan, T. Chen [et al.] // Arterioscler Thromb Vasc Biol. — 2016. — № 36 (5). — Рр. 783-786.

163. Triple-targeting delivery of CRISPR/Cas9 to reduce the risk of cardiovascular diseases / L. Zhang, L. Wang, Y. Xie [et al.] // Angew Chem Int Ed Engl. — 2019. — № 58 (36). — Рр. 12404-12408.

164. Тихонов А. В. 25 лет исследованию Лп(а)-липопротеида-маркера ИБС в Новосибирске / А. В. Тихонов, И. Н. Григорьева // НИИ терапии, бюллетень СО РАМН. — 2003. — № 3. - C. 10-14.

165. Daniel F. G. Lipoprotein(a) Concentration and Risks of Cardiovascular Disease and Diabetes / F. G. Daniel // Journal of the american college of

cardiologyvol. — 2019. — Vol. 74, № 24. — URL: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2019.10.019 (дата обращения 02.04.2022).

166. Jing-Lu J. Lipoprotein(a) and Cardiovascular Outcomes in Patients With Coronary Artery Disease and Prediabetes or Diabetes / J. Jing-Lu, C. Ye-Xuan // Diabetes Care Jul. — 2019. — № 42 (7). — Рр. 1312-1318.

167. Ghorbani A. Lipoprotein (a): More than a bystander in the etiology of hypertension? A study on essential hypertensive patients not yet on treatment / A. Ghorbani, M. Rafieian-Kopaei // J Nephropathol. — 2013. № 2 (1). — Рр. 67-70.

168. Byambaa E. Lipoprotein (a): impact by ethnicity and environmental and medical conditions / E. Byambaa, A. Erdembileg, B. Lars // Journal of Lipid Research. — 2016. — № 57.

169. Bucholz E. M. Underweight, Markers of Cachexia, and Mortality in Acute Myocardial Infarction: A prospective cohort study of elderly Medicare beneficiaries / E. M. Bucholz, H. A. Krumholz, H. M. Krumholz // PLoS Med. — 2016. —№ 13 (4). - P. e1001998.

170. Daniel F. G. Lipoprotein(a) Concentration and Risks of Cardiovascular Disease and Diabetes / F. G. Daniel, T. Gudmundur, P. Sulem // J Am Coll Cardiol. — 2019. — № 74 (24). — Рр. 2982-2994.

171. Jing-Lu J. Lipoprotein(a) and Cardiovascular Outcomes in Patients With Coronary Artery Disease and Prediabetes or Diabetes / J. Jing-Lu, C. Ye-Xuan // Cardiovascular and metabolic risk. — 2019. — URL: https://doi.org/10.2337/dc19-0274 (дата обращения 02.04.2022).

172. Rainwater D. Insulin and 2-hour glucose levels are inversely related to Lp(a) concentrations controlled for LPA genotype / D. Rainwater, S. M. Haffner // Arterioscler Thromb Vasc Biol. — 1998. — № 18. — Рр. 13351341.

173. Связь пропротеин конвертазы субтилизин/кексин типа 9 (ПКСК9) с показателями липидного спектра и глюкозой крови / К.С. Бенимецкая, М.П. Ячменева, М.О. Смолина [и др.] // Атеросклероз и дислипидемии.

— 2019. — №3(36). — Рр. 29-36.

174. Zeller M. PCSK9 levels do not predict severity and recurrence of cardiovascular events in patients with acute myocardial infarction / M. Zeller, G. Lambert // Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases. — 2021. — № 31 (3). — Рр. 880-885.

175. Genetic and metabolic determinants of plasma PCSK9 levels / S. G. Lakoski, T. A. Lagace, J. C. Cohen [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. — 2009. — № 94 (7). — Рр. 2537-2543.

176. PCSK9 is associated with severity of coronary artery lesions in male patients with premature myocardial infarction / J. Gao, Y. N. Yang, Z. Cui [et al.] // Lipids Health Dis. — 2021. — № 20. — Р. 56. — URL: https://doi.org/10.1186/s12944-021-01478-w (дата обращения 02.04.2022).

177. Kwi-Hyun B. Serum Levels of PCSK9 Are Associated with Coronary Angiographic Severity in Patients with Acute Coronary Syndrome / B. Kwi-Hyun, W. K. Sung // Diabetes Metab J. — 2018. — № 42 (3). — Рр. 207-214.

— URL: https://doi.org/10.4093/dmj.2017.0081 (дата обращения 02.04.2022).

178. Связь пропротеин конвертазы субтидизин/кексин 9 типа ПКСК9 с уровнем давления и статусом курения / К. С. Бенимецкая, М. П. Ячменева, С. В. Астраков [и др.] // Инновационная медицина Кубани. — 2019. — № 1. - С. 20-27.

179. Afanasieva O. I. Apolipoprotein(a) phenotype determines the correlations of lipoprotein(a) and proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 levels in patients with potential familial hypercholesterolemia / O. I. Afanasieva, M. V. Ezhov, O. A. Razova // Atherosclerosis. — 2018. — № 277. — Рр. 477-482.

180. The relationship level proprotein convertase subtilisin / keksin 9 type with the severity of carotid atherosclerosis in patients with hyperlipidemia / A. B. Popova, T. V. Balahonova, O. A. Pogorelova [et al.] // Atherosclerosis and dyslipidemia. — 2016. — № 23 (2). - Pp. 33-40.

181. Cao Y. X. The different relations of PCSK9 and Lp(a) to the presence and severity of atherosclerotic lesions in patients with familial hypercholesterolemia / Y. X. Cao, H. H. Liu, D. Sun // Atherosclerosis. — 2018. — № 27. — Pp. 7-14.

182. Association between lipoprotein(a) and proprotein convertase substilisin/kexin type 9 in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia: a case-control study / D. Sun, S. Li, X. Zhao, N. Q. Wu // Metabolism. — 2018. — № 79. — Pp. 33-41.

183. Qi Z. PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin 9) Enhances Platelet Activation, Thrombosis, and Myocardial Infarct Expansion by Binding to Platelet CD36 / / Z. Qi, L. Hu, J. Zhang // Circulation. — 2021. — № 143 (1). — Pp. 45-61.

184. Razova O. A. Circulating Complex of Lipoprotein(a) and Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 in the Serum Measured by ELISA / O. A. Razova, O. I. Afanas'eva, M. G. Egiazaryan // Bull Exp Biol Med. — 2020. — № 169. — Pp. 639-643.

185. Vaverkova H. Inverse Association of Lipoprotein (a) With Markers of Insulin Resistance in Dyslipidemic Subjects / H. Vaverkova, D. Karasek // Physiol. Res. — 2017. — № 66. — Pp. 113-120.

186. Rashid S. Decreased plasma cholesterol and hypersensitivity to statins in mice lacking Pcsk9 / S. Rashid, D. E. Curtis // Proc Natl Acad Sci USA. — 2005. — № 102. — Pp. 5374-5379.

187. Chan J. C. A proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 neutralizing antibody reduces serum cholesterol in mice and nonhuman primates / / J. C.

Chan, D. E. Piper // Proc Natl Acad Sci USA. — 2009. — № 106. — Pp. 9820-9825.

188. Norata G. D. Biology of proprotein convertase subtilisin kexin 9: beyond low-density lipoprotein cholesterol lowering / G. D. Norata, H. Tavori // Cardiovasc Res. — 2016. — № 112. — Pp. 429-442.

189. Robinson J. G. Effect of evolocumab or ezetimibe added to moderate- or high-intensity statin therapy on LDL-C lowering in patients with hypercholesterolemia: the LAPLACE-2 randomized clinical trial / J. G. Robinson, B. S. Nedergaard // JAMA. — 2014. — № 311. — Pp. 1870-1882.

190. Vlachopoulos C. Prediction of cardiovascular events with levels of proprotein convertase subtilisin/ kexin type 9: a systematic review and meta-analysis / C. Vlachopoulos, D. Terentes-Printzios // Atherosclerosis. — 2016. — № 252. — Pp. 50-60.

191. Xiao Y. Circulating proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) concentration and risk of cardiovascular events — systematic review and meta-analysis of prospective studies / Y. Xiao, C. Peng // Circ J. — 2017. —№ 81. — Pp.1150-1157.

192. Qiu C. High circulating proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 concentration associates with cardiovascular risk: a meta-analysis of cohort studies / C. Qiu, Q. Zhou // Medicine (Baltimore). — 2017. — № 96.

193. Gencer B. Prognostic value of PCSK9 levels in patients with acute coronary syndromes / B. Genser, F. Montecucco // European Heart Journal. — 2016. — № 37. — Pp. 546-553.

194. Tavori H. Serum proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 and cell surface low-density lipoprotein receptor: evidence for a reciprocal regulation / H. Tavori, D. Fan // Circulation. — 2013. — № 127. — Pp. 2403-2413.

195. Loss of plasma proprotein convertase subtilisin/kexin 9 (PCSK9) after lipoprotein apheresis / H. Tavori, I. Giunzioni, M. F. Linton, S. Fazio // Circ Res. — 2013. — № 113. — Рр. 1290-1295.

196. Guillaume P. Lipoprotein(a) Levels and the Risk of Myocardial Infarction Among 7 Ethnic Groups / P. Guillaume, С. Artuela // Circulation. — 2019. — № 139. — Рр. 1472-1482.

197. Doweik L. Fibrinogen Predicts Mortality in High Risk Patients with Peripheral Artery Disease / L. Doweik, T. Maca // European Journal of Vascular and Endovascular Surgery. — 2003. — Vol. 26, № 4. — Рр. 381386.

198. Wojciech T. Increased plasma fibrinogen predicts one-year mortality in patients with acute ischemic stroke / T. Wojciech, S. Agnieszka // Journal of the Neurological Sciences. — 2006. — Vol. 246, № 1-2. — Рр. 13-19.

199. Benderly M. Is a Predictor of Mortality in Coronary Heart Disease Patients, Marср 1996 / M. Benderly, E. Graff // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. — 1996. — № 16. — Рр. 351-356.

200. Lipoprotein(a) in patients with acute myocardial infarction / A. Galyavich, A. Gimadeeva, R. Galyavi, L. Baleeva, Z. Galeeva // Atherosclerosis. — 2018. — Vol. 275. — Е. 160

201. Гимадеева А.Д. Уровень липопротеина(а) у пациентов с острым инфарктом миокарда в первые сутки / А. Д. Гимадеева, Л. В. Балеева, З. М. Галеева // Российский национальный конгресс кардиологов (с международным участием), (Материалы конгресса). — Москва, 2018. — С. 712

202. Гимадеева А.Д. Липопротеид(а): диагностика, патогенетическое и клиническое значение / А. Д. Гимадеева, А. С. Галявич, З. С. Мухетдинова // Атеросклероз и дислипидемии. — 2019. — № 2 (35). — С. 15-21

203. Уровни пропротеин конвертазы субтилизин/кексин 9 типа у пациентов с острым инфарктом миокарда / А. Д. Гимадеева, А. С. Галявич, З. М. Галеева, Л. В. Балеева // Российский кардиологический журнал. — 2020. — Т. 25, № 2. — С. 42-44

204. Липопротеин(а) у пациентов с острой стадией инфаркта миокарда / А. Д. Гимадеева, Л. В. Балеева, З. М. Галеева, А. С. Галявич // Вестник современной клинической медицины. — 2020. — Т.13, № 5. — С. 15-19

205. Уровни липопротеин(а) и пропротеинконвертазы субтилизин/ кексин 9 типа у пациентов с инфарктом миокарда / А. Д. Гимадеева, Л. В. Балеева, З. М. Галеева, А. С. Галявич // Материалы конференции на ежегодной Всероссийской научно-практической конференции «Кардиология на марше» и 60-ой сессии, посвящённой 75-летию ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России, «Кардиологический вестник».

— 2020. — Специальный выпуск. — С. 30

206. Galyavich А. Is there relationship between lipoprotein(a) and proprotein convertase subtilisin/keksin type 9 and cardiovascular events after acute myocardial infarction? / A. Galyavich, A. Gimadeeva // Circulation. — 2020.

— Vol.142. — Режим доступа: https ://www.ahaj ournals. org/ doi/10.1161/ circ .142. suppl_3.14556

207. Lp(a) and PCSK9 levels in patients with myocardial infarction / A. S. Galyavich, A. Gimadeeva, Z. Galeeva, L. Baleeva // Atherosclerosis. — 2020.

— Vol. 315. —Е. 143.

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Таблица 1 — Характеристика пациентов, включенных в исследование................36

Таблица 2 — Показатели пациентов, включенных в исследование........................37

Таблица 3 — Характеристика пациентов с инфарктом миокарда с подъемом

сегмента ST и без подъема сегмента ST на ЭКГ...............................................38

Таблица 4 — Показатели пациентов в зависимости от уровня Лп (а)....................39

Таблица 5 — Уровни ПКСК9 у пациентов с инфарктом миокарда........................40

Таблица 6 — Показатели пациентов в зависимости от наличия СД.......................40

Таблица 7 — Липидный профиль участников исследования..................................48

Рисунок 1 — Гистограмма распределения концентрации Лп(а).............................49

Рисунок 2 — Концентрация Лп(а) в зависимости от пола пациентов....................50

Рисунок 3 — Концентрация Лп(а) в зависимости от наличия СД..........................50

Рисунок 4 — Концентрация Лп(а) в зависимости от наличия артериальной

гипертензии..........................................................................................................51

Рисунок 5 — Концентрация Лп(а) в зависимости от наличия подъема сегмента ST

на ЭКГ..................................................................................................................52

Рисунок 6 — Концентрация Лп(а) в зависимости от наличия зубца Q на ЭКГ.....52

Рисунок 7 — Гистограмма распределения концентрации ПКСК9.........................53

Рисунок 8 — Концентрация ПКСК9 в зависимости от пола пациентов.................54

Рисунок 9 — Концентрация ПКСК9 в зависимости от возраста пациентов..........55

Рисунок 10 — Концентрация ПКСК9 в зависимости от наличия СД.....................56

Рисунок 11 — Концентрация ПКСК9 в зависимости от наличия АГ.....................57

Рисунок 12 — Концентрация ПКСК9 в зависимости от наличия подъема сегмента

ST на ЭКГ.............................................................................................................58

Рисунок 13 — Концентрация ПКСК9 в зависимости от наличия зубца Q на ЭКГ 58 Рисунок 14 — Анализ ассоциации Лп(а) и ПКСК9 у пациентов в зависимости от анамнеза курения.................................................................................................59

Рисунок 15 — Анализ ассоциации Лп(а) и уровня Х-ЛВП у пациентов в

зависимости от наличия зубца Q........................................................................60

Рисунок 16 — Анализ ассоциации Лп(а) и уровня миоглобина у пациентов в

зависимости от наличия зубца Q........................................................................60

Рисунок 17 — Анализ ассоциации Лп(а) и ИМТ пациентов в зависимости от

наличия зубца Q...................................................................................................61

Рисунок 18 — Анализ ассоциации ПКСК9 и уровня тромбоцитов у пациентов с

ИМ без подъема сегмента ST..............................................................................62

Рисунок 19 — Анализ ассоциации ПКСК9 и уровня общего холестерина у

пациентов в зависимости от ИМТ......................................................................63

Рисунок 20 — Анализ ассоциации ПКСК9 и уровня Х-ЛНП у пациентов в

зависимости от ИМТ...........................................................................................63

Рисунок 21 — Анализ ассоциации ПКСК9 и уровня Х-ЛВП у пациентов в

зависимости от ИМТ...........................................................................................64

Таблица 8 — Характеристика пациентов с неблагоприятными исходами в течение

года после ИМ.....................................................................................................65

Таблица 9 — Характеристика пациентов с неблагоприятными исходами.............66

Таблица 10 — Однофакторные и многофакторные регрессионные модели в отношении повторной госпитализации с повторным ИМ (5), прогрессирующей стенокардией (4) или ОНМК (2) и летальными исходами

(3)..........................................................................................................................67

Рисунок 22 — Частота прогрессирующей стенокардии, ИМ, ОНМК, летального

исхода в течение года после ИМ (%).................................................................67

Таблица 11 — Неблагоприятные исходы с повторным ИМ (5), прогрессирующей стенокардией (4), ОНМК (2) или летальным исходом (3)................................68