Клинико-лабораторная характеристика, особенности электрических, вязкоупругих параметров эритроцитов при жировой болезни печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Паруликова Марина Владимировна

• Паруликова Марина Владимировна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Паруликова Марина Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Проблемы диагностики жировой болезни печени

1.2 Изменения параметров эритроцитов при неалкогольной жировой болезни печени

1.3 Изменения параметров эритроцитов при алкогольной болезни печени

Резюме

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Дизайн исследования

2.2 Общая характеристика обследованных пациентов

2.2.1 Диагностические критерии жировой болезни печени,

использованные для выбора групп пациентов

2.3 Методы обследования

2.3.1 Исследование показателей красной крови

2.3.2 Исследование электрических и вязкоупругих параметров эритроцитов методом диэлектрофореза

2.3.3 Исследование биохимических показателей

2.4 Статистическая обработка

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Клинико-биохимическая характеристика обследованных пациентов с

жировой болезнью печени

3.1.1 Клинико-биохимическая характеристика обследованных пациентов

со стеатозом и стеатогепатом

3.2 Исследование электрических и вязкоупругих параметров эритроцитов

у пациентов с жировой болезнью печени различного генеза

3.2.1 Исследование электрических и вязкоупругих параметров эритроцитов у пациентов с жировой болезнью печени с разной степенью

некровоспалительной активности в печени

3.2.2 Корреляции электрических, вязкоупругих параметров эритроцитов с клинико-биохимическими показателями у пациентов с жировой болезнью печени с разной степенью некровоспалительной активности

3.2.3 Диагностические панели, включающие электрические, вязкоупругие параметры эритроцитов для дифференцирования жировой болезни печени неалкогольного, алкогольного и смешанного генеза

3.2.3.1 Дифференцирование пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени и алкогольной жировой болезнью печени

3.2.3.2 Дифференцирование пациентов со смешанным генезом жировой болезни печени и неалкогольной жировой болезни печени

3.2.3.3 Дифференцирование пациентов со смешанным генезом жировой болезни печени и алкогольной жировой болезни печени

3.2.4 Корреляционный анализ электрических, вязкоупругих параметров эритроцитов с показателями стиля потребления алкоголя, проявлениями метаболического синдрома

3.2.5 Эксперимент in vitro с раствором этанола для дифференцирования пациентов с жировой болезнью печени алкогольного и неалкогольного генеза

3.2.6 Изменения электрических, вязкоупругих параметров эритроцитов в динамике абстинентного синдрома у пациентов с алкогольной жировой болезнью печени и снижения массы тела у пациентов с неалкогольной

жировой болезнью печени

Резюме

ГЛАВА 4 ОБСУЖДЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

ПРИЛОЖЕНИЕ А (справочное) Исследование электрических и вязкоупругих параметров эритроцитов методом диэлектрофореза в

неоднородном переменном электрическом поле

ПРИЛОЖЕНИЕ Б (справочное) Патент на изобретение

ПРИЛОЖЕНИЕ В (справочное) Свидетельство о государственной регистрации базы данных

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Жировая болезнь печени (ЖБП) является распространенным заболеванием с тенденцией к дальнейшему росту [1-3]. Значимость данной патологии определяется ее возможным прогрессированием до цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы и влиянием на смертность от других причин (сердечно-сосудистая патология, сахарный диабет, хроническая болезнь почек и

др) [4-7].

В 2023 г. был предложен термин liver ^БеаБе» (SLD)

(стеатотическая или стеатозная болезнь печени), который является «зонтичным» и охватывает заболевания с различным генезом развития стеатоза (кардиометаболический, алкогольный, вирусный, лекарственный, моногенные заболевания и другие). В соответствии с новой классификацией неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), или стеатотическая болезнь печени, ассоциированная с метаболической дисфункцией, «mеtabolic dysfunction-аБ8оЫа1её stеatotic 1^ег disеase» (MASLD), верифицируется при наличии стеатоза печени в сочетании по меньшей мере с одним кардиометаболическим фактором риска при отсутствии другой явной причины. Жировая болезнь печени смешанного генеза - это сочетание MASLD с алкогольной болезнью печени (alcoholic liver disease ALD, MetALD) для категории пациентов с потреблением алкоголя больше, чем возможно для НАЖБП (140/210 г и более чистого этанола в неделю для женщин и мужчин, соответственно). Алкогольная болезнь печени (АЖБП) диагностируется при потреблении алкогольных напитков в пересчете на чистый этанол в дозах равных или более 50 г в день и 350 г в неделю для женщин, 60 г в день и 420 г в неделю для мужчин [8]. Показаны более высокие темпы прогрессирования фиброза печени с развитием цирроза печени, гепатоцеллюлярной карциномы, невропатии, энцефалопатии, повышение риска развития злокачественных новообразований при алкогольной жировой болезни печени [9], более высокую смертность от сердечно-сосудистых,

цереброваскулярных событий при НАЖБП [2; 10]. Наличие двух этиологических факторов предполагает потенцирующее их действие, как на прогрессирование диффузной патологии печени, так и на смертность от других причин [11]. Дифференциальный диагноз между различными нозологическими формами ЖБП основывается преимущественно на анамнестических данных, данных опросников CAGE, AUDIT [12; 13]. В клинической практике достаточно сложно установить факт систематического потребления токсических доз этанола, при этом нет прямой корреляции между развитием алкогольной зависимости, степенью алкоголизации и наличием, тяжестью поражения печени [9; 14]. Требуются дополнительные методы исследования, которые могут быть полезными при проведении дифференциальной диагностики между НАЖБП и АЖБП.

Гистологический спектр ЖБП включает в себя как простой стеатоз, зачастую с доброкачественным течением, так и стеатогепатит, форму с гораздо большим риском прoгрессирования в фaтальные исходы, такие как цирроз печени, гепатоцеллюляршя гарцинома и необходимостью трaнсплантации печени [4], с высокой чaстотой сердечно-сосудистой смeртности ^зависимо от трaдиционных факторов риска [5], риском рaзвития сахарного диабета 2 типа [7], с более высокой рaспространенностью и чaстотой развития хроничeской болeзни почeк [6]. Несмотря на быстро растущую распространенность стеатоза и стеатогепатита, в настоящее время не существует эффективной фармакотерапии этого заболевания. Раннее выявление лиц из группы высокого риска с последующим изменением образа жизни остается оптимальной стратегией.

«Золотым стандартом» для установления диагноза «стеатогепатит» является гистологическая оценка при проведении биопсии печени [15], для выполнения которой необходимы показания, часто отсутствующие у основной категории пациентов с ЖБП. Кроме того, метод имеет перечень недостатков, в том числе, инвaзивность, ошибки взятия образца, потребность в специальном оборудовании, реактивах, необходимость в госпитализации, потенциальный риск развития ослoжнений и различия в интерпретации гистологичeской картины татоморфологами [16].

Имеющиеся в распоряжении методы визуализации такие как эхография печени, CAP-функция (Controlled Attenuation Parameter, параметр контролируемого затухания ультразвука в ткани печени) при выполнении эластографии печени, компьютерная томография, магнитно-резонансная спектроскопия, не позволяют четко дифференцировать стеатоз от стеатогепатита [17].

Доступная в клинической практике активность аминотрансфераз в качестве показателя воспаления не всегда информативна, так как у 13-27 % пациентов со стеатогепатитом значения аланинаминотрансферазы (АЛТ) находятся в пределах референтных значений [18]. Для выявления стеатогепатита имеется перечень сывороточных тестов, предполагающих определение ряда биохимических показателей с использованием специальных алгоритмов: ActiTest в составе FibroTest; NashTest и AshTest в составе FibroMax. Однако данные подходы предполагают ограничения по точности диагностики в связи с возможными влияниями различных факторов на параметры биохимии [19].

В настоящее время активно ведутся исследования по использованию новых приемов для различения этиологических форм ЖБП, верификации стеатогепатита. Это свидетельствует о том, что прoблема поиска малoинвазивных чувствительных маркеров, позволяющих различить алкогольный и неалкoгольный генез ЖБП, оценить активность заболевания остается актуальной [20]. Проведенные ранее работы продемонстрировали перспективность использования структурно-функциональных показателей клеток красной крови с этой целью, принимая во внимание высокую чувствительность эритроцитов к воздействию метаболических факторов и этанола [21-25]. Способность эритроцитов к деформации, состояние их поверхностного заряда, резистентность клеток во многом зависят от состояния мембран, в том числе, жирно-кислотного профиля [26]. В то же время известно, что свободные жирные кислоты играют ключевую роль в патогенезе ЖБП, начиная от их избыточного поступления в печень, снижения скорости бета-окисления, повышения синтеза de novo в митохондриях и заканчивая нарушением транспорта из печени [27].

Использование электрических, вязкоупругих характеристик эритроцитов в качестве показателей, различающих жировую болезнь печени различного генеза, и применение их для выявления стеатогепатита в предшествующих исследованиях не отмечено. Актуальность ранней диагностики жировой болезни печени у пациентов без выраженного фиброза определяется обратимостью изменений в ткани печени при полном воздержании от алкоголя при АЖБП и изменении образа жизни при НАЖБП.

Степень разработанности темы исследования

Предварительный диагноз неалкогольной жировой болезни печени устанавливается при скрининговом ультразвуковом исследовании (УЗИ) и исключении других возможных причин стеатоза (в том числе, потребление алкоголя в гепатотоксических дозах, прием ряда лекарственных препаратов, вирусный гепатит С 3-го генотипа, болезнь Вильсона, абеталипопротеинемия, липодистрофия, парентеральное питание, голодание и др.) [12]. НАЖБП обычно обнаруживается у пациентов с сопутствующими заболеваниями, такими как метаболический синдром (МС), ожирение, инсулинорезистентность (ИР), сахарный диабет 2 типа (СД2) и дислипидемия [28]. Для установления степени стеатоза в клинике используются сывороточные тесты (StestoTest), компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ), CAP-функция при выполнении эластометрии печени. Однако эти методы не позволяют установить наличие стеатогепатита, который в отличие от стеатоза характеризуется не только накоплением липидов, но и более выраженными некровоспалительными изменениями в ткани печени - баллонной дистрофией гепатоцитов и лобулярным воспалением [17].

Развитие алкогольной болезни печени обычно предполагает выраженное хроническое потребление алкоголя, которое подразумевает более трех стандартных доз порций алкоголя в день у мужчин и более двух порций в день у женщин, или при запойном потреблении алкоголя (более пяти стандартных доз порций у мужчин и более четырех порций у женщин в течение двух часов) [9].

Данную патологию можно заподозрить при наличии у пациента «стигм потребления» алкоголя, данных опросника AUDIT (более 8 баллов), повышении активности трансаминаз с преобладанием аспартатаминотрансферазы (АСТ) (коэффициент де Ритиса более 1), гамма-глютамилтранспептидазы (ГГТП) со снижением их в динамике абстинентного синдрома [12].

Однако все используемые подходы для различения НАЖБП и АЖБП не являются точными [27]. В клинической практике используются прямые маркеры хронического потребления алкоголя (этиловые эфиры жирных кислот, фосфатидилэтанол, этилглюкуронид, этилсульфат) с чувствительностью от 62 до 95 %, специфичностью от 88 до 98 % при исследовании в различных биообразцах. Все прямые маркеры чувствительны к приему любого количества алкоголя, в связи с чем возникают сложности в дифференцировании разового приема и хронического потребления [29]. Среди непрямых маркеров (их известно более 35) стоит отметить карбогидрат-дефицитный трансферрин с чувствительностью 60-70 %, специфичностью 82-94 % при уровне более 1,7 %, который расценивается как маркер злоупотребления алкоголем, а более 6 % - алкогольной зависимости. Наличие серой зоны «1,3-1,6 %», труднодоступность, недостаточная специфичность ограничивают его использование. В клинической практике более доступны определение среднего корпускулярного объема эритроцитов, активности трансаминаз, ГГТП, однако чувствительность и специфичность их невысоки [30]. Стоит заметить, что большая часть биомаркеров ассоциирована с фактом потребления алкоголя, что не эквивалентно наличию алкогольного поражения печени, тем более алкогольной жировой болезни печени. Используемые индексы НАЖБП (NAFLD liver fat score, индекс стеатоза St-index и др.) позволяют установить факт наличия стеатоза или его риск [12]. Калькулятор оценки алкогольного гепатита (alcoholic hepatitis score calculator) позволяет оценить тяжесть острого алкогольного гепатита, предикторы смертности, ответ на терапию стероидами [12], но не применим для целей дифференциальной диагностики.

Ограниченное использование биопсии печени для установления стеатогепатита, недостаточно высокие уровни диагностической точности сывороточных тестов ActiTest, NashTest, AshTest, вследствие влияния воспаления в других органах, метаболических факторов; ненадежность трансаминаз как маркеров цитолиза оставляют нерешенной проблему выявления активного воспаления в ткани печени. Предлагаемые подходы, в том числе с использованием дорогостоящей магнитно-резонансной протонной спектроскопии с оценкой паттерна периваскулярного разветвления при алкогольном стеатогепатите в отличие от неалкогольного, показали AUC 0,69-0,72 при сравнении с данными биопсии печени [31].

Таким образом, имеющиеся методы и подходы позволяют установить факт наличия стеатоза, его степень, косвенно - наличие стеатогепатита и его выраженность при известном генезе заболевания, факт систематического потребления алкоголя, тяжесть острого алкогольного гепатита. Однако сохраняется потребность в новых дополнительных маркерах, полезных в дифференциальной диагностике жировой болезни печени различного генеза и в установлении наличия стеатогепатита с высоким потенциалом прогрессирования.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-лабораторная характеристика, особенности электрических, вязкоупругих параметров эритроцитов при жировой болезни печени»

Цель работы

Изучить клинико-лабораторные особенности пациентов с жировой болезнью печени различного генеза, возможности использования структурно-функциональных параметров эритроцитов для дифференциальной диагностики начальных стадий жировой болезни печени различного генеза (неалкогольный, алкoгольный, смешанный - метабoлический + алкогольный) и степени некровоспалительной активности.

Задачи исследования

1. Изучить клинико-лабораторные особенности пациентов с начальными стадиями жировой болезнью печени различного генеза, исследовать методом диэлектрофореза и сравнить электрические и вязкоупругие параметры

эритроцитов у пациентов с жировой болезнью печени различного генеза (неалкогольный, алкогольный, смешанный - метаболический + алкогольный) и у лиц группы сравнения.

2. Выявить наиболее значимые комплексы показателей эритроцитов и их динамику под влиянием этанола в эксперименте in vitro для дифференциальной диагностики между жировой болезнью печени алкогольного и неалкогольного генеза.

3. Установить совокупность вязкоупругих, электрических характеристик эритроцитов, значимых для различения стеатоза и стеатогепатита при жировой болезни печени.

4. Изучить особенности электрических и вязкоупругих параметров эритроцитов у пациентов с жировой болезнью печени в динамике абстинентного синдрома при алкогольной и снижения массы тела при неалкогольной жировой болезни печени.

Научная новизна работы

Впервые установлено, что эритроциты пациентов с алкогольным и смешанным генезом начальных стадий жировой болезни печени имели наибольшие отклонения от показателей у лиц группы сравнения, пациентов с жировой болезнью печени неалкогольного генеза: при систематическом потреблении токсических доз этанола клетки красной крови отличались большей степенью морфологических изменений; сниженной деформируемостью, более высокими уровнями обобщенных показателей вязкости, жесткости; более низкой емкостью и повышенной электропроводностью мембран; сниженным поверхностным зарядом (отражаемым скоростью движения клеток к электродам и дипольным моментом), ассоциированным с образованием агрегатов; меньшей резистентностью клеток с большей готовностью к гемолизу на низких и высоких частотах электрического поля (p < 0,0001-0,05 ).

Впервые установлены электрические, вязкоупругие показатели клеток красной крови, являющиеся биомаркерами для различения алкогольной и

неалкогольной жирoвой болезни печени: емгасть клетoчной мембраны (p < 0,0001); степень изменения амплитуды дефoрмации эритрoцитов на частoте 0,5 х 106 Гц (p < 0,0001); поляризуемость клеток на частоте 106 Гц (p < 0,0001); скорoсть движения клеток к электродам (p < 0,0001); величина дипольшго мoмента (p < 0,0001); относительная поляризуемость (p < 0,0001); индекс деструкции эритроцитов на частоте 0,5 х 106 Гц (p = 0,016); положение равновесной частоты (p < 0,0001) (диагностическая точнoсть модели - AUC 0,975 с чувствительностью 96,3 %, специфичностью 91,8 % при дифференцировании АЖБП и НАЖБП).

Впервые выявлены показатели эритроцитов, наиболее значимые для дифференцирования жировой болезни печени смешанного генеза (метаболический + алкогольный) от неалкогольной жировой болезни печени -степень деформации эритроцитов на частоте 0,5х106 Гц, шляризуемость клеток на частоте 106 Гц и ем^оть мембран (AUC 0,829 (ДИ 0,742-0,916), чувствитель^сте 80,9 %, специфич^сте 83,3 %).

Впервые создана комплексная «панель», состоящая из трех показателей эритроцитoв - индекса деструкции на частоте 0,5 х 106 Гц, поляризуемости на частоте 106 Гц, емгасти мембран клеток для различения ЖБП смешанного генеза от АЖБП. Уровень диагностической точности модель оказался наибольшим -AUC 0,751 (ДИ 0,611-0,908) с чувствительнoстью 79,5 %, специфичшстью 74,7 %.

Впервые предложен и оформлен в виде патента экспресс-метод для различения алкогольного и неалкогольного генеза у пациентов с жировой болезнью печени, основанный на противоположном эффекте кратковременшй экс^зиции in vitro с физиолoгическими низкими дoзами раствoра этанoла эритроцитов пациентов с АЖБП и НАЖБП: увеличение амплитуды деформации и снижение обобщенных показателей вязкoсти, жесткoсти при АЖБП и инверсный эффект - при НАЖБП (p = 0,01-0,05). Чувствительшсть способа - 87,5 %, специфичшсть - 96,2 %, прогшстическая ценность положительшго - 95,4 % и отрицатель^го результата метода - 89,3 %, индекс точ^сти 92 %.

Впервые определены вязкоупругие, электрические параметры эритроцитов, позволяющие различить сеатогепатит от стеатоза печени - более низкие уровни амплитуды деформации на частоте 106 Гц (р = 0,0003), дипольного момента (р = 0,009), емкости мембран (р = 0,014), поляризуемости эритроцитов на высокой частоте 106 Гц (р = 0,03) и более высокие значения электропроводности мембран клеток (р = 0,008), обобщенных вязкости (р = 0,006), жесткости (р = 0,005). Впервые построена диагностическая модель для дифференцирования стеатогепатита от стеатоза с AUC 0,904, чувствительностью 0,9, специфичностью 0,83.

Впервые выявлены изменения электрических, вязкоупругих параметров эритроцитов в динамике абстинентного синдрома у пациентов с АЖБП в течение трех месяцев. Изменение ряда параметров эритроцитов - емкости клеток, электропроводности, положения равновесной частоты, поляризуемости на частоте 106 Гц, скорости движения к электродам, величины дипольного момента -происходили в более ранние сроки абстиненции - к концу первого месяца. Амплитуда деформации, обобщенные показатели вязкости, жесткости, индексы деструкции на разных частотах электрического поля, агрегации продемонстрировали положительные сдвиги в более отдаленный период - к концу третьего месяца (р = 0,004-0,02). У пациентов с НАЖБП на фоне снижения массы тела на 5-7 % от исходной отмечены тенденции к изменению ограниченного числа параметров (амплитуда деформации, индексы деструкции на разных частотах, величина дипольного момента), не достигающие уровня достоверности.

Теоретическая и практическая значимость работы

Использование различных сочетаний наиболее значимых вязкоупругих, электрических показателей эритроцитов, ассоциированных с разной этологией при начальных стадиях жировой болезни печени, степенью некровоспалительной активности, может быть дополнительным средством при проведении дифференциальной диагностики неалкогольного, алкогольного, смешанного

генеза патологии печени, в различении стеатогепатита от стеатоза. Данный подход обеспечит более короткие сроки верификации диагноза, повысит его достоверность у пациентов с жировой болезнью печени.

Предложенный экспресс-метод установления наиболее вероятного генеза жировой болезни печени (неалкогольный или алкогольный) может использоваться при проведении скрининговых исследований и оптимизирует тактику ведения пациентов в клинической практике. Потенциально данный подход может быть полезным при оценке состояния лиц, профессия которых предполагает использование транспортных средств с повышенным уровнем опасности, диспетчеров и др.

Информация о скорости изменения электрических и вязкоупругих параметров эритроцитов в динамике абстиненции обеспечит получение объективных данных о воздержании от алкоголя, особенно при нормальных уровнях активности трансаминаз. Подтверждение абстиненции важно для назначения ряда препаратов (противовирусных, цитостатических, гормональных и др., для планирования трансплантации печени).

Выявленные реологичесякие нарушения (сниженная деформируемость эритроцитов, повышенный уровень деструкции клеток, агрегатообразование), теоретически связанные с нарастанием гипоксии на тканевом уровне, предполагают возможность применения дополнительных подходов, направленных на снижение гемореологических сдвигов, в терапии жировой болезни печени, поскольку гипоксия - один из ключевых факторов фиброгенеза.

Методология и методы исследования

Дизайн настоящего исследования предполагал изучение «серии случаев» с фрагментом проспективного наблюдения. В период с 2017 по 2023 годы на базе гастроэнтерологического отделения Частного Учреждения Здравоохранения «Клиническая больница «РЖД-Медицина» г. Новосибирск», консультативно-диагностического отделения Научно-исследовательского института терапии и профилактической медицины - филиала Федерального государственного

бюджетного научного учреждения «Федеральный исследовательский центр

Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии

наук» были обследованы и пролечены 206 пациентов-мужчин с жировой

болезнью печени различного генеза (неалкогольный, алкогольный, смешанный -

метаболический + алкогольный), включенных в настоящее исследование.

Пациентам проведено комплексное обследование, включая общеклиническое,

клинико-инструментальное. Осуществлялся забор крови для проведения

биохимических, лабораторных анализов, в том числе, для изучения электрических

и вязкоупругих параметров эритроцитов. В процессе выполнения обследования у

70 пациентов была верифицирована неалкогольная жировая болезнь печени, у 69

- алкогольная жировая болезнь печени, у 67 пациентов диагностирована

«жировая болезнь печени смешанного генеза (метаболический + алкогольный)».

У части пациентов: 22 мужчины с НАЖБП и 24 - с АЖБП - осуществлено

динамическое наблюдение на протяжении 3 месяцев снижения массы тела и

абстинентного синдрома. Группа сравнения состояла из 56 мужчин, не

отличающихся по возрасту от пациентов с ЖБП, придерживающихся здорового

образа жизни. Мужчины группы сравнения не потребляли алкогольные напитки

вообще или потребляли алкоголь один раз в месяц и реже в дозах, не более

20 граммов в сутки в пересчете на чистый этанол. Лица контрольной группы не

имели признаков жировой болезни печени, метаболического синдрома,

манифестирующей патологии внутренних органов, проведение обследования на

вышеуказанных клинических базах осуществлялось с профилактической целью.

Обследование лиц группы сравнения проведено по такому же протоколу, что и

для пациентов с жировой болезнью печени.

Проведение исследования одобрено Комитетом Биомедицинской Этики

Научно-исследовательского института терапии и профилактической медицины -

филиала Федерального государственного бюджетного научного учреждения

«Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики

Сибирского отделения Российской академии наук» (29.11.2016, протокол № 122).

Обследованные мужчины подписали информированное согласие на участие в

работе в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» с поправками 2000 г. и «Правилами клинической практики в Российской Федерации», утвержденными Приказом Минздрава РФ от

Полученные данные были проанализированы с использованием комплекса современных методов статистического анализа, включая машинное обучение, что обеспечило получение достоверных результатов и позволило и сформулировать обоснованные выводы.

Положения, выносимые на защиту

1. У пациентов с жировой болезнью печени начальных стадий по сравнению с лицами контрольной группы выявлены особенности электрических и вязкоупругих параметров эритроцитов, ассоциированные с генезом заболевания -алкогольный, неалкогольный, смешанный (метаболический + алкогольный) и степенью некровоспалительной активности.

2. Предложенный экспресс-метод установления алкогольного и неалкогольного генеза жировой болезни печени на основании инверсного изменения при диэлектрофорезе эритроцитов уровней амплитуды их деформации, обобщенных показателей вязкости, жесткости в эксперименте in vitro с добавлением этанола обладает высокой диагностической точностью. Метод патогенетически обоснован разной реакцией клеток на токсический агент в зависимости от наличия или отсутствия адаптации к его систематическому воздействию.

3. Динамика электрических и вязкоупругих параметров эритроцитов при воздержании от алкоголя у пациентов с алкогольной жировой болезнью печени и снижении массы тела у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени различается в зависимости от этиологического фактора жировой болезни печени, демонстрируя большую скорость положительных сдвигов при отказе от алкоголя

и большую ригидность изменений показателей эритроцитов при воздействии метаболических факторов.

Степень достоверности

Расчет мощности выборки произведен с использованием формулы:

Nmin = 15.4*(p*(1-p))/W2, (1)

где p - ожидаемое значение вероятности случайного события;

W - ширина доверительного интервала для значения вероятности.

При подсчете с использованием данной формулы минимальный объем выборки пациентов с жировой болезнью печени для получения ститистически значимых различий между группами при изучении вязкоупругих, электрических параметров эритроцитов составил 203 пациента. Достоверность результатов и выводов диссертационной работы базируется на использовании современных критериев верификации диагноза, клиническо-диагностических, лабораторных методик в соответствии с Российскими клиническими рекомендациями последних пересмотров. Статистическая обработка полученных данных проводилась с применением программного обеспечения MATLAB (R2019a, MathWorks) и языка программирования R (включая пакет программ IBM SPSS Statistics (версия 26.0), методов машинного обучения (Random Forest) с использованием стандартных библиотек обучающих классификаций и наборов инструментов статистики.

Апробация работы

Результаты работы представлены и обсуждены автором на: 23-й, 24-й, 25-й, 26-й, 27-й, 28-й, 29-й, 30-й объединенных Российских Гастроэнтерологических неделях (Москва, 2017, 2018, 2019, 2020, 2021, 2022, 2023, 2024 гг.) (на 23-й, 25-й, 26-й Российских Гастроэнтерологических неделях доклады получили первые премии в конкурсах стендовых докладов; на 19-м, 20-м, 21-м Международных медицинских Славяно-Балтийских научных форумах «Санкт-Петербург - Гастро-

2017», «Санкт-Петербург - Гастро-2018», «Санкт-Петербург - Гастро-2019» и XVII, XXI Съездах Научного общества гастроэнтерологов России (НОГР) (Санкт-Петербург, 2017, 2018, 2019 гг.); на 28-й, 29-й, 30-й объединенных Европейских виртуальных Гастроэнтерологических неделях (Барселона, Испания, 2020; Вена, Австрия 2021, 2022 гг.); на 1-й международной конференции по жировой болезни печени - постерный доклад признан лучшим при проведении конкурса (Севилья, Испания, 2017 г.); на 2-м Глобальном Саммите по диабету и эндокринологии (Валенсия, Испания, 2018); на региональной школе (конференции) «Вместе преодолеваем сложности в диагностике и лечении заболеваний печени и

Апробация диссертационной работы проведена на межлабораторном семинаре «НИИТПМ - филиал ИЦиГ СО РАН» 17 декабря 2024 г.

Публикации

Материалы диссертационного исследования в полном объеме отражены в опубликованных автором работах. По теме диссертации опубликовано десять научных работ: семь статей в российских журналах, рекомендованных Перечнем Высшей аттестационной комиссии Российской Федерации, из них четыре статьи в журналах, входящих в международную реферативную базу данных и систем цитирования (Web of Science и/или Scopus), главы в монографии, свидетельство о государственной регистрации базы данных, патент на изобретение.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа представлена на 228 страницах машинописного текста, иллюстрирована 19 таблицами и 23 рисунками.

Текст диссертации включает разделы «Введение», «Обзор литературы», главы «Материалы и методы исследования», «Результаты собственных исследований», «Обсуждение» полученных результатов, «Заключение», «Выводы», «Практические рекомендации», «Список используемой литературы», а

также приложения. Список цитируемой литературы включает 292 источника, в том числе 44 российских и 248 зарубежных.

Личный вклад автора

Автором лично сформированы основная и контрольная группы обследованных, проведено физикальное, лабораторно-инструментальное обследование пациентов, выполнена подготовка образцов для исследования электрических и вязкоупругих параметров эритроцитов, создана база данных на основании данных анкет, опросников, полученных результатов, при консультировании специалистов по статистической обработке произведен анализ полученного материала, осуществлена научная интерпретация полученных результатов. В соавторстве с Кручининой М. В., Осипенко М. Ф. с большей долей вклада на каждом этапе были написаны и опубликованы статьи в журналах, включенных в Перечень рекомендованных ВАК, в которых отражены полученные результаты, создан патент на изобретение, зарегистрирована база данных по пациентам с жировой болезнью печени, опубликованы главы коллективной

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Проблемы диагностики жировой болезни печени

В перечне нозологических форм диффузной патологии печени во всем мире наиболее распространенными являются неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) и алкогольная болезнь печени (АБП) [11; 17]. Последние десятилетия ознаменовались ростом числа случаев обоих заболеваний, что ассоциировано с увеличением бремени цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) и превзошло показатели хронических вирусных гепатитов как основных причин этих состояний [2]. Наблюдаемые изменения во вкладе НАЖБП и АБП в развитие и прогрессирование диффузных заболеваний печени, вероятно, связаны с различными факторами. Среди них - изменение заболеваемости вирусными гепатитами, увеличение распространенности ожирения и диабета 2 типа (СД2), а также изменение структуры потребления алкоголя среди населения в целом. Алкогольное и метаболически ассоциированное поражение печени имеют ряд общих черт и в конечном итоге могут сосуществовать у одного и того же человека [27].

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является наиболее распространенной причиной хронических заболеваний печени во всем мире, ее распространенность составляет около 25-30 % [1], по данным Jichitu A. е! al. -около 25,24 % [32]. В России, согласно мультицентровому исследованию DIREG2, у пациентов амбулаторного профиля распространенность НАЖБП составила 37,3 % [33].

Хорошо известна связь НАЖБП с наличием метаболической дисфункции, ожирением и избыточным весом. Уже в начале 1950-х годов установлена высокая вероятность развития стеатоза при этой патологии [34], но только в 1980 году при изучении серии случаев, проведенном Ludwig et al., НАЖБП стали рассматривать как вероятную причину развития цирроза печени [35]. В настоящее время НАЖБП определяется наличием стеатоза, связанного со спектром

гистопатологических изменений ткани печени, включая воспалительные инфильтраты, различной степени фиброз и цирроз печени [17]. Эти изменения развиваются при отсутствии других известных факторов, вызывающих накопление жира, таких как потребление алкоголя (более 30 г/день у мужчин и более 20 г/день у женщин), вирусные заболевания печени и наследственные патологии [8].

НАЖБП обычно обнаруживается у пациентов с такими заболеваниями, как метаболический синдром (МС), ожирение, инсулинорезистентность (ИР), СД2 и дислипидемия [36]. По оценкам, у 7-30 % пациентов с НАЖБП может развиться воспалительный подтип, называемый неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ), который характеризуется наличием балонной дистрофии клеток и долькового воспаления [37]. НАСГ, по-видимому, является более агрессивной формой заболевания, которая чаще прогрессирует до выраженного фиброза и цирроза печени [1]. Пациенты с НАЖБП, особенно с НАСГ, имеют повышенную смертность из-за заболеваний печени, а также от сердечно-сосудистых заболеваний [10]. Данные мировой статистики свидетельствуют, что из 60-80 млн американцев с НАЖБП около 15-20 млн имеют неалкогольный стеатогепатит (НАСГ). В 20-30 % случаев НАСГ в течение трех лет прогрессирует в фиброз, около 13-16 млн пациентов имеют 1-2-ю степень фиброза. Около 20 % пациентов имеют быстропрогрессирующую форму, когда прогрессирование НАСГ до цирроза печени происходит за 20 лет [38].

За последние десятилетия во всем мире значительно возросла заболеваемость НАЖБП, что связано с эпидемией ожирения и малоподвижным образом жизни [1; 3; 11; 39]. В настоящее время глобальная распространенность НАЖБП составляет около 25 %, с существенными различиями между Ближним Востоком (32 %), Южной Америкой (31 %), США (24,1 %) и Африкой (14 %) [11; 40-43]. Кроме того, распространенность варьирует в зависимости от частоты метаболических заболеваний. НАЖБП может выявляться у ~90 % пациентов с ожирением, у 65 % пациентов с избыточной массой тела [40] и в ~70 % случаев пациентов с СД2 [43].

Алкогольная болезнь печени (АБП) поражает 2-2,5 % населения в целом и имеет большую распространенность в районах с более высоким потреблением алкоголя [14]. В западных странах у более чем у 50 % пациентов с терминальной стадией заболевания печени именно алкоголь является основным этиологическим фактором [44].

По данным Всемирной организации здравоохранения в 2018 году, более 3 миллионов смертей ежегодно, что составляет около 5 % всех смертей в мире, связаны с потреблением алкоголя [45].

В США в 2006 году на долю смертей, связанных с алкоголем (исключая несчастные случаи), пришлось 22 073 случая смертей, причем 13 000 из них были конкретно отнесены к пациентам с АБП [46]. АБП вызвана выраженным хроническим потреблением алкоголя. Помимо того, что алкоголь является главной из основных причин поражения печени, он также ускоряет прогрессирование фиброза у пациентов с метаболическим синдромом или вирусными гепатитами, тем самым отрицательно влияя на исходы пациентов с хроническими заболеваниями печени различной этиологии [47].

Потребление более 3 стандартных доз (порций) алкоголя в день у мужчин и более 2 порций в день у женщин считается чрезмерным или опасным потреблением алкоголя. Потребление более 5 стандартных порций у мужчин и более 4 порций у женщин в течение двух часов определяется как запойное потребление [9]. При этом существует больший риск развития проблем со здоровьем, связанных с алкоголем [48], а клинические проявления варьируют от отсутствия симптомов до тяжелого острого алкогольного гепатита с циррозом печени или без него [14].

Ассоциированное с алкоголем ожирение печени обычно манифестирует как стеатоз, и, при сохранении этиологического фактора, часто прогрессирует до стеатогепатита и цирроза [49]. Многочисленные клинические исследования и эксперименты на животных продемонстрировали, что алкогольный стеатоз печени сопровождается снижением жировой массы тела [50] и увеличением поглощения жирных кислот гепатоцитами [51]. Стеатоз печени,

характеризующийся накоплением липидов в цитоплазме гепатоцитов, является самой ранней реакцией на употребление алкоголя и обратимым патологическим состоянием [49]. Уменьшение вызванного алкоголем накопления жира в печени может блокировать или задерживать прогрессирование стеатоза до более поздних стадий алкогольной болезни печени.

Ла У. е! а1. установлен более высокий потенциал прогрессирования в аденокарциному алкогольной жировой болезни печени по сравнению с неалкогольной [52]. Алкогольный генез заболевания ассоциирован с более высокими темпами развития фиброза печени, что подтверждено рядом неинвазивных методов, включая транзиентную эластографию [53].

Способность этанола изменять окислительно-восстановительное состояние гепатоцитов и ингибировать окисление жирных кислот лежали в основе объяснения с точки зрения биохимии формирования алкогольной жировой дистрофии печени на первом этапе исследований в этой области. Последующие работы доказали подавление окисления жирных кислот в митохондриях печеночных клеток и индукцию липогенеза при систематическом потреблении алкоголя [54].

Этанол активирует стерольный регуляторный элемент, связывающий белок 1, индуцируя ряд липогенных ферментов. Эти эффекты могут быть частично обусловлены ингибированием АМФ-зависимой протеинкиназы, снижением уровня адипонектина в плазме крови или повышением уровня ФНО-а в печени. Данные факторы, в свою очередь, активируют липогенные пути и ингибируют окисление жирных кислот. Помимо влияния на синтез и окисление жирных кислот, этанол также изменяет метаболизм липидных капель (форма хранения триглицеридов) в гепатоцитах и секрецию липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) печенью. Поскольку алкогольный стеатоз в настоящее время рассматривается как значительный фактор риска прогрессирования диффузной патологии печени, понимание его молекулярных механизмов открывает новые терапевтические мишени для устранения алкогольной жировой дистрофии

Впервые неалкогольная жировая болезнь печени была описана в 1980 году, при этом она рассматривалась как нозологическая форма, отличная от жировой болезни печени, связанной с потреблением алкоголя, несмотря на то, что обе патологии имеют общие механизмы патогенеза, генетически-эпигенетические факторы и часто сосуществуют [2]. Для обоих заболеваний характерен обширный спектр гистологических проявлений - от изолированного стеатоза до стеатогепатита и цирроза печени [55]. Дифференциальная диагностика между НАЖБП и АЖБП основана на данных опроса о количестве потребляемого алкоголя, что сложно установить достоверно [36]. В этом контексте появилось предложение о новых критериях диагностики ЖБП, в котором допускается возможность двойной этиологии жировой дистрофии печени у некоторых лиц [56]. Сведения о влиянии умеренных доз потребляемого этанола на тяжесть НАЖБП весьма ограничены. В ряде ранее проведенных одномоментных «срезовых» исследованиях приведены данные о защитных эффектах систематического приема умеренных доз алкоголя в отношении неалкогольной жировой болезни печени [57-59], но недавние результаты проспективных работ показали, что не существует безопасных доз потребления алкоголя у пациентов с НАЖБП [60-62]. Вероятно, систематическое потребление алкоголя является значимым фактором риска прогрессирования диффузной патологии печени при НАЖБП и метаболическом синдроме, принимая во внимание потенцирующий эффект между потреблением алкоголя, ожирением и метаболической дисфункцией [63; 64]. Сочетание этих факторов также увеличивает заболеваемость гепатоцеллюлярной карциномой [65; 66], возможно, повышает риск развития сердечно-сосудистых событий [10], сахарного диабета 2 типа [67],

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Паруликова Марина Владимировна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Cotter, T. G. Nonalcoholic Fatty Liver Disease 2020: The State of the Disease / T. G. Cotter, M. Rinella. - DOI: 10.1053/j.gastro.2020.01.052. - Text : electronic // Gastroenterology. - 2020. - Vol. 158, N 7. - P. 1851-1864. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32061595/ (date of access: 14.06.2024).

2. Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Alcoholic Liver Disease are Major Drivers of Liver Mortality in the United States / J. M. Paik, P. Golabi, R. Biswas [et al.].

- DOI: 10.1002/hep4.1510. - Text : electronic // Hepatol. Commun. - 2020. - Vol. 4, N 6. - P. 890-903. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32490324/ (date of access: 14.06.2024).

3. Mitra, S. Epidemiology of non-alcoholic and alcoholic fatty liver diseases / S. Mitra, D. Arka, A. Chowdhury. - DOI: 10.21037/tgh.2019.09.08. - Text : electronic // Transl. Gastroenterol. Hepatol. - 2020. - N 5. - P. 16. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32258520/ (date of access: 14.06.2024).

4. Nonalcoholic fatty liver disease and hepatocellular carcinoma:Insights in epidemiology, pathogenesis, imaging, prevention and therapy / S. A. Polyzos, L. Chrysavgis, I. D. Vachliotis [et al.]. - DOI: 10.1016/j.semcancer.2023.04.010. -Text : electronic // Semin. Cancer Biol. - 2023. - Vol. 93. - P. 20-35. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37149203/ (date of access: 14.06.2024).

5. Global incidence of adverse clinical events in non-alcoholic fatty liver disease: A systematic review and meta-analysis / M. H. Le, D. M Le, T. C. Baez [et al.].

- DOI: 10.3350/cmh.2023.0485. - Text : electronic // Clin. Mol. Hepatol. - 2024. -Vol. 30, N 2. - P. 235-246. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38281814/ (date of access: 11.05.2024).

6. Non-alcoholic fatty liver disease and risk of incident chronic kidney disease: an updated meta-analysis / A. Mantovani, G. Petracca, G. Beatrice [et al.]. -DOI: 10.1136/gutjnl-2020-323082. - Text : electronic // Gut. - 2022. - Vol. 71, N 1. -P. 156-162. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33303564/ (date of access: 11.05.2024).

7. Lee, C. H. Non-alcoholic fatty liver disease and type 2 diabetes: An update / C. H. Lee, D. T. Lui, K. S. Lam. - DOI: 10.1111/jdi.13756. - Text : electronic // J. Diabetes Investig. - 2022. - Vol. 13, N 6. - P. 930-940. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35080136/ (date of access: 11.05.2024).

8. NAFLD Nomenclature consensus group. A multisociety Delphi consensus statement on new fatty liver disease nomenclature / M. E. Rinella, J. V. Lazarus, V. Ratziu [et al.]. - DOI: 10.1097/HEP.0000000000000520. - Text : electronic // Hepatology. - 2023. - Vol. 78, N 6. - P. 1966-1986. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37363821/ (date of access: 12.05.2024).

9. ACG Clinical Guideline: Alcoholic Liver Disease / A. K. Singal, R. Bataller, J. Ahn [et al.]. - DOI: 10.1038/ajg.2017.469. - Text : electronic // Am. J. Gastroenterol. - 2018. - Vol. 113, N 2. - P. 175-194. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29336434/ (date of access: 12.05.2024).

10. Targher, G. NAFLD and increased risk of cardiovascular disease: clinical associations, pathophysiological mechanisms and pharmacological implications / G. Targher, C. D. Byrne, H. Tilg. - DOI: 10.1136/gutjnl-2020-320622. - Text : electronic // Gut. - 2020. - Vol. 69, N 9. - P. 1691-1705. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32321858/ (date of access: 12.05.2024).

11. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes / Z. M. Younossi, A. B. Koenig, D. Abdelatif [et al.]. - DOI: 10.1002/hep.28431. - Text : electronic // Hepatology. -2016. - Vol. 64, N 1. - P. 73-84. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26707365/ (date of access: 12.05.2024).

12. Клинические рекомендации Российского общества по изучению печени, Российской гастроэнтерологической ассоциации, Российской ассоциации эндокринологов, Российской ассоциации геронтологов и гериатров и Национального общества профилактической кардиологии по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени / В. Т. Ивашкин, М. В. Маевская, М. С. Жаркова [и др.]. - DOI: 10.22416/1382-4376-2022-32-4-104140. - Текст : электронный // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии,

колопроктологии. - 2022. - Т. 32, № 4. - С. 104-140. - URL: https://www.gastro-j.ru/jour/article/view/777 (дата обращения: 12.05.2024).

13. Алкогольная болезнь печени (АБП) у взрослых. Клинические рекомендации. 2021-2022-2023 (10.01.2022) / Утв. Минздравом РФ URL: Ьйр://а1виг1а.ги/_1а/12/1219_кг21К70М7.раС(дата обращения: 12.05.2024). -Текст : электронный.

14. Alcohol-related liver disease: clinical practice guidelines by the Latin American Association for the Study of the Liver (ALEH) / J. P. Arab, J. P. Roblero, J. Altamirano [et al.]. - DOI: 10.1016/j.aohep.2019.04.005. - Text : electronic // Ann. Hepatol. - 2019. - Vol. 18, N 3. - P. 518-535. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31053546/ (date of access: 08.06.2024).

15. EASL Clinical Practice Guidelines on non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis - 2021 update. - DOI: 10.1016/j.jhep.2021.05.025. - Text : electronic // J. Hepatol. - 2021. - Vol. 75, N 3. - P. 659-689. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34166721/ (date of access: 08.06.2024).

16. Artificial intelligence and deep learning: New tools for histopathological diagnosis of nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis / Y. Takahashi, E. Dungubat, H. Kusano, T. Fukusato. - DOI: 10.1016/j.csbj.2023.03.048. - Text : electronic // Comput. Struct. Biotechnol. J. - 2023. - Vol. 30, N 21. - P. 2495-2501. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37090431/ (date of access: 08.06.2024).

17. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: Practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases / N. Chalasani, Z. Younossi, J. E. Lavine [et al.]. - DOI: 10.1002/hep.29367. - Text : electronic // Hepatology. - 2018. - Vol. 67, N 1. - P. 328-357. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28714183/ (date of access: 12.05.2024).

18. Non-alcoholic steatohepatitis with normal aminotransferase values / H. S. Uslusoy, S. G. Nak, M. Gülten [et al.]. - DOI: 10.3748/wjg.15.1863. - Text : electronic // World J. Gastroenterol. - 2009. - Vol. 15, N 15. - P. 1863-1868. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19370784/ (date of access: 12.05.2024).

19. Serum biomarkers for liver fibrosis / Z. Chen, Y. Ma, J. Cai [et al.]. -DOI: 10.1016/j.cca.2022.09.022. - Text : electronic // Clin. Chim. Acta. - 2022. -Vol. 537. - P. 16-25. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36174721/ (date of access: 12.05.2024).

20. Жировая болезнь печени: новая номенклатура и ее адаптация в Российской Федерации / К. Л. Райхельсон, М. В. Маевская, М. С. Жаркова [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2024. - Т. 34, № 2. - С. 35-44.

21. Новицкий, В. В. Физиология и патофизиология эритроцита / В. В. Новицкий, Н. В. Рязанцева, Е. А. Степовая. - Томск : Наука, 2004. - 202 с. -ISBN 5-7511-1807-3.

22. Mohandas, N. Red cell membrane: Past, present, and future / N. Mohandas, P. G. Gallagher. - DOI: 10.1182/blood-2008-07-161166. - Text : electronic // Blood. -2008. - Vo. 112, N 10. - P. 3939-3948.

URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18988878/ (date of access: 12.05.2024).

23. Erythrocyte membrane fatty acids in patients with multiple sclerosis / G. Hon, M. Hassan, S. van Rensburg [et al.]. - DOI: 10.1177/1352458509103321. -Text : electronic // Mult. Scler. J. - 2009. - Vol. 15, N 6:759-762. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19435752/ (date of access: 12.05.2024).

24. Диэлектрофорез в медицине / К. В. Генералов, М. В. Кручинина, М. В. Сафатов [и др.]. - Новосибирск : Офсет-ТМ, 2024. - 200 с. - ISBN 978-585957-220-5.

25. Potential of Erythrocyte Membrane Lipid Profile as a Novel Inflammatory Biomarker to Distinguish Metabolically Healthy Obesity in Children / I. Jauregibeitia, K. Portune, I. Rica [et al.]. - DOI: 10.3390/jpm11050337. - Text : electronic // J. Pers. Med. 2021;11, N 5. - P. 337. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33922764/ (date of access: 12.05.2024).

26. Fatty acid-related modulations of membrane fluidity in cells: Detection and implications / G. Maulucci, O. Cohen, B. Daniel [et al.]. -DOI: 10.1080/10715762.2016.1231403. - Text : electronic // Free Radic. Res. - 2016. -

Vol. 50, (Suppl. S1). - S40-S50. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27593084/ (date of access: 12.05.2024).

27. Non-alcoholic Fatty Liver Disease and Alcohol-Related Liver Disease: Two Intertwined Entities / F. Idalsoaga, A. V. Kulkarni, O. Y. Mousa [et al.]. -DOI: 10.3389/fmed.2020.00448. - Text : electronic // Front. Med. (Lausanne). - 2020. - N 7. - P. 448. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32974366/ (date of access: 12.05.2024).

28. American Association of Clinical Endocrinology Clinical Practice Guideline for the Diagnosis and Management of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Primary Care and Endocrinology Clinical Settings: Co-Sponsored by the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) / K. Cusi, S. Isaacs, D. Barb [et al.]. - DOI: 10.1016/j.eprac.2022.03.010. - Text : electronic // Endocr. Pract. -2022. - Vol. 28, N 5. - P. 528-562. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35569886/ (date of access: 12.05.2024).

29. Алгоритм лабораторных исследований для определения хронического употребления алкоголя : метод. рек. / сост. С. Г. Копоров, Н. А. Трофимова, А. В. Смирнов [и др.]. - Москва : ГБУЗ «МНПЦ наркологии ДЗМ», 2022. - 31 с.

30. Toshikuni, N. Clinical differences between alcoholic liver disease and nonalcoholic fatty liver disease / N. Toshikuni, M. Tsutsumi, T. Arisawa. -DOI: 10.3748/wjg.v20.i26.8393. - Text : electronic // World J. Gastroenterol. - 2014. -Vol. 20, N 26. - P. 8393-8406. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25024597/ (date of access: 12.05.2024).

31. Alcoholic vs.Nonalcoholic Steatohepatitis: Vascular Branching Heterogeneity on Magnetic Resonance Imaging as a Diagnostic Marker / D. Garrido, N. Noverati, J. Robbins [et al.]. - DOI: 10.14218/JCTH.2022. 00279. - Text : electronic // J. Clin. Transl. Hepatol. - 2023. - Vol. 11, N 3. - P. 534-539. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36969887/ (date of access: 12.05.2024).

32. Non-Alcoholic Fatty Liver Disease and Cardiovascular Comorbidities: Pathophysiological Links, Diagnosis, and Therapeutic Management / A. Jichitu, S. Bungau, A. M. A. Stanescu [et al.]. - DOI: 10.3390/diagnostics11040689. - Text :

electronic // Diagnostics (Basel). - 2021. - Vol. 11, N 4. - P. 689. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33921359/ (date of access: 12.05.2024).

33. Клинические рекомендации по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации / В. Т. Ивашкин, М. В. Маевская, Ч. С. Павлов [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2016. - Т. 26, № 2. - С. 24-42.

34. Zelman, S. The liver in obesity / S. Zelman // Arch. Intern. Med. - 1952. -Vol. 90. - P. 141-156.

35. Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease / J. Ludwig, T. R. Viggiano, D. B. McGill, B. J. Oh // Mayo Clin. Proc. - 1980. - Vol. 55. - P. 434-438.

36. EASL-EASD-EASO clinical practice guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease / European Association for the Study of the Liver (EASL), European Association for the Study of Diabetes (EASD), European Association for the Study of Obesity (EASO). - DOI: 10.1016/j.jhep.2015.11.004. -Text : electronic // J. Hepatol. - 2016. - Vol. 64, N 6. - P. 1388-1402. -URl: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27062661/ (date of access: 12.05.2024).

37. Bedossa, P. Pathology of non-alcoholic fatty liver disease / P. Bedossa. -DOI: 10.1111/liv. 13301. - Text : electronic // Liver Int. - 2017. - Vol. 37, (Suppl. 1). -P. 85-89. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28052629/ (date of access: 12.05.2024).

38. Loomba, R. Mechanisms and disease consequences of nonalcoholic fatty liver disease / R. Loomba, S. L. Friedman, G. I. Shulman. -DOI: 10.1016/j.cell.2021.04.015. - Text : electronic // Cell. - 2021. - Vol. 184, N 10. -P. 2537-2564. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33989548/ (date of access: 12.05.2024).

39. Modeling the epidemic of nonalcoholic fatty liver disease demonstrates an exponential increase in burden of disease / C. Estes, H. Razavi, R. Loomba [et al.]. -DOI: 10.1002/hep.29466. - Text : electronic // Hepatology. - 2018. - Vol. 67, N 1. -

P. 123-133. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28802062/ (date of access: 09.06.2024).

40. Argo, C. K. Epidemiology and natural history of non-alcoholic steatohepatitis / C. K. Argo, S. H. Caldwell. - DOI: 10.1016/j.cld.2009.07.005. - Text : electronic // Clin. Liver Dis. - 2009. - Vol. 13, N 4. - P. 511-531. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19818302/ (date of access: 09.06.2024).

41. Goh, G. B. Natural history of nonalcoholic fatty liver disease / G. B. Goh, A. J. McCullough. - DOI: 10.1007/s10620-016-4095-4. - Text : electronic // Dig. Dis. Sci. - 2016. - Vol. 61, N 5. - P. 1226-1233. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27003142/ (date of access: 09.06.2024).

42. Sanyal, A. J. Past, present and future perspectives in nonalcoholic fatty liver disease / A. J. Sanyal. - DOI: 10.1038/s41575-019-0144-8. - Text : electronic // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. - 2019. - Vol. 16, N 6. - P. 377-386. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31024089/ (date of access: 09.06.2024).

43. High prevalence of undiagnosed liver cirrhosis and advanced fibrosis in type 2 diabetic patients / J. P. Arab, F. Barrera, C. Gallego [et al.]. -DOI: 10.5604/16652681.1212434. - Text : electronic // Ann. Hepatol. - 2016. -Vol. 15, N 5. - P. 721-728. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27493111/ (date of access: 11.06.2024).

44. Treatment of alcoholic liver disease / T. H. Frazier, A. M. Stocker, N. A. Kershner [et al.]. - DOI: 10.1177/1756283X10378925. - Text : electronic // Therap. Adv. Gastroenterol. - 2011. - Vol. 4, N 1. - P. 63-81. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21317995/ (date of access: 11.06.2024).

45. The world health organization's global monitoring system on alcohol and health / V. Poznyak, A. Fleischmann, D. Rekve [et al.] // Alcohol Res. - 2013. -Vol. 35, N 2. - P. 244-249.

46. Deaths: final data for 2006 / M. Heron, D. L. Hoyert, S. L. Murphy [et al.] // Natl. Vital Stat. Rep. - 2009. - Vol. 57, N 14. - P. 1-134.

47. Lackner, C. Fibrosis and alcohol-related liver disease / C. Lackner, D. Tiniakos. - DOI: 10.1016/j.jhep.2018.12.003. - Text : electronic // J. Hepatol. -

2019. - Vol. 70, N 2. - P. 294-304. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30658730/ (date of access: 11.06.2024).

48. Association Between Daily Alcohol Intake and Risk of All-Cause Mortality: A Systematic Review and Meta-analyses / J. Zhao, T. Stockwell, T. Naimi [et al.]. - DOI: 10.1001/jamanetworkopen. - Text : electronic // JAMA Netw. Open. -2023. - Vol. 6, N 3. - P. e236185. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37000449/ (date of access: 11.06.2024).

49. Pathogenesis, Early Diagnosis, and Therapeutic Management of Alcoholic Liver Disease / L. Z. Kong, N. Chandimali, Y. H. Han [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2019. - Vol. 20, N 11. - P. 2712.

50. Zinc supplementation reverses alcohol-induced steatosis in mice through reactivating hepatocyte nuclear factor-4alpha and peroxisome proliferator-activated receptor-alpha / X. Kang, W. Zhong, J. Liu [et al.] // Hepatology. - 2009. - Vol. 50, N 4. - P. 1241-1250.

51. Berk, P. D. Increased hepatocellular uptake of long chain fatty acids occurs by different mechanisms in fatty livers due to obesity or excess ethanol use, contributing to development of steatohepatitis in both settings / P. D. Berk, S. Zhou, M. W. Bradbury // Trans. Am. Clin. Climatol. Assoc. - 2005. - Vol. 116. - P. 335-345.

52. Different Roles of Epigenetic Regulators and Inflammasome in Hepatocellular Carcinoma Tumorigenesis in Patients with ASH vs. NASH / Y. Jia, P. Ji, L. Nguyen [et al.] // Experimental Biology. - 2019. - Vol. 67. - P. 662-667.

53. Hajifathalian, K. Effect of Alcohol Consumption on Survival in Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A National Prospective Cohort Study / K. Hajifathalian, B. TorabiSagvand, A. J. McCullough // Hepatology. - 2018. - Vol. 70, N 2. - P. 511-521.

54. Rasineni, K. Molecular mechanism of alcoholic fatty liver / K. Rasineni, C. A. CaseyIndian // J. Pharmacol. - 2012. - Vol. 44, N 3. - P. 299-303.

55. Craciun, A. Nonalcoholic Fatty Liver Disease versus Alcohol-related Liver Disease: Is it Really so Different? / A. Craciun, C. Lackner, H. Cortez-Pinto. -DOI: 10.2174/1381612826666200122152417. - Text : electronic // Curr. Pharm. Des. -

2020. - Vol. 26, N 10. - P. 1093-1109.

URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31969088/ (date of access: 11.06.2024).

56. Eslam, M. International Consensus Panel. MAFLD: A Consensus-Driven Proposed Nomenclature for Metabolic Associated Fatty Liver Disease / M. Eslam, A. J. Sanyal, J. George J. - DOI: 10.1053/j.gastro.2019.11.312. - Text : electronic // Gastroenterology. - 2020. - Vol. 158, N 7. - P. 1999-2014.e1. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32044314/ (date of access: 11.06.2024).

57. Alcohol consumption appears to protect against non-alcoholic fatty liver disease / A. Moriya, Y. Iwasaki, S. Ohguchi [et al.]. - DOI: 10.1111/j.1365-2036.2010.04520.x. - Text : electronic // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2011 33, N 3. -P. 378-388. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21118396/ (date of access: 11.06.2024).

58. Protective effect of alcohol consumption for fatty liver but not metabolic syndrome / M. Hamaguchi, T. Kojima, A. Ohbora [et al.]. -DOI: 10.3748/wjg.v18.i2.156. - Text : electronic // World J. Gastroenterol. - 2012. -Vol. 18, N 2. - P. 156-167. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22253522/ (date of access: 11.06.2024).

59. Low to moderate lifetime alcohol consumption is associated with less advanced stages of fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease / H. Hagström, P. Nasr, M. Ekstedt [et al.]. - DOI: 10.1080/00365521.2016.1239759. - Text : electronic // Scand. J. Gastroenterol. - 2017. - Vol. 52, N 2. - P. 159-165. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27650916/ (date of access: 11.06.2024).

60. Nonheavy Drinking and Worsening of Noninvasive Fibrosis Markers in Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Cohort Study / Y. Chang, Y. K. Cho, Y. Kim [et al.]. - DOI: 10.1002/hep.30170. - Text : electronic // Hepatology. - 2019. - Vol. 69, N 1. - P. 64-75. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30019340/ (date of access: 11.06.2024).

61. Nonalcoholic Steatohepatitis Clinical Research Network. Among Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease, Modest Alcohol Use Is Associated With Less Improvement in Histologic Steatosis and Steatohepatitis / V. Ajmera, P. Belt,

L. A. Wilson [et al.]. - DOI: 10.1016/j.cgh.2018.01.026. - Text : electronic // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2018. - Vol. 16, N 9. - P. 1511-1520.e5. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29378307/ (date of access: 11.06.2024).

62. Mendelian randomisation suggests no beneficial effect of moderate alcohol consumption on the severity of nonalcoholic fatty liver disease / S. Sookoian, D. Flichman, G. O. Castaño, C. J. Pirola. - DOI: 10.1111/apt.13828. - Text : electronic // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2016. - Vol. 44, N 11-12. - P. 1224-1234. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27778410/ (date of access: 11.06.2024).

63. Effect of chronic alcohol consumption on the development and progression of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) / H. K. Seitz, S. Mueller, C. Hellerbrand, S. Liangpunsakul. - DOI: 10.3978/j.issn.2304-3881.2014.12.01. - Text : electronic // Hepatobiliary Surg. Nutr. - 2015. - Vol. 4, N 3. - P. 147-151. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26151054/ (date of access: 11.06.2024).

64. Risks of Light and Moderate Alcohol Use in Fatty Liver Disease: Follow-Up of Population Cohorts / F. Áberg, P. Puukka, V. Salomaa [et al.]. -DOI: 10.1002/hep.30864. - Text : electronic // Hepatology. - 2020. - Vol. 71, N 3. -P. 835-848. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31323122/ (date of access: 11.06.2024).

65. Risk factors for hepatocellular carcinoma by age, sex, and liver disorder status: A prospective cohort study in Korea / S. W. Yi, J. S. Choi, J. J. Yi [et al.]. -DOI: 10.1002/cncr.31406. - Text : electronic // Cancer. - 2018. - Vol. 124, N 13. -P. 2748-2757. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29669170/ (date of access: 11.06.2024).

66. Molecular Changes in Relation to Alcohol Consumption and Hepatocellular Carcinoma / R. Sasaki-Tanaka, R. Ray, M. Moriyama [et al.]. -DOI: 10.3390/ijms23179679. - Text : electronic // Int. J. Mol. - Sci. - 2022. - Vol. 23, N 17. - P. 9679. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36077080/ (date of access: 11.06.2024).

67. Sung, K. C. Resolution of fatty liver and risk of incident diabetes / K. C. Sung, S. H. Wild, C. D. Byrne. - DOI: 10.1210/jc.2013-1519. - Text : electronic

// J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2013. - Vol. 98, N 9. - P. 3637-3643. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23873989/ (date of access: 11.06.2024).

68. Association of non-alcoholic fatty liver disease with chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis / G. Musso, R. Gambino, J. H. Tabibian [et al.]. - DOI: 10.1371/journal.pmed.1001680. - Text : electronic // PLoS Med. - 2014. - Vol. 11, N 7. - P. e1001680. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25050550/ (date of access: 11.06.2024).

69. Triggering and resolution of inflammation in NASH / S. Schuster, D. Cabrera, M. Arrese, A. E. Feldstein. - DOI: 10.1038/s41575-018-0009-6. - Text : electronic // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. - 2018 15, N 6. - P. 349-364. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29740166/ (date of access: 11.06.2024).

70. Inflammatory pathways in alcoholic steatohepatitis / B. Gao, M. F. Ahmad, L. E. Nagy, H. Tsukamoto. - DOI: 10.1016/j.jhep.2018.10.023 76. - Text : electronic // J Hepatol. - 2019. - 70, N 2. - P. 249-259. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30658726/ (date of access: 11.06.2024).

71. Lackner, C. Fibrosis and alcohol-related liver disease / C. Lackner, D. Tiniakos. - DOI: 10.1016/j.jhep.2018.12.003. - Text : electronic // J. Hepatol. -2019. - Vol. 70, N 2. - P. 294-304. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30658730/ (date of access: 11.06.2024).

72. Clinical value of liver ultrasound for the diagnosis of nonalcoholic fatty liver disease in overweight and obese patients / F. Bril, C. Ortiz-Lopez, R. Lomonaco [et al.] // Liver Internat. - 2015. - Vol. 35, N 9. - P. 2139-2146.

73. Diagnostic value of MRIPDFF for hepatic steatosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease: a meta-analysis / J. Gu, S. Liu, S. Du [et al.]. -DOI: 10.1007/s00330-019-06072-4. - Text : electronic // Eur. Radiol. - 2019. -Vol. 29, N 7. - P. 3564-3573. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30899974/ (date of access: 12.05.2024).

74. Assessment of hepatic steatosis by controlled attenuation parameter using the M and XL probes: an individual patient data meta- analysis / D. Petroff, V. Blank, P. N. Newsome [et al.]. - DOI: 10.1016/S2468-1253(20)30357-5. - Text : electronic //

Lancet Gastroenterol. Hepatol. - 2021. - Vol. 6, N 3. - P. 185-198. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33460567/ (date of access: 12.05.2024).

75. Злоупотребление алкоголем среди пациентов гастроэнтерологического профиля / М. В. Маевская, И. Г. Бакулин, А. А. Чирков [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2016. - Т. 26, № 4. - С. 24-35.

76. Diagnostic performance of the Alcohol Use Disorders Identification Test (AUDIT) in detecting DSM-5 alcohol use disorders in the General population / A. Moehring, H. J. Rumpf, U. Hapke [et al.]. - DOI: 10.1016/j.drugalcdep.2019.06.032. - Text : electronic // Drug Alcohol Depend. - 2019. - Vol. 204. - P. 107530. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31505375/ (date of access: 12.05.2024).

77. Fakhari, S. Old and New Biomarkers of Alcohol Abuse: Narrative Review / S. Fakhari, N. Waszkiewicz. - DOI: 10.3390/jcm12062124. - Text : electronic // J. Clin. Med. - 2023. - Vol. 12, N 6. - P. 2124. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36983134/ (date of access: 12.05.2024).

78. Sharpe, P. C. Biochemical detection and monitoring of alcohol abuse and abstinence / P. C. Sharpe. - DOI: 10.1258/0004563011901064. - Text : electronic // Ann. Clin. Biochem. - 2001. - Vol. 38, Pt. 6. - P. 652. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11732647/ (date of access: 12.05.2024).

79. Harris, J. C. Blood Biomarkers of Alcohol Use: A Scoping Review / J. C. Harris, L. Leggio, M. Farokhnia. - DOI: 10.1007/s40429-021-00402-7. - Text : electronic // Curr. Addict. Rep. - 2021. - Vol. 8, N 4. - P. 500-508. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37274945/ (date of access: 12.05.2024).

80. Phosphatidylethanol (PEth) in Blood as a Marker of Unhealthy Alcohol Use: A Systematic Review with Novel Molecular Insights / M. Perilli, F. Toselli, L. Franceschetto [et al.]. - DOI: 10.3390/ijms241512175. - Text : electronic // Int. J. Mol. Sci. - 2023. - Vol. 24, N 15. - P. 12175. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37569551/ (date of access: 12.05.2024).

81. Noninvasive tests do not accurately differentiate nonalcoholic steatohepatitis from simple steatosis: a systematic review and meta-analysis /

P. Verhaegh, R. Bavalia, B. Winkens [et al.]. - DOI: 10.1016/j.cgh.2017.08.024. -Text : electronic // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2018. - Vol. 16, N 6. - P. 837-861. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28838784/ (date of access: 12.05.2024).

82. Recent progress on lipid lateral heterogeneity in plasma membranes: From rafts to submicrometric domains / M. Carquin, L. D'Auria, H. Pollet [et al.]. -DOI: 10.1016/j.plipres.2015.12.004. - Text : electronic // Prog. Lipid Res. - 2016. -Vol. 62. - P. 1-24. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26738447/ (date of access: 12.05.2024).

83. Геннис, Р. Биомембраны : Молекулярная структура и функции / Р. Геннис ; пер. с англ. - Москва : Мир, 1997. - 624 c. - ISBN 5-03-002419-0.

84. Nakhleh, A. Hypoglycemia in diabetes: An update on pathophysiology, treatment, and prevention / A. Nakhleh, N. Shehadeh. -DOI: 10.4239/wjd.v12.i12.2036. - Text : electronic // World J. Diabetes. - 2021. -Vol. 12, N 12. - P. 2036-2049. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35047118/ (date of access: 12.05.2024).

85. AGA Clinical Practice Guidelines on the Management of Moderate to Severe Ulcerative Colitis / J. D. Feuerstein, K. L. Isaacs, Y. Schneider [et al.]. -DOI: 10.1053/j.gastro.2020.01.006. - Text : electronic // Gastroenterology. - 2020. -Vol. 158, N 5. - P. 1450-1461. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31945371/ (date of access: 22.03.2024).

86. AGA Clinical Practice Guidelines on the Medical Management of Moderate to Severe Luminal and Perianal Fistulizing Crohn's Disease / J. D. Feuerstein, E. Y. Ho, E. Shmidt [et al.]. - DOI: 10.1053/j.gastro.2021.04.022. -Text : electronic // Gastroenterology. - 2021. - Vol. 160, N 7. - P. 2496-2508. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34051983/ (date of access: 22.03.2024).

87. Katsaros, M. Red cell distribution width as a marker of activity in inflammatory bowel disease: a narrative review / M. Katsaros, P. Paschos, O. Giouleme. - DOI: 10.20524/aog.2020.0486. - Text : electronic // Ann. Gastroenterol. - 2020. -Vol. 33, N 4. - P. 348-354. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32624654/ (date of access: 22.03.2024).

88. Red blood cell distribution width for the prediction of outcomes after cardiac arrest / T. Urben, S. A. Amacher, C. Becker [et al.]. - DOI: 10.1038/s41598-023-41984-8. - Text : electronic // Sci. Rep. - 2023. - Vol. 13, N 1. - P. 15081. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37700019/ (date of access: 22.03.2024).

89. Omega-3 fatty acids and cardiovascular prevention: is the jury still out? /

C. Hamilton-Craig, K. Kostner, D. Colquhoun, S. J. Nicholls. -DOI: 10.1111/imj.16283. - Text : electronic // Intern. Med. J. - 2023. - Vol. 53, N 12. -P. 2330-2335. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38105550/ (date of access: 22.03.2024).

90. Maner, B. S. Mean Corpuscular Volume / B. S. Maner, R. B. Killeen, L. Moosavi // StatPearls : [website]. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31424859/ (date of access: 22.03.2024). - Text : electronic.

91. To Study Mean Corpuscular Volume in Alcoholic Liver Disease Patients and to Compare with Child-Pugh Score to Predict the Severity / A. K. Mangal,

D. Sharma, P. Kumar, G. L. Nagar // J. Assoc. Physicians India. - 2023. - Vol. 71, N 1.

92. Диагностика раннего колоректального рака с помощью SHAP-диаграмм комбинированных моделей электро-вязкоупругих параметров эритроцитов и уровня жирных кислот их мембран / М. В. Кручинина, А. А. Громов, М. В. Шашков [и др.] - DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-212-4-19-27. -Текст : электронный // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. -2023. - № 4. - С. 19-27. - URL: https://www.nogr.org/jour/article/view/2358 (дата обращения: 22.03.2024).

93. Особенности электрических и вязкоупругих параметров эритроцитов при воспалительных заболеваниях кишечника / М. В. Кручинина, И. О. Светлова, А. В. Азгалдян [и др.] - DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-189-5-19-30. - Текст : электронный // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2021. -№ 5. - С. 19-30. - URL: https://www.nogr.org/jour/article/view/1654 (дата обращения: 22.03.2024).

94. Исследование электрических и вязкоупругих параметров эритроцитов у пациентов с аутоиммунным гастритом / М. В. Кручинина, А. В. Белковец, Н. В. Ожиганова, Л. В. Щербакова // Сибирский научный медицинский журнал. -2022. - Т. 42, № 6. - С. 60-69.

95. Способ комплексной оценки степени фиброза печени: сопоставление оптического метода исследования эритроцитов и непрямой эластометрии печени / М. В. Кручинина, С. А. Курилович, А. А. Громов [и др.] // Архивъ внутренней медицины. - 2017. - Т. 7, № 2(34). - С. 121-130.

96. Possible Differential Diagnosis of the Degrees of Rheological Disturbances in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus by Dielectrophoresis of Erythrocytes / M. V. Kruchinina, A. A. Gromov, V. M. Generalov, V. N. Kruchinin. -DOI: 10.3390/jpm100300. - Text : electronic // J. Pers. Med. - 2020. - Vol. 10, N 3. -P. 60. - URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32635670/ (date of access: 12.08.2023).

97. Insight into erythrocyte phospholipid molecular flux in healthy humans and in patients with acute respiratory distress syndrome / A. Dushianthan, R. Cusack, G. Koster [et al.] // PLoS One. - 2019. - N 8. - P. e0221595.

98. Anderson, H. L. The Evolving Erythrocyte: Red Blood Cells as Modulators of Innate Immunity / H. L. Anderson, I. E. Brodsky, N. S. Mangalmurti // J. Immunol. -2018. - N 5. - P. 1343-1351.

99. Red blood cell count has an independent contribution to the prediction of ultrasonography-diagnosed fatty liver disease / H. L. Wang, H. Zhang, S. L. Wu [et al.] // PLoS One. - 2017. - N 2. - P. e0172027.

100. Jiang, Y. Hemoglobin combined with triglyceride and ferritin in predicting non-alcoholic fatty liver / Y. Jiang, J. Zeng, B. Chen. - DOI: 10.1111/jgh.12580. -Text : electronic // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2014. - Vol. 29, N 7. - P. 1508-1514. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24628002/ (date of access: 25.03.2024).

101. High red blood cell distribution width is closely associated with nonalcoholic fatty liver disease / W. Yang, H. Huang, Y. Wang [et al.] // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 2014. - N 2. - P. 174-178.

102. Is increased red cell distribution width an indicating marker of nonalcoholic steatohepatitis and fibrotic stage? / M. Cengiz, B. A. Candir, G. Yilmaz [et al.] // World J. Gastroenterol. - 2013. - Vol. 42. - P. 7412-7418.

103. Elevated red cell distribution width is associated with advanced fibrosis in NAFLD / H. M. Kim, B. S. Kim, Y. K. Cho [et al.] // Clin. Mol. Hepatol. - 2013. - N 3.

- P.258-265.

104. The red cell distribution width may be affected by many factors in the clinical practice / S. Balta, S. Demirkol, M. Cakar [et al.]. -DOI: 10.7860/JCDR/2013/6007.3294. - Text : electronic // J. Clin. Diagn. Res. - 2013.

- Vol. 7, N 8. - P. 1830. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24086930/ (date of access: 12.05.2024).

105. Folate and B12 levels correlate with histological severity in NASH patients / M. Mahamid, N. Mahroum, N. L. Bragazzi [et al.] // Nutrients. - 2018. - Vol. 10, N 4.

106. Nonalcoholic fatty liver disease is associated with lower hepatic and erythrocyte ratios of phosphatidylcholine to phosphatidylethanolamine / B. M. Arendt, D. W. Ma, B. Simons [et al.]. - DOI: 10.1139/apnm-2012-0261. - Text : electronic // Appl. Physiol. Nutr. Metab. - 2013. - Vol. 38, N 3. - P. 334-340. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23537027/ (date of access: 12.05.2024).

107. Specificity and rate of human and mouse liver and plasma phosphatidylcholine synthesis analyzed in vivo / C. J. Pynn, N. G. Henderson, H. Clark [et al.] // J. Lipid Res. - 2011. - N 2. - P. 399-407.

108. Insufficiency of phosphatidylethanolamine N-methyltransferase is risk for lean non-alcoholic steatohepatitis / A. Nakatsuka, M. Matsuyama, S. Yamaguchi [et al.] // Sci. Rep. - 2016. - N 1. - P. 1-13.

109. The ratio of phosphatidylcholine to phosphatidylethanolamine influences membrane integrity and steatohepatitis / Z. Li, L. B. Agellon, T. M. Allen [et al.] // Cell Metab. - 2006. - N 5. - P. 321-331.

110. Lack of phosphatidylethanolamine N-methyltransferase alters hepatic phospholipid composition and induces endoplasmic reticulum stress / X. Gao,

J. N. van der Veen, J. E. Vance [et al.] // Biochim. Biophys. Acta. - 2015. - Vol. 1852. N 12. - P. 2689-2699.

111. Exercise alters liver mitochondria phospholipidomic profile and mitochondrial activity in non-alcoholic steatohepatitis / I. O. Gonçalves, E. Maciel, E. Passos [et al.] // Int. J. Biochem. Cell Biol. - 2014. - N 54. - P. 163-173.

112. Inflammation-associated changes in lipid composition and the organization of the erythrocyte membrane / S. Dinkla, L. T. van Eijk, Bro Fuchs [et al.] // BBA Clin. - 2016. - N 5. - P. 186-192.

113. The red blood cell as a gender-associated biomarker in metabolic syndrome: A pilot study / E. Straface, L. Gambardella, A. Mattatelli [et al.] // Int. J. Cell Biol. - 2011. - N 17. - P. 204157.

114. Red Blood Cell Dysfunction Induced by High-Fat Diet / D. Unruh, R. Srinivasan, T. Benson [et al.] // Circulation. - 2015. - N 20. - P. 1898-1908.

115. Erythrophagocytosis by liver macrophages (Kupffer cells) promotes oxidative stress, inflammation, and fibrosis in a rabbit model of steatohepatitis: Implications for the pathogenesis of human nonalcoholic steatohepatitis / K. Otogawa, K. Kinoshita, H. Fujii [et al.] // Am. J. Pathol. - 2007. - N 3. - P. 967-980.

116. Red Blood Cell-Conditioned Media from Non-Alcoholic Fatty Liver Disease Patients Contain Increased MCP1 and Induce TNF-a Release / C. Papadopoulos, K. Mimidis, D. Papazoglou [et al.]. - DOI: 10.52547/rbmb.11.1.54. -Text : electronic // Rep. Biochem. Mol. Biol. - 2022. - Vol. 11, N 1. - P. 54-62. -URL: https://www.researchgate.net/publication/351527819 (date of access: 12.05.2024).

117. Pharmacological inhibition of the chemokine CCL2 (MCP-1) diminishes liver macrophage infiltration and steatohepatitis in chronic hepatic injury / C. Baeck, A. Wehr, K. R. Karlmark [et al.] // Gut. - 2012. - N 3. - P. 416-426.

118. Development and progression of non-alcoholic fatty liver disease: The role of advanced glycation end products / D. H. Fernando, J. M. Forbes, P. W. Angus [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2019. - N 20. - P. 5037.

119. The haemoglobin glycation index is associated with nonalcoholic fatty liver disease in healthy subjects / J. H. Yoo, Y. M. Kang, Y. K. Cho [et al] // Clin. Endocrinol. (Oxf). - 2019. - N 2. - P. 271-277.

120. Association of glycated hemoglobin with the risk of advanced fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease patients without diabetes / C. Yu, L. Wang, H. Xue [et al.] // Clin. Res. Hepatol. Gastroenterol. - 2019. - N 1. - P. 58-66.

121. HbAlc may contribute to the development of non-alcoholic fatty liver disease even at normal-range levels / C. Chen, Z. Zhu, Y. Mao [et al.] // Biosci. Rep. -2020. - N 1. - P. BSR20193996.

122. Polyunsaturated fatty acid pattern in liver and erythrocyte phospholipids from obese patients / A. Elizondo, J. Araya, R. Rodrigo [et al.] // Obesity. - 2007. -N 1. - P. 24-31.

123. Significant decrease of saturation index in erythrocytes membrane from subjects with non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) / M. Notarnicola, M. G. Caruso, V. Tutino [et al.] // Lipids Health Dis. - 2017. - N 1. - P. 160.

124. Association between erythrocyte omega-3 polyunsaturated fatty acid levels and fatty liver index in older people is sex dependent / M. Rose, M. Veysey, M. Lucock [et al.] // J. Nutr. Intermed. Metab. - 2016. - N 5. - P. 78-85.

125. Erythrocyte membrane fatty acid profile &amp; serum cytokine levels in patients with non-alcoholic fatty liver disease / B. Amirkalali, M. Sohrabi, A. Esrafily [et al.] // Indian J. Med. Res. - 2018. - N 4. - P. 352.

126. Associations of Erythrocyte Fatty Acids in the De Novo Lipogenesis Pathway with Proxies of Liver Fat Accumulation in the EPIC-Potsdam Study / S. Jacobs, S. Jäger, E. Jansen [et al.] // PLoS One. - 2015. - N 5. - P. e0127368.

127. Comparison of Erythrocyte Membrane Lipid Profiles between NAFLD Patients with or without Hyperlipidemia / W. Chen, S. Shao, H. Cai [et al.]. -DOI: 10.1155/2020/9501826. - Text : electronic // J. Int. J. Endocrinol. - 2020. -Vol. 2020, N 9501826. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33014047/ (date of access: 12.05.2024).

128. Plasma free myristic acid proportion is a predictor of nonalcoholic steatohepatitis / K. Tomita, T. Teratani, H. Yokoyama [et al.]. - DOI: 10.1007/s10620-011-1712-0. - Text : electronic // Dig. Dis. Sci. - 2011. - Vol. 56, N 10. - P. 30453052. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21516322/ (date of access: 12.05.2024).

129. Myristic acid potentiates palmitic acid-induced lipotoxicity and steatohepatitis associated with lipodystrophy by sustaning de novo ceramide synthesis / L. Martinez, S. Torres, A. Baulies [et al.]. - DOI: 10.18632/oncotarget.6286. - Text : electronic // Oncotarget. - 2015. - Vol. 6, N 39. - P. 41479-41496. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26539645/ (date of access: 12.05.2024).

130. Advanced liver fibrosis is independently associated with palmitic acid and insulin levels in patients with non-alcoholic fatty liver disease / K. Cansancao, L. S. Monteiro, C. N. Leite [et al.]. - DOI: 10.3390/nu10111586. - Text : electronic // Nutrients. - 2018. - Vol. 10, N 11. - P. 1586. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30380656/ (date of access: 12.05.2024).

131. Effects of farnesoid X receptor activation on arachidonic acid metabolism, NF-kB signaling, and hepatic inflammation / Z. Gai, M. Visentin, T. Gui [et al.]. -DOI: 10.1124/mol.117.111047. - Text : electronic // Mol. Pharmacol. - 2018. -Vol. 94, N 2. - P. 802-811. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29743187/ (date of access: 11.04.2024).

132. Nutritional assessment and hepatic fatty acid composition in non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): A cross-sectional study / J. P. Allard, E. Aghdassi, S. Mohammed [et al.] // J. Hepatol. - 2008. - N 48. - P. 300-307.

133. Changes of the Fatty Acid Profile in Erythrocyte Membranes of Patients following 6-Month Dietary Intervention Aimed at the Regression of Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) / D. MacIejewska, W. Marlicz, K. Ryterska [et al.]. // Can. J. Gastroenterol. Hepatol. - 2018. - Vol. 2018. - N 5856201.

134. Protectin DX ameliorates hepatic steatosis by suppression of endoplasmic reticulum stress via AMPK-Induced ORP150 expression / T. W. Jung, E. J. Kyung, H. C. Kim [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2018. - N 3. - P. 485-493.

135. Maresin 1 attenuates NAFLD by suppression of endoplasmic reticulum stress via AMPK-SERCA2b pathway / T. W. Jung, H. C. Kim, A. M. A. El-Aty [et al.] // J. Biol. Chem. - 2018. - Vol. 293, N 11. - P. 3981-3988.

136. Resolvin D1 primes the resolution process initiated by calorie restriction in obesity-induced steatohepatitis / B. Rius, E. Titos, E. Moran-Salvador [et al.] // 35

137. Mueller, S. Non-invasive diagnosis of alcoholic liver disease / S. Mueller, H. K. Seitz, V. Rausch // World J. Gastroenterol. - 2014. - Vol. 20, N 40. - P. 1462614641.

138. Novel insights into alcoholic liver disease: Iron overload, iron sensing and hemolysis / S. Mueller, C. Chen, J. Mueller, S. Wang // J. Transl. Int. Med. - 2022. -Vol. 10, N 2. - P. 92-124.

139. Does hypoxia cause carcinogenic iron accumulation in alcoholic liver disease (ALD)? / I. Silva, V. Rausch, H. K. Seitz, S. Mueller // Cancers. - 2017. -Vol. 9, N 11. - P. 145.

140. Alcohol drinking, mean corpuscular volume of erythrocytes, and alcohol metabolic genotypes in drunk drivers / S. Pavanello, R. Snenghi, A. Nalesso [et al.]. -DOI: 10.1016/j.alcohol.2011.08.009. - Text : electronic // Alcohol. - 2012. - Vol. 46, N 1. - P. 61-68. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21917409/ (date of access: 11.04.2024).

141. Morse, E. E. Mechanisms of hemolysis in liver disease / E. E. Morse // Ann. Clin. Lab. Sci. - 1990. - Vol. 20, N 3. - P. 169-174.

142. Alterations in the erythrocyte plasma membranes in patients with alcohol-induced liver cirrhosis - Preliminary results / L. Gwozdzinski, P. Krawczyk, D. Dworniak [et al.] // Arch. Med. Sci. - 2011. - Vol. 7, N 1. - P. 87-91.

143. Ballard, H. S. The hematological complications of alcoholism / H. S. Ballard // Alcohol Health Res. World. - 1997. - Vol. 21, N 1. - P. 42-52.

144. Abnormalities of lipoprotein levels in liver cirrhosis: Clinical relevance / G. Privitera, L. Spadaro, S. Marchisello [et al.] // Dig. Dis. Sci. - 2018. - Vol. 63, N 1. - P. 16-26.

145. Mueller, S. Ethanol-mediated bone marrow toxicity and impaired erythropoiesis: Implications for alcohol-related liver disease / S. Mueller, M. Scheller // Alcohol and Alcohol-Related Diseases / eds. S. Mueller, M. Heilig. - Cham, Switzerland : Springer International Publishing Cham, 2023. - P. 1107-1130.

146. Immenschuh, S. Heme oxygenase-1 and iron in liver inflammation: A complex alliance / S. Immenschuh, E. Baumgart-Vogt, S. Mueller // Curr. Drug Targets. - 2010. - Vol. 11, N 12. - P. 1541-1550.

147. Ryter, S. W. Heme oxygenase-1/carbon monoxide: From basic science to therapeutic applications / S. W. Ryter, J. Alam, A. M. Choi // Physiol. Rev. - 2006. -Vol. 86, N 2. - P. 583-650.

148. Evidence for alcohol-mediated hemolysis and erythrophagocytosis / C. Zheng, C. Chen, J. Mueller [et al.] // Front. Immunol. - 2024. - Vol. 14. - P. 124.

149. Mouse model of chronic and binge ethanol feeding (the niaaa model) / A. Bertola, S. Mathews, S. H. Ki [et al.] // Nat. Protoc. - 2013. - Vol. 8, N 3. - P. 627637.

150. Davies, S. P. Clearance of apoptotic cells by tissue epithelia: A putative role for hepatocytes in liver efferocytosis / S. P. Davies, G. M. Reynolds, Z. Stamataki // Front. Immunol. - 2018. - Vol. 9. - P. 44.

151. Liver sinusoidal endothelial cells / K. K. Sorensen, J. Simon-Santamaria, R. S. McCuskey, B. Smedsrod // Compr. Physiol. - 2015. - Vol. 5, N 4. - P. 417511774.

152. Mueller, S. Alcohol and mortality: First preliminary lessons from a prospective 15 year follow-up study / S. Mueller, J. Mueller // Alcohol and Alcohol-Related Diseases / eds. S. Mueller, M. Heilig. - Cham, Switzerland : Springer International Publishing Cham, 2023. - P. 81-102.

153. Zieve, L. Jaundice, hyperlipemia and hemolytic anemia: Herefore unrecognized syndrome associated with alcoholic fatty liver and cirrhosis / L. Zieve // Ann. Intern. Med. - 1958. - Vol. 48, N 3. - P. 471-496.

154. Mueller, S. Pathophysiology of alcoholic hepatitis: Emerging role of enhanced red blood cell turnover / S. Mueller // Alcohol and Alcohol-Related Diseases / eds. S. Mueller, M. Heilig. - Berlin : Springer, 2023. - P. 1211-1223.

155. Confounders of serum phosphatidylethanol: Role of red blood cell turnover and cirrhosis / M. Bartel, V. Hofmann, S. Wang [et al.] // Hepatic. Med. Evid. Res. -2023. - N 15. - P. 195-208.

156. Glucocorticoids plus n-acetylcysteine in severe alcoholic hepatitis /

E. Nguyen-Khac, T. Thevenot, M. A. Piquet [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2011. -Vol. 365, N 19. - P. 1781-1789.

157. Mueller, S. Evidence for red blood cell-derived aspartate aminotransferase in heavy drinkers / S. Mueller // Alcohol and Alcohol-Related Diseases / eds. S. Mueller, M. Heilig. - Berlin : Springer, 2023. - P. 785-793.

158. Alcohol-Associated Liver Disease Outcomes: Critical Mechanisms of Liver Injury Progression / N. A. Osna, I. Tikhanovich, M. Ortega-Ribera [et al.]. -DOI: 0.3390/biom14040404. - Text : electronic // Biomolecules. - 2024. - Vol. 27, N 14. - P. 404. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38672422/ (date of access: 11.04.2024).

159. Red blood cell deformability and alcohol dependence in humans /

F. Beaugé, E. Niel, E. Hispard [et al.] // Alcohol Alcohol. - 1994. - Vol. 29, N 1. -P. 59-63.

160. Sun, G. Y. Ethanol and membrane lipids / G. Y. Sun, A. Y. Sun. -DOI: 10.1111/j.1530-0277.1985.tb05543.x. - Text : electronic // Alcohol Clin. Exp. Res. - 1985. - Vol. 9, N 2. - P. 164-180. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2988363/ (date of access: 11.04.2024).

161. The Effect of Ethanol on Lipid Nanoparticle Stabilization from a Molecular Dynamics Simulation Perspective / A. Hardianto, Z. S. Muscifa, W. Widayat [et al.]. -DOI: 10.3390/molecules28124836. - Text : electronic // Molecules. - 2023. - Vol. 28, N 12. - P. 4836. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37375391/ (date of access: 11.04.2024).

162. Cholesterol interactions with phospholipids in membranes / H. Ohvo-Rekila, B. Ramstedt, P. Leppimaki, J. P. Slotte // Prog. Lipid Res. - 2002. - Vol. 41, N 1. - P. 66-97.

163. Multiple time-dependent pathophysiological changes in a rabbit model of high-fat diet-induced hyperlipidemia / G. H. Lee, K. K. Kang, H. H. Yun [et al.]. -DOI: 10.1002/2211-5463.13597. - Text : electronic // FEBS Open Bio. - 2023. -Vol. 13, N 6. - P. 1027-1040. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36934312/ (date of access: 11.04.2024).

164. Jeon, S. Alcohol effects on hepatic lipid metabolism / S. Jeon, R. Carr. -DOI: 10.1194/jlr.R119000547. - Text : electronic // J. Lipid Res. - 2020. - Vol. 61, N 4. - P. 470-479. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32029510/ (date of access: 12.05.2024).

165. Long-Term Alcohol Consumption Caused a Significant Decrease in Serum High-Density Lipoprotein (HDL)-Cholesterol and Apolipoprotein A-I with the Atherogenic Changes of HDL in Middle-Aged Korean Women / K. H. Cho, H. S. Nam, D. J. Kang [et al.]. - DOI: 10.3390/ijms23158623. - Text : electronic // Int. J. Mol. Sci.

- 2022. - Vol. 23, N 15. - P. 8623. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35955766/ (date of access: 12.05.2024).

166. Sillanaukee, P. Sialic acid: new potential marker of alcohol abuse / P. Sillanaukee, M. Pönniö, K. Seppä. - DOI: 10.1111/j.1530-0277.1999.tb04222.x. -Text : electronic // Alcohol Clin. Exp. Res. - 1999. - Vol. 23, N 6. - P. 1039-1043. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10397288/ (date of access: 12.05.2024).

167. Nagda, K. K. Surface changes of the erythrocytes membrane in alcoholics

- a study of lectin binding / K. K. Nagda, N. B. More // Indian J. Physiol. Pharmacol. -1998. - Vol. 42, N 4. - P. 548-550.

168. Elimination Characteristics of the Alcohol Biomarker Phosphatidylethanol (PEth) in Blood during Alcohol Detoxification / A. Helander, M. Böttcher, N. Dahmen, O. Beck. - DOI: 10.1093/alcalc/agz027. - Text : electronic // Alcohol Alcohol. - 2019.

- Vol. 54, N 3. - P. 251-257. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30968936/ (date of access: 12.05.2024).

169. The roles of phosphatidylethanol, ethyl glucuronide, and ethyl sulfate in identifying alcohol consumption among participants in professionals health programs / G. M. Reisfield, S. A. Teitelbaum, S. O. Opie [et al.]. - DOI: 10.1002/dta.2809. - Text : electronic // Drug Test. Anal. - 2020. - Vol. 12, N 8. - P. 1102-1108. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32309913/ (date of access: 12.05.2024).

170. Emerging roles of lysophospholipids in health and disease / S. T. Tan, T. Ramesh, X. R. Toh, L. N. Nguyen. - DOI: 10.1016/j.plipres.2020.101068. - Text : electronic // Prog. Lipid Res. - 2020. - N 80. - P. 101068. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33068601/ (date of access: 12.05.2024).

171. Radosinska, J. Erythrocyte Deformability and Na,K-ATPase Activity in Various Pathophysiological Situations and Their Protection by Selected Nutritional Antioxidants in Humans / J. Radosinska, N. Vrbjar. - DOI: 10.3390/ijms222111924. -Text : electronic // Int. J. Mol. Sci. - 2021. - Vol. 22, N 21. - P. 11924. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34769355/ (date of access: 12.05.2024).

172. Jennings, M. L. Cell physiology and molecular mechanism of anion transport by erythrocyte band 3/AE1 / M. L. Jennings. -DOI: 10.1152/ajpcell.00275.2021. - Text : electronic // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. -2021. - Vol. 321, N 6. - P. C1028-C1059.

URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34669510/ (date of access: 12.05.2024).

173. Association between alcohol-induced erythrocyte membrane alterations and hemolysis in chronic alcoholics / S. Bulle, V. D. Reddy, P. Padmavathi [et al.]. -DOI: 10.3164/jcbn.16-16. - Text : electronic // J. Clin. Biochem. Nutr. - 2017. -Vol. 60, N 1. - P. 63-69. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28163384/ (date of access: 12.05.2024).

174. Taiwo, F. A. Interaction of ethanol with haemoglobin: implications for alcohol abuse / F. A. Taiwo, M. C. Symons. - DOI: 10.3109/10715769309056506. -Text : electronic // Free Radic. Res. Commun. - 1993. - Vol. 19, N 2. - P. 121-124. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8225038/ (date of access: 12.05.2024).

175. Изменения физико-химических свойств биологических мембран при развитии толерантности к этанолу / С. А. Сторожок, Л. Ф. Панченко,

Ю. Д. Филиппович, В. С. Глушков // Вопросы медицинской химии. - 2001. - № 2. - С. 42-51.

176. Hoberman, H. D. Posttranslational modification of hemoglobin in alcoholism / H. D. Hoberman // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1983. - Vol. 113, N 3. - P. 1004-1009.

177. Zakhari S. Overview: how is alcohol metabolized by the body? / S. Zakhari // Alcohol Res. Health. - 2006. - Vol. 29, N 4. - P. 245-254.

178. Ebrahimi, S. A computational study of red blood cell deformability effect on hemodynamic alteration in capillary vessel networks / S. Ebrahimi, P. Bagchi. -DOI: 10.1038/s41598-022-08357-z. - Text : electronic // Sci. Rep. - 2022. - Vol. 12, N 1. - P. 4304. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35277592/ (date of access: 12.05.2024).

179. Effects of ethanol on red blood cell rheological behavior / M. Rabai, J. A. Detterich, R. B. Wenby [et al.]. - DOI: 10.3233/CH-2012-1632. - Text : electronic // Clin. Hemorheol. Microcirc. - 2014. - Vol. 56, N 2. - P. 87-99. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23089886/ (date of access: 22.03.2024).

180. Shiga, T. Influence of membrane fluidity on erythrocyte functions / T. Shiga, N. Maeda // Biorheology. - 1980. - Vol. 17, N 5-6. - P. 485-499.

181. Deuticke, B. Changes of nonelectrolyte permeability in cholesterol-loaded erythrocytes / B. Deuticke, C. Ruska. - DOI: 10.1016/0005-2736(76)90287-x. - Text : electronic // Biochim. Biophys. Acta. - 1976. - Vol. 433, N 3. - P. 638-653. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1276196/ (date of access: 22.03.2024).

182. Globules rouges et alcohol: les manifestations hemorheologiques de l'alcoholisme / M. Bourel, M. Gueguen, D. Dolamaire [et al.] // Ann. Gastroenterol. Hepatol. - 1987. - Vol. 23, N 3. - P. 97-100.

183. Fernandes, H. P. Electrical properties of the red blood cell membrane and immunohematological investigation / H. P. Fernandes, C. L. Cesar, M. de L. Barjas-Castro. - DOI: 10.5581/1516-8484.20110080. - Text : electronic // Rev. Bras. Hematol. Hemoter. - 2011. - Vol. 33, N 4. - P. 297-301. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23049321/ (date of access: 22.03.2024).

184. Experimental and Theoretical Approaches to Describing Interactions in Natural Cell Membranes Occurring as a Result of Fatal Alcohol Poisoning / A. D. Petelska, M. Szeremeta, J. Kotynska, A. Niemcunowicz-Janica. -DOI: 10.3390/membranes11030189. - Text : electronic // Membranes (Basel). - 2021. -Vol. 11, N 3. - P. 189. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33803418/ (date of access: 22.03.2024).

185. Писчасова, Г. К. Исследование электрохимических свойств эритроцитов больных алкоголизмом / Г. К. Писчасова, В. Е. Высокогорецкий, С. С. Гольба // Алкоголизм / под ред. А. Л. Игонина. - Москва, 1989. - С. 68-69.

186. Диэлектрофорез эритроцитов в диагностике диффузных заболеваний печени различной этиологии / М. В. Кручинина, В. М. Генералов, С. А. Курилович, А. А. Громов // Архив внутренней медицины. - 2011. - № 2. -С. 58-63.

187. Sozio, M. Alcohol and lipid metabolism / M. Sozio, D. W. Crabb // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2008. - Vol. 295, N 1. - P. E10-6.

188. Abnormality of very long-chain fatty acids of erythrocyte membrane in alcoholic patients / J. Adachi, A. Miwa, Y. Ueno [et al.]. -DOI: 10.1111/acer.1998.22.s3_part1.103s. - Text : electronic // Alcohol Clin. Exp. Res.

1998. - Vol. 22, Pt. 1. - P. 103S-107S. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9622383/ (date of access: 12.04.2024).

189. Palmitoleic acid is elevated in fatty liver disease and reflects hepatic lipogenesis / J. J. Lee, J. E. Lambert, Y. Hovhannisyan [et al.] // Am. J. Clin. Nutr. -2015. - Vol. 101, N 1. - P. 34-43.

190. Monounsaturated fatty acid-enriched olive oil exacerbates chronic alcohol-induced hepatic steatosis and liver injury in C57BL/6J mice / R. Guo, L. Chen, J. Zhu [et al.] // Food Funct. - 2023. - Vol. 14, N 3. - P. 1573-1583.

191. The therapeutic potential of long-chain omega-3 fatty acids in nonalcoholic fatty liver disease / H. Shapiro, M. Tehilla, J. Attal-Singer [et al.] // Clin. Nutr. - 2011. - Vol. 30, N 1. - P. 6-19.

192. Lakshman, M. R. Some novel insights into the pathogenesis of alcoholic steatosis / M. R. Lakshman // Alcohol. - 2004. - Vol. 34, N 1. - P. 45-48.

193. Suppression of acute ethanol-induced hepatic steatosis by docosahexaenoic acid is associated with downregulation of stearoyl-CoA desaturase 1 and inflammatory cytokines / L. L. Huang, J. B. Wan, B. Wang [et al.] // Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids. - 2013. - Vol. 88, N 5. - P. 347-353.

194. Prevention of alcoholic fatty liver and mitochondrial dysfunction in the rat by long-chain polyunsaturated fatty acids / B. J. Song, K. H. Moon, N. U. Olsson, N. Jr. Salem // J. Hepatol. - 2008. - Vol. 49, N 2. - P. 262-273.

195. Fish oil fed prior to ethanol administration prevents acute ethanol-induced fatty liver in mice / S. Wada, T. Yamazaki, Y. Kawano [et al.] // J. Hepatol. - 2008. -Vol. 49, N 3. - P. 441-450.

196. Polyunsaturated fatty acids ameliorate hepatic steatosis in obese mice by SREBP-1 suppression / M. Sekiya, N. Yahagi, T. Matsuzaka [et al.] // Hepatology. -2003. - Vol. 38, N 6. - P. 1529-1539.

197. Sachan, D. S. Comparative effects of dietary corn oil, safflower oil, fish oil and palm oil on metabolism of ethanol and carnitine in the rat / D. S. Sachan, A. M. Yatim, J. W. Daily // J. Am. Coll. Nutr. - 2002. - Vol. 21, N 3. - P. 233-238.

198. Application of optical methods in blood studies upon evaluation of severity rate of diffuse liver pathology / M. Kruchinina, M. Voevoda, S. Peltek [et al.]. -DOI: 10.4236/jasmi.2013.32014. - Text : electronic // J. Anal. Sci. Meth. Instrum. -2013. - Vol. 3, N 2. - P. 115-123. -URL: https://www.researchgate.net/publication/273986570 (date of access: 12.08.2022).

199. Особенности параметров эритроцитов при циррозах печени: эритроциты - «свидетели» или «виновники» прогрессирования фиброза печени? / С. А. Курилович, М. В. Кручинина, А. А. Громов [и др.] // Сучасна гастроентерология. - 2013. - № 1. - С. 30-40.

200. Ассоциации параметров эритроцитов с уровнем вирусной нагрузки у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С / М. В. Кручинина,

С. А. Курилович, М. И. Воевода [и др.] // Вестник НГУ. Серия : Биология, клиническая медицина - 2015. - Т. 13, вып. 2. - С. 5-17.

201. Хронический вирусный гепатит В: взаимосвязь электрических и вязкоупругих характеристик эритроцитов с вирусной активностью / М. В. Кручинина, С. А. Курилович, М. И. Воевода [и др.] // Архив внутренней медицины. - 2014. - № 4. - С. 64-71.

202. Вязкоэластические и электрические параметры эритроцитов при синдроме Жильбера / С. А. Курилович, Е. Г. Немцова, М. В. Кручинина, В. Н. Максимов // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2015. -№ 11. - С. 28-33.

203. New opportunities for colorectal cancer diagnostics using an optical cell detection system based on dielectrophoresis / M. V. Kruchinina, Ya. I. Prudnikova, A. A. Gromov [et al.] // Opt. Spectrosc. - 2019. - Vol. 126, N 5. - P. 568-573.

204. Электрические и вязкоупругие параметры эритроцитов как предикторы обострения при воспалительных заболеваниях кишечника / М. В. Кручинина, И. О. Светлова, А. В. Азгалдян [и др.] // Сибирский научный медицинский журнал. - 2021. - Т. 41, № 5. - С. 96-112.

205. Способ диагностики активности воспалительных заболеваний кишечника, основанный на совокупности электрических и вязкоупругих параметров эритроцитов и уровне фекального кальпротектина / М. В. Кручинина, И. О. Светлова, А. В. Азгалдян [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2021. - Т. 190, № 6. - С. 40-49.

206. The possibility of hemorheological parameters as precursors of recurrent strokes / M. V. Kruchinina, A. A. Gromov, V. M. Generalov [et al.] // Proceedings of the 5th KES International Conference on Innovation in Medicine and Healthcare (2017 June 21-23, Algarve, Portugal). - Algarve, 2017. - P. 101-109.

207. The fatty liver index, a simple and useful predictor of metabolic syndrome: analysis of the Korea National Health and Nutrition Examination Survey 2010-2011 / A. R. Khang, H. W. Lee, D. Yi [et al]. - DOI: 10.2147/DMS0.S189544. - Text :

electronic // Diabetes. Metab. Syndr. Obes. - 2019. - N 12. - P. 181-190. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30774403/ (date of access: 12.04.2024).

208. Рекомендации экспертов Всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению метаболического синдрома (2-й пересмотр). - Практическая медицина. - 2010. - № 5 (44). - С. 81-101.

209. EFSUMB Guidelines and Recommendations on the Clinical Use of Liver Ultrasound Elastography, Update 2017 (Long Version) / C. F. Dietrich, J. Bamber, A. Berzigotti [et al]. - DOI: 10.1055/s-0043-103952. - Text : electronic // Ultraschall Med. - 2017. - Vol. 38, N 4. - P.| e16-e47. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28407655/ (date of access: 12.04.2024).

210. Oonishi, T. Ethanol improves decreased filterability of human red blood cells through modulation of intracellular signaling pathways / T. Oonishi, K. Sakashita // Alcohol Clin. Exp. Res. - 2000. - Vol. 24, N 3. - P. 352-356.

211. Breiman, L. Random Forests / L. Breiman. -DOI: 10.1023/A:1010933404324. - Text : electronic // Machine Learning. - 2001. -Vol. 45. - P. 5-32. - URL https://www.scirp.org/reference/ReferencesPapers.aspx? ReferenceID=1734556 (date of access: 17.08.2023).

212. Prediction of non-alcoholic fatty liver disease and liver fat using metabolic and genetic factors / A. Kotronen, M. Peltonen, A. Hakkarainen [et al]. -DOI: 10.1053/j.gastro.2009.06.005. - Text : electronic // Gastroenterology. - 2009. -Vol. 137, N 3. - P. 865-872. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19524579/ (date of access: 12.04.2024).

213. Подымова, С. Д. Болезни печени: рук. - Изд. 5-е, перераб. и доп. -Москва : МИА, 2018. - 984 c.

214. Алкогольная болезнь печени: современное состояние проблемы / И. В. Маев, Д. Т. Абдурахманов, Д. Н. Андреев, Д. Т. Дичева // Терапевтический архив. - 2014. - № 4. - С. 108-116.

215. Шиффман Ф. Дж. Патофизиология крови / пер с англ. - Москва : БИНОМ, 2009. - 446 с. - ISBN 978-5-9518-0193-7.

216. Method for Measuring the Polarizability of Cells in an Inhomogeneous Alternating Electric Field. / K. V. Generalov, V. M. Generalov, M. V. Kruchinina [et al.]. - DOI: 10.1007/s11018-017-1153-z. - Text : electronic // Meas. Tech. - 2017. -Vol. 60, N 1. - P. 82-86. - URL: https://www.researchgate.net/publication/317138841 (date of access: 11.05.2024).

217. Гринхальх, Т. Основы доказательной медицины / Т. Гринхальх ; пер. с англ. - 4-е изд. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2018. - 336 с.

218. Заболевания печени и желчевыводящих путей: руководство для врачей / В. Г. Радченко, А. В. Шабров, Е. Н. Зиновьева, С. И. Ситкин. - Санкт-Петербург : Спец. Лит, 2011. - 560 с.

219. Erythrocyte Plasma Membrane Lipid Composition Mirrors That of Neurons and Glial Cells in Murine Experimental In Vitro and In Vivo Inflammation / A. Stanzani, A. Sansone, C. Brenna [et al.]. - DOI: 10.3390/cells12040561. - Text : electronic // Cells. - 2023. - Vol. 12, N 4. - P. 561. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36831228/ (date of access: 11.05.2024).

220. Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Focus on New Biomarkers and Lifestyle Interventions / M. Notarnicola, A. R. Osella, M. G. Caruso [et al.]. -DOI: 10.3390/ijms22083899. - Text : electronic // Int. J. Mol. Sci. - 2021. - Vol. 22, N 8. - P. 3899. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33918878/ (date of access: 12.05.2024).

221. Tarantino, G. What are the common downstream molecular events between alcoholic and nonalcoholic fatty liver? / G. Tarantino, V. Citro. - DOI: 10.1186/s12944-024-02031-1. - Text : electronic // Lipids Health Dis. - 2024. -Vol. 23, N 1. - P. 41. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38331795/ (date of access: 12.05.2024).

222. Черницкий, Е. А. Структура и функция эритроцитарных мембран / Е. А. Черницкий, А. В. Воробей. - Минск : Наука и техника, 1981. - 215 с

223. Microconfined flow behavior of red blood cells / G. Tomaiuolo, L. Lanotte, R. D'Apolito [et al.]. - DOI: 10.1016/j.medengphy.2015.05.007. - Text : electronic //

Med. Eng. Phys. - 2016. - Vol. 38, N 1. - P. 11-16. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26071649/ (date of access: 12.06.2024).

224. The relationship between red blood cell deformability metrics and perfusion of an artificial microvascular network / J. M. Sosa, N. D. Nielsen, S. M. Vignes [et al.]. - DOI : 10.3233/CH-131719. - Text : electronic // Clin. Hemorheol. Microcirc. - 2014. - Vol. 57, N 3. - P. 275-289. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23603326/ (date of access: 12.06.2024).

225. A coarse-grained red blood cell membrane model to study stomatocyte-discocyte-echinocyte morphologies / N. M. Geekiyanage, M. A. Balanant, E. Sauret [et al.]. - DOI: 10.1371/journal.pone.0215447. - Text : electronic // PLoS ONE. - 2019.

- Vol. 14, N 4. - P. e0215447. - URL: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0215447 (date of access: 13.06.2024).

226. Modeling Biological Membrane and Red Blood Cells by Coarse- Grained Particle Method / H. Li, H. Chang, J. Yang [et al.]. - DOI: 10.1007/s10483-018-2252-6.

- Text : electronic // Math. Mech. - 2017. - Vol. 39, N 1. -URL: https://arxiv.org/ftp/arxiv/papers/1707/1707.00218.pdf (date of access: 06.07.2024).

227. Assays for the identification and quantification of sialic acids: Challenges, opportunities and future perspectives / J. Cheeseman, G. Kuhnle, D. I. R. Spencer, H. M. I. Osborn. - DOI: 10.1016/j.bmc.2020.115882. - Text : electronic // Bioorg. Med. Chem. - 2021. - Vol. 30. - P. 115882. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33376017/ (date of access: 06.07.2024).

228. Changes in electric charge and phospholipids composition in erythrocyte membrane of ethanol-poisoned rats after administration of teas / I. Dobrzynska, B. Szachowicz-Petelska, E. Skrzydlewska, Z. A. Figaszewski // Acta Pol. Pharm. -2004. - Vol. 61, N 6. - P. 483-487.

229. Piagnerelli, M. Red Blood Cell Desialylation in Critically III Patients: An Underestimated Cause of Anemia / M. Piagnerelli, Z. Boudjeltia, K. Vanhaeverbeek // Intensive Care Medicine / ed. J. L. Vincent. - New York : Springer, 2006. - P. 297305.

230. Mehdi, M. M. Erythrocyte sialic acid content during aging in humans: correlation with markers of oxidative stress / M. M. Mehdi, P. Singh, S. I. Rizvi. -DOI: 10.3233/DMA-2011-0871. - Text : electronic // Dis. Markers. - 2012. - Vol. 32, N 3. - P. 179-186. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22377734/ (date of access: 06.07.2024).

231. Membrane surface charge and morphological and mechanical properties of young and old erythrocytes / X.-Y. Chen, Y.-X. Huang, W. Liu, Z. Yuan. -DOI: 10.1016/j.cap.2006.11.024. - Text : electronic // Curr. Appl. Phys. - 2007. -Vol. 7, N 1. - P. e94-e96. - URL: https://www.researchgate.net/publication/243334460 (date of access: 12.06.2024).

232. Muravyov, A. Role Ca(2+) in mechanisms of the red blood cells microrheological changes / A. Muravyov, I. Tikhomirova. - DOI: 10.1007/978-94-007-2888-2_47. - Text : electronic // Adv. Exp. Med. Biol. - 2012. - Vol. 740. - P. 10171038. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22453982/ (date of access: 12.06.2024).

233. Erythrocyte and plasma protein modification in alcoholism: a possible role of acetaldehyde / O. V. Tyulina, V. D. Prokopieva, A. A. Boldyrev, P. Johnson. -DOI: 10.1016/j.bbadis.2006.03.003. - Text : electronic // Biochim. Biophys. Acta. -2006. - Vol. 1762, N 5. - P. 558-563. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16630710/ (date of access: 12.06.2024).

234. Under the Influence of Alcohol: The Effect of Ethanol and Methanol on Lipid Bilayers / M. Patra, E. Salonen, E. Terama [et al.]. -DOI: 10.1529/biophysj.105.062364. - Text : electronic // Biophys. J. - 2006. - Vol. 90, N 4. - P. 1121-1135. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16326895/ (date of access: 17.06.2024).

235. The Effects of Ethanol on the Morphological and Biochemical Properties of Individual Human Red Blood Cells / S. Y. Lee, H. J. Park, C. Best-Popescu [et al.]. -DOI: 10.1371/journal.pone.0145327. - Text : electronic // PLoS ONE. - 2015. -Vol. 10, N 12. - P. e0145327. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26690915/ (date of access: 17.06.2024).

236. The mechanism of formation, structure and physiological relevance of covalent hemoglobin attachment to the erythrocyte membrane / E. M. Welbourn, M. T. Wilson, A. Yusof [et al.]. - DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2016.12.024. - Text : electronic // Free Radic. Biol. Med. - 2017. - Vol. 103, N 12. - P. 95-106. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26690915/ (date of access: 17.06.2024).

237. Red Blood Cells (RBC) Deformability and Aggregability: Alterations in Alcoholism / V. O. Palmieri, G. Cicco, F. Minerva [et al.]. - DOI: 10.1007/0-387-29540-2_20. - Text : electronic // Adv. Exp. Med. Biol. - 2006. - Vol. 578. - P. 125131. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16927681/ (date of access: 17.06.2024).

238. Study of individual erythrocyte deformability susceptibility to INFeD and ethanol using a microfluidic chip / L. Liu, S. Huang, X. Xu, J. Han. -DOI: 10.1038/srep22929. - Text : electronic // Sci. Rep. - 2016. - Vol. 11, N 6. -P. 22929. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26964754/ (date of access: 17.06.2024).

239. Metabolic Influences Modulating Erythrocyte Deformability and Eryptosis / J. F. Brun, E. Varlet-Marie, J. Myzia [et al.]. - DOI: 10.3390/metabo12010004. -Text : electronic // Metabolites. 2021. - Vol. 12, N 1. - P. 4. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35050126/ (date of access: 17.06.2024).

240. Biological effects of C-peptide and proinsulin: we jibe together / M. R. Srivastava, F. Mahdi, A. Mahdi [et al.]. - DOI: 10.24041/ejmr2019.115. - Text : electronic // J. Med. Res. - 2019. - Vol. 6, N 1. - P. 103-109. -URL: https://www.researchgate.net/publication/334643469 (date of access: 17.06.2024).

241. The Relationship between Erythrocytes and Diabetes Mellitus / Y. Wang, P. Yang, Z. Yan [et al.]. - DOI: 10.1155/2021/6656062. - Text : electronic // J. Diabetes. Res. - 2021. - N 2021. - P. 6656062. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33728350/ (date of access: 17.06.2024).

242. Peculiarities of Erythrocytic Parameters in Patients with Nonalcoholic Steatohepatitis / M. V. Kruchinina, S. A. Kurilovich, A. A. Gromov [et al.]. -DOI: 10.4236/jasmi.2016.61002. - Text : electronic // J. Anal. Sci. - 2016. - Vol. 6,

N 1. - P. 6-14. - URL: https://www.researchgate.net/publication/299531585 (date of access: 17.06.2024).

243. Dimeski, G. Increased lipid concentration is associated with increased hemolysis / G. Dimeski, P. Mollee, A. Carter. - DOI: 10.1373/clinchem.2005.058644. -Text : electronic // Clin. Chem. - 2005. - Vol. 51, N 12. - P. 2425. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16306120/ (date of access: 17.06.2024).

244. Elevated Hemolysis Index is associated with higher risk of cardiovascular diseases / C. Gils, D. L. Hansen, M. Nybo, H. Frederiksen. - DOI: 10.1515/cclm-2023-0114. - Text : electronic // Clin. Chem. Lab. Med. - 2023. - Vol. 61, N 8. - P. 14971505. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36814140/ (date of access: 17.06.2024).

245. Association of serum uric acid with anemia in U.S. adults: a cross-sectional study using secondary data / Y. Wang, J. Ming, Z. Guo [et al.]. - DOI: 10.1186/s12872-023-03291-y. - Text : electronic // BMC Cardiovasc. Disord. - 2023. - Vol. 23, N 1. -P. 291. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37291524/ (date of access: 17.06.2024).

246. Возможности метода диэлектрофореза эритроцитов в дифференцировании жировой болезни печени алкогольного и неалкогольного генеза у мужчин / М. В. Кручинина, М. В. Паруликова, С. А. Курилович [и др.] // Атеросклероз. - 2020. - Т. 16, № 4. - С. 27-42.

247. Chi, L. M. Mechanism of hemolysis of red blood cell mediated by ethanol / L. M. Chi, W. G. Wu. - DOI: 10.1016/0005-2736(91)90333-4. - Text : electronic // Biochim. Biophys. Acta. - 1991. - Vol. 1062, N 1. - P. 46-50. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1998708/ (date of access: 17.06.2024).

248. Nonlinear Polarizability of Erythrocytes in Non-Uniform Alternating Electric Field / K. Generalov, V. Generalov, A. Safatov [et al.]. -DOI: 10.4236/ojbiphy.2014.43011. - Text : electronic // Open J. Biophys. - 2014. -Vol. 4, N 3. - P. 97-103. - URL: https://www.researchgate.net/publication/274000042 (date of access: 17.06.2024).

249. Role of electrical and mechanical properties of red blood cells for their aggregation / S. Jovtchev, I. Djenev, S. Stoeff, S. Stoylov. - DOI: 10.1016/S0927-

7757(99)00345-3. - Text : electronic // Colloids Surf. A Physicochemi. Engin. Aspects. - 2000. - Vol. 164, N 2-3. - P. 95-104. -URL: https://www.researchgate.net/publication/223459623 (date of access: 11.05.2024).

250. Петрова, И. В. Роль оксида азота в регуляции Са2+-зависимой К+-проницаемости мембраны эритроцитов человека / И. В. Петрова, О. А. Трубачева, С. В. Гусакова // Вестник ТГУ. - 2011. - Т. 378. - С. 165-168.

251. Ethanol induced adaptive changes in blood for the pathological and toxicological effects of chronic ethanol consumption in humans / P. Maturu, V. D. Reddy, P. Padmavathi, N. Varadacharyulu // Exp. Taxicol. Pathol. - 2012. -Vol. 64, N 7-8. - P. 697-703.

252. Toth, M. E. Alcohol stress, membranes and chaperones / M. E. Toth, L. Vigh, M. Santha // Cell Stress Chaperones. - 2014. - Vol. 19, N 3. - P. 299-309.

253. Modifications of erythrocyte membrane proteins, enzymes and transport mechanisms in chronic alcoholics: an in vivo and in vitro study / P. Maturu, V. D. Reddy, P. Padmavathi, N. Varadacharyulu // Alcohol Alcohol. - 2013. - Vol. 48, N 6. - P. 679-686.

254. Characterization of the deoxyhemoglobin binding site on human erythrocyte band 3: implications for O2 regulation of erythrocyte properties / H. Chu,

A. Breite, P. Ciraolo [et al.] // Blood. - 2008. - Vol. 111, N 2. - P. 932-938.

255. Ярыгина Е. Г. Изменение стабильности эритроцитов в присутствии различных концентраций этанола и ацетальдегида / Е. Г. Ярыгина,

B. Д. Прокопьева // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2005. - Т. 4, № 38. - С. 14-16.

256. Dodson, R. A. Effects of calcium and A23187 on deformability and volume of human red blood cells / R. A. Dodson, T. R. Hinds, F. F. Vincenzi // Blood Cells. - 1987. - Vol. 12, N 3. - P. 555-564.

257. Ugur, O. Allosteric equilibrium model explains steady-state coupling of beta-adrenergic receptors to adenylate cyclase in turkey erythrocyte membranes / O. Ugur, H. O. Onaran // Biochem. J. - 1997. - Vol. 323, Pt. 3. - P. 765-776.

258. Петрова, И. В. Роль оксида азота в регуляции Са2+-зависимой К+-проницаемости мембраны эритроцитов человека / И. В. Петрова, О. А. Трубачева, С. В. Гусакова // Вестник ТГУ. - 2011. - Т. 378. - С. 165-168.

259. Vestergaard-Bogind, B. Voltage dependence of the Ca2+-activated K+ conductance of human red cell membranes is strongly dependent on the extracellular K+ concentration / B. Vestergaard-Bogind, P. Stampe, P. Christophersen // J. Membr. Biol. - 1987. - Vol. 95, N 2. - P. 121-130.

260. Principal proinsulin and specific insulin are associated with the source of diabetes among the Mexicans, not diabetes / S. M. Haffner, R. Gingerick, M. P. Stern [et al.] // J. Diabetes. - 1995. - Vol. 44, N 10. - P. 1156-1160.

261. Изменения реологических свойств крови у больных с метаболическим синдромом / А. М. Шилов, А. Ш. Авшалумов, Е. Н. Синицина [и др.] // Русский медицинский журнал. - 2008. - Т. 16, № 4 (314). - С. 200-204.

262. Леонова, Т. Я. К вопросу об эритроцитарном механизме регулирования холестеринемии при экспериментальной гиперхолестеринемии и ишемической болезни сердца : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Т. Я. Леонова. -Новосибирск, 1982. - 22 с.

263. Биохимия / Л. В. Авдеева, Т. П. Алейникова, Л. Е. Адрианова [и др.] ; под ред. Е. С. Северина. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 519 с.

264. Буров, Ю. В. Нейрохимия и фармакология алкоголизма / Ю. В. Буров, Н. Н. Ведерникова. - Москва : Медицина, 1985. - 237 с.

265. Выявление антигенных детерминант алкогольдегидрогеназ некоторых биологических видов с помощью антипептидных антител / О. Г. Гребенщикова, А. Е. Алексеева, Т. А. Потапкина [и др.] // Биохимия. -1994. - Т. 59, Вып. 5. -С.694-702.

266. Исследование проникновения этанола через модельную биологическую мембрану методом малоуглового рассеяния нейронов / М. А. Киселев, А. М. Киселев, Ш. Борбели, П. Лези // Поверхность. Рентгеновские, синхротронные и нейтронные исследования. - 2006. - № 6. -С. 67-73.

267. Brahm, J. Permeability of red cells to a series of alcohols / J. Brahm // J. Gen. Physiol. - 1983. - Vol. 81. - P. 283-304.

268. Alterations in erythrocyte membrane fluidity and Na+/K+-ATPase activity in chronic alcoholics / P. Maturu, D. R. Vaddi, P. Pannuru, V. Nallanchakravarthula // Mol. Cell Biochem. - 2010. - Vol. 339, N 1-2. - P. 35-42.

269. Buyukokuroglu, M. E. The effect of ethanol on glucose-6-phosphate dehydrogenase enzyme activity from human erythrocytes in vitro and rat erythrocytes in vivo / M. E. Buyukokuroglu, S. Altikat, M. Ciftci // Alcohol Alcoholism. - 2002. -Vol. 37, N 4. - P. 327-329.

270. Gallagher, P. G. Red blood cell membrane disorders / P. G. Gallagher, P. Jarolim // Hematology: Basic Principles and Practice / eds. R. Hoffman, E. J. Benz, S. J. Shattil [et al.]. - Philadelphia, PA : Churchill Livingstone, 2009. - P. 623-643.

271. Окислительная модификация белков и показатели антиоксидантной защиты при острой алкогольной интоксикации / Н. А. Терехина, Е. В. Жидко, Г. А. Терехин, О. Г. Горячева // Медицинский алфавит. - 2017. - Т. 4, № 28. -С. 53-54.

272. Прокопьева, В. Д. Молекулярные механизмы влияния этанола и его метаболитов на клеточные мембраны in vitro и in vivo : автореф. ... дис. д-ра мед. наук / В. Д. Прокопьева. - Томск, 2003. - 42 с.

273. Prokopieva, V. D. Modulation of the erythrocyte Na,K-ATPase from alcoholic patients by Mg2+-ions / V. D. Prokopieva, N. A. Bohan // Alcohol Alcohol. -1999. - Vol. 34, N 3. - P. 475-477.

274. Henderson Catalase mediates acetaldehyde formation from ethanol in fetal and neonatal rat brain / R. Hamby-Mason, J. J. Chen, S. Schenker [et al.] // Alcohol. Clin. Exp. Res. - 1997. - Vol. 21, N 6. - P. 1063-1072.

275. Tephly, T. R. Studies on the mechanism of inhibition of liver and erythrocyte catalase activity by 3-amino-1,2,4-triazole (AT) / T. R. Tephly, G. J. Mannering, R. E. Parks // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1961. - Vol. 134. - P. 77-82.

276. Болдырев, А. А. Na/K-ATФаза - свойства и биологическая роль / А. А. Болдырев // Соросовский образовательный журнал. - 1998. - № 4. - С. 1-9.

277. Бохан, Н. А. Молекулярные механизмы влияния этанола и его метаболитов на эритроциты in vivo и in vitro / Н. А. Бохан, В. Д. Прокопьева. -Томск : Изд-во ТГУ, 2004. - 166 с.

278. Benaim, G. Ethanol stimulates the plasma membrane calcium pump from human erythrocytes / G. Benaim // Biochim. Biophys. Acta. - 1994. - Vol. 1195, N 1. -P. 141-148.

279. Birnbaumer, L. Receptor-effector coupling by G- protein / L. Birnbaumer, J. Abramowitz, A. M. Brown // Biochim. Biophys. Acta. - 1990. - Vol. 1031, N 2. -P. 163-224.

280. Burgess, G. M. Effects of quinine and apamin on the calcium dependent potassium permeability of mammalian hepatocytes and red cells / G. M. Burgess, M. Claret, D. M. Jenkinson // J. Physiol. - 1981. - Vol. 317. - P. 67-90.

281. Cabantchik, Z. L. The anion transport system of red blood cell. The role of membrane protein evaluated by the use of «probes» / Z. L. Cabantchik, P. A. Knauf,

A. Rothstein // Biochim. Biophys. Acta. - 1978. - Vol. 515, N 3. - P. 239-302.

282. Петров, И. В. Функционирование и регуляция Са2-активируемых калиевых каналов эритроцитов : дис. ...д-ра биол. наук / И. В. Петров. - Томск, 1999. - 181 с.

283. Simmond, M. J. Nitric oxide, vasodilation and the red blood cell / M. J. Simmonds, J. A. Detterich, P. Connes. - DOI: 10.3233/BIR-140653. - Text : electronic // Biorheology. - 2014. - Vol. 51, N 2-3. - P. 121-134. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24819865/ (date of access: 17.06.2024).

284. Диэлектрофорез в биологии и медицине : учеб.-метод пособие /

B. М. Генералов, М. В. Кручинина, А. А. Громов, Г. В. Шувалов. - Новосибирск : Изд-во НГТУ, 2017. - 179 с.

285. Massaccesi, L. Erythrocytes as markers of oxidative stress related pathologies / L. Massaccesi, E. Galliera, M. M. Corsi Romanelli. -DOI: 10.1016/j.mad.2020.111333. - Text : electronic // Mech Ageing. Dev. - 2020. -Vol. 191. - P. 111333. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32814082/ (date of access: 17.06.2024).

286. Elevated de novo lipogenesis, slow liver triglyceride turnover, and clinical correlations in nonalcoholic steatohepatitis patients / E. J. Läwitz, K. W. Li, E. J. Nyangau [et al.]. - DOI: 10.1016/j.jlr.2022.100250. - Text : electronic // Lipid Res. - 2022. - Vol. 63, N 9. - P. 100250. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35835205/ (date of access: 17.06.2024).

287. Association between the alanine aminotransferase/aspartate aminotransferase ratio and new-onset non-alcoholic fatty liver disease in a nonobese Chinese population: a population-based longitudinal study / Y. Zou, L. Zhong, C. Hu, G. Sheng. - DOI: 10.1186/s12944-020-01419-z. - Text : electronic // Lipids Health Dis. - 2020. - Vol. 19, N 1. - P. 245. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33239040/ (date of access: 17.06.2024).

288. Effects of weight loss on liver and erythrocyte polyunsaturated fatty acid pattern and oxidative stress status in obese patients with non-alcoholic fatty liver disease / A. Elizondo, J. Araya, R. Rodrigo [et al.] // Biol. Res. - 2008. - Vol. 41, N 1. -P. 59-68.

289. Adipose tissue retains an epigenetic memory of obesity after weight loss / L. C. Hinte, D. Castellano-Castillo, A. Ghosh [et al.]. - DOI: 10.1038/s41586-024-08165-7. - Text : electronic // Nature. - 2024. - Vol. 636, N 8042. - P. 457-465. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39558077/ (date of access: 21.08.2024).

290. Meijnikman, A. S. Endogenous ethanol production in health and disease / A. S. Meijnikman, M. Nieuwdorp, B. Schnabl. - DOI: 10.1038/s41575-024-00937-w. -Text : electronic // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. - 2024. - Vol. 21, N 8. - P. 556571. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38831008/ (date of access: 17.06.2024).

291. Zorzano, A. Effect of liver disorders on ethanol elimination and alcohol and aldehyde dehydrogenase activities in liver and erythrocytes / A. Zorzano, L. Ruiz del Arbol, E. Herrera // Clin. Sci. - 1989. - Vol. 76, N 1. - P. 51-57.

292. Effect of acute ethanol drinking on alcohol metabolism in subjects with different ADH and ALDH genotypes / D. Meier-Tackmann, R. A. Leonhardt, D. P. Agarwal, H. W. Goedde // Alcohol. - 1990. - Vol. 7, N 5. - P. 413-418.

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

1. Рисунок 1 - Влияние этанола на эритроциты и лабораторные показатели [152]............................................ С. 40

2. Рисунок 2 - Группы лиц, включенных в исследование........... С. 50

3. Рисунок 3 - Умеренное снижение амплитуды деформации эритроцитов у пациентов со стеатозом печени (слева); выраженное снижение амплитуды деформации эритроцитов у пациентов со стеатогепатитом (справа)................................... С. 91

4. Рисунок 4 - ROC-кривая «панели» электрических и вязкоупругих параметров эритроцитов при дифференцировании стеатоза печени

от стеатогепатита........................................... С. 95

5. Рисунок 5 - Пороговое значение индекса YD для различения пациентов со стеатогепатитом от пациентов со стеатозом печени. . . С. 96

6. Рисунок 6 - Нормализация величин электрических и вязкоупругих параметров эритроцитов в группах пациентов с ЖБП алкогольного

и неалкогольного генеза..................................... С. 100

7. Рисунок 7 - Дискриминантный анализ для различения уровней электрических, вязкоупругих параметров эритроцитов пациентов с жировой болезнью печени алкогольного и неалкогольного генеза (розовое облако, красные точки - уровни параметров эритроцитов в группе АЖБП, зеленое облако, зеленые точки - в группе пациентов с НАЖБП)....................................... С. 100

8. Рисунок 8 - Ранжирование электрических, вязкоупругих параметров эритроцитов по вкладу в дифференцирование жировой болезни печени алкогольного и неалкогольного генеза............ С. 102

9. Рисунок 9 - ROC-кривые и диаграммы размаха («ящик с усами»), границами ящика служат первый и третий квартили, линия в середине ящика - медиана значений положения равновесной

частоты (А), емкости мембран (Б), поляризуемости клеток на

частоте 106Гц (В) при дифференцировании АЖБП и НАЖБП...... С. 103

10. Рисунок 10 - ROC-кривые при использовании комбинированных моделей, включающих: А - 2- два параметра, 3 - три параметра, 5 -пять параметров, 10 - десять параметров, 20 - двадцать параметров, 23 - двадцать три параметра. Б - оптимальная комбинированная модель, включающая пять параметров эритроцитов (положение равновесной частоты, поляризуемость клеток на частоте 106 Гц, электропроводность клеток, емкость мембран, степень изменения амплитуды деформации на частоте

5 х 105 Гц)................................................. С. 104

11. Рисунок 11 - Нормализация величин электрических и вязкоупругих параметров эритроцитов в группах пациентов с ЖБП неалкогольного и смешанного генеза.......................... С. 105

12. Рисунок 12 - Дискриминантный анализ для различения уровней электрических, вязкоупругих параметров эритроцитов пациентов с жировой болезнью печени смешанного и неалкогольного генеза. . . С. 106

13. Рисунок 13 - Ранжирование электрических, вязкоупругих параметров эритроцитов по вкладу в дифференцирование жировой болезни печени неалкогольного и смешанного генеза............. С. 108

14. Рисунок 14 - Тепловая карта (Heatmap) корреляций электрических и вязкоупругих показателей эритроцитов (непарная статистика) у пациентов ЖБП (НАЖБП против ЖБП смешанного генеза)....... С. 109

15. Рисунок 15 - Корреляции емкости мембран и поляризуемости на частоте 106 Гц с электрическими, вязкоупругими параметрами эритроцитов у пациентов с НАЖБП и ЖБП смешанного генеза. . . . С. 1 10

16. Рисунок 16 - Кластерный анализ (K-means clustering) электрических и вязкоупругих параметров эритроцитов у пациентов с НАЖБП и ЖБП смешанного генеза................ С. 111

17. Рисунок 17 - ROC-кривые для электрических и вязкоупругих параметров эритроцитов в различении пациентов с НАЖБП и ЖБП смешанного генеза.......................................... С. 112

18. Рисунок 18 - Дискриминантный анализ для различения уровней электрических, вязкоупругих параметров эритроцитов пациентов с жировой болезнью печени смешанного и алкогольного генеза..... С. 11 4

19. Рисунок 19 - Ранжирование электрических, вязкоупругих параметров эритроцитов по вкладу в дифференцирование жировой болезни печени алкогольного и смешанного генеза............... С. 1 15

20. Рисунок 20 - ROC-кривые для электрических и вязкоупругих параметров эритроцитов в различении пациентов с АЖБП и ЖБП смешанного генеза.......................................... С. 1 16

21. Рисунок 21 - Тепловая карта корреляций вязкоупругих, электрических параметров эритроцитов с рядом клинико-биохимических показателей.................................. С. 122

22. Рисунок 22 - Изменение амплитуды деформации эритроцитов при экспозиции с 10 мкл 0,02 % раствора этанола в течение 300 сек. . . С. 124

23. Рисунок 23 - Электричесякие и вязкоупругие параметры эритроцитов групп обследуемых исходно и в динамике абстинентного синдрома (у пациентов с АЖБП - часть А) и снижения массы тела (у больных с НАЖБП - часть Б) ........... С. 131

24. Таблица 1 - Клинико-биохимические показатели у пациентов с ЖБП и лиц группы сравнения (М ± SD, Ме [25%; 75%])....... С. 67

25. Таблица 2 - Показатели общего анализа крови у пациентов с ЖБП различного генеза и лиц группы контроля (Ме [25 %; 75 %])....... С. 72

26. Таблица 3 - Частота «алкогольных стигм» при физикальном обследовании пациентов с ЖБП алкогольного и смешанного генеза, п (%)............................................ С. 73

27. Таблица 4 - Стиль потребления алкоголя в группах с ЖБП

различного генеза и в группе сравнения (M ± SD); n (%)......... С. 75

28. Таблица 5 - Клинико-биохимические показатели у пациентов с жировой болезнью печени (M ± SD)........................ С. 78

29. Таблица 6 - Показатели красной крови, эритроцитарные индексы у пациентов со стеатозом и стеатогепатитом (M ± SD, Me [25%; 75%])..................................................... С. 80

30. Таблица 7 - Электрические и вязкоупругие показатели эритроцитов в группе пациентов жировой болезнью печени различного генеза (M ± SD, Me [25 %; 75 %])................. С. 84

31. Таблица 8 - Уровни индекса деструкции эритроцитов (M ± SD) и показателей поляризуемости в группах пациентов с жировой болезнью печени различного генеза (Me [25 %; 75 %]) (Me [25 %;

75 %])..................................................... С. 87

32. Таблица 9 - Электрические и вязкоупругие показатели эритроцитов у пациентов со стеатозом и стеатогепатитом (Me

[25 %; 75 %])............................................. С. 90

33. Таблица 10 - Уровни индекса деструкции эритроцитов и показателей поляризуемости у пациентов со стеатогепатитом и стеатозом (Me [25 %; 75 %]).................................. С. 93

34. Таблица 11 - Электрические и вязкоупругие параметры эритроцитов, исследованные методом Volcano plot (непарная статистика), у пациентов с жировой болезнью печени -потенциальные биомаркеры стеатогепатита..................... С. 94

35. Таблица 12 - Корреляции вязкоупругих и электрических характеристик эритроцитов у больных с жировой болезнью печени

с биохимическими показателями.............................. С. 97

36. Таблица 13 - Электрические и вязкоупругие параметры эритроцитов, исследованные методом Volcano plot (непарная статистика), у пациентов жировой болезнью печени различного

генеза - маркеры для дифференцирования НАЖБП и АЖБП...... С. 101

37. Таблица 14 - Электрические и вязкоупругие параметры эритроцитов, исследованные методом Volcano plot (непарная статистика), у пациентов жировой болезнью печени различного генеза (НАЖБП против ЖБП смешанного генеза) - маркеры для дифференцирования......................................... С. 106

38. Таблица 15 - Электрические и вязкоупругие параметры эритроцитов, исследованные методом Volcano plot (непарная статистика), у пациентов жировой болезнью печени различного генеза (АЖБП против ЖБП смешанного генеза) - маркеры для дифференцирования......................................... С. 114

39. Таблица 16 - Корреляции значимых для дифференцирования электрических, вязкоупругих параметров эритроцитов у пациентов

с ЖБП различного генеза с биохимическими показателями........ С. 120

40. Таблица 17 - Вязкоупругие параметры эритроцитов у пациентов с алкогольной и неалкогольной жировой болезнью печени до и после экспозиции с раствором этанолом (М + SD).................... С. 125

41. Таблица 18 - Корреляции вязкоупругих параметров эритроцитов в группах пациентов с жировой болезнью печени различного генеза С. 1 27

42. Таблица 19 - Результаты оценки диагностических возможностей использования амплитуды деформации эритроцитов в эксперименте с этанолом для выявления алкогольной и неалкогольной жировой болезни печени по сравнению с данными клинико-инструментальных методов исследования.............. С. 128

ПРИЛОЖЕНИЕ А

(справочное)

Исследование электрических и вязкоупругих параметров эритроцитов методом диэлектрофореза в неоднородном переменном электрическом поле

Исследование электрических и вязкоупругих характеристик эритроцитов методом диэлектрофореза эритроцитов в неоднородном переменном электрическом поле (ДЭФ в НПЭП) выполнено на базе биохимической лаборатории (группа гемостаза) НИИ терапии и профилактической медицины -филиала ИЦиГ СО РАН (руководитель группы ст. науч. сотр., канд. мед. наук Громов А. А.).

Суть метода состоит в том, что индивидуальное взаимодействие каждой отдельной клетки суспензии с НПЭП сопровождается поляризацией ее положительных и отрицательных электрических зарядов. В результате поляризации в клеточном объеме возникает индуцированный дипольный момент. Поляризованная клетка, находящаяся в непроводящей суспензии, под действием силы НПЭП приходит в-движение и деформируется.

Теоретические основы метода

Мембрана клетки образована тонким слоем полярных липидов и белков. Молекулы липидов в мембране расположены в два ряда и образуют сплошной слой. Белки располагаются в липидном слое. Молекулы белков и липидный слой подвижны и несут на себе электрические заряды. Удельная электрическая емкость мембраны составляет ~ 1 мкФ/см2. Электрическое сопротивление мембраны весьма велико и составляет (109-1012) Ом. Исходя из приведенных электрических параметров мембраны, ее эквивалентная электрическая схема может быть представлена в виде параллельно соединенных активного сопротивления Rм и емкости См. Мембрана образует первый электрический контур клетки.

Цитоплазма клетки - коллоидный раствор белков, углеводов, аминокислот, ферментов, минеральных и других веществ. Наличие в цитоплазме значительного количества ионов создает в ней проводящую среду. Проводимость цитоплазмы

оценивают (1^ц = 1810-5) Сим/м. Клеточные органеллы обладают электрической емкостью и несут на своей поверхности неоднородно распределенные электрические заряды. Отдельные электрические емкости перечисленных ингредиентов образуют общую емкость цитоплазмы Сц.

Известно, что клетка на внешней поверхности мембраны имеет одноименный электрический заряд. Величина указанного заряда определяется рядом факторов, среди которых можно выделить: мембранный потенциал; количество адсорбированного белка на поверхности клетки; значение рН окружающей среды и т. д. Указанные электрические заряды создают активное поверхностное сопротивление Rп и емкость Сп клетки. Электрическая схема поверхности клетки может быть представлена также в виде параллельного соединения активного сопротивления поверхности Rп и емкости Сп. Поверхность клетки образует третий электрический контур.

В переменном электрическом поле через клетку и по ее поверхности текут два контурных тока. Первый - последовательно проходит через электрический контур мембраны и цитоплазмы, поэтому (1м = 1ц). Второй - течет по клеточной поверхности. Общий ток клетки является суммой указанных токов (1к = 1м + 1п).

На основе приведенных рассуждений электрическая эквивалентная схема клетки может быть представлена в виде, изображенном на рисунке 1.

Примечание - Rм, См - активное сопротивление и емкость мембраны клетки; Rц,Сц -активное сопротивление и емкость цитоплазмы клетки; Rп, Сп - активное сопротивление и емкость поверхности клетки.

Рисунок А 1 - Электрическая эквивалентная схема клетки в переменном

электрическом поле