Клинико-лабораторная и морфологическая характеристика хронического гепатита С с учетом распространенности гипергомоцистенемии и аминокислот (цистеин, серин), участвующих в его метаболизме тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.19, кандидат медицинских наук Никитина, Олеся Евгеньевна

• Никитина, Олеся Евгеньевна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Никитина, Олеся Евгеньевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ХРОНИЧЕСКОМ ГЕПАТИТЕ С: ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ, ПАТОГИНЕТИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Гепатит С: доля в структуре хронических болезней печени, эпидемиология, распространенность различных генотипов вируса гепатита С.

1.2. Особенности течения и клинико-лабораторные проявления HCV-инфекции.

1.3. Патогенетические аспекты хронического гепатита С.

1.4. Гомоцистеин: метаболизм, патогенез токсического эффекта, роль гипергомоцистеинемии в развитии патологических изменений в печени, методы медикаментозной коррекции.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-лабораторная и морфологическая характеристика хронического гепатита С с учетом распространенности гипергомоцистенемии и аминокислот (цистеин, серин), участвующих в его метаболизме»

Актуальность проблемы

В настоящее время в мире насчитывается более 180 млн. человек, инфицированных вирусом гепатита С. До сих пор HCV-инфекция остается одной из серьезнейших проблем современной медицины, что обусловлено стабильным высоким уровнем заболеваемости, преимущественно латентным течением, значительными затратами на диагностический и лечебный процессы, а также отсутствием специфической профилактики [12, 45, 49, 51, 57].

Основным проявлением HCV-инфекции является хронический гепатит С (ХГС), который длительное время протекает бессимптомно, и финалом его естественного течения становится цирроз печени, а, в ряде случаев — гепатоцеллюлярная карцинома [23, 38, 145, 169, 185].

Как за рубежом, так и в нашей стране множество исследований посвящено изучению патогенеза развития фиброза и цирроза печени у больных ХГС. Известно, что к механизмам его формирования относят оксидативный стресс и стресс эндоплазматического ретикулума, индуцируемые вирусом гепатита С. При этом особая роль в развитии иммуно-воспалительного процесса отводится цитокинам [1, 5, 9, 33, 43, 48, 77, 181, 194].

В 90-е годы в литературе появились единичные работы, посвященные изучению аминокислотного баланса у больных с патологией печени различного генеза [29, 69, 120]. Одним из важных, но мало изученных, аспектов данного направления остается роль гомоцистеина (ГЦ) в развитии и прогрессировавши фиброза печени, особенно при его повышенной концентрации. Гомоцистеин -серусодержащая аминокислота, которая является продуктом метаболизма незаменимой аминокислоты метионина. Одним из путей утилизации ГЦ является транссульфирование с участием фермента цистотионин-бетасинтазы, кофактора витамина В6 и аминокислоты серина, в результате чего образуется цистатионин, который далее превращается в цистеин [17, 94, 149]. Поскольку ключевая роль в утилизации ГЦ принадлежит печени, нарушение ее функции в связи с недостаточностью синтеза ферментов может приводить к увеличению уровня ГЦ в плазме крови больных [54, 100, 206]. В свою очередь данные современных исследований свидетельствуют о том, что ГЦ сам способен оказывать повреждающее действие на клетки печени, вызывая оксидативный стресс, стресс эндоплазматического ретикулума гепатоцитов и индуцируя выработку провоспалительных факторов (IL-lbeta, IL-6, IL-8, NF-kappaB), а также способствуя развитию стеатоза печени [91, 117, 167, 211, 221, 228. 231]. Доказано, что ГЦ имеет одинаковые точки приложения с ВГС, структурные и неструктурные белки которого вызывают в клетках печени однотипные изменения. Ученые расценивают данный факт как возможную причину развития у больных ХГС некро-воспалительных изменений в ткани печени, а также прогрессирования фиброза с формированием у данной категории больных гепатоцеллюлярной карциномы [133, 144, 162, 172, 197, 198]. Следует отметить, что данный вопрос остается на сегодняшний день окончательно не решенным и требует дальнейших исследований.

Вместе с тем до настоящего времени не определена частота встречаемости повышения уровня ГЦ, а именно гипергомоцистеинемия (ГГЦ), при ХГС, ее роль в патогенезе заболевании, возможность использования полученных данных для прогноза течения заболевания и своевременном применении медикаментозных средств, направленных на коррекцию данного состояния.

Цель исследования: оценить распространенность гипергомоцистеинемии и уровень участвующих в метаболизме гомоцистеина аминокислот цистеина и серина плазмы крови у больных хроническим гепатитом С с учетом длительности инфекционного процесса и клинического течения заболевания.

Задачи исследования:

1. Установить долю ХГС в общей структуре хронических вирусных гепатитов с учетом распространенности различных генотипов вируса гепатита С у больных, впервые обратившихся за консультацией в гепатологическое отделение.

2. Охарактеризовать клиническое течение хронического гепатита С с учетом данных лабораторного и морфологического исследований у больных наблюдающихся в гепатологическом отделении.

3. Провести сравнительный анализ клинического течения заболевания и морфологических изменений в ткани печени у больных ХГС при различной длительности инфекционного процесса.

4. Определить уровни общего гомоцистеина, общего цистеина и серина плазмы крови у больных ХГС с различными клиническими проявлениями заболевания и длительностью инфекционного процесса.

5. Изучить частоту встречаемости гипергомоцистеинемии у больных ХГС, в том числе с учетом длительности инфекционного процесса.

Основные положения, выносимые на защиту

В структуре больных хроническим вирусным гепатитом, обратившихся за консультацией в гепатологическое отделение, преобладает хронический гепатит С. Доминирующими генотипами вируса гепатита С в Санкт-Петербурге и Ленинградской области являются lb и За.

Естественное течение хронического гепатита С у взрослых малосимптомно, и протекает преимущественно в субклинической форме на фоне выраженного цитолитического синдрома и активного инфекционного процесса.

У больных хроническим гепатитом С формируется дисбаланс аминокислот гомоцистеина, цистеина и серина, что приводит к ,развитию гипергомоцистеинемии — показателя недостаточности функции печени, которая прогрессирует с увеличением срока инфекционного процесса.

Научная новизна работы

Впервые у больных ХГС с различным течением заболевания и длительностью инфекционного процесса определен уровень гомоцистеина плазмы крови, а также аминокислот цистеина и серина, участвующих в его метаболизме.

Новыми являются данные о широкой распространенности гипергомоцистеинемии, как следствия нарушения функции печени у больных ХГС.

Впервые установлена корреляционная связь между повышением уровня гомоцистеина плазмы крови и выраженностью цитолитического синдрома у больных ХГС.

Впервые при сравнительном анализе уровня общего цистеина, серина и коэффициента общий цистеин/общий гомоцистеин у больных ХГС и здоровых лиц, выявлены статистически значимые различия, что свидетельствует о дисбалансе аминокислот в плазме крови больных HCV-инфекцией.

Впервые показано, что с увеличением длительности инфекционного процесса у больных ХГС увеличивается риск развития гипергомоцистеинемии, и нарастает дисбаланс аминокислот, участвующих в метаболизме гомоцистеина.

Практическая значимость работы

Полученные в ходе исследования результаты позволяют расценивать показатели уровня общего гомоцистеина, общего цистеина и серина плазмы крови у больных хроническим гепатитом С как критерии нарушения функции печени, а также использовать их для оценки прогноза заболевания.

На основании данных, полученных в результате проведенного исследования, обоснована целесообразность включения в схему обследования больных ХГС уровня гомоцистеина плазме крови, контроль за которым позволит своевременно диагностировать гипергомоцистеинемию.

Апробация работы и публикации

Материалы диссертации были представлены на Всероссийской научной конференции молодых ученых с международным участием "Актуальные вопросы инфекционной патологии — 2007" Санкт-Петербург, 2007), 2-ом международном научном конгрессе «Человек, алкоголь, курение и пищевые аддикции» (Санкт-Петербург, 2008), 10-м Юбилейном международном Славяно-Балтийском научном форуме "Санкт-Петербург - Гастро-2008" (Санкт-Петербург, 2008), Российско-итальянской конференции «Актуальные вопросы социально значимых вирусных инфекций» (Санкт-Петербург, 2008), 11-м - Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2009» (Санкт-Петербург, 2009).

По теме диссертации опубликовано 6 работ, в том числе 2 - в журналах, рекомендованных ВАК.

Пути реализации работы

Результаты исследования используются в работе отделения экспериментальной терапии вирусных гепатитов НИИ гриппа СЗО РАМН, Государственном учреждении - здравоохранения Ленинградской области «Центра по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями», внедрены в учебный процесс кафедры инфекционных болезней Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.ИМечникова, кафедры инфекционных болезней с эпидемиологией, тропической медициной Волгоградского государственного медицинского университета, кафедры инфекционных и кожно-венерических болезней института медицины, экологии и физической культуры — подразделения Ульяновского государственного университета.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 125 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка

Заключение диссертации по теме «Детская хирургия», Никитина, Олеся Евгеньевна

выводы

1. В структуре обследованных больных хроническим вирусным гепатитом, обратившихся за консультацией в гепатологическое отделение, преобладает хронический гепатит С, доля которого составляет 73,4%. Доминирующими генотипами вируса гепатита С в Санкт-Петербурге и Ленинградской области являются lb (42,4%) и За (41,8%).

2. Течение хронического гепатита С характеризуется слабо выраженной клинической симптоматикой (отсутствие жалоб у 63,2% и гипербилирубинемией у 32%), с наличием гепатомегалии (у 82%), синдрома цитолиза (у 85%) и высоким уровнем виремии (у 63%).

3. У обследованных больных хроническим гепатитом С превалирует малая (39,7%) и умеренная (53,4%) степени гистологической активности при среднем возрасте больных 31±6 лет и давностью инфекционного процесса у 69% больных до 10 лет. У /3 больных (65,5%) фиброз соответствует степени F1, а у 20,7% - F3-F4. Индекс гистологической активности, степень выраженности фиброза, а также наличие стеатоза печени коррелируют с показателями активности трансаминаз.

4. Средний уровень общего гомоцистеина у больных хроническим гепатитом С в 2,5 раза превышает соответствующий показатель здоровых лиц и коррелирует с активностью АлАТ. Гипергомоцистеинемия, как показатель угнетения синтетической функции печени, выявляется у 76,4% больных хроническим гепатитом С, из них у 23,7% наблюдается пограничная гипергомоцистеинемия.

5. Средний уровень общего цистеина и коэффициент общий цистеин/общий гомоцистеин статистически значимо различается у пациентов с наличием и отсутствием гипергомоцистеинемия. Статистически значимые различия в уровне серина отсутствуют.

6. Гипергомоцистеинемия у больных хроническим гепатитом С с длительностью инфицирования более 10 лет встречается статистически значимо чаще, чем у пациентов, инфицированных менее 5 лет. Уровень общего гомоцистеина имеет тенденцию к нарастанию с увеличением срока инфекционного процесса, средний уровень общего цистеина и серина при этом не меняется, а коэффициент общий цистеин/общий гомоцистеин имеет тенденцию к снижению.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для исключения у больных хроническим гепатитом С гипергомоцистеинемии следует определять уровень общего гомоцистеина плазмы крови.

2. Для оценки функционального состояния печени у больных хроническим гепатитом С следует включить в диагностический алгоритм определение уровня общего цистеина плазмы крови с расчетом коэффициента общий цистеин/общий гомоцистеин.

3. В комплексной терапии больных ХГС при выявлении гипергомоцистеинемии целесообразным является включение препаратов фолиевой кислоты, витаминов В6 и В12.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Никитина, Олеся Евгеньевна, 2010 год

1. Антонова Т.В. Уровень фактора некроза опухолей-А и трансформирующего фактора роста-В в субклинической фазе хронического гепатита С // РЖГГК. 2006. - № 1. - С. 1 - 2.

2. Беляева Т.В., Лиознов Д.А., Антонова Т.В. Медико-социальные последствия инфекционных осложнений наркомании // Тез. докл. Научно-практической конф. «Вирусные гепатиты и ВИЧ-инфекция у подростков». — СПб. -2003.-С. 6

3. Блюм Х.Е. Гепатит С: современное состояние проблемы // РЖГГК. — 2005. -№ l. С. 20-25.

4. Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей / Под ред. В. Т. Ивашкина. М.: ООО "Издат. дом "М-Вести". - 2005. - 536 с.

5. Буеверов О.А. Оксидативный стресс и его роль в повреждении печени // РЖГГК. 2002. - № 4. - С. 21-25.

6. Буеверов О А. Стеатоз печени при хроническом гепатите С: нужно ли вносить изменения в стандартные схемы лечения // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2005. - № 2. - С. 31 — 36.

7. Буеверов О.А., Грязин А.Е. Клинические аспекты изучения апоптоза при хронических вирусных гепатитах // РЖГГК. 2006. - № 2. - С. 4 - 10.

8. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы в биологических системах // Соросовский Образовательный журнал. — 2000. № 12. — С. 13-19.

9. Гарбузенко Д.В. Механизмы компенсации структуры и функции печени при ее повреждении и их практическое значение // РЖГГК. — 2008. № 6. - С. 14-21.

10. Гепатит С: консенсус 2002, Национальный институт здоровья (США), 1012 июня 2002 // Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы. Инф. бюллетень. 2002. -№2(15).-С.З-11.

11. Горячева Л.Г., Аксенова О.А., Железникова Г.Ф., Пономарева М.А., Рогозина Н.В., Мукомолова А.Л., Шилова И.В, Крыга Л.Н. Возрастныеособенности диагностики и прогноза вирусного гепатита С: Пособие для врачей. СПб. - 2003. - 15 с.

12. Гусев Д.А. Хронический гепатит С: течение, прогноз и лечение больных в военно-медицинских учреждениях: Дис. . д-ра мед. наук. — Санкт-Петербург. 2006.-334 с.

13. Дуболазова Ю.В., Буеверов А.О. Стеатоз печени при хроническом гепатите С: две причины два решения // Российские медицинские вести. — 2008. - Том XIII, № 3. - С. 3 - 10.

14. Дунаева Н.В., Эсауленко Е.В. Структурно-функциональная организация генома вируса гепатита С // Вопросы вирусологии. 2006. - № 2. - С. 10 — 14.

15. Жданов К.В Латентные формы вирусных гепатитов В и С у лиц молодого возраста: Дис. . д-ра мед. наук. — Санкт-Петербург. — 2000. — 330 с.

16. Жербун А.Б. Вирусные гепатиты в Российской Федерации. Аналитический обзор. 7 выпуск. СПб.: ФГУН НИИЭМ имени Пастера Роспотребнадзора. - 2008. - 160 с.

17. Жлоба А.А., Никитина В.В Выявление и лечение гипергомоцистеинемий. Пособие для врачей. М.: Дружба народов. — 2004. — 40 с.

18. Змушко Е.И., Белозеров Е.С., Иоанниди Е.А. Вирусный гепатит. — Элиста, Джангар.-2002.- 160 с.

19. Игнатова Т.М. Хронические заболевания печени вирусной и невирусной этиологии у беременных: тактика ведения, лечения // Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы. Инф. бюллетень. 2002. — № 1 (14). — С .3 — 11.

20. Казимирко В.К., Мальцев В. И. Антиоксидантная система и ее функционирование в организме человека // Здоров'я Украшни. — 2004. № 6. -С. 10-15.

21. Карпов С.Ю., Крель П.Е. Клиническая характеристика и особенности течения хронического гепатита С низкой степени активности // Клиническая медицина.-2005.-Т. 83, № 1.- С. 14-19.

22. Корочкина И.Э. Гастроэнтерологические аспекты метаболического синдрома (Обзор литературы) // РЖГГК. 2008. - № 1. - С. 26 - 37.

23. Лобзин Ю.В., Жданов К.В., Волжанин В.М., Гусев ДА Вирусные гепатиты: клиника, диагностика, лечение. — М.: Фолиант. — 2006. — 192 с.

24. Львов Д.К., Самохвалов Е.И., Миширо С. Закономерности . распространения вируса гепатита С и его генотипов в России и странах СНГ // Вопросы вирусологии. 1997. - № 4. - С. 157-161.

25. Маевская М.В. Лечение пациентов хроническим гепатитом С с исходно нормальным значением аланиновой аминотрансферазы // РЖГТК. 2005. - №2. -С. 22-26.

26. Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита. — М.: ГЭОТАР Медицина. — 2004. 720 с.

27. Мартынюк Г.А., Шахгильдян И. В. Кузин С. Н. Гепатит С на территории Северо-Западной Украины // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 1998. № 4. - С. 25 - 28.

28. Михайлов М.И Лабораторная диагностика гепатита С. (Серологические маркеры и методы их выявления) // Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы. Инф. бюллетень. 2001. — № 2 (12). - С. 8 - 18.

29. Нефёдова Л.И., Маслакова Н.Д., Смирнов В.Ю, Курбат Н.М. Аминокислоты и их производные в патогенезе и лечении поражений печени // Новости гепатологии и медицины. — 1997. — № 1 (2). — С.2 — 9.

30. Никитин И.Г. Клиника, диагностика и этиопатогенетическое лечени хронического HCV-гепатита: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М. - 2000. - 32 с.

31. Онищенко Г.Г. О государственных мерах по предупреждению распространения в Российской Федерации заболеваемости вирусными гепатитами // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2002. - № 3. — С.4 — 8.

32. Осипов А.Н., Азизова О.А. Владимиров Ю.А. Активные формы кислорода и их роль в организме // Успехи биологической химии. 1990. - № 1 (31).-С. 180-208.

33. Павлов Ч.С., Ивашкин В.Т., Шульпекова Ю.О., Золоторевский В.П. Современные представления о патогенезе, диагностике и лечении фиброза печени // РЖГГК. 2005. - Том. XV, № 5. - С. 13 - 20.

34. Пинцани М. Эволюция фиброза печени: от гепатита к циррозу // РЖГГК: Материалы VII Российской конференции "Гепатология сегодня". — 2002. -№ 5. С.4-9.

35. Подымова С.Д. Болезни печени. Руководство для врачей. М.: Медицина. -2005.-768 с.

36. Поздеев В.К. Гипергомоцистеинемия, ВЭЖХ-диагностика // Медлайн-экспресс.-2007. № 1 (190).-С. 19-22.

37. Радченко В.Г, Шабров А.В, Зиновьева Е.Н. Основы клинической гепатологии. Заболевания печени и билиарной системы. М.: Диалект, Бином. -2005.-890 с.

38. Рахманова А.Г. Хронические вирусные гепатиты и цирроз печени. — СПб: Специальная литература. 2006. - 413 с.

39. Серов, Апросина З.Г., Крель П.Е. Хронический вирусный гепатит одна из наиболее важных проблем медицины // Журнал Архив патологии. — 2004. -№6.-С. 6-11.

40. Скляр Л.Ф., Маркелова Е.В., Полушин О.Г., Токмалаев А.К., Попов А.Ф. Хроническая HCV-инфекция: современные иммуноморфологические аспекты: монография / Под ред. Каминского Ю.В. М.: Издательство Российского Университета дружбы народов. - 2006. - 213 с.

41. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты. СПб.: ТЕЗА. - 1998. - 325 с.

42. Сюткин В.Е., Лопаткина Т.Н., Попова И.В. Факторы риска прогрессирования поражений печени при хроническом гепатите вирусной этиологии // Кремлевская медицина (клинический вестник). — 2000. — № 1. — С. 40 44.

43. Фрейдлин И.С., Тотолян А.А. Клетки иммунной системы. СПб: Наука. -2001.-390 с.

44. Хронический вирусный гепатит / Под ред. В.В. Серова, З.Г. Апросиной. — М.: Медицина. 2004. - 384 с.

45. Шахгельдян И.В., Михайлов М.И., Онищенко Г.Г. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика). — М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ. 2003. - 384 с.

46. Шевченко О.П., Олефриенко Г. А. Гипергомоцистеинемия и ее клиническое значение // Лаборатория. 2002. — С. 3 — 7.

47. Шерлок Ш., Джули Дж. Болезни печени и желчевыводящих путей. М.: ГЭОТАР Медицина. - 1999. - 864 с.

48. Широнина Н.Л. Клинико-патогенетическое значение фактора некроза опухоли-альфа, интерлейкина-6 и трансформирующего фактора роста-бета1 при хроническом гепатите С: Дис. .к-та. мед. наук. — Санкт-Петербург. 2008. - 149 с.

49. Эколого-эпидемиологические, патогенетические аспекты вирусных гепатитов и принципы эффективной безопасной терапии: Пособие для врачей / Под общ. ред. Т.В. Сологуб, Л. Г. Горячевой. М.: Б.и. - 2002. - 55 с.

50. Эсауленко Е.В., Ветров Т.А., Дунаева Н.В., Го А.А. Распространение генотипов вируса гепатита С в Санкт-Петербурге // Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы. Инф. бюллетень. 2004. - № 1. — С. 14 - 16.

51. Яковлев А.А., Виноградова Е.Н., Рахманова А.Г. Хронические вирусные гепатиты (клинико-лабораторные аспекты). СПб: Издательство НИИ СПбГУ. -2002.-290 с.

52. Abdalla М. Y., Ahmad I. М., Spitz D. R., Schmidt W. N., Britigan В. E. Hepatitis С virus-core and non structural proteins lead to different effects on cellular antioxidant defenses // J. Med. Virol. 2005. - Vol. 76, № 4. - P. 489 - 497.

53. Afdhal N. H. The natural history of hepatitis С // Semin. Liver Dis. 2004. -Vol. 24, Suppl 2.-P. 3-8.

54. Agarwala K. L., Kokame K., Kato H., Miyata T. Phosphorylation of RTP, an ER stress-responsive cytoplasmic protein // Biochem. Biophys. Res. Commun. -2000. Vol. 272, № 3. - P. 641 - 647.

55. Alter H. J. HCV natural history: the retrospective and prospective in perspective // J. Hepatol. 2005. - Vol. 43, № 4. - P. 550 - 552.

56. Althausen S., Paschen W. Homocysteine-induced changes in mRNA levels of genes coding for cytoplasmic- and endoplasmic reticulum-resident stress proteins in neuronal cell cultures // Brain Res. Mol. Brain Res. 2000. - Vol. 84, № 1-2. - P. 32 -40.

57. Antonio С. M., Nunes M. C., Refsum H., Abraham A. K. A novel pathway for the conversion of homocysteine to methionine in eukaryotes // Biochem. J. 1997. — Vol. 328 (Ptl).-P. 165-170.

58. Arsura M., Cavin L. G. Nuclear factor-kappaB and liver carcinogenesis // Cancer Lett. 2005. - Vol. 229, № 2. - P. 157 - 169.

59. Bostom A. G., Lathrop L. Hyperhomocysteinemia in end-stage renal disease: prevalence, etiology, and potential relationship to arteriosclerotic outcomes // Kidney Int. 1997. - Vol. 52, № 1. - P. 10 - 20.

60. Brown M. S., Goldstein J. L. A proteolytic pathway that controls the cholesterol content of membranes, cells, and blood // Proc Natl. Acad. Sci.U.S.A. -1999.-Vol. 96, №20.-P. 11041 11048.

61. Butz L. W., du Vigneaud V. The formation of a homologue of cystine by the decomposition of methionine with sulfuric acid // J.Biol.Chem. 1932. - Vol. 99. -P.135- 142.

62. Cai Z., Liang T. J., Luo G. Effect of mutations of the initiation nucleotides on hepatitis С virus RNA replication in the cell // J.of Virol. 2004. - Vol. 78, № 7. -P. 3633-3643.

63. Calfon M., Zeng H., Urano F., Till J. H., Hubbard S. R., Harding H. P., Clark S. G., and Ron D. IRE1 couples endoplasmic reticulum load to secretory capacity by processing the XBP-1 mRNA // Nature. 2002. - Vol. 415, № 6867. - P. 92 - 96.

64. Campollo O., Sprengers D., Mclntyre N. The BCAA/AAA ratio of plasma amino acids in three different groups of cirrhotics // Rev. Invest Clin. 1992. - Vol. 44, №4.-P. 513-518.

65. Castera L. Steatosis, insulin resistance and fibrosis progression in chronic hepatitis C// Minerva Gastroenterol. Dietol. 2006. - Vol. 52, № 2. - P. 125 - 134.

66. Cavaillon J. M. Cytokines and macrophages // Biomed. Pharmacother. 1994. - Vol. 48, № 10. - P. 445 - 453.

67. Chamberlain R. W., Adams N., Saeed A. A., Simmonds P., Elliott, R. M. Complete nucleotide sequence of a type 4 hepatitis С virus variant, the predominant genotype in the Middle East // J. Gen. Virol. 1997. - Vol. 78 (Pt 6). - P. 1341 -1347.

68. Chen S. L., Morgan T. R. The natural history of hepatitis С virus (HCV) infection // Int. J. Med. Sci. 2006. - Vol. 3, № 2. - P. 47 - 52.

69. Cheung G. Т., Siow Y. L., О К Homocysteine stimulates monocyte chemoattractant protein-1 expression in mesangial cells via NF-kappaB activation // Can. J .Physiol Pharmacol. 2008. - Vol. 86, № 3. - P. 88 - 96.

70. Choi J., Ou J. H. Mechanisms of liver injury: III. Oxidative stress in the pathogenesis of hepatitis С virus // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. — 2006. Vol. 290. - G847-G851.

71. Choi S. H., Hwang, S. B. Modulation of the transforming growth factor-beta signal transduction pathway by hepatitis С vims nonstructural 5A protein // J.Biol.Chem. 2006. - Vol. 281, № 11.-P. 7468-7478.

72. Choo Q., Kuo G., Weiner A. Isolation of a CDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome // Science. 1989. - Vol. 244. - P. 359 -362.

73. Collins Т., Cybulsky M. I. NF-kappaB: pivotal mediator or innocent bystander in atherogenesis? // J. Clin. Invest. 2001. - Vol. 107, № 3. - P. 255 - 264.

74. Cooreman M.P., Weegink C., Reesink H. W. The management of acute hepatitis С and needlestick accidents with hepatitis-C virus positive blood // Ned. Tijdschr. Geneeskd. 1998. - Vol. 142, № 42. - P. 2298 - 2300.

75. Cravo M. L., Camilo, M. E. Hyperhomocysteinemia in chronic alcoholism: relations to folic acid and vitamins B(6) and B(12) status // Nutrition. 2000. - Vol. 16, №4.-P. 296-302.

76. Dimitrova K. R., DeGroot K., Myers A. K., Kim Y. D. Estrogen and homocysteine // Cardiovasc. Res. 2002. - Vol. 53, № 3. - P. 577 - 588.

77. Ducoulombier D., Roque-Afonso A. M., Di Liberto G., Penin F., Kara R., Richard Y., Dussaix E., Feray C. Frequent Compartmentalization of Hepatitis С Virus Variants in Circulating В Cells and Monocytes // Hepatology. — 2004. Vol. 39.-P. 817-825.

78. Elsharkawy A. M., Mann D. A. Nuclear factor-kappaB and the hepatic inflammation-fibrosis-cancer axis // Hepatology. 2007. - Vol. 46, № 2. - P. 590 -597.

79. Ferretti, G., Bacchetti, Т., Marotti, E., and Curatola, G. Effect of homocysteinylation on human high-density lipoproteins: a correlation with paraoxonase activity// Metabolism. 2003. - Vol. 52, № 2. - P. 146 - 151.

80. Fierbinteanu-Braticevici C., Mohora M., Cretoiu D., Cretoiu S., Petrisor A., Usvat R., Ion D. A. Role of oxidative stress in the pathogenesis of chronic hepatitis С (CHC) // Rom. J. Morphol. Embryol. 2009. - Vol. 50, № 3. - P. 407 - 412.

81. Finkelstein J. D. Methionine metabolism in mammals // J. Nutr. Biochem. — 1990. Vol. 1, № 5. - P 228 - 237.

82. Fodinger M., Wagner О. F., Horl W. H., Sunder-Plassmann G. Recent insights into the molecular genetics of the homocysteine metabolism // Kidney Int. Suppl. -2001. Vol. 78. - S238 - S242.

83. Forman H. J., Fukuto J. M., Torres M. Redox signaling: thiol chemistry defines which reactive oxygen and nitrogen species can act as second messengers // Am. J. Physiol Cell Physiol. 2004. - Vol. 287, №> 2. - C246 - C256.

84. Fowler B. Homocysteine: overview of biochemistry, molecular biology, and role in disease processes // Semin. Vase. Med. 2005. - Vol. 5, № 2. - P. 77 — 86.

85. Franken D. G., Boers G. H., Blom H. J., Trijbels F. J., Kloppenborg P. W. Treatment of mild hyperhomocysteinemia in vascular disease patients // Arterioscler. Thromb. 1994. - Vol. 14, № 3. - P. 465 - 470.

86. Friedman S. L. Molecular regulation of hepatic fibrosis, an integrated cellular response to tissue injury // J.Biol.Chem. 2000. - Vol. 275, №4. - P. 2247 - 2250.

87. Gong G., Waris G., Tanveer R., Siddiqui A. Human hepatitis С virus NS5A protein alters intracellular calcium levels, induces oxidative stress, and activates STAT-3 and NF-kappa В // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2001. - Vol. 98, № 17. -P. 9599-9604.

88. Gryglewski R. J., Palmer R. M., Moncada S. Superoxide anion is involved in the breakdown of endothelium-derived vascular relaxing factor // Nature. — 1986. — Vol. 320, № 6061. P. 454 - 456.

89. Harding H. P., Zhang Y., Ron D. Protein translation and folding are coupled by an endoplasmic-reticulum-resident kinase // Nature. 1999. - Vol. 397, № 6716. - P. 271-274.

90. Haynes W. G. Hyperhomocysteinemia, vascular function and atherosclerosis: effects of vitamins // Cardiovasc. Drugs Ther. 2002. - Vol. 16, № 5. - P. 391 - 399.

91. Hoffman D. R., Cornatzer W. E., Duerre J. A. Relationship between tissue levels of S-adenosylmethionine, S-adenylhomocysteine, and transmethylation reactions // Can. J. Biochem. 1979. - Vol. 57, № 1. - p. 56 - 65.

92. Horton J. D., Shimomura I. Sterol regulatory element-binding proteins: activators of cholesterol and fatty acid biosynthesis // Curr. Opin. Lipidol. — 1999. — Vol. 10, №2.-P. 143-150.

93. Hultberg В., Andersson A., Isaksson A. Hypomethylation as a cause of homocysteine-induced cell damage in human cell lines // Toxicology. 2000. — Vol. 147, №2.-P. 69-75.

94. Jain S. K., Pemberton P. W., Smith A, McMahon R. F., Burrows P. C., Aboutwerat A., Warnes T. W. Oxidative stress in chronic hepatitis C: not just a feature of late stage disease // J. Hepatol. 2002. - Vol. 36, № 6. - P. 805 - 811.

95. Jakubowski H. Molecular basis of homocysteine toxicity in humans // Cell Mol. Life Sci. 2004. - Vol. 61, №4.-P. 470-487.

96. Jakubowski H. Translational incorporation of S-nitrosohomocysteine into protein // J. Biol. Chem. 2000. - Vol. 275, № 29. - P. 21813 - 21816.

97. Jakubowski H. Protein homocysteinylation: possible mechanism underlying pathological consequences of elevated homocysteine levels // FASEB J. 1999. — Vol. 13, № 15. - P. 2277 - 2283.

98. Ji C., Kaplowitz N. Hyperhomocysteinemia, endoplasmic reticulum stress, and alcoholic liver injury // World J. Gastroenterol. 2004. - Vol. 10, № 12. - P. 1699 -1708.

99. Ji C., Kaplowitz N. Betaine decreases hyperhomocysteinemia, endoplasmic reticulum stress, and liver injury in alcohol-fed mice // Gastroenterology. 2003. — Vol. 124, № 5. - P. 1488 - 1499.

100. Капо Т., Nagaki M., Takahashi Т., Ohnishi H., Saitoh K., Kimura K., Muto Y. Plasma free amino acid pattern in chronic hepatitis as a sensitive and prognostic index // Gastroenterol. Jpn. 1991. - Vol. 26, № 3. - P. 344 - 349.

101. Kaufman R. J. Orchestrating the unfolded protein response in health and disease // J. Clin. Invest. 2002. - Vol. 110, № 10. - P. 1389 - 1398.

102. Kaufman R. J. Stress signaling from the lumen of the endoplasmic reticulum: coordination of gene transcriptional and translational controls // Genes Dev. 1999. — Vol. 13, № 10.-P. 1211 - 1233.

103. Kaufman R. J., Scheuner D., Schroder M., Shen X., Lee K., Liu C. Y., Arnold

104. M. The unfolded protein response in nutrient sensing and differentiation // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2002. - Vol. 3, № 6. - P. 411 - 421.

105. Ко W. S., Guo С. H., Yeh M. S., Lin L. Y., Hsu G. S., Chen P. C., Luo M. C., Lin C. Y. Blood micronutrient, oxidative stress, and viral load in patients with chronic hepatitis С // World J. Gastroenterol. 2005. - Vol. 11, № 30. - P. 4697 -4702.

106. Kokame K., Agarwala K. L., Kato H., Miyata Т. Herp, a new ubiquitin-like membrane protein induced by endoplasmic reticulum stress // J. Biol. Chem. 2000. - Vol. 275, № 42. - P. 32846 - 32853.

107. Lakshmi A. V., Maniprabha C., Krishna T. P. Plasma homocysteine level in relation to folate and vitamin B6 status in apparently normal men // Asia Рас. J. Clin. Nutr. -2001. — Vol. 10, №3. -P. 194- 196.

108. Lauer G. M., Walker B. D. Hepatitis С virus infection // N. Engl. J. Med. -2001.-Vol. 345, № 1.-P. 41-52.

109. Li K., Prow Т., Lemon S. M., Beard M. R. Cellular response to conditional expression of hepatitis С virus core protein in Huh7 cultured human hepatoma cells // Hepatology. 2002. - Vol. 35, № 5. - P. 1237 - 1246.

110. Li Y., Jiang C., Xu G., Wang N., Zhu Y., Tang C., Wang, X. Homocysteine upregulates resistin production from adipocytes in vivo and in vitro // Diabetes. -2008. Vol. 57, № 4. - P. 817 - 827.

111. Liberman E., Fong Y. L., Selby M. J., Choo Q. L., Cousens L., Houghton M., Yen T. S. Activation of the grp78 and grp94 promoters by hepatitis С virus E2 envelope protein // J. Virol. 1999. - Vol. 73, № 5. - P. 3718 - 3722.

112. Lin С., Lindenbach В. D., Pragai В. M. Processing in the hepatitis С virus E2-NS2 region: identification of p7 and two distinct E2-specific products with different С termini // J. of Virol. 1994. - Vol. 68, № 8. - P. 5063 - 5073.

113. Liu C. Y., Schroder M., Kaufman R. J. Ligand-independent dimerization activates the stress response kinases IRE1 and PERK in the lumen of the endoplasmic reticulum//J. Biol. Chem. 2000. - Vol. 275, № 32.-P. 24881 - 24885.

114. Lonardo A., Adinolfi L. E., Loria P., Carulli N., Ruggiero G., Day, C. P. Steatosis and hepatitis С virus: mechanisms and significance for hepatic and extrahepatic disease // Gastroenterology. 2004. - Vol. 126, № 2. - P. 586 - 597.

115. Loscalzo J. The oxidant stress of hyperhomocyst(e)inemia // J. Clin. Invest. -1996. Vol. 98, № 1. - p. 5 - 7.

116. Ma Y., Hendershot L. M. The mammalian endoplasmic reticulum as a sensor for cellular stress // Cell Stress.Chaperones. 2002. - Vol. 7, № 2. - P. 222 - 229.

117. Marcellin P., Asselah Т., Boyer N. Fibrosis and disease progression in hepatitis С // Hepatology. 2002. - Vol. 36, № 5 Suppl. 1. - S47 - S56.

118. Matsumoto M., Hwang S. B. Jeng K. S. Homotypic interaction and multimerization of hepatitis С virus core protein // Virology. — 1996. — Vol. 218, №1. -P. 43-51.

119. McCully K. S. Homocysteine, folate, vitamin B6, and cardiovascular disease // JAMA. 1998. - Vol. 279, № 5. - P. 392 - 393.

120. Medina M., Urdiales J. L., Mores-Sanchez M. I. Roles of homocysteine in cell metabolism: old and new functions // Eur.J.Biochem. 2001. - Vol. 268, № 14. - P. 3871 -3882.

121. Mizushima H., Hijikata M., Asabe S. Two hepatitis С vims glycoprotein E2 products with different С termini // J. of Virol. 1994. - Vol. 68, № 10. - P. 6215 -6222.

122. Moat S. J., Bao L., Fowler В., Bonham J. R., Walter, J. H., Kraus J. P. The molecular basis of cystathionine beta-synthase (CBS) deficiency in UK and US patients with homocystinuria // Hum.Mutat. 2004. - Vol. 23, № 2. - P. 206.

123. Mori K. Tripartite management of unfolded proteins in the endoplasmic reticulum // Cell. 2000. - Vol. 101, № 5. - P. 451 - 454.

124. Neddermann P., Tomei L. Steinkuhler C. Gallinari P. Tramontano A. De Francesco R. The nonstructural proteins of the hepatitis С virus: structure and functions // Biol. Chem. 1997. - Vol. 378, № 6. - P. 469 - 476.

125. Negro F. Mechanisms and significance of liver steatosis in hepatitis С virus infection // World J. Gastroenterol. 2006. - Vol. 12, № 42. - P. 6756 - 6765.

126. Nolandt O., Kern V. Muller H. Analysis of hepatitis С virus core protein interaction domains // J.Gen.Virol. 1997. - Vol. 78, № 6. - P. 1331 - 1340.

127. Nousbaum J. В., Pol S., Nalpas В., Landais P., Berthelot P., Brechot C. Hepatitis С virus type lb (II) infection in France and Italy. Collaborative Study Group // Ann. Intern. Med. 1995. - Vol. 122, № 3. - P. 161 - 168.

128. Okuda K., Hayashi H., Yokozeki K., Kobayashi S., Kashima Т., Irie Y. Acute hepatitis С among renal failure patients on chronic haemodialysis // J. Gastroenterol. Hepatol. 1998.-Vol. 13, № l.-P. 62-67.

129. Paradis V., Kollinger M., Fabre M., Holstege A., Poynard Т., Bedossa P. In situ detection of lipid peroxidation by-products in chronic liver diseases // Hepatology. 1997. - Vol. 26, № 1. - P. 135 - 142.

130. Pawlotsky J. M. Pathophysiology of hepatitis С virus infection and related liver disease // Trends Microbiol. 2004. - Vol. 12, № 2. - P. 96 - 102.

131. Perna A. F., Ingrosso D., Castaldo P., De Santo N. G., Galletti P., Zappia V. Homocysteine, a new crucial element in the pathogenesis of uremic cardiovascular complications // Miner. Electrolyte Metab. 1999. - Vol. 25, № 1 - 2 . - P. 95 - 99.

132. Poli G. Pathogenesis of liver fibrosis: role of oxidative stress // Mol.Aspects Med. 2000. - Vol. 21, № 3. - P. 49 - 98.

133. Prostko C. R., Dholakia J. N., Brostrom M. A., Brostrom С. O. Activation of the double-stranded RNA-regulated protein kinase by depletion of endoplasmic reticular calcium stores // J. Biol. Chem. 1995. - Vol. 270, № 11. - P. 6211 - 6215.

134. Roblin X., Pofelski J., Zarski, J. P. Steatosis, chronic hepatitis virus С infection and homocysteine // Gastroenterol. Clin. Biol. 2007. - Vol. 31, № 4. - P. 415 - 420.

135. Roccasecca R.M., Asuini H., Vitelli A. Binding of the hepatitis С virus E2 glycoprotein to CD81 is strain specific and is modulated by a complex interplay between hypervariable regions 1 and 2 // J. of Virol. — 2003. — Vol. 77, № 3. — P. 1856-1867.

136. Roingeard P., Hourioux C. Hepatitis С virus core protein, lipid droplets and steatosis // J. Viral Hepat. 2008. - Vol. 15, № 3. - P. 157 - 164.

137. Rossi R., Milzani A., Le-Donne I., Giustarini D., Lusini L., Colombo R., Di Simplicio P. Blood glutathione disulfide: in vivo factor or in vitro artifact? // Clin.Chem. 2002. - Vol. 48, № 5. - P. 742 - 753.

138. Salem T. A., El-Refaei M. F., Badra, G. A. Study of antioxidant enzymes level and phagocytic activity in chronic liver disease patients // Egypt. J. Immunol. 2003. -Vol. 10, № 1.-P. 37-45.

139. Santolini E., Migliaccio G., La Monica N. Biosynthesis and biochemical properties of the hepatitis С virus core protein // J.of Virol. — 1994. Vol. 68, № 6. -P. 3631 -3641.

140. Santolini E., Pacini L., Fipaldini C. The NS2 protein of hepatitis С virus is a transmembrane polypeptide // J.of Virol. 1995. - Vol. 69, № 12. - P. 7461 - 7471.

141. Schuppan D., Krebs A., Bauer M., Hahn E. G. Hepatitis С and liver fibrosis // Cell Death.Differ. 2003. - Vol. 10, Suppl. 1. - S59 - S67.

142. Selhub J. Homocysteine metabolism // Annu. Rev. Nutr. 1999. - Vol. 19. - P. 217-246.

143. Selhub J., Miller, J. W. The pathogenesis of homocysteinemia: interruption of the coordinate regulation by S-adenosylmethionine of the remethylation and transsulfiiration of homocysteine // Am.J.Clin.Nutr. 1992. - Vol. 55, № 1. - P. 131 -138.

144. Shen J., Chen X., Hendershot L., Prywes R. ER stress regulation of ATF6 localization by dissociation of BiP/GRP78 binding and unmasking of Golgi localization signals // Dev.Cell. 2002. - Vol. 3, № 1. - p. 99 - 111.

145. Shepard C. W., Finelli, L., and Alter, M. J. Global epidemiology of hepatitis С virus infection // Lancet Infect.Dis. 2005. - Vol. 5, № 9. - P. 558 - 567.

146. Sies H., Cadenas, E. Oxidative stress: damage to intact cells and organs // Philos. Trans.R. "Soc. Lond В Biol. Sci. 1985. - Vol. 311, № 1152. - P. 617 - 631.

147. Stanger O., Weger, M. Interactions of homocysteine, nitric oxide, folate and radicals in the progressively damaged endothelium // Clin. Chem. Lab. Med. 2003. -Vol. 41, № 11.-P. 1444-1454.

148. Sumner J., Jencks D. A., Khani S., Matthews R. G. Photoaffinity labeling of methylenetetrahydrofolate reductase with 8-azido-S-adenosylmethionine // J. Biol. Chem. 1986. - Vol. 261, № 17. - P. 7697 - 7700.

149. Tacke F., Luedde Т., Trautwein, C. Inflammatory pathways in liver homeostasis and liver injury // Clin. Rev. Allergy Immunol. 2009. - Vol. 36, № 1. -P. 4-12.

150. Takada N., Takase S., Takada A., Date T. Differences in the hepatitis С virus genotypes in different countries // J. Hepatol. 1993. - Vol. 17, № 3. - P. 277 - 283.

151. Taniguchi H., Kato N., Otsuka M., Goto Т., Yoshida H., Shiratori Y., Omata, M. Hepatitis С virus core protein upregulates transforming growth factor-beta 1 transcription // J. Med. Virol. 2004. - Vol. 72, № 1. - P. 52 - 59.

152. Tardif К. D., Mori К., Kaufman R. J., Siddiqui A. Hepatitis С virus suppresses the IRE1-XBP1 pathway of the unfolded protein response // J. Biol. Chem. — 2004. -Vol. 279, № 17.-P. 17158- 17164.

153. Tardif K. D., Mori K., Siddiqui A. Hepatitis С virus subgenomic replicons induce endoplasmic reticulum stress activating an intracellular signaling pathway // J. Virol. 2002. - Vol. 76, № 15. - P. 7453 - 7459.

154. Tardif K. D., Waris G., Siddiqui A. Hepatitis С virus, ER stress, and oxidative stress// Trends Microbiol. 2005. - Vol. 13, № 4. - P. 159 - 163.

155. Tawakol A., Omland Т., Gerhard M., Wu J. Т., Creager M. A. Hyperhomocyst(e)inemia is associated with impaired endothelium-dependent vasodilation in humans // Circulation. 1997. - Vol. 95, № 5. - P. 1119 - 1121.

156. Taylor D. R., Shi S. Т., Romano P. R., Barber G. N., Lai M. M. Inhibition of the interferon-inducible protein kinase PKR by HCV E2 protein // Science. 1999. -Vol. 285, №5424.-P. 107-110.

157. Teixeira R., Marcos L. A., Friedman S. L. Immunopathogenesis of hepatitis С virus infection and hepatic fibrosis: New insights into antifibrotic therapy in chronic hepatitis С // Hepatol. Res. 2007. - Vol. 37, № 8. - P. 579 - 595.

158. Triyatni M., Saunier В., Maruvada P. Interaction of hepatitis С virus- like particles and cells: a model system for studying viral binding and entry // J. of Virol. -2002.-Vol. 76, № 18.-P. 9335-9344.

159. Tsukiyama-Kohara K., Iizuka N. Kohara M. Nomoto A. Internal ribosome entry site within hepatitis С virus RNA. // J. of Virol. 1992. - Vol. 66. - P. 1476 -1483.

160. Ueland P. M., Refsum, H. Plasma homocysteine, a risk factor for vascular disease: plasma levels in health, disease, and drug therapy // J. Lab Clin. Med. -1989.-Vol. 114, №5.-P. 473-501.

161. Urbani S., Uggeri J., Penna A., Malpeli M., Mori C., Missale G., Ferrari C. Longitudinal analysis CTL of HCV-specific responses in acute hepatitis С // J. Hepatol. 2002. - Vol. 34, S1. - P. 205.

162. Vrba J., Modriansky, M. Oxidative burst of Kupffer cells: target for liver injury treatment // Biomed. Pap. Med. Fac. Univ Palacky. Olomouc. Czech. Repub. — 2002. -Vol. 146, №2.-P. 15-20.

163. Wang X.W., Hussain S.P., Huo T.I., Wu C.G., Forgues M., Hofseth L.J., Brechot C., Harris C.C. Molecular pathogenesis of human hepatocellular carcinoma // Toxicology. 2002. - Vol. 181-182. - P. 43 - 47.

164. Wang G., О К. Homocysteine stimulates the expression of monocyte chemoattractant protein-1 receptor (CCR2) in human monocytes: possible involvement of oxygen free radicals // Biochem. J. 2001. - Vol. 357, Pt. 1. - P.233 -240.

165. Wang G., Siow Y. L., О К. Homocysteine induces monocyte chemoattractant protein-1 expression by activating NF-kappaB in THP-1 macrophages // Am. J. Physiol Heart Circ. Physiol. 2001. - Vol. 280, № 6. - H2840 - H2847.

166. Waris G., Siddiqui A. Regulatory mechanisms of viral hepatitis В and C// J. Biosci. 2003. - Vol. 28, № 3. - P. 311 - 321.

167. Waris G., Siddiqui, A. Hepatitis С virus stimulates the expression of cyclooxygenase-2 via oxidative stress: role of prostaglandin E2 in RNA replication // J. Virol. 2005. - Vol. 79, № 15. - P. 9725 - 9734.

168. Waris G., Tardif K. D., Siddiqui A. Endoplasmic reticulum (ER) stress: hepatitis С virus induces an ER-nucleus signal transduction pathway and activates NF-kappaB and STAT-3 // Biochem. Pharmacol. 2002. - Vol. 64, № 10. - P. 1425 - 1430.

169. Waris G., Turkson J., Hassanein Т., Siddiqui A. Hepatitis С virus (HCV) constitutively activates STAT-3 via oxidative stress: role of STAT-3 in HCV replication И J.Virol. 2005. - Vol. 79, № 3. - P. 1569 - 1580.

170. Warren C. J. Emergent cardiovascular risk factor: homocysteine // Prog. Cardiovasc. Nurs. 2002. -Vol. 17, № 1.-P. 35-41.

171. Welch G. N., Loscalzo J. Homocysteine and atherothrombosis // N. Engl. J. Med.-1998.-Vol. 338, № 15.-P. 1042-1050.

172. Welihinda A. A., Tirasophon W., Kaufman R. J. The cellular response to protein misfolding in the endoplasmic reticulum // Gene Expr. 1999. - Vol. 7, № 4-6.-P. 293-300.

173. Wickner S., Maurizi M. R., Gottesman S. Posttranslational quality control: folding, refolding, and degrading proteins // Science. 1999. - Vol. 286, № 5446. -P. 1888- 1893.

174. Woo C. W., Siow Y. L., О К. Homocysteine induces monocyte chemoattractant protein-1 expression in hepatocytes mediated via activator protein-1 activation // J. Biol. Chem. 2008. - Vol. 283, № 3. - P. 1282 - 1292.

175. Xu Z., Choi J., Yen T. Synthesis of a novel hepatitis С virus protein by ribosomal frameshift//EMBO. -2001. -Vol. 20, № 14. P. 3840-3848.

176. Ye J., Rawson R. В., Komuro R., Chen, X., Dave U. P., Prywes R., Brown M. S., Goldstein J. L. ER stress induces cleavage of membrane-bound ATF6 by the same proteases that process SREBPs // Mol. Cell. 2000. - Vol. 6, № 6. - P. 1355 - 1364.

177. Yoshida H., Matsui Т., Yamamoto A., Okada Т., Mori К. XBP1 mRNA is induced by ATF6 and spliced by IRE1 in response to ER stress to produce a highly active transcription factor // Cell. 2001. - Vol. 107, № 7. - P. 881 - 891.

178. Zeng X., Dai J., Remick D. G., Wang X. Homocysteine mediated expression and secretion of monocyte chemoattractant protein-1 and interleukin-8 in human monocytes // Circ. Res. 2003. - Vol. 93, № 4. - P. 311 - 320.

179. Zhang L., Jin M., Ни X. S., Zhu J. H. Homocysteine stimulates nuclear factor kappaB activity and interleukin-6 expression in rat vascular smooth muscle cells // Cell Biol. Int. 2006. - Vol. 30, № 7. - P. 592 - 597.

180. Zou C. G., Gao S. Y., Zhao Y. S., Li S. D., Cao X. Z., Zhang Y., Zhang, K. Q. Homocysteine enhances cell proliferation in hepatic myofibroblastic stellate cells // J. Mol. Med. 2009. - Vol. 87, № 1. - P. 75 - 84.