Клинико-диагностическое значение уровня провоспалительных цитокинов и маркеров оксидативного стресса у больных ХСН тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат медицинских наук Палаткина, Людмила Олеговна

• Палаткина, Людмила Олеговна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Палаткина, Людмила Олеговна

ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления об эпидемиологии ХСН

1.2. Современные представления о патогенезе ХСН.

1.3. Цитокиновый механизм воспаления при ХСН.

1.3.1. Современное представление о системе цитокинов и их роль в норме и при ХСН.

1.3.2. Роль ФНО-а в патогенезе ХСН.

1.3.3. Современные терапевтические подходы и стратегии в отношении цитокинового звена патогенеза ХСН.

1.3.4. Новые маркеры ХСН. Ростовой фактор дифференцировки - 15 (СБР-15).

1.4. Оксидативный стресс при ХСН.

1.4.1. АФК и их роль в кардиоваскулярной патологии.

1.4.2. Оксидативный стресс при ИБС. Окисление липидов.

1.4.3. Окисление белков

1.4.4. Системы антиоксидантной защиты организма. Лекарственные методы коррекции оксидативного стресса.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика обследованных больных.

2.2. Характеристика групп больных и методов обследования.

2.2.1. Характеристика группы больных ХСН-СФВ.

2.2.2. Характеристика группы больных ХСН со сниженной ФВ.

2.2.3. Характеристика группы больных без ХСН.

2.3. Методика оценки биологических маркеров ХСН.

2.3.1. Методика оценки ООР-15.

2.3.2. Методика оценки уровня оксидативного стресса (общая концентрация органических перекисей- Оху81а1:). 2.4. Методы статистической обработки результатов исследования. Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВНИЙ

3.1. Сравнительный анализ клинических, лабораторных и инструментальных показателей больных ХСН-СФВ, ХСН со сниженной ФВ и группы сравнения.

3.2. Уровни ООР-15 в плазме крови больных ХСН-СФВ, ХСН со сниженной ФВ и группы сравнения.

3.3. Общая концентрация органических перекисей (Оху81а1) в плазме крови больных ХСН-СФВ, ХСН со сниженной ФВ и группы сравнения.

3.4. Корреляционный анализ клинических, лабораторных и инструментальных показателей с уровнем СОР-15 и общей концентрацией органических перекисей (Оху81а1:).

3.4.1. Корреляционный анализ клинических, лабораторных и инструментальных показателей у больных групп ХСН-СФВ и ХСН со сниженной ФВ с уровнем ООР-15.

3.4.2. Корреляционный анализ клинических, лабораторных и инструментальных показателей у больных группы сравнения с уровнем вОР-15.

3.4.3. Корреляционный анализ клинических, лабораторных и инструментальных показателей у больных групп ХСН-СФВ и ХСН со сниженной ФВ с общей концентрацией органических перекисей (Оху81а1:).

3.4.4. Корреляционный анализ клинических, лабораторных и инструментальных показателей у больных группы сравнения с общей концентрацией органических перекисей (Оху81а1:).

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-диагностическое значение уровня провоспалительных цитокинов и маркеров оксидативного стресса у больных ХСН»

ВВЕДЕНИЕ

Результаты крупных эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что распространенность хронической сердечной недостаточности (ХСН) в мире неуклонно растет [2,30,38,93,135,156,172]. По последним данным ХСН страдают более чем 23 миллиона человек в мире [38]. В США с этим диагнозом живут 5,8 млн. [128], а в РФ - 7,9 млн. человек [15]. Несмотря на достижение значительных успехов в изучении патогенеза, разработке новых методов диагностики и лечения, ХСН остается тяжелым, прогностически неблагоприятным заболеванием с высокими показателями летальности [12,30,38,77,123], которое тяжким бременем ложится на систему здравоохранения в любой стране мира [17,125,151,195].

В последние десятилетия XX века произошли значительные изменения взглядов на патогенез ХСН [1,8,9,10,13,126,214], что привело к созданию новых терапевтических подходов в лечении этого заболевания [43, 57,59,60,75,163,164,165,197,201]. Современная теория развития ХСН включает интенсификацию процессов перекисного окисления и цитокиновую активацию, вносящие существенный вклад в развитие данной патологии [3,22,122,136].

Ранняя диагностика, а, следовательно, и раннее начало лечения - залог успеха в снижении смертности от ХСН. В последние годы ведется поиск новых биологических маркеров, которые могут улучшить диагностику и терапию этого грозного заболевания.

Данные ряда зарубежных исследователей свидетельствуют о том, что циркулирующие уровни цитокина ОБР-15 связаны с прогнозом у больных с острыми и хроническими ССЗ [36,109,110,217]. Сравнительно мало известно о потенциальной роли ОБР-15 в качестве биомаркера ХСН, однако, в проведенных работах высокий уровень данного маркера коррелировал со смертностью и неблагоприятным прогнозом, наряду с такими факторами как функциональный класс (ФК) ХСН, фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) и Ж-ргоВЫР [19,35,110,112,194].

Доказано и то, что высокие сывороточные уровни маркеров оксидативного стресса (ОС) коррелируют с тяжестью состояния и неблагоприятным прогнозом у больных ХСН [92,211]. Однако результаты этих исследований зависят от используемых маркеров [108]. Органические пероксиды и гидроперекиси являются первыми продуктами реакций, происходящих между клеточными компонентами и АФК. Существует прямая зависимость между присутствием АФК и циркулирующими биологическими пероксидами [210].

Дальнейшее изучение роли маркеров воспаления и ОС в патогенезе ХСН является весьма актуальной задачей.

Таким образом, цель работы состоит в определении клинического и диагностического значения уровня маркера цитокиновой активации ООР-15 и маркера ОС общей концентрации органических перекисей (Оху81а1) у больных ХСН и в обосновании применения данных биологических маркеров для диагностики и оценки тяжести ХСН.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи-.

1. исследовать уровень вОР-15 у больных ХСН;

2. исследовать уровень общей концентрации органических перекисей (Оху81а0 у больных ХСН;

3. определить взаимосвязь уровня СЭР-15 с клиническими и лабораторно-инструментальными признаками ХСН;

4. определить взаимосвязь уровня общей концентрации органических перекисей (Оху81а1) с клиническими и лабораторно-инструментальными признаками ХСН;

5. определить взаимосвязь уровня СЭР-15 с уровнем общей концентрации органических перекисей (Оху81а1) у больных ХСН.

Научная новизна

В проведенном исследовании проанализирован уровень маркера оксидативного стресса общей концентрации органических перекисей (Оху81а1:) и, впервые в отечественной практике, изучен уровень маркера

цитокиновой активации GDF-15 у больных ХСН со сниженной ФВ и ХСН с сохраненной ФВ (СФВ).

Выявлена взаимосвязь GDF-15, общей концентрации органических перекисей с тяжестью симптомов и клинических признаков, ФК ХСН, независимо от ФВ ЛЖ.

Выявлена взаимосвязь GDF-15 с эхокардиографическим маркером диастолической дисфункции - отношением E/A, что может быть обоснованием к дальнейшим исследованиям уровня GDF-15, как маркера ХСН-СФВ.

Выявлена взаимосвязь уровня GDF-15 с общей концентрацией органических перекисей во всех группах, независимо от наличия или типа ХСН. Предложено использование GDF-15 и общей концентрации органических перекисей в качестве биологических маркеров для ранней диагностики и оценки степени тяжести ХСН.

Практическая значимость

Полученные данные позволяют рекомендовать исследование уровней GDF-15 и общей концентрации органических перекисей для объективизации тяжести состояния и оценки эффективности проводимой терапии и прогноза у больных ХСН, независимо от ФВ ЛЖ.

Уровень GDF-15 возможно использовать как маркер диастолической дисфункции, в дополнение к другим показателям нарушения диастолы. Внедрение в практику лечебных учреждений данных биологических маркеров позволит врачу на раннем этапе получить объективную информацию о степени тяжести ХСН у больного, для оптимизации его тактики ведения и фармакотерапии.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, 5 из них в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Палаткина, Людмила Олеговна

Выводы

1. Средний уровень ОБР-15 достоверно выше у больных ХСН и составляет 3223,5 (2315,4 - 4320,1) пг/мл у больных ХСН со сниженной ФВ и 2632,1 (2243,6 -3481,0) пг/мл у больных ХСН с сохраненной ФВ, а у больных группы сравнения - 2042,3 (1528,2 -2689,8) пг/мл. По уровню ООР-15 пациенты ХСН со сниженной ФВ и с сохраненной ФВ достоверно не различаются (р = 0,24).

2. Выявлены корреляционные связи между уровнем ООР-15 и клиническими (стадия ХСН, функциональный класс ХСН и баллы по шкале оценки клинического состояния), лабораторными (уровень альбумина, СОЭ) и инструментальными (отношение Е/А по данным ЭХО-КГ) характеристиками ХСН.

3. Средний уровень общей концентрации органических перекисей достоверно выше у больных ХСН и составляет 581,0 ± 280,9 мкмоль/л у больных ХСН со сниженной ФВ и 523,4 ± 299,6 мкмоль/л у больных ХСН с сохраненной ФВ, а у больных группы сравнения - 345,0 ± 260,0 мкмоль/л. По среднему уровню общей концентрации органических перекисей пациенты с ХСН со сниженной ФВ и с сохраненной ФВ достоверно не различаются (р 0,4).

4. Выявлены корреляционные связи между уровнем общей концентрации органических перекисей и клиническими (стадия ХСН, функциональный класс ХСН, баллы по шкале оценки клинического состояния, переносимость физической нагрузки по результатам теста 6-ти минутной ходьбы), лабораторными (СОЭ) и инструментальными (размеры левого и правого предсердий по данным ЭХО-КГ) характеристиками ХСН.

5. Выявлена прямая корреляционная связь уровня СОР-15 и общей концентрации органических перекисей (коэффициент корреляции = 0,30) во всех группах, независимо от наличия или типа ХСН.

Практические рекомендации

1. Рекомендуется определение уровня GDF-15 у больных ХСН, при этом следует учитывать, что средний уровень GDF-15 у больных ХСН со сниженной ФВ составляет 3223,5 (2315,4 - 4320,1) пг/мл, у больных ХСН с сохраненной ФВ - 2632,1 (2243,6 -3481,0) пг/мл. Увеличение уровня GDF-15 свидетельствует об увеличении степени тяжести и прогрессировании ХСН.

2. Рекомендуется определение уровня общей концентрации органических перекисей у больных ХСН, при этом следует учитывать, что средний уровень общей концентрации органических перекисей у больных ХСН со сниженной ФВ составляет 581,0 ± 280,9 мкмоль/л, у больных ХСН с сохраненной ФВ - 523,4 ± 299,6 мкмоль/л. Увеличение уровня общей концентрации органических перекисей свидетельствует об увеличении степени тяжести и прогрессировании ХСН.

3. Повышение уровня вышеуказанных маркеров по мере прогрессирования ХСН позволяет использовать их не только для определения степени тяжести заболевания, но и как маркер эффективности проводимой терапии.

4. Уровень GDF-15 возможно использовать как маркер диастолической дисфункции, учитывая его корреляцию с эхокардиографическим маркером диастолической дисфункции - отношением Е/А.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Палаткина, Людмила Олеговна, 2013 год

Список литературы:

1. Агеев Ф.Т. Эволюция представлений о диастолической функции сердца. //Сердечная недостаточность. - 2000. - № 2. - С. 48-50.

2. Агеев Ф.Т., Даниелян М.О., Мареев В.Ю. и соавт. Больные с хронической сердечной недостаточностью в российской амбулаторной практике: особенности контингента, диагностики и лечения: исследование ЭП0ХА-0-ХСН.//Сердечная Недостаточность. - 2004. - Т.5, - №1. - С. 4-7.

3. Беленков Ю. Н., Агеев Ф. Т., Мареев В. Ю. Нейрогормоны и цитокины при сердечной недостаточности: новая теория старого заболевания.//Сердечная недостаточность. - 2000. - Т.1, - №4. -135-8.

4. Драпкина О.М., Ашихмин Я.И., Ивашкин В.Т. Сложности клинической диагностики и лечения диастолической хронической сердечной недостаточности у пациентов с артериальной гипертензией.//Российские медицинские вести. - 2009. - Т.Х1У, -№3. - С. 3-17.

5. Драпкина О.М., Корнеева О.Н., Палаткина Л.О. Адипокины и сердечно-сосудистые заболевания: патогенетические параллели и терапевтические перспективы.//Артериальная гипертензия. - 2011. -Т.17, -№13. - С. 1-6.

6. Драпкина, О.М., Дуболазова Ю.В. «Портрет» диастолической сердечной недостаточности. //Артериальная гипертензия. - 2010.-Т.16,-№6.

7. Зотова И, Затейщиков Д, Сидоренко Б. Синтез оксида азота и развитие атерогенеза.// Кардиология. - 2002. - №4. - С. 58-67.

8. Калюжин В.В., Тепляков А.Т., Вечерский Ю.Ю. и соавт. Патогенез хронической сердечной недостаточности: изменение доминирующей парадигмы .//Бюллетень сибирской медицины. -2007. -№ 4. - С.71-9.

9. Мазур М.А. Хроническая застойная сердечная недостаточность.// Medical Market. - 1998. -№ 29. - С. 4-8.

10. Мареев В.Ю. Изменение стратегии лечения хронической сердечной недостаточности. Время b-адреноблокаторов. //Кардиология. - 1998. - № 12.-С.4-11.

11. Насонов E.JL, Самсонов М.Ю., Беленков Ю.Н. Иммунопатология застойной сердечной недостаточности: роль цитокинов.//Кардиология. - 1999. - №3. - С.66-73.

12. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр).//Журнал Сердечная недостаточность. - 2010. - Т. 11, - №1(57). - С.З - 62.

13. Ольбинская JI. И., Игнатенко С. Б. Современное представление о патогенезе и лечении хронической сердечной недостаточности// Клиническая медицина. - 2000. - № 8. - С. 22-27.

14. Симбирцев С.В. Цитокины: классификация и биологические функции. //Цитокины и воспаление. - 2004. - Т. 3, - № 2. - С.16-22.

15. Фомин И., Беленков Ю., Мареев В. и соавт. Распространенность хронической сердечной недостаточности в Европейской части Российской Федерации - данные ЭПОХА-ХСН. //Сердечная Недостаточность. - 2006. - Т.7, - №3. - С. 112-15.

16. Фомин И.В. Артериальная гипертония в Российской Федерации последние 10 лет. Что дальше?//Сердце. - 2007. - №6(3). - С. 1-6.

17. Шляхто Е.В. Молекулярные и генетические аспекты сердечной недостаточности при сахарном диабете.// Вестник Российской Академии медицинских наук. - 2012. -N 1. - С. 31-37.

18. Anan R, Nakagawa М, Miyata М, et al. Cardiac involvement in mitochondrial diseases. A study on 17 patients with documented mitochondrial DNA defects.//Circulation. - 1995. - Vol.91. - P. 955-61.

19. Anand I, Kempf T, Rector T, et al. Serial Measurement of Growth-Differentiation Factor-15 in Heart Failure. Relation to Disease Severity

and Prognosis in the Valsarían Heart Failure Trial. //Circulation. - 2010.

- Vol.122.-P.1387-95.

20. Ananyeva N, Tjuimin A, Berlineretal J. Oxidized LDL mediates the release of fibroblast growth factor-1. //Arter. Thromb.Vasc.Biol. -1997. -Vol.17, -№3.- P. 445-53.

21. Anker S, Coats A. How to RECOVER from RENAISSANCE? The significance of the results of RECOVER, RENAISSANCE, RENEWAL and ATTACH. //Int.J.Cardiol. 2002. - Vol.86. - P. 123.

22. Anker S, Egerer K, Volk H, et al. Elevated soluble CD 14 receptors and altered cytokines in chronic heart failure. //Am.J.Cardiol. - 1997. - Vol. 79.-P. 1426-30.

23. Anker S. Catecholamine levels and treatment in chronic heart failure. //Eur.Heart J. - 1998. - Vol.19. P. 56-61.

24. Argmann C, VanDenDiepstraten C, Sawyez C, et al. Transforming growth factor-beta 1 inhibits macrophage cholesterol ester accumulation induced by native and oxidized VLDL remnants.// Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol. - 2001. - Vol.21. - P. 2011-8.

25. Beg A, Baltimore D. An essential role for NF-kappa B in preventing TNF-alpha-induced cell death.//Science. - 1996. - Vol. 274. - P. 782-4.

26. Berlinerand J, Heinecke J. The role of oxidized lipoproteins in atherogenesis. //Free Radic.Biol.Med. - 1996. - Vol. 20, - №5. - P. 707-27.

27. Berry C, Clark A. Catabolism in chronic heart failure. //Eur.Heart.J. -2000.-Vol. 21.-P. 521-32.

28. Berry C, Hare J. Xanthineoxidoreductase and cardiovascular disease: molecular mechanisms and pathophysiological implications. //J.Physiol.

- 2004. - Vol. 555. - P. 589-606.

29. Beutler B, Greenwald D, Hulmes JD, et al. Identity of tumor necrosis factor and the macrophage-secreted factor cachectin. //Nature. - 1985. -Vol.316.-P. 552-4.

30. Bleumink GS, et al. Quantifying the heart failure epidemic: prevalence, incidence rate, lifetime risk and prognosis of heart failure. The Rotterdam Study.//Eur.Heart.J. - 2004. - Vol.25. - P. 1614-19.

31. Bootcov M. R., Bauskin A., Valenzuela S. M., et al. MIC-1, a novel macrophage inhibitory cytokine, is a divergent member of the TGF-a superfamily cluster.//Proc.Natl.Acad.Sci. USA. - 1997. - Vol. 94. - P. 11514-9.

32. Bozkurt B, Kribbs S, Clubb F, et al. Pathophysiological^ relevant concentrations of tumor necrosis factor-a promote progressive left ventricular dysfunction and remodeling in rats.//Circulation. - 1998. -Vol. 97.-P. 1382-91.

33. Bozkurt B. Activation of cytokines as a mechanism of disease progression in heart failure.//Ann.Rheum.Dis. - 2000. - Vol. 59(Suppl 1).-P. 90-3.

34. Bradham W, Bozkurt B, Gunasinghe H, et al. Tumor necrosis factor-alpha and myocardial remodeling in progression of heart failure: a current perspective. //Cardiovasc.Res. - 2002. - Vol. 53. - P. 822-30.

35. Braunwald E. Biomarkers in heart failure.// N. Engl. J. Med. - 2008. -Vol.15.-№358(20).-P. 2148-59.

36. Brown D, Breit S, Buring J, et al. Concentration in plasma of macrophage inhibitory cytokine-1 and risk of cardiovascular events in women: a nested case-control study.//Lancet. - 2002. - Vol. 359. - P. 2159-63.

37. Bueno H, et al. Trends in length of stay and short-term outcomes among Medicare patients hospitalized for heart failure, 1993-2006.// JAMA. -2010.-Vol. 303.-P. 2141-7.

38. Bui A, Horwich T, Fonarow G. Epidemiology and risk profile of heart failure.//Nat.Rev.Cardiol. - 2011. - № 8(1). - P. 30-41.

39. ByrneJ A, Grieve D, Cave A, et al. Oxidative stress and heart failure.//Arch.Mal.Coeur. - 2003. -Vol. 96.-P. 214-21.

40. Cai H, Harrison D. Endothelial dysfunction in cardiovascular diseases: the role of oxidant stress.//Circ.Res. - 2000. - Vol. 87. - P. 840-4.

41. Caille V, Bossi P, Grimaldi D, et al. Physiopathology of severe sepsis.//Presse.Med. - 2004. - Vol. 33. - P. 256-61.

42. Carswell E, Old L, Kassel R, et al. An endotoxin-induced serum factor that causes necrosis of tumors.//Proc.Natl.Acad.Sci. USA. - 1975. - Vol. 72.-P. 3666-70.

43. Castagno D, Jhund P, McMurray J, et.al. Improved survival with bisoprolol in patients with heart failure and renal impairment: an analysis of the cardiac insufficiency bisoprolol study II (CIBIS-II) trial.//Eur.J Heart Fail. -2010. - № 12(6). - P. 607-16.

44. Ceconi C, Boraso A, MeleD,et al. TNF in patients with congestive heart failure.//Basic.Res.Cardiol. - 2004. - Vol. 99. - P. 12 - 7.

45. Cesselli D, et al. Oxidative stress-mediated cardiac cell death is a major determinant of ventricular dysfunction and failure in dog dilated cardiomyopathy.//Circ.Res. - 2001. - Vol. 89. - P. 279-86.

46. Chen H, Hu C, He Y, et al. Reduction and restoration of mitochondrial dna content after focal cerebral ischemia/reperfiision. //Stroke. - 2001. -Vol. 32.-P. 2382-7.

47. Chen Z, Siu B, HoY, et al. Overexpression of MnSOD protects against myocardial ischemia/reperfiision injury in transgenic mice.//J.Mol.Cell.Cardiol. - 1998. -Vol. 30.-P. 2281-9.

48. Chung E, Packer M, Lo K, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled, pilot trial of infliximab, a chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor-alpha, in patients with moderate-to-severe heart failure: results of the anti-TNF Therapy Against Congestive Heart Failure (ATTACH) trial.//Circulation. - 2003. - Vol. 107. - P. 3133^10.

49. Cipollone F, Fazia M, Iezzi A. et al. Blockade of the angiotensin II type 1 receptor stabilizes atherosclerotic plaques in humans by inhibiting

prostaglandin E2-dependent matrix metalloproteinase

activity .//Circulation. -2004.-Vol. 109.-№ 12.-P. 1482-8.

50. Clark D, Cleman M, Pfau S, et al. Serum complement activation in congestive heart failure.//Am.Heart.J. -2001. - Vol. 14. - P. 684-90.

51. Communal C, Singh K, Pimentel DR, et al. Norepinephrine stimulates apoptosis in adult rat ventricular myocytes by activation of the beta-adrenergic pathway.// Circulation. - 1998. -№ 98(13). - P. 1329-34.

52. Dalle-Donne I, Rossi R, Colombo R, et al. Biomarkers of oxidative damage in human disease.//Clin.Chem. -2006. - Vol. 52. - P. 601-23.

53. Dalle-Donne I, Rossi R, Giustarini D, et al. Protein carbonyl groups as biomarkers of oxidative stress.//Clin.Chim.Acta. - 2003. - Vol. 329. - P. 23-38.

54. Damas J, Gullestad L, Ueland T, et al. CXC-chemokines, a new group of cytokines in congestive heart failure-possible role of platelets and monocytes.//Cardiovasc.Res. - 2000. - Vol. 45. - P. 428-36.

55. Dandona P, Ghanim H, Brooks D. Antioxidant activity of Carvedilol in cardiovascular disease.//J.Hypert. -2007. - Vol. 25. -№4. - P. 731^11.

56. Dibbs Z, Diwan A, Nemoto S, et al. Targeted overexpression of transmembrane tumor necrosis factor provokes a concentric cardiac hypertrophic phenotype.//Circulation. - 2003. -Vol. 108.-P. 1002-8.

57. Dickstein K et al. Effects of losartan and Captopril on mortality and morbidity in high-risk patients after acute myocardial infarction: the OPTIMAAL randomized trial.//Lancet. - 2002. - Vol. 360. - P. 752-60.

58. Ding Q, Mracek T, Gonzalez-Muniesa P, et al. Identification of macrophage inhibitory cytokine-1 in adipose tissue and its secretion as an adipokine by human adipocytes.//Endocrinology. - 2009. - Vol.150. - P. 1688-96.

59. Effect of Enalapril on Survival in Patients with Reduced Left Ventricular Ejection Fractions and Congestive Heart Failure. The SOLVD Investigators.//N.Engl.J.Med. - 1991. - Vol. 325. - P. 293-302.

60. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators.//Lancet. -1993. -№342(8875). -P. 821-8.

61. Engel D, Peshock R, Armstong R, et al. Cardiac myocyte apoptosis provokes adverse cardiac remodeling in transgenic mice with targeted TNF overexpression.//Am.J.Physiol.Heart Circ.Physiol. - 2004. - Vol. 287.-P. 1303-11.

62. Esmon C. Possible involvement of cytokines in diffuse intravascular coagulation and thrombosis. //Baillieres Best Pract.Res.Clin.Haematol. -1999.-Vol. 12.-P. 343-59.

63. Fairlie W, Moore A, Bauskin A. MIC-1 is a novel TGF-b superfamily cytokine associated with macrophage activation.//Leukoc.Biol. - 1999. -Vol. 65.-P. 2-5.

64. Feldman D, et al. Changing trends in mortality and admissions to hospital for elderly patients with congestive heart failure in Montreal.//CMAJ. -2001.-Vol. 165.-P. 1033-6.

65. Fleming I, Michaelis U, Bredenk D, et al. Endothelium-derived hyperpolarizing factor synthase (cytochrome P450 2C9) is a functionally significant source of reactive oxygen species in coronary arteries.// Circ.Res.-2001,-Vol. 88.-№ 1,-P. 44-51.

66. Flesch M, Hoper A, et al. Activation and functional significance of the renin-angiotensinsystem in mice with cardiac restricted overexpression of tumor necrosis factor.//Circulation. - 2003. - Vol. 108. - P. 598-604.

67. Foley P, Stegemann B, Ramachandran S, et al. Growth differentiation factor-15 predicts mortality and morbidity after cardiac resynchronization therapy.// Eur.Heart J. - 2009. - Vol. 30. - P. 2749 -57.

68. Fonarow G, Adams K, Abraham W, et al. Risk stratification for inhospital mortality in acutely decompensated heart failure: classification and regression tree analysis.//JAMA. - 2005. - Vol. 293. - P. 572-80.

69. Fonarow G, et al. Characteristics, treatments, and outcomes of patients with preserved systolic function hospitalized for heart failure: a report from the OPTIMIZE-HF Registry.// J.Am.Coll.Cardiol. - 2007. - Vol. 50.-P. 768-77.

70. Freedman J. Oxidative stress and platelets.//Arter.Thromb.Vasc.Biol. -2008. - Vol. 28. - №3. - P. 11-6.

71. FreemanB, Crapo J. Biology of disease: free radicals and tissue injury .//Lab.Invest. - 1982. - Vol. 47. - P. 412-26.

72. Friguet B, Szweda L, Stadtman E. Susceptibility of glucose-6-phosphatedehydrogenase modified by 4-hydroxy-2-nonenal and metal-catalyzed oxidation to proteolysis by the multicatalytic protease.//Arch.Biochem.Biophys. - 1994. - Vol. 311. - P. 168-73.

73. Gao W, Liu Y, Marban E. Selective effects of oxygen free radicals on excitation contraction coupling in ventricular muscle: implications for the mechanism of stunned myocardium.//Circulation. - 1996. - Vol. 94. -P. 2597-604.

74. Gearing A, Beckett P, Christodoulou M, et al. Processing of tumor necrosis factor-alpha precursor by metalloproteinases.//Nature. - 1994. -Vol. 370.-P. 555-7.

75. Ghali J, Wikstrand J, et al. MERIT-HF Study Group.The influence of renal function on clinical outcome and response to beta-blockade in systolic heart failure: insights from Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Chronic HF (MERIT-HF).// J.Card.Fail. - 2009. -№ 15(4).-P. 310-8.

76. Giulivi C, Boveris A, Cadenas E. Hydroxyl radical generation during mitochondrial electron transfer and the formation of 8-hydroxydesoxyguanosine in mitochondrial DNA.//Arch.Biochem.Biophys. — 199. - Vol. 316.-P. 909-16.

77. Goldberg R, Ciampa J, Lessard D, et al. Long-term survival after heart failure: a contemporary population-based perspective.//Arch.Intern.Med. -2007.-Vol. 167.-P. 490-6.

78. Goldhaber J, Kim K, Natterson P, et al. Effects of TNF-alpha on [Ca2+]i and contractility in isolated adult rabbit ventricular myocytes.//Am.J.Physiol. — 1996. - Vol. 271. - P. 1449-55.

79. Gong K, Song G, Spiers J, et al. Activation of immune and inflammatory systems in chronic heart failure: novel therapeutic approaches.//Int.J.Clin.Pract. -2007. - Vol. 61. - P. 611-21.

80. Grainger D, Kemp P, Metcalfe J, et al. The serum concentration of active transforming growth factor-beta is severely depressed in advanced atherosclerosis.// Nat.Med. -1995. - Vol. 1. - P. 74-9.

81. Greenberg M, Li X, Gugiu B, et al. The lipid whisker model of the structure of oxidized cell membranes.//J.Biol.Chem. - 2008. - Vol. 283. №4.-P. 2385-96.

82. Grieve D, Shah A. Oxidative stress in heart failure More than just damage.//Eur.Heart J. - 2003. - Vol. 24. - P. 2161-3.

83. Habib F, Springall D, Davies G, et al. Tumor necrosis factor and inducible nitric oxide synthase in dilated cardiomyopathy.// Lancet. -1996,-Vol. 347.-P. 1151-5.

84. Hamid T, Gu Y, Ortines R, et al. Divergent tumor necrosis factor receptor related remodeling responses in heart failure: role of nuclear factor-kappa B and inflammatory activation.//Circulation. - 2009. - Vol. 119. - P. 1386-97.

85. Haudek S, Taffet G, Schneider M, et al. TNF provokes cardiomyocyte apoptosis and cardiac remodeling through activation of multiple cell death pathways.// J.Clin.Invest. - 2007. - Vol. 117. - P. 2692-701.

86. Hedayat M, Mahmoudi M, et al. Proinflammatory cytokines in heart failure: double-edged swords.// Heart Fail.Rev. - 2010. - Vol. 15. - P. 543-62.

87. Henriksen P, Newby D. Therapeutic inhibition of tumour necrosis factor alpha in patients with heart failure: cooling an inflamed heart.//Heart. -2003.-Vol. 89.-P. 14-8.

88. Hensley K, Robinson K, Gabbita S, et al. Reactive oxygen species, cell signaling, and cell injury.// Free Radic.Biol.Med. -2000. - Vol. 28. - P. 1456-62.

89. Hess M, Okabe E, Kontos H. Proton and free oxygen radical interaction with the calcium transport system of cardiac sarcoplasmatic reticulum. J.Mol.Cell Cardiol. - 1981. - Vol. 13. - P. 767-72.

90. Heymans S, Hirsch E, Anker S, et al. Inflammation as a therapeutic target in heart failure? A scientific statement from the Translational Research Committee of the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology.//Eur.J.Heart Fail. - 2009. - Vol. 11. - P. 119-29.

91. Higuchi Y, McTiernan C, Frye C, et al. Tumor necrosis factor receptors 1 and 2 differentially regulate survival, cardiac dysfunction, and remodeling in transgenic mice with tumor necrosis factor-alpha induced cardiomyopathy .//Circulation.-2004.-Vol. 109.-P. 1892-7.

92. Hillege H, Nitsch D, Pfeffer M, et al. Candesartan in Heart Failure: Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity (CHARM) investigators. Renal function as a predictor of outcome in a broad spectrum of patients with heart failure.//Circulation. - 2006. - Vol. 113.-P. 671-8.

93. Hoes A, Mosterd A, GrobbeeD. An epidemic of heart failure. Recent evidence from Europe.//Eur.Heart J. - 1998. - Vol. 19. - P. 2-9.

94. Hopps E, et al. A novel component of the metabolic syndrome: the oxidative stress.//Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases. -2009. - Vol. 20. - № 1. - P. 72-7.

95. Hornig B, Arakawa N, Kohler C, et al. Vitamin C improves endothelial function of conduit arteries in patients with chronic heart failure.//Circulation. - 1998. - Vol. 97. - P. 363-8.

96. Huang W, Glass C. Nuclear receptors and inflammation control: molecular mechanisms and pathophysiological relevance.//Arter. Thromb.Vasc.Biol.- 2010. -Vol. 30.-№ 8.-P. 1542-9.

97. Ide T, et al. Mitochondrial DNA damage and dysfunction associated with oxidative stress in failing hearts following MI.//Circ.Res. - 2001. - Vol. 88.-P. 529-35.

98. Ide T, Tsutsui H, Hayashidani S, et al. Mitochondrial DNA damage and dysfunction associated with oxidative stress in failing hearts after myocardial infarction.//Circ.Res. - 2001. - Vol. 88. - P. 529-35.

99. Ingelsson E, et al. Insulin resistance and risk of congestive heart failure.//J AM A. - 2005. - Vol. 294. - P. 334-41.

100. Isoda K, Kamezawa Y, Tada N, et al. Myocardial hypertrophy in transgenic mice overexpressing human interleukin 1 alpha.//J.Card.Fail. -2001.-Vol. 7.-P. 355-64.

101. Jencks S, Williams M, Coleman E. Rehospitalizations among patients in the Medicare feefor-service program.//N.Engl.J.Med. - 2009. - Vol. 360. -P. 1418-28.

102. Jhund P, et al. Long-term trends in first hospitalization for heart failure and subsequent survival between 1986 and 2003: a population study of 5.1 million people.//Circulation.-2009.-Vol. 119. - P. 515-23.

103. Kannel WB. Incidence and epidemiology of heart failure.//Heart Fail.Rev. - 2000. - № 5(2). - P. 167-73.

104. Kapadia S, Dibbs Z, Kurrelmeyer K, et al. The role of cytokines in the failing human heart.//Cardiol.Clin. -1998. - Vol. 16. - P. 645 -56.

105. Kapadia S, Lee J, Torre-Amione G, et al. Tumor necrosis factor-alpha gene and protein expression in adult feline myocardium after endotoxin administration.//!.Clin.Invest. - 1995. - Vol. 96. - P. 1042-52.

106. Kapadia S, Oral H, Mann D, et al. Hemodynamic regulation of tumor necrosis factor-alpha gene and protein expression in adult feline myocardium.//Circ.Res. - 1997. -Vol. 81.-P. 187-95.

107. Kapadia S. Cytokines and heart failure.//Cardiol.Rev. - 1999. - № 7 (4). -P. 196-206.

108. Keith M, Geranmayegan A, Sole M, et al. Increased oxidative stress in patients with congestive heart failure.//.!.Am.Coll.Cardiol. - 1998. - Vol. 31.-P. 1352-6.

109. Kempf T, Bjorklund E, Olofsson S, et al. Growth-differentiation factor-15 improves risk stratification in ST-segment elevation myocardial infarction.//Eur.Heart J. - 2007. - Vol. 28. - P. 2858 -65.

110. Kempf T, von Haehling S, Peter T, et al. Prognostic utility of growth differentiation factor-15 in patients with chronic heart failure.//J.Am.Coll.Cardiol. - 2007. - Vol. 50. - P. 1054 -60.

111. Kempf T, Eden M, Strelau J, et al. The transforming growth factor-beta superfamily member growth-differentiation factor-15 protects the heart from ischemia/reperfusion injury.//Circ.Res. - 2006. - Vol. 98. - P. 35160.

112. Kempf T, Horn-Wichmann R, Brabant G, et al. Circulating concentrations of growth-differentiation factor 15 in apparently healthy elderly individuals and patients with chronic heart failure as assessed by a new immunoradiometric sandwich assay.//Clin.Chem. - 2007. - Vol. 53. -P. 284 -91.

113. Kenchaiah S, Narula J, Vasan R. Risk factors for heart failure.//Med.Clin.North.Am. - 2004. - Vol. 88. - P. 1145-72.

114. Khullar M., Ludke A., Binepal G., et al. Oxidative stress: a key contributor to diabetic cardiomyopathy .//Canadian Journal of Physiology and Pharmacology.-2010.-Vol. 88.-№3.-P. 233^10.

115. Kleemann R, Zadelaar S, Kooistra T. Cytokines and atherosclerosis: a comprehensive review of studies in mice.//Cardiovasc.Res. - 2008. -Vol. 79.-P. 360-76.

116. Kojda G, Kottenberg K. Regulation of basal myocardial function by NO.//Cardiovasc.Res. - 1999. - Vol. 41. - P. 514-23.

117. Konat G. H202-induced higher order chromatin degradation: a novel mechanism of oxidative genotoxicity.//J.Biosci. - 2003. - Vol. 28. - P. 57-60.

118. Kumar A, Brar R, Wang P, et al. Role of nitric oxide and cGMP in human septic serum-induced depression of cardiacmyocyte contractility.// Am. J.Physiol. - 1999. - Vol. 276. - P. 265-76.

119. Kumar A, Paladugu B, Mensing J, et al. Nitric oxide-dependent and -independent mechanisms are involved in TNF-alpha -induced depression of cardiac myocyte contractility .//Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. -2007.-Vol. 292. -P. 1900-6.

120. Lee D, et al. Relation of disease pathogenesis and risk factors to heart failure with preserved or reduced ejection fraction: insights from the Framingham Heart Study of the National Heart, Lung, and Blood Institute.//Circulation. - 2009. - Vol. 119. - P. 3070-7.

121. Lenaz G. The mitochondrial production of reactive oxygen species: mechanisms and implications in human pathology.//IUBMB Life. -2001. -Vol. 52.-№3-5.-P. 159-164.

122. Levine B, Kalman J, Mayer L, et al. Elevated circulating levels of tumor necrosis factor in severe chronic heart failure. //New Engl.J.Med. - 1990. -Vol. 323.-P. 236-241.

123. Levy D, et al. Long-term trends in the incidence of and survival with heart failure.//N.Engl.J.Med. - 2002. - Vol. 347. - P. 1397^02.

124. Li J, Gall N, Grieve D, et al. Activation of NADPH oxidase during progression of cardiac hypertrophy to failure.//Hypertension 2002. - Vol. 40.-P. 477-84.

125. Liao L, Allen L, Whellan D. Economic burden of heart failure in the elderly.//Pharmacoeconomics 2008. - Vol. 26. - P. 447-62.

126. Libetta C, Sepe V, Zucchi M, et al. Intermittent haemodiafiltration in refractory congestive heart failure: BNP and balance of inflammatory cytokines.//Nephrol.Dial.Transplant. - 2007. - Vol. 22. - P. 1093.

127. Lind L, Wallentin L, Kempf T, et al. Growth differentiation factor-15 is an independent marker of cardiovascular dysfunction and disease in the elderly: results from the prospective investigation of the vasculature in uppsala seniors (PIVUS) study.// Eur.Heart.J. - 2009. - Vol. 30. - P. 2346 -53.

128. Lloyd-Jones D, et al. Heart disease and stroke statistics—2010 update: a report from the American Heart Associations/Circulation. - 2010. - Vol. 121.-P. 46-215.

129. Lloyd-Jones D, et al. Lifetime risk for developing congestive heart failure: the Framingham Heart Study .//Circulation. - 2002. - Vol. 106. -P. 3068-72.

130. Madamanchi N, Hakim Z, Runge M. Oxidative stress in atherogenesis and arterial thrombosis: the disconnect between cellular studies and clinical outcomes.//J.Thromb.Haemost. - 2005. - № 3(2). - P. 254-67.

131. Mak S, Newton G. The oxidative stress hypothesis of congestive heart failure: radical thoughts.//Chest. - 2001. - Vol. 120. - P. 2035-46.

132. Mann D. Inflammatory mediators and the failing heart: past, present, and the foreseeable future.//Circ.Res. - 2002. - № 91 (11). - P. 988-98.

133. Mari D, DiBerardino F, Cugno M. Chronic Heart Failure and the Immune System.//Clin.Rev.Allerg.Immunol. - 2002. - Vol. 54. - P. 325-34.

134. Martinon F. Signaling by ROS drives inflammasome activation.//Eur.J.Immunol. - 2010. - Vol. 40. - № 3. - P. 616-19.

135. McCullough P, et al. Confirmation of a heart failure epidemic: findings from the Resource Utilization Among Congestive Heart Failure (REACH) study .//J. Am.Coll.Cardiol. - 2002. - Vol. 39. - P. 60-9.

136. McMurray J, Abdullah I, Dargie H et al. Increased concentrations of tumour necrosis factor in 'cachectic' patients with severe chronic heart failure.//Br.Heart J. - 1991.- Vol. 66.-P. 356-8.

137. McMurray J, Chopra M, Abdullah I, et al. Evidence of oxidative stress in chronic heart failure in humans.//Eur.Heart J. - 1993. - Vol. 14. - P. 1493-8.

138. Meldrum D, Cleveland J, Cain B, et al. Increased myocardial tumor necrosis factor-alpha in a crystalloid-perfused model of cardiac ischemia-reperfusion injury.//Ann.Thorac.Surg. -1998. - Vol. 65. - P. 439-^3.

139. Miyamori I, Takeda Y, Yoneda T, et al. Interleukin-2 enhances the release of endothelin-1 from the rat mesenteric artery .//Life Sci. -1991. -Vol. 49.-P. 1295-300.

140. Muhlhauser U, Zolk O, Rau T, et al. Atorvastatin desensitizes P-adrenergic signaling in cardiac myocytes via reduced isoprenylation of G-protein y-subunits.//FASEB Journal. - 2006. - Vol. 20. - № 6. - P. 785-7.

141. Mukherjee S, Das M, Sudhandiran G, et al. Increase in cytosolic Ca2+ levels through the activation of non-selective cation channels induced by oxidative stress causes mitochondrial depolarization leading to apoptosis like death in Leishmaniadonovanipromastigotes.//J.Biol.Chem. -2002. -Vol. 277.-№27.-P. 24717-27.

142. Munzel T, Harrison D. Increased superoxide in heart failure: a biochemical baroreflex gone awry .//Circulation. - 1999. - Vol.100. - P. 216-8.

143. Nakamura K, Fushimi K, Kouchi H, et al. Inhibitory effects of antioxidants on neonatal rat cardiacmyocyte hypertrophy induced by tumor necrosis factor-alpha and angiotensin II.//Circulation. - 1998. -Vol. 98.-P. 794-9.

144. Nakano M, Knowlton A, Mann D, et al. Tumor necrosis factor-alpha confers resistance to hypoxic injury in the adult mammalian cardiac myocyte.//Circulation. - 1998. - Vol. 97. - P. 1392^100.

145. Nakano M, Knowlton A, Mann D, et al. Tumor necrosis factor-alpha-induced expression of heat shock protein 72 in adult feline cardiac myocytes.//Am.J.Physiol. - 1996. - Vol. 270. - P. 1231-9.

146. Narula J, Haider N, Virmani R, et al. Apoptosis in myocytes in end-stage heart failure.//N.Engl. J.Med. - 1996.-Vol. 335.-№ 16.-P. 1182-9.

147. Nicod L, Habre F, Dayer J, et al. Interleukin-10 decreases tumor necrosis factor a and p in alloreactions induced by human lung dendritic cells and macrophages.//Am.J.Respir.Cell.Mol.Biol. - 1995. - Vol.13. - P. 83-90.

148. Niebauer J, Volk H, Kemp M, et al. Endotoxin and immuneactivation in chronic heart failure: a prospective cohort study .//Lancet. - 1999. - Vol. 353.-P. 1838-42.

149. Nishiyama Y, Ikeda H, Haramaki N, et al. Oxidative stress is related to exercise intolerance in patients with heart failure.//Am.Heart J. - 1998. -Vol. 135.-P. 115-20.

150. Nordberg J, Arner E. Reactive oxygen species, antioxidants, and the mammalian thioredoxinsystem.//Free Radic.Biol.Med. - 2001. - Vol. 31. -P. 1287-312.

151. Norton C, Georgiopoulou V, Kalogeropoulos A, et al. Epidemiology and cost of advanced heart failure.//Prog.Cardiovasc.Dis. - 2011. - № 54(2). -P. 78-85.

152. Nozaki N, Yamaguchi S, Yamaoka M, et al. Enhanced expression and shedding of tumor necrosis factor (TNF) receptors from mononuclear leukocytes in human heart failure.//J.Mol.Cell.Cardiol. - 1998. - Vol. 30. -P. 2003-12.

153. O'Connell J, Bristow M. Economic impact of heart failure in the United States: time for a different approach. JHeartLungTransplant 1994; 13: 107-12.

154. Oppenheim J. Cytokines: past, present, and future.//Int.J.Hematol. -2001.-Vol. 74.-P. 3-8.

155. Otto C. M. Textbook of clinical echocardiography.//Elsever. - 2009. - P. 157-181.

156. Owan T, Redfield M. Epidemiology of diastolic heart failure.//Prog.Cardiovasc.Dis. - 2005. - Vol. 47. - P. 320-32.

157. Packer M, Lee W, Kessler P, et al. Role of neurohumoral mechanisms in determining survival in patients with severe chronic heart failure.// Circulation. - 1987. - № 75(suppl IV). - P. 80-92.

158. Pankuweit S, Ruppert V, Maisch B. Inflammation in dilated cardiomyopathy.//Herz. - 2004. - Vol. 29. - № 8. - P. 788-93.

159. Pashkow F. Oxidative Stress and Inflammation in Heart Disease: Do Antioxidants Have a Role in Treatment and/or Prevention?//Int.J.Inflam. -2011.-P. 514- 623.

160. Peng J, Gurantz D, Tran V, et al. Tumor necrosis factor-alpha-induced ATI receptor upregulation enhances angiotensin II-mediated cardiac fibroblast responses that favor fibrosis.//Circ.Res. - 2002. - Vol. 91. - P. 1119-26.

161. Peschel T, Anker S, Ziegenbalg K, et al. Endotoxemia in congestive heart failure: highest levels in hepatic veins suggestive of intestinal bacterial and/or endotoxin translocation.//Eur.J.Heart Fail. - 2000. - № 2 (Suppl. 2).-P. 22 - 52.

162. Petrie M, Berry C, McMurray J. Failing ageing hearts.//Eur.Heart J. -2001.-Vol. 22.-P. 1978-90.

163. Pfeffer M et al. for the CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan on mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: the CHARM-Overall programme.//Lancet. - 2003. - Vol. 362. -P. 759-66.

164. Pitt B et al. on behalf of ELITE Study Investigators. Randomized trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure (Evaluation of Losartan in the Elderly Study, ELITE).//Lancet. - 1997. - Vol. 349. -P. 747-52.

165. Pitt B, Williams G, Remme W, et al. The EPHESUS trial: eplerenone in patients with heart failure due to systolic dysfunction complicating acute myocardial infarction: Eplerenone Post-AMI Heart Failure Efficacy and Survival Study.//Cardiovasc.Drugs.Ther. - 2001. - Vol. 15. - P. 79—87.

166. Pober J, Cotran R. The role of endothelial cells in inflammation. //Transplantation. - 1990. - Vol. 50. - P. 537-44.

167. Polanczyk C, Rohde L, Dec G, et al. Ten-year trends in hospital care for congestive heart failure: improved outcomes and increased use of resources.//Arch.Intern.Med. - 2000. - Vol. 160. - P. 325-32.

168. Pritchard K, Groszek L, Smalley D, et al. Native low-density lipoprotein increases endothelial cell nitric oxide synthase generation of superoxide anion.//Circ.Res. -1995. -Vol. 7.-P. 510-8.

169. Radomski M, Palmer R, Moncada S. The antiaggregating properties of vascular endothelium: interactions between prostacyclin and nitric oxide.//Br.J.Pharmacol. - 1987. - Vol. 92. - P. 639-46.

170. Rathore N, John S, Kale M, et al. Lipid peroxidation and antioxidant enzymes in isoproterenol induced oxidative stress in rat tissues.//Pharmacol. Res. - 1998. - Vol. 38. - P. 297-303.

171. Rauchhaus M, Doehner W, Kemp M, et al: Plasma cytokine parameters and mortality in patients with chronic heart failure.//Circulation. - 2000. -Vol. 102.-P. 3060-7.

172. Redfield M, et al. Burden of systolic and diastolic ventricular dysfunction in the community: appreciating the scope of the heart failure epidemic.// JAMA. - 2003. - Vol. 289. - P. 194-202.

173. Rocic P, Seshiah P, Griendling K. Reactive oxygen species sensitivity of angiotensin II-dependent translation initiation in vascular smooth muscle cells.//J.Biol.Chem. - 2003. - Vol. 278. - № 38. - P. 36973-9.

174. Roger V, et al. Trends in heart failure incidence and survival in a community-based population.//JAMA. - 2004. - Vol. 292. - P. 344-50.

175. Roncon-Albuquerque R, Vasconcelos M, Lourenco A, et al. Acute changes of biventricular gene expression in volume and right ventricular pressure overload.// Life Sei. - 2006. - Vol. 78. - P. 2633-42.

176. Scallon B, Moore M, Trinh H, et al. Chimeric anti-TNF-alpha monoclonal antibody cA2 binds recombinant transmembrane TNF-alpha and activates immune effect or functions.//Cytokine. - 1995. - Vol. 7. -P. 251-9.

177. Scannell G, Waxman K, Kami G, et al. Hypoxia induces a human macrophage cell line to release tumor necrosis factor-alpha and its soluble receptors in vitro.//J.Surg.Res. - 1993. -№ 54(4). - P. 281-5.

178. Schlittenhardt D, Schober A, Strelau J, et al. Involvement of growth differentiation factor-15/macrophage inhibitory cytokine-1 (GDF-15/MIC-l) in oxLDL induced apoptosis of human macrophages in vitro and in arteriosclerotic lesions.//Cell Tissue Res. - 2004. - Vol. 318. - P. 325-33.

179. Schulz E, Jansen T, Wenzel P, et al. Nitricoxide, tetrahydrobiopterin, oxidative stress and endothelial dysfunction in hypertension.//Antioxid.Redox.Signal.-2008,-Vol. 10.-P. 1115-26.

180. Schulz R, Panas D, Catena R, et al. The role of nitric oxide in cardiac depression induced by interleukin-1 beta and tumour necrosis factor-alpha.//Br.J.Pharmacol. - 1995. - Vol. 114. - P. 27-34.

181. Seddon M, Looi Y, Shah A. Oxidative stress and redox signalling in cardiac hypertrophy and heart failure.//Heart. - 2007. - Vol. 93. - P. 903-7.

182. Shahbaz A, Sun Y, Bhattacharya S et al. Fibrosis in hypertensive heart disease: molecular pathways and cardioprotective strategies.//J.Hypert. -2010.-Vol. 28. -№ l.-P. 25-32.

183. Sharma R, Anker S. Cytokines, apoptosis and cachexia: the potential for TNF antagonism.//Int.J.Cardiol. - 2002. -Vol. 85.-P. 161-71.

184. Sharma R, Coats A, Anker S. The role of inflammatory mediators in chronic heart failure: cytokines, nitricoxide, andendothlin-1 .//Int.J.Cardiol. - 2000. - Vol. 72. - P. 175-86.

185. Sharma R, Davidoff M. Oxidative stress and endothelial dysfunction in heart failure.//Congest.Heart Fail. - 2002. - № 8(3). - P. 165-72.

186. Shiomi T, Tsutsui H, Matsusaka H, et al. Overexpression of glutathioneperoxidase prevents left ventricular remodeling and failure after myocardial infarction in mice.//Circulation. - 2004. - Vol. 109. - P. 544-9.

187. Silvestre J, Mallat Z, Tamarat R, et al. Regulation of matrix metalloproteinase activity in ischemic tissue by interleukin-10: role in ischemia-induced angiogenesis.//Circ.Res. - 2001. - Vol. 89. - P. 25964.

188. Sivasubramanian N, Coker M, Kurrelmeyer K, et al. Left ventricular remodeling in transgenic mice with cardiac restricted overexpression of tumor necrosis factor.//Circulation. - 2001. - Vol. 104. - P. 826-31.

189. Siwik D, Chang D, Colucci W. Interleukin-lbeta and tumor necrosis factor-alpha decrease collagen synthesis and increase matrix metalloproteinase activity in cardiac fibroblasts in vitro.//Circ.Res. -2000.-Vol. 86.-P. 1259-65.

190. Siwik D, Colucci W. Regulation of matrix metalloproteinases by cytokines and reactive oxygen/nitrogen species in the myocardium.//Heart Fail.Rev. - 2004. - Vol. 9. - P. 43-51.

191. Siwik D, Pagano P, Colucci W. Oxidative stress regulates collagen synthesis and matrix metalloproteinase activity in cardiac fibroblasts.//Am.J.Phys. - 2001. - Vol. 280. - № 1. - P. 53-60.

192. Sobotka P, Brottman M, Weitz Z, et al. Elevated breath pentane in heart failure reduced by free radical scavenger.//Free Radic.Biol.Med. - 1993. -Vol. 14.-P. 643-7.

193. Stadtman E, Levine R. Free radical mediated oxidation of free aminoacids and aminoacid residues in proteins.//Amino.Acids. — 2003. — Vol. 25.-P. 207-18.

194. Stahrenberg R, Edelmann F, Mende M, et al. The novel biomarker growth differentiation factor 15 in heart failure with normal ejection fraction.//Eur.J.Heart Fail.-2010.-Vol. 12.-P. 1309-16.

195. Stewart S, et al. The current cost of heart failure to the National Health Service in the UK.//Eur.J.Heart Fail. - 2002. - Vol. 4. - P. 361-71.

196. Stewart S, Maclntyre K, McMurray J, et al. More 'malignant' than cancer? Five year survival following a first admission for heart failure.//Eur.J.Heart Fail. -2001. - Vol. 3. - P. 315-22.

197. Swedberg K, Eneroth P, Kjekshus J, et al, for the CONSENSUS Trial Study Group. Hormones regulating cardiovascular function in patients with severe congestive heart failure and their relation to mortality .//Circulation. - 1990. - Vol. 82. - P. 1730-36.

198. Takano H, Hasegawa H, Nagai T, et al. Implication of cardiac remodeling in heart failure: mechanisms and therapeutics trategies.//Intern.Med. - 2003. - Vol. 42. - P. 465-9.

199. Testa M, Yeh M, Lee P, et al. Circulating levels of cytokines and their endogenous modulators in patients with mild to severe congestive heart failure due to coronary artery disease or hypertension.//J.Am.Coll.Cardiol. - 1996. - Vol. 28. - P. 964-71.

200. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Vitamin E supplementation and cardiovascular events in high-risk patients./ZN.Engl.J.Med. - 2000. - Vol. 342. - P. 154-60.

201. The RALES Investigators. Effectiveness of spironolactone added to an angiotensin-converting enzyme inhibitor and a loop diuretic for severe chronic congestive heart failure.//Am.J.Cardiol. - 1996. - Vol. 78. - P. 902-7.

202. Torre-Amione G, Kapadia S, Benedict C, et al. Proinflammatory cytokine levels in patients with depressed left ventricular ejection fraction: a report from of SOLVD.//J.Am.Coll.Cardiol. - 1996. - Vol. 27. - P. 1201-6.

203. Tovey M, Content J, Gresser I, et al. Genes for IFN-beta-2 (IL-6), tumor necrosis factor, and IL-1 are expressed at high levels in the organs of normal individuals.//J.Immunol. - 1988. - P. 141.-P. 3106-10.

204. Tsutamoto T, HisanagaT,Wada A, etal. Interleukin-6 spillover in the peripheral circulation increases with the severity of heart failure, and the high plasma level of interleukin-6 is an important prognostic predictor in patients with congestive heart failure.//J.Am.Coll.Cardiol. - 1998. - Vol. 31.-P. 391-8.

205. Tsutsui H, Ide T, Hayashidani S, et al. Greater susceptibility of failing cardiac myocytestooxygen free radical-mediated injury.//Cardiovasc.Res. -2001.-Vol. 49.-P. 103-9.

206. Tsutsui H, Kinugawa S, Matsushima S. Mitochondrial oxidative stress and dysfunction in myocardial remodelling.//Cardiovasc.Res. - 2009. -Vol. 81.-P. 449-56.

207. Tsutsui H, Kinugawa S, Matsushima S. Mitochondrial oxidative stress and dysfunction in myocardial remodelling.//Cardiovasc.Res. - 2009. -№ 81(3).-P. 449-56.

208. Ura H, Hirata K, Yamaguchi K, et al. Mechanism of the development of organ failure.//Nippon Geka Gakkai Zasshi. - 1998. - Vol. 99. - P. 48589.

209. Ushio-Fukai M, Griendling K, Becker P, et al. Epidermal growth factor receptor transactivation by angiotensin II requires reactive oxygen species in vascular smooth muscle cells.//Arter.Thromb.Vasc.Biol. -2001,-Vol. 21. -№ 4. - P. 489-95.

210. Valko M, Morris H, Cronin M. Metals, toxicity and oxidative stress.//Curr.Med.Chem. - 2005. -Vol. 12.-P. 1161-208.

211. van den Broek S, van Veldhuisen D, de Graeff P, et al. Comparison between New York Heart Association classification and peak oxygen consumption in the assessment of functional status and prognosis in patients with mild to moderate chronic congestive heart failure secondary to either ischemic or idiopathic dilated cardiomyopathy.//Am.J.Cardiol. -1992.-Vol. 70.-P. 359-63.

212. Van Huyen J, Cheval L, Bloch-Faure M, et al. GDF15 triggers homeostatic proliferation of acid-secreting collecting duct cells.//J.Am.Soc.Nephrol. - 2008. -Vol. 19.-P. 1965-74.

213. Wahl S. Transforming growth factor b: The good, the bad and the ugly .//J.Exp.Med. - 1994. - Vol. 180. - P. 1587-90.

214. Wang J, Kurrelmeyer K, Torre-Amione G, et al. Systolic and diastolic dyssynchrony in patients with diastolic heart failure and the effect of medical therapy.//J.Am.Coll.Cardiol. - 2007. - Vol. 49. - P. 88—96.

215. Wang X, Liu S, Wilcken D. Circulating transforming growth factor beta 1 and coronary artery disease.//Cardiovasc. Res. — 1997. - Vol. 34. - P. 404^110.

216. Willenbrock R, Philipp S, Mitrovic V, et al. Neurohumoral blockade in CHF management.//J.Renin Angiotensin Aldosterone Syst. - 2000. - № 1 (Suppl 1).-P. 24-30.

217. Wollert K, Kempf T, Lagerqvist B, et al. Growth differentiation factor 15 for risk stratification and selection of an invasive treatment strategy in non ST-elevation acute coronary syndrome.//Circulation. - 2007. - Vol. 116.-P. 1540-8.

218. Xu J, Kimball T, Lorenz J, et al. GDF15/MIC-1 functions as a protective and antihypertrophic factor released from the myocardium in association with SMAD protein activation.//Circ.Res. - 2006. - Vol. 98. - P. 342-50.

219. Xu J., Lupu F, Esmon C. Inflammation, innate immunity and blood coagulation.//Hamostaseologie. - 2010. - Vol. 30.-№ l.-P. 5-9.

220. Yndestad A, Damas J, Aukrust P. Systemic inflammation in heart failure-the whys and wherefores.//Heart Fail.Rev. - 2006. - Vol. 11. - P. 83-92.

221. Yusuf S, Pfeffer M, Swedberg K, et. al. CHARM Investigators and Committees Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial .//Lancet. - 2003. -Vol. 362.-P. 777-81.

222. Zhao L, Roche B, Wessale J, et al. Chronic xanthineoxidase inhibition following myocardial infarction in rabbits: effects of early versus delayed treatment.//Life Sci. - 2008. - Vol. 82. - P. 495-502.